ES2240543T3 - Fenoxifenilalcanosulfonatos. - Google Patents

Fenoxifenilalcanosulfonatos.

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ES2240543T3 ES01985700T ES01985700T ES2240543T3 ES 2240543 T3 ES2240543 T3 ES 2240543T3 ES 01985700 T ES01985700 T ES 01985700T ES 01985700 T ES01985700 T ES 01985700T ES 2240543 T3 ES2240543 T3 ES 2240543T3
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Arnd Voerste
Jean-Marie-Viktor De Vry
Dirk Denzer
Frank Mauler
Klemens Lustig
Jan-Bernd Lenfers
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Abstract

Compuestos de fórmula general (I), en la que R1 significa hidrógeno, alquilo (C1-C4), halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o nitro, R2 significa halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o nitro, R3 significa alquilo (C4-C7), que puede estar sustituido una o varias veces con flúor o cloro, R4 significa hidrógeno o halógeno, y A significa oxígeno o NH. así como sus sales y compuestos de amonio.

Description

Fenoxifenilalcanosulfonatos.
La invención se refiere a nuevos fenoxifenilalcanosulfonatos, procedimientos para su preparación, su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, especialmente para el tratamiento de estados de dolor y enfermedades neurodegenerativas.
Entre las sustancias que contiene el cáñamo (Cannabis sativa) la más importante farmacológicamente es el \Delta^{9}-tetrahidrocannabinol (\Delta^{9}-THC), que origina los efectos esenciales del cannabis sobre el sistema nervioso central (SNC) humano. Las aplicaciones terapéuticas históricas y actuales potenciales de los preparados de cannabis comprenden, entre otros, la analgesia, emesis, anorexia, glaucoma y trastornos del movimiento.
Hasta ahora se identificaron dos subtipos de receptores cannabinoides y una variante de ayuste. Los receptores CB1 y CB2 poseen siete regiones transmembranales y pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteína G. El receptor CB1 y la variante relacionada CB1a están localizados predominantemente en el sistema nervioso central. El receptor CB2 se encontró predominantemente en el tejido periférico, especialmente en los leucocitos, bazo y macrófagos.
Hasta la fecha se conocen varias clases estructurales de agonistas del receptor cannabinoide: cannabinoides clásicos como, por ejemplo, el \Delta^{9}-THC, cannabinoides no clásicos como, por ejemplo, aminoalquilindoles y eicosanoides. A estos últimos pertenece la anandamida agonista del receptor CB1 endógeno.
En los documentos WO-A-98/37061, WO-A-00/10967 y WO-A-0010968 se describen determinados ariloxifenilalcanosulfonatos de como agonistas del receptor cannabinoide para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
El documento US-A-3.462.473, Biochem. Pharmacol. 1972, 21, 1127 a 1134, Fed. Proc. Fed. Amer. Soc. Exp. Biol. 1971, 30, 841 a 847 y J. Pharm. Sci. 1973, 62, 1780 a 1784 daban a conocer determinados p-fenoxifenilalcanosulfonatos de y su actividad hipocolesterolémica o hipolipidémica.
Además se conocen determinados fenoxifenilalcanosulfonatos y su uso como herbicidas (1), agentes antimicrobianos (2), agentes lubricantes (3), sensibilizantes para papel termosensible (4) y productos intermedios sintéticos (5): (1) documentos EP-A-0023725; US-A-3.929.903; US-A-4.415.354; Chem. Abstr. 1979, 91, 175034 (documento JP-A-54066631); Chem Abstr. 1981, 94, 156552 (documento JP-A-55154953), Chem. Abstr. 1981, 95, 168773 (documento JP-A-56046859); Chem. Abstr. 1981, 95, 168789 (documento JP-A-56079665); Chem. Abstr. 1989, 111, 2678 (documento JP-A-63104903); (2) documentos DE-A-1493776; DE-A-2131754; US-A-3.629.477; US-A-3.772.445; US-A-3.850.972; CH-B-450347; CH-B-459656; Chem. Abstr. 1975, 83, 72725 (JP-B-50003375); (3) documento US-A-3.346.612; (4) documento US-A-4.837.197; (5) Chem. Abstr. 1997, 127, 26629 (documento JP-A-09087210); Tetrahedr. 1990, 46, 4161 a 4164, J. Am. Chem. Soc. 1998, 39, 435 a 436.
Fue objetivo de la presente invención proporcionar agonistas del receptor cannabinoide con mejor actividad.
Este objetivo se consigue mediante los compuestos nuevos de acuerdo con la invención.
La presente invención se refiere, por tanto, a nuevos compuestos de fórmula general (I),
1
en la que
R^{1}
significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o nitro,
R^{2}
significa halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o nitro,
R^{3}
significa alquilo (C_{4}-C_{7}), que puede estar sustituido una o varias veces con flúor o cloro,
R^{4}
significa hidrógeno o halógeno, y
A
significa oxígeno o NH.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en formas estereoisoméricas, que bien se comportan como imagen e imagen especular (enantiómeros), o no se comportan como imagen e imagen especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto a los enantiómeros como a los diastereómeros o a sus mezclas respectivas. Estas mezclas de enantiómeros y diastereómeros se pueden separar de forma conocida en los constituyentes individuales estereoisoméricos.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden presentar también en forma de sus sales. En general se pueden mencionar en esta invención sales con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
En el marco de la presente invención se prefieren sales fisiológicamente aceptables. Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser sales de las sustancias de acuerdo con la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Son especialmente preferidas, por ejemplo, las sales con ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, bencenosulfónico, naftalenodisulfónico, acético, propiónico, láctico, tartárico, cítrico, fumárico, maleico o benzoico.
Las sales fisiológicamente aceptables pueden ser igualmente sales de metales o de amonio de los compuestos de acuerdo con la invención. Son especialmente preferidas, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como las sales de amonio, que se derivan de amoniaco, o aminas orgánicas como, por ejemplo, etilamina, di- o trietilamina, di- o trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina, etilendiamina o 2-feniletilamina.
A la presente invención pertenecen también compuestos de amonio, que se pueden preparar mediante transformación de la amina libre mediante alquilación.
En el marco de la presente invención los sustituyentes presentan en general el siguiente significado:
Alquilo (C_{1}-C_{4}) representa en el marco de la invención un resto alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Se pueden mencionar, por ejemplo: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo y t-butilo.
Alquilo (C_{4}-C_{7}) representa en el marco de la invención un resto alquilo de cadena lineal o ramificada con 4 a 7 átomos de carbono. Se pueden mencionar, por ejemplo: n-butilo, i-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, i-pentilo, n-pentilo, hexilo o heptilo. Se prefieren n-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Halógeno incluye en el marco de la invención flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren cloro o flúor.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I),
en la que
R^{1}
significa hidrógeno, flúor cloro, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o nitro,
R^{2}
significa flúor, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o nitro,
R^{3}
significa n-butilo, n-pentilo, 4,4,4-trifluorobut-1-ilo o 5,5,5-trifluoropent-1-ilo,
R^{4}
significa hidrógeno, y
A
significa oxígeno.
Son especialmente preferidos compuestos de fórmula general (I),
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y A tienen el significado dado anteriormente, y
se encuentra un átomo de hidrógeno en la posición 4 del anillo de fenilo sustituido con R^{1} y R^{2}.
Esto se puede ilustrar mediante el siguiente esquema de fórmula:
2
Son muy especialmente preferidos compuestos de fórmula general (I),
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y A tienen el significado dado anteriormente, y
R^{1} y R^{2} poseen las posiciones 2 y 3 del anillo de fenilo.
Las posiciones de R^{1} y R^{2} en el anillo de fenilo se pueden ilustrar mediante el siguiente esquema de fórmulas:
3
Igualmente son muy especialmente preferidos compuestos de fórmula general (I),
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y A tienen el significado dado anteriormente, y
A
se encuentra en la posición c del resto benceno.
La posición de A en el resto benceno se puede ilustrar mediante el siguiente esquema de fórmula:
4
Son muy especialmente preferidos compuestos de fórmula general (I),
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y A tienen el significado dado anteriormente,
R^{1} y R^{2} ocupan las posiciones 2 y 3 del anillo de fenilo, y
A
se encuentra en la posición c del resto benceno.
Las posiciones de R^{1}, R^{2} y A se pueden ilustrar mediante el siguiente esquema de fórmulas:
5
Además se encontró un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I), caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (II)
6
en la que R^{1}, R^{2}, R^{4} y A tienen el significado dado anteriormente,
en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada y, dado el caso, en presencia de un catalizador de transferencia de fase con un compuesto de fórmula general (III)
(III),X^{1}-SO_{2}-R^{3}
en la que
X^{1}
representa un grupo saliente adecuado, y
R^{3}
presenta el significado dado anteriormente.
Los compuestos de fórmula general (II) son nuevos y se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos generales, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (IV) con un compuesto de fórmula general (V)
7
en las que
R^{1}, R^{2} y R^{4} tienen el significado dado anteriormente,
a)
Y representa un grupo hidroxi y X un grupo saliente adecuado
o inversamente
b)
Y representa un grupo saliente adecuado y X un grupo hidroxi,
y
E
representa un grupo nitro o un grupo de fórmula -O-R^{5},
en la que
R^{5}
representa un grupo protector de hidroxi adecuado,
en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada y, dado el caso, en presencia de un compuesto de cobre (I) o cobre (II) en primer lugar para dar un compuesto de fórmula general (VI)
8
en la que R^{1}, R^{2}, R^{4} y E tienen el significado dado anteriormente,
y
[A]
este, en el caso de que E represente un grupo nitro, se reduce bajo condiciones adecuadas según procedimientos habituales para dar un compuesto de fórmula general (IIa)
9
\quad
en la que R^{1}, R^{2} y R^{4} tienen el significado dado anteriormente,
\quad
o
[B]
en el caso de que E represente un grupo de fórmula -O-R^{5}, el grupo protector R^{5} se separa bajo condiciones adecuadas según procedimientos habituales con liberación de un compuesto de fórmula general (IIb)
10
\quad
en la que R^{1}, R^{2} y R^{4} tienen el significado dado anteriormente.
Los compuestos de fórmula general (II) se pueden preparar también haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (IV) con un compuesto de fórmula general (VII)
11
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{4}, A, X e Y tienen el significado dado anteriormente,
en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada y, dado el caso, en presencia de un compuesto de cobre (I) o cobre (II).
Los procedimientos de acuerdo con la invención se pueden ilustrar a modo de ejemplo mediante el esquema de fórmulas siguiente:
12
Los disolventes inertes en el sentido de la invención son aquellos disolventes que no cambian o lo hacen sólo accidentalmente en las condiciones de reacción seleccionadas.
Para el procedimiento (II) + (III) \rightarrow (I), son disolventes inertes adecuados, por ejemplo, éteres como, por ejemplo, éter dietílico, éter mono- o dimetílico de glicol, dioxano o tetrahidrofurano, o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, ciclohexano o fracciones de petróleo o hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono o dimetilsulfóxido, dimetilformamida, triamida del ácido hexametilfosfórico, acetato de etilo, piridina, trietilamina o picolina. Igualmente es posible usar mezclas de los disolventes mencionados, dado el caso, también con agua. Son especialmente preferidos el cloruro de metileno, cloruro de metileno/agua, tetrahidrofurano, dioxano y dioxano/agua.
Como bases son adecuadas para la reacción (II) + (III) \rightarrow (I) aminas orgánicas, especialmente la trialquil (C_{1}-C_{6})-aminas como, por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina, o heterociclos como la piridina, metilpiperidina, piperidina o N-metilmorfolina, hidróxidos o carbonatos de metal alcalino o alcalinotérreo como, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o alcoholatos como, por ejemplo, metanolato de sodio o etanolato de sodio. Se prefieren la trietilamina, piridina e hidróxido de sodio.
Las bases se usan por lo general en una cantidad de 0,1 moles a 5 moles, preferiblemente de 1 mol a 3 moles referido respectivamente a 1 mol de los compuestos de fórmula general (II).
El procedimiento (II) + (III) \rightarrow (I) se puede llevar a cabo, dado el caso, también en presencia de un catalizador de transferencia de fase. Como catalizadores de transferencia de fase son adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario, preferiblemente bromuro de tetrabutilamonio.
Como grupo saliente X^{1} es adecuado, por ejemplo, halógeno, preferiblemente cloro.
Las reacciones se pueden llevar a cabo a presión normal, pero también a presión elevada o reducida (por ejemplo, de 50 a 300 kPa). En general se trabaja a presión normal.
El procedimiento (II) + (III) \rightarrow (I) se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de 0ºC a 100ºC, preferiblemente a 0ºC a 30ºC.
Como disolventes inertes han mostrado ser adecuados para el procedimiento (IV) + (V) \rightarrow (VI) y (IV) + 
\hbox{(VII)  \rightarrow }
(II), por ejemplo, los siguientes: disolventes orgánicos como éteres como, por ejemplo, éter dietílico, éter mono- o dimetílico de glicol, dioxano o tetrahidrofurano, o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, ciclohexano o fracciones de petróleo o hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, o dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, triamida del ácido hexametilfosfórico, acetato de etilo, piridina, trietilamina o picolina. Igualmente es posible usar mezclas de los disolventes mencionados, dado el caso, también con agua. Son especialmente preferidos la piridina, N-metilpirrolidona, dimetilformamida y dimetilsulfóxido.
Los procedimientos (IV) + (V) \rightarrow (VI) y (IV) + (VII) \rightarrow (II) se pueden llevar a cabo, dado el caso, también en presencia de un compuesto de cobre (I) o cobre (II). Se prefieren el yoduro de cobre (I) y el óxido de cobre (II).
Como bases son adecuadas para los procedimientos (IV) + (V) \rightarrow (VI) y (IV) + (VII) \rightarrow (II) carbonatos e hidrogenocarbonatos de metal alcalino, especialmente carbonato de sodio y potasio, hidróxidos de metal alcalino, especialmente hidróxido de sodio o aminas orgánicas, especialmente tri-alquil (C_{1}-C_{6})aminas como, por ejemplo, la trietilamina. Se prefieren especialmente hidróxido de potasio, hidróxido de sodio y carbonato de potasio.
Las bases se usan por lo general en una cantidad de 0,1 moles a 5 moles, preferiblemente de 1 mol a 3 moles referido respectivamente a 1 mol de los compuestos de fórmula general (IV) o (V).
Como grupo saliente X en el procedimiento (IV) + 
\hbox{(V)  \rightarrow }
(VI) variante a) o Y en el procedimiento (IV) + (V) \rightarrow (VI) variante b) es adecuado, por ejemplo, halógeno o un grupo sulfonato como, por ejemplo, triflato. Se prefieren flúor, cloro o bromo.
Las reacciones se pueden llevar a cabo a presión normal, pero también a presión elevada o reducida (por ejemplo, de 50 a 500 kPa). En general se trabaja a presión normal.
Las reacciones se llevan a cabo en un intervalo de temperatura de 20ºC a 200ºC, preferiblemente de 100ºC a 160ºC.
Se conocen procedimientos para la reducción de un grupo nitro aromático para la etapa de procedimiento (VI) \rightarrow (IIa) (por ejemplo en "Comprehensive Organic Transformations" de R.C. Larock,, Nueva York, 1989, páginas 411 a 415 y la bibliografía citada en el mismo).
Se conoce la introducción de grupos protectores de hidroxi así como procedimientos para su escisión (por ejemplo en "Protective Groups in Organic Synthesis", de T.W. Greene, P.G.M. Wuts, segunda edición, Nueva York, 1991, y la bibliografía citada en el mismo, J. Org. Chem. 1999, 64, 9719 a 9721).
Como grupo protector R^{5} en la secuencia de reacción (IV) + (V) \rightarrow (VI) \rightarrow (IIIb) son adecuados, por ejemplo, metilo, bencilo, alilo, metoximetilo, 2-trimetilsililo-etoximetilo o trimetilsililo. Se prefieren metilo y bencilo.
Los compuestos de fórmula general (III) se pueden adquirir comercialmente, son conocidos de la bibliografía o se pueden sintetizar de forma análoga a procedimientos conocidos de la bibliografía (véase, por ejemplo, J. Chem. Soc. C 1968, 1265; Chem. Ber. 1967, 100, 1696; los cloruros de ácido alcanosulfónico fluorados se pueden obtener, por ejemplo, según los documentos WO-A 98/37061 o DE-A-1942264).
Los compuestos de fórmula general (IV), (V) y (VII) son conocidos o se pueden preparar según procedimientos conocidos.
Los compuestos de fórmulas generales (IV) y (V) se pueden adquirir comercialmente, son conocidos de la bibliografía o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos de la bibliografía (véase, por ejemplo, "Advanced Organic Chemistry" de J. March, cuarta edición, Wiley, 1992, páginas 531 a 534 y 1925 o la bibliografía citada en el mismo, Synthesis 1990, 1145 a 1147).
De forma sorprendente los compuestos de acuerdo con la invención muestran un espectro valioso de actividad farmacológica no predecible.
Se caracterizan como agonistas del receptor cannabinoide muy activos con mayor estabilidad metabólica y mayor biodisponibilidad oral. Por tanto, son adecuados especialmente para terapia por vía oral.
Se pueden usar solos o en combinación con otros medicamentos para la profilaxis y tratamiento de dolores agudos y/o crónicos (para una clasificación véase "Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms", segunda edición, Meskey y Begduk, editores: IASP-Press, Seattle, 1994) así como enfermedades neurodegenerativas, especialmente para el tratamiento de dolores inducidos por cáncer y dolores neuropáticos crónicos como, por ejemplo, en neuropatía diabética, neuralgia postherpética, lesiones de los nervios periféricos, dolor central (por ejemplo, como consecuencia de isquemia cerebral) y neuralgia trigeminal, y otros dolores crónicos como, por ejemplo, lumbago, dolor de espalda (dolor lumbar bajo) o dolores reumáticos. Además, estas sustancias son adecuadas también para la terapia de dolores agudos primarios de cualquier origen y de los estados de dolor secundarios resultantes de estos, así como para la terapia de estados de dolor cronificados previamente agu-
dos.
Para la combinación con los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de dolores agudos y/o crónicos son adecuados, por ejemplo, opiáceos, por ejemplo, tramadol, morfina, dihidrocodeína, dextropropoxifeno, antidepresivos tricíclicos, por ejemplo, amitriptilina, anticonvulsivos, por ejemplo, carbamazepina, gabapentina, inhibidores de la inflamación no esteroideos (AINE), por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, incluyendo inhibidores de la COX-2, por ejemplo, rofecoxib, celecoxib.
Igualmente son adecuados los compuestos de acuerdo con la invención también para la terapia de estados de enfermedad primarios y/o secundarios del cerebro, por ejemplo, durante o después de vasoespasmos cerebrales, migrañas, espasticidad, hipoxia y/o anoxia de origen no mencionado previamente, asfixia perinatal, enfermedades autoinmunes, enfermedades orgánicas y metabólicas, que pueden ir asociadas a una lesión cerebral así como lesiones cerebrales como consecuencia de enfermedades cerebrales primarias, por ejemplo, epilepsia y alteraciones atero- y/o arterioscleróticas. Los compuestos de acuerdo con la invención son igualmente adecuados para el tratamiento de dolencias crónicas o psiquiátricas como, por ejemplo, depresión, úlceras gástricas, enfermedades neurodegenerativas como, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, de Parkinson o de Huntington, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), neurodegeneración por infecciones agudas y/o crónicas, víricas o bacterianas y demencia por multiinfarto.
Además de lo anterior se pueden usar en medicamentos para el tratamiento de emesis, náuseas, glaucoma, asma, anorexia, convulsiones, reuma, sedación y alteraciones del movimiento.
Las sustancias de acuerdo con la invención son adecuadas también para el tratamiento de enfermedades que son provocadas por infección bacteriana y/o vírica que se basan en alteraciones directas y/o indirectas del sistema inmune o en malfuncionamientos con implicación del sistema inmune como, por ejemplo, en enfermedades autoinmunes locales o sistémicas (por ejemplo, lupus eritematoso en todas sus variantes), enfermedades inflamatorias y/o de origen autoinmunológico de articulaciones (por ejemplo, poliartritis crónica primaria, inflamaciones de origen traumático), enfermedades inflamatorias y/o de origen autoinmunológico del esqueleto o aparato muscular, procesos de enfermedad inflamatorios y/o condicionados de forma autoinmunológica de los órganos internos (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, glomerulonefritis) y de los órganos externos (por ejemplo, reacciones alérgicas por captación aerógena de antígenos) y del sistema nervioso central (por ejemplo, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedades psiquiátricas) así como de los órganos sensoriales, enfermedades primarias y/o secundarias y/o autoinmunológicas del sistema hematopoyético y del sistema inmune (por ejemplo, reacciones de rechazo, SIDA) propio, así como en enfermedades de la piel de origen inflamatorio y/o inmunológico en humanos y animales. Además estas sustancias actúan sobre los síntomas indirectos de estas enfermedades como, por ejemplo, el dolor.
Se prefiere su uso para el tratamiento de dolor, espasticidad, isquemias cerebrales y trauma craneoencefálico.
La actividad in vitro de los compuestos de acuerdo con la invención en los receptores cannabinoides se pueden demostrar con los siguientes ensayos biológicos:
1. Ensayo de gen indicador de luciferasa-CB1 de ratas
Se prepararon cultivos de una línea celular indicadora CHOCB1 de ratas según el procedimiento descrito en el documento A-98/37061, página 55 y siguientes.
Para el seguimiento de la sustancia se usó el siguiente protocolo de ensayo: los cultivos de la cepa se cultivaron en medio Eagle modificado de Dulbecco al 50%/F-12 (DMEM/F12) al 50% con STF al 10% a 37ºC en CO_{2} al 10% y se diluyeron respectivamente tras 2 a 3 días a 1:10. Se sembraron los cultivos de ensayo con 5000 células por pocillo en placas de 96 pocillos y se mantuvieron durante 70 horas a 37ºC. Luego se lavaron los cultivos cuidadosamente con disolución salina tamponada con fosfato y se reconstituyeron con medio Ultra-CHO sin suero (Bio-Whitaker). Las sustancias disueltas en DMSO se diluyeron una vez en el medio y se pipetearon a los cultivos de ensayo (concentración final en DMSO máxima en el preparado de ensayo: 0,5%). 20 minutos después se añadió forscolina y se incubaron los cultivos a continuación durante 3 horas en la incubadora a 37ºC. Después se separaron los sobrenadantes y se lisaron las células mediante adición de 25 \mul de reactivo de lisis (trifosfato 25 mM, pH 7,8 con DTT 2 mM, glicerina al 10%, Triton X100 al 3%). Después se añadió directamente disolución sustrato de luciferasa (ATP 2,5 mM, luciferina
0,5 mM, coenzima A 0,1 mM, tricina 10 mM, MgSO_{4} 1,35 mM, DTT 15 mM, pH 7,8), se agitó brevemente y se midió la actividad luciferasa con un sistema de cámara Hamamatsu.
Para la inactivación de las proteínas G_{i} se trataron los cultivos de ensayo antes del ensayo durante 16 horas con 
\hbox{5 ng/ml}
(concentración final) de toxina de B. pertussis.
Se calcularon los valores CI_{50} con el programa GraphPadPrism (ecuación de Hill, especial: competición por un sitio).
El ejemplo 17 muestra en este ensayo un valor de CI_{50} de 0,81 nM.
2. Ensayo de gen indicador de luciferasa-hCB2
Se transfectaron de forma estable células CHOluc9 con el receptor CB2 humano. Se llevaron a cabo la transfección, selección de clon y desarrollo del ensayo de forma análoga a los trabajos con el receptor CB1 de ratas. Se usó el siguiente protocolo de ensayo para la caracterización farmacológica de las células y para el ensayo de la sustancia:
Se cultivaron los cultivos de la cepa en medio Eagle modificado de Dulbecco al 50%/F-12 (DMEM/F12) al 50% con STF al 10% a 37ºC en CO_{2} al 10% y se diluyeron respectivamente tras 2 a 3 días a 1:10. Se sembraron los cultivos de ensayo con 5000 células por pocillo en placas de 96 pocillos en medio DMEM/F12 con STF al 5% y se mantuvieron durante 70 horas a 37ºC. Luego se separó el medio de los cultivos y se sustituye por medio Ultra-CHO sin suero (Bio-Whittaker). Las sustancias disueltas en DMSO (concentración final 200 veces) se pipetearon a los cultivos de ensayo (concentración final en DMSO máxima en el preparado de ensayo: 0,5%) y 20 minutos después se añadió forscolina. A continuación se incubaron los cultivos durante 3,5 horas en la incubadora a 37ºC. Después se separaron los sobrenadantes y se lisaron las células mediante adición de 25 \mul de reactivo de lisis (trifosfato 25 mM, pH 7,8 con DTT 2 mM, glicerina al 10%, Triton X100 al 3%). A continuación se añadieron directamente 50 \mul de disolución sustrato de luciferasa, doblemente concentrada (ATP 2,5 mM, luciferina 1 mM, coenzima A 0,2 mM, tricina 10 mM, MgSO_{4} 1,35 mM, DTT 15 mM, pH 7,8), se agitó brevemente y se determinó la actividad de la luciferasa con un sistema de medida por cámara fotomultiplicadora (Hamamatsu).
Se calcularon los valores CI_{50} con el programa GraphPad Prism^{TM} (ecuación de Hill, especial: competición por un sitio).
3. Unión a membranas de córtex de ratas
Se prepara proteína de membrana según procedimientos convencionales a partir de distintos tejidos o de células. Se pipetean conjuntamente tampón, ligando marcado, DMSO o sustancia de ensayo, a continuación se incorporan 
\hbox{100
 \mu g}
de proteína, se mezcla bien la mezcla y se incuba durante 60 minutos a 30ºC en baño de agua. Una vez transcurrido el tiempo de incubación se detiene la reacción mediante adición de tampón de incubación enfriado con hielo en cada tubo. Tras separar por filtración se lava con 0,75 ml de tampón de incubación. Se transfieren los filtrados a miniviales y se determina la radiactividad en un contador de centelleo líquido.
La estabilidad metabólica de los compuestos de acuerdo con la invención se puede demostrar a continuación en ensayos in vitro:
4. Experimentos de estabilidad en microsoma
La estabilidad metabólica de los compuestos de acuerdo con la invención se puede medir en microsomas del hígado de rata (de forma análoga a J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 283, 46 a 58).
Para la determinación de la estabilidad microsómica y la extrapolación de la máxima biodisponibilidad posible (Fmáx) en función del efecto de primer paso hepático (reacciones de fase 1) se incuba la sustancia a concentración baja con proteína microsómica durante 15 minutos, con adición de cofactores a 37ºC.
La incubación, así como la toma de muestras, se realiza mediante un pipeteador automático modificado de la compañía Canberra Packard.
Como muestra la comparación con un ejemplo del documento WO-A-98/37061, los compuestos de acuerdo con la invención son metabólicamente más estables en este ensayo:
TABLA 1
13 
\vskip1.000000\baselineskip
La biodisponibilidad de los compuestos de acuerdo con la invención así como otros parámetros farmacocinéticos se pueden determinar in vivo de la siguiente forma:
5. Farmacocinética en la rata a) Infusión por vía intravenosa
La sustancia se infunde mediante una cánula por una vena lateral de la cola directamente al torrente sanguíneo durante 15 minutos. Para la administración exacta de la dosis elegida y del volumen se usa una jeringuilla de 20 ml calibrada. Para la infusión se usa una bomba de Braun Melsungen número 152440/1.
b) Aplicación por vía oral
La toma de sustancia se realiza como bolo mediante una sonda esofágica.
c) Toma de muestras y procesamiento Sangre y plasma
Se reúnen muestras de sangre de animales cateterizados (vena yugular) en tubos heparinizados. Se centrifuga la sangre y se prepara el plasma de forma adecuada para el análisis (CL-EM-EM). Se conserva el plasma a < -15ºC hasta el análisis.
d) Resultados farmacocinéticos
Los datos microsómicos (microsomas del hígado de rata) predicen una disponibilidad posible máxima de hasta el 100%.
Los parámetros farmacocinéticos derivados de los experimentos in vivo (rata) para el ejemplo 22 son:
Datos por vía oral.: (dosis: 3 mg/kg): AUC_{norm}: 0,102 kg\cdoth/l, C_{max,norm}: 0,0198 kg/l, t_{max}: 2,29 h, t_{1/2}: 2,36 h, F: 33%.
Datos por vía intravenosa: (dosis: 0,3 mg/kg): AUC_{norm}: 0,307 kg\cdoth/l, C_{max,norm}: 0,5978 kg/l, V_{ss}: 4,12 h, t_{1/2}: 1,6 h.
A este respecto significan:
AUC_{norm}:
la superficie normalizada a dosis de 1 mg/kg bajo la curva concentración en plasma - tiempo;
C_{max,norm}:
la concentración de plasma máxima normalizada a dosis de 1 mg/kg tras aplicación única;
t_{max}:
el tiempo, al cual se consigue la concentración máxima en el plasma tras toma única;
t_{1/2}:
semivida terminal;
F:
biodisponibilidad; proporción de la dosis en porcentaje que está disponible sistémicamente en comparación con una administración por vía intravenosa;
V_{ss}:
volumen de distribución aparente en "estado estacionario".
La actividad in vivo de los compuestos de acuerdo con la invención se puede mostrar, por ejemplo, en los siguientes modelos animales:
6. Hipotermia (rata)
Se estudió la actividad agonística in vivo en el receptor CB1 en el ensayo de hipotermia en ratas.
Mediante sonda de temperatura esofágica se aplica la sustancia de ensayo (por vía oral) cinco minutos después de la determinación de la temperatura corporal basal. Un grupo de control recibe, igualmente por vía oral, sólo el disolvente de las sustancias de ensayo (Cremophere EL 1 a 10% + agua destilada). La temperatura corporal se mide 120 y 240 minutos tras la aplicación por vía oral. El tamaño de los grupos por dosis alcanza 5 a 7 animales (ratas).
Hipotermia en ratas - ensayo de agonismo
Ejemplo DE _{-1^{o}C} ^{a)} [mg/kg]
22 10
^{a)} Dosis eficaz para la reducción de la temperatura corporal en 1^{o}C
La idoneidad de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de estados de dolor se puede demostrar en los siguientes modelos animales:
7. Axotomía de ramificaciones ciáticas en la rata (modelo de dolor crónico)
Se expone la trifurcación de un nervio ciático con anestesia por pentobarbital, se realiza la axotomía de las ramas del peroné así como de la tibia después de ligar los nervios próximos a la zona de axotomía. Los animales de control experimentan una pseudoperación. Después de la operación los animales que sufrieron axotomía desarrollan una hiperalgesia mecánica crónica. Esta hiperalgesia se ensaya con ayuda de un receptor de presión en comparación con los animales pseudoperados (anestesiómetro electrónico von Frey, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, CA, EEUU).
La administración de sustancia se realiza en distintos momentos temporales antes del ensayo de dolor mediante distintas vías de administración (intravenosa, intraperitoneal, oral, intratecal, intracerebrovascular, transdérmica).
El ejemplo 22 reduce la hiperalgesia en el modelo a una dosificación eficaz mínima de 1 mg/kg por vía oral (administración aguda, 60 minutos antes del ensayo).
La idoneidad de los compuestos de acuerdo con la invención, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas se puede mostrar en el modelo de isquemia cerebral focal permanente en la rata (MCA-O) o en el modelo de hematoma subdural en la rata (SDH) (documento WO-A-98/37061, página 60 y siguientes).
Los nuevos principios activos se pueden transformar de forma conocida en las formulaciones habituales como comprimidos, grageas, píldoras, gránulos, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones, con uso de vehículos o disolventes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. A este respecto, el compuesto terapéuticamente eficaz deber estar presente respectivamente en una concentración de aproximadamente 0,5 a 90% en peso de la mezcla total, es decir, en cantidades que sean suficientes para conseguir el intervalo de dosificación indica-
do.
Las formulaciones se preparan, por ejemplo, mediante dispersión de principios activos con disolventes y/o vehículos, dado el caso, con uso de emulsionantes y/o dispersantes, en los que se pueden usar, por ejemplo, en el caso de empleo de agua como agente de dilución, dado el caso, disolventes orgánicos como coadyuvantes.
La administración se realiza de forma conocida, preferiblemente por vía oral, transdérmica o parenteral, especialmente perlingual o intravenosa. Sin embargo, esta puede realizarse también mediante inhalación por la boca o nariz, por ejemplo, con ayuda de un pulverizador, o por vía tópica por la piel.
En general ha mostrado ser ventajoso administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg en el uso por vía oral, preferiblemente de aproximadamente 0,005 a 1 mg/kg de peso corporal para la consecución de los resultados eficaces.
Sin embargo, dado el caso, puede ser necesario desviarse de las cantidades mencionadas, dependiendo del peso corporal o del tipo de vía de aplicación, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de su formulación y del momento temporal o intervalo en el que se realiza la administración. De este modo pueden ser suficiente, en algunos casos, cantidades menores de las mínimas anteriormente mencionadas, mientras que en otros casos se deben superar los límites superiores mencionados. En el caso de la administración de mayores cantidades puede ser recomendable distribuir estas en varias tomas individuales durante el día.
La determinación del tiempo de retención de los compuestos de partida y ejemplos de preparación con HPLC se realizó bajo las siguientes condiciones:
Columna: Kromasil C18 60*2; volumen de inyección 1,00 \mul: flujo: 0,75 ml/min; eluyente: A = H_{3}PO_{4} ac. 0,01 M, B = CH_{3}CN, gradiente [t(min): A/B]: 0: 90/10; 0,5: 90/10; 4,5: 10/90; 6,5: 10/90; 7,5: 90/10.
Abreviaturas
ac.
acuoso
CH
ciclohexano
CCF
cromatografía en capa fina
DCI
ionización química directa (en EM)
DCM
diclorometano
EE
acetato de etilo (éster etílico del ácido acético)
EI
ionización por choque de electrones (en EM)
EM
espectroscopía de masas
ESI
ionización por electropulverización (en EM)
HPLC
cromatografía líquida de alta resolución, a alta presión
Me
metilo
PM
peso molecular
RMN
resonancia magnética nuclear
R_{f}
índice de retención (en CCF)
R_{t}
tiempo de retención (en HPLC)
Compuestos de partida Ejemplo I 3-Metoxi-1-(3-metil-2-nitrofenoxi)benceno Síntesis del éter difenílico - procedimiento A
Se disponen 14,7 g (96,0 mmol) de 3-metil-2-nitrofenol, 53,9 g (288 mmol) de 3-bromoanisol y 18,3 g 
\hbox{(96,0 mmol)}
de carbonato de potasio en aproximadamente 600 ml de piridina y se calienta a aproximadamente 140ºC. Se deja enfriar suavemente de nuevo y se añade 18,3 g (96 mmol) de yoduro de cobre (I). El resultante se agita aproximadamente 60 horas a aproximadamente 140ºC. Tras la separación del disolvente a vacío se recoge el residuo en tolueno y se concentra de nuevo. El residuo se recoge en diclorometano y se filtra sobre gel de sílice. Tras el lavado con más diclorometano se lava sucesivamente con HCl 5N, NaOH 2N, HCl 5N, agua y disolución de cloruro de sodio. Tras el secado sobre sulfato de magnesio se concentra a vacío y se purifica el producto bruto obtenido mediante destilación en tubo de bolas.
Rendimiento: 3,50 g (13%; pureza según HPLC 94%)
R_{f}: 0,28 (ciclohexano/acetato de etilo 5:1)
EM (EI): 259 (100%, [M]^{+})
HPLC: tiempo de retención = 4,94 min
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta/ppm = 2,37 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,1 - 6,65 (m, 2H), 6,67 - 6,74 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14 - 7,32 (m, 2H).
Ejemplo II 3-Metoxi-1-[2-(trifluorometil)fenoxi]benceno Síntesis del éter difenílico - procedimiento B
Se disponen 50,0 g (222 mml) de trifluoruro de 2-bromobenceno, 27,6 g (222 mmol) de 3-metoxifenol y 30,7 g 
\hbox{(222 mmol)}
de carbonato de calcio en aproximadamente 450 ml de piridina y se calienta brevemente a aproximadamente 100ºC. Se deja enfriar suavemente de nuevo y se añade 17,7 g (222 mmol) de óxido de cobre (II). La mezcla de reacción se agita aproximadamente 48 horas a reflujo (temperatura del baño aproximadamente 140ºC). Tras la separación del disolvente a vacío se recoge el residuo en diclorometano y se extrae con ácido clorhídrico 2 N. A continuación se lava la fase orgánica con una disolución de hidróxido sódico 1 N y agua. Tras el secado sobre sulfato de magnesio se concentra a vacío y se purifica el producto bruto obtenido mediante destilación en tubo de bolas.
Rendimiento: 37,2 g (62%; pureza según HPLC 98%)
R_{f}: 0,47 (ciclohexano/acetato de etilo 5:1)
EM (EI): 268 (100%, [M]^{+})
HPLC: tiempo de retención = 5,14 min
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta/ppm = 3,79 (s, 3H), 6,56 - 6,65 (m, 2H), 6,71 (ddd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H).
Ejemplo III 1-[2-Ciano-3-(trifluorometil)fenoxi]-3-metoxibenceno Síntesis del éter difenílico - procedimiento C
Se disponen en argón 10,7 g (52,1 mmol) de 2-cloro-6-(trifluorometil)benzonitrilo [ejemplo 5 en el documento DE-A-3836159; 2-cloro-6-(triclorometil)benzonitrilo que se puede preparar a partir de 2,6-dimetil-benzonitrilo según el ejemplo 3 en el documento DE-A-2214058] en DMF exento de agua, se adicionan 7,19 g (52,1 mmol) de carbonato de potasio y 6,46 g (52,1 mmol) de 3-metoxifenol y se agita durante 5 horas a 100ºC. A continuación se adicionan con 500 ml de NaOH 2N y 200 ml de disolución saturada de cloruro de sodio. Se extrae dos veces con aproximadamente 300 ml de éter, se seca las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se evapora a vacío y se somete a cromatografía ultrarrápida en 450 g de gel de sílice en el eluyente tolueno. Se evaporan las fracciones de producto hasta sequedad y se añade un poco de éter hasta que queda un aceite. Se deja cristalizar, se succiona y se lava con pentano.
Rendimiento: 9,36 g (57%; pureza según HPLC 96%)
R_{f}: 0,39 (tolueno)
Punto de fusión: 68ºC
HPLC: tiempo de retención = 4,89 min
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta/ppm = 3,72 (s, 3H), 6,62 - 6,87 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8 Hz, 1H).
Ejemplo IV 1-[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-3-nitrobenceno Síntesis de éter difenílico - procedimiento D
Se disponen en argón 1,00 g (5,09 mmol) de 2-cloro-3-(trifluorometil)fenol en 10 ml de DMF, se adicionan 
\hbox{0,72 g}
(5,09 mmol) de 3-fluoronitrobenceno y 0,70 g (5,09 mmol) de carbonato de potasio. Se calienta la mezcla durante aproximadamente 16 horas a reflujo. Después de enfriar se añade la mezcla de reacción a 50 ml de una disolución de hidróxido sódico 2N y se agita durante 1 hora, luego se añade 20 ml de disolución de cloruro de sodio y se agita otros 30 minutos. A continuación se extrae con diclorometano, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra a vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice en el eluyente ciclohexano/acetato de etilo 20:1 da 0,69 g (42%, pureza según HPLC: 100%) del compuesto objetivo.
R_{f}: 0,39 (ciclohexano/acetato de etilo 2:1)
EM (EI): 317 (100%, [M]^{+})
HPLC: tiempo de retención = 5,22 min
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 7,51 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,56 - 7,83 (m, 5H), 8,05 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H).
Los siguientes ejemplos V - XIII se preparan de forma análoga conforme a los compuestos de partida y procedimientos A o B a partir de los compuestos de partida correspondientes:
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA I
14 
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15 
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Ejemplo XIV 3-(3-Metil-2-nitrofenoxi)fenol Escisión del éter metílico - procedimiento A
Se disponen en argón 500 mg (1,93 mmol) de 1-metoxi-3-(3-metil-2-nitrofenoxi)benceno en 2 ml de diclorometano exento de agua y se enfría la disolución a -20ºC. A esta temperatura se añaden 5,8 ml de una disolución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano. Se deja llegar a 0ºC y se agita durante 1 hora. Tras adición de agua se extrae tres veces con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas combinadas con disolución de hidrogenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a vacío. La purificación cromatográfica en gel de sílice en el eluyente ciclohexano/acetato de etilo 30:1 da 424 mg (89%) del compuesto objetivo.
R_{f}: 0,18 (ciclohexano/acetato de etilo 2:1)
EM (EI): 245 ([M]^{+})
HPLC: tiempo de retención = 4,40 min
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta/ppm = 2,73 (s, 3H), 4,88 (s ancho, 1H), 6,54 (t, J = 2 Hz, 1H), 6,57 - 6,66 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8 Hz, 1H).
Ejemplo XV 3-[2-Ciano-3-(trifluorometil)fenoxi]-fenol Escisión del éter metílico - procedimiento B
Se disponen en argón 10,0 g (34,1 mmol) de 1-(2-ciano-3-trifluorometilfenoxi)-3-metoxibenceno en diclorometano exento de agua y se adiciona 13,9 g (37,5 mmol) de yoduro de n-tetrabutilamonio. Se enfría a -78ºC y se añaden gota a gota lentamente 120 ml de una disolución 1 N de tricloruro de boro en diclorometano, de modo que la temperatura no suba de -70ºC. En el transcurso de 2 horas se deja calentar hasta temperatura ambiente. Se vierte la mezcla de reacción sobre 300 ml de agua helada, se extrae la mezcla tres veces con diclorometano, se lava la fase orgánica dos veces con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una vez con disolución de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de magnesio y se somete a cromatografía ultrarrápida en aproximadamente 400 g de gel de sílice con diclorometano. Al producto oleoso obtenido se le añade pentano y se deja cristalizar.
Rendimiento: 7,75 g (96%; pureza según HPLC 96%)
R_{f}: 0,16 (CH_{2}Cl_{2})
Punto de fusión: 108ºC
HPLC: tiempo de retención = 4,41 min
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta/ppm = 5,13 (s, 1H), 6,59 - 6,78 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8 Hz, 1H).
Ejemplo XVI 3-[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]fenol Escisión del éter metílico - procedimiento C
Se disponen 600 mg (1,98 mmol) de 3-metoxi-1-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-benceno en 6 ml de ácido acético, se adicionan 3,60 ml de ácido bromhídrico acuoso al 48% y se calienta durante 4 horas a reflujo. Tras el enfriamiento se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas tres veces con agua, luego se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a vacío. La cromatografía en gel de sílice en eluyente diclorometano/ciclohexano 2:1 da 484 mg (81%, pureza según HPLC, 96%) del compuesto objetivo.
R_{f}: 0,39 (ciclohexano/acetato de etilo 2:1)
EM (EI): 288 ([M^{+}])
HPLC: tiempo de retención = 4,80 min
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 6,37 (t, J = 2 Hz), 6,44 (ddd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1 Hz, 1H), 6,59 (ddd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8 Hz, 1Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1 H), 9,69 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo XVII 3-[3-(Trifluorometil)fenoxi]fenol Escisión del éter bencílico - procedimiento D
Se suspenden 1,70 g (4,72 mmol) de 3-benciloxi-1-[3-(trifluorometil)fenoxi]-benceno en un recipiente de hidrogenación en 135 ml de tetrahidrofurano y 15 ml de etanol y se hidrogena tras adición de 170 mg de Pd al 10% sobre carbón a temperatura normal a 101,13 kPa de hidrógeno durante la noche. Para finalizar se separa el catalizador por filtración a través de tierra de diatomeas, se concentra el filtrado y se somete a cromatografía ultrarrápida sobre 130 g de gel de sílice en un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo de 10:1 a 1:1.
La separación del disolvente da 1,27 g (99%, pureza según HPLC 95%) del compuesto objetivo.
R_{f}: 0,28 (ciclohexano/acetato de etilo 5:1)
EM (EI): 270 ([M^{+}])
HPLC: tiempo de retención = 4,78 min
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta/ppm = 4,97 (s, 1H), 6,53 (t, J = 2 Hz, 1H), 6,56 - 6,67 (m, 2 H), 6,87 - 7,01 (m, 3H), 7,22 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8 Hz, 1H).
Los siguientes ejemplos XVIII - XXV se preparan de forma análoga conforme a los procedimientos A, C o D:
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA II
16
17
Ejemplo XXVI 3-[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-anilina
Se disponen en argón 630 mg (1,98 mmol) de 1-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-3-nitrobenceno con 625 mg (9,09 mmol) de formiato de amonio y 31,5 mg de catalizador de paladio/carbono al 10% en 7 ml de metanol. La mezcla se calienta durante dos horas a reflujo. Tras enfriar se filtra a través de tierra de diatomeas, se lava con metanol y se concentra el filtrado. Se recoge de nuevo en diclorometano, se extrae tres veces con agua, se seca las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio y se concentra de nuevo. La purificación cromatográfica en gel de sílice en el eluyente ciclohexano/acetato de etilo 6:1 da 458 mg (72%, pureza según HPLC 90%) del compuesto objetivo.
R_{f}: 0,48 (ciclohexano/acetato de etilo 1:1)
EM (ESI): 288 (22%, [M+H]^{+})
HPLC: tiempo de retención = 4,41 min
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 5,28 (s, 2H), 6,11 - 6,19 (m, 2H), 6,38 (ddd, J = (Hz, 2 Hz, 1 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz).
Ejemplo XXVII 1-[2-Ciano-3-(trifluorometil)fenoxi]-3-hidroxibenceno Síntesis del éter difenílico - procedimiento E
Se disuelve parcialmente resorcinol [44,0 g (0,4 mol) en 170 ml de N-metilpirrolidona, se adiciona hidróxido de potasio [al menos al 85%; 34,5 g (0,52 mol)] y luego 2-cloro-6-(trifluorometil)benzonitrilo [20,5 g (0,1 mol)]. Se agita la mezcla durante 2,5 horas a 60 a 65ºC. Tras adición de 300 ml de tolueno y 400 ml de agua se separa la fase acuosa y se extrae otra vez con 300 ml de tolueno. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se concentra tras filtración. La digestión del residuo oleoso con 150 ml de agua, filtración y secado da lugar a cristales de marrón claro.
Rendimiento: 22 g (79% del valor teórico, véase el ejemplo XV)
Ejemplos de preparación Ejemplo 1 4,4,4-trifluoro-1-butanosulfonato de 3-[2-ciano-3-(trifluorometil)fenoxi]fenilo 
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18 
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Éster del ácido sulfónico - procedimiento A
Se disuelven en argón 7,70 g (27,6 mmol) de 3-[2-ciano-3-(trifluorometil)fenoxi]-fenol en 60 ml de diclorometano, a continuación se adiciona a la disolución 4,32 g (13,1 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio y 3,95 ml de NaOH al 45%. Se añaden 0ºC de una vez 6,64 g (31,5 mmol) de cloruro del ácido 4,4,4-trifluorobutan-1-sulfónico disueltos en 20 ml de diclorometano. Se agita durante 1 hora hasta que la disolución pasa de color amarillo a naranja. Tras dilución consiguiente con agua se extrae tres veces con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas combinadas con disolución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. La purificación se realiza mediante cromatografía ultrarrápida en 360 g de gel de sílice en un gradiente de eluyente en etapas de ciclohexano/diclorometano 1:1 a 1:4. La evaporación rotativa da lugar a un residuo oleoso que se lleva a cristalización mediante adición de pentano.
Rendimiento: primera fracción 9,21 g (74%, pureza según HPLC 100%), segunda fracción 2,29 g (18%, pureza según HPLC 97%)
R_{f}: 0,56 (CH_{2}Cl_{2})
Punto de fusión: 60 a 61ºC
EM (ESI): 454 ([M+H]^{+})
HPLC: tiempo de retención = 5,08 min
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta/ppm = 2,2 - 2,5 (m, 4H), 3,39 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,0 - 7,3 (m, 4H), 7,50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz).
Ejemplo 2 n-Pentanosulfonato de 3-(3-metil-2-nitro-fenoxi)fenilo 
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19 
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Éster del ácido sulfónico - procedimiento B
Se añaden a 200 mg (0,82 mmol) de 3-(3-metil-2-nitrofenoxi)-fenol a temperatura ambiente en 5 ml de diclorometano en primer lugar 1 ml de disolución de hidróxido de tetrabutilamonio al 40%, luego tras 5 minutos de agitación 153 mg (0,90 mmol) de cloruro del ácido pentanosulfónico. Después de 1,5 horas de agitación se adiciona 0,5 ml de disolución de NaHCO_{3} al 10%, se filtra la mezcla a través de un cartucho de Extrelut de 3 g (Merck Darmstadt, número de fabricación: 115095) y se lavan los cartuchos varias veces con diclorometano. La purificación cromatográfica en gel de sílice en el eluyente ciclohexano/acetato de etilo 30:1 da lugar a 255 mg (82%, pureza según HPLC 99%) del compuesto objetivo.
R_{f}: 0,35 (ciclohexano/acetato de etilo 2:1)
EM (ESI): 380 (100%, [M+H]^{+})
HPLC: tiempo de retención = 5,29 min
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta/ppm = 0,93 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,30 - 1,51 (m, 4H), 1,89 - 2,02 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 3,18 - 3,28 (m, 2H), 6,85 - 7,42 (m, 7H).
Ejemplo 3 Amida del ácido N-{3-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]fenil}-4,4,4-trifluorobutan-1-sulfónico
20
Sulfonamida - procedimiento C
Se disponen en argón 100 mg (0,35 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-anilina en 1 ml de diclorometano. Se añaden 106 mg (1,04 mmol) trietilamina y 77 mg (0,37 mmol) de cloruro del ácido 4,4,4-trifluorobutan-1-sulfónico, disuelto en 1 ml de diclorometano, y se agita a temperatura ambiente. Después de cuatro días se añaden otros 0,3 equivalentes de cloruro del ácido 4,4,4-trifluorobutansulfónico y se agita otros tres días. A continuación se extrae el resultante tres veces con ácido clorhídrico 2 N y se extrae una vez con disolución saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra a vacío. La purificación cromatográfica en gel de sílice en el eluyente diclorometano/ciclohexano 7:2 da lugar a 96 mg (54%, pureza según HPLC 90%) del compuesto objetivo.
R_{f}: 0,33 (ciclohexano/acetato de etilo 2:1)
EM (DCI/NH_{3}): 479 (100%, [M+NH_{4}]^{+})
HPLC: tiempo de retención = 8,34 min
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 1,80 - 1,93 (m, 2H), 2,31 - 2,50 (m, 2H), 3,25 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,75 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 7,38 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 10,04 (s, 1H).
Los siguientes ejemplos 4 a 24 se preparan de forma análoga conforme a los procedimientos de ejemplos de preparación A, B o C a partir de los compuestos de partida correspondientes:
TABLA 3
21
22
23
Los ejemplos anteriormente mencionados muestran los siguientes datos espectroscópicos de RMN ^{1}H:
TABLA 4
24

Claims (10)

1. Compuestos de fórmula general (I),
25
en la que
R^{1}
significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o nitro,
R^{2}
significa halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o nitro,
R^{3}
significa alquilo (C_{4}-C_{7}), que puede estar sustituido una o varias veces con flúor o cloro,
R^{4}
significa hidrógeno o halógeno, y
A
significa oxígeno o NH.
así como sus sales y compuestos de amonio.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
en los que
R^{1}
significa hidrógeno, flúor cloro, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o nitro,
R^{2}
significa flúor, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o nitro,
R^{3}
significa n-butilo, n-pentilo, 4,4,4-trifluorobut-1-ilo o 5,5,5-trifluoropent-1-ilo,
R^{4}
significa hidrógeno, y
A
significa oxígeno,
así como sus sales.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2,
en los que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y A tienen el significado dado en la reivindicación 1 ó 2, y
está presente un átomo de hidrógeno en la posición 4 del anillo de fenilo sustituido con R^{1} y R^{2},
así como sus sales y compuestos de amonio.
4. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2,
en los que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y A tienen el significado dado en la reivindicación 1 ó 2, y
R^{1} y R^{2} ocupan las posiciones 2 y 3 del anillo de fenilo,
así como sus sales y compuestos de amonio.
5. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 3,
en los que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y A tienen el significado dado en una de las reivindicaciones 1 a 4, y
A
se encuentra en la posición c del resto benceno,
así como sus sales y compuestos de amonio.
6. Procedimiento para la preparación de compuestos según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (II)
26
en la que R^{1}, R^{2}, R^{4} y A tienen el significado dado en la reivindicación 1,
en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada y, dado el caso, en presencia de un catalizador de transferencia de fase con un compuesto de fórmula general (III)
(III),X^{1}-SO_{2}-R^{3}
en la que
X^{1}
representa un grupo saliente adecuado, y
R^{3}
presenta el significado dado anteriormente.
7. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5 para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades.
8. Medicamento que contiene al menos uno de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5 en mezcla conjunta con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptables, esencialmente no tóxicos.
9. Uso de compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de estados de dolor y/o enfermedades neurodegenerativas.
10. Uso de compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad de Parkinson.
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