ES2240177T3

ES2240177T3 - Copolimeros reticulados basados en copolimeros policarboxilicos no reticulados.

Info

Publication number: ES2240177T3
Application number: ES00966257T
Authority: ES
Inventors: Denis Labarre; Nada Lambert; Cathy Ducos; Francis Diancourt
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1999-10-04
Filing date: 2000-10-03
Publication date: 2005-10-16
Anticipated expiration: 2020-10-03
Also published as: AU7670600A; FR2799196B1; FR2799196A1; NO20021573D0; EP1240212B1; EP1240212A1; US7014845B1; PT1240212E; DE60019636D1; WO2001025295A1; NO20021573L; ATE293641T1; DE60019636T2

Abstract

Copolímeros reticulados basados en copolímeros policarboxílicos no reticulados y un agente de reticulación que comprende al menos dos funciones amina, comprendiendo cada copolímero policarboxílico no reticulado al menos un polisacárido no reticulado, unido por enlace covalente a al menos otro polímero no reticulado no sacarídico, y al menos uno de los polisacáridos y polímeros no sacarídicos, componentes del mismo copolímero no reticulado, es policarboxílico.

Description

Copolímeros reticulados basados en copolímeros policarboxílicos no reticulados.

La invención se refiere a copolímeros reticulados, basados en copolímeros policarboxílicos no reticulados que contienen al menos un polisacárido. La invención se refiere, igualmente, a un procedimiento para la fabricación de estos polímeros, y a su utilización, en especial, como soporte en preparaciones farmacéuticas.

Por lo tanto, la invención tiene por objeto copolímeros reticulados basados en copolímeros policarboxílicos no reticulados y un agente de reticulación que comprende, por lo menos, dos funciones amina; cada copolímero policarboxílico no reticulado comprende al menos un polisacárido no reticulado, unido por enlace covalente a, por lo menos, otro polímero no reticulado y no sacarídico. Por último, al menos uno de los polisacáridos y polímeros no sacarídicos, componentes del mismo copolímero no reticulado, es policarboxílico.

En la solicitud WO 98/08897, la solicitante ha reivindicado copolímeros reticulados basados en polímeros policarboxílicos no reticulados, en donde dichos copolímeros contienen al menos un polisacárido policarboxílico. De esta forma, un copolímero según la mencionada solicitud internacional contiene, por lo menos, un polisacárido policarboxílico y al menos otro polímero policarboxílico adicional, que no es un polisacárido (líneas 16-18 de la página 1 de la solicitud WO 98/08897). Sin embargo, el procedimiento consistente en mezclar en solución acuosa polímeros policarboxílicos de ambos tipos (polisacarídicos y no polisacarídicos) no permite excluir la existencia, en el copolímero reticulado final, de heterogeneidades resultantes de reacciones de reticulación entre solamente los polisacáridos, o entre polímeros carboxílicos no polisacarídicos solamente.

La presente solicitud propone, por consiguiente, resolver este problema preparando inicialmente copolímeros entre las dos especies de partida (polímero polisacarídico policarboxílico, por una parte, y polímero policarboxílico no sacarídico, por otra) y, a continuación, reticular los copolímeros obtenidos de esta manera; esto permite excluir eventuales heterogeneidades, debido a la existencia del enlace covalente antes de la reacción de reticulación. La invención propone, por lo tanto, nuevos copolímeros reticulados basados en copolímeros policarboxílicos no reticulados.

La asociación de un polisacárido con un tipo adicional de polímero permite modular propiedades de los polisacáridos tales como la hidrofilia. De esta forma, se pueden obtener copolímeros con propiedades de degradación apropiadas en función de sus aplicaciones. Por otra parte, los copolímeros según la invención se preparan, de manera ventajosa, en medio acuoso.

De acuerdo con la invención, el polisacárido puede ser policarboxílico o no. De la misma forma, el polímero no sacarídico puede ser policarboxílico o no. Si uno de estos dos polímeros es no policarboxílico, el otro es necesariamente policarboxílico con el fin de hacer posible la reticulación. Los dos polímeros, sacarídico y no sacarídico, pueden ser policarboxílicos.

Los polisacáridos no policarboxílicos no reticulados se pueden seleccionar, por ejemplo, de agarosa, agaropectina, amilosa, amilopectina, arabino-galactano, carragenanos, o metilcelulosa, quitosán, dextrano, sulfato de queratano, fucanos y fucoidanos, gomas de tragacanto, arábiga, de caruba y de guar, o de pululano o, adicionalmente, sus derivados sustituidos no carboxílicos.

Los polisacáridos policarboxílicos no reticulados se pueden seleccionar, por ejemplo, de glicosaminoglicanos, ácido pectínico (pectina), ácido algínico (alginato), poli(ácidos siálicos) tales como ácido colomínico, xantana, derivados carboxílicos de polisacáridos no carboxílicos anteriormente mencionados y, en particular, los de dextrano tales como los carboxi-metil-dextranos y sus derivados o, adicionalmente, los derivados carboxílicos de celulosa tales como las carboximetil-celulosas. Entre los glicosaminoglicanos, se puede citar el ácido hialurónico y sus derivados, sulfato de condroitina, heparina, sulfato de dermatano, sulfato de heparano, o una mezcla de estos últimos.

Entre los polímeros policarboxílicos no reticulados no sacarídicos se pueden citar el poli(ácido glutámico), poli(ácido aspártico), poli(ácido maleico), poli(ácido succínico), poli(ácido itacónico), poli(ácido málico) o el poli(ácido fumárico), los polímeros acrílicos policarboxílicos tales como poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), o los copolímeros de estos últimos tales como Eudragit® L y S.

Entre los polímeros no policarboxílicos, no reticulados y no sacarídicos se pueden citar el poli(acetato de vinilo), poli(alcohol vinílico), poli(ésteres acrílicos), poli(ésteres metacrílicos), poli(metacrilamidas) y poli(acrilamidas).

La expresión polímeros policarboxílicos, sacarídicos o no, comprende los polímeros como los definidos anteriormente, así como también los derivados parcialmente sustituidos de estos polímeros tales como, por ejemplo, los ésteres, amidas y los derivados parcial o totalmente sustituidos de estos polímeros, tales como las sales de estos polímeros policarboxílicos.

De forma más particular, la invención tiene como objeto los copolímeros reticulados tales como los que se ha definido anteriormente, que se distinguen porque el polisacárido es policarboxílico. Preferentemente, se selecciona entre el ácido pectínico (pectina), el ácido algínico (alginato), los glicosaminoglicanos y, preferentemente, el ácido hialurónico, el sulfato de condroitina, la heparina, el sulfato de dermatano, el sulfato de heparano, o una mezcla de estos últimos.

De manera más particular, la invención tiene como objeto los copolímeros reticulados tales como los que se han definido anteriormente, que se distinguen porque el polisacárido es no policarboxílico. Preferentemente, se selecciona entre agarosa, agaropectina, amilosa, amilopectina, arabino-galactano, carragenanos, celulosa o metilcelulosa, quitosán, dextrano, sulfato de queratano, fucanos y fucoidanos, las gomas de adraganto, arábigas, de caruba y de guar, o el pululano.

Más particularmente, la invención tiene como objeto copolímeros reticulados tales como los que se han definido anteriormente, que se distinguen porque el polímero no reticulado no sacarídico es policarboxílico. De forma preferente, se selecciona entre los polímeros acrílicos policarboxílicos y, de manera más particular, el poli(ácido acrílico) o el poli(ácido metacrílico).

La invención tiene como objeto, más particularmente, los copolímeros reticulados tales como se han definido anteriormente, que se distinguen porque el polímero no reticulado, no sacarídico es no policarboxílico. Preferentemente, se selecciona entre el poli(acetato de vinilo), el poli(alcohol vinílico), los poli(ésteres acrílicos), los poli(ésteres metacrílicos), las poli(metacrilamidas) y las poli(acrilamidas).

Los copolímeros policarboxílicos no reticulados según la invención están unidos entre sí por un agente de reticulación. Este agente de reticulación comprende, al menos, dos funciones amina, capaces de reaccionar con las funciones carboxílicas libres de dichos copolímeros carboxílicos no reticulados. Se puede seleccionar, por ejemplo, entre proteínas, poliaminas, triaminas, diaminas, aminoácidos naturales o sintéticos, o derivados de compuestos tales como los que se han definido anteriormente, tales como, por ejemplo, sus sales, sus ésteres o sus amidas. Entre los aminoácidos se pueden citar, por ejemplo, arginina, lisina, histidina y ornitina. Entre las diaminas se puede citar etileno-diamina, butano-diamina, hexano-diamina, heptano-diamina, octano-diamina o dodecano-diamina. Entre las poliaminas se puede citar quitosán, poli(etilen iminas), poli(aminoácido) tales como polilisina o poliornitina, así como los copolímeros de estas poliaminas. Del mismo modo, el agente de reticulación se puede seleccionar entre compuestos tales como los que se han definido anteriormente, en los cuales el agente de reticulación se selecciona entre diaminas, aminoácidos naturales o sintéticos, o poliaminas y, preferentemente, las diaminas. Preferentemente, el agente de reticulación utilizado es una diamina y, de manera ventajosa, hexano-diamina.

De la misma forma, la invención tiene más particularmente como objeto los copolímeros reticulados tales como los que se han definido anteriormente, que se distinguen porque el polisacárido es un polisacárido que puede ser degradado por la flora bacteriana del colon, tal como el sulfato de condroitina, el ácido hialurónico, ácido pectínico, heparina, dextrano, quitosán, amilosa, pectina, alginatos o xantana y, de forma más particular, el sulfato de condroitina o la quitosán.

De manera más particular, la invención tiene como objeto los copolímeros reticulados tales como los que se han definido anteriormente, que se distinguen porque el polisacárido es sulfato de condroitina, el polímero no sacarídico se selecciona entre poli(ácido acrílico) y poli(ácido metacrílico), y el agente de reticulación es hexano-diamina.

De la misma forma, la invención tiene como objeto un procedimiento para la preparación de copolímeros reticulados tales como los que se han definido anteriormente, en donde dicho procedimiento se distingue porque se hacen reaccionar los citados copolímeros policarboxílicos no reticulados, componentes del copolímero reticulado, en presencia de un activador y de un agente de reticulación que comprende, por lo menos, dos funciones amina, en un medio de reacción adecuado. Preferentemente, la preparación de copolímeros reticulados tales como los que se han definido anteriormente se lleva a cabo en medio acuoso. La expresión medio acuoso significa un medio que no contiene más que agua, o agua mezclada con uno o múltiples disolventes miscibles en agua tales como, por ejemplo, acetona, alcoholes inferiores tales como etanol, o ácidos. Igualmente, se pueden utilizar otros agentes tales como N-hidroxisuccimimida, capaces de favorecer la reticulación. Preferentemente, el medio acuoso no comprende más que agua. La realización del procedimiento según la invención se puede efectuar de diferentes maneras, variando el orden de reacción de los diferentes reactivos. De hecho, el procedimiento puede consistir en mezclar entre sí los copolímeros policarboxílicos no reticulados y el agente de reticulación y, a continuación, agregar el activador. El procedimiento de reticulación según la invención puede consistir, de igual manera, en mezclar entre sí los copolímeros policarboxílicos no reticulados y el activador, agregando, seguidamente, el agente de reticulación. El procedimiento puede consistir, asimismo, en reticular uno de los copolímeros policarboxílicos no reticulados, que constituyen el copolímero reticulado, mezclando dicho copolímero no reticulado con el agente de reticulación y, luego, el activador, o con el activador y, a continuación, el agente de reticulación y, seguidamente, agregar al medio de reacción al menos otro copolímero policarboxílico no reticulado, para reticularlo con el citado copolímero presente en la mezcla de reacción. En la realización del procedimiento, los reactivos presentes se pueden solubilizar previamente en el medio de reacción seleccionado. Preferentemente, los copolímeros policarboxílicos no reticulados y el agente de reticulación se mezclan entre sí en un medio acuoso hasta la solubilización y, a continuación, se agrega el activador. El procedimiento se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -30 y 100ºC, preferentemente entre 0 y 40ºC y, de forma muy preferida, a 4ºC. La temperatura a la que se lleva a cabo el procedimiento de reticulación es, por supuesto, menor que las temperaturas de degradación o de descomposición de los reactivos
utilizados.

Las proporciones relativas de los reactivos, que son los copolímeros policarboxílicos no reticulados, el agente de reticulación y el activador, pueden variar en función de las características de los copolímeros buscados. Los copolímeros policarboxílicos no reticulados pueden variar dentro de la relación molar comprendida entre 0,01 y 100. La relación molar del agente de reticulación, en relación con las funciones carboxílicas totales, puede variar entre 0,01 y 100. La relación molar del activador, en relación con las funciones carboxílicas totales, puede variar entre 0,01 y 100.

El activador se puede seleccionar entre los agentes de acoplamiento utilizados clásicamente en la síntesis de péptidos. Por lo tanto, el activador se puede seleccionar, por ejemplo, entre las carbodiimidas, los derivados de quinolinas, o de anhídridos mixtos. Como ejemplo de carbodiimidas se pueden citar hidrohalogenuros tales como el hidrocloruro de N-(3-dimetil-aminopropil)-N'-etil-carbodiimida (EDC), la N-ciclohexil-N'-(2-morfolino-etil)-carbodiimida (CMC). Como ejemplo de derivados de quinolinas se pueden mencionar la 2-etoxi-N-etoxi-carbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), la N-isobutoxi-carbonil-2-isobutoxi-1,2-dihidroquinolina (IIDQ), la N-isobutoxi-carbonil-2-metoxi-1,2-dihidroquinolina (IMDQ), la N-isobutoxi-carbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina (IEDQ). Como ejemplo de anhídridos mixtos, se pueden mencionar los cloroformiatos y, más particularmente, el cloroformiato isobutílico (IBC). Preferentemente, el activador utilizado es el hidrocloruro de N-(3-dimetil-aminopropil)-N'-etil-carbodiimida. La invención tiene, igualmente, como objeto un procedimiento para la preparación de copolímeros reticulados tales como los que se han definido anteriormente, en el cual el activador se selecciona entre las carbodiimidas, los derivados de quinolinas y los anhídridos mixtos.

Los copolímeros no reticulados se pueden obtener, por ejemplo, por acoplamiento de los correspondientes polímeros, o por polimerización radical a partir del polisacárido o del monómero del polímero no sacarídico.

La invención tiene también como objeto un procedimiento para la preparación de copolímeros no reticulados tales como los que se han definido anteriormente, distinguiéndose dicho procedimiento porque se injerta en el polisacárido, en medio acuoso, bajo atmósfera inerte y en presencia de un catalizador, el monómero del polímero no sacarídico, monómero que, seguidamente, polimerizará bajo las condiciones de reacción. La expresión medio acuoso significa un medio que solamente contiene agua, o agua mezclada con uno o múltiples disolventes miscibles en agua tales como, por ejemplo, acetona, alcoholes inferiores tales como etanol, o ácidos. El valor de pH del medio de reacción está adaptado a los reactivos utilizados. El catalizador empleado se selecciona entre los catalizadores habitualmente usados por el experto, tales como, por ejemplo, los iones de cerio. El procedimiento se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -30 y 100ºC, preferentemente entre 20 y 60ºC y, de forma muy preferida, a 40ºC. La temperatura a la que se lleva a cabo el procedimiento es, por supuesto, menor que la temperatura de degradación o de descomposición de los reactivos utilizados.

Las proporciones relativas de los reactivos, que son los polisacáridos, los monómeros de los polímeros no sacarídicos, y el agente catalítico, pueden variar en función de las características de los copolímeros reticulados buscados. Las proporciones de los reactivos se definen en función de las masas moleculares deseadas de los copolímeros policarboxílicos no reticulados. Los polímeros no reticulados pueden variar en una relación de unidad comprendida entre 0,01 y 100 con respecto a las unidades de sacárido.

Los copolímeros reticulados según la invención se pueden utilizar, por ejemplo, en los campos farmacéutico, cosmético, biomédico, veterinario, químico, agroquímico o agroalimentario.

De manera más particular, la invención tiene como objeto una composición farmacéutica que contiene, por lo menos, un principio activo y, a modo de soporte inerte o de excipiente, al menos un copolímero reticulado según la invención. La expresión principio activo designa toda sustancia, o mezcla de sustancias, dotada de actividad terapéutica.

Una composición de este tipo se puede producir a partir de estos diferentes componentes por cualquier técnica clásica conocida por el experto. Se puede presentar, por ejemplo, en forma de comprimidos matriciales, comprimidos recubiertos con los copolímeros de la presente invención, comprimidos multicapa, granulados matriciales, granulados o micropartículas recubiertas con los copolímeros de la presente invención. Estas micropartículas y granulados pueden estar contenidas o no en cápsulas. La composición se puede presentar, asimismo, en forma de micropartículas o nanopartículas en las que al menos uno de los componentes es un copolímero de la presente invención, o en cualquier otra forma que permita una administración oral. Asimismo, se puede presentar en cualquier otra forma adaptada al modo de administración seleccionado o apropiado, tales como supositorios o preparaciones para la aplicación local o por inyección. La cantidad de principio activo que permite una acción farmacológica eficaz, en especial terapéutica, puede variar en función de la naturaleza del principio activo, de la edad y/o de la enfermedad del paciente a tratar.

Gracias a su reticulación, un copolímero según la invención se puede utilizar para la liberación prolongada del principio activo. Por consiguiente, la presente invención tiene también como objeto la utilización de una composición farmacéutica según la invención para la liberación controlada del o de los principios activos que contiene.

Las citadas composiciones pueden poseer, igualmente, otras características adicionales, que dependen eventualmente de las características de los polímeros de partida, tales como la bioadhesión. De esta forma, una composición farmacéutica según la invención se puede utilizar también como sistema farmacéutico bioadhesivo. La presente invención tiene, por lo tanto, como objeto el uso de una composición farmacéutica según la invención como sistema bioadhesivo.

Composiciones tales como las anteriormente definidas, en las que el polisacárido es degradable por la flora del colon, se pueden usar también como sistemas de liberación específica en el colon por la acción de la flora microbiana. El concepto de liberación específica en el colon por la acción de la flora microbiana se basa en la propiedad de que el colon posee una flora microbiana muy abundante que, adicionalmente, tiene la capacidad de metabolizar sustancias débilmente o no degradadas en la zona alta del tracto digestivo. Las mencionadas composiciones están especialmente adaptadas para actuar como vehículo para principios activos destinados al tratamiento de enfermedades del colon, lo cual permite aumentar su eficacia y disminuir sus efectos secundarios. Entre estos principios activos figuran esteroides tales como dexametasona e hidrocortisona, antiinflamatorios no esteroides tales como el ácido 5-aminosalicílico, antineoplásicos tales como metotrexato, tamoxifeno, antiespasmódicos y agentes de quimioterapia. Dichas composiciones están, asimismo, especialmente adaptadas para actuar como vehículo para principios activos que son absorbidos de manera más eficaz en el colon, tales como los esteroides o la xantina. Su administración directa al colon permite incrementar su eficacia. Dichas composiciones están especialmente adaptadas, igualmente, para actuar como vehículo para principios activos que se degradan en las secciones altas del tracto digestivo. Entre estos principios activos cabe citar los péptidos y proteínas de origen natural o sintético, así como los fragmentos farmacológicamente activos tales como vacunas orales, la insulina, péptidos anticonceptivos, péptidos activadores del plasminógeno, péptidos de crecimiento, y otros péptidos que intervienen en regulaciones hormonales.

Los siguientes Ejemplos se presentan para ilustrar los mencionados procedimientos y en ningún caso se deben considerar como límites al alcance de la invención.

Parte experimental Síntesis de copolímeros no reticulados Ejemplo 1 Síntesis de un copolímero de sulfato de condroitina y ácido polimetacrílico

En un matraz de Erlenmeyer provisto de tapón se disuelven a 40ºC 250 mg de sulfato de condroitina (CS) en 50 ml de una solución de HNO_{3} 0,2M, previamente desgasificada. Se agregan 3,625 ml de una solución de iones de cerio (con una concentración de 8x10^{-2} moles/litro en HNO_{3} 0,2 M previamente desgasificada), y 2,5 ml de ácido metacrílico. La reacción se lleva a cabo a 40ºC durante un período medio de 50 minutos, con agitación. Después de enfriar, el pH se lleva a 7 con sosa. Se agrega una solución de citrato 1 M. El medio final se filtra, a continuación, sobre una membrana con un tamaño de poro de 10 kilo-dalton por diafiltración tangencial. El análisis del copolímero purificado se puede efectuar en la solución obtenida de esta forma, o después de una etapa de liofilización.

La masa molecular del copolímero se evalúa por cromatografía de permeación de gel en fase acuosa (medio NaCl 0,2 N). Las columnas se contrastan con los estándares de dextrano de masas moleculares comprendidas entre 40.000 y 400.000.

Las masas se expresan en masa molecular media en masa (Mw) y masa molecular en el pico del cromatograma que representan la mayoría de la población macromolecular (Mp). El índice de polidispersidad (Ip), correspondiente a la relación Mw/Mp (masa molecular media en número), representa la dispersión de las masas en el conjunto del copolímero.

Copolímero 1:

Mw = 170.000

Mp = 78.000

Ip = 5,38

El número de grupos carboxilados presentes se determina por dosificación conductimétrica. La solución de copolímero a dosificar se eluye previamente sobre una resina intercambiadora de iones de tipo sulfónico (DOWEX 50Wx8). Esta etapa de preparación permite obtener los copolímeros en forma ácida y de determinar de manera clara todos los índices de acidez de sulfatos y carboxilatos de origen polisacarídico, así como los índices de acidez de carboxilatos de origen policarboxílico no sacarídico. La neutralización de la solución con sosa 0,1 N va seguida, a continuación, por conductimetría. Los resultados se expresan en meqNaOH (mg de NaOH/g de copolímeros).

Copolímero 1:

- 1,39 \cdot 10^{+2} meqNaOH (PMA+CS),

- 8,94 \cdot 10^{+1} meqNaOH (PMA);

- 5,08 x 10^{+1} meqNaOH (CS).

El espectro de RMN-^{13}C del copolímero (PMA+CS) comprende los picos característicos del CS y del PMA, a saber, respectivamente, el pico macizo entre 51 y 105 ppm que corresponde a los carbonos portados por los glucurónicos y galactosamina, el pico característico del N-acetilo centrado en 175 ppm, y las señales correspondientes a los metilos (19,2 ppm) y a los carboxilos (186,4 ppm) del ácido polimetacrílico. Sin embargo, este espectro también comprende las señales que no pertenecen a ninguna de las dos entidades (119,8 y 181,4 ppm), y que se atribuyen a los enlaces entre CS y PMA. Este análisis pone de manifiesto la polimerización del ácido metacrílico sobre el CS.

Ejemplo 2 Síntesis de copolímeros de sulfato de condroitina y ácido polimetacrílico de masas moleculares y relación CS/PMA variables

Se pueden obtener masas moleculares así como relaciones de CS/PMA diferentes modificando las proporciones de reactivos utilizados y, en especial:

- modificación de la cantidad de cerio

- modificación de la cantidad de ácido metacrílico

- modificación de la molaridad de la solución de ácido nítrico.

Estos estudios muestran diferencias de masas significativas entre los polímeros sintetizados (datos de GPC).

En un matraz de Erlenmeyer provisto de tapón se disuelven a 40ºC 250 mg de sulfato de condroitina en 50 ml de una solución de HNO_{3} X M previamente desgasificada. Se agregan Y ml de una solución de iones de cerio (con una concentración de 8 \cdot 10^{-2} moles/litro en HNO_{3} X M previamente desgasificada), y Z ml de ácido metacrílico. La reacción se lleva a cabo a 40ºC durante un período medio de 50 minutos, con agitación. Después de enfriar, el pH se lleva a 7 con sosa. Se agrega una solución de citrato. Seguidamente, el medio final se filtra sobre una membrana de tamaño de poro de 10 kilo-dalton por diafiltración tangencial.

El análisis del copolímero purificado se puede efectuar sobre la solución obtenida de esta forma, o después de una etapa de liofilización.

Las condiciones operativas y la masa molecular de los copolímeros purificados (determinada por cromatografía acuosa por permeación de gel) aparecen en la siguiente Tabla 1.

Reticulación de los copolímeros sintetizados Ejemplo 3

En 2 ml de una solución acuosa que contiene trietilamina, con un pH final de 8,5-9,5, se disuelven 100 mg del copolímero obtenido en el Ejemplo 1, de diaminohexano y N-hidroxisuccinimida. Se agrega EDC. Se mantiene el pH a 8,5-9,5 durante 24 h a 4ºC. Los precipitados obtenidos se lavan con soluciones de NaCl 5 M y, a continuación, con agua bidestilada. Seguidamente, se liofilizan los precipitados y se determina la masa.

Las cantidades de diaminohexano, EDC y de N-hidroxi-succinimida estudiadas son las siguientes:

Preparación	A	B	C
EDC (mg)	320	170	170
Diaminohexano (mg)	160	160	80
Hidroxisuccinimida (mg)	310	310	155
Masa del precipitado (mg)	180	17	80

Ejemplo 4

Se disuelven a 4ºC 100 mg del copolímero obtenido en el Ejemplo 1, 160 mg de diaminohexano y 310 mg de N-hidroxisuccinimida, en 2 ml de tampón borato a pH 9. Se agregan 320 mg de EDC. Se hace reaccionar a 4ºC durante 24 horas, con agitación. Los precipitados obtenidos se lavan con soluciones de NaCl 5 M y, a continuación, con agua bidestilada. Seguidamente, se liofilizan los precipitados. La masa del precipitado obtenido es de 100 mg.

Ejemplo 5

Se disuelven a 4ºC 100 mg del copolímero obtenido en el Ejemplo 1, 160 mg de diaminohexano y 310 mg de N-hidroxisuccinimida, en 2 ml de tampón bicarbonato a pH 9. Se agregan 320 mg de EDC. Se hace reaccionar a 4ºC durante 24 horas, con agitación. Los precipitados obtenidos se lavan con soluciones de NaCl 5 M y, a continuación, con agua bidestilada. Seguidamente, se liofilizan los precipitados. La masa del precipitado obtenido es de 50 mg.

TABLA 1

1

Claims

1. Copolímeros reticulados basados en copolímeros policarboxílicos no reticulados y un agente de reticulación que comprende al menos dos funciones amina,

: comprendiendo cada copolímero policarboxílico no reticulado al menos un polisacárido no reticulado, unido por enlace covalente a al menos otro polímero no reticulado no sacarídico, y

: al menos uno de los polisacáridos y polímeros no sacarídicos, componentes del mismo copolímero no reticulado, es policarboxílico.

2. Copolímeros según la reivindicación 1, caracterizados porque el polisacárido es no policarboxílico.

3. Copolímeros según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados porque el polisacárido no policarboxílico se selecciona de agarosa, agaropectina, amilosa, amilopectina, arabino-galactano, carragenanos, celulosa o metilcelulosa, quitosán, dextrano, sulfato de queratano, fucanos y fucoidanos, gomas de tragacanto, arábiga, de caruba y de guar, o pululano.

4. Copolímeros según la reivindicación 1, caracterizados porque el polisacárido es policarboxílico.

5. Copolímeros según una de las reivindicaciones 1 ó 4, caracterizados porque el polisacárido policarboxílico se selecciona de glicosaminoglicanos, ácido pectínico o algínico.

6. Copolímeros según una de las reivindicaciones 1, 4 ó 5, caracterizados porque el polisacárido policarboxílico es un glicosaminoglicano seleccionado del ácido hialurónico, sulfato de condroitina, heparina, sulfato de dermatano, y sulfato de heparano.

7. Copolímeros según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque el polímero no sacarídico es no policarboxílico.

8. Copolímeros según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque el polímero no sacarídico no policarboxílico se selecciona de poli(acetato de vinilo), poli(alcohol vinílico), poli(ésteres acrílicos), poli(ésteres metacrílicos), poli- (metacrilamidas), y poli(acrilamidas).

9. Copolímeros según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque el polímero no sacarídico es policarboxílico.

10. Copolímeros según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 ó 9, caracterizados porque el polímero no sacarídico es un polímero acrílico policarboxílico.

11. Copolímeros según la reivindicación 10, caracterizados porque el polímero acrílico policarboxílico es poli(ácido acrílico) o poli(ácido metacrílico).

12. Copolímeros según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en los que el agente de reticulación se selecciona de diaminas, aminoácidos naturales o sintéticos, o poliaminas y, preferentemente, diaminas.

13. Copolímeros según la reivindicación 12, en los que el agente de reticulación es una diamina.

14. Copolímeros según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque el polisacárido es degradado por la flora microbiana del colon.

15. Copolímeros según la reivindicación 14, caracterizados porque el polisacárido se selecciona de sulfato de condroitina, ácido hialurónico, ácido pectínico, heparina, dextrano, quitosán, amilosa, pectina, alginatos o xantana.

16. Copolímeros según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 15, caracterizados porque el polisacárido es sulfato de condroitina, el otro polímero no sacarídico citado es poli(ácido acrílico) o poli(ácido metacrílico), y el agente de reticulación es hexano-diamina.

17. Procedimiento para la preparación de copolímeros reticulados según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque se hacen reaccionar, en medio acuoso, los citados copolímeros policarboxílicos no reticulados, en presencia de un activador, y de dicho agente de reticulación.

18. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que el activador se selecciona de carbodiimidas, derivados de quinolinas, y anhídridos mixtos.

19. Procedimiento para la preparación de copolímeros no reticulados según la reivindicación 1, caracterizado porque se injerta sobre el polisacárido, en medio acuoso, bajo atmósfera inerte y en presencia de un catalizador, el monómero del polímero no sacarídico, monómero que, a continuación, va a polimerizar bajo las condiciones de reacción.

20. Composición farmacéutica que contiene al menos un principio activo y, como soporte inerte o excipiente, al menos un copolímero reticulado según una de las reivindicaciones 1 a 13.

21. Composición farmacéutica que contiene al menos un principio activo y, como soporte inerte o excipiente, al menos un copolímero según una de las reivindicaciones 14 a 16.

22. Uso de una composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 20 a 21, para una liberación controlada.

23. Uso de una composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 20 a 21, como sistema farmacéutico bioadhesivo.

24. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 21, para una liberación específica del principio activo en el colon.

25. Uso según la reivindicación 24, para actuar como vehículo del principio activo destinado al tratamiento de enfermedades del colon.

26. Uso según la reivindicación 24, para actuar como vehículo del principio activo que se absorbe en el colon.

27. Uso según la reivindicación 24, para actuar como vehículo del principio activo que se degrada en las secciones altas del tracto digestivo.