ES2240201T3

ES2240201T3 - Inhibidores de la adhesion molecular mediada por la alfa-l beta-2.

Info

Publication number: ES2240201T3
Application number: ES00976625T
Authority: ES
Inventors: Ila Sircar; Marshall Morningstar; Paul Furth; Nicholas Smith; Bradley R. Teegarden; Ronald C. Griffith
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1999-10-20
Filing date: 2000-10-19
Publication date: 2005-10-16
Anticipated expiration: 2020-10-19
Also published as: EP1307455B1; AU778757B2; CN1185232C; ATE292634T1; MXPA02003977A; WO2001030781A3; IL148932A; PT1307455E; HK1053473A1; EP1307455A2; CN1651431A; DE60019347T2; JP3943394B2; JP2003512468A; DE60019347D1; AU1437001A; CN1382143A; KR100496940B1; NZ518369A; WO2001030781A2

Abstract

Compuesto de la fórmula (I): **(Fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que A es =C(Z 1 )-, o =N-; B es 1) -C(R 1 )(R 2 )-, 2) -S-, 3) -SO-, 4) -SO2-, 5) -O-, 6) -N(R 3 )-, 7) -N(COR 41 )-, 8) -N(CSR 41 )-, 9) -N(SO2R 5 )-, 10) -N(R 3 )CO-, 11) -N(COR 41 )CO-, 12) -N(CSR 41 )CO-, o 13) -N(SO2R 5 )CO-; K es -CH2-, -CH(OH)-, -C(=O)-, o -CF2-; M es un enlace sencillo, -(CH2)p-, -C(=O)- o -NH-; W es uno de los grupos siguientes: **(Fórmula)** X e Y son independientemente 1) H, 2) halógeno.

Description

Inhibidores de la adhesión molecular mediada por la \alpha_{L}\beta_{2}.

Antecedentes de la invención Sector de la invención

La presente invención se refiere a pequeñas moléculas que son potentes inhibidores de la adhesión celular mediada por la \alpha_{L}\beta_{2}, lo cual podría ser útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Descripción de la técnica relacionada

La familia de proteínas de integrina son receptores heterodiméricos que se expresan en todos los tipos de células para mediar la unión de una célula a otra y la adhesión a la matriz extracelular. La subfamilia de integrina \beta_{2} (CD18) se compone de 3 miembros, la integrina \alpha_{L}\beta_{2} (LFA-1, CD11a/CD18), la integrina \alpha_{M}\beta_{2} (Mac-1, CD11b/CD18), y la integrina gp 150 \beta_{2} (integrina \alpha_{X}\beta_{2}, CD11c/CD18), las cuales se expresan principalmente en los leucocitos (Sanchez-Madrid y otros, J. Exp. Med., 158, 1785-1803 (1983)). La integrina \alpha_{L}\beta_{2} se encuentra principalmente en los linfocitos T y B, mientras que la integrina \alpha_{M}\beta_{2} está presente en neutrófilos activados, células NK y algunas células mieloides. La integrina \alpha_{L}\beta_{2} se une a las moléculas de adhesión intracelular ICAM-1, 2 y 3 que se encuentran en múltiples tipos de células, tales como células del endotelio vascular, células dendríticas, células epiteliales, macrófagos y linfoblastos T (Dustin y otros, J. Immunology, 137, 245-254 (1986)). Recientemente se han presentado pruebas de que la integrina \alpha_{L}\beta_{2} se une a la ICAM-4 y a un nuevo ligando que se expresa en la telencefalina del cerebro. Se ha demostrado que el dominio I de la cadena alfa es el sitio principal del reconocimiento para sus ligandos.

La adhesión de la integrina \alpha_{L}\beta_{2} a la ICAM-1 es necesaria para la capacidad de respuesta inmune a los antígenos de los linfocitos T, direccionado y circulación de los linfocitos, y la migración de células a los lugares de inflamación (Springer, Ann. Rev. Physiol., 57, 827 (1995)). El papel dominante de la integrina \alpha_{L}\beta_{2} en la mediación de los procesos inflamatorios se muestra en varios modelos de animales diferentes de enfermedades inflamatorias, en los cuales los anticuerpos inhiben significativamente a la integrina \alpha_{L}\beta_{2} o a la ICAM-1 el desarrollo de puntos finales terapéuticos (Rothlein y otros, Kidney International, 41, 617 (1992); Iigo y otros, J. Immunology, 147, 4167 (1991); Bennet y otros, J. Pharmacol. and Exp. Therapeutics, 280, 988 (1997)).

Además, se piensa que la subfamilia de la integrina \beta_{2} desempeña un papel crítico en varios tipos de procesos de las enfermedades inflamatorias, mediante la interacción con las ICAM. Se ha reafirmado la importancia de la integrina \beta_{2} en la mediación de las respuestas inflamatorias por las pruebas de que la migración transendotelial in vitro se inhibe marcadamente por anticuerpos monoclonales contra la integrina \beta_{2} o la ICAM-1 (Smith, Can. J. Physiol. Pharmacol., 71, 76 (1993)). Además, se ha demostrado que el bloqueo de la integrina \alpha_{L}\beta_{2} inhibe el influjo neutrófilo en casi todos los sistemas, incluyendo piel, peritoneo, órganos sinoviales, pulmón, riñón y corazón. Como uno de los ligandos primarios para la integrina \beta_{2}, se podría esperar además que el bloqueo de la ICAM-1 inhibiera la respuesta inflamatoria (Albelda y otros, The FASEB Journal, 8, 504 (1994)).

Se ha demostrado, además, que los anticuerpos contra la integrina \alpha_{L}\beta_{2} suprimen el rechazo después de un trasplante. La Patente WO 94/04188 da a conocer la utilización de anticuerpos monoclonales dirigidos contra la integrina \alpha_{L}\beta_{2} para todos los trasplantes, incluyendo las enfermedades de los injertos contra el huésped o del huésped contra los injertos.

Características de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):

1

en el que

A es =C(Z^{1})-, o =N-;

B es -C(R^{1})(R^{2})-, -CH=CH-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -O-, -N(R^{3})-, -N(COR^{41})-, -N(CSR^{41})-, -N(SO_{2}R^{5})-, -N(R^{3})CO-, -N(COR^{41})CO-, -N(CSR^{41})CO-, o -N(SO_{2}R^{5})CO-;

K es -CH_{2}-, -CH(OH)-, -C(=O)-, o -CF_{2}-;

M es un enlace sencillo, -(CH_{2})_{p}-, -C(=O)- o -NH-;

W es uno de los grupos siguientes:

2

X e Y son independientemente

1): H,

2): halógeno

3): NO_{2}

4): CN

5): tioalquilo C_{1-6},

6): NR^{3}R^{6}

7): alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno,

8): alcóxido C_{1-6}

9): COR^{42}

10): fenilo sustituido de forma opcional con:

a): alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno,

b): alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno,

: o

c): CN,

11): isoxazolilo sustituido de forma opcional con alquilo C_{1-6},

12): pirrolilo sustituido de forma opcional con alcoxicarbonilo C_{1-6} o formilo, o

13): piridilo,

Z y Z^{1} son independientemente

1): H,

2): OH,

3): halógeno,

4): NO_{2},

5): CF_{3},

6): NR^{3}R^{6},

7): NHCOR^{41},

8): alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con:

a): carboxilo,

b): alcoxicarbonilo C_{1-6}, o

c): fenilo,

: o

9): COR^{42},

P y Q son independientemente O ó S;

R es fenilo, naftilo, piridilo, benzofurilo o tiazolilo, y el fenilo, naftilo, piridilo, benzofurilo o tiazolilo mencionados pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado de:

1): halógeno,

2): OH,

3): CN,

4): alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con un grupo seleccionado de:

a): halógeno,

b): OR^{6}, o

c): COR^{41},

5): alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con un grupo seleccionado de:

a): halógeno,

b): NR^{3}R^{6},

c): piridilo, y

d): piperidinilo,

6): NO_{2},

7): NR^{3}R^{6},

8): NHCOR^{41},

9): NHSO_{2}R^{5},

10): COR^{42},

11): C(=NH)NH_{2};

12): CONHOH,

13): tioalquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con halógeno,

14): alquilsulfinilo C_{1-6} puede estar sustituido con halógeno,

15): alquilsulfonilo C_{1-6} que puede estar sustituido con halógeno,

16): alquilendióxido C_{1-3} sustituido de forma opcional con:

a): alquilo C_{1-6}, o

b): halógeno,

17): -C(=O)-(residuo de \alpha-aminoácido natural) en el que el residuo \alpha-aminoácido natural mencionado puede estar esterificado con un grupo alquilo C_{1-6}.

18): fenilo sustituido de forma opcional con:

a): alcóxido C_{1-6},

b): alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con OR^{6}, N(alquilo C_{1-6})_{2} o COR^{42},

c): CN,

d): COR^{42},

e): alquenilo C_{2-7} sustituido de forma opcional con COOR^{5},

f): NR^{6}R^{6},

g): NO_{2},

h): NHCOR^{41},

i): NHSO_{2}R^{5},

j): N(SO_{2}R^{5})_{2},

k): NHCONHR^{5},

l): N(CONHR^{5})_{2},

m): NHCSNHR^{5}, o

n): pirrolidinilo, que puede estar sustituido con alquilo C_{1-6}.

19): furilo sustituido de forma opcional con CHO.

20): tienilo sustituido de forma opcional con CHO.

21): pirrolilo sustituido de forma opcional con CHO y alcoxicarbonilo C_{1-6}.

22): dihidroxazolilo sustituido de forma opcional con alquilo C_{1-6},

23): isoxazolilo sustituido de forma opcional con alquilo C_{1-6},

24): benzotienilo,

25): piridilo,

26): tetrazolilo, y

27): tiazolilo que puede estar sustituido con alquilo C_{1-6};

R^{1} y R^{2} son independientemente

1): H,

2): halógeno,

3): OR^{3},

4): OCOR^{5},

5): SO_{2}R^{5},

6): NR^{3}R^{6},

7): NR^{6}COR^{41},

8): NR^{6}CSR^{41},

9): NR^{6}SO_{2}R^{5},

10): OCONR^{3}R^{3},

11): N_{3},

12): CN,

13): COR^{42}, o

14): fenilo

o bien R^{1} y R^{2} se combinan entre sí en la parte terminal de los mismos para formar:

1): oxo,

2): metileno sustituido con carboxilo, alcoxicarbonilo C_{2-7}, o CONR^{a}R^{b}, o

3): alquilendióxido C_{2-3};

R^{a} y R^{b} se combinan entre sí en la parte terminal de los mismos para formar un anillo de 3 a 7 miembros junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, donde el anillo de 3 a 7 miembros mencionado puede incluir heteroátomos adicionales, tales como oxígeno, nitrógeno y azufre, y puede estar sustituido con alquilo C_{1-6}, oxo, hidroxilo, alcóxido C_{1-6} o NR^{6}R^{6};

R^{3} es

1): H,

2): alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con:

a): OH,

b): fenilo sustituido de forma opcional con halógeno o alcóxido C_{1-6}.

c): carboxilo,

d): carbamoílo,

e): NR^{6}R^{6},

f): alcoxicarbonilo C_{1-6},

g): morfolinilo,

h): piridilo,

i): tienilo, o

j): pirrolidinilo sustituido de forma opcional con oxo,

3): cicloalquilo C_{3-6},

4): fenilo que puede estar sustituido con halógeno,

5): piridilo, que puede estar sustituido con alquilo C_{1-6}, o

6): morfolinilo;

R^{41} es

1): alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de:

a): NR^{6}R^{6},

b): carboxilo,

c): -CONR^{c}R^{d} donde R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o bien R^{c} y R^{d} se combinan entre sí en la parte terminal de los mismos para formar un anillo de 3 a 7 miembros junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, y los 1-3 heteroátomos mencionados, tales como oxígeno, nitrógeno y azufre, pueden estar sustituidos con alquilo C_{1-6}, oxo, hidroxilo, alcóxido C_{1-6} o NR^{6}R^{6},

d): alcoxicarbonilamino C_{1-6},

e): alquilsulfonilamino C_{1-6},

f): alcanoilamino C_{2-7}, y

g): piridilo,

2): alcóxido C_{1-6} que puede estar sustituido con NR^{6}R^{6} o fenilo,

3): fenilo que puede estar sustituido con:

a): carboxilo;

b): alcoxicarbonilo C_{1-6}, o

c): NR^{6}R^{6},

4): isoxazolilo que puede estar sustituido con alquilo C_{1-6},

5): piridilo,

6): tienilo,

7): furilo,

8): NR^{a}R^{b};

9): cicloalquilo C_{3-6}, o

10): NR^{3}R^{6};

R^{42} es

1): H,

2): OH,

3): alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con NR^{6}R^{6} o fenilo,

4): alcóxido C_{1-6} que puede estar sustituido con NR^{6}R^{6},

5): fenilo,

6): NR^{3}R^{6}, o

7): NR^{a}R^{b};

R^{5} es

1): alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con COR^{42}, o

2): fenilo o naftilo;

R^{6} es

1): H, o

2): alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con -N(alquilo C_{1-6})_{2};

m es 0, 1, 2 ó 3; n es 0, 1, ó 2; o es 1 ó 2; p es 1 ó 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Descripción detallada de la presente invención

El compuesto deseado de la presente invención puede existir en forma de isómeros ópticos basados en átomos asimétricos del mismo, y la presente invención incluye también estos isómeros ópticos y las mezclas de los mis-
mos.

En una realización de la presente invención, no es necesario que la configuración estérica de un enlace esté fijada. El compuesto de la presente invención puede ser un compuesto con una sola configuración o una mezcla con varias configuraciones diferentes.

Ejemplos del grupo -NR^{a}R^{b} mencionado pueden ser morfolinilo, pirrolidinilo, piperacinilo, y piperidilo.

En una realización más preferente de la presente invención, X e Y se seleccionan independientemente de:

1): halógeno,

2): NO_{2}

3): alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno,

4): grupo alcóxido C_{1-6},

5): grupo alcanoílo C_{1-7},

6): CN,

7): carboxilo,

8): tioalquilo C_{1-6},

9): NR^{3}R^{6},

10): fenilo sustituido de forma opcional con a) alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno, b) alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno, o c) CN,

11): isoxazolilo sustituido de forma opcional con un alquilo C_{1-6},

12): pirrolilo sustituido de forma opcional con C_{1-6}, alcoxicarbonilo o formilo,

13): piridilo;

1): halógeno,

2): OH,

3): CN,

4): alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con un grupo seleccionado de a) halógeno, b) OR^{6}, o c) COR^{41},

5): alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con un grupo seleccionado de a) halógeno, b) NR^{3}R^{6}, c) piridilo, o d) piperidinilo,

6): NO_{2},

7): NR^{3}R^{6},

8): NHCOR^{41},

9): NHSO_{2}R^{5},

10): COR^{42},

11): C(=NH)NH_{2};

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12): CONHOH,

13): tioalquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con halógeno,

14): alquilsulfinilo C_{1-6} que puede estar con halógeno,

15): alquilsulfonilo C_{1-6} puede estar sustituido con halógeno,

16): alquilendióxido C_{1-3} sustituido de forma opcional con:

a): alquilo C_{1-6}, o

b): halógeno,

17): -C(=O)-(residuo de \alpha-aminoácido natural) en el que el \alpha-aminoácido natural mencionado se selecciona de entre ácido aspártico, alanina, fenilalanina y asparagina y dicho residuo de \alpha-aminoácido natural puede estar esterificado con un grupo alquilo C_{1-6}.

18): fenilo sustituido de forma opcional con a) alcóxido C_{1-6}, b) alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con OR^{6}, N-(alquilo C_{1-6})_{2} o COR^{42}, c) CN, d) COR^{42}, e) alquenilo C_{2-7} sustituido de forma opcional con COOR^{5}, f) NR^{6}R^{6}, g) NO_{2}, h) NHCOR^{41}, i) NHSO_{2}R^{5}, j) N(SO_{2}R^{5})_{2}, k) NHCONHR^{5}, l) NH(CONHR^{5})_{2}, m) NHCSNHR^{5}, o n) pirrolidinilo, que puede estar sustituido un alquilo C_{1-6}.

19): furilo sustituido de forma opcional con CHO,

20): tienilo sustituido de forma opcional con CHO,

21): pirrolilo sustituido de forma opcional con CHO y alcoxicarbonilo C_{1-6},

22): dihidroxazolilo sustituido de forma opcional con alquilo C_{1-6},

23): isoxazolilo sustituido de forma opcional con alquilo C_{1-6},

24): benzotienilo,

25): piridilo,

26): tetrazolilo, y

27): tiazolilo que puede estar sustituido con alquilo C_{1-6};

R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de H, halógeno, OR^{3}, OCOR^{5}, NR^{3}R^{6}, NR^{6}COR^{41}, NHCSR^{41}, NHSO_{2}R^{5}, N_{3}, COR^{42} o fenilo;

o bien R^{1} y R^{2} se combinan entre sí en la parte terminal de los mismos para formar oxo;

R^{3} es

1): hidrógeno

2): alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con a) OH, b) fenilo sustituido de forma opcional con halógeno o alcóxido C_{1-6}, c) carboxilo, d) carbamoílo, e) NR^{6}R^{6}, f) alcoxicarbonilo C_{1-6}, g) morfolinilo, h) piridilo, i) tienilo, o j) pirrolidinilo sustituido de forma opcional con oxo;

3): cicloalquilo C_{3-6},

4): fenilo sustituido de forma opcional con halógeno,

5): piridilo, sustituido de forma opcional con alquilo C_{1-6}, o

6): morfolinilo;

R^{41} es

1): alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con un grupo seleccionado de a) NR^{6}R^{6}, b) carboxilo, c)-CONR^{c}R^{d} donde R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o bien R^{c} y R^{d} se combinan entre sí en la parte terminal de los mismos para formar un anillo de 3 a 7 miembros junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, y el anillo de 3 a 7 miembros mencionado puede incluir de 1 a 3 heteroátomos adicionales, tales como oxígeno, nitrógeno y azufre y puede estar sustituido con alquilo C_{1-6}, oxo, hidroxilo, alcóxido C_{1-6} o NR^{6}R^{6}, d) alcoxicarbonilamino C_{1-6}, e) alquilsulfonilamino C_{1-6}, f)alcanoilamino C_{2-7}, y g) piridilo;

2): alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con NR^{6}R^{6} o fenilo;

3): NR^{3}R^{6};

4): fenilo sustituido de forma opcional con a) carboxilo, b) alcoxicarbonilo C_{1-6}, o c) NR^{6}R^{6},

5): cicloalquilo C_{3-6},

6): isoxazolilo sustituido de forma opcional con alquilo C_{1-6},

7): piridilo,

8): tienilo,

9): furilo, o

10): NR^{a}R^{b} (por ejemplo, pirrolidinilo que puede estar sustituido con un hidroxilo, y morfolinilo);

R^{42} es

1): H

2): OH;

3): alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con NR^{6}R^{6} o fenilo,

4): alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con NR^{6}R^{6},

5): NR^{3}R^{6},

6): NR^{a}R^{b} (por ejemplo, pirrolidinilo que puede estar sustituido con un hidroxilo, y morfolinilo); o

7): piridilo que puede estar sustituido con alquilo C_{1-6};

R^{5} es un alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con COR^{42}, fenilo o naftilo;

R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con -N(alquilo C_{1-6})_{2}.

Entre los compuestos deseados de la presente invención, un compuesto más preferente se representa por la fórmula siguiente (I-A):

3

En la fórmula (I-A) anterior, A es =C(Z^{1})-, o =N-, y X e Y son independientemente H, halógeno, NO_{2}, CN, tioalquilo C_{1-6}, NR^{3}R^{6}, o un alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno. Z^{1} se selecciona de 1) H, 2) OH, 3) halógeno, 4) NR^{3}R^{6}, 5) NHCOR^{41}, 6) alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con a) carboxilo, b) alcoxicarbonilo C_{1-6}, o c) fenilo, y 7) COR^{42}. R^{1} y R^{2} son independientemente H, halógeno, OR^{3}, NR^{3}R^{6}, NHCOR^{41}, NHCSR^{41}, NHSO_{2}R^{5}, N_{3}, COR^{42} o fenilo, o bien R^{1} y R^{2} se combinan entre sí en la parte terminal de los mismos para formar oxo. R^{71} es un grupo seleccionado de 1) H, 2) OH, 3) halógeno, 4) CN, 5) alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno o OR^{6}, 6) alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno, NR^{3}R^{6}, piridilo, o piperidinilo, 7) NO_{2}, 8) NR^{3}R^{6}, 9) NHCOR^{41}, 10) NHSO_{2}R^{5}, 11) COR^{42}, 12) C(=NH)NH_{2}, 13) CONHOH, 14) tioalquilo C_{1-6}, 15) alquilsulfinilo C_{1-6} 16) alquilsulfonilo C_{1-6}, 17) fenilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de a) alquenilo C_{2-7} sustituido con COOR^{5}, b) COR^{42}, c) alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con OR^{6} d) alcóxido C_{1-6} y e) CN, 18) tienilo que puede estar sustituido con CHO, 19) furilo que puede estar sustituido con CHO, 20) tetrazolilo, 21) dihidroxazolilo, 22) pirrolilo que puede estar sustituido con CHO, 23) isoxazolilo sustituido con alquilo C_{1-6}, o 24) benzotienilo. R^{72} es un grupo seleccionado de 1) hidrógeno, 2) halógeno, 3) CN, 4) alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con OR^{6}, o 5) NO_{2}, o bien R^{71} y R^{72} se combinan entre sí en la parte terminal de los mismos para formar un alquilendióxido C_{1-3} sustituido de forma opcional con halógeno. m es 0, 1 ó 2, y n es 0 ó 1.

En un compuesto preferente entre los compuestos de estructura (I-A), A es =CH- o =N-, X e Y son independientemente halógeno, NO_{2}, NR^{3}R^{6}, o alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno. Uno de los R^{1} y R^{2} es H, y el otro es H, OH, halógeno, NR^{3}R^{6}, NHCOR^{41}, NHCSR^{41}, NHSO_{2}R^{5}, N_{3}, COR^{42} o fenilo, o bien R^{1} y R^{2} se combinan entre sí en la parte terminal de los mismos para formar oxo. R^{71} es un grupo seleccionado de H, halógeno, CN, alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno, alcóxido C_{1-6} que puede estar sustituido con halógeno, COR^{42}, tioalquilo C_{1-6}, fenilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de a) alquenilo C_{2-7} sustituido con COOR^{5}, b) COR^{42}, c) alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con OR^{6} d) alcóxido C_{1-6} y e) CN, tienilo que puede estar sustituido con CHO, furilo que puede estar sustituido con CHO, pirrolilo que puede estar sustituido con CHO, isoxazolilo sustituido con alquilo C_{1-6}. R^{72} es hidrógeno, o bien R^{71} y R^{72} se combinan entre sí en la parte terminal de los mismos para formar un alquilendióxido C_{1-3} sustituido de forma opcional con halógeno. m es 1, y n es 1.

En un compuesto más preferente entre los compuestos de estructura (I-A), X e Y son independientemente halógeno, y uno de los R^{1} y R^{2} es H, y el otro es H, OH, NR^{3}R^{6}, NHCOR^{41}, NHCSR^{41} o COR^{42}. R^{41} es 1) alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con un grupo seleccionado de: a) NR^{6}R^{6}, b) carboxilo, c) carbamoílo, d) piperacinilcarbonilo sustituido de forma opcional con alquilo C_{1-6}, e) alcanoilamino C_{2-7}, y f) piridilo; 2) alcóxido C_{1-6}; 3) NR^{3}R^{6}; 4) cicloalquilo C_{3-6}; 5) piridilo; 6) tienilo; 7) furilo o 8) pirrolidinilo. R^{42} es NR^{3}R^{6}, o morfolinilo. R^{71} es 1) halógeno, 2) CN o 3) alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno y R^{72} es hidrógeno.

En un compuesto aún más preferente de entre los compuestos de estructura (I-A), X e Y son independientemente halógeno, particularmente un átomo de cloro, y uno de los R^{1} y R^{2} es H, y el otro es OH, NHCOR^{41}, o COR^{42}. R^{41} es alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con un grupo seleccionado de carboxilo, carbamoílo, y piperacinilcarbonilo sustituido con alquilo C_{1-6}; NH_{2}; NH(alquilo C_{1-6}); piridilo; o pirrolidinilo. R^{42} es NH_{2}; NH(alquilo C_{1-6}), o morfolinilo. R^{71} es alcóxido C_{1-6} sustituido con halógeno, y R^{72} es hidrógeno.

Entre los compuestos deseados de la presente invención, otro compuesto más preferente se representa por la siguiente fórmula (I-B):

4

En la fórmula (I-B) anterior A es =CH- o =N-, B es -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{3})-, -N(COR^{41})-, -N(CSR^{41})-, o -N(SO_{2}R^{5})-. X e Y son independientemente H, halógeno, NO_{2}, o alquilo C_{1-6}. R^{71} es un grupo seleccionado de 1) H, 2) halógeno, 3) CN, 4) alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno, 5) alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno, 6) COR^{42}, 7) tioalquilo C_{1-6}, 8) fenilo, 9) tienilo, 10) furilo, 11) pirrolilo, 12) isoxazolilo sustituido con alquilo C_{1-6}, en el que el fenilo mencionado puede estar sustituido con un grupo seleccionado de a) alquenilo C_{2-7} sustituido con COOR^{5}, b) COR^{42}, c) alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con OR^{6} d) alcóxido C_{1-6} y e) CN, y el tienilo, furilo y pirrolilo mencionados pueden estar sustituidos con CHO.

En un compuesto más preferente entre los compuestos de estructura (I-B), B es -N(COR^{41})-, y X e Y son independientemente halógeno. R^{41} es 1) alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con un grupo seleccionado de: a) NR^{6}R^{6}, b) carbamoílo, y d) piperacinilcarbonilo sustituido de forma opcional con alquilo C_{1-6}; 2) alcóxido C_{1-6}; o 3) NR^{3}R^{6}; y R^{71} es 1) halógeno, o 2) alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno.

Entre los compuestos deseados de la presente invención, otro compuesto más preferente se representa por la siguiente fórmula (I-C):

5

En la fórmula (I-C) anterior, A es =CH- o =N-, B es -N(R^{3})-, -N(COR^{41})-, -N(CSR^{41})-, o -N(SO_{2}R^{5})-. X e Y son independientemente H, halógeno, NO_{2}, o alquilo C_{1-6}. R^{71} es un grupo seleccionado de 1) H, 2) halógeno, 3) CN, 4) alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno, 5) alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno, 6) COR^{42}, 7) tioalquilo C_{1-6}, 8) fenilo 9) tienilo, 10) furilo, 11) pirrolilo, 12) isoxazolilo sustituido con alquilo C_{1-6}, en el que el fenilo mencionado puede estar sustituido con un grupo seleccionado de a) alquenilo C_{2-7} sustituido con COOR^{5}, b) COR^{42}, c) alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con OR^{6}, d) alcóxido C_{1-6} y e) CN, y el tienilo, furilo y pirrolilo mencionados pueden estar sustituidos con CHO.

Entre los compuestos deseados de la presente invención, otro compuesto más preferente se representa por la siguiente fórmula (I-D):

6

En la fórmula anterior (I-D) A es =CH- o =N-, X es H o halógeno, Y es 1) pirrolilo sustituido de forma opcional con formilo, 2) fenilo sustituido de forma opcional con a) CN, b) alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno, c) alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno o 3) isoxazolilo sustituido de forma opcional con alquilo C_{1-6}. R^{71} es un grupo seleccionado de 1) H, 2) halógeno, 3) CN, 4) alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno, 5) alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno, 6) COR^{42}, 7) tioalquilo C_{1-6}, 8) fenilo 9) tienilo, 10) furilo, 11) pirrolilo, 12) isoxazolilo sustituido con alquilo C_{1-6}, en el que el fenilo mencionado puede estar sustituido con un grupo seleccionado de a) alquenilo C_{2-7} sustituido con COOR^{5}, b) COR^{42}, c) alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con OR^{6}, d) alcóxido C_{1-6} y e) CN, y el tienilo, furilo y pirrolilo mencionados pueden estar sustituidos con CHO.

Los compuestos preferentes de la presente invención se pueden seleccionar del grupo que consiste en:

(5R,7R)-5-[4-(trifluorometoxi)bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-7-hidroxi-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona;

(5R,7S)-5-[4-(trifluorometoxi)bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-7-acetilamino-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona;

(5R,7S)-5-[4-(trifluorometoxi)bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-7-(3-carbamoílpropionilamino)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona;

(5R,7S)-5-[4-(trifluorometoxi)bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-7-[3-(4-metil-1-piperacinocarbonil)propionilamino]-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona;

(5R,7S)-5-[4-(trifluorometoxi)bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-7-nicotinoilamino-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona;

(5R,7S)-5-[4-(trifluorometoxi)bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-7-(1-pirrolidinilcarbonilamino)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona;

(5R,7R)-5-[4-(trifluorometoxi)bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-7-carbamoíl-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona;

(5R,7R)-5-[4-(trifluorometoxi)bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-7-morfolinocarbonil-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona;

(5R,7R)-5-[4-(trifluorometoxi)bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-7-dimetilcarbamoíl-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona;

(5R,7R)-5-[4-(trifluorometoxi)bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-7-metilcarbamoíl-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona; y

(5R,7R)-5-[4-(trifluorometoxi)bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-7-morfolinocarbamoíl-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona.

El compuesto deseado de la presente invención se puede utilizar clínicamente bien en una forma libre o bien en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico (por ejemplo, hidrocloruro, sulfato, nitrato, hidrobromuro, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, acetato), y una sal con una base inorgánica, una base orgánica o un aminoácido (por ejemplo, sal de trietilamina, una sal con lisina, una sal con un metal alcalino, una sal con un metal alcalinotérreo y similares). Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen además una sal intramolecular de los mismos, o un solvato o un hidrato de los mismos.

El compuesto de la presente invención se puede formular en una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto, tal como se define anteriormente, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. El portador o el diluyente farmacéuticamente aceptable puede ser, por ejemplo, aglomerantes (por ejemplo, jarabe, goma arábica, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona), excipientes (por ejemplo, lactosa, sucrosa, almidón de maíz, fosfato potásico, sorbitol, glicina), lubricantes (por ejemplo, estearato magnésico, talco, polietilenglicol, gel de sílice) desintegradores (por ejemplo, almidón de patata), agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico), y similares.

El compuesto deseado de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se pueden administrar bien oralmente o bien parenteralmente, y se pueden utilizar como preparación farmacéutica adecuada. Estas preparaciones farmacéuticas, cuando se administran oralmente, pueden estar en forma de una preparación sólida, tal como una tableta, un gránulo, una cápsula, y polvos, o en forma de una preparación líquida, tal como solución, suspensión y emulsión. Cuando se administra parenteralmente, la preparación farmacéutica puede estar en forma de supositorio, una preparación de inyección o una preparación de goteo intravenoso, que utiliza agua destilada para la inyección, una solución salina fisiológica, una solución acuosa de glucosa, y así sucesivamente, y una inhalación mediante un proceso convencional.

La dosis del compuesto deseado de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo varía dependiendo del método de administración, edad, sexo, peso corporal, y estado del paciente pero, en general, la dosis diaria es preferentemente de aproximadamente 0,1 a 100 mg/Kg/día, de forma particular preferentemente de 1 a 100 mg/Kg/día.

El compuesto de la presente invención tiene una actividad excelente en la inhibición de la adhesión celular mediada por \alpha_{L}\beta_{2}, y se puede utilizar para el tratamiento o la prevención de las condiciones de la adhesión mediada de \alpha_{L}\beta_{2} en un mamífero, tal como un humano.

El compuesto de la presente invención se puede utilizar para el tratamiento o la prevención de numerosas enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide, asma, estados alérgicos, síndrome de dificultad respiratoria de adultos, SIDA, enfermedades cardiovasculares, trombosis o agregación plaquetaria nociva, reoclusión que sigue a la trombólisis, rechazo de un aloinjerto, heridas de reperfusión, golpes, soriasis, eczema, enfermedades inflamatorias de la piel, tales como la dermatitis de contacto y la dermatitis atópica, osteoporosis, osteoartritis, arteriosclerosis (incluyendo arteriosclerosis de injerto después de un trasplante), enfermedades neoplásicas incluyendo metástasis de neoplásico o crecimiento canceroso, aumento de la cicatrización de heridas, enfermedades oculares, tales como desprendimientos de retina, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso (SLE), estados inflamatorios e inmunoinflamatorios incluyendo estados inflamatorios oftálmicos y enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa), enteritis regional, síndrome de Sjogren, y otras enfermedades autoinmunes, pancreatitis, función de injerto retardada, hiperplasia íntima; reinfarto de miocardio o restenosis después de cirugía, tal como angioplastia percutánea transluminal coronaria (PTCA).

El compuesto de la presente invención se puede utilizar además para el cáncer, tal como neumonitis inducida por radiación.

El compuesto de la presente invención se puede utilizar además para trasplantes, incluyendo el rechazo (es decir, el rechazo crónico o el rechazo agudo) después de un trasplante, y para enfermedades del huésped contra el injerto y del injerto contra el huésped.

El compuesto de la presente invención se puede utilizar preferentemente para el tratamiento o la prevención de la soriasis, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa), lupus sistémico eritematoso, dermatitis atópica, síndrome de Sjogren, rechazo después de un trasplante, y enfermedad del injerto contra el huésped.

Según la presente invención, el compuesto deseado (I) se puede preparar por los métodos siguientes:

Método A

Se puede preparar el compuesto deseado (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por:

(1) Ciclación del compuesto de fórmula (II):

7

en el que OG es un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido, o un grupo hidroxilo unido a una resina, y los otros símbolos son los mismos que los definidos anteriormente, y

(2) conversión del compuesto ciclado resultante en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mediante un método convencional, si se desea.

Cuando OG es un grupo hidroxilo protegido, se puede seleccionar el grupo protector de los grupos protectores convencionales para un grupo carboxilo (por ejemplo, alquilo C_{1-6}, grupo bencilo).

Cuando OG es un grupo hidroxilo combinado con una resina, se puede seleccionar la resina de las resinas poliméricas que se utilizan de forma convencional para una síntesis de péptidos en fase sólida. Se puede tomar como ejemplo de tales resinas poliméricas, la resina de Merrifield.

La ciclación se puede llevar a cabo en presencia de un ácido o una base en un disolvente adecuado.

Se puede seleccionar el ácido de los ácidos orgánicos (es decir, ácido p-toluenosulfónico, y ácido trifluoroacético) y ácidos inorgánicos (es decir, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y ácido nítrico).

Se puede seleccionar la base de las bases convencionales, tales como los alcóxidos de metal alcalino (por ejemplo, NaOEt, NaOMe).

Se puede seleccionar el disolvente de entre aquellos que no perturben la reacción de ciclación, por ejemplo CH_{2}Cl_{2}, THF, CH_{3}CN, DMF, alcoholes (metanol, etanol, etc.) o una mezcla de los mismos. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente, preferentemente de 50ºC a 100ºC.

La ciclación del compuesto (II) se puede llevar a cabo también en presencia de un reactivo condensante con o sin una base en un disolvente adecuado o sin disolvente. Se puede seleccionar el reactivo condensante de SOCl_{2} y de los reactivos condensantes convencionales que se pueden utilizar en síntesis de péptidos, por ejemplo, BOP-Cl, reactivo BOP, DCC, EDC o CDI.

Se puede seleccionar la base de una base orgánica (por ejemplo, DIEA, DMAP, DBU, Et_{3}N), un hidruro de metal alcalino (por ejemplo, NaH, LiH), un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}), un hidrogenocarbonato de metal alcalino (por ejemplo, NaHCO_{3}, KHCO_{3}), una amida de metal alcalino (por ejemplo, NaNH_{2}), un alcóxido de metal alcalino (por ejemplo, NaOMe, KOMe), una sal de metal alcalino de un alquilo C_{1-6} (por ejemplo, n-BuLi, t-BuLi), un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, NaOH, KOH), un hidróxido de metal alcalinotérreo (por ejemplo, Ba(OH)_{2}), y similares.

Se puede seleccionar el disolvente de entre aquellos que no perturben la reacción de ciclación, por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, THF, DMF o una mezcla de los mismos. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente, preferentemente a temperatura ambiente.

En este método, se puede proteger algún grupo funcional en el compuesto (II) con un grupo protector convencional antes de la reacción de ciclación. El grupo protector se puede eliminar después de la ciclación mediante un método convencional, según el grupo protector que se deba eliminar, por ejemplo, hidrólisis con una base o un ácido, tratamiento ácido, y reducción catalítica.

Método B

(1) Reacción del compuesto de fórmula (III):

8

en el que los símbolos son los mismos que los definidos anteriormente, con el compuesto de fórmula (IV):

(IV)R-(K)_{o}-L

en el que L es un grupo saliente y los otros símbolos son los mismos que los definidos anteriormente, y

(2) conversión del compuesto resultante en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mediante un método convencional, si se desea.

El grupo saliente L se puede seleccionar de los grupos salientes convencionales, tales como un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo), un grupo alquilsulfonilóxido (por ejemplo grupo metilsulfonilóxido) y un grupo arilsulfonilóxido (por ejemplo grupo p-tolilsulfonilóxido).

La reacción de condensación se puede llevar a cabo en presencia de una base en un disolvente adecuado.

Se puede seleccionar la base de las bases convencionales, tales como hidruros de metal alcalino (es decir, NaH, KH), alcóxidos de metal alcalino (es decir, NaOEt, NaOMe), y amiduros de metal alcalino (es decir, NaNH_{2}, LDA, KHMDS).

Se puede seleccionar el disolvente de entre aquellos que no perturben la reacción de condensación, por ejemplo DME, THF, DMF, HMPA o una mezcla de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de -78ºC hasta temperatura ambiente.

En este método, se puede proteger algún grupo funcional en el compuesto (III) y en el compuesto (IV) con un grupo protector convencional antes de la reacción de condensación, si fuera necesario. El grupo protector se puede eliminar después de la condensación mediante un método convencional, según el grupo protector que se deba eliminar, por ejemplo, hidrólisis con una base o un ácido, tratamiento ácido, y reducción catalítica.

Método C

(1) reacción del compuesto de fórmula (V):

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en el que los símbolos son los mismos que los definidos anteriormente, con el compuesto de fórmula (VI):

10

en el que los símbolos son los mismos que los definidos anteriormente, y

El grupo saliente L se puede seleccionar de los grupos salientes convencionales, tales como los mencionados en el Método B.

Se puede seleccionar la base de entre las bases convencionales, tales como hidruros de metal alcalino (es decir, NaH, KH), alcóxidos de metal alcalino (es decir, NaOEt, NaOMe), y amiduros de metal alcalino (por ejemplo, NaNH_{2}, LDA, KHMDS).

Se puede seleccionar el disolvente de entre alguno de aquellos que no perturben la reacción de condensación, por ejemplo DME, THF, DMF, HMPA o una mezcla de los mismos. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de -78ºC hasta temperatura ambiente.

En este método, se puede proteger cualquier grupo funcional en el compuesto (V) y en el compuesto (VI) con un grupo protector convencional antes de la reacción de condensación, si fuera necesario. El grupo protector se puede eliminar después de la ciclación mediante un método convencional según el grupo protector que se deba eliminar, por ejemplo, hidrólisis con una base o un ácido, tratamiento ácido, y reducción catalítica.

Método D

Entre las formas del compuesto deseado (I), el compuesto (I) en el que K es -CH(OH)-, -C(=O)-, o -CF_{2}- se puede preparar según el método siguiente.

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11

(los símbolos son los mismos que los definidos anteriormente).

Etapa 1

Entre las formas del compuesto deseado (I), el compuesto (I-E) se puede preparar mediante la reacción del compuesto (III) con el compuesto de fórmula (VII):

(VII)R-CHO

en el que R es el mismo que el definido anteriormente.

La reacción se puede llevar a cabo mediante una reacción aldólica convencional. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base (por ejemplo, LDA, KHMDS, n-BuLi, NaH, KH, MeONa), en un disolvente adecuado (THF, DMF, MeOH) a una temperatura de -78ºC hasta temperatura ambiente.

Etapa 2

Entre las formas del compuesto deseado (I), el compuesto (I-F) se puede preparar mediante la oxidación del compuesto (I-E).

La reacción de oxidación se puede llevar a cabo por un método convencional. Por ejemplo, la reacción de oxidación se puede llevar a cabo mediante la reacción del compuesto (I-E) con un reactivo oxidante (por ejemplo, PCC, PDC, agente "Periodinano de Dess-Martin") en un disolvente adecuado (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, tolueno) a una temperatura de 0ºC hasta 50ºC.

Etapa 3

Entre las formas del compuesto deseado (I), el compuesto (I-G) se puede preparar mediante la halogenación del compuesto (I-F).

La reacción de halogenación se puede llevar a cabo mediante la reacción del compuesto de la Etapa 2 con un reactivo halogenante (por ejemplo, trifluoruro de (dietilamino)sulfuro) en un disolvente adecuado (por ejemplo, CCl_{4}) a una temperatura de 0ºC hasta 50ºC.

El compuesto (I) de la presente invención se puede convertir en otro según cada uno de los siguientes Esquemas 1 a 6:

Esquema 1

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12

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(En el Esquema 1, T es -O-, -S-, NBoc-, -CH=CH- o -CH=N-, R^{9} es H, CN, COCH_{3} o CHO, y los otros símbolos son los mismos que los definidos anteriormente).

El compuesto (I-a) se puede preparar mediante el acoplamiento del compuesto (I-b) con el compuesto (VIII).

La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo mediante un método de acoplamiento arílico convencional, tal como el método de acoplamiento de Suzuki. Referencias del método de acoplamiento de Suzuki son: (a) Suzuki y otros, Synth. Commun. 1981, 11, 513, (b) Suzuki Pure and Appl. Chem. 1985, 57, 1749-1758, (c) Suzuki y otros, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, (d) Shieh y otros, J. Org. Chem. 1992, 57, 379-381, (e) Martin y otros, Acta Chemica Scandinavica, 1993, 47, 221-230.

Por ejemplo, la reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado en presencia de un catalizador de Pd y una base.

Como catalizador de Pd, se utilizará preferentemente Pd(PPh_{3})_{4}. La base se puede seleccionar de las bases inorgánicas convencionales, tales como el K_{2}CO_{3} o el Na_{2}CO_{3}. El disolvente se puede seleccionar de cualquiera de aquellos que no perturben la reacción de acoplamiento, por ejemplo, tolueno, DME, DMF, H_{2}O o una mezcla de los mismos. La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo, por ejemplo, a una temperatura de 100ºC, preferentemente a una temperatura de 80ºC a 100ºC.

Los compuestos de (I-a) donde T es NBOC se pueden convertir en compuestos en los que T = NH, que pueden transformarse posteriormente en NR'' (donde R'' es alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcanoílo C_{2-7} (en los que los alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, y alcanoílo C_{2-7} mencionados están sustituidos de forma opcional con, por ejemplo, amino o carboxilo), o CONHR'''(en el que R''' puede ser alquilo C_{1-6}, arilo y los alquilo C_{1-6} y arilo mencionados pueden estar sustituidos). La eliminación del grupo BOC se puede llevar a cabo mediante un método convencional (por ejemplo, tratamiento ácido (TFA)) en un disolvente adecuado. La transformación de NH a NR'' se puede llevar a cabo mediante la reacción de condensación del compuesto (I-a) y el haluro apropiado, tal como haluro de alquilo C_{1-6}, haluro de alquilsulfonilo C_{1-6}, haluro de arilsulfonilo, haluro de heteroarilsulfonilo, haluro de alcanoílo C_{2-7}, en un disolvente adecuado (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, THF, DMF, tolueno) en presencia de una base (por ejemplo, NaOH, KOH, K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, NaH). La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de 0ºC a 100ºC.

Esquema 2

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13

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(En el Esquema 2, los símbolos son los mismos que los definidos anteriormente).

Etapa 1

El compuesto (I-c) se puede preparar mediante la reducción del compuesto (I-a^{1}). La reducción se puede llevar a cabo mediante un método convencional, por ejemplo, mediante la reacción del compuesto (I-a^{1}) con NaBH_{4} en un disolvente adecuado. El disolvente se puede seleccionar de entre aquellos que no perturben la reducción, por ejemplo, tolueno, DME, THF, Et_{2}O o una mezcla de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de -78ºC a 50ºC, preferentemente a una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente.

Etapa 2

El compuesto (I-d) se puede preparar mediante la aminación del compuesto (I-c). La aminación se puede llevar a cabo por un método convencional, por ejemplo, mediante 1) la halogenación del compuesto (I-c) con un reactivo halogenante en un disolvente adecuado y 2) la reacción de compuesto halogenado resultante con la amina deseada con o sin una base en el disolvente adecuado. En la halogenación del compuesto (I-c) con un reactivo halogenante, el reactivo halogenante se puede seleccionar de los reactivos halogenantes convencionales, tales como el cloruro de tionilo. El disolvente se puede seleccionar de entre aquellos que no perturben la halogenación, por ejemplo, tolueno, CH_{2}Cl_{2}, THF, Et_{2}O o una mezcla de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de -78ºC a 50ºC, preferentemente a una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente. En la reacción del compuesto halogenado obtenido de este modo y la amina, la base se puede seleccionar de las bases inorgánicas convencionales (es decir, K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}) y bases orgánicas (es decir, piridina, Et_{3}N, N,N-dimetilanilina, i-Pr_{2}NEt). El disolvente se puede seleccionar de entre aquellos que no perturben la reacción, por ejemplo, tolueno, DMF, CH_{2}Cl_{2}, DME, THF, Et_{2}O o una mezcla de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de -78ºC a 50ºC, preferentemente a una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente.

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Esquema 3

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(En el esquema 3, los símbolos son los mismos que los definidos anteriormente).

Etapa 1

El compuesto (I-e) se puede preparar por la esterificación oxidativa del compuesto (I-a^{1}). La reacción se puede llevar a cabo mediante un método convencional, por ejemplo, mediante la reacción del compuesto (I-a^{1}) con un reactivo oxidante tal como MnO_{2} en presencia de un cianuro de metal alcalino tal como NaCN, MeOH y un ácido en un disolvente adecuado. Como ácido, se puede utilizar preferentemente ácido acético. El disolvente se puede seleccionar de entre aquellos que no perturben la reacción, por ejemplo, MeOH, AcOH, H_{2}O o una mezcla de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de 0ºC a 50ºC, preferentemente a una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente.

Etapa 2

El compuesto (I-f) se puede preparar por hidrólisis del compuesto (I-e). La hidrólisis se puede llevar a cabo mediante un método habitual, por ejemplo, mediante el tratamiento del compuesto (I-e) con una base en un disolvente adecuado. La base se puede seleccionar de entre las bases inorgánicas convencionales, tales como el LiOH, NaOH o el KOH. El disolvente se puede seleccionar de entre aquellos que no perturben la reacción de hidrólisis, por ejemplo, THF, MeOH, EtOH, H_{2}O o una mezcla de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de -78ºC a 50ºC, preferentemente a una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente.

Etapa 3

El compuesto (I-g) se puede preparar por la amidación del compuesto (I-f). La amidación se puede llevar a cabo mediante un método convencional. Por ejemplo, el compuesto (I-g) se puede preparar mediante 1) la reacción del compuesto (I-f) con un reactivo halogenante, y 2) la reacción del compuesto cloruro de ácido obtenido de este modo, con la amina deseada en presencia o ausencia de una base en un disolvente adecuado. La reacción del compuesto (I-f) con un reactivo halogenante se puede llevar a cabo a temperatura de reflujo. El reactivo halogenante se puede seleccionar de los reactivos halogenantes convencionales, tales como el cloruro de tionilo. En la reacción del compuesto cloruro de ácido y la amina, La base se puede seleccionar de las bases inorgánicas convencionales, tales como el K_{2}CO_{3} o el Na_{2}CO_{3} y NaHCO_{3}, y las bases orgánicas convencionales, tales como piridina, Et_{3}N, i-Pr_{2}EtN, anilina, N,N-dimetilanilina. El disolvente se puede seleccionar de entre aquellos que no perturben la reacción de acoplamiento, por ejemplo, tolueno, CH_{2}Cl_{2}, THF, Et_{2}O, H_{2}O o una mezcla de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de -78ºC a 50ºC, preferentemente a una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente.

Esquema 4

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(En el esquema 4, R^{10} es alquilo C_{1-6}, y los otros símbolos son los mismos que los definidos anteriormente).

Etapa 1

El compuesto (I-h) se puede preparar por la reacción del compuesto (I-a^{1}) con un reactivo de Wittig convencional, Ph_{3}P=CHCO_{2}R^{10}. El disolvente se puede seleccionar de entre aquellos que no perturben la reacción de acoplamiento, por ejemplo tolueno, DMSO, DMF, THF, Et_{2}O o una mezcla de los mismos. La reacción de Wittig se puede llevar a cabo a una temperatura de 0ºC a 150ºC, preferentemente de temperatura ambiente a 120ºC.

Etapa 2

El compuesto (I-i) se puede preparar por la reducción del compuesto (I-h). La reducción se puede llevar a cabo mediante un método convencional, por ejemplo, mediante el tratamiento del compuesto (I-h) con un reactivo reductor tal como NaBH_{4} en presencia de NiCl_{2} en un disolvente adecuado. El disolvente se puede seleccionar de entre aquellos que no perturben la reacción de reducción, por ejemplo, MeOH, EtOH, AcOH, THF, Et_{2}O, H_{2}O o una mezcla de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de -78ºC a 50ºC, preferentemente a una temperatura desde 0ºC a temperatura ambiente.

Etapa 3

El compuesto (I-j) se puede preparar por la hidrólisis del compuesto (I-i). La hidrólisis se puede llevar a cabo con un método similar al descrito en el Esquema 3, etapa 2.

Etapa 4

El compuesto (I-k) se puede preparar por la amidación del compuesto (I-j). La amidación se puede llevar a cabo con un método similar al descrito en el Esquema 3, etapa 3.

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Esquema 5

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(En el esquema 5, X^{1} es un halógeno, y los otros símbolos son los mismos que los definidos anteriormente).

Entre las formas del compuesto (I), el compuesto (I-m) y el compuesto (I-n) se pueden preparar mediante las etapas que comprenden 1) hidrólisis del compuesto (I-l), 2) reacción del compuesto resultante con un reactivo halogenante convencional tal como el cloruro de tionilo, y 3) reacción del compuesto cloruro de ácido ciclado resultante con H_{2}O o una amina deseada. Estas Etapas 1 a 3 se pueden llevar a cabo mediante métodos similares a los descritos en el Esquema 3, etapas 2 y 3.

Un procedimiento alternativo para la preparación del compuesto (I-n) a partir del compuesto (I-l) comprende las etapas de 1) hidrólisis del compuesto (I-l), y 2) ciclación del diácido resultante con un reactivo condensante, seguida del tratamiento con la amina deseada.

La hidrólisis se puede llevar a cabo tal como se describe en el Esquema 3, etapa 2. La reacción de ciclación se puede llevar a cabo en presencia de un reactivo condensante con o sin una base en un disolvente adecuado o sin disolvente. El reactivo condensante se puede seleccionar de entre aquellos que se puedan utilizar para una síntesis convencional de enlaces amida, por ejemplo, BOP-Cl, reactivo BOP, DCC, EDC o CDI, preferentemente EDC.

Se puede seleccionar la base de una base orgánica (por ejemplo, DIEA, DMAP, DBU, Et_{3}N), un hidruro de metal alcalino (por ejemplo, NaH, LiH), un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}), un hidrogenocarbonato de metal alcalino (por ejemplo, NaHCO_{3}, KHCO_{3}), un amiduro de metal alcalino (por ejemplo, NaNH_{2}), un alcóxido de metal alcalino (por ejemplo, NaOMe, KOMe), una sal de metal alcalino de un alquilo menor (por ejemplo, n-BuLi, t-BuLi), un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, NaOH, KOH), un hidróxido de metal alcalinotérreo (por ejemplo, Ba(OH)_{2}), y similares.

El disolvente se puede seleccionar de entre aquellos que no perturben la reacción de condensación, por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, THF, DMF o una mezcla de los mismos. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente, preferentemente a temperatura ambiente.

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Esquema 6

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(En el esquema 6, los símbolos son los mismos que los definidos anteriormente).

Entre las formas del compuesto deseado (I), el compuesto (I-p), (I-q), o (I-r) se pueden preparar a partir del compuesto (I-o) mediante 1) eliminación del grupo COR^{41}, y 2) acilación, sulfonilación o alquilación del compuesto resultante (I-s).

Etapa 1

La reacción de eliminación se puede llevar a cabo mediante un método convencional, que se selecciona según el tipo de grupo que deba ser eliminado, por ejemplo, 1) reducción catalítica utilizando un catalizador, tal como paladio sobre carbón activo bajo una atmósfera de hidrógeno, 2) un tratamiento con un ácido, tal como cloruro de hidrógeno o TFA a temperatura ambiente o con calefacción en un disolvente orgánico, por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, THF, MeOH, EtOH y MeCN, o sin disolvente orgánico.

Etapa 2

Acilación

El compuesto (I-p) (B es -N(COR^{41})-, -N(CONHR^{5})- o -N(CSNHR^{5})-) se puede preparar mediante la N-acilación del compuesto (I-s). La reacción de N-acilación se puede llevar a cabo mediante un método convencional, utilizando 1) un reactivo acilante, por ejemplo un haluro de alcanoílo C_{2-7}, un anhídrido de ácido alcanoico C_{1-7}, un halogenoformiato de alquilo C_{1-6} tal como cloroformiato de alquilo C_{1-6}, un haluro de carbonilarilo, un isocianato de clorosulfonilo, un isocianato de alquilo C_{1-6}, un isotiocianato de alquilo C_{1-6}, un isocianato o un isocianato de arilo, o 2) un reactivo condensante (por ejemplo, CDI, tioCDI) y una amina deseada o alcohol. La N-acilación se puede llevar a cabo a una temperatura de 0ºC a 100ºC (preferentemente a una temperatura de temperatura ambiente a 90ºC) en presencia o ausencia de una base (por ejemplo, DIEA, DMAP, piridina, NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, KHCO_{3}, K_{2}CO_{3}) en un disolvente orgánico (por ejemplo, THF, CH_{3}CN, CH_{2}Cl_{2}, DMF, tolueno, acetona o una mezcla de los mismos).

Sulfonilación

El compuesto (I-q) (B es -N(SO_{2}R^{5})-) se puede preparar mediante la N-sulfonilación del compuesto (I-s). La reacción de N-sulfonilación se puede llevar a cabo mediante un método convencional, utilizando un haluro de alquilsulfonilo C_{1-6} o un haluro de arilsulfonilo deseado en presencia de una base (por ejemplo, Et_{3}N, DIEA, NaHCO_{3}, KHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}) a una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente (preferentemente a temperatura ambiente) en un disolvente orgánico (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, THF, DMF, CH_{3}CN, tolueno, acetona o una mezcla de los mismos).

Alquilación

El compuesto (I-r) (B es -N(R^{1})-, R^{1} es alquilo C_{1-6}) se puede preparar mediante la alquilación reductiva del compuesto (I-s). La alquilación reductiva se puede llevar a cabo mediante un método convencional, por ejemplo, utilizando aldehídos (por ejemplo, formaldehído, acetaldehído), un agente reductor (por ejemplo, cianoborohidruro de sodio, NaBH_{4}) y un ácido (por ejemplo HCl) a temperatura ambiente en un disolvente orgánico (por ejemplo, MeOH, EtOH, THF, dioxano) o H_{2}O o una mezcla de los mismos).

Además, formas del compuesto deseado (I) de la presente invención se pueden convertir, en algunas otras, según cada uno de los procedimientos siguientes, según el tipo de sustituyentes de las mismas.

Procedimiento A

Acilación del Grupo Hidroxilo

(A-1) Las formas del compuesto (I) en las que Z, Z^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{41}, R^{42}, R^{5}, R^{6} o el sustituyente de R es un grupo alcanoilóxido C_{2-7} sustituido o no sustituido, se pueden preparar mediante la acilación de las formas del compuesto (I) en las que el correspondiente Z, Z^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{41}, R^{42}, R^{5}, R^{6} o el sustituyente de R es hidroxilo. La acilación se puede llevar a cabo utilizando un haluro de alcanoílo C_{2-7} que puede estar sustituido en presencia de una base (por ejemplo, Et_{3}N, DIEA, NaHCO_{3}, KHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, KHCO_{3},Cs_{2}CO_{3}) a una temperatura de temperatura ambiente a 50ºC en un disolvente adecuado (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, THF, DMF, CH_{3}CN, tolueno).

(A-2) Se pueden preparar también de entre las diferentes formas del compuesto (I), aquellas en las que B es -CH(OCOR^{5})- mediante la acilación de las formas del compuesto (I) en el que B es -CH(OH)-. La acilación se puede llevar a cabo utilizando R^{5}COCl en presencia de una base (por ejemplo, Et_{3}N, DIEA, NaHCO_{3}, KHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, KHCO_{3}, Cs_{2}CO_{3}) a una temperatura de temperatura ambiente a 50ºC en un disolvente adecuado (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, THF, DMF, CH_{3}CN, tolueno).

Procedimiento B

Reacción de Wittig

Se pueden preparar de entre las formas del compuesto (I), aquellas en las que B es -C(R^{1})(R^{2})- y R^{1} y R^{2} se combinan entre sí en la parte terminal de los mismos para formar un metileno sustituido con un alcoxicarbonilo C_{1-6}, mediante la reacción de Wittig del compuesto (I) en el que B es -C=(O)-. La reacción de Wittig se puede llevar a cabo mediante un método convencional utilizando un reactivo de Wittig, por ejemplo, éster alquílico C_{1-6} del ácido (trifenilfosforaniliden)-acético a una temperatura ambiente de 50ºC a 100ºC en un disolvente orgánico (por ejemplo, tolueno, THF).

Procedimiento C

Azidación

El compuesto (I) en el que B es -CH(N_{3})- se puede preparar a partir del compuesto (I) en el que B es -CH(OH)-. Este procedimiento comprende las etapas de 1) conversión del grupo hidroxilo en un grupo saliente, tal como grupo metanosulfonilóxido o toluenosulfonilóxido, y 2) reacción del compuesto de la etapa-1 con una azida de metal alcalino. La etapa-1 se puede llevar a cabo mediante la reacción del compuesto (I), en el que B es -CH(OH)- con cloruro de metanosulfonilo o cloruro de toluenosulfonilo en presencia de una base (por ejemplo, Et_{3}N, DIEA, NaHCO_{3}, KHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, KHCO_{3}, Cs_{2}CO_{3}) a una temperatura de 0ºC a 50ºC en un disolvente orgánico (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, THF, DMF, CH_{3}CN, tolueno). La etapa-2 se puede llevar a cabo a una temperatura de 0ºC a 100ºC en un disolvente orgánico (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, THF, DMF, CH_{3}CN, tolueno).

Procedimiento D

Reducción del Grupo Azido

El compuesto (I) en el que B es -CH(NH_{2})- se puede preparar mediante la reducción del compuesto (I) en el que B es -CH(N_{3})-. La reducción se puede llevar a cabo mediante una reducción química que utilice un metal y un ácido inorgánico (por ejemplo Fe/HCl, Sn/HCl, SnCl_{2}/HCl, Zn/AcOH y similares) a una temperatura de 0ºC a 50ºC en un disolvente orgánico (por ejemplo, MeOH, EtOH, AcOH), agua o una mezcla de los mismos. La reacción de reducción se puede llevar a cabo a una temperatura de 0ºC a 100ºC en un disolvente orgánico (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, THF, DMF, CH_{3}CN, tolueno). Además, la reducción se puede llevar a cabo bajo condiciones de hidrogenación catalítica (por ejemplo, H_{2}/Pd-C). La reacción de reducción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente en un disolvente orgánico (por ejemplo, EtOAc, THF, EtOH).

Procedimiento E

Acilación del Grupo Amino

(E-1) Las formas del compuesto (I) en las que Z, Z^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{41}, R^{42}, R^{5}, R^{6} o el sustituyente de R son un grupo alcanoilamino C_{2-7} sustituido o no sustituido se pueden preparar mediante la acilación de las formas del compuesto (I) en las que el correspondiente Z, Z^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{41}, R^{42}, R^{5}, R^{6} o el sustituyente de R son amino. La reacción de acilación se puede llevar a cabo mediante un método convencional, tal como se describe en el Esquema 6, etapa
2.

(E-2) Las formas del compuesto (I) en las que B es -CH(NHCOR^{41})-, -CH(NHCONR^{3}R^{6})- o -CH(NHCSNR^{3}R^{6})-,
y/o R tiene NHCOR^{41} como un sustituyente del mismo se pueden preparar mediante la N-acilación de las formas del compuesto (I) en las que B es -CH(NH_{2})- y/o R tiene NH_{2} como sustituyente.

La N-acilación se puede realizar con la utilización de 1) un reactivo acilante (por ejemplo, R^{41}COCl, R^{3}R^{6}NCO, R^{3}R^{6}NCS) o 2) un reactivo condensante (por ejemplo, CDI, EDC) y un ácido deseado (por ejemplo, R^{41}COOH). La reacción se puede llevar a cabo mediante un método convencional, tal como se describe en el Esquema 6, etapa
2.

Procedimiento F

Sulfonilación del Grupo Amino

(F-1) Las formas del compuesto (I) en las que Z, Z^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{41}, R^{42}, R^{5}, R^{6} o el sustituyente de R son un grupo alcanosulfonilamino C_{1-6} sustituido o no sustituido se pueden preparar mediante la sulfonilación de las formas del compuesto (I) en las que el correspondiente Z, Z^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{41}, R^{42}, R^{5}, R^{6} o el sustituyente de R son amino. La reacción de sulfonilación se puede llevar a cabo mediante un método convencional, tal como se describe en el Esquema 6, etapa 2.

(F-2) El compuesto (I) en el que B es -CH(NHSO_{2}R^{5})- y/o R tiene NHSO_{2}R^{5} como sustituyente se puede preparar mediante la N-sulfonilación del compuesto (I) en el que B es -CH_{2}(NH_{2})- y/o R tiene NH_{2} como sustituyente. La reacción de N-sulfonilación se puede llevar a cabo mediante un método convencional, tal como se describe en el Esquema 6, etapa 2.

Procedimiento G

Preparación del Grupo Oxo

El compuesto (I) en el que B es -C(=O)- se puede preparar a partir del compuesto (I) en el que B es -CH(OH)-. La oxidación se puede llevar a cabo en presencia de un reactivo oxidante (por ejemplo PDC, PCC, reactivo de Swern, y MnO_{2}) a una temperatura de -78ºC a 50ºC en un disolvente orgánico (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, THF, DMF, CH_{3}CN, tolueno).

Procedimiento H

Eliminación del Grupo Azido

El compuesto (I) en el que B es -CH=CH- se puede preparar a partir del compuesto (I) en el que B es -CH(N_{3})- mediante la \beta-eliminación del N_{3} y de un hidrógeno unido en el átomo de carbono que está adyacente a B. La reacción de eliminación se puede llevar a cabo de manera convencional, preferentemente en presencia de una base a una temperatura de 0ºC a 50ºC en un disolvente orgánico (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, THF, DMF, CH_{3}CN, tolueno).

Procedimiento I

Reducción del Grupo Nitro

El compuesto (I) en el que R tiene NH_{2} como sustituyente del mismo se puede preparar mediante la reducción del compuesto (I) en el que R tiene NO_{2} como sustituyente. La reacción de reducción se puede llevar a cabo mediante un método convencional. Dicho método se puede seleccionar de, por ejemplo, 1) reducción catalítica utilizando un catalizador (por ejemplo, Níquel-Raney, y un paladio sobre carbón activo) bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente en un disolvente orgánico (por ejemplo, metanol, H_{2}O o mezclas de los mismos), 2) reducción química que utilice un metal y un ácido inorgánico (por ejemplo Fe/HCl, Sn/HCl, SnCl_{2}/HCl), y 3) reducción con un agente reductor (por ejemplo, Na_{2}S_{2}O_{4}) en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol, etanol, H_{2}O o mezclas de los mismos) o sin un disolvente a una temperatura de 0ºC a 80ºC.

Procedimiento J

Demetilación del Grupo Metóxido

Las formas del compuesto (I) en las que Z o Z^{1} son hidroxilo y/o R tienen hidroxilo como sustituyente del mismo se pueden preparar mediante la demetilación de las formas del compuesto (I) en las que Z o Z^{1} es metóxido y/o R tiene metóxido como sustituyente. La reacción de demetilación se puede llevar a cabo mediante un método convencional, por ejemplo, un tratamiento con BBr_{3} o HBr para la demetilación del grupo metóxido, a una temperatura de -78ºC a 50ºC en un disolvente adecuado (por ejemplo, AcOH, agua).

Procedimiento K

Desprotección del Grupo Carboxilo Protegido

Las formas del compuesto (I) en las que Z, Z^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{41}, R^{42}, R^{5}, R^{6} o el sustituyente de R son un grupo carboxilo o tienen un carboxilo se pueden preparar mediante la hidrólisis de las formas del compuesto (I) en las que el correspondiente Z, Z^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{41}, R^{42}, R^{5}, R^{6} o el sustituyente de R es el grupo alcoxicarbonilo C_{1-6} o tienen un alcoxicarbonilo C_{1-6}. La hidrólisis se puede llevar a cabo mediante un método convencional, por ejemplo, hidrólisis utilizando una base (por ejemplo, NaOH, LiOH, KOH) o un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico), y tratamiento con un ácido (por ejemplo, TFA), a temperatura ambiente en un disolvente orgánico (por ejemplo, MeOH, EtOH o THF) o sin disolvente orgánico.

Procedimiento L

Alquilación del Grupo Hidroxilo

(L-1) Las formas del compuesto (I) en las que Z, Z^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{41}, R^{42}, R^{5}, R^{6} o el sustituyente de R son un grupo alcóxido C_{1-6} sustituido o no sustituido se pueden preparar mediante la alquilación de las formas del compuesto (I) en las que el correspondiente Z, Z^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{41}, R^{42}, R^{5}, R^{6} o el sustituyente de R son hidroxilo. La reacción de alquilación se puede llevar a cabo utilizando un alcano C_{1-6} halogenado que puede estar sustituido (por ejemplo, yoduro de metilo, bromuro de bencilo) en presencia de una base (por ejemplo, Et_{3}N, DIEA, NaHCO_{3}, KHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, KHCO_{3}, Cs_{2}CO_{3}) a una temperatura de temperatura ambiente a 50ºC en un disolvente orgánico (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, THF, DMF, CH_{3}CN, tolueno).

La reacción de alquilación se puede llevar a cabo, además, utilizando un método de alquilación convencional, tal como una reacción de Mitsunobu (para referencias de la reacción de Mitsunobu: (a) Mitsunobu, Synthesis, 1-28 (1981), (b) Hughes, Organic Reactions, 42, 335 (1992), (c) Mitsuhashi y otros, J. Am. Chem. Soc., 94, 26, (1972)).

(L-2) De entre las formas del compuesto (I), aquellas en las que B es -CH(OR^{3})- y R^{3} es alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido, se pueden preparar mediante la alquilación de las formas del compuesto (I) en las que B es -CH(OH)-.
La reacción de alquilación se puede llevar a cabo utilizando un haluro de alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido, en presencia de una base (por ejemplo, Et_{3}N, DIEA, NaHCO_{3}, KHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, KHCO_{3}, Cs_{2}CO_{3}) a una temperatura de temperatura ambiente a 50ºC en un disolvente orgánico (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, THF, DMF, CH_{3}CN, tolueno). La reacción de alquilación se puede llevar a cabo también mediante un método de alquilación convencional, tal como una Reacción de Mitsunobu.

Procedimiento M

Conversión del Grupo Carboxilo en un Grupo Carbamoílo

(M-1) Las formas del compuesto (I) en las que Z, Z^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{41}, R^{42}, R^{5}, R^{6} o el sustituyente de R son un grupo carbamoílo sustituido o no sustituido se pueden preparar mediante la condensación de las formas del compuesto (I) en las que el correspondiente Z, Z^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{41}, R^{42}, R^{5}, R^{6} o el sustituyente de R son carboxilo, con una amina sustituida o no sustituida.

La reacción de condensación se puede llevar a cabo mediante un método convencional para una síntesis habitual de péptidos. La reacción de condensación del compuesto (I) con una amina sustituida o no sustituida se lleva a cabo en presencia de un reactivo condensante con o sin una base en un disolvente adecuado o sin disolvente. El reactivo condensante se puede seleccionar de entre aquellos que se pueden utilizar para la síntesis convencional de enlaces amida, por ejemplo, BOP-Cl, reactivo BOP, DCC, EDC o CDI.

La base se puede seleccionar de una base orgánica (por ejemplo, DIEA, DMAP, DBU, Et_{3}N), un hidruro de metal alcalino (por ejemplo, NaH, LiH), un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}), un hidrogenocarbonato de metal alcalino (por ejemplo, NaHCO_{3}, KHCO_{3}), un amiduro de metal alcalino (por ejemplo, NaNH_{2}), un alcóxido de metal alcalino (por ejemplo, NaOMe, KOMe), una sal de metal alcalino de un alquilo menor (por ejemplo, n-BuLi, t-BuLi), un hidróxido de metal álcali (por ejemplo, NaOH, KOH), un hidróxido de metal alcalinotérreo (por ejemplo, Ba(OH)_{2}), y similares.

La reacción de condensación de una amina sustituida o no sustituida con un derivado reactivo del compuesto (I), por ejemplo, con un haluro de ácido (por ejemplo, cloruro de ácido), un éster reactivo (por ejemplo, un éster del p-nitrofenol), un anhídrido del mismo, un anhídrido mixto con otro ácido carboxílico (por ejemplo, un anhídrido mixto con ácido acético) y similares, se lleva a cabo en presencia de una base o sin una base, en un disolvente o sin disolven-
te.

La base se puede seleccionar de una base orgánica (por ejemplo, DIEA, DMAP, DBU, Et_{3}N), un hidruro de metal alcalino (por ejemplo, NaH, LiH), un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}), un hidrogenocarbonato de metal alcalino (por ejemplo, NaHCO_{3}, KHCO_{3}), un amiduro de metal alcalino (por ejemplo, NaNH_{2}), un alcóxido de metal álcali (por ejemplo, NaOMe, KOMe), una sal de metal álcali de un alquilo menor (por ejemplo, n-BuLi, t-BuLi), un hidróxido de metal álcali (por ejemplo, NaOH, KOH), un hidróxido de metal alcalinotérreo (por ejemplo, Ba(OH)_{2}), y similares.

El disolvente se puede seleccionar de entre aquellos que no perturben la reacción de condensación, por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, C_{2}H_{4}Cl_{2}, Et_{2}O, THF, DMF CH_{3}CN, DMSO, benceno, tolueno o una mezcla de los mismos. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de -30ºC a 100ºC.

(M-2) Las formas del compuesto (I) en las que Z o Z^{1} son COR^{42} y R^{42} es NR^{3}R^{6} se pueden preparar mediante la condensación de las formas del compuesto (I) en las que Z o Z^{1} son carboxilo con HNR^{3}R^{6}.

La reacción de condensación se puede llevar a cabo mediante un método convencional tal como los descritos en (M-1).

(M-3) El compuesto (I) en el que R tiene -C(=O)-(residuo de \alpha-aminoácido) como sustituyente del mismo se puede preparar mediante la condensación del compuesto (I) en el que R tiene un grupo carboxilo como sustituyente del mismo con un \alpha-aminoácido.

Procedimiento N

Conversión de Átomo de Halógeno en Grupo Arilo o Grupo Heteroarilo

Las formas del compuesto (I) en las que X o Y son arilo que puede estar sustituido o heteroarilo que puede estar sustituido se pueden preparar mediante la reacción de las formas del compuesto (I) en las que X e Y son halógeno con un ácido arilborónico (sustituido o no sustituido), o un ácido heteroarilborónico (sustituido o no sustituido) utilizando un método convencional de acoplamiento arílico, tal como el método de Acoplamiento de Suzuki. La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en un procedimiento similar al descrito en el Esquema 1.

Procedimiento O

Oxidación del Átomo de Azufre

(O-1) Las formas del compuesto (I) en las que B es -SO- o -SO_{2}- se pueden preparar mediante la oxidación del compuesto (I) en el que B es -S- con un oxidante, tal como un perácido (por ejemplo, mCPBA, H_{2}O_{2}, AcOOH, PhCOOOH) en un disolvente adecuado (por ejemplo CH_{2}Cl_{2}) a temperatura ambiente o con enfriamiento.

(O-2) El compuesto (I) en el que R tiene alquilsulfinilo C_{1-6} o alquilsulfonilo C_{1-6}como sustituyente del mismo se puede preparar mediante la oxidación del compuesto (I) en el que R tiene tioalquilo C_{1-6} como sustituyente. La oxidación se puede llevar a cabo de una forma similar a la descrita en el procedimiento anterior (O-1).

Procedimiento P

Acilación del Grupo Pirrolilo

(P-1) El compuesto (I) en el que X y/o Y es un pirrolilo sustituido con formilo se puede preparar mediante la formilación del compuesto (I) en el que X y/o Y es un pirrolilo no sustituido. La formilación se puede llevar a cabo mediante un método convencional, por ejemplo, con la utilización del reactivo de Vilsmeier (DMF-POCl_{3}) en un disolvente adecuado (por ejemplo DMF) a una temperatura de 0ºC a 50ºC, preferentemente a temperatura ambiente.

(P-2) El compuesto (I) en el que R^{1} es un pirrolilo sustituido con un alcanoílo inferior o de cadena corta (el alcanoílo inferior mencionado puede estar sustituido con halógeno) se puede preparar mediante la acilación del compuesto (I) en el que R^{1} es un pirrolilo no sustituido. La acilación se puede llevar a cabo mediante la reacción del compuesto (I) con el haluro de alcanoílo inferior deseado (por ejemplo, cloruro de acetilo) o un anhídrido de ácido alcanoico inferior deseado (por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético) en presencia o ausencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, SnCl_{2}, TiCl_{4}, AlCl_{3}) en un disolvente adecuado (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, CCl_{4}) a una temperatura de 0ºC a 50ºC, preferentemente a temperatura ambiente.

Procedimiento Q

Aminación de Halógeno

El compuesto (I) en el que X y/o Y es NR^{3}R^{6} se puede preparar mediante la aminación del compuesto (I) en el que X y/o Y es un halógeno con un compuesto amina HNR^{3}R^{6}. La aminación se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, THF, tolueno, DMF) o sin disolvente en un tubo sellado a una temperatura de 50ºC a 150ºC.

\newpage

Procedimiento R

Halogenación de Grupo Oxo

El compuesto (I) en el que B es -CF_{2}- se puede preparar mediante la halogenación del compuesto (I) en el que B es -C(=O)-. La halogenación se puede llevar a cabo con un reactivo halogenante (por ejemplo, trifluoruro de (dietilamino)sulfuro) en un disolvente adecuado tal como un halogenometano (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}) a una temperatura de 0ºC a 50ºC, preferentemente a temperatura ambiente.

Procedimiento S

Conversión de Grupo CN en Grupo Tetrazolilo

Las formas del compuesto (I) en las que R son arilo sustituido con tetrazolilo o heteroarilo sustituido con tetrazolilo se pueden preparar mediante la reacción de las formas del compuesto (I) en las que R son arilo sustituido con ciano o heteroarilo sustituido con ciano con una azida de metal alcalino (por ejemplo NaN_{3}). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF, DMSO, tolueno) a una temperatura de 50ºC a 150ºC.

Procedimiento T

Conversión de Grupo CN en Grupo Amidino

Las formas del compuesto (I) en las que R es arilo sustituido con amidino o heteroarilo sustituido con amidino se pueden preparar mediante 1) alcoholización de las formas del compuesto (I) en las que R es arilo sustituido con ciano o heteroarilo sustituido con ciano, y 2) reacción del éster resultante con amoníaco. La alcohólisis (etapa 1) se puede llevar a cabo en presencia de un ácido (por ejemplo HCl) en un alcohol adecuado (por ejemplo, MeOH, EtOH) a una temperatura de 50ºC a 150ºC, preferentemente a temperatura ambiente. La reacción del éster resultante con amoníaco (etapa 2) se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, MeOH, EtOH), a una temperatura de 50ºC a 150ºC, preferentemente a temperatura ambiente.

Procedimiento U

Halogenación de Arilo o Heteroarilo

Las formas del compuesto (I) en las que R es halogenoarilo o halogenoheteroarilo (por ejemplo, fluorofenilo) se pueden preparar mediante la reacción de las formas del compuesto (I) en las que R es arilo o heteroarilo con un reactivo halogenante (por ejemplo triflato de fluoropiridino) en un disolvente adecuado (por ejemplo, CH_{3}CN) a una temperatura de 0ºC a 100ºC.

Procedimiento V

Conversión de Grupo Amino en Grupo Pirrolilo o grupo Dimetilpirrolilo

(V-1) El compuesto en el que B -CH(pirrolilo)- se puede preparar mediante la reacción del compuesto (I) en el que B es -CH(NH_{2})-con 2,5-dimetoxifurano en presencia de una base (por ejemplo, NaOAc) en un disolvente adecuado (por ejemplo, ácido acético). La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de 0ºC a 100ºC.

(V-2) El compuesto en el que B es -CH(dimetilpirrolilo)- se puede preparar mediante la reacción del compuesto (I) en el que B es -CH(NH_{2})- con 2,5-hexanodiona en presencia de ácido (por ejemplo, AcOH) en un disolvente adecuado (por ejemplo, EtOH, AcOH).

El producto de partida de la fórmula (II) se puede preparar mediante el siguiente esquema:

\newpage

Esquema 7

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(En el esquema 7, los símbolos son los mismos que los definidos anteriormente).

Etapa 1

El compuesto (X) se puede preparar mediante la reacción del compuesto (IX) con el compuesto (IV). La reacción se puede llevar a cabo de una forma similar a la descrita en el Método B.

Etapa 2

El compuesto (XI) se puede preparar mediante la desprotección del compuesto (X). La desprotección se puede llevar a cabo mediante un método habitual para la desprotección de un grupo amino protegido con Boc.

Etapa 3

El compuesto (II) se puede preparar mediante la reacción del compuesto (XI) con el compuesto de la fórmula
(XII-a):

19

en el que L^{1} es un grupo saliente y los otros símbolos son los mismos que los definidos anteriormente, o con el compuesto de la fórmula (XII-b):

20

en el que los símbolos son los mismos que los definidos anteriormente.

El grupo saliente se puede seleccionar de los grupos salientes convencionales tales como los átomos de halógeno (es decir, cloro y bromo).

La reacción se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de una base en un disolvente adecuado o sin disolvente. La base se puede seleccionar de las bases inorgánicas convencionales, tales como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3} y NaHCO_{3}, y las bases orgánicas convencionales tales como piridina, Et_{3}N, iPr_{2}EtN, anilina, y N,N-dimetilanilina. El disolvente se puede seleccionar de entre aquellos que no perturben la reacción de acoplamiento, por ejemplo, tolueno, DME, DMF, THF, CH_{2}Cl_{2} o una mezcla de los mismos. La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo, por ejemplo, a una temperatura de -78ºC a 50ºC, preferentemente a una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente.

El compuesto (II) en el que OG es un grupo hidroxilo combinado con una resina también se puede preparar de acuerdo con el siguiente esquema:

Esquema 8

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(En el esquema 8, OG^{2} es un grupo protector de hidroxilo, 28 es un resina polimérica y los otros símbolos son los mismos que los definidos anteriormente).

Etapa 1

El compuesto (XIII) se puede preparar mediante la desprotección del compuesto (XI-a). La desprotección se puede llevar a cabo mediante un método habitual para la desprotección de un grupo carboxilo protegido, por ejemplo, mediante hidrólisis.

Etapa 2

La reacción se puede llevar a cabo mediante un método convencional para síntesis en fase sólida (por ejemplo, el método de Horiki, Horiki y otros, Chem. Lett. 1978 (2) 165-168). Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo mediante el calentamiento del compuesto obtenido de este modo con la resina de Merrifield, en presencia de KF en un disolvente adecuado tal como DMF.

Etapa 3

La eliminación del grupo Boc se puede llevar a cabo mediante un método similar al descrito en el Esquema 7, etapa 2.

Etapa 4

La reacción se puede llevar a cabo mediante un método similar al descrito en el Esquema 7, etapa 3.

El compuesto de partida de la fórmula (III) se puede preparar de acuerdo con el siguiente esquema:

Esquema 9

22

(En el esquema 9, los símbolos son los mismos que los definidos anteriormente).

Etapa 1

El compuesto (XIV) se puede preparar mediante la reacción del compuesto (IX-b) con el compuesto (XII-a) o con el compuesto (XII-b). La reacción se puede llevar a cabo mediante un método similar al descrito en el Esquema 6, etapa 3.

Etapa 2

El compuesto (III) se puede preparar mediante la ciclación del compuesto (XIV). La ciclación se puede llevar a cabo de una forma similar a la descrita en el Método A.

El compuesto de partida (III) se puede preparar también de acuerdo con el siguiente esquema:

Esquema 10

23

(En el esquema 10, los símbolos son los mismos que los definidos anteriormente).

El compuesto (III) se puede preparar mediante la reacción del compuesto (XV) con el compuesto (VI). La reacción se puede llevar a cabo de una forma similar a lo descrito en el Método C. El compuesto de partida (XV) se puede preparar mediante un método convencional (por ejemplo, J. Med. Chem., 1995, 38, 3566).

El compuesto de partida (V) se puede preparar de acuerdo con el siguiente esquema:

Esquema 11

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(En el esquema 11, los símbolos son los mismos que los definidos anteriormente).

El compuesto (V) se puede preparar mediante la reacción del compuesto (XV) con el compuesto (IV). La reacción se puede llevar a cabo de una forma similar a la descrita en el Método B.

En la presente descripción y en las reivindicaciones, el alquilo C_{1-6} significa un grupo alquílico de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, etc., preferentemente uno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El cicloalquilo C_{3-6} significa un grupo cicloalquílico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, etc. El alcóxido C_{1-6} significa un grupo alcoxídico de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metóxido, etóxido, propóxido, butóxido, etc., preferentemente uno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El alcóxido C_{1-6} incluye además un grupo cicloalcoxídico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, etc. El alcoxicarbonilo C_{1-6} significa un grupo alcoxicarbonílico de cadena lineal o ramificada que comprende un grupo alcoxídico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo carbonílico, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, y butoxicarbonilo, etc., preferentemente uno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.

El alcanoílo C_{1-7} significa un grupo alcanoílo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, etc., preferentemente uno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono. El alquenilo C_{2-7} significa un grupo alquenílico de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, vinilo, alilo, crotilo, etc., preferentemente uno que tiene de 2 a 5 átomos de carbono. El "residuo de \alpha-aminoácido" significa un residuo de aminoácido que se obtiene mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno del grupo amino del correspondiente \alpha-aminoácido (por ejemplo, ácido aspártico, ácido glutámico, glutamina, serina, sarcosina, prolina, fenilalanina, leucina, glicina, triptófano, cisteína, histidina, tirosina, y valina)

Abreviaturas

Ac:: Acetilo

Ac_{2}O:: Anhídrido acético

AcOH:: Ácido acético

ACOOH:: Ácido peracético

AcOEt:: Acetato de etilo (= EtOAc)

BOC:: t-Butoxicarbonilo (=t-Boc)

BOP-Cl:: Cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico

reactivo BOP:: hexafluorofosfato de 1-Benzotriazolil-oxi-tris(dimetilamino)fosfonio

BSA:: Albúmina de suero bovino

CDI:: 1,1'-carbonildiimidazol

DAST:: trifluoruro de dietilaminosulfuro

DCC:: 1,3-Diclohexilcarbodiimida

DCM:: Diclorometano

DEAD:: Azodicarboxilato de dietilo

DME:: Dimetoxietano

DMAP:: 4-Dimetilaminopiridina

DMF:: Dimetilformamida

DIEA:: Diisopropiletilamina

DMSO:: Dimetilsulfóxido

EDC:: Hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

Et:: Etilo

EtOH:: Etanol

HBSS:: Solución salina equilibrada de Hank

HBTU:: Hexafluorofosfato de O-1-benzotriazolil-N,N,N',N'-tetrametiluronio

HMPA:: Hexametilfosforamida

HOBT:: 1-Hidroxibenzotriazol

HSA:: Albúmina de suero humano

KHMDS:: Hexametildisilazida de potasio (=bis(trimetilsilil)amida de potasio)

LDA:: Diisopropilamiduro de litio

mCPBA:: Ácido m-cloroperbenzoico (=MCPBA)

Me:: Metilo

MeOH:: Metanol

n-Bu:: n-Butilo

PBS:: Solución salina tamponada de fosfato

PCC:: Clorocromato de piridinio

PDC:: Dicromato de piridinio

Ph:: Fenilo

i-Pr:: i-Propilo

t-Bu:: tert-Butilo

THF:: Tetrahidrofurano

Tf:: Trifluorometanosulfonilo

TFA:: Ácido trifluoroacético.

TBDMS:: tert-Butil-dimetilsililo

Tris:: Tris(hidroximetil)aminometano

Se ejemplifican las formas del compuesto de la presente invención mediante los siguientes ejemplos, pero éstas no quedan limitadas por ellos.

Ejemplos Ejemplo 1 5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

(1) Se añadió una solución de KHMDS (1,25 g) en THF (20 ml) a una solución de N-(tert-butoxicarbonil)prolinato de metilo (1,30 g) en THF (20 ml) a -78ºC. Después de 45 minutos, se añadió una solución de bromuro de 4-bromobencilo (1,59 g) en THF (20 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante tres horas y se agitó durante 3 horas adicionales. La mezcla se diluyó con AcOEt, se lavó con agua y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna flash (gel de sílice: AcOEt/hexano 1:2) produjo N-(tert-butoxicarbonil)-2-(4-bromobencil)prolinato de metilo (0,474 g). MS (m/z) 398 (MH^{+}).

(2) Se añadió TFA (1,5 ml) a una solución del compuesto obtenido anteriormente (0,474 g) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} acuoso y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para dar 2-(4-bromobencil)prolinato de metilo. MS (m/z) 298 (MH^{+}).

(3) Se añadió 3,5-diclorofenilisocianato (0,50 g) a una solución del compuesto obtenido anteriormente en THF (10 ml) y DIEA (2,0 ml). Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con AcOEt, se lavó con NaHCO_{3} acuoso y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice: AcOEt/hexano 1:4, Chromatotron (Harrison Research)) produjo 0,33 g de N-[(3,5-diclorofenil)carbamoíl]-2-(4-bromobencil)prolinato de metilo. MS (m/z) 485 (MH^{+}) p.f. 170,9ºC.

(4) Se disolvió el compuesto obtenido anteriormente (0,153 g) en EtOH caliente (10 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió NaOEt (0,010 g) a la solución a 0ºC. Después de 45 minutos de agitación, la mezcla se concentró. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice: 15% AcOEt/hexano, Chromatotron) produjo el compuesto del título (0,129 g). MS (m/z) 453 (MH^{+}) p.f. 69,4ºC.

Ejemplo 2 (5S,7R)-5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-hidroxi-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

(1) Se añadió imidazol (4,43 g) y cloruro de tert-butildimetilsililo (14,47 g) a una solución de (4R)-N-(tert-butoxicarbonil)-4-hidroxiprolinato de bencilo (Williams y otros, J. Org. Chem. 1994, 59, 3612-3625) (20,75 g) en acetonitrilo (200 ml). Después de agitación durante toda la noche, la reacción se concentró. El residuo se redisolvió en AcOEt, se lavó con NaHCO_{3} saturado acuoso y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El compuesto obtenido de este modo, (4R)-N-(tert-butoxicarbonil)-4-(tert-butildimetilsililoxi)prolinato de bencilo (5,60 g) se trató de una forma similar a lo descrito en el Ejemplo 1 (1) para dar (2S,4R)-N-(tert-butoxicarbonil)-2-(4-bromobencil)-4-(tert-butildimetilsililoxi)prolinato de bencilo (4,26 g).

(2) Se añadió TBDMSOTf (0,58 ml) a una solución del compuesto obtenido anteriormente (1,00 g) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Después de 15 minutos, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para producir 0,85 g de 2-(4-bromobencil)-4-(tert-butildimetilsililoxi)prolinato de bencilo como una mezcla de diastereoisómeros. MS (m/z) 504 (MH^{+}).

(3) El compuesto obtenido anteriormente (0,38 g) se trató de una forma similar a los descritos en el Ejemplo 1 (3) y (4) para dar (5S,7R)-5-(4-bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-(tert-butildimetilsililoxi)-1,3-diazabiciclo-[3.3.0]octano-2,4-diona. La separación de los diastereómeros (5S,7R; 0,23 g) y (5R,7R; 0,045 g) se consiguió mediante cromatografía flash eluyendo con CH_{2}Cl_{2}.

(4) Se añadió HF-piridina (65-70%, 2,00 ml) a una solución del compuesto obtenido anteriormente, (5S,7R; 1,75 g) en THF (20 ml). Después de agitación durante toda la noche, se añadió HF-piridina adicional (65-70%, 1,00 ml). Después de 20 horas, se concentró la mezcla. El residuo se diluyó con AcOEt, se lavó con HCl 0,5 N, NaHCO_{3} saturado acuoso y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para dar 1,43 g del compuesto del título. MS (m/z) 469 (MH^{+}). p.f. 136,1ºC.

Ejemplo 3 (5S,7S)-5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-azido-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

(1) Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,19 ml) a una solución de (5S,7R)-5-(4-bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-hidroxi-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (0,81 g) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y DIEA (0,50 ml) a 0ºC. Después de 1 hora a 0ºC, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado acuoso y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para dar (5S,7R)-5-(4-bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-metilsulfoniloxi-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona. MS (m/z) 494 (MH^{+}).

(2) Se añadió azida sódica (0,54 g) a una solución del compuesto obtenido de este modo en DMF (4 ml), a 75ºC. Después de calentar durante 2 horas, la mezcla se diluyó con Et_{2}O y agua. Se recogió la solución orgánica, se lavó con agua y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice: metanol 2%/CH_{2}Cl_{2}, Chromatotron) produjo el compuesto del título (0,82 g). MS (m/z) 494 (MH^{+}), p.f. 58,9ºC.

Ejemplo 4 (5S,7S)-5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-acetoxi-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona.

Se añadió DEAD (0,09 ml), trifenilfosfina (0,15 g), y ácido acético (0,035 ml) a una solución de (5S,7R)-5-(4-bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-hidroxi-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (0,21 g) en THF (5 ml). Después de agitación durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice: AcOEt 25%/hexano, Chromatotron) produjo el compuesto del título (0,151 g). MS (m/z) 511 (MH^{+}), p.f. 149,8ºC.

Ejemplo 5 (5S,7S)-5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-hidroxi-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

Se añadió LiOH 2 N (0,11 ml) a una solución de (5S,7S)-5-(4-bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-acetoxi-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (0,10 g) en THF (5 ml), MeOH (0,10 ml) y agua (0,10 ml). Después de 4 horas, se detuvo la reacción en la mezcla con ácido acético (0,10 ml) y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice: metanol 4%/CH_{2}Cl_{2}, Chromatotron) produjo el compuesto del título (0,0435 g). MS (m/z) 469 (MH^{+}). p.f. 88,3ºC.

Ejemplo 6 6-(4-Bromobencil)-8-(3,5-diclorofenil)-1,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 partiendo de ácido pipecolínico, excepto en que la ciclación se produjo durante el tratamiento con 3,5-diclorofenilisocianato y DIEA. MS (m/z) 467 (MH^{+}). p.f. 128,8ºC.

Ejemplo 7 6-[4-(3-Piridil)bencil)-8-(3,5-diclorofenil)-1,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

Se añadió CsF (0,615 g) a una solución de 6-(4-bromobencil)-8-(3,5-diclorofenil)-1,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona (0,360 g) y ácido 3-piridinoborónico (0,225 g) en DME (20 ml) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno. Después de 10 minutos, se añadió Pd(PPh_{3})_{4} y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se redisolvió en AcOEt, se lavó con agua y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice: hexano/acetona 3/2, Chromatotron) produjo el compuesto del título (0,172 g). MS (m/z) 466 (MH^{+}) p.f. 276,5ºC.

Los siguientes compuestos (Ejemplos 8-11) se prepararon de un modo similar al Ejemplo 7 por medio de la sustitución del ácido 3-piridinoborónico con los ácidos borónicos deseados.

TABLA 1

25

Ejemplo 12 6-[4-[2-(Hidroximetil)fenil]bencil]-8-(3,5-diclorofenil)-1,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

Se añadió NaBH_{4} (13,7 mg) a una solución de 6-[4-(2-formil-fenil)bencil]-8-(3,5-diclorofenil)-1,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona (0,178 g) en THF (5 ml) a 0ºC. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice: AcOEt/hexano: 1/2, Chromatotron) produjo el compuesto del título (167 mg). MS (m/z) 477 (M^{+}-OH).

Ejemplo 13 6-[4-[2-(N,N-Dimetilaminometil)fenil]bencil]-8-(3,5-diclorofenil)-1,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

Se añadió SOCl_{2} (0,15 ml) a una solución de 6-[4-[2-(hidroximetil)fenil]bencil]-8-(3,5-diclorofenil)-1,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona (0,121 g) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y a continuación se evaporó. El residuo se disolvió en tolueno, se evaporó y se secó al vacío. El residuo se disolvió en DMF (4 ml) y la solución se añadió a una solución de dimetilamina en DMF (1 ml, 2 M en THF) enfriada con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y se diluyó con AcOEt. Se añadió NaHCO_{3} acuoso y se separó la capa orgánica. El extracto se lavó con agua, solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice: CHCl_{3}/MeOH: 50/1 a 20/1, Chromatotron) produjo el compuesto del título (70 mg). Éste se convirtió en la sal de HCl. MS (m/z) 522 (MH^{+}).

Ejemplo 14 6-[4-(2-Metoxicarbonilfenil]bencil]-8-(3,5-diclorofenil)-1,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

Se añadió NaCN (0,204 g), AcOH (0,086 ml) y MnO_{2} (activado, 1,84 g) a una solución de 6-[4-(2-formilfenil)bencil]-8-(3,5-diclorofenil)-1,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona (0,206 g) en MeOH (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los productos inorgánicos se eliminaron por filtración a través de Celite y el filtrado se evaporó. El residuo se diluyó con AcOEt, se lavó con agua y solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice: AcOEt/hexano 1/2) produjo el compuesto del título (0,161 g). Éste se convirtió en el hidrocloruro. MS (m/z) 545 (M^{+}+Na), 523 (MH^{+}).

Ejemplo 15 6-[4-(2-Carboxifenil]bencil]-8-(3,5-diclorofenil)-1,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

Se calentó una solución de 6-[4-(2-metoxicarbonilfenil)bencil]-8-(3,5-diclorofenil)-1,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona (0,141 g) en MeOH/H_{2}O (5/1 ml) que contenía NaOH (0,087 g) a 50ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción en hielo y se acidificó con HCl 0,5 N. Ésta se extrajo con AcOEt y el extracto se lavó con agua y solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice: CHCl_{3}/MeOH: 100/1 a 50/1, Chromatotron) produjo el compuesto del título (114 mg). MS (m/z) 531 (M^{+}+Na).

Ejemplo 16 6-[4-[2-(N,N-Dimetilcarbamoíl)fenil]bencil]-8-(3,5-diclorofenil)-1,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

Se calentó una mezcla de 6-[4-(2-carboxifenil)bencil]-8-(3,5-diclorofenil)-1,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona (0,089 g) y SOCl_{2} (1,0 ml) a 100ºC durante 1 hora. La solución se evaporó. El residuo se disolvió en tolueno, se evaporó y se secó bajo vacío. El residuo se disolvió en THF (4 ml) y la solución se añadió a una solución de dimetilamina (1 ml, 2 M en THF) en THF (1 ml) enfriada con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se diluyó con AcOEt y agua. Se separó la capa orgánica y se lavó HCl 0,5 N (10 ml), agua y solución saturada de NaCl. Se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice: AcOEt/hexano, 1/2 a 1/1, Chromatotron) produjo el compuesto del título (85 mg). MS (m/z) 536 (MH^{+}).

Ejemplo 17 6-[4-[2-(2-metoxicarbonilvinil)fenil]bencil]-8-(3,5-diclorofenil)-1,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

Se calentó a reflujo una mezcla de 6-[4-(2-formilfenil)bencil]-8-(3,5-diclorofenil)-1,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona (0,205 g) y trifenilfosforanilideno)acetato de metilo (0,223 g) en tolueno (5 ml) durante 8 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: AcOEt/hexano, 1/4 a 1/3, Chromatotron) y produjo el compuesto del título (0,229 g). MS (m/z) 571 (M^{+}+Na).

Ejemplo 18 6-[4-[2-(2-Metoxicarboniletil)fenil]bencil]-8-(3,5-diclorofenil)-1,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

Se añadió NiCl_{2}\cdot6H_{2}O (0,17 g) a una solución de 6-[4-[2-(2-metoxicarbonilvinil)fenil]bencil]-8-(3,5-diclorofenil)-1,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona (0,196 g). Se añadió a la mezcla NaBH_{4} (0,14 g) en porciones y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con AcOEt y agua y se filtró a través de Celite. Se separó la capa orgánica y se lavó con agua y solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice: AcOEt/hexano: 1/4, Chromatotron) produjo el compuesto del título (0,125 g). MS (m/z) 573 (M^{+}+Na).

Ejemplo 19 6-[4-[2-(2-Carboxietil)fenil]bencil]-8-(3,5-diclorofenil)-1,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

Se añadió una solución acuosa de NaOH (2 ml; 0,5 N) a una solución de 6-[4-[2-(2-metoxicarboniletil)fenil]bencil]-8-(3,5-diclorofenil)-1,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona (0,11 g) en MeOH (7 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se acidificó, se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavó con agua y solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (0,109 g). MS (m/z) 559 (M^{+}+Na).

Ejemplo 20 6-[4-[2-[2-(N,N-Dimetilcarbamoíl)etil]fenil]bencil]-8-(3,5-diclorofenil)-1,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

El compuesto del título se preparó de una forma similar al Ejemplo 16. MS (m/z) 564 (MH^{+}).

Ejemplo 21 5-(4-Cianobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

(1) Se añadió Et_{3}N (1,7 ml) a una solución de hidrocloruro de (S)-prolinato de metilo (1,31 g) y 3,5-diclorofenilisocianato (1,97 g) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas. Ésta se lavó con agua y solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice: AcOEt/hexano: 1/3) produjo (S)-N-[N-(3,5-diclorofenil)carbamoíl]prolinato de metilo (2,27 g). p.f. 110-112ºC; MS (m/z) 339 (M^{+}+Na).

(2) Se calentó a reflujo una solución del compuesto obtenido anteriormente (14,3 g) en tolueno (100 ml) que contenía ácido p-toluenosulfónico (0,5 g) durante 2 horas. La solución se diluyó con AcOEt, se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua y solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice: CHCl_{3}/MeOH, 10/1) y recristalización de EtOH produjo 8,87 g de (S)-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona. p.f. 169ºC, MS (m/z) 307 (M^{+}+Na).

(3) Se añadió una solución de n-BuLi (2,2 ml) en hexano (1,6 N) a una solución de diisopropilamina (0,381 g) en THF (5 ml) a -78ºC. Después de 15 minutos, se añadió a la mezcla una solución del compuesto obtenido anteriormente (0,894 g) en THF (8 ml). Se añadió a la mezcla HMPA (8 ml) y THF adicional (8 ml). Después de 35 minutos, se añadió una solución de 4-(bromometil)benzonitrilo (0,697 g) en THF (8 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a ésa temperatura. La mezcla se atemperó lentamente hasta temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos y finalmente se detuvo la reacción con HCl 0,5 N (10 ml). La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavó con agua, solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice: AcOEt/hexano, 1/2, Chromatotron) produjo el compuesto del título (0,833 g). MS (m/z) 422 (M^{+}+Na).

Ejemplo 22 5-(4-Metoxicarbonilbencil)-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

El compuesto del título se preparó con un método similar al Ejemplo 21. MS (m/z) 455 (M^{+}+Na).

Ejemplo 23 5-[4-(N,N-dimetilcarbamoíl)bencil]-8-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

(1) Se añadió NaOH (0,406 g) a una solución de 5-(4-Metoxicarbonilbencil)-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (0,601 g) en MeOH/H_{2}O (20 ml/4 ml) y la mezcla se calentó a 45ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se acidificó, se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavó con agua y solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se recristalizó de AcOEt/hexano (1:1) para dar N-[N-(3,5-diclorofenil)carbamoíl]-2-(4-carboxibencil)prolina (0,529 g). p.f. 144,6ºC; MS (m/z) 459 (M^{+}+Na).

(2) Se calentó a 100ºC una mezcla del compuesto obtenido anteriormente (0,074 g) y SOCl_{2} (1,0 ml) durante 1 hora. La solución se evaporó. El residuo se diluyó con tolueno, se evaporó y se secó al vacío. El residuo se disolvió en THF (4 ml) y la solución se añadió a una solución de dimetilamina (1 ml, 2 M en THF) en THF (1 ml) enfriada con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se diluyó con AcOEt y agua. Se separó la capa orgánica y se lavó con HCl 0,5 N (10 ml), agua y solución saturada de NaCl. Se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice: AcOEt, Chromatotron) produjo el compuesto del título (47 mg). MS (m/z) 468 (M^{+}+Na).

Ejemplo 24 5-(4-Carboxibencil)-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

Se calentó una mezcla de N-[N-(3,5-diclorofenil)carbamoíl]-2-(4-carboxibencil)prolina (0,080 g) y SOCl_{2} (2,0 ml) a 100ºC durante 1 hora. La solución se evaporó. El residuo se disolvió en tolueno, se evaporó y se secó bajo vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de THF/H_{2}O (4/0,4 ml) y la solución se agitó durante 18 horas. Ésta se diluyó con AcOEt y agua. Se separó la capa orgánica y se lavó con agua y solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice: AcOEt/hexano, 1/1) produjo el compuesto del título (48 mg). MS (m/z) 441 (M^{+}+Na).

Ejemplo 25 5-[4-[N-(2-Hidroxietil)carbamoíl]bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

El compuesto del título se preparó con un método similar al Ejemplo 23, pero se sustituyó la dimetilamina por el 2-aminoetanol. MS (m/z) 484 (M^{+}+Na).

Ejemplo 26 4-(tert-Butoxicarbonil)-6-(4-bromobencil)-8-(3,5-diclorofenil)-1,4,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

(1) Se añadió Pd/C (0,25 g) a una solución de 1-benciloxicarbonil-4-(tert-butoxicarbonil)-2-piperacinocarboxilato de etilo (2,49 g) (Tet. Lett. 30(39), 5193-5196) en EtOH. La solución se desgasificó con nitrógeno y se burbujeó gas hidrógeno en la mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró para dar 1,15 g de 4-(tert-butoxicarbonil)-2-piperacinocarboxilato de etilo.

(2) Se añadió 3,5-diclorofenilisocianato (1,00 g) a una solución del compuesto obtenido anteriormente en THF (10 ml). Después de agitación durante toda la noche, la solución se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice: AcOEt/hexano, 1/4, Chromatotron) produjo 1-[N-(3,5-diclorofenil)carbamoíl]-4-tert-butoxicarbonil-2-piperacinocarboxilato de etilo (1,36 g). MS (m/z) 446 (MH^{+}).

(3) El compuesto obtenido anteriormente se trató de forma similar al Ejemplo 1 (4) para producir 4-(tert-butoxicarbonil)-8-(3,5-diclorofenil)-1,4,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona (0,72 g). MS (m/z) 422 (M^{+}+Na). p.f. 60,2ºC.

(4) Se añadió LDA (1,3 eq.) a una solución del compuesto obtenido anteriormente (0,67 g) en THF (5 ml) a -78ºC. Después de 30 minutos a -78ºC, se añadió a la mezcla una solución de bromuro de 4-bromobencilo (0,57 g) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se dejó atemperar hasta temperatura ambiente durante 1 hora. Después de agitación durante 4 horas, la mezcla se concentró. El residuo se redisolvió en AcOEt, se lavó con HCl 1N, NaHCO_{3} acuoso y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice: AcOEt/hexano: 1/4, Chromatotron) produjo el compuesto del título (0,89 g). MS (m/z) 590 (M^{+}+Na). p.f. 79,5ºC.

Ejemplo 27 6-(4-bromobencil)-8-(3,5-diclorofenil)-1,4,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

Se añadió TFA (0,5 ml) a una solución de 4-(tert-butoxicarbonil)-6-(4-bromobencil)-8-(3,5-diclorofenil)-1,4,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona (0,82 g) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se añadió TFA adicional (0,5 ml) después de 1 hora y 2,5 horas. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} acuoso y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (0,63 g). MS (m/z) 468 (MH^{+}). p.f. 92,5ºC.

Ejemplo 28 4-Acetil-6-(4-bromobencil)-8-(3,5-diclorofenil)-1,4,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

Se añadió cloruro de acetilo (0,015 ml) a una solución de 6-(4-bromobencil)-8-(3,5-diclorofenil)-1,4,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona (0,062 g) en THF (2,5 ml) y DIEA (0,030 ml). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y la solución se lavó con NaHCO_{3} y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice: CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 99/1, Chromatotron) produjo el compuesto del título (0,046 g). MS (m/z) 510 (MH^{+}). p.f. 89,6ºC.

Ejemplo 29 4-Metil-6-(4-bromobencil)-8-(3,5-diclorofenil)-1,4,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

Se añadió formaldehído al 37% (0,050 ml) a una solución de 6-(4-bromobencil)-8-(3,5-diclorofenil)-1,4,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona (0,072 g) en ácido fórmico (0,40 ml) y agua (0,10 ml). Después de 1 hora a reflujo, la mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y la solución se lavó con NaHCO_{3} acuoso y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (74,3 g). MS (m/z) 482 (MH^{+}). p.f. 221ºC.

Ejemplo 30 4-(tert-Butoxicarbonilmetil)-6-(4-bromobencil)-8-(3,5-diclorofenil)-1,4,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

Se añadió DIEA (0,1 ml) y bromoacetato de tert-butilo (0,06 ml) a una solución de 6-(4-bromobencil)-8-(3,5-diclorofenil)-1,4,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona (0,11 g) en THF (5 ml). Se añadió bromoacetato de tert-butilo (0,040 ml) adicional después de 16 horas. Después de 40 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con AcOEt y se lavó con agua, NaHCO_{3} y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice: AcOEt/hexano: 1/5, Chromatotron) produjo el compuesto del título (0,124 g). MS (m/z) 582 (MH^{+}). p.f. 74,7ºC.

Ejemplo 31 4-[(Dimetilamino)acetil]-6-(4-bromobencil)-8-(3,5-diclorofenil)-1,4,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

Se añadió DIEA (0,1 ml), HOBt (0,57 g), EDC (0,054 g) y N,N-dimetilglicina (0,037 g) a una solución de 6-(4-bromobencil)-8-(3,5-diclorofenil)-1,4,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona (0,085 g) en THF (5 ml). Después de agitación durante toda la noche, la reacción se concentró y el residuo se diluyó con AcOEt y se lavó con agua, NaHCO_{3} y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice: MeOH 2%/CH_{2}Cl_{2}, Chromatotron) produjo el compuesto del título (0,093 g). MS (m/z) 553 (MH^{+}). p.f. 73,5ºC.

Ejemplo 32 4-[2-(Dietilamino)etil]-6-(4-bromobencil)-8-(3,5-diclorofenil)-1,4,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

El compuesto del título se preparó de un modo similar al Ejemplo 30.

Hidrocloruro: MS (m/z) 567 (MH^{+}). p.f. 223ºC.

Ejemplo 33 4-Metanosulfonil-6-(4-bromobencil)-8-(3,5-diclorofenil)-1,4,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

Se añadió DIEA (0,05 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,015 ml) a una solución de 6-(4-bromobencil)-8-(3,5-diclorofenil)-1,4,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona (0,063 g) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml). Después de 1 hora, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice: MeOH 4%/CH_{2}Cl_{2}, Chromatotron) y produjo el compuesto del título (0,069 g). MS (m/z) 546 (MH^{+}). p.f. 229ºC.

Ejemplo 34 4-Carboximetil-6-(4-bromobencil)-8-(3,5-diclorofenil)-1,4,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

Se añadió TFA (0,10 ml) a una solución de 4-(tert-butoxicarbonilmetil)-6-(4-(bromobencil)-8-(3,5-diclorofenil)-1,4,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona (0,080 g) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se añadió TFA adicional (0,5 ml) después de 3 horas y 22 horas. Después de agitar durante 48 horas, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice: MeOH 8%/CH_{2}Cl_{2}, Chromatotron) y produjo el compuesto del título (0,083 g). MS (m/z) 526 (MH^{+}). p.f. 236,5ºC.

Ejemplo 35 5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4,7-triona

(1) Se burbujeó HCl gas en una solución de 1-benciloxicarbonil-4-oxoprolina (10,61 g, J. Am. Chem. Soc., 79, 185 (1957)) en metanol (150 ml). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con AcOEt y se lavó con NaHCO_{3} acuoso y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice: AcOEt/Hexano: 1/3) produjo 10,26 g de 1-benciloxicarbonil-4,4-dimetoxiprolinato de metilo.

(2) El compuesto obtenido anteriormente se trató de forma similar a lo descrito en el Ejemplo 1 (1) para dar 1-benciloxicarbonilo-2-(4-bromobencilo)-4,4-dimetoxiprolinato de metilo.

(3) Se burbujeó HBr gas en una solución del compuesto obtenido anteriormente (4,76 g) en ácido acético (100 ml) durante 15 minutos. Después de agitación durante toda la noche, se añadió Et_{2}O a la mezcla. Se recolectó el sólido resultante y se añadió a una mezcla de acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso. La solución orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para dar 2-(4-bromobencil)-4-oxoprolina de metilo.

(4) El compuesto obtenido anteriormente se hizo reaccionar con 3,5-diclorofenilisocianato de un modo similar al Ejemplo 1 (3) para producir N-[N-(3,5-diclorofenil)carbamoíl]-2-(4-bromobencil)-4-oxoprolinato de metilo. MS (m/z) 499 (MH^{+}). p.f. 194,2ºC.

(5) Se hizo refluir una solución del compuesto obtenido anteriormente (0,115 g) en tolueno (4 ml) que contenía ácido p-toluenosulfónico (10 mg) durante 5 horas y a continuación se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice: AcOEt/hexano: 1/4) produjo 97,6 mg del compuesto del título. p.f. 85,4ºC. MS (m/z) 467 (MH^{+}).

Ejemplo 36 5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-metoxicarbonilmetilen-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4,-diona

El compuesto del título (mezcla de isómeros E/Z 1,2/1,0))se preparó de un modo similar al Ejemplo 17 a partir de 5-(4-bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4,7-triona. MS (m/z) 523 (MH^{+}). p. f. 74,9ºC.

Ejemplo 37 5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-carboximetil-1,3-diazabiciclo[3.3.0]oct-6-eno-2,4-diona

Se añadió LiOH 2N (1,20 ml) a una solución de 5-(4-bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-metoxicarbonilometilen-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4,-diona (0,564 g) en THF (4 ml) y metanol (1 ml) a 0ºC. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en HCl 1N y se filtró. Una solución del filtrado (0,10 g) en cloruro de tionilo (5 ml) se hizo refluir durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con AcOEt y agua. La solución orgánica se recogió y se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice: 4% MeOH /CH_{2}Cl_{2}, Chromatotron) produjo 0,063 g del compuesto del título. MS (m/z) 509 (MH^{+}). p.f. 101,5ºC.

Ejemplo 38 (8R)-5-(4-bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-8-fenil-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

El compuesto del título se preparó de un modo similar al Ejemplo 1. MS (m/z) 530 (MH^{+}). p. f. 72,4ºC.

Los siguientes compuestos (Ejemplos 39-44) se prepararon de un modo similar al Ejemplo 1 utilizando el isocianato deseado, con la salvedad de que se sustituyó el KHMDS por LDA.

TABLA 2

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Ejemplo 45 6-[4-[2-[[2-(dimetilamino)etoxi]metil]fenil]bencil]-8-(3,5-diclorofenil)-1,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

(1) Se añadió cloruro de tionilo (0,2 m l) a una solución de 6-[4-[2-(hidroximetil)fenil]bencil]-8-(3,5-diclorofenil)-1,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona (0,318 g) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se volvió a evaporar. El residuo se secó al vacío para dar 6-[4-[2-(clorometil)fenil]bencil]-8-(3,5-diclorofenil)-1,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-
diona.

(2) Se añadió NaH (en aceite mineral al 60%, 0,090 mg) a una solución de N,N-dimetiletanolamina (0,58 mg) en DMF (5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción una solución del compuesto obtenido anteriormente en DMF (2 ml) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió en agua/hielo y se detuvo la reacción con AcOEt/agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y con solución saturada de NaCl. Ésta se secó, se filtró, "stripped" y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice: CHCl_{3}/MeOH: 50/1 a 30/1) para producir 84 mg del compuesto del título. Éstos se disolvieron en MeOH y se trataron con HCl 1N/Et_{2}O (2 ml). La mezcla se evaporó y se secó al vacío para producir 88 mg del hidrocloruro del compuesto del título. MS (m/z) 566 (MH^{+}).

Ejemplo 46 (5R,7S)-5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-azido-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

(1) Se añadió cloruro de metanosulfonilo (3,00 ml) a una solución de (4R)-N-(tert-butoxicarbonil)-4-hidroxiprolinato de bencilo (8,96 g) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y DIEA (8 ml) a 0ºC. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se dejó con agitación a temperatura ambiente. Después de 2,5 horas, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. A una solución del residuo en DMF (100 ml) se añadió azida sódica (7,80 g) y se colocó en un baño de aceite precalentado (75ºC). Después de agitar durante toda la noche, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con Et_{2}O. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice: AcOEt/Hexano: 1/10) produjo 7,70 g de (4S)-N-(tert-butoxicarbonil)-4-azidoprolinato de bencilo.

(2) El compuesto obtenido anteriormente (5,69 g) se trató de forma similar a lo descrito en el Ejemplo 26 (4) para dar (2R,4S)-N-(tert-butoxicarbonil)-2-(4-bromobencil)-4-azidoprolinato de bencilo (4,51 g) (una mezcla de diastereoisómeros).

(3) El compuesto obtenido anteriormente (1,66 g) se trató de forma similar a la descrita en el Ejemplo 2 (2) para dar (2R,4S)-2-(4-bromobencil)-4-azidoprolinato de bencilo (1,0 g) y (2S,4S)-2-(4-bromobencilo)-4-azidoprolinato de bencilo (0,125 g) después de purificación por cromatografía flash.

(4) El compuesto obtenido anteriormente (2R,4S; 0,36 g) se trató de forma similar a lo descrito en el Ejemplo 1 (3) y (4) para dar (5R, 7S)-5-(4-bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-azido-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (0,28 g). MS (m/z) 495 (MH^{+}).

Ejemplo 47 (5R,7S)-5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-amino-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

Se añadió zinc en polvo (0,90 g) a una solución de (5R,7S)-5-(4-bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-azido-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (0,83 g) en ácido acético (20 ml). Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se concentró. El residuo se suspendió en NaHCO_{3} saturado y AcOEt. La mezcla se filtró y la capa orgánica se recogió, se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía (gel de sílice: CH_{2}Cl_{2}, Chromatotron) produjo el compuesto del título (0,42 g). MS (m/z) 468 (MH^{+}). p.f. 64,4ºC.

Ejemplo 48 (5R,7S)-5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-acetamido-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

Se añadió anhídrido acético (0,031 ml)a una solución de (5R,7S)-5-(4-bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-amino-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (0,103 g) en THF (4 ml). Después de 5 horas, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice: CH_{2}Cl_{2}, Chromatotron) para producir el compuesto del título (0,125 g). MS (m/z) 510 (MH^{+}). p. f. 140,7ºC.

Ejemplo 49 (5R,7S)-5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-metanosulfamida-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

El compuesto del título se preparó de forma similar a lo descrito en el Ejemplo 33. MS (m/z) 546 (MH^{+}). p. f. 125,8ºC.

Ejemplo 50 (5R,7S)-5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-dimetilamino-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

El compuesto del título se preparó de forma similar a lo descrito en el Ejemplo 29. MS (m/z) 496 (MH^{+}). p. f. 54ºC.

Ejemplo 51 5-(4-Cianobencil)-3-[3-cloro-5-(1-pirrolil)-fenil]-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

(1) Se añadió 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (1,8 ml) a una solución de 5-cloro-1,3-fenilendiamina (2,00 g) en ácido acético (20 ml). Después de 4 horas a reflujo, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se suspendió en NaHCO_{3} saturado y AcOEt. La mezcla de reacción se filtró y la capa orgánica se recogió, se lavó con NaHCO_{3} saturado y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía (gel de sílice: AcOEt/hexano: 1/4) produjo 0,54 g de 3-cloro-5-(1-pirrolil)anilina. MS (m/z) 193 (MH^{+}).

(2) Se añadió a una solución del compuesto obtenido anteriormente (0,35 g) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) una solución de cloruro de tricloroacetilo (0,17 g) disuelto en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de 45 minutos a temperatura ambiente, se añadió 2-(4-cianobencil)prolinato de metilo (0,38 g) (preparado de un modo similar al Ejemplo 1 (1) y (2)) disuelto en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y trietilamina (2 ml). Después de agitar durante toda la noche, la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en AcOEt, se lavó con NaHCO_{3} saturado y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice: AcOEt/hexano: 1/4 Chromatotron) produjo 0,51 g de N-[[3-cloro-5-(1-pirrolil)fenil]carbamoíl]-2-(4-bromobencil)prolinato de metilo. MS (m/z) 463 (MH^{+}).

(3) El compuesto del título se preparó a partir del compuesto anterior de modo similar a lo descrito en el Ejemplo 1 (4). MS (m/z) 431 (MH^{+}). p. f. 266,5ºC.

Ejemplo 52 5-(4-Cianobencil)-3-[3-cloro-5-(2-formil-1-pirrolil)-fenil]-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

Se añadió a una solución de POCl_{3} (0,1 ml) en DMF (0,3 ml) después de 45 minutos, una solución de 5-(4-Cianobencil)-3-[3-cloro-5-(1-pirrolil)-fenil]-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (0,22 g) en DMF (0,5 ml). Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó en agua (2 ml) y se agitó. Después de 30 minutos, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica se recogió, se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice: AcOEt/hexano: 1/3, Chromatotron) produjo 0,091 g del compuesto del título. MS (m/z) 459 (MH^{+}). p.f. 109,7ºC.

Ejemplo 53 2-(tert-Butoxicarbonil)-6-(4-bromobencil)-8-(3,5-diclorofenil)-1,2,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

(1) En analogía directa al método de Chen y otros (Bioorganic and Med. Chem. Lett. 9 (1999), 1587), se sintetizó 1,2-di(tert-butoxicarbonil)-hexahidropiridacina-3-carboxilato de etilo a partir de 5-bromo-pentanoato de etilo. MS (m/z) 381 (M+Na)^{+}.

(2) Se añadió a una solución de LDA recién preparado (13,2 mmol) en THF seco (30 ml) una solución del compuesto obtenido anteriormente (4,0 g) en THF seco (20 ml). La solución amarilla se agitó a -78ºC durante 30 minutos después de lo cual se añadió via cánula una solución de bromuro de p-bromobencilo (3,9 g) en THF seco (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos y a continuación se calentó a -30ºC durante 2 horas. Después de atemperar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó con AcOEt/H_{2}O. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con AcOEt. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, filtró y concentró. La purificación por cromatografía líquida (gel de sílice: AcOEt/hexano: 12/88) dio 1,2-di(tert-butoxicarbonil)-3-(4-bromobencil)hexahidropiridacina-3-carboxilato de etilo (2,3 g). MS (m/z) 327 (M-2Boc)^{+}.

(3) El compuesto obtenido anteriormente se disolvió en TFA (50% en CH_{2}Cl_{2}, 30 ml) y agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se lavó con NaHCO_{3} hasta que cesó la efervescencia. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y concentró para dar 3-(4-bromobencil)hexahidropiridacina-3-carboxilato de etilo (650 mg). MS (m/z) 327 (M^{+}).

(4) Se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (454 mg) a una solución del compuesto obtenido anteriormente (650 mg) y trietilamina (0,32 ml) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 0ºC. Después de 5 horas a 0ºC, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas adicionales. La mezcla se agitó con AcOEt/H_{2}O, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con AcOEt. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró. La purificación por cromatografía líquida (gel de sílice: AcOEt/hexano: 35/65) dio 1-(tert-butoxicarbonil)-3-(4-bromobencil)hexahidropiridacina-3-carboxilato de etilo (580 mg).

(5) Se añadió 3,5-diclorofenilisocianato (306 mg) a una solución del compuesto obtenido anteriormente (580 mg) en tolueno seco y la mezcla de reacción se calentó a 95ºC. El avance de la reacción se monitorizó por MS (siguiendo la aparición del pico a 470). Se añadieron dos porciones adicionales de 3,5-diclorofenilisocianato (306 mg) a las 24 horas y 48 horas. Después de un total de 50 horas, la mezcla de reacción se agitó con AcOEt/H_{2}O. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con AcOEt. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró. Purificación por cromatografía líquida (gel de sílice: AcOEt/Hexano: 30/70) y recristalización de AcOEt/hexano para dar el compuesto del título (303 mg). MS (m/z) 592 (M^{+}Na)^{+}.

Ejemplo 54 6-(4-Bromobencil)-8-(3,5-diclorofenil)-1,2,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

Se disolvió 2-(tert-Butoxicarbonil)-6-(4-bromobencil)-8-(3,5-diclorofenil)-1,2,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona (260 mg) en TFA/CH_{2}Cl_{2} (50%, 5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a continuación al vacío, se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se añadió DIEA (0,22 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se agitó con CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró. El residuo se recristalizó de AcOEt/hexano para dar el compuesto del título (180 mg). MS (m/z) 470(M^{+}).

Ejemplo 55 3-(2,6-dicloro-4-piridil)-5-(4-bromobencil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (Síntesis en fase sólida)

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27

(En el esquema anterior, 28 significa resina polimérica).

(1) Se agitó una mezcla de N-(tert-butoxicarbonil)-2-(4-bromobencil)prolinato de etilo (3,00 g), LiOH (10 mmol), THF (25 ml), MeOH (10 ml) y H_{2}O (5 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se calentó a continuación a 74ºC durante toda la noche. La mezcla se concentró al vacío, y se añadió agua. La mezcla se lavó con Et_{2}O y la capa acuosa se hizo ácida con la adición de H_{2}SO_{4} 1 N. La capa acuosa se extrajo con AcOEt. La capa de AcOEt se lavó con solución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y evaporó para dar N-(tert-butoxicarbonil)-2-(4-bromobencil)prolina (3,02 g). MS (m/z) 284 (MH^{+}-t-Boc); p.f.: 143,9ºC.

(2) Se añadió resina de Merrifield (4,70 g) y KF (1,1 g) a una solución del compuesto obtenido anteriormente (2,45 g) en DMF (100 ml). La mezcla resultante se agitó bajo N_{2} a 80ºC durante toda la noche. La resina se filtró, y se lavó exhaustivamente con MeOH, H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}, a continuación se secó al vacío durante toda la noche para producir N-(tert-butoxicarbonil)-2-(4-bromobencil)prolina unida a la resina (6,66 g); FTIR (cm^{-1}) 1740, 1697, 1397, 1131, 1011.

(3) A continuación se desprotegió el compuesto obtenido anteriormente utilizando una solución de TFA al 50% en CH_{2}Cl_{2}, seguido de un lavado exhaustivo, para dar la 2-(4-bromobencil) prolina unida a la resina (6,09 g); FTIR(cm^{-1}) 1722.

(4) Se añadió al compuesto obtenido anteriormente (200 mg) una solución de 2,6-dicloro-4-piridilisocianato (5 equiv.) en DMF. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente en un recipiente cerrado durante toda la noche. La mezcla se filtró, y la resina se lavó con DMF, agua y MeOH, y se secó al aire para dar N-[(2,6-dicloro-4-piridil)carbamoíl]-2-(4-bromobencil)prolina unida a la resina.

(5) Se añadió una solución de DIEA (350 \mul) en DMF (5 ml) al compuesto obtenido anteriormente, y la mezcla resultante se agitó a continuación a 50ºC durante 2 horas, y a continuación a temperatura ambiente durante toda la noche. La resina se filtró y se lavó con MeOH, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por HPLC fase inversa (gradiente de CH_{3}CN 0%-70% en agua) para producir 3-(2,6-dicloro-4-piridil)-5-(4-bromobencil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (58,0 mg). MS (m/z): 456 (MH^{+}); p.f.: 76,3ºC;

Ejemplo 56 8-(t-Butoxicarbonil)-5-(4-cianobencil)-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-1,3,8-triazabiciclo [3.3.0]octano-2,4-diona

29

(1) Se sintetizó el derivado de aza-prolina 4 a partir de la N-metil-N-tosilacrilamida 1 según el método de Carreira y otros (J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 8379).

(2) Se añadió 3,5-dicloropirid-4-il-isocianato (1 g) a una solución de aza-prolina 4 (1,7 g) en CH_{2}Cl_{2} seco (30 ml) bajo N_{2}. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía (SiO_{2}, AcOEt/hexanos 25/75) para dar la urea 5 (2,2 g). MS (m/z) 573(MH^{+}).

(3) Se añadió trietilamina (0,18 ml) a una suspensión de la urea 5 (1,95 g) en tolueno seco /DME (50 ml/12 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 18 horas, después de lo cual ésta se concentró al vacío y se purificó por cromatografía (SiO_{2}, AcOEt/DCM 1/9) para dar el derivado bicíclico 6 (0,95 g). MS (m/z) 387 (M).

(4) Se añadió LDA recién preparado (1,55 mmol) a una solución del compuesto bicíclico 6 (0,5 g) en THF seco /DMPU (8 ml/1 ml) a -78ºC, bajo N_{2} para dar una solución anaranjada. Después de agitar a -78ºC durante 20 minutos, se añadió via cánula 4-ciano-\alpha-bromotolueno (382 mg) en THF (5 ml) y la mezcla de reacción agitó a -78ºC durante 2,5 horas, y a continuación a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se añadieron agua (30 ml) y AcOEt (50 ml) y la mezcla se agitó. La fase acuosa se separó y se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron al vacío. La purificación del residuo por HPLC (SiO_{2}, MeCN/H_{2}O 50/50) dio el compuesto del título (156 mg). MS (m/z) 502(M^{+}), p.f. 179ºC.

Ejemplo 57 5-(4-Cianobencil)-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-1,3,8-triazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

30

Se añadió TFA (1 ml) a una solución del compuesto del Ejemplo 56 (102 mg) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a -10ºC. Después de atemperar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante un total de 1 hora mientras se monitorizaba el avance por TLC. Después del consumo del material de partida, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió cuidadosamente DIEA (4.5 ml). Después de 2 horas, se añadieron agua (20 ml) y AcOEt (30 ml) y la mezcla se agitó. La fase acuosa se separó a continuación y se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía líquida (SiO_{2}, AcOEt) y recristalización de AcOEt/hexanos para dar el compuesto del título (62 mg). MS (m/z) 402 (M); p.f.: 187ºC.

Ejemplo 58 (5R,7R)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-hidroxi-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona; y Ejemplo 59 (5S,7R)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-hidroxi-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

31

Etapa 1

Se añadió 2,6-dicloropirid-4-il-isocianato (7,00 g) a una suspensión de hidrocloruro de L-4-trans-hidroxiprolinato de metilo (5,25 g) en THF (50 ml) y DIEA (10 ml). Después de agitar durante toda la noche, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en AcOEt, se lavó con HCl 0,5 N, NaHCO_{3}, solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), filtró y concentró. El residuo se suspendió en CH_{2}Cl_{2} y el sólido blanco se filtró para dar la urea II (7,12 g).

Etapa 2

Se añadió imidazol (2,92 g) y tBDMSCl (6,52 g) a una suspensión del derivado urea anterior II (7,12 g) en CH_{3}CN (150 ml). Después de 7 horas, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en AcOEt, se lavó con HCl 0,5 N, NaHCO_{3} y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), filtró y concentró para dar el producto deseado III (10,23 g)

Etapa 3

Se añadió DIEA (5,0 ml) a una solución del derivado urea anterior crudo (10,23 g) en CH_{3}CN (100 ml) y se calentó a reflujo. Después de 2 días a reflujo, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía flash (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 2:98) para producir el compuesto deseado IV (7,16 g).

Etapa 4

El compuesto de la etapa 3 (3,55 g) se benciló en un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 56, etapa 4 produciendo 5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-(tert-butildimetilsililoxi)-1,3-diazabiciclo-[3.3.0]octano-2,4-diona. La separación de los diastereómeros 5R,7R (2,76 g) y 5S,7R (0,3 g) se consiguió por cromatografía flash eluyendo con CH_{2}Cl_{2}.

Etapa 5

Se trataron los dos diastereómeros de la etapa 4 de forma independiente en un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2 (etapa 4) para dar los compuestos siguientes:

(5R,7R)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-hidroxi-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona; 1,86 g, MS (m/z) 476 [MH^{+}], p.f. 52,4ºC.

(5S,7R)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-piridil)-7-hidroxi-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona: 0,18 g, MS (m/z) 476 [MH^{+}]. p.f. 162,3ºC.

Ejemplo 60 (5R,7R)-5-(4-Cianobencil)-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-hidroxi-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

El compuesto del título se preparó de forma similar al Ejemplo 58. MS (m/z) 417 [MH^{+}]. p.f.: 97,6ºC.

Ejemplo 61 (5R,7S)-5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-hidroxi-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

El compuesto del título se preparó de una forma similar al Ejemplo 58, utilizando bromuro de 4-bromobencilo en la etapa 4. MS (m/z) 469 [MH^{+}]. p.f. 60,4ºC.

Ejemplo 62 (5R,7S)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-azido-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

El compuesto del título se preparó a partir de (5R,7R)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-hidroxi-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona de una forma similar al Ejemplo 3, excepto en que no se utilizó calefacción en la etapa 2. MS (m/z) 501 [MH^{+}]. p.f. 139,9ºC.

Ejemplo 63 (5R,7S)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-amino-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

El compuesto del título se preparó a partir de (5R,7S)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-azido-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona de una forma similar al Ejemplo 47. MS (m/z) 475 [MH^{+}]. p.f. 150,6ºC.

Ejemplo 64 (5R,7S)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-acetamido-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

El compuesto del título se preparó a partir de (5R,7S)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-amino-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona de una forma similar al Ejemplo 48. MS (m/z) 517 [MH^{+}]. p.f.: 126,9ºC.

Ejemplo 65 (5R,7S)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-(etilurea)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

Se añadió isocianato de etilo (25 ml) a una solución de (5R,7S)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-amino-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (0,085 g) en THF (5 ml). Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice: CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2, Chromatotron) para producir el compuesto del título (0,095 g). MS (m/z) 546 [MH^{+}]. p.f. 227,5ºC.

Ejemplo 66 (5R,7S)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-(3-carboxipropanoilamino)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

Se añadió anhídrido succínico (0,072 g) y DMAP (cantidad catalítica) a una solución de (5R,7S)-5-[4-(Tri-
fluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-amino-1,3-diazobiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (0,155 g) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml). Después de 4 horas, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice: CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5, Chromatotron) para producir el compuesto del título (0,182 g). MS (m/z) 575 [MH^{+}]. p.f. 101,9ºC.

Ejemplo 67 (5R,7S)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-(isonicotinoilamino)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

Se añadió ácido isonicotínico (0,041 g), EDC (0,050 g), HOBt (0,057 g), y DIEA (0,10 ml) a una solución de (5R,7S)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-amino-1,3-diazobiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (0,075 g) en THF (5 ml). Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en AcOEt, se lavó con NaHCO_{3} y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), filtró, concentró y purificó por cromatografía (gel de sílice: CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5, Chromatotron) para producir el compuesto del título (0,103 g). MS (m/z) 580 [MH^{+}]. p.f. 148ºC.

Ejemplo 68 (5R,7S)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-(dimetilaminoacetilamino)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 67. MS (m/z) 580 [MH^{+}].p.f. 252ºC.

Ejemplo 69 (5R,7S)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-[3-(4-metil-1-piperacinilcarbonil)propanoilamino]-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

Se añadió N-metilpiperacina (50 \mul), EDC (0,90 g), HOBt (0,090 g), y DIEA (0,10 ml) a una solución del compuesto del Ejemplo 66 (0,12 g) en THF (5 ml). Después de agitar durante toda la noche, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en AcOEt, se lavó con agua y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, concentró y purificó por cromatografía (gel de sílice: CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5, Chromatotron) para producir el compuesto del título (0,10 g). MS (m/z) 657 [MH^{+}]. p.f. 70ºC.

Ejemplo 70 (5R)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-oxo-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

Se añadió PDC (0,40 g) a una solución de (5R,7R)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-hidroxi-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (0,21 g) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se añadió PDC adicional después de 24 horas (0,43 g) y 96 horas (1,19 g). La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, HCl 0,5 N, y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, concentró y purificó por cromatografía (gel de sílice: CH_{2}Cl_{2}, Chromatotron) para producir el compuesto del título (0,134 g). MS (m/z) 474 [MH^{+}]. p.f. 166ºC.

Ejemplo 71 (5R,7S)-5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-hidroxi-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

El compuesto del título se preparó de una forma similar al Ejemplo 2, utilizando (4S)-N-(tert-butoxicarbonil)-4-hidroxi-L-prolinato de bencilo como material de partida. MS (m/z) 470 [MH^{+}]. p.f. 113,6ºC.

Ejemplo 72 (5R,7R)-5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-azido-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

El compuesto del título se preparó a partir de (5R,7S)-5-(4-bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-hidroxi-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona de una forma similar al Ejemplo 3. MS (m/z) 495 [MH^{+}]. p.f. 83,4ºC.

Ejemplo 73 (5R,7R)-5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-amino-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

El compuesto del título se preparó a partir de (5R,7R)-5-(4-bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-azido-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona de una forma similar al Ejemplo 47. MS (m/z) 469 [MH^{+}]. p.f. 87,4ºC.

Durante el proceso de reducción, se aislaron dos productos de eliminación con un rendimiento combinado del 11%, como una mezcla 10:1 de Ejemplo 74 y Ejemplo 75.

Ejemplo 74 (5S)-5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]oct-6-en-2,4-diona

32

Ejemplo 75 (5R)5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]oct-7-en-2,4-diona

33

Ejemplo 76 (5R,7R)-5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-acetamido-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

El compuesto del título se preparó a partir de (5R,7R)-5-(4-bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-amino-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona de una forma similar al Ejemplo 48. MS (m/z) 511 [MH^{+}]. p.f.:156,9ºC.

Ejemplo 77 (5R,7R)-5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-benzamido-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

Se añadió DIEA (0,50 ml) y cloruro de benzoílo (0,20 ml) a una solución de (5R,7R)-5-(4-bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-amino-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (0,065 g) en THF (5 ml). Después de 3,5 horas, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice: CH_{2}Cl_{2}:metanol 98:2, Chromatotron) para producir el compuesto del título (0,073 g). MS (m/z) 594 [MNa^{+}].p.f. 149,6ºC.

Los compuestos siguientes se prepararon de una manera análoga al Ejemplo 77.

TABLA 3

34

Ejemplo 80 (5R,7R)-5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-(4-t-butoxicarbonilbenzoilamino)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

El compuesto del título se preparó a partir de (5R,7R)-5-(4-bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-amino-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona de una forma similar al Ejemplo 67. MS (m/z) 670 [M-H]-. p.f. 112ºC.

Ejemplo 81 (5R,7R)-5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-(4-carboxibenzoilamino)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

Se añadió TFA (1 ml) a una solución del Ejemplo 80 (0,161 g) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml). Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, concentró y purificó por cromatografía (gel de sílice: CH_{2}Cl_{2}:MeOH 80:20, Chromatotron) para producir el compuesto del título (0,133 g). MS (m/z) 614 [M-H]^{-}.

Ejemplo 82 5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-8-oxo-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

35

Etapa 1

Se añadió KHMDS (12,75 g) a una solución de piroglutamato de etilo (4,09 g) en THF a -78ºC. Después de 30 minutos, se añadió bromuro de 4-bromobencilo (6,79 g) en THF (25 ml). La mezcla de reacción se dejó atemperar hasta temperatura ambiente durante 1 hora. Después de 1 hora más a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en AcOEt, se lavó con HCl 0,1 N y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), filtró, concentró y purificó por cromatografía (gel de sílice: CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5) para producir el derivado bencilado (5,00 g).

Etapa 2

El compuesto urea se preparó en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 (etapa 3).

Etapa 3

Se trató con LiOH 2 N (0,1 ml) el compuesto obtenido anteriormente (0,10 g) en THF (10 ml). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en AcOEt, se lavó con HCl 0,5 N y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), filtró, concentró para dar el ácido (0,1 g).

Etapa 4

A una solución del ácido crudo obtenido anteriormente en THF (10 ml), se añadió EDC (0,17 g), HOBt (0,11 g) y DIEA (0,1 ml). Después de agitar durante toda la noche, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en AcOEt, se lavó con HCl 0,5 N y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, concentró y purificó por cromatografía (gel de sílice: CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5, Chromatotron) para producir el compuesto del título (0,048 g). MS (m/z) 491 [MNa^{+}]. p.f. 229,6ºC.

Ejemplo 83 (7S)-5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7-fenil-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

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36

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Etapa 1

Se añadió a una solución de ácido I (1,0 g) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), DIEA(0,90 ml), HOBt (0,53 g), EDC (0,83 g) y MeOH (0,10 ml). Después de agitar durante toda la noche, la mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), filtró y concentró para producir el éster II deseado (0,97 g).

Etapa 2

El compuesto anterior se trató en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 26 (etapa 4) produciendo una mezcla de diastereómeros del compuesto III.

Etapa 3

El compuesto obtenido anteriormente se trató de una forma similar al Ejemplo 1 (etapa 2).

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Etapa 4

El compuesto obtenido anteriormente se trató de una forma similar al Ejemplo 1 (etapa 3).

Etapa 5

El compuesto del título se preparó de una forma similar al Ejemplo 21 (etapa 2). MS (m/z) 551 (MNa^{+}). p.f. 123,5ºC.

Ejemplo 84 5-(4-Bromobencil)-3-(2-cloro-6-dimetilamino-4-piridil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

Se calentó una mezcla del Ejemplo 39 (0,26 g) y (Me)_{2}NH (2 M en THF, 5 ml) en un tubo sellado a 80ºC durante 2 horas. La solución se concentró y el residuo se cristalizó de EtOH para producir el compuesto del título (0,16 g). MS (m/z) 464 (MH^{+}); p.f. 194,3ºC.

Ejemplo 85 5-(4-Bromobencil)-3-(2-cloro-6-metilamino-4-piridil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

Siguiendo el procedimiento anterior (Ejemplo 84) pero sustituyendo la dimetilamina por metilamina, se obtuvo el compuesto del título. MS (m/z) 450(MH^{+}).

Los compuestos siguientes se prepararon utilizando el ácido borónico deseado de una forma similar al Ejemplo 7. La purificación por cromatografía (SiO_{2}, AcOEt/hexanos 1/1) dio una mezcla del biciclo mono-sustituido 1 y el biciclo di-sustituido 2, los cuales se purificaron posteriormente por HPLC (MeCN/H_{2}O 50/50) para dar los compues-
tos:

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37

TABLA 4

38

Ejemplo 98 5-(4-Cianobencil)-3-[2,6-bis(2-pirrolil)-4-piridil]-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

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40

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Ejemplo 99 5-(4-Cianobencil)-3-(2-cloro-6-(2-pirrolil)-4-piridil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

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41

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Los compuestos del título se prepararon a partir del Ejemplo 95 y del Ejemplo 96 respectivamente, mediante la eliminación del grupo BOC con TFA.

Ejemplo 100 6-(4-Bromobencil)-8-(2,6-dicloro-4-piridil)-1,2,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

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42

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El compuesto del título se preparó de una forma análoga a los Ejemplos 53 y 54. MS m/z 470 (MH^{+}); p.f. 190ºC (desc.).

Los ejemplos 101-105 se prepararon según el siguiente esquema.

43

Ejemplo 101 6-(4-Bromobencil)-8-(2,6-dicloro-4-piridil)-2-acetil-1,2,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

Se añadió DIEA (0,073 ml) seguido de AcCl (0,024 ml) a una solución del compuesto del Ejemplo 100 (80 mg) en THF seco (2 ml) bajo N_{2}, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron agua (10 ml) y AcOEt (10 ml) y la mezcla se agitó. La fase acuosa se separó a continuación y se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice: AcOEt/hexanos; Chromatotron) para dar el compuesto del título (71 mg). MS (m/z) 513 (MH^{+}); p.f. 91ºC.

Ejemplo 102 6-(4-Bromobencil)-8-(2,6-dicloro-4-piridil)-2-metoxicarbonil-1,2,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

Se añadió DIEA (0,044 ml), metilcloroformiato (0,02 ml) y DMAP (cantidad catalítica) a una solución del compuesto del Ejemplo 100 (60 mg) en THF seco (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 3 días, durante los cuales se añadió más metilcloroformiato (0,1 ml), después de 24 horas y 48 horas. Se añadieron agua (10 ml) y AcOEt (10 ml) y la mezcla se agitó. La fase acuosa se separó y se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice: AcOEt/hexanos; Chromatotron) para dar el compuesto del título (37 mg). MS (m/z) 529 (MH^{+}); p.f. 81ºC.

Ejemplo 103 6-(4-Bromobencil)-8-(2,6-dicloro-4-piridil)-2-[2-(metoxicarbonil)etil]-1,2,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

Se disolvió el compuesto del Ejemplo 100 (80 mg) en 3-bromopropanoato de metilo (0,5 ml) y DIEA (0,089 ml) y se calentó a 73ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice: AcOEt/hexanos; Chromatotron) para dar el compuesto del título (38 mg). MS (m/z) 557 (MH^{+}); p.f. 157ºC.

Los compuestos siguientes se prepararon de forma similar.

Ejemplo 104 6-(4-Bromobencil)-8-(2,6-dicloro-4-piridil)-2-metoxicarbonilmetil-1,2,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

MS (m/z) 543 (MH^{+}).

Ejemplo 105 6-(4-Bromobencil)-8-(2,6-dicloro-4-piridil)-2-[4-(etoxicarbonil)butil]-1,2,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

MS (m/z) 599 (MH^{+}).

Ejemplo 106 5-(4-Cianobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

44

Etapa 1

Se añadió DEAD (0,7 ml) gota a gota durante 45 minutos a una solución de 1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona 1 (500 mg, J. Med. Chem., 1995, 38, 3566), PPh_{3} (1,2 g) y alcohol 3,5-diclorobencílico (690 mg) en THF (10 ml) a 0ºC. La mezcla se dejó atemperar a temperatura ambiente y se añadieron H_{2}O/AcOEt (50 ml de cada uno) y la mezcla se agitó. La fase acuosa se separó a continuación y se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, AcOEt/Hexanos) y por recristalización de EtOH/H_{2}O para dar el derivado N-bencílico 2 deseado (550 mg). MS (m/z) 299 (M^{+}).

Etapa 2

La alquilación se hizo de una forma similar al Ejemplo 56 para dar el compuesto del título. MS (m/z) 414 (M^{+}); p.f.: 124ºC.

Los compuestos siguientes de prepararon de una forma análoga al Ejemplo 106.

Ejemplo 107 5-(4-Cianobencil)-3-[2-(3-clorofenil)etil]-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

45

Ejemplo 108 5-(4-Cianobencil)-3-(4-piridilmetil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

46

Ejemplo 109 5-(4-Bromobencil)-3-(3,4-diclorobenzoíl)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

47

Etapa 1

Se añadió Et_{3}N (6,2 ml) y tBDMSCl (6,2 g) a una solución de 1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (5,24 g) en DMF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual se añadieron agua (30 ml) y DCM/hexanos (1/9, 100 ml) y la mezcla se agitó. La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM/hexanos (1/9). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, filtraron y concentraron al vacío para dar la imida protegida (9,9 g) que se utilizó sin ninguna purificación adicional. La alquilación se hizo de una forma similar al Ejemplo 106 para producir el material bencilado deseado.

Etapa 2

Se añadió cloruro de 3,4-diclorobenzoílo (74 mg) a una solución del compuesto de la etapa 1 (100 mg), y Et_{3}N (0,054 ml) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía (gel de sílice: AcOEt/hexanos; Chromatotron) para dar el compuesto del título (54 mg). MS (m/z) 483 (MH^{+}); p.f. 158ºC.

Ejemplo 110 5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-7,7-difluoro-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

48

Se disolvió el compuesto del Ejemplo 35 (167 mg) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml) en un vial de plástico y se añadió DAST (47 \mul). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, seguido de reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a temperatura ambiente y se añadió NaHCO_{3} al 10% (2 ml). La mezcla se extrajo con AcOEt y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, gradiente de elución desde hexanos hasta hexanos/AcOEt 2:1) y HPLC (^{18}C-Waters 40 x 210 mm, gradiente 1% AcOH/CH_{3}CN) para proporcionar el compuesto del título (38 mg). MS (m/z) 488 (MH^{+}) p.f. 160,3ºC.

Ejemplo 111 5-(4-Ciano-\alpha-hidroxibencil)-3-(3,5-diclorofenil)1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

49

Se añadió LDA preparado a partir de n-BuLi (13,6 ml) y diisopropilamina (3,33 ml) a una solución de 3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (5,63 g) en THF anhidro (20 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos y a continuación a 0ºC durante 1 hora. Se añadió a esta mezcla 4-cianobenzaldehído (3,64 g) en una porción. La mezcla de reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación se vertió sobre HCl 1 N (50 ml). La mezcla se extrajo con AcOEt y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, gradiente de elución desde hexanos hasta hexanos/AcOEt 1:1) y HPLC (^{18}C-Waters 40 x 210 mm, gradiente 1% AcOH/CH_{3}CN) para proporcionar el producto del título (5,5 g). MS (m/z) 416 (MH^{+}); p.f. 184,4ºC.

Ejemplo 112 5-(4-Cianobenzoíl)-3-(3,5-diclorofenil)1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

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50

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Se añadió PCC (2,43 g) a una solución del compuesto del Ejemplo 111 (3,90 g) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de SiO_{2} (lavando con CH_{2}Cl_{2}:AcOEt 1:1). El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, gradiente de elución desde hexanos hasta hexanos/AcOEt 1:1) proporcionando el compuesto del título (1,97 g). MS (m/z) 414 (MH^{+}). p.f.: 72,1ºC.

Ejemplo 113 5-(4-Ciano-\alpha,\alpha-difluorobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

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51

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Se disolvió el compuesto del Ejemplo 112 (154 mg) en un tubo de plástico, en CCl_{4} (4 ml) y se trató con DAST (98,3 \mul). Esta mezcla de reacción se agitó durante 22 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se detuvo con NaHCO_{3}10% (5 ml) y a continuación se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el disolvente se evaporó. La cromatografía del residuo (SiO_{2}, gradiente de elución desde hexanos hasta hexanos/AcOEt 2:1) proporcionó el compuesto del título (141 mg). MS (m/z) 434 (MH^{+}). p.f. 66ºC.

Los Ejemplos 114-116 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema (Esquema 12):

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Esquema 12

52

Ejemplo 114 5-[4-(4-Nitrofenil)bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (Esquema 12, etapa 1)

El compuesto del título se preparó de una forma similar al compuesto del Ejemplo 7. MS (m/z) 496 (MH^{+}). p.f. 72-73ºC.

Ejemplo 115 5-[4-(4-Aminofenil)bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (Esquema 12, etapa 2)

Se disolvió el compuesto del Ejemplo 114 (140 mg) en AcOEt (15 ml) y EtOH (5 ml). La solución se desgasificó (bomba/purga de N_{2}) para eliminar el O_{2}. Se añadió Pd-C (5 mg, 5%, tipo degussa) y se burbujeó H_{2} a través de la solución durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó bajo H_{2} durante 4,5 horas. La mezcla se filtró a través de celite (lavando con AcOEt). El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC (^{18}C-Waters 40 x 210 mm, gradiente 1% AcOH/CH_{3}CN) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 466 (MH^{+}). p.f.: 278ºC (desc.).

Ejemplo 116 5-[4-(4-Acetilaminofenil)bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (Esquema 12, etapa 3)

Se disolvió el compuesto del Ejemplo 115 (38 mg) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y piridina (1 ml). Se añadió a esta solución Ac_{2}O (200 \mul) y la mezcla de reacción se hizo refluir durante 15 minutos. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, gradiente de elución desde hexanos hasta hexanos/AcOEt 1:1) para proporcionar el compuesto del título (41 mg). MS (m/z) 508 (MH^{+}). p.f. 123,9ºC.

Los compuestos siguientes se prepararon de una forma similar al Ejemplo 116:

TABLA 5

53

Los derivados 3-aminofenílicos correspondientes se prepararon de manera análoga.

TABLA 6

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54

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Ejemplo 125 5-[4-[3-(Feniltioureido)fenil]bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

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55

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Se añadió PhNCS (31 \mul) a una solución del compuesto del Ejemplo 220 (100 mg) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y Et_{3}N (60 \mul) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y a continuación extrajo sucesivamente con HCl 1 N, solución saturada de NaCl y NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, gradiente de elución desde hexanos hasta hexanos/AcOEt 4:1) y HPLC de fase inversa (^{18}C-Waters 210 x 40 mm, gradiente de 0,1 N AcOH a CH_{3}CN) para proporcionar el compuesto del título (35 mg). MS (m/z) 601 (MH^{+}). p.f. 128,6ºC.

Ejemplo 126 5-[4-[3-(Fenilureido)fenil]bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

56

Se añadió PhNCO (29 \mul) a una solución del compuesto del Ejemplo 220 (100 mg) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y Et_{3}N (60 \mul) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y a continuación se extrajo sucesivamente con HCl 1 N, solución saturada de NaCl y NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, gradiente de elución desde hexanos hasta hexanos/AcOEt 4:1) para proporcionar el compuesto del título (95 mg). MS (m/z) 585 (MH^{+}). p.f. 150,2ºC.

Ejemplo 127 5-[4-[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

57

Se añadió Br(CH_{2})_{3}COCl (30 \mul) a una solución del compuesto del Ejemplo 220 (100 mg) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y DIEA (75 \mul) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y a continuación se extrajo sucesivamente con HCl 1 N, solución saturada de NaCl y NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, gradiente de elución desde hexanos hasta hexanos/AcOEt 4:1) para proporcionar el compuesto del título (40 mg). MS (m/z) 534(MH^{+}). p.f. 86,5ºC.

Ejemplo 128 5-[4-(5-tetrazolil)bencil)-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

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58

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Se añadió NaN_{3} (64,5 mg) a una solución del Ejemplo 21 (137 mg) en DMF (3 ml). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 140ºC durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC (^{18}C-Waters 40 x 210 mm, gradiente 1% AcOH/CH_{3}CN) para proporcionar el compuesto del título (27 mg). MS (m/z) 457 (MH^{+}). p.f. 194,8ºC.

Ejemplo 129 5-(4-Amidinobencil)-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

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59

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Se burbujeó HCl anhidro a través de una solución del Ejemplo 21 (219 mg) en CH_{3}OH (10 ml) durante 15 minutos a 0ºC. La mezcla de reacción se selló en un tubo de presión y se dejó agitando durante 48 horas a temperatura ambiente. La evaporación del disolvente seguida de disolución repetida con CH_{3}OH y reevaporación proporcionó el iminoéter intermedio. El iminoéter se trató a continuación con NH_{3}/EtOH (2 M, 20 ml), se reselló y se agitó durante 48 horas. La evaporación del disolvente seguida de purificación por HPLC (^{18}C-Waters 40 x 210 mm, gradiente 1% AcOH/CH_{3}CN) proporcionó el compuesto del título (177 mg). MS (m/z) 431 (MH^{+}); p.f. 187,6ºC.

Ejemplo 130 5-(4-Cianobencil)-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

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60

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Este compuesto se preparó de una forma similar al Ejemplo 21. MS (m/z) 401 (M^{+}). p.f. 96ºC.

Los ejemplos 131-133 se prepararon de acuerdo con el esquema siguiente (Esquema 13):

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Esquema 13

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61

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Ejemplo 131 5-(4-Cianobencil)-3-(3,5-dicloro-4-benciloxicarbonilaminofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

Etapa 1

Se añadió NaH (0,64 g, 60% en aceite) a una solución de la 2,6-dicloro-4-nitroanilina 1 (3 g) en DMF (20 ml) enfriada con hielo, y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. Se añadió lentamente CbzCl (2,72 g) y la mezcla se dejó atemperar hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La solución se particionó entre AcOEt/H_{2}O. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron. El producto se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice para producir el compuesto deseado (2,7 g). MS (m/z) 475 (MH^{+}).

Etapa 2

Se disolvió la anilina protegida con CBZ anterior (2,7 g) en THF/H_{2}O (15/10 ml). La mezcla se enfrió hasta 0ºC, seguida de la adición de Na_{2}S_{2}O_{4} (2,0 g). La solución de reacción se agitó a 0ºC durante 3 horas. La solución se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron. El producto se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice para producir el compuesto deseado (2,1 g). MS (m/z) 445 (MH^{+}).

Etapa 3

Se añadió trifosgeno (1,34 g) a una solución del compuesto de la etapa 2 (2 g) en dioxano (20 ml). La solución de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche. El disolvente se evaporó al vacío. El producto se utilizó en la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional.

Etapa 4

Se añadió el compuesto de la etapa 3 (1,23 g) a una solución del derivado de prolina (compuesto 5, 0,58 g) en THF (10 ml) enfriada en hielo y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Ésta se dejó atemperar hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se particionó entre AcOEt/H_{2}O. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y evaporaron. El producto se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (AcOEt/Hexanos 1:1) para producir el compuesto del título (1,34 g). MS (m/z) 715 (MH^{+}).

Etapa 5

El compuesto urea de la etapa 4 (260 mg) se cicló de una forma similar al Ejemplo 1, etapa 4, para producir el compuesto del título (140 mg). ESMS (m/z) 549(MH^{+}).

Ejemplo 132 5-(4-Cianobencil)-3-(3,5-dicloro-4-aminofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (Esquema 13, etapa 6)

Se disolvió el compuesto del Ejemplo 131 (100 mg) en HBr (2 ml, 30% en AcOH). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se extrajo con AcOEt/H_{2}O. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y evaporaron. El producto se purificó por TLC preparativa para producir el compuesto del título (52 mg). MS (m/z) 415 (MH^{+}). p.f. 103ºC.

Ejemplo 133 5-(4-Cianobencil)-3-(3,5-dicloro-4-acetilaminofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (Esquema 13, etapa 7)

Se añadió cloruro de acetilo (10 \mul) a una solución del compuesto de Ejemplo 132 (20 mg) y DIEA (2 gotas) en THF (1 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se particionó con AcOEt/H_{2}O. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron. El producto se purificó por TLC preparativa para producir el compuesto del título (15 mg). MS (m/z) 457(MH^{+}).

Los ejemplos 134-137 se prepararon según el esquema siguiente (Esquema 14):

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 14

62

Ejemplo 134 5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

Etapa 1

Se redujo 2,6-dicloro-4-nitroanisol (2 g) a la correspondiente anilina (1,5 g) tal como se describe en el Ejemplo 131. MS (m/z) 192 (MH^{+}).

Etapa 2

Se hizo refluir una solución de la anterior anilina (2,12 g) y trifosgeno (3,28 g) en dioxano (20 ml) durante 24 horas. El disolvente se evaporó y el producto se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.

Etapa 3

Se añadió el isocianato anterior (2,46 g) a una solución del derivado de prolina (3 g) en THF (20 ml) enfriada en hielo. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a continuación dejó atemperar hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se particionó entre AcOEt/H_{2}O. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y evaporaron. El producto se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (AcOEt/hexanos 1:1) para producir el compuesto deseado (3,2 g). MS (m/z) 515(MH^{+}).

Etapa 4

Se cicló la urea anterior (1,48 g) con NaOEt (0,215 g) para producir el compuesto del título (1,1 g). MS (m/z) 483 (MH^{+}).

Ejemplo 135 5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (Esquema 14, etapa 5)

El compuesto del Ejemplo 134 (0,8 g) se puso en HBr acuoso (10 ml) y la solución se hizo refluir durante toda la noche. La solución acuosa se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (AcOEt/Hexanos 1:1) para producir el compuesto del título (0,65 g). MS (m/z) 469 (MH^{+}).

Ejemplo 136 5-(4-Bromobencil)-3-[3,5-dicloro-4-(3-etoxicarbonilpropiloxi)fenil]-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (Esquema 14, etapa 6)

Se añadió 4-bromobutirato de etilo (28 mg) a una mezcla del compuesto del Ejemplo 135 (55 mg) y K_{2}CO_{3} (18 mg) en 2 ml de DMF anhidra y la mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 5 horas. La solución se particionó entre AcOEt/H_{2}O. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa para producir el compuesto del título (61 mg). MS (m/z) 583(MH^{+}).

Ejemplo 137 5-(4-Bromobencil)-3-[3,5-dicloro-4-(3-carboxipropiloxi)fenil]-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (Esquema 14, etapas 7 y 8)

Se añadió LiOH (15 mg) a una solución del compuesto del Ejemplo 136 (30 mg) en DMF anhidra (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución se particionó con AcOEt/H_{2}O. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron hasta sequedad para dar el diácido. MS (m/z) 573(MH^{+}).

El diácido seco se puso en SOCl_{2} (1 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 1 hora. Se evaporó el SOCl_{2}. El residuo se particionó entre AcOEt/HCl 1 N. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por TLC preparativa (1:1 AcOEt/Hexanos) para dar el compuesto del título. MS (m/z) 555(MH^{+}).

Ejemplo 138 5-(4-Bromobencil)-3-[3,5-dicloro-4-(benciloxi)fenil]-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

63

Este compuesto se sintetizó a partir del Ejemplo 135 de una forma análoga al Ejemplo 136. MS (m/z) 559 (MH^{+}); p.f. 62ºC.

Ejemplo 139 5-(4-Cianobencil)-3-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

64

El compuesto del título se preparó de una forma similar al Ejemplo 134. MS m/z 430 (MH^{+}). p.f. 95,1ºC.

Ejemplo 140 5-(4-Bromobencil)-3-[3,5-dicloro-4-(5-etoxicarbonilpentiloxi)fenil]-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

65

Este compuesto se preparó de una forma similar al Ejemplo 136. MS m/z 612(MH^{+}).

Ejemplo 141 5-(4-Bromobencil)-3-[3,5-cloro-4-(5-carboxipentiloxi)fenil]-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

66

Este compuesto se preparó de una forma similar al Ejemplo 137. MS m/z 584(MH^{+}).

Ejemplo 142 5-(4-Metoxicarbonilbencil)-3-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

67

Se calentó bajo reflujo una mezcla del compuesto del Ejemplo 139 (20 mg) y HBr acuoso (5 ml) durante 40 minutos. Se añadió AcOEt y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por TLC preparativa (AcOEt). El material obtenido se disolvió en MeOH (2 ml) y se añadieron unas cuantas gotas de SOCl_{2}. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. El residuo se particionó entre AcOEt y agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, filtró y concentró. El producto se purificó vía TLC preparativa. MS m/z 449 (MH^{+}). p.f. 105,3ºC.

Ejemplo 143 t-Butil éster de 5-[4-((L)-N^{2}-asparaginocarbonil)bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

68

Se añadió EDC (193 mg), HOBT (130 mg) y N,N-diisopropiletilamina (300 \mul) a una solución de la diácido-urea (compuesto del Ejemplo 23, Etapa 1, 145,1 mg) en THF (10 ml) y DMF (1 ml). Una vez agitado bajo Ar a temperatura ambiente durante 8 horas, se añadió tert-butil éster de L-asparagina (116 mg). La agitación continuó durante toda la noche. La solución se particionó entre AcOEt/HCl (0,5 N). La capa de AcOEt se separó y se lavó sucesivamente con agua, NaHCO_{3} (saturado), y solución saturada de NaCl. Ésta se secó sobre Na_{2}SO_{4}, filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, gradiente de elución hexanos/AcOEt) para proporcionar el compuesto del título (177,8 mg). MS m/z 589 (MH^{+}). p.f. 144,2ºC.

Los compuestos siguientes se prepararon de una manera análoga. Los ácidos libres se obtuvieron vía desprotección con TFA de los ésteres de tert-butilo.

TABLA 7

69

Ejemplo 155 6-(4-Metoxicarbonilbencil)-8-(3,5-diclorofenil)-1,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

70

Este compuesto se preparó por un método similar al Ejemplo 21 partiendo de ácido pipecólico. MS m/z 447 (MH^{+}). p.f. 51ºC.

Los compuestos siguientes se prepararon partiendo del Ejemplo 155 y siguiendo una metodología similar al Ejemplo 23.

TABLA 8

71

Ejemplo 159 6-[4-(4,4-Dimetil-4,5-dihidro-2-oxazolil)bencil]-8-(3,5-diclorofenil)-1,8-diazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

72

Etapa 1

Se añadió cloruro de tionilo (2 ml) al Ejemplo 156 (0,644 g) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 2 minutos y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y el residuo se secó a alto vacío para dar el cloruro de ácido. Éste se utilizó directamente en la siguiente etapa (0,655 g). MS: m/z 451(MH^{+}).

Etapa 2

Se agitó una mezcla del cloruro de ácido anterior (0,425 g) y 2-amino-2-metil-1-propanol (0,27 ml) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se secó a alto vacío. Se añadió cloruro de tionilo (5 ml) y la solución se calentó a 50ºC durante 30 minutos. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó vía HPLC (CH_{3}CN/ HOAc 0,1 N) para dar el compuesto deseado (30 mg). MS: m/z 486 (MH^{+}), p.f. 87,2ºC.

Los compuestos siguientes (Ejemplos 160-162) se sintetizaron siguiendo métodos similares a los Ejemplos 26 y 27.

TABLA 9

73

Ejemplo 163 6-(4-Cianobencil)-4-(3-carboxipropionil)-8-(2,6-dicloro-4-piridil)-1,4,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

74

Este compuesto se preparó a partir del Ejemplo 162 de una forma similar al Ejemplo 64. MS m/z 516 (MH^{+}); p.f. 100,9ºC (desc.)

El compuesto del Ejemplo 163 se convirtió en los compuestos siguientes de una forma similar al Ejemplo 69.

TABLA 10

75

76

Ejemplo 166 6-(4-Cianobencil)-4-dimetilaminoacetil-8-(2,6-dicloro-4-piridil)-1,4,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

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77

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Este compuesto se preparó de una forma similar al Ejemplo 31. MS m/z 501 (MH^{+}). Hidrocloruro, p.f. 260,8ºC (desc.).

Ejemplo 167 6-(4-Bromobencil)-8-(3,5-diclorofenil)-1,8-diaza-4-tiabiciclo[4.3.0]nonano-7,9-diona

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78

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Este compuesto se preparó partiendo del ácido tiacino-2-carboxílico de una forma similar al Ejemplo 26.

Los compuestos siguientes se obtuvieron a partir del Ejemplo 167 vía oxidación con mCPBA.

TABLA 11

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79

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Los compuestos en las tablas siguientes (Tablas 12, 13 y 14) se prepararon de una forma similar al Ejemplo 21 siguiendo el Método B.

TABLA 12

80

TABLA 13

81

TABLA 14

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82

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Ejemplo 189 5-(4-Metilsulfinilbencil)-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona; y Ejemplo 190 5-(4-Metilsulfonilbencil)-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona.

Se añadió MCPBA (95 mg) a una solución del Ejemplo 179 (0,15 g) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y la solución se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Se añadió AcOEt y la solución combinada se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} saturado, agua y solución saturada de NaCl. La solución se secó y evaporó. El residuo se purificó via HPLC para producir los compuestos de los títulos.

TABLA 15

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83

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Los compuestos siguientes se prepararon de una forma similar al Ejemplo 56, etapa 4.

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TABLA 16

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84

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85

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Ejemplo 196 5-(4-Hidroxibencil)-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

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86

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Se añadió una solución de BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} (1 M, 8 ml) gota a gota, a una solución del compuesto del Ejemplo 194 (1,10 g) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) enfriada con hielo y con agitación. La papilla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. Se detuvo la reacción en la mezcla con agua y se diluyó con AcOEt. La solución se lavó sucesivamente con agua, NH_{4}Cl saturado, solución saturada de NaCl, se secó y evaporó para dar el producto deseado (0,96 g). p.f. 164,9 C; MS m/z 393 (MH^{+}).

Ejemplo 197 5-(3-Ciano-4-hidroxibencil)-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

87

Este compuesto se preparó de una forma similar al Ejemplo 196 a partir del compuesto del Ejemplo 195. MS. 417 (MH^{+}). p.f. 113,5ºC.

Ejemplo 198 5-[4-[2-(4-Piridil)etoxi]bencil)-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

88

Se añadió DEAD (0,15 ml) a una mezcla del compuesto del Ejemplo 196 (0,15 g), Ph_{3}P (0,22 g) y 4-hidroxietilpiridina (0,070 ml) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (3 ml) bajo N_{2}. Después de 30 minutos la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó via HPLC para dar el compuesto deseado (97 mg). MS m/z 498(MH^{+}).

Los compuestos siguientes se prepararon de una forma similar al Ejemplo 198 utilizando los compuestos hidroxílicos deseados.

TABLA 17

89

Ejemplo 204 5-(4-i-Propoxibencil)-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

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90

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Se añadió 2-yodopropano (0,5 ml) a una suspensión del Ejemplo 196 (0,17 g) y Cs_{2}CO_{3} (0,28 g) en DMF (3 ml) y la mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla se diluyó con ácido cítrico y la solución se extrajo con AcOEt. Se lavó la capa de AcOEt con agua y solución saturada de NaCl, se secó y evaporó. El residuo se purificó via HPLC para producir el compuesto del título (0,13 g). MS m/z 435 (MH^{+}).

Ejemplo 205 5-(4-i-Butoxibencil)-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

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91

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Este compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 204. MS m/z 447 (MH^{+}).

Ejemplo 206 5-(4-Etoxi-3-fluorobencil)-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

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92

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Se añadió triflato de 3,5-dicloro-1-fluoropiridinio (0,38 g) a una solución del compuesto del Ejemplo 202 (0,24 g) en CH_{3}CN (15 ml) y la mezcla se hizo refluir durante 30 horas. La mezcla se concentró y purificó por HPLC para dar el compuesto deseado (0,094 g). MS m/z 438 (MH^{+}).

Los compuestos siguientes se prepararon de una forma similar al Ejemplo 7 (método de acoplamiento de Suzuki).

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TABLA 18

93

94

Ejemplo 222 5-[4-(3-Hidroximetilfenil)bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

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95

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Este compuesto se preparó de una forma similar al Ejemplo 12. MS m/z 481 (MH^{+}). p.f. 77,1ºC.

Ejemplo 223 5-[4-[3-(l-Hidroxi)etilfenil]bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

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96

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Se añadió MeMgBr (1,4 M en THF, 0,7 ml) a una solución del compuesto del Ejemplo 211 (0,4 g) en THF (10 ml) a -40ºC y la solución se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 0ºC y la reacción se detuvo con HCl 1 N y se extrajo con AcOEt. La capa de AcOEt se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}) y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice: hexanos hasta AcOEt 50%/hexanos; Chromatotron) y HPLC (CH_{3}CN/AcOH 0,1 M) para dar el compuesto deseado (0,3 g). MS: m/z 517 (MNa^{+}), p.f. 66,5ºC.

Ejemplo 224 (E)-5-[4-[3-(2-Metoxicarbonil)vinil]bencil)-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

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97

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Este compuesto se preparó de una forma similar al Ejemplo 17. MS m/z 535 (MH^{+}). p.f. 71,3ºC.

Los ejemplos 225 y 226 se prepararon de acuerdo con el esquema siguiente (Esquema 15).

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Esquema 15

98

Ejemplo 225 5-(4-Bromobencil)-3-[3,5-dicloro-4-(t-butoxicarbonil)fenil]-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (Esquema 15, compuesto 5)

Etapa 1

Se selló en una bomba de acero una mezcla de 2,6-dicloro-4-nitrotolueno (10 g), HNO_{3} 70% (18 ml) y agua (20 ml) y se calentó con agitación en un baño de arena a 195ºC durante 24 horas. Se añadió HNO_{3} Adicional (2 ml) y la mezcla se calentó de nuevo a 195ºC durante 19 horas. La mezcla se extrajo con AcOEt y se trató lentamente con solución saturada de NaHCO_{3}. La capa acuosa se separó, acidificó y reextrajo con AcOEt. Ésta se secó (MgSO_{4}), se filtró, concentró y secó bajo alto vacío para producir el ácido deseado (9,9 g). MS m/z 236 (MH^{+}). Se añadió H_{2}SO_{4} (2 ml) a una solución del ácido anterior (6,21 g) en Et_{2}O (20 ml). Se condensó isobutileno (5 ml) a -20ºC y se añadió a la solución anterior. La mezcla se colocó en una bomba de acero y se agitó durante toda la noche. Se abrió la bomba y la mezcla se puso en Et_{2}O (100 ml). Ésta se lavó con NaOH 1 N (100 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), filtró y evaporó para dar el éster deseado (6,21 g).

Etapa 2

Se redujo el nitro-éster anterior (5,43 g) a la correspondiente anilina (3,87 g) tal como se describe en el Ejemplo 131, Etapa 2. ESMS: m/z 262 (MH^{+}). Se hizo refluir una solución de la anterior amina (2,25 g) y trifosgeno (2,6 g) en 20 ml de dioxano durante 24 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.

Etapa 3

El isocianato anterior (2,47 g) se añadió a una solución del derivado de prolina (2,23 g) en 50 ml de THF, enfriada en hielo. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a continuación dejó atemperar hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se particionó entre AcOEt/H_{2}O. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y evaporaron. El producto se purificó por cromatografía (gel de sílice, AcOEt/hexanos 1:1) para producir el compuesto deseado (2,46 g). ESMS: m/z 600 (MH^{+}).

Etapa 4

Se hidrolizó la urea anterior (0,5 g) con NaOEt (0,06 g) en EtOH a temperatura ambiente para producir el ácido deseado (0,5 g). ESMS: m/z 572(MH^{+}). Se añadió SOCl_{2} a una papilla del ácido (0,092 g) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice; hexano/AcOEt 3/2; Chromatotron) para producir el compuesto del título (0,09 g). MS m/z 554 (MH^{+}); p.f. 109-110ºC.

Ejemplo 226 5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-dicloro-4-carboxifenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona (Esquema 15, compuesto 6)

El compuesto del Ejemplo 225 se desprotegió con TFA/CH_{2}Cl_{2} para dar el ácido del título. MS m/z 492 (MH^{+}); p.f. 152ºC.

Ejemplo 227 5-(4-Bromobencil)-3-[3,5-dicloro-4-(carboximetilcarbamoíl)fenil]-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

99

Etapa 1

Se calentó una mezcla del compuesto del Ejemplo 226, SOCl_{2} y unas gotas de agua a reflujo durante 3 días. La mezcla se evaporó y secó bajo alto vacío para dar el cloruro de ácido deseado, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2

Se añadió DIEA (0,13 ml) a una solución de hidrocloruro de glicinato de t-butilo (0,035 g) en THF (3 ml). Se añadió a esta solución una solución del anterior cloruro de ácido (0,061 g) en THF (2 ml) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el THF y el residuo se diluyó con AcOEt. La solución se lavó sucesivamente con HCl 1 N, solución saturada de NaCl y agua. Ésta se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró a un aceite que se purificó via cromatografía (gel de sílice: hexanos/AcOEt 3/2; Chromatotron) para dar la amida deseada (0,061 g). MS m/z 611 (MH^{+}).

Etapa 3

Se disolvió el éster anterior en una mezcla de TFA (1 ml) y CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y la solución agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Ésta se concentró y el residuo se purificó via cromatografía (gel de sílice: CHCl_{3}-CHCl_{3}/MeOH 10%) para dar el compuesto del título (0,045 g). MS m/z 555 (MH^{+}), p.f. 157-158ºC.

Los ejemplos siguientes se prepararon de una forma similar utilizando los derivados aminoácido deseado.

Ejemplo 228 5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-dicloro-4-L-alaninocarbonil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

100

Ejemplo 229 5-(4-Bromobencil)-3-(3,5-dicloro-4-L-asparaginocarbonilfenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

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101

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Los compuestos siguientes se prepararon de una forma similar al Ejemplo 1 con la excepción de la utilización de LDA en lugar de KHMDS en la Etapa 1.

TABLA 19

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102

Ejemplo 239 5-(3-Nitrobencil)-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

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103

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Este compuesto se preparó de una manera análoga. MS m/z 421 (MH^{+}); p.f. 182,8ºC.

Ejemplo 240 5-(4-Cianobencil)-3-(2-amino-3,5-diclorofenil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

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104

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Este compuesto se preparó de una forma similar a los Ejemplos 131 y 132 partiendo de 2,4-dicloro-6-nitroanilina. MS m/z 415 (MH^{+}). p.f. 122,2ºC.

Los compuestos siguientes se prepararon de una forma similar al Ejemplo 67 utilizando el ácido deseado.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 20

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105

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Ejemplo 250 (5R,7S)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-metoxicarbonilamino-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

Se añadió DIEA (0,10 ml) y cloroformato de metilo (0,020 ml) a una solución del compuesto del Ejemplo 63 (0,075 g) en THF (4 ml). Después de 3 horas, la reacción se concentró y purificó por cromatografía (gel de sílice: CH_{2}Cl_{2}/metanol 98:2, Chromatotron) para producir el compuesto del título (0,0715 g): MS (m/z) 533 [MH^{+}]. p.f.:119,8ºC.

Ejemplo 251 (5R,7S)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-(1-pirrolil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

106

Se añadió acetato de sodio (0,26 g) y 2,5-dimetoxifurano (0,14 ml) a una solución del compuesto del Ejemplo 63 (0,25 g) en ácido acético (5 ml). Después de 20 minutos a reflujo, la reacción se enfrió, diluyó con AcOEt, y se neutralizó con NaHCO_{3} sólido. La solución orgánica se recogió, se lavó con NaHCO_{3} saturado y solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), filtró, concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice: CH_{2}Cl_{2}/metanol 95:5, Chromatotron) para producir el compuesto del título (0,145 g): MS (m/z) 525 [MH^{+}]. p.f. 129,5ºC.

Ejemplo 252 (5R,7S)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-aminoacetilamino-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 244 por tratamiento con TFA de la forma habitual. MS (m/z) 532 [MH^{+}]. p.f.: 114ºC.

Ejemplo 253 (5R,7S)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-[(metanosulfonilaminoacetil)amino]-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 252 de una forma similar al Ejemplo 33: MS (m/z) 632 [MNa^{+}]. p.f.: 104,9ºC.

Ejemplo 254 (5R,7S)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-metanosulfonilamino-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 63 de una forma similar al Ejemplo 33: MS (m/z) 575 [MNa^{+}]. p.f.: 207,2ºC.

Ejemplo 255 (5R,7S)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-[(3-carbamoíl-3-aminopropanoíl)amino]-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

El compuesto del título se preparó a partir de Ejemplo 249 por tratamiento con TFA de la forma habitual: MS (m/z) 589 [MH^{+}]. p.f.: 107,8ºC.

Ejemplo 256 (5R,7S)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-[(3-carbamoíl-3-acetilaminopropanoíl)amino]-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

El compuesto del título se preparó a partir de Ejemplo 255 de una forma similar al Ejemplo 48. MS (m/z) 653 [MNa^{+}]. p.f.: 152,8ºC.

Ejemplo 257 (5R,7R)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-dimetilcarbamoíl-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

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107

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Etapa 1

Se disolvió la mezcla de diastereoisómeros de estructura 1 (5,5 g) en THF (150 ml) y se añadió HF-piridina (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual se añadió NaHCO_{3} saturado hasta que no se produjo efervescencia adicional. La fase acuosa se separó a continuación y se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl (5%), NaHCO_{3} saturado, a continuación se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía líquida (SiO_{2}, AcOEt/Hexano = 25/75) y dio 2 como único diastereoisómero (2,9 g). MS (m/z) 496 (MH^{+}).

Etapa 2

Se agitó a temperatura ambiente una mezcla del compuesto 2 (2,9 g), TsCl (2,23 g), piridina (1,4 ml) y DCM (10 ml). Después de 3 días, se añadió AcOEt y la mezcla se lavó con HCl (5%). La fase acuosa se separó a continuación y se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3}, a continuación con solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía líquida (SiO_{2}, AcOEt/Hexano = 1/9) para dar 3 (3,5 g). MS (m/z) 650 (MH^{+}).

Etapa 3

Se disolvió el compuesto 3 (2,47 g) en DMSO seco (8 ml) y se añadió NaCN pulverizado (340 mg). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 30 horas, añadiéndose más NaCN (2 x 100 mg) a las 9 y 22 horas. Se añadieron AcOEt y solución saturada de NaCl y la mezcla de reacción se agitó. La fase acuosa se separó a continuación y se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía líquida (SiO_{2}, AcOEt/Hexano = 1/9) y dio 4 (0,9 g). MS (m/z) 504
(MH^{+}).

Etapa 4

El compuesto 4 (0,9 g) se disolvió en MeOH seco (6 ml) y se añadió HCl (1 M en Et_{2}O, 12 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se añadieron AcOEt y NaHCO_{3} saturado hasta que no se produjo efervescencia adicional. La fase acuosa se separó a continuación y se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía líquida (SiO_{2}, AcOEt/Hexano = 3/7) para dar 5 (730 mg). MS (m/z) 438 (MH^{+}).

Etapa 5

Se disolvió la amina 5 (720 mg) en DCM (10 ml) y se añadió directamente 3,5-dicloro-4-piridil-isocianato (343 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas después de lo cual ésta se concentró y purificó por cromatografía líquida (SiO_{2}, AcOEt/Hexano = 2/8) para dar 6 (900 mg). MS (m/z) 626 (M^{+}).

Etapa 6

Se disolvió la urea 6 (880 mg) en DCM (16 ml) y se añadió Et_{3}N (0,59 ml). La mezcla de reacción se calentó a 43ºC a continuación durante 18 horas, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía líquida (SiO_{2}, AcOEt/Hexano = 2/8) para dar 7 (508 mg). MS (m/z) 518(M^{+}).

Etapa 7

El compuesto 7 (280 mg) se disolvió en THF/MeOH y se añadió LiOH (50 mg) en H_{2}O (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió HCl (5%) hasta pH=2 y la mezcla de reacción se concentró. La capa acuosa se extrajo con AcOEt y DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar el producto deseado 8 (305 mg). MS (m/z) 522(M^{+}).

Etapa 8

Se añadió reactivo BOP (99 mg) a una solución del diácido 8 anterior (53 mg) en DCM seco (2 ml) y diisopropiletilamina (0,044 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió a continuación dimetilamina (2 M en THF, 0,066 ml). Después de 4 h, se añadieron reactivo BOP (0,1 mmol) y dimetilamina (0,05 mmol) adicionales. Después de un total de 20 horas, se añadieron AcOEt y HCl (5%) y se agitó la mezcla de reacción. La fase acuosa se separó y se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} saturado, solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía líquida (SiO_{2}, AcOEt/DCM = 1/9) para dar el compuesto del título (47 mg). MS (m/z) 531
(M^{+}).

Los compuestos siguientes se prepararon de una manera análoga al Ejemplo 257.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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TABLA 21

108

109

Ejemplo 265 (5R,7R)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-carbamoíl-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

110

El compuesto del título se preparó en una forma similar al Ejemplo 257, excepto en que se reemplazó la dimetilamina con cloruro de amonio en la etapa 8. MS (m/z) 503(M^{+}).

Ejemplo 266 (5R,7R)-5-bencil-3-(3,5-diclorofenil)-7-hidroxi-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

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111

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Este compuesto se preparó de una forma similar al compuesto descrito en el Ejemplo 58. MS (m/z) 391 (MH^{+}).

Ejemplo 267 5-Bencil-3-(3,5-diclorofenil-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

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112

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Este compuesto se preparó de una forma similar al compuesto descrito en el Ejemplo 21. MS (m/z) 375 (MH^{+}); p.f. 173,8ºC.

Ejemplo 268 (5R,7R)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-7-hidroxi-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

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113

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Este compuesto se preparó de una forma similar al compuesto descrito en el Ejemplo 58. MS (m/z) 475 (MH^{+}); p.f. 50,4ºC.

Ejemplo 269 6-Bromobencil-8-(2,6-dicloro-4-piridil)-1,4,8-triazabiciclo[4.3.0]nonano-3,7,9-triona

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114

Etapas 1 y 2

El compuesto 1 se preparó a partir de 4-bromofenilalaninato de etilo, según la metodología descrita en la Patente WO 98/39303. MS (m/z): 431 (MH^{+}).

Etapa 3

Se calentó a reflujo una mezcla del compuesto 1 e hidrato de hidracina en MeOH durante 24 horas. Se evaporó el MeOH y el compuesto se purificó via cromatografía para dar la diamina. MS (m/z): 301 (MH^{+}).

Etapas 4 y 5

Se añadió THF (15 ml) a la diamina anterior (1,1 g) y la solución se enfrió en hielo. Se añadió gota a gota cloruro de bromoacetilo (0,35 ml) y la solución se atemperó lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 5 horas y se concentró hasta la mitad del volumen. Se añadió Et_{2}O y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la precipitación. El sólido se filtró y se disolvió en AcOEt. La solución se lavó con NaHCO_{3} saturado, seguida de solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), filtró y evaporó. El residuo (1,09 g) se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Se calentó a 70ºC una mezcla del compuesto anterior (0,480 mg), DIEA (0,59 ml) y DMAP (7 mg) en dioxano (20 ml) durante 24 horas. La mezcla se diluyó con AcOEt/agua y la capa de AcOEt se separó. El solución acuosa se extrajo con AcOEt y la capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y concentró. El residuo se purificó via HPLC (AcOH 0,1 M/CH_{3}CN 75/25 hasta 0/100) para dar el compuesto deseado (0,52 mg). MS (m/z): 341 (MH^{+}).

Etapa 6

Se añadió 2,6-dicloropiridil-4-isocianato (36 mg) a una solución del compuesto anterior (50 mg) en DCM seco (2 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo purificó por cromatografía (gel de sílice: Chromatotron) para dar el compuesto del título (0,47 mg). p.f. 226ºC. MS (m/z): 484 (MH^{+}).

Los compuestos siguientes se prepararon de una forma similar a alguno de los Ejemplos anteriores.

TABLA 22

115

116

Ejemplo 286 (5R,7S)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-valerilamino-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

Se añadió cloruro de valerilo (0,031 g) a una solución del compuesto del Ejemplo 63 (0,1 g) y DIEA (0,84 g) en THF (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó via HPLC (CH_{3}CN/AcOH 0,1 M) para producir 0,075 g del compuesto del título. MS (m/z) 559 (MH^{+}) y 581 (MNa^{+}).p.f.: 66,8ºC.

Ejemplo 287 (5R,7S)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-ureido-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

Se añadió gota a gota una solución del compuesto del Ejemplo 63 (0,114 g) en éter dietílico (5 ml) a una solución de N-clorosulfonilisocianato (30 \mul) en éter dietílico (5 ml) a 15ºC. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se agitó con HCl 0,5 N durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con DMSO y purificó por HPLC (CH_{3}CN/ AcOH 0,1 M). Se recogió la fracción deseada, se concentró, se neutralizó, se extrajo con AcOEt, se secó (Na_{2}SO_{4}), filtró y concentró para producir el compuesto del título (0,077 g). MS (m/z) 518 (MH^{+}).p.f.: 141,7ºC.

Ejemplo 288 (5R,7S)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-(2,5-dimetilpirrolil)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

Se hizo refluir una mezcla del compuesto del Ejemplo 63 (0,1 g), 2,5-hexanodiona (0,028 g), AcOH (5 ml) en EtOH (5 ml) durante 4 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó via HPLC (CH_{3}CN/AcOH 0,1 M) para producir 0,065 g del compuesto del título. MS (m/z) 553 (MH^{+}).p.f.: 112,4ºC.

Ejemplo 289 (5R,7S)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(2,6-dicloro-4-piridil)-7-[2-(trifluoroacetil)pirrolil]-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

Se añadió anhídrido trifluoroacético (0,084 g) a una solución del compuesto del Ejemplo 251 (0,078 g) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y la mezcla se agitó bajo N_{2} durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó via HPLC (CH_{3}CN/AcOH 0,1 M) para producir 0,060 g del compuesto del título. MS (m/z) 621 (MH^{+}). p.f.: 166,6ºC.

Los compuestos siguientes (diastereómeros 5R,7S) se prepararon de una forma similar a alguno de los Ejemplos anteriores.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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TABLA 23

117

118

Ejemplo 300 (5R,7S)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-7-amino-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

Se burbujeó hidrógeno (gas) a través de una solución del compuesto del Ejemplo 288 (0,274 g) en AcOEt (20 ml) en presencia de Pd-C (5%, 20 mg) durante 10 minutos y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el celite se lavó con AcOEt adicional. El AcOEt combinado se evaporó y el residuo se purificó via cromatografía (hexanos-AcOEt) para producir 0,161 g del compuesto del título. MS (m/z) 474 (MH^{+}).p.f.: 43,3ºC.

Ejemplo 301 (5R,7S)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-7-(N-acetil-N-metilamino)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

Se añadió LDA (0,34 M en THF; 0,045 g) a una solución del compuesto del Ejemplo 64 (0,18 g) en THF a -80ºC y la mezcla se agitó durante 20 minutos a ésa temperatura. Se añadió MeI (0,65 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y agitó durante 20 minutos adicionales. La reacción se detuvo con solución acuosa de NH_{4}Cl y la mezcla se evaporó. El residuo se purificó via HPLC (CH_{3}CN/AcOH 0,1 M) para producir 0,012 g del compuesto del título. MS (m/z) 531(MH^{+}) y 553 (MNa^{+}) .p.f.: 74,7ºC.

Ejemplo 302 (5R,7S)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-7-[[4-(dimetilamino)butiril]amino]-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

Este compuesto se preparó de forma similar al Ejemplo 67. MS (m/z) 587 (MH^{+}). p.f. 57,9ºC.

Los compuestos siguientes se prepararon de una forma similar a alguno de los anteriores Ejemplos.

TABLA 24

119

Los siguientes Ejemplos se prepararon de una forma similar a los Ejemplos 189 y 190.

TABLA 25

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120

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Ejemplo 312 (5R,7R)-5-[4-(Trifluorometoxi)bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-7-carbamoíl-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona

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121

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Se trató con cloruro de tionilo (2 ml) el compuesto del Ejemplo 257, Etapa 7 (compuesto diácido 8, 0,153 g) y se calentó a reflujo. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró y se evaporó con tolueno. El residuo se disolvió en THF (3 ml) y la mezcla se añadió a NH_{4}OH (0,5 ml) en THF (5 ml) enfriado con un baño de hielo. Después de 15 minutos, la mezcla se añadió a HCl 3 N (10 ml). La mezcla se extrajo con AcOEt. El extracto se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), filtró y concentró. La purificación por HPLC produjo el compuesto del título (0,108 g): MS (m/z) 502 (MH^{+}); p.f.: 122,7ºC.

Los compuestos siguientes se prepararon de una forma similar al del Ejemplo 257, sustituyendo el reactivo BOP por SOCl_{2} en la Etapa 8, tal como se describe en el Ejemplo 310.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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TABLA 26

122

123

Ejemplos de referencia Preparación del bromuro de bencilo sustituido intermedio

Ejemplo Prototipo

Síntesis del 5-bromometil-2,2-difluorobenzodioxol

Se añadió BH_{3}-THF (1 M, 10 ml) a una solución de ácido 2,2-difluorobenzodioxol-5-carboxílico (0,52 g) en THF (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se detuvo la reacción en la mezcla con HCl 2 N y se extrajo con AcOEt. La solución de AcOEt se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}) y concentró para producir el alcohol (0,42 g) que se utilizó directamente en la siguiente etapa.

El compuesto anterior se disolvió en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) y se añadió Ph_{3}P (1,86 g) con agitación. Después de aproximadamente 15 minutos se añadió gota a gota con agitación, una solución de CBr_{4} (4,06 g) en CH_{2}Cl_{2}. Después de 20 horas la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó via cromatografía (gel de sílice: hexanos-AcOEt 20%/hexanos) para producir el bromuro deseado (0,48 g).

Todos los bromuros de bencilo se prepararon de una manera análoga partiendo del ácido deseado.

Protocolo de Adhesión Celular

Adhesión Celular - Se construyó la proteína recombinante ICAM-1\cdotFc a partir de los 5 dominios extracelulares de la ICAM-1 humana y fusión con la región constante de la IgG humana. Se purificó la ICAM-1\cdotFc por cromatografía de afinidad de Proteína A y se almacenó en alícuotas a -20ºC. Se preparó ICAM-1\cdotFc inmovilizada por dilución de la proteína en PBS pH 7,5, transferencia a placas Falcon Probind III de 100 \mul/pocillo e incubación durante toda la noche a 4ºC. Pocillos recubiertos con BSA sirvieron como medida de la adhesión no específica de fondo. Las placas lavadas se bloquearon con una solución de ovoalbúmina al 0,25% en PBS durante 1 h a 37ºC. Las células Jurkat lavadas con HBSS se suspendieron a una concentración final de 2,5 x l0^{6}/ml en solución tampón de adhesión TBSg (24 mM Tris pH 7,4, NaCl 0,14 M, KCl 2,7 mM, glucosa 2 mM, HSA 0,1%). Se añadió un volumen de 100 \mul de células al bloqueado y se lavaron las placas recubiertas de ICAM-1\cdotFc que contenían 100 \mul de tampón de placa (TBSg, 10 mM MgCl_{2}, DMSO 2%). La adhesión se produjo durante 1 h a 37ºC. Se eliminaron las células no adherentes utilizando el lavador de placas EL404 (BioTek Instruments; Highland Park, VT). El número de células adherentes se cuantificó mediante la medición de la actividad enzimática de la N-acetil-hexosaminidasa endógena, utilizando p-nitrofenol-N-acetil-b-D-glucosaminida, pNAG como sustrato enzimático. Se midió la cantidad de p-nitrofenol liberado mediante la lectura de la densidad óptica a 405 nm en un espectrofotómetro de camino óptico vertical, para cuantificar la adhesión celular (VMAX Kinetic Microplate Reader, Molecular Devices, Menlo Park, CA). Para los estudios competitivos, los compuestos de las soluciones almacenadas en DMSO 100% se diluyeron en solución tampón de placa a una concentración de 2 veces la concentración de examen requerida, anteriormente a la transferencia a la placa recubierta de ICAM-1\cdotFc y a la dilución en serie.

El compuesto de la presente invención tiene una IC_{50} desde nM bajo hasta \muM en el ensayo de adhesión Jurkat/ICAM-1.

Claims

1. Compuesto de la fórmula (I):

124

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en el que

A es =C(Z^{1})-, o =N-;

B es

1): -C(R^{1})(R^{2})-,

2): -S-,

3): -SO-,

4): -SO_{2}-,

5): -O-,

6): -N(R^{3})-,

7): -N(COR^{41})-,

8): -N(CSR^{41})-,

9): -N(SO_{2}R^{5})-,

10): -N(R^{3})CO-,

11): -N(COR^{41})CO-,

12): -N(CSR^{41})CO-, o

13): -N(SO_{2}R^{5})CO-;

K es -CH_{2}-, -CH(OH)-, -C(=O)-, o -CF_{2}-;

M es un enlace sencillo, -(CH_{2})_{p}-, -C(=O)- o -NH-;

W es uno de los grupos siguientes:

125

X e Y son independientemente

1): H,

2): halógeno

3): NO_{2}

4): CN,

5): tioalquilo C_{1-6},

6): NR^{3}R^{6}

7): alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno,

8): alcóxido C_{1-6},

9): COR^{42},

10): fenilo sustituido de forma opcional con:

a): alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno,

b): alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno,

: o

c): CN,

11): isoxazolilo sustituido de forma opcional con alquilo C_{1-6},

12): pirrolilo sustituido de forma opcional con alcoxicarbonilo C_{1-6}, o formilo, o

13): piridilo,

Z y Z^{1} son independientemente

1): H,

2): OH,

3): halógeno,

4): NO_{2},

5): CF_{3},

6): NR^{3}R^{6},

7): NHCOR^{41},

8): alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con:

a): carboxilo,

b): alcoxicarbonilo C_{1-6}, o

c): fenilo,

: o

9): COR^{42},

P y Q son independientemente O ó S;

R es fenilo, naftilo, piridilo, benzofurilo o tiazolilo, y dichos fenilo, naftilo, piridilo, benzofurilo o tiazolilo pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado de:

1): halógeno,

2): OH,

3): CN,

a): halógeno,

b): OR^{6}, o

c): COR^{41},

a): halógeno,

b): NR^{3}R^{6},

c): piridilo, y

d): piperidinilo,

6): NO_{2},

7): NR^{3}R^{6},

8): NHCOR^{41},

9): NHSO_{2}R^{5},

10): COR^{42},

11): C(=NH)NH_{2},

12): CONHOH,

13): tioalquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con halógeno,

14): alquilsulfinilo C_{1-6} puede estar sustituido con halógeno,

15): alquilsulfonilo C_{1-6} que puede estar sustituido con halógeno,

16): alquilendióxido C_{1-3} sustituido de forma opcional con:

a): alquilo C_{1-6}, o

b): halógeno,

17): -C(=O)-(residuo de \alpha-aminoácido natural) en el que el residuo de \alpha-aminoácido natural mencionado puede estar esterificado con un grupo alquilo C_{1-6}.

18): fenilo sustituido de forma opcional con:

a): alcóxido C_{1-6},

c): CN,

d): COR^{42},

e): alquenilo C_{2-7} sustituido de forma opcional con COOR^{5},

f): NR^{6}R^{6},

g): NO_{2},

h): NHCOR^{41},

i): NHSO_{2}R^{5},

j): N(SO_{2}R^{5})_{2},

k): NHCONHR^{5},

l): N(CONHR^{5})_{2},

m): NHCSNHR^{5}, o

n): pirrolidinilo, que puede ser sustituido con alquilo C_{1-6},

19): furilo sustituido de forma opcional con CHO,

20): tienilo sustituido de forma opcional con CHO,

22): dihidroxazolilo sustituido de forma opcional con alquilo C_{1-6},

23): isoxazolilo sustituido de forma opcional con alquilo C_{1-6},

24): benzotienilo,

25): piridilo,

26): tetrazolilo, y

27): tiazolilo que puede estar sustituido con alquilo C_{1-6};

R^{1} y R^{2} son independientemente

1): H,

2): halógeno,

3): OR^{3},

4): OCOR^{5},

5): SO_{2}R^{5},

6): NR^{3}R^{6},

7): NR^{6}COR^{41},

8): NR^{6}CSR^{41},

9): NR^{6}SO_{2}R^{5},

10): OCONR^{3}R^{3},

11): N_{3},

12): CN,

13): COR^{42}, o

14): fenilo

1): oxo,

3): alquilendióxido C_{2-3};

R^{a} y R^{b} se combinan entre sí en la parte terminal de los mismos para formar un anillo de 3 a 7 miembros junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, en el que el anillo de 3 a 7 miembros mencionado puede incluir heteroátomos adicionales, tales como oxígeno, nitrógeno y azufre, y puede estar sustituido con alquilo C_{1-6}, oxo, hidroxilo, alcóxido C_{1-6} o NR^{6}R^{6};

R^{3} es

1): H,

2): alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con:

a): OH,

b): fenilo sustituido de forma opcional con halógeno o alcóxido C_{1-6}.

c): carboxilo,

d): carbamoílo,

e): NR^{6}R^{6},

f): alcoxicarbonilo C_{1-6},

g): morfolinilo,

h): piridilo,

i): tienilo, o

j): pirrolidinilo sustituido de forma opcional con oxo,

3): cicloalquilo C_{3-6},

4): fenilo que puede estar sustituido con halógeno,

5): piridilo, que puede estar sustituido con alquilo C_{1-6}, o

6): morfolinilo;

R^{41} es

a): NR^{6}R^{6},

b): carboxilo,

c): -CONR^{c}R^{d} donde R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o bien R^{c} y R^{d} se combinan entre sí en la parte terminal de los mismos para formar un anillo de 3 a 7 miembros junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, y los 1-3 heteroátomos mencionados, tales como oxígeno, nitrógeno y azufre, pueden ser sustituidos con alquilo C_{1-6}, oxo, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o NR^{6}R^{6},

d): alcoxicarbonilamino C_{1-6},

e): alquilsulfonilamino C_{1-6},

f): alcanoilamino C_{2-7}, y

g): piridilo,

2): alcóxido C_{1-6} que puede estar sustituido con NR^{6}R^{6} o fenilo,

3): fenilo que puede estar sustituido con:

a): carboxilo,

b): alcoxicarbonilo C_{1-6}, o

c): NR^{6}R^{6},

4): isoxazolilo que puede estar sustituido con alquilo C_{1-6},

5): piridilo,

6): tienilo,

7): furilo,

8): NR^{a}R^{b},

9): cicloalquilo C_{3-6}, o

10): NR^{3}R^{6};

R^{42} es

1): H

2): OH

3): alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con NR^{6}R^{6} o fenilo,

4): alcóxido C_{1-6} que puede estar sustituido con NR^{6}R^{6},

5): fenilo,

6): NR^{3}R^{6}, o

7): NR^{a}R^{b};

R^{5} es

1): alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con COR^{42}, o

2): fenilo o naftilo;

R^{6} es

1): H, o

2): alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con -N(alquilo C_{1-6})_{2};

m es 0, 1, 2 ó 3; n es 0, 1, ó 2; o es 1 ó 2; p es 1 ó 2.

2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que X e Y se seleccionan independientemente de:

1): halógeno,

2): NO_{2},

3): alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno,

4): grupo alcóxido C_{1-6},

5): grupo alcanoílo C_{1-7},

6): CN,

7): carboxilo,

8): tioalquilo C_{1-6},

9): NR^{3}R^{6},

10): fenilo sustituido de forma opcional con:

a): alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno,

b): alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno,

: o

c): CN,

11): isoxazolilo sustituido de forma opcional con alquilo C_{1-6},

12): pirrolilo sustituido de forma opcional con alcoxicarbonilo C_{1-6}, o formilo

13): piridilo,

R es fenilo, naftilo, piridilo, benzofurilo o tiazolilo, en el que el fenilo, naftilo, piridilo, benzofurilo o tiazolilo mencionados pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado de:

1): halógeno,

2): OH,

3): CN,

a): halógeno,

b): OR^{6}, o

c): COR^{41},

a): halógeno,

b): NR^{3}R^{6},

c): piridilo, y

d): piperidinilo,

6): NO_{2},

7): NR^{3}R^{6},

8): NHCOR^{41},

9): NHSO_{2}R^{5},

10): COR^{42},

11): C(=NH)NH_{2},

12): CONHOH,

13): tioalquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con halógeno,

14): alquilsulfinilo C_{1-6} puede estar sustituido con halógeno,

15): alquilsulfonilo C_{1-6} que puede estar sustituido con halógeno,

16): alquilendióxido C_{1-3} sustituido de forma opcional con:

a): alquilo C_{1-6}, o

b): halógeno,

17): -C(=O)-(residuo de \alpha-aminoácido natural) en el que el \alpha-aminoácido natural mencionado se selecciona de ácido aspártico, alanina, fenilalanina, y asparagina y el residuo \alpha-aminoácido natural mencionado puede estar esterificado con un grupo alquilo C_{1-6}.

18): fenilo sustituido de forma opcional con:

a): alcóxido C_{1-6},

c): CN,

d): COR^{42},

e): alquenilo C_{2-7} sustituido de forma opcional con COOR^{5},

f): NR^{6}R^{6},

g): NO_{2},

h): NHCOR^{41},

i): NHSO_{2}R^{5},

j): N(SO_{2}R^{5})_{2},

k): NHCONHR^{5},

l): N(CONHR^{5})_{2},

m): NHCSNHR^{5}, o

n): pirrolidinilo que estar sustituido con alquilo C_{1-6},

19): furilo sustituido de forma opcional con CHO,

20): tienilo sustituido de forma opcional con CHO,

22): dihidrooxazolilo sustituido de forma opcional con alquilo C_{1-6},

23): isoxazolilo sustituido de forma opcional con alquilo C_{1-6},

24): benzotienilo,

25): piridilo,

26): tetrazolilo, y

27): tiazolilo que puede estar sustituido con alquilo C_{1-6};

R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de:

1): H,

2): halógeno,

3): OR^{3},

4): OCOR^{5},

5): NR^{3}R^{6},

6): NR^{6}COR^{41},

7): NHCSR^{41},

8): NHSO_{2}R^{5},

9): N_{3},

10): COR^{42}, o

11): fenilo;

R^{3} es

1): hidrógeno,

2): alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con:

a): OH,

b): fenilo sustituido de forma opcional con halógeno o alcóxido C_{1-6}.

c): carboxilo,

d): carbamoílo,

e): NR^{6}R^{6},

f): alcoxicarbonilo C_{1-6},

g): morfolinilo,

h): piridilo,

i): tienilo, o

j): pirrolidinilo sustituido de forma opcional con oxo,

3): cicloalquilo C_{3-6},

4): fenilo sustituido de forma opcional con halógeno,

5): piridilo sustituido de forma opcional con alquilo C_{1-6}, o

6): morfolinilo;

R^{41} es

1): alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con un grupo seleccionado de:

a): NR^{6}R^{6},

b): carboxilo,

c): -CONR^{c}R^{d} donde R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o bien R^{c} y R^{d} se combinan entre sí en la parte terminal de los mismos para formar un anillo de 3 a 7 miembros junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, y el anillo de 3 a 7 miembros mencionado puede incluir de 1 a 3 heteroátomos adicionales, tales como oxígeno, nitrógeno y azufre y puede estar sustituido con alquilo C_{1-6}, oxo, hidroxilo, alcóxido C_{1-6} o NR^{6}R^{6},

d): alcoxicarbonilamino C_{1-6},

e): alquilsulfonilamino C_{1-6},

f): alcanoilamino C_{2-7}, y

g): piridilo;

2): alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con NR^{6}R^{6} o fenilo,

3): NR^{3}R^{6}

4): fenilo sustituido de forma opcional con:

a): carboxilo,

b): alcoxicarbonilo C_{1-6}, o

c): NR^{6}R^{6},

5): cicloalquilo C_{3-6},

6): isoxazolilo sustituido de forma opcional con alquilo C_{1-6},

7): piridilo,

8): tienilo,

9): furilo, o

10): NR^{a}R^{b};

R^{42} es

1): H,

2): OH,

3): alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con NR^{6}R^{6} o fenilo,

4): alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con NR^{6}R^{6},

5): NR^{3}R^{6},

6): NR^{a}R^{b}, o

7): piridilo que puede estar sustituido con alquilo C_{1-6};

R^{5} es

1): alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con COR^{42}, o

2): fenilo o naftilo;

R^{6} es

1): H, o

2): alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con -N(alquilo C_{1-6})_{2}.

3. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que la estructura química es la siguiente:

126

en el que

A es =C(Z^{1})-, o =N-;

X e Y son independientemente

1): H,

2): halógeno,

3): NO_{2},

4): CN,

5): tioalquilo C_{1-6},

6): NR^{3}R^{6}, o

7): alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno;

Z^{1} se selecciona de

1): H,

2): OH,

3): halógeno,

4): NR^{3}R^{6},

5): NHCOR^{41},

6): alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con

a): carboxilo,

b): alcoxicarbonilo C_{1-6}, o

c): fenilo

: y

7): COR^{42};

R^{1} y R^{2} son independientemente H, halógeno, OR^{3}, NR^{3}R^{6}, NHCOR^{41}, NHCSR^{41}, NHSO_{2}R^{5}, N_{3}, COR^{42} o fenilo;

R^{71} es un grupo seleccionado de:

1): H,

2): OH,

3): halógeno,

4): CN,

5): alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno u OR^{6},

6): alcóxido C_{1-6} que puede estar sustituido de forma opcional con halógeno, NR^{3}R^{6}, piridilo, o piperidinilo,

7): NO_{2},

8): NR^{3}R^{6},

9): NHCOR^{41},

10): NHSO_{2}R^{5},

11): COR^{42},

12): C(=NH)NH_{2},

13): CONHOH,

14): tioalquilo C_{1-6},

15): alquilsulfinilo C_{1-6},

16): alquilsulfonilo C_{1-6},

17): fenilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de a) alquenilo C_{2-7} sustituido con COOR^{5}, b) COR^{42}, c) alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con OR^{6}, d) alcóxido C_{1-6} y e) CN,

18): tienilo que puede estar sustituido con CHO,

19): furilo que puede estar sustituido con CHO,

20): tetrazolilo,

21): dihidroxazolilo,

22): pirrolilo que puede estar sustituido con CHO,

23): isoxazolilo sustituido con alquilo C_{1-6},

24): benzotienilo;

R^{72} es un grupo seleccionado de:

1): hidrógeno,

2): halógeno,

3): CN,

4): alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con OR^{6},

5): NO_{2};

o bien R^{71} y R^{72} se combinan entre sí en la parte terminal de los mismos para formar un alquilendióxido C_{1-3} sustituido de forma opcional con halógeno;

m es 0, 1 ó 2, y n es 0 ó 1.

4. Compuesto, según la reivindicación 3, en el que

A es =CH-, o =N-;

X e Y son independientemente

1): halógeno,

2): NO_{2},

3): NR^{3}R^{6}, o

4): alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno;

uno de los R^{1} y R^{2} es H, y el otro es H, OH, halógeno, NR^{3}R^{6}, NHCOR^{41}, NHCSR^{41}, NHSO_{2}R^{5}, N_{3}, COR^{42}, o fenilo;

R^{71} es un grupo seleccionado de:

1): H,

2): halógeno,

3): CN,

4): alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno,

5): alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno,

6): COR^{42},

7): tioalquilo C_{1-6},

8): fenilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de a) alquenilo C_{2-7} sustituido con COOR^{5}, b) COR^{42}, c) alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con OR^{6}, d) alcóxido C_{1-6}, y e) CN,

9): tienilo que puede estar sustituido con CHO,

10): furilo que puede estar sustituido con CHO,

11): pirrolilo que puede estar sustituido con CHO,

12): isoxazolilo sustituido con alquilo C_{1-6};

R^{72} es hidrógeno;

m es 1, y n es 1.

5. Compuesto, según la reivindicación 4, en el que

X e Y son independientemente halógeno;

uno de los R^{1} y R^{2} es H, y el otro es H, OH, NR^{3}R^{6}, NHCOR^{41}, NHCSR^{41}, o COR^{42};

R^{41} es

a): NR^{6}R^{6},

b): carboxilo,

c): carbamoílo,

d): piperacinilcarbonilo sustituido de forma opcional con alquilo C_{1-6},

e): alcanoilamino C_{2-7}, y

f): piridilo,

2): alcóxido C_{1-6},

3): NR^{3}R^{6},

4): cicloalquilo C_{3-6},

5): piridilo,

6): tienilo,

7): furilo, o

8): pirrolidinilo;

R^{42} es NR^{3}R^{6} o morfolinilo;

R^{71} es

1): halógeno,

2): CN, o

3): alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno; y R^{72} es hidrógeno.

6. Compuesto, según la reivindicación 5, en el que

X e Y son independientemente halógeno;

uno de los R^{1} y R^{2} es H, y el otro es OH, NHCOR^{41}, o COR^{42};

R^{41} es

a): alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con un grupo seleccionado de carboxilo, carbamoílo, y piperacinilcarbonilo sustituido con alquilo C_{1-6},

b): NH_{2},

c): NH(alquilo C_{1-6}),

d): piridilo, o

e): pirrolidinilo,

R^{42} es NH_{2}; NH(alquilo C_{1-6}), o morfolinilo;

R^{71} es alcóxido C_{1-6} sustituido con halógeno, y

R^{72} es hidrógeno.

7. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que la estructura química es la siguiente:

127

en el que A es =CH- o =N-;

B es -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{3})-, -N(COR^{41})-, -N(CSR^{41})-, o -N(SO_{2}R^{5})-;

X e Y son independientemente H, halógeno, NO_{2}, o alquilo C_{1-6};

R^{71} es un grupo seleccionado de:

1): H,

2): halógeno,

3): CN,

4): alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno,

5): alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno,

6): COR^{42},

7): tioalquilo C_{1-6},

8): fenilo,

9): tienilo,

10): furilo,

11): pirrolilo,

12): isoxazolilo sustituido con alquilo C_{1-6},

: en el que el fenilo mencionado puede estar sustituido con un grupo seleccionado de a) alquenilo C_{2-7} sustituido con COOR^{5}, b) COR^{42}, c) alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con OR^{6}, d) alcóxido C_{1-6} y e) CN, y el tienilo, furilo y pirrolilo mencionados pueden estar sustituidos con CHO.

8. Compuesto, según la reivindicación 7, en el que

B es -N(COR^{41})-;

X e Y son independientemente halógeno;

R^{41} es

a): NR^{6}R^{6},

b): carbamoílo, y

c): piperacinilcarbonilo sustituido de forma opcional con alquilo C_{1-6};

2): alcóxido C_{1-6}, o

3): NR^{3}R^{6};

R^{71} es

1): halógeno, o

2): alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno.

9. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que la estructura química es la siguiente:

128

en el que A es =CH- o =N-;

B es -N(R^{3})-, -N(COR^{41})-, -N(CSR^{41})-, o -N(SO_{2}R^{5})-;

X e Y son independientemente H, halógeno, NO_{2}, o alquilo C_{1-6};

R^{71} es un grupo seleccionado de

1): H,

2): halógeno,

3): CN,

4): alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno,

5): alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno,

6): COR^{42},

7): tioalquilo C_{1-6},

8): fenilo

9): tienilo,

10): furilo,

11): pirrolilo,

12): isoxazolilo sustituido con alquilo C_{1-6},

10. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que la estructura química es la siguiente

129

en el que A es =CH- o =N-;

X es H o halógeno;

Y es

1): pirrolilo sustituido de forma opcional con formilo,

2): fenilo sustituido de forma opcional con a) CN, b) alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno, c) alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno, o

3): isoxazolilo sustituido de forma opcional con alquilo C_{1-6};

R^{71} es un grupo seleccionado de

1): H,

2): halógeno,

3): CN,

4): alquilo C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno,

5): alcóxido C_{1-6} sustituido de forma opcional con halógeno,

6): COR^{42},

7): tioalquilo C_{1-6},

8): fenilo

9): tienilo,

10): furilo,

11): pirrolilo,

12): isoxazolilo sustituido con alquilo C_{1-6},

11. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que las formas del compuesto se seleccionan del grupo que consiste en:

(5R,7S)-5-[4-(trifluorometoxi)bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-7-(3-carbamoilpropionilamino)-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona;

(5R,7S)-5-[4-(trifluorometoxi)bencil]-3-(3,5-diclorofenil)-7-[3-(4-metil-1-piperacinilcarbonil)propionilamino]-1,3-diazabiciclo[3.3.0]octano-2,4-diona;

12. Proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I):

130

en el que los símbolos son los mismos que los definidos en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende la ciclación del compuesto de fórmula (II):

\vskip1.000000\baselineskip

131

en el que OG es un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido, o un grupo hidroxilo unido a una resina, y los otros símbolos son los mismos que los definidos anteriormente, y la conversión en la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si fuera necesario.

13. Proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I):

132

en el que los símbolos son los mismos que los definidos en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende la reacción del compuesto de fórmula (III):

133

(IV)R-(K)_{o}-L

en el que L es un grupo saliente y los otros símbolos son los mismos que los definidos en la reivindicación 1, y la conversión opcional en la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si fuera necesario.

14. Proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I):

134

en el que los símbolos son los mismos que los definidos en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende la reacción del compuesto de fórmula (V):

135

en el que los símbolos son los mismos que los definidos en la reivindicación 1, con el compuesto de fórmula (VI):

136

en el que L es un grupo saliente y los otros símbolos son los mismos que los definidos en la reivindicación 1, y la conversión del compuesto resultante en una sal farmacéuticamente aceptable, si es necesario.

15. Composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto tal como el expuesto en la reivindicación 1, en una mezcla con un portador o diluyente terapéuticamente aceptable.

16. Utilización del compuesto tal como el expuesto en la reivindicación 1, para el tratamiento o la prevención de las condiciones mediadas de adhesión de \alpha_{L}\beta_{2} en un mamífero.

17. Utilización, según la reivindicación 16, en la que las condiciones mencionadas se seleccionan de artritis reumatoide, asma, estados alérgicos, síndrome de dificultad respiratoria de adultos, SIDA, enfermedades cardiovasculares, trombosis o agregación plaquetaria nociva, reoclusión que sigue a la trombólisis, rechazo de un aloinjerto, heridas de reperfusión, golpes, soriasis, eczema, enfermedades inflamatorias de la piel, tales como la dermatitis de contacto y la dermatitis atópica, osteoporosis, osteoartritis, arterioesclerosis (incluyendo arterioesclerosis de injerto después de un trasplante), enfermedades neoplásicas incluyendo metástasis neoplásica o crecimiento canceroso, aumento de la cicatrización de heridas, enfermedades oculares, tales como desprendimientos de retina, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso (SLE), estados inflamatorios o inmunoinflamatorios incluyendo estados inflamatorios oftálmicos y enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa), enteritis regional, síndrome de Sjogren, y otras enfermedades autoinmunes, pancreatitis, función de injerto retardada, hiperplasia íntima; reinfarto de miocardio o restenosis después de cirugía, tal como angioplastia percutánea transluminal coronaria (PTCA), rechazo después de un trasplante (rechazo crónico y rechazo agudo), y enfermedades del huésped contra el injerto y del injerto contra el huésped, y cáncer.

18. Utilización, según la reivindicación 17, en el que las enfermedades mencionadas se seleccionan de soriasis, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa), lupus sistémico eritematoso, dermatitis atópica, síndrome de Sjogren, rechazo después de un trasplante (rechazo crónico, rechazo agudo), y enfermedad del injerto contra el huésped.