ES2240117T3 - Proceso de preparacion de la isotretinoina. - Google Patents

Proceso de preparacion de la isotretinoina.

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Abstract

Un proceso para la preparación de la isotretinoína en una reacción de una única etapa que comprende la condensación del dienolato de metil-3, 3-dimetil acrilato de Fórmula I: con el acetaldehído de a-ionilideno de Fórmula II: en un disolvente adecuado a una temperatura entre -60 ºC y -80 ºC durante 1 ¿ 2 horas para producir la lactona intermedia de Fórmula III: y aumentando la temperatura de la mezcla de la reacción hasta los 25 ºC a 45 ºC durante 1 ¿ 24 horas, y a continuación con un tratamiento acídico acuoso para formar la isotretinoína de Fórmula IV:

Description

Proceso de preparación de la isotretinoína.
Campo de la invención
La presente invención está relacionada con un proceso para la preparación del isómero 13-cis del ácido de la vitamina A, conocido comúnmente como isotretinoína, en una reacción de una única etapa de acuerdo con la reivindicación 1.
Antecedentes de la invención
La isotretinoína (ácido 13-cis retinoico) pertenece a la familia de los compuestos relacionados con la vitamina A (retinol). Inhibe la función de las glándulas sebáceas y la queratinización y se emplea en el tratamiento de enfermedades cutáneas como el acné. Resulta sumamente eficaz en el acné muy extenso y el noduloquístico y evita que queden cicatrices. Más recientemente, se han realizado ensayos con la isotretinoína para evaluar su uso potencial en determinados procesos cancerosos.
Estructuralmente, la isotretinoína es una molécula altamente conjugada que consiste en una parte de ciclohexeno sustituido y una cadena lateral poliénica de nueve carbonos, con un grupo carboxílico terminal. Todos excepto uno de los dobles enlaces (el doble enlace en C-13) de esta cadena lateral son trans y es la composición esteroespecífica de dicha cadena lateral poliénica la que ha supuesto un reto para los especialistas en química orgánica sintética durante casi las tres últimas décadas. La \beta-ionona comercial disponible inmediatamente ha sido empleada convenientemente para la creación de la parte de ciclohexeno de la isotretinoína. Los enfoques sintéticos antecedentes para la creación de la cadena lateral poliénica se resumen a continuación.
En general, se ha utilizado un enfoque convergente, implicando la unión de la C_{15} apropiada (sintetizada a partir de la \beta-ionona) y de sintones C_{5}. (Sin embargo, también se ha descrito una secuencia lineal de siete etapas, empezando a partir de la \beta-ionona; J. Org. Chem. 54, 2620 - 2628, 1989). Por ejemplo, Patternden y Weedon, J. Chem. Soc. (C) 1984-87 (1968) publicaron un procedimiento para la preparación del ácido 13-cis retinoico haciendo reaccionar sal de triarilfosfonio-C_{15} (sal de Witting) y butenolide-C_{5} en éter dietílico para producir una mezcla isomérica (de los isómeros cis y trans en el doble enlace C-11) del ácido 13-cis retinoico con un rendimiento del 66 - 75%; el contenido deseado de 11-trans-13-cis corresponde solamente a un 36% aproximadamente y el resto consiste en el isómero 11,13-di cis. La isomerización selectiva del doble enlace 11-cis en presencia del doble enlace 13-cis resultó sumamente difícil de conseguir. Se han dirigido muchos esfuerzos para realizar la isomerización selectiva del doble enlace 11-cis (sin isomerizar el doble enlace 13-cis) en el ácido 11,13-di cis retinoico. Los métodos comprenden la fotoisomerización utilizando tanto yodo (J. Chem. Soc. (C) 1982, 1968), catalizadores de metales de transición (patente de los EE.UU. Nº 4.556.518) o fotosensibilizadores tales como la eritrosina B, el rosa de Bengala, etc. (patente de los EE.UU. Nº 5.424.465). Dichos procesos presentan las siguientes limitaciones y por diversas razones no resultan adecuadas para la producción comercial de la isotretinoína. Por ejemplo, el proceso para la fotoisomerización selectiva empleando yodo bajo la luz difusa resulta sumamente difícil de conseguir sin afectar el doble enlace 13-cis. Esto produce la generación de todos los ácidos trans retinoicos (tretinoína) como una impureza importante en la isotretinoína producida mediante dicho proceso. A pesar de que la patente de los EE.UU. Nº 5.424.465 describe que este uso de los fotosensibilizadores mejora la selectividad de la fotoisomerización del doble enlace C_{11}-cis, sin embargo, no se proporcionan datos sobre hasta qué punto se forma tretinoína en dicho proceso.
El uso de catalizadores de paladio, tal como se describe en la patente de los EE.UU. Nº 4.556.518, podría conducir potencialmente a la contaminación de la isotretinoína deseada con trazas de metales de transición y de ese modo pueden dar problemas de estabilidad. Además, el proceso implica un proceso de extracción complicado en el tratamiento.
La patente de los EE.UU. Nº 4.916.250 describe un proceso que implica el uso de un éster de fosfonato (como sinton de C_{15}), que primeramente se genera en varias etapas a partir de la \beta-ionona. Entonces se hace reaccionar el éster de fosfonato con la 5-hidroxi-4-metil-2-(5H)-furanona (sinton de C_{5}) para producir isotretinoína. A pesar de que este enfoque no implica la engorrosa etapa de la fotoisomerización, resulta poco económico a escala industrial debido al gran número de etapas.
Cainelli et al., Gazz. Chim. Ital, 103 117 - 125 (1973) publicaron la síntesis de isotretinoína mediante la reacción de un dienolato de 3,3-dimetil acrilato de sodio (sinton de C_{5}) con acetaldehído de \beta-ionilideno (sintones de C_{15}) a -78ºC durante doce horas para producir un ácido hidroxílico intermedio. El ácido hidroxílico intermedio al convertirse en lactona intermedia y con el posterior tratamiento con una base produjo la isotretinoína. Este enfoque presenta las siguientes limitaciones: se requieren dos bases distintas (hidruro sódico y diisopropilamida de litio) y además la formación del dienolato requiere el mantenimiento de las temperaturas bajas (-78ºC) durante largos períodos de tiempo, que supondrán altos costes energéticos a escala industrial. Además, la purificación de la lactona intermedia mediante la cromatografía líquida de alta resolución, tal como se sugiere, no resulta viable comercialmente.
GB 835.526 presenta un proceso de formación de isotretinoína que utiliza dos bases y se realiza en dos etapas, primero mediante la condensación de Claisen y a continuación la saponificación.
Dugger, R. W. et al., J. Org. Chem., 451181-1185 (1980) presentan un proceso de formación de isotretinoína que utiliza dos bases con el aislamiento y la purificación de una lactona intermedia antes de ser convertida en isotretinoína.
Schwieter D., et al., Helv Chim. Acta, 63:528-541 (1962) presentan un proceso de preparación correspondiente a compuestos de vitamina A2 del deshidro \beta-ionilideno acetaldehído isomérico.
Cainelli, G. et al., Acc. Chem. Res. 14:89-94 (1981) publicaron un proceso de varias fases para preparar isotretinoína haciendo reaccionar primero un dienolato de 3,3-dimetil acrilato de sodio con acetaldehído de \beta-ionilideno para producir un ácido hidroxílico intermedio, que posteriormente se convierte en isotretinoína bien deshidratando el ácido hidroxílico intermedio empleando acetato sódico y anhídrido acético y a continuación con un tratamiento con terc-butóxido potásico, o bien convirtiendo el ácido hidroxílico intermedio en el correspondiente metil éster empleando diazometano y a continuación tratándolo con anhídrido acético y piridina para producir un acetoxi éster e inmediatamente después realizar un tratamiento con terc-butóxido potásico.
Sumario de la invención
Es un objetivo de la presente invención resolver los problemas asociados con las técnicas antecedentes para proporcionar un método eficaz para la síntesis de la isotretinoína de alta pureza en una sola etapa (enlace estereoespecífico de los sintones C_{15} y C_{5}) empleando condiciones que resulten aplicables a escala industrial.
Es un objetivo más de la presente invención proporcionar un proceso que produzca isotretinoína controlando los niveles de tretinoína < 0,1%. Varias farmacopeas han recomendado un límite del 1 - 2% de dicha impureza en la isotretinoína.
La presente invención está indicada para un proceso para la preparación de la isotretinoína en una reacción de una única etapa que comprende la condensación del dienolato de metil-3,3-dimetil acrilato de Fórmula I:
1
con el acetaldehído de \beta-ionilideno de Fórmula II:
2
en un disolvente adecuado a una temperatura entre -60ºC y -80ºC durante 1 - 2 horas para producir la lactona intermedia de Fórmula III que no se aísla:
3
y aumentando la temperatura de la mezcla de la reacción hasta los 25ºC a 45ºC durante 1 - 24 horas, y a continuación con un tratamiento acídico acuoso para formar la isotretinoína de Fórmula IV:
4
La lactonización produce la liberación de un ión metóxido que a su vez abre la lactona para producir isotretinoína (como sal carboxílica); la reacción entre el metóxido y la lactona se ve facilitada por una temperatura alta (25 - 45ºC) y llevando a cabo la reacción durante un período largo. De ese modo, el tratamiento acídico acuoso produce isotretinoína en una única etapa a partir del acetaldehído de \beta-ionilideno.
Generalmente, la condensación inicial del dienolato de metil-3,3-dimetil acrilato de Fórmula I mostrada anteriormente con el acetaldehído de \beta-ionilideno de Fórmula II también mostrada anteriormente se lleva a cabo a una temperatura de -60ºC a -80ºC durante 1 - 2 horas. Preferiblemente, se lleva a cabo entre -65ºC y 75ºC. Después se eleva la temperatura hasta 25ºC - 45ºC aproximadamente, preferiblemente entre 30 - 40ºC y se mantiene durante 1 - 24 horas mientras se controla el progreso de la reacción. Entre los disolventes adecuados tenemos el tetrahidrofurano, el 1,4-dioxano, los hexanos, el éter de diisopropilo, la hexametilfosforamida, la tetrametilurea, y las mezclas de los mismos. El tetrahidrofurano es el disolvente preferido.
El tratamiento acídico acuoso implica el ajuste del pH con ácidos minerales y la extracción con disolventes orgánicos. Los ácidos pueden comprender el ácido hidroclórico, el ácido sulfúrico y el ácido fosfórico. El ácido sulfúrico es el ácido preferido. Puede utilizarse cualquier disolvente orgánico para la extracción y estos disolventes resultan conocidos para cualquier persona con un nivel común en la técnica y comprenden: disolventes inmiscibles con el agua, tales como el cloroformo, el diclorometano, el 1,2-dicloroetano, el hexano, el tolueno y el acetato de etilo.
Otras características de la invención se pondrán de manifiesto en el curso de la siguiente descripción de formas de realización a modo de ejemplo, que se proporcionan para ilustración de la invención, y que no pretenden significar ningún tipo de limitación de la misma.
Descripción detallada de la invención Ejemplo - 1
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución de n-butil-litio en hexano (321 ml al 15%) a una solución de diisopropilamina (48,6 g, 0,48 mol) en tetrahidrofurano (1000 ml) a -30ºC y se agitó la mezcla durante una hora. La mezcla de la reacción se enfrió a -72ºC y se le añadió metil-3,3-dimetil acrilato (55 g, 0,48 mol). Se continuó con la agitación a una temperatura entre -65ºC y -75ºC durante 30 minutos. Se añadió una solución de acetaldehído de \beta-ionilideno (100 g, 0,458 mol, contenido en 9-trans: 80%) a la mezcla obtenida y la mezcla de la reacción se agitó a una temperatura entre -65ºC y -75ºC durante una hora. A continuación se calentó la mezcla de la reacción a 40ºC y se agitó a esta temperatura durante tres horas. Se eliminó el disolvente al vacío y se diluyó en agua (700 ml) y metanol (300 ml) la mezcla de la reacción. Entonces se añadió carbono activado (4 g) y se hizo refluir la mezcla durante 30 minutos. La mezcla heterogénea se filtró a través de un filtro hyflo y se lavó el lecho del hyflo con metanol (300 ml) y agua (150 ml). Después se extrajo la capa metanólica acuosa con hexanos (2 x 500 ml) y se acidificó con ácido sulfúrico al 10% a un pH 2,8 \pm 0,5. A continuación, el producto deseado se extrajo con diclorometano (2 x 500 ml).
La capa de diclorometano combinado se lavó con agua (2 x 300 ml) y se concentró al vacío para producir la isotretinoína deseada. La cristalización a partir del metanol (200 ml) produjo la isotretinoína (44 g) con un grado de pureza superior al 99% por HPLC (cromatografía líquida de alta resolución); el contenido en tretinoína resultó inferior al 0,1% por HPLC.
Ejemplo - 2
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución de n-butil-litio en hexano (20 ml al 15%) a una solución de diisopropilamina (2,7 g, 0,027 mol) en éter de diisopropilo (10 ml a -74ºC y se agitó la mezcla durante 0,5 hora. Se le añadió metil-3,3-dimetil acrilato (2,51 g, 0,022 mol) a -74ºC. Se continuó con la agitación a una temperatura de -70ºC \pm 2ºC durante 30 minutos y la mezcla de la reacción se añadió a una solución de acetaldehído de \beta-ionilideno (5 g, 0,022 mol, contenido en 9-trans: 80%) en éter de diisopropilo (20 ml) a -74ºC. La mezcla de la reacción se agitó durante 1 hora a -72ºC \pm 2ºC y a continuación se dejó que se calentara lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se trató mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1 para producir 1,03 g de isotretinoína pura.

Claims (10)

1. Un proceso para la preparación de la isotretinoína en una reacción de una única etapa que comprende la
condensación del dienolato de metil-3,3-dimetil acrilato de Fórmula I:
5
con el acetaldehído de \beta-ionilideno de Fórmula II:
6
en un disolvente adecuado a una temperatura entre -60ºC y -80ºC
durante 1 - 2 horas para producir la lactona intermedia de Fórmula III:
7
y aumentando la temperatura de la mezcla de la reacción hasta los 25ºC a 45ºC durante 1 - 24 horas, y a continuación con un tratamiento acídico acuoso para formar la isotretinoína de Fórmula IV:
8
2. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicho disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en el tetrahidrofurano, el 1,4-dioxano, los hexanos, el éter de diisopropilo, la hexametilfosforamida, la tetrametilurea, y las mezclas de los mismos.
3. El proceso de la reivindicación 2 en el que dicho disolvente es el tetrahidrofurano.
4. El proceso de la reivindicación 1 en el que dicho tratamiento acídico acuoso se realiza en presencia de agua y un ácido mineral.
5. El proceso de la reivindicación 4 en el que dicho ácido mineral se selecciona entre el ácido hidroclórico, el ácido sulfúrico y el ácido fosfórico.
6. El proceso de la reivindicación 1 en el que dicho tratamiento acídico acuoso comprende la extracción con un disolvente orgánico.
7. El proceso de la reivindicación 6 en el que dicho disolvente es inmiscible con el agua,
8. El proceso de la reivindicación 7 en el que dicho disolvente orgánico se selecciona entre el cloroformo, el diclorometano, el 1,2-dicloroetano, el hexano, el tolueno y el acetato de etilo.
9. El proceso de la reivindicación 1 en el que una lactona intermedia de Fórmula III:
9
se produce in situ.
10. El proceso de la reivindicación 1 por el que se produce una isotretinoína de Fórmula IV:
10
que contiene un nivel inferior al 0,1% de impureza de tretinoína de Fórmula V:
11
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