ES2239363T3 - Anillo intravaginal que contiene un medicamento. - Google Patents
Anillo intravaginal que contiene un medicamento.Info
- Publication number
- ES2239363T3 ES2239363T3 ES97938007T ES97938007T ES2239363T3 ES 2239363 T3 ES2239363 T3 ES 2239363T3 ES 97938007 T ES97938007 T ES 97938007T ES 97938007 T ES97938007 T ES 97938007T ES 2239363 T3 ES2239363 T3 ES 2239363T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- vaginal
- core
- ring
- medication
- vaginal ring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 claims abstract description 89
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 claims abstract description 62
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 138
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 97
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 34
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 34
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 33
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- -1 polydimethylsiloxane Polymers 0.000 claims description 24
- 239000000565 sealant Substances 0.000 claims description 16
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 10
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 10
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims description 10
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims description 9
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 claims description 6
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 claims description 5
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 4
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 claims description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 4
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 3
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 abstract 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 abstract 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 abstract 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 abstract 1
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 110
- 229950007611 elcometrine Drugs 0.000 description 28
- CKFBRGLGTWAVLG-GOMYTPFNSA-N elcometrine Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@](OC(=O)C)(C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 CKFBRGLGTWAVLG-GOMYTPFNSA-N 0.000 description 28
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 18
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L tin(ii) 2-ethylhexanoate Chemical compound [Sn+2].CCCCC(CC)C([O-])=O.CCCCC(CC)C([O-])=O KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000004073 vulcanization Methods 0.000 description 8
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000013461 design Methods 0.000 description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 229920002529 medical grade silicone Polymers 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 208000013464 vaginal disease Diseases 0.000 description 2
- MXAZMWGALDAMFV-JBBJNLNBSA-N (8R,9S,13S,14S)-15-ethyl-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@]4(C)C(O)CC(CC)[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MXAZMWGALDAMFV-JBBJNLNBSA-N 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000950314 Figura Species 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N Lynestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3CC2)C)CC[C@@]11C)CC1OC(=O)CCC1CCCC1 HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 1
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940106582 estrogenic substances Drugs 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N ethynodiol diacetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960001910 lynestrenol Drugs 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 description 1
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N norgestrienone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)C#C)C=C3)C3=C21 GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N 0.000 description 1
- 229960002831 norgestrienone Drugs 0.000 description 1
- 125000005474 octanoate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 229940094938 stannous 2-ethylhexanoate Drugs 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F6/00—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor
- A61F6/06—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor for use by females
- A61F6/08—Pessaries, i.e. devices worn in the vagina to support the uterus, remedy a malposition or prevent conception, e.g. combined with devices protecting against contagion
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
- A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
SE PRESENTA UN ANILLO VAGINAL QUE CONTIENE UN CUERPO ANULAR ELABORADO CON UN PRIMER MATERIAL POLIMERICO QUE TIENE UN CONDUCTO INTERNO HUECO COMO MINIMO QUE DEFINE UNA APERTURA AL EXTERIOR DE DICHO CUERPO, CUYO CONDUCTO SE ADAPTA PARA RECIBIR UN NUCLEO QUE CONTIENE UN FARMACO A TRAVES DE DICHO ORIFICIO, Y UN NUCLEO QUE CONTIENE AL MENOS UN FARMACO QUE PUEDE ADMINISTRARSE POR VIA INTRAVAGINAL DISPERSADO EN UN SEGUNDO MATERIAL POLIMERICO SITUADO EN EL CONDUCTO. EL NUCLEO SE SITUA EN EL CUERPO DEL ANILLO VAGINAL PREFERENTEMENTE ANTES DE SU USO PARA EVITAR ESENCIALMENTE DESCARGAS INICIALES DEL FARMACO HACIA LOS TEJIDOS DE LA PACIENTE Y EFECTOS ADVERSOS RESULTANTES COMO NAUSEAS Y VOMITOS. ALGUNOS FARMACOS REPRESENTATIVOS SON LOS AGENTES ANTICONCEPTIVOS Y OTRAS SUSTANCIAS ESTEROIDEAS PARA UTILIZAR EN TRATAMIENTO DE SUSTITUCION HORMONAL. SE PRESENTAN TAMBIEN METODOS DE PREPARACION DE LOS ANILLOS VAGINALES, EQUIPOS DE ACOPLAMIENTO DE LOS ANILLOS VAGINALES Y METODOS DE UTILIZACION DE LOS ANILLOS VAGINALES PARA CONSEGUIR LA ADMINISTRACION INTRAVAGINAL DE FARMACOS A LAS MUJERES.
Description
Anillo intravaginal que contiene un
medicamento.
La presente invención se refiere a dispositivos
de administración intravaginal de medicamento y a métodos para
producir tales dispositivos, y más en concreto, a dispositivos para
administración intravaginal de agentes contraceptivos y agentes para
terapia de sustitución hormonal.
Los aros vaginales son dispositivos en forma de
toro diseñados para administrar una dosis relativamente constante de
medicamento a la vagina generalmente durante un período de semanas a
meses. Se hacen típicamente de un elastómero de silicona y contienen
un medicamento liberado por difusión a través del elastómero. Las
aplicaciones comerciales más comunes han sido administrar dosis
bajas de esteroides para trastornos vaginales posmenopáusicos.
También se han desarrollado para uso en contracepción y terapia de
sustitución hormonal. También se han usado aros vaginales para
administrar espermicidas, así como varios medicamentos local o
sistemáticamente activos. Los aros vaginales han proporcionado
varias ventajas porque su uso es controlado por la mujer; permiten
una dosis de medicamento mejor regulada sin atención por parte de la
usuaria; y evitan la destrucción (por el intestino y por el primer
paso por el hígado) de una porción apreciable de la dosis diaria de
algunos esteroides en comparación con sus contrapartidas de
administración oral.
El uso de un aro vaginal para administrar
medicamentos requiere un diseño de aro que regule la velocidad de
liberación de manera que proporcione a la usuaria la dosis diaria
apropiada. Entre los factores importantes que controlan la
liberación figuran la solubilidad del medicamento en el elastómero
del aro, el área superficial del depósito de medicamento, la
distancia que el medicamento debe difundirse por el cuerpo anular
para llegar a su superficie y el peso molecular del medicamento. Si
se desean tasas de liberación muy altas, se pueden alcanzar mediante
carga de medicamento en la superficie del aro como es característico
del diseño de aro de matriz homogénea. Este diseño, sin embargo,
experimenta tasas de liberación rápidamente decrecientes a medida
que aumenta la distancia que el medicamento debe avanzar para llegar
a la superficie del aro cuando se apoya la carga de medicamento
cerca de la superficie. Si se necesitan tasas de liberación
moderadamente altas para proporcionar la dosis apropiada, es
adecuado un diseño que modula la velocidad de liberación imponiendo
una capa de elastómero sin medicamento entre el depósito de
medicamento y el exterior del aro. Esto se puede obtener recubriendo
un aro homogéneo, o para ahorrar medicamento, incorporando un núcleo
sin medicamento, se puede usar un diseño de envuelta. Si se desea
velocidad de liberación aún más baja, el medicamento se puede
confinar a un diámetro pequeño en el centro del aro ("aro
central"). Finalmente, el núcleo cargado de medicamento puede no
rodear el aro, sino, en cambio, ser de longitud corta. También se
han descrito numerosos tipos de aros vaginales en la literatura de
patentes y no de patentes. Véase, por ejemplo, las Patentes de
Estados Unidos números 4.012.496 y 4.155.991 (ambos a Schopflin y
otros), 4.292.965 (Nash), 3.545.439 (Duncan), 3.920.805 (Roseman),
3.991.760 y 3.995.634 (ambas de Drobish y otros), 3.995.633
(Gougen), 4.250.611 y 4.286.587 (ambos de Wong), 4.596.576 (de
Nijs); WO95/00199 (Lehtinen y otros), NL
8500-470-A; y Apter y otros.,
Contraception 42:285-295 (1990), Burton y
otros, Contraception 17:221-230 (1978),
Burton y otros, Contraception 19:507-516
(1979), Jackanicz, Contraception 24:323-339
(1981), Sivin y otros, Contraception
24:341-358 (1981), Timmer y otros,
Contraception 43:629-642 (1990), y Toivonen,
Contraception 20:511-518 (1979).
La Patente de Estados Unidos 4.888.074 se refiere
a un aro vaginal del tipo de núcleo en base a una composición de
caucho de silicona curable, y que da lugar a liberación controlada
de agentes terapéuticos en un cuerpo humano o animal. Los aros se
hacen extruyendo una primera composición conteniendo un agente
terapéutico y una primera composición de silicio formadora de
elastómero para proporcionar un núcleo; extruyendo una segunda
composición conteniendo una segunda composición de silicio formadora
de elastómero para proporcionar una envuelta que encierra el núcleo;
juntando porciones de extremo de una pieza de núcleo y envuelta
extruidos para formar un aro; entrecruzando efectivamente el núcleo
extruido; y entrecruzando efectivamente la envuelta extruida.
Se han usado experimentalmente aros vaginales
para administrar el agente anticonceptivo, etinilestradiol. Sin
embargo, un porcentaje indeseable de mujeres que han usado aros
vaginales para ello se quejan de náuseas y vómitos, en particular a
partir del primer ciclo de uso de los aros debido a una ráfaga
inicial de liberación de esteroide. La fabricación de los
denominados aros de "núcleo" presenta problemas adicionales. Un
problema es el problema físico de colocar los núcleos en el cuerpo
anular por técnicas adaptadas para la fabricación fácil. Otro es que
los medicamentos con grupos reactivos tal como etinilo, grupos
amino, o grupos sulfhidrilo pueden evitar la vulcanización de los
polímeros de silicona preferidos. Un método de introducir longitudes
cortas de núcleos cargados de medicamento es moldear medio aro con
una ranura central, colocar el núcleo en la ranura, cambiar los
moldes e inyectar la segunda mitad del aro. Esta técnica, aunque
factible, requiere dos pasos de moldeo para fabricar el cuerpo
anular. También limita el elastómero elegido al tratar con
medicamentos reactivos como etinilestradiol.
Por lo tanto, subsiste la necesidad de un aro
vaginal que no produzca náuseas y vómitos, y otros problemas
asociados con algunos dispositivos, a la vez que proporciona las
otras ventajas que han ofrecido los aros vaginales.
Un aspecto de la presente invención se refiere al
aro vaginal según la reivindicación 1.
En las realizaciones preferidas, el primer y/o
segundo material polimérico es un elastómero de silicona tal como
polidimetilsiloxano o un copolímero de dimetilsiloxano y
metilvinilsiloxano, o un poliuretano. El cuerpo anular vaginal
también puede contener un material de relleno particulado y/o una
cantidad farmacéuticamente eficaz de un medicamento administrable
vaginalmente, que puede ser el mismo o diferente del medicamento
contenido en el núcleo. Los medicamentos preferidos incluyen agentes
contraceptivos tales como compuestos progestacionales (por ejemplo,
acetato de noretindrona y NESTORONE^{TM} (es decir,
16-metileno-17\alpha-acetoxi-19-norpregneno-3,20-diona)),
y sustancias estrogénicas (por ejemplo, etinilestradiol) y otros
compuestos esteroidales útiles en regímenes de sustitución hormonal.
En una realización más preferida, el núcleo contiene dos
medicamentos, más preferiblemente dos agentes contraceptivos, por
ejemplo, el primer es la NESTORONE^{TM} progestina o acetato de
noretindrona, y el segundo es etinilestradiol. En otra realización
preferida, el cuerpo anular vaginal contiene estradiol, y el núcleo
contiene una progestina tal como NESTORONE^{TM} progestina, y se
utiliza en terapia de sustitución hormonal. En otras realizaciones
preferidas, el aro vaginal contiene múltiples (por ejemplo, dos o
tres) núcleos conteniendo medicamento, donde cada núcleo puede
contener el mismo medicamento u otro diferente, o más de un
medicamento.
En otras realizaciones preferidas, el medicamento
está presente en el núcleo en una cantidad de desde aproximadamente
1% a aproximadamente 65% del peso del núcleo. El aro vaginal tiene
un diámetro general de desde aproximadamente 4 mm a aproximadamente
10 mm. El núcleo tiene un diámetro en sección transversal de desde
aproximadamente 1,5 mm a aproximadamente 5 mm, y una longitud de
desde aproximadamente 5 mm a aproximadamente 40 mm, y está colocado
en el cuerpo anular vaginal de tal manera que el diámetro en sección
transversal del cuerpo anular exceda del diámetro en sección
transversal del núcleo una media de 1 mm en todas las direcciones.
El canal hueco del aro vaginal también puede contener un sellante
tal como un adhesivo de silicona de calidad médica (por ejemplo, un
polimetilsiloxano que tiene grupos terminales de
metildiacetoxisililo) para fijar el núcleo en el canal hueco del
cuerpo anular y/o separar el núcleo del entorno exterior para evitar
el paso o la difusión del medicamento al entorno exterior
directamente desde el núcleo.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al uso de un aro vaginal en la preparación de un medicamento para
administración de medicamento según la reivindicación 34.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un kit que contiene un cuerpo anular vaginal de forma adecuada
incluyendo un primer material polimérico que tiene al menos un canal
interno hueco que define un agujero en el exterior de dicho cuerpo y
el canal está adaptado para recibir un núcleo conteniendo
medicamento administrable intravaginalmente a través del agujero, y
al menos un núcleo para colocarse en el canal, donde el núcleo
contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de un medicamento
administrable intravaginalmente dispersado en un segundo material
polimérico, donde los materiales poliméricos primero y segundo
pueden ser los mismos o diferentes, estando sellado el canal. En las
realizaciones preferidas, el kit también contiene un sellante para
cerrar herméticamente el canal hueco después de colocar en él el
núcleo conteniendo medicamento, y/o aplicadores para colocar el
núcleo en el canal y aplicar el sellante al canal. El sellante es
preferiblemente un adhesivo de calidad médica tal como un
polimetilsiloxano que tiene grupos terminales de
metildiacetoxisililo. El aplicador es preferiblemente una
jeringa.
Los aros vaginales y los métodos de la presente
invención ofrecen varias ventajas adicionales sobre los mecanismos
de administración de medicamentos de la técnica anterior.
Proporcionan una liberación sustancialmente constante de medicamento
en comparación con los modos de administración oral o inyectable de
medicamento, y mantienen el poder de medicamentos que son
susceptibles de destrucción cuando pasan del intestino por el hígado
inmediatamente después de absorción del intestino.
Otro aspecto de la presente invención se dirige a
los métodos de preparar el aro vaginal por los procedimientos
relativamente simples de las reivindicaciones 29 y 30. El núcleo se
prepara mezclando el medicamento con un material elastomérico,
seguido de moldeo y posterior vulcanización. El núcleo puede ser
vulcanizado in situ en el cuerpo anular, dependiendo de si el
medicamento es uno en el que la ráfaga inicial va a ser evitada. Por
ejemplo, en casos en los que se han de evitar ráfagas iniciales de
medicamento, el cuerpo anular y el núcleo se vulcanizan por
separado, y los núcleos se introducen en los canales adecuadamente
antes del uso. En realizaciones donde una ráfaga inicial de
medicamento no es un problema, el núcleo puede ser vulcanizado in
situ en el cuerpo anular después de su introducción en el canal.
En estas realizaciones, el núcleo conteniendo medicamento se puede
introducir efectivamente inyectando una mezcla del medicamento, el
segundo material polimérico y un catalizador adecuado, al canal
interno hueco del cuerpo anular vaginal de manera que el núcleo
conteniendo medicamento se forme in situ.
En las realizaciones preferidas, el diámetro del
núcleo con relación al canal puede variar ligeramente; puede ser
sustancialmente igual o ligeramente mayor o menor que el diámetro de
canal. En las realizaciones preferidas, el diámetro del núcleo es
sustancialmente igual o incluso ligeramente mayor que el del canal,
de tal manera que después de la inserción o formación del núcleo en
el canal, el contacto superficial se mantiene entre las superficies
longitudinales exteriores del núcleo y la superficie del canal. El
método es menos lento y se mecaniza más fácilmente que los métodos
corrientes. Por lo tanto, el núcleo se puede introducir en el cuerpo
anular durante el proceso de fabricación, o envasar por separado e
introducir adecuadamente antes del uso, según otros aspectos de la
presente invención.
La invención, y sus características preferidas,
se definen en las reivindicaciones anexas 1-34.
La figura 1A es una vista cortada de un aro
vaginal de "envuelta" de la técnica anterior.
La figura 1B es una vista en sección transversal
de un aro vaginal de la técnica anterior de diseño de
"envuelta".
La figura 2A es una vista en sección transversal
de un aro vaginal "homogéneo" de la técnica anterior.
La figura 2B es una vista en sección transversal
de un aro de "núcleo" vaginal de la técnica anterior.
La figura 3 es una vista en sección transversal
de un aro de "núcleo" modificado de la técnica anterior.
La figura 4A es una vista esquemática de un
cuerpo anular vaginal según la presente invención.
La figura 4B es una vista esquemática de un
núcleo conteniendo medicamento según la presente invención.
La figura 4C es una vista esquemática de un aro
vaginal montado según la presente invención.
La figura 5 es una vista esquemática de otro aro
montado según la presente invención.
La figura 6 ilustra gráficamente la liberación
in vitro de etinilestradiol de los aros vaginales ilustrados
en la
\hbox{figura 3.}
La figura 7 ilustra gráficamente la liberación
in vitro de etinilestradiol de aros vaginales de la presente
invención.
La figura 8 ilustra gráficamente la liberación de
NESTORONE^{TM} progestina de aros vaginales de la presente
invención.
Las figuras 9 y 10 ilustran gráficamente la
liberación de etinilestradiol y NESTORONE^{TM}, respectivamente,
de diferentes aros vaginales de la presente invención, que se
montaron 17 horas antes de una medición de liberación in
vitro.
La figura 11 ilustra gráficamente el efecto del
tiempo de almacenamiento en la magnitud de la liberación inicial de
etinilestradiol de aros vaginales de la presente invención.
Las figuras 12 y 13 ilustran gráficamente la
liberación de etinilestradiol y NESTORONE^{TM} del mismo núcleo, y
etinilestradiol solamente, respectivamente, de aros vaginales de la
presente invención montados 6 días antes de iniciar las mediciones
de la velocidad de liberación.
Las figuras 14 y 15 ilustran gráficamente la
liberación de etinilestradiol y NESTORONE^{TM} del mismo núcleo, y
NESTORONE^{TM} solamente, respectivamente, de aros vaginales de la
presente invención.
Se ilustran aros vaginales representativos de la
técnica anterior en las figuras 1A, 1B, 2A, 2B, y 3. El aro de
envuelta 10, ilustrado en las figuras 1A y 1B, contiene un núcleo
inerte 12 rodeado por una capa conteniendo medicamento (por ejemplo,
esteroide) 14, que a su vez está rodeada por una capa de control de
liberación de medicamento 16. Así, la carga de esteroide está en una
zona debajo de la superficie del aro, pero que no se extiende al
centro del aro. Los aros de envuelta se desarrollaron para
administrar una dosis más pequeña que la que administraría
inicialmente un aro homogéneo 20, ilustrado en la figura 2A. En el
aro homogéneo, el medicamento está dispersado de forma
sustancialmente uniforme por todo el volumen del aro vaginal. Si se
desean dosis aún más bajas, el medicamento o carga de esteroide se
puede suministrar mediante el denominado aro de núcleo, como se
ilustra en la figura 2B. La carga de medicamento se contiene
totalmente en el núcleo 24 del aro 26.
Una modificación del aro de núcleo se ilustra en
la figura 3. El aro vaginal de núcleo 30, que tiene un diámetro
total de 58 mm, y un diámetro en sección transversal de 7,6 mm,
contiene un primer núcleo no extensivo 32 conteniendo el compuesto
progestacional, acetato de noretindrona, y un segundo núcleo no
extensivo 34 que contiene el compuesto estrogénico, etinilestradiol.
Cada uno de los núcleos 32 y 34 tiene un diámetro en sección
transversal de 2 mm. Los solicitantes han hallado inesperadamente
que las náuseas y vómitos que padecen típicamente algunas mujeres
poco después de iniciar el uso de un aro vaginal con un núcleo
conteniendo etinilestradiol 30 se debe a la ráfaga inicial de
medicamento del aro producida por la acumulación del medicamento en
el cuerpo anular entre el núcleo y la superficie exterior del aro
durante el almacenamiento post-fabricación. Estos
resultados experimentales se describen con detalle en el Ejemplo 1.
Por otra parte, los aros vaginales de la presente invención eliminan
o mitigan sustancialmente los efectos colaterales indeseables, tales
como náuseas y vómitos asociados frecuentemente con el uso de
sistemas de administración vaginal de medicamentos conteniendo
estrógenos.
Las figuras 4A, 4B, y 4C ilustran una realización
preferida de la presente invención. Volviendo a la figura 4A, el aro
anular vaginal 40 está configurado en forma de un aro anular
continuo, y se compone de un primer material polimérico conteniendo
al menos un canal interno hueco 42 que se abre o está abierto al
entorno exterior y que está adaptado para recibir al menos un núcleo
conteniendo medicamento 44 (figura 4B) a través del agujero. Como se
ilustra en la figura 4A, el canal hueco está en comunicación con el
exterior del cuerpo anular a través de un agujero en el cuerpo
anular. Por el término "aro" se entiende cualquier forma de
toro o curvada continua que no ponga en peligro la facilidad de
administración (introducción), el confort, el aspecto estético o la
eficacia. Por el término "interno" se entiende que ninguna
porción del núcleo está expuesta o en contacto con la superficie
exterior del cuerpo anular una vez que el aro vaginal está
completamente montado (y el agujero está sellado), de tal manera que
cuando se administre, el medicamento se difundirá desde el núcleo
directamente al tejido del sujeto.
En las realizaciones preferidas, el núcleo se
introduce en el canal adecuadamente antes del uso (es decir, la
administración o introducción del aro vaginal por el paciente). Por
la expresión "adecuadamente antes del uso" se entiende que el
núcleo conteniendo medicamento se coloca en el canal hueco a un
tiempo de tal manera que la acumulación del medicamento en el cuerpo
anular 40 (es decir, en el cuerpo del aro entre el núcleo y la
superficie exterior) y la ráfaga inicial resultante del medicamento
en administración subdérmica sean despreciables (es decir, se
minimizan los efectos colaterales como las náuseas y los vómitos que
se producen con algunos esteroides). En las realizaciones
preferidas, el núcleo se coloca en el canal no más tarde que
aproximadamente 4 días antes del uso, más preferiblemente dentro de
aproximadamente 24 horas antes del uso, y muy preferiblemente
sustancialmente inmediatamente antes del uso. En algunas situaciones
inusuales, sin embargo, la introducción del núcleo se puede realizar
incluso más de una semana antes de la administración del aro vaginal
de la presente invención. Por ejemplo, aros vaginales completamente
montados al menos diez días antes del uso, y que se almacenan a
temperaturas sustancialmente inferiores a la temperatura ambiente,
por ejemplo, aproximadamente 5ºC, no producirán una ráfaga inicial o
los efectos colaterales concomitantes. El aro vaginal también puede
contener una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un
medicamento administrable vaginalmente, preferiblemente dispersado
uniformemente en el primer material polimérico.
El núcleo 44, ilustrado en la figura 4B, contiene
una cantidad farmacéuticamente eficaz de un medicamento
administrable intravaginalmente dispersado, preferiblemente en forma
de una dispersión sustancialmente uniforme, en un segundo material
polimérico. Los materiales poliméricos primero y segundo pueden ser
los mismos o diferentes. La figura 4C ilustra un aro vaginal montado
48 donde el núcleo 44 está dispuesto o colocado en el canal hueco
42, y está fijado en el canal por un sellante, que en una
realización preferida es adhesivo de silicona de calidad médica
49.
Los materiales poliméricos primero y segundo
adecuados para uso en la presente invención son compatibles entre sí
y el medicamento (por ejemplo, el polímero no pueden inactivar el
medicamento); son no tóxicos y no absorbibles en el sujeto; son
capaces de conformarse adecuadamente para administración
intravaginal; y permiten la difusión controlada del medicamento del
núcleo, a través del cuerpo anular y a los tejidos del sujeto. Los
ejemplos incluyen elastómeros tal como polisiloxanos, poliuretanos,
copolímeros de etileno/acetato de vinilo, y copolímeros de
dimetilsiloxanos y metilvinilsiloxanos. Los materiales poliméricos
preferidos son elastómeros de silicona, en particular
polidimetilsiloxanos y sus derivados (por ejemplo, conteniendo
grupos fluoro o fenilo). La integridad estructural del cuerpo anular
se puede mejorar mediante la adición de un material particulado tal
como sílice pirógena o tierra de diatomeas.
El sellante cierra el canal después de la
colocación del núcleo y también se puede usar para formar una unión
firme entre el cuerpo anular y el núcleo, y para que sirva como un
lubricante durante las introducciones del núcleo. También minimiza
la difusión del medicamento a través de los extremos axiales del
núcleo. Los sellantes preferidos incluyen adhesivo de calidad médica
tal como polidimetilsiloxanos, y particularmente los que tienen
grupos terminales metilo diacetoxisililo que vulcanizan después de
la exposición a aire húmedo.
El (los) medicamentos) administrado(s)
intravaginalmente contenido(s) en el (los) núcleo(s) y
opcionalmente el aro vaginal incluyen cualquier sustancia
fisiológicamente o farmacológicamente activa que a causa de su
potencia y solubilidad en el elastómero del aro, se puede liberar en
dosis adecuadas desde cuerpos de aro con núcleos centrales
conteniendo medicamento, en particular núcleos de menos de 60 mm de
longitud acumulada. Entre los medicamentos que cumplen estos
criterios, los usados de forma crónica y los que tienen un rango
bajo aceptable de dosis son candidatos especialmente idóneos. Los
ejemplos incluyen esteroides contraceptivos, y algunos esteroides
para terapia de sustitución hormonal. Los esteroides representativos
incluyen progesterona, NESTORONE^{TM} (es decir,
16-metileno-17-aacetoxi-19-norpregneno-3,20-diona),
acetato de NESTORONE^{TM}, acetato de noretindrona,
3-quetodesogestrel, desogestrel, linestrenol,
norgestrienona, acetato de nomegestrol, acetato de
medroxprogesterona, gestodeno, diacetato de etinodiol, noretindrona,
etinilestradiol, mestranol, benzoato de estradiol, cipionato de
estradiol, estrona y valerato de estradiol.
Por el término "farmacéuticamente efectivo"
se entiende una cantidad que es suficiente para efectuar el cambio
fisiológico o farmacológico deseado en el sujeto. Esta cantidad
variará dependiendo de factores como el poder del medicamento
particular, el efecto fisiológico o farmacológico deseado, y el
intervalo de tiempo del tratamiento previsto. Los expertos en la
técnica farmacéutica podrán determinar dicha cantidad para cualquier
medicamento dado según procedimientos estándar. Véase, por ejemplo,
Chien y otros, J. Pharm. Sci. 63, 365 (1974), y la Patente de
Estados Unidos número 3.710.795. En una realización preferida donde
el medicamento es un agente anticonceptivo, la cantidad
"farmacéuticamente efectiva" es una cantidad suficiente para
que dé lugar a contracepción durante un período de tiempo
predeterminado, es decir, generalmente desde aproximadamente 3 meses
a aproximadamente 1 año. En general, esta cantidad es del orden de
desde aproximadamente 5,0 \mug a aproximadamente 200 \mug/día.
La cantidad del medicamento en el núcleo será en general de un rango
de desde aproximadamente 2-65% en peso del núcleo,
dependiendo de la dosis diaria y la duración de tratamiento deseado.
Se puede lograr ventajosamente cantidades mayores de medicamento
omitiendo materiales particulados de relleno en el material de
núcleo polimérico. En otra realización preferida, el aro vaginal se
utiliza en terapia de sustitución hormonal y el cuerpo anular
vaginal contiene estradiol o estrona, y el núcleo contiene una
progestina tal como NESTORONE^{TM}.
El cuerpo anular puede contener una pluralidad de
núcleos conteniendo medicamento. La figura 5 ilustra otra
realización preferida de la presente invención, donde el aro
intravaginal 50 contiene un cuerpo anular 52 que tiene núcleos 54,
56 y 58 dispuestos en canales huecos 53, 55 y 57, respectivamente,
que se sellan con adhesivo de calidad médica de silicona 59. El
medicamento contenido en cada uno de los núcleos 54, 56 y 58 puede
ser el mismo o diferente. Además, uno o dos de los núcleos pueden
contener un medicamento, cuya ráfaga inicial no produciría efectos
colaterales indeseables en un paciente, de manera que el (los)
núcleo(s) conteniendo tales medicamento se puede(n)
introducir (tal como por inyección) en el cuerpo anular después de
moldear el cuerpo anular y antes del empaquetado y
almacenamiento.
Los cuerpos de aro vaginal de la presente
invención se preparan usando un solo paso de moldeo. En una
realización preferida, el primer material polimérico se funde en un
molde que tiene insertos en forma de varilla extraíbles que se
extienden en él, que cuando se quitan, forman canales en los que se
introducirá el núcleo conteniendo medicamento. El cuerpo anular así
moldeado se vulcaniza después según técnicas estándar. La
vulcanización se puede realizar a temperatura ambiente o a
temperaturas elevadas, y, si es necesario, en presencia de un
catalizador adecuado tal como metales pesados (por ejemplo,
platino), peróxidos (por ejemplo, peróxido de
2,4-diclorobenzoílo), octoato estannoso y dibutil
estaño. El núcleo conteniendo medicamento también se prepara según
técnicas estándar tal como moldeo por extrusión e inyección. En una
realización preferida, el medicamento se mezcla con el segundo
material polimérico, y la mezcla se inyecta a un molde con forma
adecuada, y después se vulcaniza. El catalizador de vulcanización se
selecciona de manera que sea efectivo en presencia del medicamento y
no interactúe químicamente con medicamento. La vulcanización de los
cuerpos de aro y el núcleo pueden ser seguidos opcionalmente de un
paso de postcurado.
En otra realización preferida, la vulcanización
de los núcleos se lleva a cabo después de la introducción del
medicamento en el canal hueco del cuerpo anular. Esta realización se
emplea cuando una ráfaga inicial del medicamento no produce efectos
colaterales indeseables. En los casos en que una ráfaga inicial de
un medicamento no producirá efectos colaterales inaceptables, el
canal hueco del cuerpo anular propiamente dicho puede servir como el
molde -"recibe" el núcleo conteniendo medicamento permitiendo
la inyección de una mezcla del medicamento, segundo material
polimérico y un catalizador que después forma un núcleo in
situ. El núcleo se vulcaniza posteriormente.
Los métodos descritos para preparar los aros
vaginales de la presente invención ofrecen varias ventajas además de
evitar efectos de ráfaga. Permiten la producción del cuerpo anular
en un paso único. La colocación del núcleo se facilita porque es
empujado simplemente a un canal longitudinal, o en realizaciones
alternativas, se puede formar in situ. Además, el método es
menos lento y se mecaniza más fácilmente. Naturalmente, estas
ventajas se realizan incluso cuando los núcleos se introducen
inmediatamente después de moldear el cuerpo anular, antes del
empaquetado y/o almacenamiento. Además, en las realizaciones donde
el curado del cuerpo anular se realiza en la ausencia de
medicamento, se evita la interferencia con la vulcanización debido a
la presencia de medicamento, que ha excluido en la técnica anterior
algunas combinaciones de medicamento/polímero. Además, la ausencia
de medicamento durante la fabricación del cuerpo anular permite la
utilización de temperaturas más altas y tiempos de moldeo más
cortos.
En una realización más preferida, el cuerpo
anular y el núcleo conteniendo medicamento se envasan adecuadamente
conjuntamente de manera que el dispositivo puede ser montado por un
médico, farmacéutico, o incluso el sujeto, adecuadamente antes del
uso. En las realizaciones preferidas, el aro vaginal se monta no más
tarde de aproximadamente cuatro días antes de la administración, en
una realización más preferida, dentro de aproximadamente 24 horas
antes de utilizarlo, y en una realización muy preferida,
sustancialmente inmediatamente antes del uso. Los kits contienen
preferiblemente un sellante para fijar el núcleo conteniendo
medicamento en el canal hueco del cuerpo anular. Los sellantes
preferidos son adhesivos de calidad médica como se ha descrito
anteriormente. El kit puede contener además un aplicador, tal como
una jeringa, para suministrar o introducir el sellante en el canal
hueco. En una realización preferida de montar el dispositivo, se
hace un agujero pequeño en el soporte en el extremo cerrado del
canal hueco, para permitir el escape de aire cuando se introduce el
núcleo. El canal se llena después aproximadamente a la mitad con el
sellante, seguido de la introducción del núcleo, que garantiza un
contacto firme uniforme entre el núcleo conteniendo medicamento y la
superficie interior del canal hueco. Se añade sellante adicional y
el exceso, que también es expulsado del extremo abierto del canal,
se quita sellando al mismo tiempo el extremo abierto del canal a
nivel con la superficie exterior del soporte.
En una realización más preferida, se utiliza un
procedimiento aún más simple para montar el aro vaginal. Los
parámetros que definen la diferencia óptima entre el núcleo y
diámetro de canales son: (1) anticipación de la cantidad de
encogimiento de diámetro del núcleo que se producirá cuando salga
medicamento del núcleo durante el uso; (2) facilidad de introducción
del núcleo; (3) evitación de distorsión del aro vaginal hasta el
punto de poner en peligro el atractivo estético; y (4) puesta en
peligro de la liberación de medicamento debido a pérdida de contacto
entre el núcleo y el cuerpo anular. Por consiguiente, en esta
realización, el diámetro del núcleo es sustancialmente igual o
incluso ligeramente mayor que el del canal de manera que se mantenga
el contacto entre el núcleo y el cuerpo anular debido a la
elasticidad del cuerpo anular. A diferencia de la realización
anterior, no hay necesidad de aplicar adhesivo al canal antes de la
introducción del núcleo. Más bien, un adhesivo de calidad médica
adecuado se aplica después de la introducción del núcleo para sellar
el canal. El núcleo se puede introducir en el canal con un aplicador
adecuado, tal como un trocar de pared fina.
Los aros vaginales de la presente invención
tienen un diámetro general de desde aproximadamente 48 a
aproximadamente 60 mm, y un diámetro en sección transversal de desde
aproximadamente 4 a aproximadamente 10 mm, dimensiones que dependen
en parte de las dimensiones del núcleo. Preferiblemente, las
dimensiones relevantes del aro y el núcleo se establecen de tal
manera que, al montar el dispositivo, el diámetro en sección
transversal del soporte exceda del diámetro en sección transversal
del núcleo una media de al menos 1 mm en todas las direcciones. Las
dimensiones del núcleo se determinan en base a factores como la
cantidad de medicamento a administrar al sujeto, el tiempo en el que
se ha de administrar el medicamento, las características de difusión
del medicamento, y por la facilidad relativa con la que se puede
formar en el soporte canales de tamaño complementario. En general,
el núcleo tiene una longitud de desde aproximadamente 5 mm a
aproximadamente 40 mm. Por ejemplo, para acomodar un núcleo que
tiene una longitud de aproximadamente 26 mm, se prefiere que el
cuerpo anular tenga un diámetro de aproximadamente 60 mm, y un
diámetro en sección transversal de aproximadamente 9 mm. Para
acomodar un núcleo que tiene una longitud de aproximadamente 40 mm,
el canal hueco correspondiente puede estar ligeramente curvado. El
núcleo conteniendo medicamento tiene un diámetro de desde
aproximadamente 1,5 a aproximadamente 5 mm, y variará con relación
al diámetro del canal hueco del cuerpo anular dependiendo del método
en el que se va a montar el aro vaginal. Los autores de la presente
invención han hallado que los diámetros del núcleo de
aproximadamente 3 mm son especialmente idóneos para administración
de medicamento durante aproximadamente un año, y así ofrecen la
ventaja adicional de disminuir el costo por ciclo de usar el aro
vaginal. En la realización anteriormente donde un sellante se
introduce en el canal hueco tanto antes como después de la
introducción del núcleo, el diámetro del núcleo es típicamente
inferior al del canal, por ejemplo, un diámetro de canal de 3,18 mm
acomodará fácilmente un núcleo de 3 mm. En la realización más
preferida, el diámetro del núcleo excede ligeramente del del canal,
por ejemplo, un canal de 2,8 mm acomodará un núcleo de 3,0 mm. En
general, el diámetro del núcleo puede variar más o menos 10% del
diámetro de canal.
La invención se describirá mejor por referencia a
los siguientes ejemplos detallados. Estos ejemplos son meramente
ilustrativos, y no limitativos de la invención del Solicitante. A no
ser que se indique lo contrario, todos los porcentajes son en peso,
y la temperatura de almacenamiento de los aros vaginales después del
montaje y antes de la medición de tasas de liberación son a
temperatura ambiente.
Aros vaginales ilustrados en la figura 3 pero
conteniendo solamente un núcleo único se prepararon usando
polidimetilsiloxano vulcanizable a temperatura ambiente. Se utilizó
octoato estannoso (2-etilhexanoato estannoso) como
catalizador para efectuar el curado. Las dimensiones del cuerpo
anular eran de 56 mm de diámetro general y 9 mm de diámetro en
sección transversal. El núcleo se hizo del mismo polímero mezclado
con etinilestradiol para obtener una concentración de 7% esteroide
en el núcleo. Las dimensiones del núcleo eran 2,2 X 20 mm.
El cuerpo anular se realizó en dos pasos,
centrándose el núcleo en la primera mitad del aro, que después se
recubrió con polidimetilsiloxano para completar el cuerpo anular. Se
hicieron mediciones in vitro de la velocidad de liberación
después del almacenamiento como se indica en la Tabla 1, y se
ilustra gráficamente en la figura 6. Se hicieron mediciones en
cuatro aros a cada combinación de tiempo y temperatura.
Los resultados de liberación indican que la
magnitud de la ráfaga del primer día aumenta con el tiempo de
almacenamiento, con aumentos incluso mayores y más rápidos exhibidos
a temperaturas de almacenamiento más altas. Como se ilustra en la
figura 6, la ráfaga se confina en gran parte al primer día después
de la introducción del aro vaginal.
Se prepararon aros vaginales de la presente
invención con dos canales. El cuerpo anular tenía 56 mm de diámetro
general y 8,4 mm de diámetro en sección transversal. El elastómero
utilizado al moldear los aros era un copolímero de
dimetilsiloxano/metilvinilsiloxano catalizado con platino fabricado
por Applied Silicone Corp., de Ventura, CA. El elastómero se
identifica como LSR 25-10:1. Se envasa en dos partes
que se mezclan en la relación 10:1 para efectuar la
vulcanización.
Se inyectó la mezcla a un molde con una varilla
de acero extraíble para producir canales para la introducción del
núcleo. El curado se realizó a 105ºC durante 30 minutos. Se
prepararon núcleos mezclando esteroide con un polidimetilsiloxano
vulcanizable a temperatura ambiente (MED 6382, obtenido de NuSil
Silicone Technology de Carpinteria, CA). Se prepararon dos núcleos e
introdujeron en cada aro. Cada uno medía 3 x 15 mm. Uno contenía 50%
NESTORONE^{TM} y otro contenía 40% NESTORONE^{TM} y 12%
etinilestradiol. Los canales en el cuerpo anular se llenaron
parcialmente con adhesivo médico de polidimetilsiloxano y los
núcleos se introdujeron 17 horas antes de iniciar las mediciones de
liberación in vitro. Las configuraciones de liberación se
muestran en las figuras 7 y 8. Muestran solamente una ráfaga
despreciable de liberación de etinilestradiol, y ninguna ráfaga de
liberación de NESTORONE^{TM}.
Se prepararon aros vaginales de la presente
invención usando un copolímero de dimetilsiloxano/metilvinilsiloxano
catalizado con platino fabricado por Applied Silicone Corp., de
Ventura, CA, identificado como LSR 25-10:1. Los
cuerpos de aro tenían 56 mm de diámetro general y 8,4 mm de diámetro
en sección transversal. Las dos partes de la composición de
elastómero se mezclaron conjuntamente en una relación de 10:1, e
inyectaron a un molde con una varilla de acero extraíble para
producir un canal para introducción del núcleo. El curado se efectuó
calentando 30 minutos a 105ºC. Los núcleos se hicieron mezclando
etinilestradiol y NESTORONE^{TM} con un polidimetilsiloxano
catalizado con octoato estannoso (R-2602 fabricado
por Nusil Silicone Technology de Carpinteria, CA). Los núcleos
contenían 12% de etinilestradiol y 40% NESTORONE^{TM}. Los núcleos
eran de 3 mm de diámetro y 15 mm o 20 mm de longitud. Los canales en
los aros se llenaron parcialmente con adhesivo médico de
polidimetilsiloxano y los núcleos se introdujeron 17 horas antes de
empezar las mediciones in vitro. Las configuraciones de
liberación se ilustran en las figuras 9 y 10. Los datos muestran que
no hay ráfaga inicial de etinilestradiol o NESTORONE^{TM} cuando
la colocación del núcleo se realiza 17 horas antes de la medición de
la velocidad de liberación. Los resultados también ilustran el
efecto de la longitud del núcleo en la velocidad de liberación.
Los cuerpos de aro eran de la misma dimensión,
composición y método de fabricación que en el Ejemplo 3. Los núcleos
eran de 20 mm de longitud, 3 mm de diámetro y se hicieron mezclando
esteroide con un polidimetilsiloxano catalizado con octoato
estannoso (MED-6382, fabricado por NuSil Silicone
Technology de Carpinteria, CA). Los núcleos en los aros designados
818 y 848 contenían 12% etinilestradiol. Los de los aros designados
846, 847, 816 y 817 contenían 12% etinilestradiol y 40%
NESTORONE^{TM}. Los núcleos se colocaron 3 horas o 24 horas antes
de las mediciones de liberación in vitro. Se almacenó un aro
de cada grupo (818 y 846) durante dos meses a temperatura ambiente
después de los 10 días iniciales de la liberación in vitro
antes de volver a medir la velocidad de liberación inicial. Los
resultados se representan gráficamente en la figura 11. Ilustran la
configuración de liberación de etinilestradiol después de breves
períodos de tiempo entre la introducción de los núcleos y la
medición de la liberación y la acumulación de una ráfaga potencial
de liberación a los dos meses de almacenamiento a temperatura
ambiente.
Se hicieron cuerpos de aro de 8,4 mm de diámetro
en sección transversal y 56 mm con MED-6382,
polidimetilsiloxano catalizado con octoato estannoso. Los cuerpos de
aro se formaron en un molde conteniendo varillas extraíbles para
establecer canales para la introducción del núcleo. Los núcleos
tenían unas dimensiones de 3 X 20 mm. Los núcleos de los aros
designados 641 y 642 contenían etinilestradiol y NESTORONE^{TM};
los de los núcleos de los aros designados 643 y 644 contenían
solamente etinilestradiol. Las concentraciones de esteroides en los
núcleos eran 12% para etinilestradiol y 40% para NESTORONE^{TM}.
El elastómero utilizado en todos los núcleos era MED 6382. Los
núcleos se introdujeron en los cuerpos de aro seis días antes de
iniciar las mediciones de la velocidad de liberación. Los resultados
se muestran en las figuras 12 y 13. Muestran una pequeña ráfaga
seguida de una velocidad de liberación casi constante en los ocho
meses en los que se hicieron las mediciones.
Las pequeñas desviaciones estándar dentro de
grupos que contenían aros con núcleos de etinilestradiol y aros con
núcleos conteniendo ambos esteroides ilustran que la presencia de
NESTORONE^{TM} no tenía un efecto considerable en la liberación de
etinilestradiol.
Se hicieron cuerpos de aro usando elastómero LSR
25:10, moldeando el elastómero alrededor de varillas metálicas. La
extracción de las varillas metálicas produjo dos canales, teniendo
cada uno un diámetro de 2,8 mm. Se prepararon núcleos de diámetro de
3,0 mm, y conteniendo 12% en peso de etinilestradiol y 40% en peso
de NESTORONE^{TM}, o 50% NESTORONE^{TM} solamente, por moldeo
por inyección, usando elastómero de silicona R-2602.
Después de mezclar R-2602 y esteroide, se
reaccionaron cuatro gotas de catalizador de octoato estannoso con
cada 6 g de mezcla de esteroide/elastómero, que después se inyectó
al molde. Los núcleos conteniendo ambos esteroides se cortaron a
longitudes de 18 mm, y los que contenían NESTORONE^{TM} solamente
se cortaron a longitudes de 20 mm. Se cargó un canal de cada cuerpo
anular con un núcleo de la NESTORONE^{TM} solamente, y el segundo
canal se cargó con un núcleo del tipo combinado, introduciendo el
núcleo en el canal usando un trocar, y sellando después el extremo
abierto del canal aplicando un adhesivo médico. La configuración de
la liberación in vitro de los aros vaginales montados era
comparable a la velocidad de liberación de aros similares,
conteniendo núcleos con diámetros ligeramente menores que el de los
canales correspondientes, y donde se aplicó adhesivo a los canales
antes y después de la introducción de los núcleos. (No se muestran
datos).
Se hicieron cuerpos de aro de elastómero LSR25:10
de Applied Silicone por moldeo por inyección a 120ºC durante 3
minutos. La extracción de las dos varillas metálicas produjo dos
canales (de aproximadamente 3,8 mm de diámetro) en cada aro. Un
canal de cada uno de los tres aros se llenó de una pasta compuesta
de elastómero Nusil R-2602 conteniendo 50%
NESTORONE^{TM} y 0,5% octoato estannoso como el agente de curado.
El segundo canal de cada uno de los tres aros se llenó de una pasta
compuesta de elastómero Nusil R-2602 conteniendo 40%
NESTORONE^{TM}, 14% etinilestradiol (EE) y 0,5% octoato estannoso
como el agente de curado. La longitud de la pasta en cada canal era
aproximadamente 18 mm. Después de inyectar la pasta, el agujero del
canal se selló con adhesivo de silicona MED-1137.
Las figuras 14 y 15 muestran la liberación in vitro de
NESTORONE^{TM} y EE, respectivamente, de estos aros. La
configuración es la de una ráfaga inicial que dura uno o dos días,
seguido de una liberación casi constante.
Los aros vaginales de la presente invención
tienen numerosos usos industriales. Se pueden utilizar para
administrar dosis bajas de esteroides para trastornos vaginales
posmenopáusicos. También se pueden usar para uso en contracepción y
terapia de sustitución hormonal. Además, se pueden usar para
administrar espermicidas, así como varios medicamentos local o
sistémicamente activos para tratar infecciones vaginales, etc.
Todas las publicaciones citadas en la memoria
descriptiva son indicativas del nivel de conocimientos de los
expertos en la materia a la que pertenece esta invención.
Aunque la invención se ha descrito aquí con
referencia a realizaciones particulares, se ha de entender que estas
realizaciones son meramente ilustrativas de los principios y
aplicaciones de la presente invención. Por lo tanto, se ha de
entender que se puede hacer numerosas modificaciones en las
realizaciones ilustrativas y que se puede idear otras disposiciones
sin apartarse del alcance de la presente invención definida en las
reivindicaciones anexas.
Claims (34)
1. Un aro vaginal (50) conteniendo al menos un
núcleo conteniendo medicamento (44, 54, 56, 58), donde el aro
contiene un cuerpo anular vaginal compuesto de un primer material
polimérico, y que contiene un núcleo (44, 54, 56, 58) conteniendo
una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un medicamento
administrable intravaginalmente dispersado en un segundo material
polimérico, donde dichos materiales poliméricos primero y segundo
pueden ser los mismos o diferentes, caracterizado porque
dicho cuerpo anular vaginal tiene al menos un canal interno hueco
(42) que define un agujero al exterior de dicho cuerpo anular
vaginal y dicho canal interno hueco (42) está adaptado para recibir
el núcleo conteniendo medicamento administrable intravaginalmente
(44, 54, 56, 58) mediante dicho agujero, y donde dicho núcleo
conteniendo medicamento (44, 54, 56, 58) está colocado en dicho
canal interno hueco (42), sellándose dicho agujero de dicho canal
interno (42, 53, 55, 57) de tal manera que ninguna porción de dicho
núcleo (44, 54, 56, 58) esté expuesta al exterior de dicho cuerpo
anular vaginal.
2. El aro vaginal (50) de la reivindicación 1,
donde dicho primer material polimérico, dicho segundo material
polimérico, o dichos dos materiales poliméricos primero y segundo
incluyen un elastómero de silicona.
3. El aro vaginal (50) de la reivindicación 1,
donde dicho primer material polimérico, dicho segundo material
polimérico, o dichos dos materiales poliméricos primero y segundo
incluyen un poliuretano.
4. El aro vaginal (50) de la reivindicación 1,
donde dicho medicamento es un esteroide de sustitución hormonal.
5. El aro vaginal (50) de la reivindicación 1,
donde dicho medicamento es un agente anticonceptivo.
6. El aro vaginal (50) de la reivindicación 4,
donde dicho esteroide es un compuesto estrogénico.
7. El aro vaginal (50) de la reivindicación 5,
donde dicho agente anticonceptivo es un compuesto
progestacional.
8. El aro vaginal (50) de la reivindicación 1,
donde dicho núcleo (44, 54, 56, 58) contiene un primer medicamento y
un segundo medicamento.
9. El aro vaginal (50) de la reivindicación 8,
donde dichos medicamentos primero y segundo son agentes
contraceptivos.
10. El aro vaginal (50) de la reivindicación 9,
donde dicho primer agente anticonceptivo es un compuesto estrogénico
y dicho segundo contraceptivo es un compuesto progestacional.
11. El aro vaginal (50) de la reivindicación 10,
donde dicho compuesto estrogénico es etinilestradiol y dicho
compuesto progestacional es
16-metileno-17-alfa-acetoxi-19-norpregneno-3,
20-diona.
12. El aro vaginal (50) de la reivindicación 10,
donde dicho compuesto estrogénico es etinilestradiol y dicho
compuesto progestacional es acetato de noretindrona.
13. El aro vaginal (50) de la reivindicación 1,
incluyendo canales huecos primero y segundo (42, 53, 55, 57) y
núcleos primero y segundo (44, 54, 56, 58) colocados en dichos
canales primero y segundo (42, 53, 55, 57), respectivamente.
14. El aro vaginal (50) de la reivindicación 1,
incluyendo canales huecos primero, segundo y tercero (42, 53, 55,
57), y núcleos primero, segundo y tercero (44, 54, 56, 58) colocados
en dichos canales primero, segundo y tercero (42, 53, 55, 57),
respectivamente.
15. El aro vaginal (50) de la reivindicación 1,
donde dicha cantidad farmacéuticamente eficaz de dicho medicamento
es desde aproximadamente 1% a aproximadamente 65% del peso de dicho
núcleo (44, 54, 56, 58).
16. El aro vaginal (50) de la reivindicación 1,
que tiene un diámetro general de desde aproximadamente 48 mm a
aproximadamente 60 mm.
17. El aro vaginal (50) de la reivindicación 1,
que tiene un diámetro en sección transversal de desde
aproximadamente 4 mm a aproximadamente 10 mm.
18. El aro vaginal (50) de la reivindicación 1,
donde dicho núcleo (44, 54, 56, 58) tiene un diámetro en sección
transversal de desde aproximadamente 1,5 mm a aproximadamente 5
mm.
19. El aro vaginal (50) de la reivindicación 1,
donde dicho núcleo (44, 54, 56, 58) tiene una longitud de desde
aproximadamente 5 mm a aproximadamente 40 mm.
20. El aro vaginal (50) de la reivindicación 1,
donde dicho núcleo (44, 54, 56, 58) está colocado en dicho cuerpo
anular vaginal (40, 52) de tal manera que el diámetro en sección
transversal de dicho cuerpo anular vaginal (40, 52) exceda del
diámetro en sección transversal de dicho núcleo (44, 54, 56, 58) una
media de aproximadamente 1 mm en todas las direcciones.
21. El aro vaginal (50) de la reivindicación 1,
donde dicho agujero de dicho canal interno (42, 53, 55, 57) está
sellado.
22. El aro vaginal (50) de la reivindicación 1,
incluyendo además un sellante (49, 59).
23. El aro vaginal (50) de la reivindicación 22,
donde dicho sellante (49, 59) incluye un adhesivo de silicona de
calidad médica.
24. El aro vaginal (50) de la reivindicación 23,
donde dicho adhesivo incluye un polidimetilsiloxano que tiene grupos
terminales de metildiacetoxisililo.
25. El aro vaginal (50) de la reivindicación 1,
donde dicho cuerpo anular vaginal (42, 53, 55, 57) incluye además un
medicamento administrable intravaginalmente.
26. El aro vaginal (50) de la reivindicación 25,
donde dicho medicamento administrable vaginalmente en dicho cuerpo
anular vaginal (42, 53, 55, 57) es estradiol.
27. El aro vaginal (50) de la reivindicación 25,
donde dicho medicamento administrable vaginalmente en dicho núcleo
(44, 54, 56, 58) es una progestina.
28. El aro vaginal (50) de la reivindicación 27,
donde dicha progestina es
16-metileno-17-alfa-acetoxi-19-norpregneno-3,
20-diona.
29. Un método de preparar el aro vaginal (50) de
la reivindicación 1 incluyendo:
moldear dicho primer material polimérico en forma
de dicho cuerpo anular vaginal (42, 53, 55, 57) en un paso
único;
vulcanizar el cuerpo anular vaginal (42, 53, 55,
57);
introducir dicho núcleo conteniendo medicamento,
(44, 54, 56, 58) y sellar dicho canal interno hueco.
30. Un método de preparar el aro vaginal (50) de
la reivindicación 1 incluyendo:
moldear dicho primer material polimérico en un
paso único para formar dicho cuerpo anular vaginal (42, 53, 55,
57);
disponer dicho núcleo conteniendo medicamento
(44, 54, 56, 58) en dicho canal interno hueco montando por ello
dicho aro vaginal (50); y
sellar dicho canal de tal manera que no haya
porción de dicho núcleo conteniendo medicamento (44, 54, 56, 58) que
esté expuesta a dicho exterior de dicho cuerpo anular vaginal (40,
52).
31. Un cuerpo anular vaginal (40, 52) para hacer
un aro vaginal (50) de la reivindicación 1, conteniendo un material
polimérico inerte, de forma adecuada, caracterizado porque
dicho cuerpo anular vaginal (40) tiene al menos un canal interno
hueco (42) que define un agujero al exterior de dicho cuerpo, y el
canal (42) está adaptado para recibir un núcleo conteniendo
medicamento administrable intravaginalmente (44, 54, 56, 58)
mediante dicho agujero, de tal manera que al montar dicho aro
vaginal colocando dicho núcleo conteniendo medicamento (44, 54, 56,
58) en dicho canal interno hueco (42) y sellando dicho canal (42),
ninguna porción de dicho núcleo conteniendo medicamento (44, 54, 56,
58) esté expuesta a dicho exterior de dicho cuerpo anular.
32. Un kit, incluyendo:
un cuerpo anular vaginal (40, 52) de la
reivindicación 31 incluyendo un primer material polimérico que tiene
al menos un canal interno hueco (42) que define un agujero al
exterior de dicho cuerpo y el canal (42) está adaptado para recibir
un núcleo conteniendo medicamento administrable intravaginalmente
(44, 54, 56, 58) mediante dicho agujero; y
al menos un núcleo conteniendo medicamento (44,
54, 56, 58) a colocarse en dicho canal hueco, incluyendo dicho
núcleo conteniendo medicamento (44, 54, 56, 58) una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un medicamento administrable
intravaginalmente dispersado en un segundo material polimérico,
donde dichos materiales poliméricos primero y segundo pueden ser los
mismos o diferentes; de tal manera que al montar dicho aro vaginal
(50) colocando dicho núcleo conteniendo medicamento (44, 54, 56, 58)
en dicho canal interno hueco (42) y sellando dicho canal (42),
ninguna porción de dicho núcleo conteniendo medicamento (44, 54, 56,
58) esté expuesta a dicho exterior de dicho cuerpo anular.
33. El kit de la reivindicación 32, incluyendo
además un sellante.
34. Uso de un aro vaginal (50) de la
reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para
administrar un medicamento a una hembra en un período de tiempo
predeterminado, donde el medicamento se prepara:
proporcionando un cuerpo anular vaginal (40, 52)
incluyendo un primer material polimérico que tiene al menos un canal
interno hueco que define un agujero al exterior de dicho cuerpo y el
canal (42) está adaptado para recibir un núcleo conteniendo
medicamento (44, 54, 56, 58) mediante dicho agujero;
proporcionar un núcleo conteniendo medicamento
(44, 54, 56, 58) incluyendo una cantidad farmacéuticamente eficaz de
un medicamento administrable intravaginalmente dispersado en un
segundo material polimérico, donde dichos materiales poliméricos
primero y segundo pueden ser los mismos o diferentes;
colocar dicho núcleo conteniendo medicamento (44,
54, 56, 58) en dicho canal (42) para montar por lo tanto un aro
vaginal (50) adecuadamente antes del uso del aro vaginal; y
sellar dicho canal (42) de tal manera que no haya
ninguna porción de dicho núcleo conteniendo medicamento (44, 54, 56,
58) que esté expuesta a dicho exterior de dicho cuerpo anular
vaginal (40, 52).
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2379296P | 1996-07-31 | 1996-07-31 | |
| US23792P | 1996-07-31 | ||
| US850327 | 1997-05-02 | ||
| US08/850,327 US5972372A (en) | 1996-07-31 | 1997-05-02 | Intravaginal rings with insertable drug-containing core |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2239363T3 true ES2239363T3 (es) | 2005-09-16 |
Family
ID=26697614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97938007T Expired - Lifetime ES2239363T3 (es) | 1996-07-31 | 1997-07-22 | Anillo intravaginal que contiene un medicamento. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5972372A (es) |
| EP (1) | EP0862396B1 (es) |
| JP (1) | JP3970936B2 (es) |
| CN (1) | CN1154455C (es) |
| AT (1) | ATE290836T1 (es) |
| AU (1) | AU4043197A (es) |
| BR (1) | BR9706802A (es) |
| CA (1) | CA2232635C (es) |
| DE (1) | DE69732760T2 (es) |
| DK (1) | DK0862396T3 (es) |
| ES (1) | ES2239363T3 (es) |
| PT (1) | PT862396E (es) |
| WO (1) | WO1998004220A1 (es) |
Families Citing this family (105)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6537566B1 (en) | 1999-03-11 | 2003-03-25 | John Alton Copland | Compositions and methods for the non-invasive treatment of uterine fibroid cells |
| US6264973B1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-07-24 | Fei Enterprises, Ltd. | Apparatus and method for anesthetizing the cervical region of a female |
| US6436428B1 (en) * | 2000-03-21 | 2002-08-20 | Enhance Pharmaceuticals, Inc. | Device and method for treating urinary incontinence in females |
| MX2013000002A (es) * | 2001-07-27 | 2013-04-29 | Teva Womens Health Inc | Metodos de tratamiento de condiciones patologicas asociadas con vejiga hiperactiva. |
| HUP0401438A3 (en) * | 2001-08-31 | 2008-04-28 | Schering Oy | Drug delivery system |
| WO2003080018A1 (en) * | 2002-03-27 | 2003-10-02 | Galen (Chemicals) Limited | Intravaginal matrix drug delivery devices |
| US8367098B2 (en) | 2002-04-30 | 2013-02-05 | The Population Council, Inc. | Unique combinations of antimicrobial compositions |
| WO2003093322A2 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | The Population Council, Inc. | Carrageenan based antimicrobial compositions |
| GB0222522D0 (en) | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Controlled Therapeutics Sct | Water-swellable polymers |
| AU2004233997C1 (en) * | 2003-04-29 | 2014-01-30 | Massachusetts Institiute Of Technology | Methods and devices for the sustained release of multiple drugs |
| TWI336627B (en) | 2003-05-23 | 2011-02-01 | Organon Nv | Drug delivery system,and use and manufacturing method thereof |
| ES2442675T3 (es) * | 2003-07-10 | 2014-02-12 | Warner Chilcott (Ireland) Limited | Dispositivos intravaginales de suministro de fármacos |
| CA2573266C (en) * | 2004-07-09 | 2011-11-08 | The Population Council, Inc. | Sustained release compositions containing progesterone receptor modulators |
| GB0417401D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Controlled Therapeutics Sct | Stabilised prostaglandin composition |
| EP1853221A2 (en) * | 2005-02-03 | 2007-11-14 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Devices for delivering agents to a vaginal tract |
| ATE495752T1 (de) | 2005-07-19 | 2011-02-15 | Population Council Inc | Verfahren und zusammensetzungen zur notfallbedingten verhütung mithilfe von endothelin-rezeptor-antagonisten |
| DK1933810T3 (da) * | 2005-08-11 | 2013-01-28 | Childrens Medical Center | Intravesikal lægemiddelafgivelsesindretning og fremgangsmåde |
| US20070077269A1 (en) * | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Woodward John R | Method of birth control and hormone regulation |
| RU2441756C2 (ru) * | 2006-03-20 | 2012-02-10 | Тева Вуменс Хелс, Инк. | Гибкие прессованные внутривлагалищные кольца, способы их получения и применения и установка для их производства |
| US8399012B2 (en) | 2006-04-17 | 2013-03-19 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Degradable therapeutic delivery device |
| GB0613333D0 (en) | 2006-07-05 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Hydrophilic polyurethane compositions |
| GB0613638D0 (en) * | 2006-07-08 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Polyurethane elastomers |
| MX2009000053A (es) * | 2006-07-12 | 2009-02-23 | Controlled Therapeutics Sct | Polimero para el suministro de medicamentos con sal clorhidrato de clindamicina. |
| WO2008021309A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Wyeth | Imidazolidin-2-one derivatives useful as pr modulators |
| US7649007B2 (en) * | 2006-08-15 | 2010-01-19 | Wyeth Llc | Oxazolidine derivatives as PR modulators |
| TW200815428A (en) * | 2006-08-15 | 2008-04-01 | Wyeth Corp | Oxazolidone derivatives as PR modulators |
| WO2008021337A1 (en) | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Wyeth | Oxazinan-2-one derivatives useful as pr modulators |
| US7618989B2 (en) * | 2006-08-15 | 2009-11-17 | Wyeth | Tricyclic oxazolidone derivatives useful as PR modulators |
| US20080045560A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Wyeth | Pyrrolidine and related derivatives useful as PR modulators |
| GB0620685D0 (en) | 2006-10-18 | 2006-11-29 | Controlled Therapeutics Sct | Bioresorbable polymers |
| WO2008089488A2 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-24 | University Of Utah Research Foundation | Biodegradable intravaginal devices for delivery of therapeutics |
| EP2170276B1 (en) * | 2007-06-26 | 2018-08-22 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Intravaginal drug delivery devices for the delivery of macromolecules and water-soluble drugs |
| US8741329B2 (en) * | 2007-09-21 | 2014-06-03 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Drug delivery system |
| PL2062569T3 (pl) * | 2007-11-22 | 2011-10-31 | Bayer Oy | Dopochwowy układ dostarczania leku |
| TW200927141A (en) * | 2007-11-22 | 2009-07-01 | Bayer Schering Pharma Oy | Vaginal delivery system |
| KR101538748B1 (ko) * | 2007-12-11 | 2015-07-22 | 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 이식형 의약 투여 장치와 방광과 기타 신체 낭 또는 내강의 치료 방법 |
| EP2359807B1 (en) | 2008-02-04 | 2017-07-26 | Ferring B.V. | Monolithic intravaginal rings comprising progesterone and methods of making and uses thereof |
| EA201170297A1 (ru) * | 2008-08-09 | 2011-08-30 | Массачусетс Инститьют Оф Текнолоджи | Имплантируемое устройство для доставки лекарственных средств и способ лечения мужской мочеполовой системы и окружающих тканей |
| US20100040671A1 (en) * | 2008-08-12 | 2010-02-18 | Ahmed Salah U | Intravaginal Devices With a Rigid Support, Methods of Making, and Uses Thereof |
| US8420153B2 (en) * | 2008-09-19 | 2013-04-16 | Mentor Worldwide Llc | Coating with antimicrobial agents |
| US8419793B2 (en) * | 2008-09-19 | 2013-04-16 | Mentor Worldwide Llc | Coating with antimicrobial agents |
| US20120070476A1 (en) * | 2009-05-29 | 2012-03-22 | Moench Thomas R | Compositions and Methods for Inactivation of Pathogens at Genital Tract Surfaces |
| EP2437684B1 (en) | 2009-06-03 | 2022-06-15 | ForSight Vision5, Inc. | Anterior segment drug delivery |
| DK2445570T3 (da) | 2009-06-26 | 2013-02-25 | Taris Biomedical Inc | Implanterbare lægemiddelafgivelsesindretninger samt fremgangsmåder til deres fremstilling |
| BR112012001353B8 (pt) * | 2009-07-21 | 2021-05-25 | The Population Council Inc | anel vaginal, e, método para fabricar um anel vaginal |
| US9017312B2 (en) | 2009-09-10 | 2015-04-28 | Taris Biomedical Llc | Implantable device for controlled drug delivery |
| WO2011156674A2 (en) | 2010-06-10 | 2011-12-15 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thioether prodrug compositions as anti-hiv and anti-retroviral agents |
| US20120053534A1 (en) * | 2010-06-22 | 2012-03-01 | Anu Mahashabde | Intravaginal devices comprising anticholinergic agents, and methods of making thereof |
| MX2013002016A (es) | 2010-08-20 | 2013-03-25 | Teva Womens Health Inc | Dispositivos intravaginales, metodos de fabricacion y usos de los mismos. |
| US8580294B2 (en) | 2010-10-19 | 2013-11-12 | International Partnership For Microbicides | Platinum-catalyzed intravaginal rings |
| WO2012065073A2 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | The University Of Utah Research Foundation | Intravaginal devices for controlled delivery of lubricants |
| JP2014503554A (ja) | 2011-01-10 | 2014-02-13 | タリス バイオメディカル，インコーポレイテッド | 膀胱痛及び刺激性排尿の持続的治療の使用のためのリドカインレジメン |
| EP2670398B1 (en) * | 2011-02-04 | 2017-06-07 | TARIS Biomedical LLC | Implantable device for controlled release of low solubility drug |
| CN103747765B (zh) * | 2011-06-06 | 2016-04-06 | 橡冠科学研究院 | 采用芯吸释放窗口的药物递送装置 |
| EP2749286B1 (en) | 2011-08-26 | 2017-03-01 | Universidad De Santiago De Chile | Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs meloxicam and piroxicam, administered intravaginally, for interruption of a woman's ovulation process |
| EP2755615B1 (en) | 2011-09-14 | 2022-04-06 | Forsight Vision5, Inc. | Ocular insert apparatus |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| BR112014012444B1 (pt) | 2011-11-23 | 2021-12-14 | Therapeuticsmd, Inc | Composição farmacêutica compreendendo estradiol solubilizado, progesterona e um agente de solubilização, bem como usos desta para tratar um sintoma relacionado à menopausa em uma mulher |
| TW201332585A (zh) * | 2012-02-14 | 2013-08-16 | Chemo Res S L | 核鞘藥物遞送裝置 |
| EP2641602A1 (en) | 2012-03-23 | 2013-09-25 | PregLem S.A. | Method for treating gynecological diseases |
| DE102012009057A1 (de) * | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Dr. Arabin GmbH & Co. KG | Rotationspessar mit zusätzlicher Wirkstoffkomponente |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| TR201808748T4 (tr) | 2012-09-03 | 2018-07-23 | Ecosea Farming S A | Hidrobiyolojik türlerin kültürü ve/veya korunmasına yönelik rezervuar-kafes daldırma sistemi. |
| DK2911623T3 (da) | 2012-10-26 | 2019-10-28 | Forsight Vision5 Inc | Oftalmisk system til langvarig frigivelse af lægemiddel til øjet |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| RU2015136769A (ru) | 2013-02-05 | 2017-03-13 | Дзе Попьюлейшн Каунсил, Инк. | Внутривагинальное кольцо для доставки уникальных комбинаций противомикробных композиций |
| WO2014122563A1 (en) * | 2013-02-08 | 2014-08-14 | Qpharma Ab | An intra vaginal device, and a method of reducing the rate of diffusion of active ingredients in said intra vaginal device |
| US20160022198A1 (en) * | 2013-03-08 | 2016-01-28 | Li Galli B.V. | Vaginal Drug Delivery and/or Diagnostic System |
| KR102557326B1 (ko) | 2013-03-15 | 2023-07-19 | 타리스 바이오메디컬 엘엘씨 | 약물-투과성 구성요소를 가지는 약물 전달 장치 |
| HK1221169A1 (zh) | 2013-04-10 | 2017-05-26 | Preglem S.A. | 孕酮受体调节剂在子宫肌瘤疗法中的用途 |
| KR102385603B1 (ko) | 2013-08-19 | 2022-04-11 | 타리스 바이오메디컬 엘엘씨 | 다중 유닛 약물 전달 장치 및 방법 |
| WO2015035003A1 (en) | 2013-09-05 | 2015-03-12 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thioether prodrug compositions as anti-hiv and anti-retroviral agents |
| SE539540C2 (sv) * | 2013-09-12 | 2017-10-10 | Qpharma Ab | Ett läkemedelsavgivningssystem för en eller flera aktiva beståndsdelar |
| WO2015055789A1 (en) | 2013-10-17 | 2015-04-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | INTRAVAGINAL USE OF 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLENE-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONES, INTRAVAGINAL RINGS COMPRISING 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLENE-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONES, AND USE THEREOF IN CONTRACEPTION |
| US10137031B2 (en) | 2013-11-14 | 2018-11-27 | International Partnership For Microbicides, Inc. | Combination therapy intravaginal rings |
| US10596103B2 (en) | 2013-12-11 | 2020-03-24 | Merek Sharp & Dohme B.V. | Drug delivery system for delivery of anti-virals |
| US10413504B2 (en) | 2013-12-11 | 2019-09-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Intravaginal ring drug delivery system |
| WO2015116375A1 (en) | 2014-01-28 | 2015-08-06 | The Population Council, Inc. | Combination product for the prevention of sexually transmitted infections |
| DK3125964T3 (da) * | 2014-04-01 | 2024-10-14 | Poly Med Inc | Antikonceptionsmiddel og relateret enhed |
| US20150307754A1 (en) * | 2014-04-28 | 2015-10-29 | Celanese Acetate Llc | Adhesives that include highly-plasticized cellulose esters and methods and articles relating thereto |
| RU2016143081A (ru) | 2014-05-22 | 2018-06-26 | Терапьютиксмд, Инк. | Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии |
| PL2982352T3 (pl) * | 2014-06-28 | 2019-01-31 | Laboratorios Andrómaco S.A. | Krążek szyjki macicy zawierający progesteron do długotrwałego, przedłużonego i ciągłego uwalniania, stosowany w celu zapobiegania przed przedwczesnym porodem |
| US20160296532A1 (en) | 2015-04-13 | 2016-10-13 | Forsight Vision5, Inc. | Ocular Insert Composition of a Semi-Crystalline or Crystalline Pharmaceutically Active Agent |
| WO2016172704A1 (en) | 2015-04-23 | 2016-10-27 | Taris Biomedical Llc | Drug delivery devices with drug-permeable component and methods |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| US9931349B2 (en) | 2016-04-01 | 2018-04-03 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| WO2018202574A1 (en) | 2017-05-04 | 2018-11-08 | Bayer Oy | Intravaginal drug delivery system, method for manufacturing such system and its use in gynecological therapies and contraception |
| BR112020008231A2 (pt) | 2017-10-27 | 2020-10-27 | Renovia, Inc. | dispositivos, sistemas e métodos para treinamento dos músculos do assoalho pélvico |
| US10632066B1 (en) | 2019-02-01 | 2020-04-28 | The Population Council, Inc. | Method of providing birth control |
| US10918649B2 (en) * | 2019-06-21 | 2021-02-16 | The Population Council, Inc. | System for providing birth control |
| US11529308B2 (en) * | 2019-06-21 | 2022-12-20 | The Population Council, Inc. | System for providing birth control |
| EP4057994A4 (en) | 2019-11-12 | 2023-12-06 | Poly-Med Inc. | Contraceptive medical devices |
| CN114980861A (zh) * | 2019-11-27 | 2022-08-30 | 橡冠科学研究院 | 缓释药物递送装置 |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
| USD935018S1 (en) * | 2020-04-07 | 2021-11-02 | The Population Council, Inc. | Contraceptive |
| AR125795A1 (es) * | 2021-05-07 | 2023-08-16 | The Population Council Inc | Métodos de control de la natalidad |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3545439A (en) * | 1968-01-04 | 1970-12-08 | Upjohn Co | Medicated devices and methods |
| US3710795A (en) * | 1970-09-29 | 1973-01-16 | Alza Corp | Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane |
| US3920805A (en) * | 1971-12-09 | 1975-11-18 | Upjohn Co | Pharmaceutical devices and method |
| BE792502A (fr) * | 1971-12-09 | 1973-06-08 | Upjohn Co | Nouvelles formes pharmaceutiques et leur procede de preparation |
| IL48277A (en) * | 1974-10-18 | 1978-03-10 | Schering Ag | Vaginal ring |
| US4155991A (en) * | 1974-10-18 | 1979-05-22 | Schering Aktiengesellschaft | Vaginal ring |
| US3995633A (en) * | 1975-12-02 | 1976-12-07 | The Procter & Gamble Company | Vaginal Medicament dispensing device |
| US3995634A (en) * | 1975-12-02 | 1976-12-07 | The Procter & Gamble Company | Vaginal cavity dispensing means and method |
| US3991760A (en) * | 1975-12-02 | 1976-11-16 | The Procter & Gamble Company | Vaginal medicament dispensing means |
| JPS5339064U (es) * | 1976-09-08 | 1978-04-05 | ||
| US4286587A (en) * | 1978-10-11 | 1981-09-01 | Alza Corporation | Vaginal drug delivery system made from polymer |
| US4292965A (en) * | 1978-12-29 | 1981-10-06 | The Population Council, Inc. | Intravaginal ring |
| US4250611A (en) * | 1979-04-19 | 1981-02-17 | Alza Corporation | Process for making drug delivery device with reservoir |
| DE3040978A1 (de) * | 1980-10-28 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Vaginalring |
| US4596576A (en) * | 1984-10-12 | 1986-06-24 | Akzo N.V. | Release system for two or more active substances |
| ZA857643B (en) * | 1984-10-12 | 1986-05-28 | Akzo Nv | Release system for two or more active substances |
| FR2618329B1 (fr) * | 1987-07-22 | 1997-03-28 | Dow Corning Sa | Procede de fabrication d'un anneau capable d'assurer la liberation d'un agent therapeutique, et anneau fabrique par ce procede |
| FI95768C (fi) * | 1993-06-17 | 1996-03-25 | Leiras Oy | Emättimensisäinen antosysteemi |
-
1997
- 1997-05-02 US US08/850,327 patent/US5972372A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-22 ES ES97938007T patent/ES2239363T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-22 DE DE69732760T patent/DE69732760T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-22 AT AT97938007T patent/ATE290836T1/de active
- 1997-07-22 JP JP50891598A patent/JP3970936B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-22 BR BR9706802-0A patent/BR9706802A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-22 CA CA002232635A patent/CA2232635C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-22 DK DK97938007T patent/DK0862396T3/da active
- 1997-07-22 PT PT97938007T patent/PT862396E/pt unknown
- 1997-07-22 EP EP97938007A patent/EP0862396B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-22 WO PCT/US1997/012777 patent/WO1998004220A1/en not_active Ceased
- 1997-07-22 CN CNB971909911A patent/CN1154455C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-22 AU AU40431/97A patent/AU4043197A/en not_active Abandoned
-
1999
- 1999-05-21 US US09/316,640 patent/US6126958A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH11512965A (ja) | 1999-11-09 |
| BR9706802A (pt) | 1999-08-31 |
| CA2232635C (en) | 2002-09-17 |
| CN1154455C (zh) | 2004-06-23 |
| CA2232635A1 (en) | 1998-02-05 |
| DE69732760T2 (de) | 2006-04-13 |
| EP0862396B1 (en) | 2005-03-16 |
| WO1998004220A1 (en) | 1998-02-05 |
| PT862396E (pt) | 2005-07-29 |
| MX9802349A (es) | 1998-08-30 |
| DE69732760D1 (de) | 2005-04-21 |
| EP0862396A1 (en) | 1998-09-09 |
| US5972372A (en) | 1999-10-26 |
| EP0862396A4 (en) | 2000-09-06 |
| AU4043197A (en) | 1998-02-20 |
| ATE290836T1 (de) | 2005-04-15 |
| CN1198091A (zh) | 1998-11-04 |
| US6126958A (en) | 2000-10-03 |
| DK0862396T3 (da) | 2005-07-11 |
| JP3970936B2 (ja) | 2007-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2239363T3 (es) | Anillo intravaginal que contiene un medicamento. | |
| WO1998004220A9 (en) | Intravaginal rings with insertable drug-containing core | |
| CN1822815B (zh) | 阴道内药物传递装置 | |
| ES2206865T3 (es) | Dispositivo de suministro intravaginal de farmacos. | |
| ES2360806T3 (es) | Composiciones de liberación prolongada que contienen moduladores de receptores de progesterona. | |
| US6416780B1 (en) | Intravaginal drug delivery devices for the administration of testosterone and testosterone precursors | |
| US4155991A (en) | Vaginal ring | |
| US4012496A (en) | Vaginal ring | |
| ES2626156T3 (es) | Anillo vaginal de gradiente multicapa | |
| EP0970704B1 (en) | Silicone core long term androgen delivery implant | |
| ES2236793T3 (es) | Implante contraceptivo masculino. | |
| HU176165B (en) | Pessary | |
| ES2365552T3 (es) | Sistema de administración vaginal. | |
| MXPA98002349A (es) | Anillos intravaginales con un nucleo insertable que contiene farmaco | |
| MXPA99006219A (es) | Implante de entrega de androgeno de largo termino con nucleo de silicona |