ES2240035T3 - Ureas lineales o ciclicas, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen. - Google Patents

Ureas lineales o ciclicas, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.

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ES2240035T3
ES2240035T3 ES00403673T ES00403673T ES2240035T3 ES 2240035 T3 ES2240035 T3 ES 2240035T3 ES 00403673 T ES00403673 T ES 00403673T ES 00403673 T ES00403673 T ES 00403673T ES 2240035 T3 ES2240035 T3 ES 2240035T3
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Abstract

Compuestos de fórmula (I), caracterizados porque representan compuestos de fórmula (IA): **(Fórmula)** donde: R3 representa un grupo arilo, eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilalcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, nitro, trihaloalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, y ciano, ¿ representa un grupo carbonilo, G1 representa una cadena alquileno de 2 a 3 carbonos lineal, ¿ representa una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada, A representa un átomo de nitrógeno cuando E representa un grupo CH, o A representa un grupo CH cuando E representa un átomo de nitrógeno, M representa una cadena alquileno de 1 a 4 carbonos lineal o ramificada, Y representa un grupo benzofuran-3-il o un grupo feniloxi eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado y alquiltio de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, sus isómeros, sus hidratos, sus solvatos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, entendiéndose que por grupo arilo se comprende un grupo seleccionado entre fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y benzociclobutilo.

Description

Ureas lineales o cíclicas, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que las contienen.
La presente invención se refiere a nuevas ureas lineales o cíclicas, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que las contienen.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de aquellas enfermedades o condiciones patológicas en las cuales se sabe que una disfunción endotelial actúa como un mecanismo patógeno y/o agravante. Estas patologías son: aterosclerosis, existencia de factores de riesgo vascular (dislipidemia, diabetes, hipertensión arterial sistémica), las diferentes formas clínicas de isquemia miocárdica o periférica, insuficiencia cardiaca y las diferentes formas de hipertensión arterial pulmonar. Estos compuestos son igualmente útiles para el tratamiento de pacientes que experimentan un trasplante cardiaco o una repermeabilización vascular como un bypass, una trombolisis o una dilatación arterial con o sin stent.
La disminución de la disponibilidad vascular de monóxido de nitrógeno (NO) representa el mecanismo principal de la disfunción endotelial observada en las enfermedades y condiciones patológicas anteriormente citadas y explica su papel patógeno (Cardiovasc. Res., 1999, 43, 572; Coronary. Art. Dis. 1999, 10, 277; Coronary. Art. Dis., 1999, 10, 301; Coronar. Art. Dis., 1999, 10, 287; Coronary. Art. Dis., 1999, 10, 295).
En efecto, en estas condiciones patológicas, la disfunción endotelial puede ser resultado de dos mecanismos principales: 1) una insuficiencia de producción de NO relacionada con la inhibición de la NO-sintasa endotelial debido a inhibidores endógenos tal como ADMA (dimetil arginina asimétrica) cuya concentración plasmática aumenta en pacientes que presentan factores de riesgo cardiovascular (Cardiovasc. Res., 1999, 43, 542; Hypertension, 1997, 29, 242; Circulation, 1997, 95, 2068); 2) una inactivación del NO debida al anión superóxido (O_{2}^{-}) cuya producción se incrementa en estas condiciones patológicas (Cardiovasc. Res., 1999, 43, 562; Eur. J. Biochem. 1997, 245, 541; J. Clin. Invest., 1993, 91 2546).
En las condiciones normales, el NO tiene efectos principales tales como: 1) regulación de la vasomotricidad arterial por su efecto vasodilatador (N. Engl. J. Med., 1993, 329, 2002; Nature, 1980, 288, 373), 2) limitación de la adhesión y de la agregación plaquetaria (Trends Pharmacol. Sci., 1991, 12, 87), 3) control de la adhesión de leucocitos y monocitos a las células endoteliales (Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1991, 88, 4651), 4) inhibición de la proliferación de células musculares vasculares lisas (Cardiovasc. Res., 1999, 43, 580, Circulation, 1993, 87 V 51).
Esto explica que la deficiencia de NO a nivel de la pared arterial favorezca fenómenos patológicos como la vasoconstricción, la trombosis, la acumulación de lípidos y la proliferación de células musculares vasculares lisas.
Ensayos in vitro han permitido demostrar que los compuestos de la presente invención permiten limitar la disfunción endotelial y la disminución de disponibilidad vascular de NO inducidas por ensayos que implican los dos mecanismos fisiopatológicos ya citados: inhibición de la NO-sintasa endotelial y estrés oxidativo por producción de O_{2}^{-}.
Así, gracias a su actividad farmacológica específica, capaz de limitar el desarrollo de la disfunción endotelial, los compuestos de la presente invención además del hecho de ser nuevos, son útiles para prevenir el desarrollo, la extensión y las complicaciones de las lesiones aterosclerosas, particularmente en los pacientes que presentan un factor de riesgo vascular (dislipidemia, diabetes, hipertensión arterial), para tratar las diferentes formas clínicas de isquemia miocárdica o periférica, la insuficiencia cardiaca, las diferentes formas de hipertensión arterial pulmonar. Estos compuestos se utilizan igualmente para prevenir complicaciones vasculares (espasmos, trombosis, restenosis, aterosclerosis acelerada) en los pacientes que experimentan un bypass, una dilatación vascular con o sin stent u otras formas de repermeabilización vascular, así como un trasplante cardiaco.
Compuestos de estructura similar han sido descritos en la literatura. Este es el caso, en particular, de las solicitudes de patente FR 2 303 541, FR 2 196 809, EP 811 622, WO 94/13659, WO 97/28157 y WO 92/00282, que reivindican compuestos que presentan una urea cíclica en particular, siendo los indicados compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central tales como depresiones o psicosis y/o enfermedades cardiovasculares. De igual modo, la patente FR 2 338 940 describe derivados que presentan en particular una unidad 1-{1-[2-hidroxi-3-(ariloxi)propil]-4-piperidil}-3-arilimidazolidin-2-ona, y los reivindica por su utilidad en el tratamiento de la hipertensión vascular. Por último, la patente EP 0 526 342 describe nuevas (isoquinolein-5-il)sulfonamidas, las cuales son útiles en el tratamiento de la isquemia miocárdica.
Los compuestos de la presente invención se distinguen claramente de los de la técnica anterior, tanto en su estructura química misma, como en su actividad farmacológica específica de protectores endoteliales.
Los compuestos de la invención son los compuestos de fórmula (IA):
1
en la cual:
R_{3}
representa un grupo arilo, y ventajosamente un grupo fenilo, eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilalcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, nitro, trihaloalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, y ciano,
X
representa un grupo carbonilo,
G_{1}
representa una cadena alquileno de 2 a 3 carbonos lineal,
V
representa una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada,
A
representa un átomo de nitrógeno cuando E representa un grupo CH, o A representa un grupo CH cuando E representa un átomo de nitrógeno,
M
representa una cadena alquileno de 1 a 4 carbonos lineal o ramificada,
Y
representa un grupo benzofuran-3-il o un grupo feniloxi eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado y alquiltio de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
sus isómeros, sus hidratos, sus solvatos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
entendiéndose que por grupo arilo se comprende un grupo seleccionado entre fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, y benzociclobutilo.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitativo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoracético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, canfórico.
De forma preferente, los compuestos preferentes de la invención son los compuestos de fórmula (IA) tal como se definió anteriormente en la cual:
\bullet
A representa un átomo de nitrógeno y E representa un grupo CH cuando Y representa un grupo feniloxi eventualmente sustituido,
\bullet
o A representa un grupo CH y E representa un átomo de nitrógeno cuando Y representa un grupo benzofuran-3-il.
De otra forma preferente, los compuestos preferentes de la invención son los compuestos de fórmula (IA) tal se definió anteriormente en la cual Y representa un grupo feniloxi eventualmente sustituido.
El compuesto preferente de la invención es 1-(2-{4-[2-(4- fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-3-fenil-2-imidazolidinona.
Los isómeros, así como los hidratos, los solvatos y las sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferentes forman parte integrante de la invención.
La invención se extiende igualmente al procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II):
(II)R_{3}-N=C=O
en la cual R_{3} es tal como se definió en la fórmula (I),
que se hace reaccionar:
\bullet bien con un compuesto de fórmula (III):
(III)HO-G_{1a}-NH-V_{a}-OH
en la cual V_{a} representa una cadena alquileno de 2 a 6 carbonos y G_{1a} representa una cadena alquileno lineal de 2 a 3 carbonos,
para conducir a los compuestos de fórmula (IVa):
2
en la cual R_{3}, G_{1a}, y V_{a} son tales como se definieron anteriormente,
compuestos de fórmula (IVa) que se transforman, por métodos clásicos de síntesis orgánica, para conducir a los compuestos de fórmula (IVb):
3
en la cual P_{1} representa un átomo de cloro, bromo, yodo, o un grupo OSO_{2}R_{4} donde R_{4} es un grupo metilo, trifluorometilo o tolilo, y R_{3}, V_{a} y G_{1a} son tales como se definieron anteriormente,
compuestos de fórmula (IVb) que se someten a la acción del calor para conducir a los compuestos de fórmula (IVc):
4
en la cual R_{3}, G_{1a}, V_{a} y P_{1} son tales como se definieron anteriormente,
compuestos de fórmula (IVc) que se tratan en condiciones básicas con un compuesto de fórmula (V):
5
en la cual E, M e Y son tales como se definieron en la fórmula (I),
para conducir a los compuestos de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
6
en la cual R_{3}, G_{1a}, V_{a}, E, M e Y son tales como se definieron anteriormente,
\bullet bien con un compuesto de fórmula (IX) :
7
en la cual G_{1c} representa una cadena alquileno lineal de 1 o 2 carbonos, R_{5} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, V, A, E, M e Y son tales como se definieron en la fórmula (I),
para conducir a los compuestos de fórmula (X):
8
en la cual R_{3}, G_{1c}, V, A, R_{5}, M e Y son tales como se definieron anteriormente,
compuestos de fórmula (X) que se ponen en presencia de un ácido orgánico fuerte, para conducir a los compuestos de fórmula (I/c):
\vskip1.000000\baselineskip
9
en la cual R_{3}, G_{1c}, V, A, E, M e Y son tales como se definieron anteriormente,
compuesto de fórmula (I/c) que se hidrogena mediante técnicas clásicas de síntesis orgánica para conducir a los compuestos de fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
10
en la cual R_{3}, G_{1c}, V, A, E, M e Y son tales como se definieron anteriormente,
el conjunto de los compuestos de fórmulas (I/a) y (I/d) forman los compuestos de la invención, que se purifican, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación, de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación, y que se transforman, si se desea, en sus hidratos, sus solvatos o sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmulas (II), (III), (V) y (IX) son o bien compuestos comerciales, o bien se obtienen por métodos conocidos y clásicos de síntesis orgánica.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de aquellas enfermedades o condiciones patológicas en las cuales se conoce una disfunción endotelial. Por este motivo, gracias a su actividad farmacológica específica, los compuestos de la invención son útiles para prevenir el desarrollo, extensión y las complicaciones de lesiones aterosclerosas, en particular en pacientes que presentan un factor de riesgo vascular (dislipidemia, diabetes, hipertensión arterial sistémica), en el tratamiento de la isquemia miocárdica o periférica, la insuficiencia cardiaca, la hipertensión arterial pulmonar, para la prevención de complicaciones vasculares después del bypass vascular, dilatación vascular, repermeabilización vascular y trasplante cardiaco.
La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I), sus isómeros ópticos, sus hidratos, sus solvatos, sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, bien solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se citarán en particular aquellas que son adecuadas para su administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), per o transcutánea, nasal, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y particularmente los comprimidos simples o en grageas, los comprimidos sublinguales, las cápsulas, los sellos, los supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, Preparaciones inyectables o bebibles, aerosoles, gotas oculares o nasales, etc.
La posología útil varía según la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza y la gravedad de la afección, y la toma de tratamientos eventuales asociados y oscila entre 1 mg y 200 mg en una o varias tomas al día.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno. Los productos de partida utilizados son o bien productos conocidos o bien se preparan por métodos operativos conocidos. Las diferentes Preparaciones conducen a compuestos intermedios de síntesis útiles para la preparación de los compuestos de la invención.
Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos se determinaron mediante las técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojos, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas,...).
Los puntos de fusión se determinaron bien sea en platina calentadora Kofler (K.), o en la platina calentadora bajo microscopio (M.K.).
Preparación 1
4-(p-fluorofenoximetil)piperidina
Fase 1
N-t-butiloxicarbonil-4-(p-fluorofenoximetil)piperidina
A una mezcla de 13,5 g de N-t-butiloxicarbonil-4-hidroximetilpiperidina, 7,45 g de p-fluorofenol, 17,4 g de trifenilfosfina y 140 ml de tetrahidrofurano se vertieron, a lo largo de 30 minutos, 10,5 ml de azodicarboxilato de dietilo. Después de 12 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se concentró, se recuperó con éter, se lavó con agua y luego con hidróxido sódico 1N, finalmente se lavó con agua. Después de secado, filtración y evaporación a presión reducida, una cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 90/10) permitió separar el producto esperado.
Punto de fusión (K): 94-98ºC
Fase 2
4-(p-fluorofenoximetil)piperidina
Se trataron 12,1 g del producto obtenido en la Fase 1 a temperatura ambiente con 300 ml de una disolución de éter clorhídrico durante 48 horas lo que permitió obtener el producto del título en forma de clorhidrato. La base libre se obtuvo mediante tratamiento del clorhidrato con hidróxido sódico 1N seguido de extracción con diclorometano.
Preparación 2
4-[2-(p-fluorofenoxi)etil]piperidina
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 1 utilizando, en la Fase 1, 2-(N-t-butiloxicarbonil-4-piperidinil)etanol como sustrato.
Preparación 3
4-(fenoximetil)piperidina
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 1 utilizando, en la Fase 1, fenol en lugar de p-fluorofenol.
\newpage
Preparación 4
4-(p-metilsulfonilfenoximetil)piperidina
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 1 utilizando, en la Fase 1, p-metilsulfonilfenol en lugar de p-fluorofenol.
Punto de fusión (clorhidrato): 230-234ºC
Preparación 5
4-[2-(p-metilsulfonilfenoxi)etil]piperidina
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 1 utilizando, en la Fase 1, 2-(N-t-butiloxicarbonil-4-piperidinil)etanol y p-metilsulfonilfenol.
Preparación 17
2-{4-[2-(p-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etilamina
Fase 1
{4-[2-(p-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}acetonitrilo
A 320 ml de metil isobutil cetona se añadieron 92,4 mmol del producto de la Preparación 2, 6,5 ml de bromoacetonitrilo y 39,2 g de carbonato de potasio. Después de 12 horas a reflujo, el medio de reacción se filtró, se concentró a presión reducida. El residuo se recuperó con agua y con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y luego se concentró a presión reducida lo que permitió obtener el producto esperado.
Punto de fusión (K): 72ºC
Fase 2
2-{4-[2-(p-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etilamina
A una suspensión de 81 mmol de LiAlH_{4} en 200 ml de tetrahidrofurano mantenida a 0ºC se adicionó una solución del producto obtenido en la Fase 1 disuelto en 200 ml de tetrahidrofurano. Después de 12 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se hidrolizó con 2,75 ml de agua, 2,2 ml de hidróxido sódico al 20%, luego 10 ml de agua. Después de filtración y aclarado con tetrahidrofurano, el filtrado se secó y luego se concentró a presión reducida permitiendo separar el producto esperado.
Preparación 23
1-(2-cloroetil)-3-fenil-2-imidazolidinona
Fase 1
1,1-bis(2-hidroxietil)-3-fenilurea
A una solución de 0,168 mol de isocianato de fenilo en 40 ml de diclorometano se adicionaron, a 10ºC, 0,163 mol de dietanolamina disuelta en 160 ml de diclorometano. Después de 1 hora de reacción a 10ºC, y luego 12 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se concentró a presión reducida.
Fase 2
1,1-bis(2-cloroetil)-3-fenilurea
A una solución de 0,173 mol del producto obtenido en la Fase 1 en 100 ml de diclorometano se adicionaron, a 0ºC, 26,44 ml de cloruro de tionilo. Después de 4 horas de reacción a reflujo, y luego 12 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se concentró a presión reducida.
Fase 3
1-(2-cloroetil)-3-fenil-2-imidazolidinona
Se calentaron a 120ºC durante 3 horas 0,167 mol del producto obtenido en la Fase 2, luego durante 6 horas a 140ºC. Al final de la liberación gaseosa, se dejó enfriar. Una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) permitió separar el producto esperado.
Punto de fusión (K): 92ºC
Preparación 24
1-(2-cloroetil)-3-(p-metoxifenil)-2-imidazolidinona
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 23 utilizando, en la Fase 1, isocianato de p-metoxifenilo.
Punto de fusión (K): 118ºC
Preparación 25
1-(2-cloroetil)-3-(p-hidroxietil)-2-imidazolidinona
El producto se obtuvo durante la purificación sobre gel de sílice de la Preparación 24 y se separó en una relación de ½.
Punto de fusión (K): 171ºC
Preparación 26
1-(2-cloroetil)-3-(o-clorofenil)-2-imidazolidinona
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 23 utilizando, en la Fase 1, isocianato de o-clorofenilo.
Preparación 27
1-(2-cloroetil)-3-(p-fluorofenil)-2-imidazolidinona
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 23 utilizando, en la Fase 1, isocianato de p-fluorofenilo.
Punto de fusión (K): 105ºC
Preparación 28
3-(p-benciloxifenil)-1-(2-cloroetil)-2-imidazolidinona
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 23 utilizando, en la Fase 1, isocianato de p-benciloxifenilo.
Punto de fusión (M.K.): 128-133ºC
Preparación 29
1-(2-cloroetil)-3-(p-nitrofenil)-2-imidazolidinona
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 23 utilizando, en la Fase 1, isocianato de p-nitrofenilo.
Punto de fusión (M.K.): 134ºC
Preparación 30
1-(2-cloroetil-3-(p-clorofenil)-2-imidazolidinona
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 23 utilizando, en la Fase 1, isocianato de p-clorofenilo.
Punto de fusión (M.K.): 112-114ºC 
\newpage
Preparación 31
4-[2-(p-clorofenoxi)etil]piperidina
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 1, Fases 1 a 2, utilizando como sustratos 2-(N-t-butiloxicarbonil-4-piperidinil)etanol y p-clorofenol.
Punto de fusión del clorhidrato (K.): 205ºC
Preparación 32
4-[(p-metiltiofenoxi)metil]piperidina
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 1, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato p-metiltiofenol.
Punto de fusión del clorhidrato (M.K.): 206-210ºC
Preparación 33
4-[2-(p-metiltiofenoxi)etil]piperidina
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 1, Fases 1 a 2, utilizando como sustratos el de la Preparación 2 y el de la Preparación 32.
Punto de fusión del clorhidrato (M.K.): 146-150ºC
Preparación 34
4-[2-(fenoxi)etil]piperidina
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 1, Fases 1 a 2, utilizando como sustratos 2-(N-t-butiloxicarbonil-4-piperidinil)etanol y fenol.
Punto de fusión del clorhidrato (K.): 155ºC
Preparación 35
1-(2-cloroetil)-3-(p-trifluorometilfenil)-2-imidazolidinona
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 23, Fases 1 a 3, utilizando como sustrato en la Fase 1 isocianato de p-trifluorometilfenilo.
Punto de fusión (K): 70ºC
Preparación 36
1-(2-cloroetil)-3-(p-cianofenil)-2-imidazolidinona
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 23, Fases 1 a 3, utilizando como sustrato en la Fase 1 isocianato de p-cianofenilo.
Punto de fusión (K.): 149ºC
Preparación 37
N-(2,2-dimetoxietil)-N-(2-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)amina
El producto se obtuvo en forma de un aceite según el procedimiento de la Preparación 9 utilizando como sustrato el producto de la Preparación 17.
Ejemplo 5 1-(2-{4-[2-(p-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-3-fenil-2-imidazolidinona y su clorhidrato
7,72 mmol del producto de la Preparación 2 y 7,72 mmol del producto de la Preparación 23 se disolvieron en 70 ml de metil isobutil cetona, luego se añadieron 3,19 g de carbonato de potasio. Después de 12 horas de reacción a reflujo, el medio se filtró y luego se evaporó. El residuo se recuperó en acetato de etilo, luego se lavó con acetato de etilo, se secó, filtró y concentró. Una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol/hidróxido de amonio: 95/5/0,5) permitió separar el producto esperado que se transformó en su clorhidrato con una disolución de etanol clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 176-180ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 64,27 7,05 9,27 8,28
% calculado 64,35 6,97 9,38 7,91
Ejemplo 6 1-(2-{4-[2-(p-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-3-(p-metoxifenil)-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando el producto de la Preparación 24 en lugar del de la Preparación 23.
Punto de fusión (M.K.): 197-203ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 62,78 7,17 8,82 7,82
% calculado 62,82 6,97 8,79 7,42
Ejemplo 7 1-(2-{4-[2-(p-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-3-(p-hidroxifenil)-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando el producto de la Preparación 25 en lugar del de la Preparación 23.
Punto de fusión (M.K.): 201-206ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 61,82 6,73 8,94 7,65
% calculado 62,13 6,73 9,06 7,64
Ejemplo 8 1-(2-{4-[2-(p-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-3-(o-clorofenoxi)-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando el producto de la Preparación 26 en lugar del de la Preparación 23. El producto se transformó en clorhidrato mediante una solución de ácido clorhídrico en acetonitrilo.
Punto de fusión (M.K.): 183-187ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 59,70 6,23 8,74 14,89
% calculado 59,75 6,27 8,71 14,70
Ejemplo 9 1-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil}etil}-3-(p-hidroxifenil)-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando como sustrato los compuestos de las Preparaciones 3 y 25. El producto obtenido se transformó en su clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 260-263ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 63,76 7,05 9,46 8,23
% calculado 63,95 7,00 9,73 8,23
Ejemplo 10 1-{2-[4-(p-fluorofenoxi)metil)-1-piperidinil]etil}-3-(p-metoxifenil)-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando como sustrato los compuestos de las Preparaciones 1 y 24. El producto obtenido se transformó en su clorhidrato por la acción de una disolución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 287-290ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 62,28 6,93 9,02 7,81
% calculado 62,13 6,73 9,06 7,64
Ejemplo 11 1-(2-{4-[2-(p-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-3-(p-fluorofenil)-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando como sustrato los compuestos de las Preparaciones 2 y 27. El producto obtenido se transformó en su clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 174-178ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 61,62 6,61 8,91 7,92
% calculado 61,86 6,49 9,02 7,61
Ejemplo 12 1-{2-[4-(p-fluorofenoximetil)-1-piperidinil]etil}-3-(p-benciloxifenil)-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando como sustrato los compuestos de las Preparaciones 1 y 28. El producto obtenido se transformó en su clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 248-252ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 66,76 6,49 7,72 6,75
% calculado 66,72 6,53 7,78 6,56
Ejemplo 13 1-{2-[4-(p-fluorofenoximetil)-1-piperidinil]etil}-3-(p-hidroxifenil)-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando como sustrato los compuestos de las Preparaciones 1 y 25. El producto obtenido se transformó en su clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 228-232ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 61,38 6,43 9,40 8,01
% calculado 61,40 6,50 9,34 7,88
Ejemplo 14 1-{2-[4-(p-metilsulfonilfenoximetil)-1-piperidinil]etil}-3-(p-hidroxifenil)-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando como sustrato los compuestos de las Preparaciones 4 y 25. El producto obtenido se transformó en su clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 265-270ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 56,19 6,38 8,04 5,89
% calculado 56,52 6,32 8,24 6,29
Ejemplo 15 1-(2-{4-[2-(p-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-3-(p-nitrofenil)-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando como sustrato los compuestos de las Preparaciones 2 y 29. El producto obtenido se precipitó en forma de su clorhidrato que se recristaliza con acetonitrilo.
Punto de fusión (M.K.): 202-270ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 58,55 6,12 11,34 7,19
% calculado 58,47 6,13 11,36 7,19
Ejemplo 16 1-(2-{4-[2-(p-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-3-(p-clorofenil)-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando como sustrato los compuestos de las Preparaciones 2 y 30. El producto obtenido se precipitó en forma de clorhidrato que recristaliza con acetonitrilo.
Punto de fusión (M.K.): 180-184ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 59,97 6,23 8,68 14,95
% calculado 59,75 6,27 8,71 14,70
Ejemplo 17 1-{2-[4-(p-fluorofenoximetil)-1-piperidinil]etil}-3-(p-nitrofenil)-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando como sustrato los compuestos de las Preparaciones 1 y 29. El producto obtenido se precipitó en forma de su clorhidrato y recristaliza con acetonitrilo.
Punto de fusión (M.K.): 205-209ºC 
\newpage
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 57,83 5,89 11,60 6,87
% calculado 57,68 5,89 11,70 7,40
Ejemplo 18 1-(2-{4-[2-(p-metilsulfonilfenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-3-(p-hidroxifenil)-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando como sustrato los compuestos de las Preparaciones 5 y 25. El producto obtenido se transformó en su clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 120-125ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl S
% encontrado 57,77 6,77 7,81 6,86 5,69
% calculado 57,30 6,54 8,02 6,76 6,12
Ejemplo 49 1-(4-fluorofenil)-3-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las Preparaciones 3 y 27. El producto se transformó en su clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 239-243ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 63,75 6,79 9,57 8,37
% calculado 63,65 6,74 9,69 8,17
Ejemplo 50 1-(2-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-3-(4-fluorofenil)-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las Preparaciones 31 y 27. El producto se transformó en su clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 189-193ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 59,31 6,12 8,61 14,74
% calculado 59,75 6,27 8,71 14,70
Ejemplo 51 1-(4-fluorofenil)-3-[2-(4-{[4-(metiltio)fenoxi]metil}-1-piperidinil)etil]-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las Preparaciones 32 y 27. El producto obtenido se transformó en su clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 240-245ºC 
\newpage
Microanálisis elemental:
C H N Cl S
% encontrado 60,07 6,64 8,62 7,71 6,72
% calculado 60,05 6,51 8,75 7,39 6,68
Ejemplo 52 1-(4-fluorofenil)-3-[2-(4-{2-[4-(metiltio)fenoxi]etil}-1-piperidinil)etil}-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las Preparaciones 33 y 27. El producto se transformó en su clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 218-223ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl S
% encontrado 61,28 6,88 8,62 7,31 6,06
% calculado 60,77 6,73 8,51 7,18 6,49
Ejemplo 53 1-(4-clorofenil)-3-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las Preparaciones 3 y 30. El producto se transformó en su clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 277-282ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 61,67 6,34 9,33 15,94
% calculado 61,33 6,49 9,33 15,74
Ejemplo 54 1-(4-clorofenil)-3-{2-[4-(2-fenoxietil)-1-piperidinil]etil}-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las Preparaciones 34 y 30. El producto se transformó en su clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 215-219ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 62,07 6,73 8,98 15,47
% calculado 62,07 6,68 9,05 15,27
Ejemplo 55 1-(2-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-3-(4-clorofenil)-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las Preparaciones 31 y 30. El producto se transformó en su clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 200-205ºC 
\newpage
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 57,97 5,94 8,45 21,52
% calculado 57,78 6,06 8,42 21,32
Ejemplo 56 1-(4-clorofenil)-3-(2-{4-[(4-fluorofenoxi)metil]-1- piperidinil}etil)-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las Preparaciones 1 y 30. El producto se transformó en su clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 218-222ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 58,91 5,97 8,82 15,37
% calculado 58,97 6,03 8,97 15,14
Ejemplo 57 1-(4-clorofenil)-3-[2-(4-{[4-(metiltio)fenoxi]metil-1-piperidinil)etil]-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las Preparaciones 32 y 30. El producto se transformó en su clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 288-292ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl S
% encontrado 58,26 6,40 8,41 14,38 6,69
% calculado 58,06 6,29 8,46 14,28 6,46
Ejemplo 58 1-(4-nitrofenil)-3-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las Preparaciones 3 y 29. El producto se transformó en su clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 216-220ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 59,51 6,36 11,98 7,82
% calculado 59,93 6,34 12,15 7,69
Ejemplo 59 1-[2(4-{[4-metiltio)fenoxi]metil}-1-piperidinil)etil]-3-(4-nitrofenil)-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las Preparaciones 32 y 29. El producto se transformó en su clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 243-247ºC 
\newpage
Microanálisis elemental:
C H N Cl S
% encontrado 56,57 6,09 10,83 6,91 5,99
% calculado 56,85 6,16 11,05 6,99 6,32
Ejemplo 60 1-(2-{4-[2-(4-clorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-3-(4-nitrofenil)-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las Preparaciones 31 y 29. El producto se transformó en su clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 196-201ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 57,02 5,88 10,91 14,26
% calculado 56,59 5,94 11,00 13,92
Ejemplo 61 1-(4-hidroxifenil)-3-[2-(4-{[4-(metiltio)fenoxi]metil}-1-piperidinil)etil]-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las Preparaciones 32 y 25. El producto se transformó en su clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 273-277ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl S
% encontrado 60,07 6,72 8,78 7,09 6,34
% calculado 60,30 6,75 8,79 7,42 6,71
Ejemplo 62 1-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-3-[4-(trifluorometil)fenil]-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las Preparaciones 3 y 35. El producto se transformó en su clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 224-228ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 59,70 6,12 8,66 7,46
% calculado 59,56 6,04 8,68 7,33
Ejemplo 63 4-(2-oxo-3-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1-imidazolidinil)benzonitrilo y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las Preparaciones 3 y 36. El producto se transformó en su clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 210-215ºC 
\newpage
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 64,82 6,63 12,23 7,74
% calculado 65,37 6,63 12,71 8,04
Ejemplo 64 1-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3-(2-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1, Fases 1 a 2, utilizando como sustratos los compuestos de las Preparaciones 37 e isocianato de 4-fluoro-3-nitrofenilo. El producto se transformó en su clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 205-209ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 56,58 5,23 10,95 7,06
% calculado 56,64 5,35 11,01 6,97
Ejemplo 107 1-(4-fluorofenil)-3-(2-{4-[2-(fenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando los compuestos de las Preparaciones 34 y 27. El producto se transformó en su clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 176-179ºC Ejemplo 108 1-(4-nitrofenil)-3-(2-{4-[2-(fenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando los compuestos de las Preparaciones 34 y 29. El producto se transformó en su clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 197-202ºC Ejemplo 109 1-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-3-fenil-2-imidazolidinona y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 5 utilizando el compuesto de la Preparación 3 en lugar del de la Preparación 2. El producto se transformó en su clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 214-218ºC Estudio farmacológico de los compuestos de la invención
En condiciones estándar in vitro, la relajación con acetilcolina (ACh) de anillos aórticos, totalmente dependiente de la presencia de endotelio, es el reflejo de la producción de NO (estimulada por ACh) que difundiéndose a nivel de las células musculares lisas produce la relajación arterial (Nature, 1980, 288, 373).
Los compuestos de la invención se sometieron a ensayo en dos modelos utilizando dos mecanismos diferentes implicados en la disfunción endotelial observada en patología:
-
el primer modelo consistió en inducir la inhibición de la relajación con ACh por bloqueo de la actividad enzimática (NOS endotelial) responsable de la producción de NO.
-
el segundo modelo consistió en inducir un estrés oxidante in vitro por un sistema enzimático generador de O_{2}^{-} (xantina-oxidasa -XO e hipoxantina -Hypo).
Ejemplo 111 Efectos protectores vasculares frente a una disfunción endotelial inducida por un inhibidor de NOS
La aorta torácica de ratas Wistar (325-375 g), anestesiada por vía intraperitoneal con pentobarbital sódico (30 mg/kg), se extirpó y seccionó en anillos de 3 mm de longitud. Cada anillo se colgó de un captador de tensión isométrico conectado a un sistema de captura y la tensión inicial aplicada fue de 2,5 g. La solución fisiológica utilizada, constante a 37ºC y oxigenada (95% O_{2} + 5% CO_{2}) está compuesta por (en mM): NaCl 112,0; KCl 5,0; CaCl_{2} 2,5; KH_{2}PO_{4} 1,0; MgSO_{4} 1,2; NaHCO_{3} 25,0; glucosa 11,5, Ca-EDTA 0,016.
Después de un tiempo de estabilización de 90 minutos, las Preparaciones se contrajeron con fenilefrina (PHE 10^{-6}M) y se relajaron mediante adición de acetilcolina 10^{-5}M con el fin de comprobar la integridad de la capa endotelial. Si ésta se confirma, las Preparaciones se aclaran y se adiciona una concentración de producto a ensayar al medio seguida de N^{G}-nitro-L-arginina (LNA) 3\cdot10^{-7}M. Las Preparaciones se contrajeron de nuevo con fenilefrina y 30 minutos después de las relajaciones con acetilcolina (ACh 10^{-8}M a 10^{-5}M) se evaluaron en presencia de indometacina (10^{-5}M).
Los valores de relajación se expresaron en porcentaje con relación a la contracción máxima con PHE. Los efectos protectores de los compuestos respecto a la disfunción endotelial corresponden a la diferencia entre los porcentajes de relajación máxima observada en presencia o ausencia de producto.
Ejemplo 112 Efectos protectores vasculares frente a una disfunción endotelial inducida por un sistema generador de O_{2}^{-}
Este protocolo, realizado sobre anillos aórticos de conejo Neozelandés (2,5-3 kg) es comparable al precedente salvo para los puntos siguientes: la tensión inicial aplicada fue de 5 g y se utilizó la asociación XO (3 mU/ml – Hypo (10^{-4}M) en lugar de LNA.
Ejemplo 113 Implicación de la vía del NO en los efectos protectores vasculares detectados: Evaluación de la producción aórtica de GMPc
Difundiéndose a nivel de las células musculares lisas, el NO producido por las células endoteliales activa la guanilatociclasa soluble, lo cual produce un aumento del GMP cíclico responsable de la relajación.
Este mediador fue por consiguiente dosificado sobre los anillos aórticos de rata con el fin de demostrar que los efectos protectores de los compuestos frente a la disfunción endotelial son mediados por un aumento de la disponibilidad de NO.
Los anillos aórticos de rata se prepararon como anteriormente. Se evaluaron los efectos de una incubación durante 30 minutos de los compuestos de la invención a diferentes concentraciones sobre la producción de GMPc estimulada por ACh (10^{-5}M - 1 minuto) en presencia de LNA (3\cdot10^{-6}M). Estos ensayos se realizaron en presencia de isobutil metil xantina (10^{-5}M) con el fin de evitar la degradación del GMPc por las fosfodiesterasas. Los anillos se congelaron en nitrógeno líquido y se mantuvieron a -80ºC hasta el dosificado. El contenido en GMPc se evaluó por radio-inmunodosificación y se expresó con relación a la cantidad de proteínas contenidas en el tejido (dosificado por el método Bradford).

Claims (9)

1. Compuestos de fórmula (I), caracterizados porque representan compuestos de fórmula (IA):
11
donde:
R_{3}
representa un grupo arilo, eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilalcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, nitro, trihaloalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, y ciano,
X
representa un grupo carbonilo,
G_{1}
representa una cadena alquileno de 2 a 3 carbonos lineal,
V
representa una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada,
A
representa un átomo de nitrógeno cuando E representa un grupo CH, o
A
representa un grupo CH cuando E representa un átomo de nitrógeno,
M
representa una cadena alquileno de 1 a 4 carbonos lineal o ramificada,
Y
representa un grupo benzofuran-3-il o un grupo feniloxi eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado y alquiltio de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
sus isómeros, sus hidratos, sus solvatos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
entendiéndose que por grupo arilo se comprende un grupo seleccionado entre fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y benzociclobutilo.
2. Compuestos de fórmula (IA) según la reivindicación 1, caracterizados porque R_{3} representa un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de halógeno, sus isómeros así como sus hidratos, sus solvatos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
3. Compuestos de fórmula (IA) según la reivindicación 1, caracterizados porque:
\bullet
A representa un átomo de nitrógeno y E representa un grupo CH cuando Y representa un grupo feniloxi eventualmente sustituido,
\bullet
o A representa un grupo CH y E representa un átomo de nitrógeno cuando Y representa un grupo benzofuran-3-il,
sus isómeros así como sus hidratos, sus solvatos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
4. Compuestos de fórmula (IA) según la reivindicación 1, caracterizados porque Y representa un grupo feniloxi eventualmente sustituido, sus isómeros así como sus hidratos, sus solvatos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
5. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es 1-(2-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-3-fenil-2-imidazolidinona, sus isómeros así como sus hidratos, sus solvatos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
6. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II):
(II)R_{3}-N=C=O
en la cual R_{3} es tal como se ha definido en la fórmula (I),
que se hace reaccionar:
\bullet bien con un compuesto de fórmula (III):
(III)HO-G_{1a}-NH-V_{a}-OH
en la cual V_{a} representa una cadena alquileno de 2 a 6 carbonos y G_{1a} representa una cadena alquileno lineal de 2 a 3 carbonos,
para conducir a los compuestos de fórmula (IVa):
\vskip1.000000\baselineskip
12
en la cual R_{3}, G_{1a}, y V_{a} son tales como se definieron anteriormente,
compuestos de fórmula (IVa) que se transforman por métodos clásicos de síntesis orgánica para conducir a los compuestos de fórmula (IVb):
\vskip1.000000\baselineskip
13
en la cual P_{1} representa un átomo de cloro, bromo, yodo o un grupo OSO_{2}R_{4} donde R_{4} representa un grupo metilo, trifluorometilo o tolilo, R_{3}, V_{a} y G_{1a} son tales como se definieron anteriormente,
compuestos de fórmula (IVb) que se someten a la acción del calor, para conducir a los compuestos de fórmula (IVc):
\vskip1.000000\baselineskip
14
en la cual R_{3}, G_{1a}, V_{a} y P_{1} son tales como se definieron anteriormente,
compuestos de fórmula (IVc) que se tratan en condiciones básicas con un compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
15
en la cual E, M e Y son tales como se definieron en la fórmula (I),
\newpage
para conducir a los compuestos de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
16
en la cual R_{3}, G_{1a}, V_{a}, E, M e Y son tales como se han definido anteriormente,
\bullet bien con un compuesto de fórmula (IX):
17
en la cual G_{1c} representa una cadena alquileno lineal de 1 o 2 carbonos, R_{5} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, V, A, E, M e Y son tales como se definieron en la fórmula (I),
para conducir a los compuestos de fórmula (X):
18
en la cual R_{3}, G_{1c}, V, A, R_{5}, M e Y son tales como se definieron anteriormente,
compuestos de fórmula (X) que se ponen en presencia de un ácido orgánico fuerte para conducir a los compuestos de fórmula (I/c):
19
en la cual R_{3}, G_{1c}, V, A, E, M e Y son tales como se definieron anteriormente,
compuesto de fórmula (I/c) que se hidrogena según técnicas clásicas de síntesis orgánica para conducir a los compuestos de fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
20
en la cual R_{3}, G_{1c}, V, A, E, M e Y son tales como se definieron anteriormente,
el conjunto de los compuestos de fórmulas (I/a) y (I/d) forman los compuestos de la invención, que se purifican, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación, de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación, y que se transforman, si se desea, en sus hidratos, sus solvatos o sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
7. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, bien solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
8. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 7 que contienen al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, útiles como medicamentos para el tratamiento de las enfermedades o de las condiciones patológicas en las cuales se conoce una disfunción endotelial.
9. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 7 que contienen al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, útiles como medicamentos para prevenir el desarrollo, la extensión y las complicaciones de las lesiones aterosclerosas, en particular en los pacientes que presentan un factor de riesgo vascular (dislipidemia, diabetes, hipertensión arterial sistémica), para prevenir las complicaciones vasculares después de un bypass vascular, dilatación vascular, repermeabilización vascular y transplante cardiaco, o para tratar la isquemia miocárdica o periférica, la insuficiencia cardiaca y la hipertensión arterial pulmonar.
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