ES2240557T3 - Compuestos quimicos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. en la que X es oxígeno o azufre, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-4 y halógeno, y donde el heterociclo que contiene a X está sustituido en posición meta o para respecto al NH representado; R1 es hidrógeno o alquilo C1-6; R representa sustituyentes seleccionados entre alquilo C1- 6, halógeno, trifluorometilo y alcoxi C1-6; y n representa un entero de 0 a 4.
Description
Compuestos químicos.
Esta invención se refiere a una nueva clase de
compuestos químicos y a su uso en medicina. En particular, la
invención concierne a derivados de fenetanolamina novedosos, métodos
para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y
su uso como agonistas en beta-adrenoceptores
atípicos (también conocidos como
beta-3-adrenoceptores).
Los beta-adrenoceptores atípicos
pertenecen a la familia de adrenoceptores que median las acciones
fisiológicas de las hormonas adrenalina y noradrenalina. Tales
receptores han sido descritos por ejemplo por J. R. S. Arch et
al., Nature, 309, 163-5 (1984); C.
Wilson et al., Eur. J. Pharmacol., 100,
309-19 (1984); L. J. Emorine et al.,
Science, 245, 1118-21 (1989); y A.
Bianchetti et al., Br. J. Pharmacol., 100,
831-9 (1990).
Los derivados de fenetanolamina que tienen
actividad en beta-adrenoceptores atípicos se
describen, por ejemplo, en las Solicitudes de Patentes Europeas
EP-A-0455006 y
EP-A-0543662 y las Solicitudes de
Patentes Internacionales WO97/21665 y WO99/65877. WO97/21665
describe ciertos derivados de ariletanolamina y WO99/21665 describe
ciertos derivados de biarilo.
Los subtipos de adrenoceptores, \alpha_{1}-,
\alpha_{2}-, \beta_{1}-, \beta_{2}- y
\beta_{3}-(atípico) pueden identificarse en base a sus
propiedades farmacológicas y efectos fisiológicos. Los agentes
químicos que estimulan o bloquean estos receptores (pero no
\beta_{3}) son ampliamente utilizados en medicina clínica. Más
recientemente, el énfasis se ha puesto en la selectividad hacia
receptores específicos para reducir los efectos secundarios
causados, en parte, por interacciones con otros receptores.
Se sabe que los
beta-adrenoceptores atípicos se encuentran en el
tejido adiposo y el tracto gastrointestinal. Se ha encontrado que
los agonistas de beta-adrenoceptores atípicos son
particularmente útiles como agentes antiobesidad termógenos y como
agentes antidiabéticos. Los compuestos que tienen actividad agonista
de beta-adrenoceptores atípicos se han descrito
también como útiles en el tratamiento de la hiperglucemia, como
promotores de crecimiento animal, como inhibidores de la agregación
de las plaquetas sanguíneas, como agentes inotrópicos positivos y
como agentes antiateroescleróticos, y como útiles en el tratamiento
del glaucoma.
La invención proporciona por tanto, en un primer
aspecto, compuestos de fórmula (I) y derivados farmacéuticamente
aceptables de los mismos:
en la que X es oxígeno o azufre,
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre
alquilo C_{1-4} y halógeno, y donde el heterociclo
que contiene a X está sustituido en posición meta o para respecto al
NH
representado;
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R representa sustituyentes seleccionados entre
alquilo C_{1-6}, halógeno, trifluorometilo y
alcoxi C_{1-6}; y
n representa un entero de 0 a 4.
Preferiblemente los compuestos de esta invención
son agonistas para el
beta-3-adrenoceptor
("\beta_{3}") humano. Más preferiblemente, los compuestos
de esta invención son agonistas selectivos para \beta_{3}.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto
de la invención. Las composiciones farmacéuticas preferidas
comprenden además un portador farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un método para la prevención o el tratamiento de
afecciones o enfermedades clínicas susceptibles de mejorar por
administración de un agonista de beta-adrenoceptores
atípicos, que comprende la administración de una cantidad eficaz de
un compuesto o composición de esta invención.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de afecciones o enfermedades
susceptibles de mejorar por administración de un agonista de
beta-adrenoceptores atípicos.
Tal como se usan en la presente invención, los
términos "alquilo" y "alcoxi" significan un grupo alquilo
o un grupo alcoxi, respectivamente, lineal o ramificado, que
contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo,
alquilo C_{1-6} significa un alquilo lineal o
ramificado que contiene al menos 1 y como máximo 6 átomos de
carbono.
Preferiblemente el heterociclo que contiene a X
está sustituido en posición meta respecto al NH representado.
Preferiblemente R^{1} es hidrógeno o metilo.
Cuando R^{1} es distinto de hidrógeno, entonces preferiblemente la
estereoquímica alrededor del carbono al que está unido R^{1} es
R.
Preferiblemente R es cloro, flúor, o
CF_{3}.
Preferiblemente n es 0, 1, ó 2. Más
preferiblemente n es 0.
Preferiblemente la estereoquímica alrededor del
carbono al que está unido el OH representado es R.
Se apreciará que los compuestos anteriores de
fórmula (I) pueden contener centros ópticamente activos. Los
isómeros individuales aislados y sus mezclas, incluyendo los
racematos, están todos dentro del alcance de la presente invención.
Típicamente, cuando R^{1} es metilo, pueden obtenerse mezclas de
diastereoisómeros de los compuestos de fórmula (I), que están
enriquecidas con un porcentaje mayor o igual al 80% en peso de un
diastereoisómero.
Compuestos adecuados de fórmula (I) de la
invención incluyen:
Ácido
2-(3-{2R-[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]propilamino}fenil)furano-3-carboxílico;
Ácido
2-(3-{[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]etilamino}fenil)furano-3-carboxílico;
Ácido
2-(4-{2R-[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]propilamino}fenil)furano-3-carboxílico;
Ácido
2-(3-{2R-[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]propilamino}fenil)tiofeno-3-carboxílico;
Ácido
2-(3-{[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]etilamino}fenil)tiofeno-3-carboxílico;
Ácido
2-(4-{2R-[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]propilamino}fenil)tiofeno-3-carboxílico;
y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos particularmente preferidos de la
invención incluyen:
Ácido
2-(3-{[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]etilamino}fenil)furano-3-carboxílico;
Ácido
2-(3-{[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]etilamino}fenil)tiofeno-3-carboxílico;
y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Por "un derivado farmacéuticamente
aceptable" se entiende cualquier sal, éster, o sal de tal éster
farmacéuticamente aceptable, de un compuesto de fórmula (I) o
cualquier otro compuesto que, tras su administración al sujeto
receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un
compuesto de fórmula (I) o un metabolito o resto activo del
mismo.
Los expertos en la técnica apreciarán que los
compuestos de fórmula (I) pueden modificarse para proporcionar
derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos en cualquiera
de los grupos funcionales en los compuestos de fórmula (I). De
particular interés como tales derivados son los compuestos
modificados en la función carboxilo, funciones hidroxilo o en los
grupos amino.
Los expertos en la técnica apreciarán que los
derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula
(I) pueden derivatizarse en más de una posición.
Los derivados farmacéuticamente aceptables
preferidos de los compuestos de fórmula (I) son sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) incluyen aquellas derivadas de ácidos y
bases inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos
de ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico,
glicólico, láctico, salicílico, succínico,
tolueno-p-sulfónico, tartárico,
acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico,
naftaleno-2-sulfónico y
bencenosulfónico. Otros ácidos tales como el oxálico, aunque no
farmacéuticamente aceptables por sí mismos pueden ser útiles en la
preparación de sales útiles como compuestos intermedios en la
obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición
de ácido farmacéuticamente aceptables.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen
sales de metales alcalinos (p.ej. sodio), metales alcalinotérreos
(p.ej. magnesio), amonio y NR_{4}^{+} (donde R es alquilo
C_{1-4}).
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados
farmacéuticamente aceptables actúan como agonistas en
beta-adrenoceptores atípicos y como tales son útiles
en el tratamiento de afecciones clínicas susceptibles de mejorar por
administración de un agonista de beta-adrenoceptores
atípicos. Tales afecciones incluyen hiperglucemia, obesidad,
hiperlipemia, síndrome del colon irritable y su dolor asociado,
disfunción de la motilidad, secreción gastrointestinal excesiva,
diarrea no específica, inflamación neurogénica, regulación de la
presión intraocular, trigliceridemia, diabetes, p.ej. diabetes
mellitus no dependiente de insulina (NIDDM o de Tipo 2), tal como
NIDDM en obesos y NIDDM en no obesos, complicaciones diabéticas
tales como retinopatía, nefropatía, neuropatía, cataratas,
enfermedades cardiacas coronarias y arterioesclerosis, osteoporosis;
y trastornos gastrointestinales, particularmente trastornos
gastrointestinales inflamatorios. Son también útiles para aumentar
la concentración de colesterol en lipoproteínas de alta densidad
(HDL) y disminuir la concentración de triglicéridos en el suero
sanguíneo, especialmente suero sanguíneo humano, y son por tanto
potencialmente útiles en el tratamiento y/o profilaxis de la
ateroesclerosis. Pueden ser útiles también para el tratamiento de
hiperinsulinemia, depresión, debilitamiento muscular, e
incontinencia urinaria. Las referencias en esta memoria al
tratamiento incluyen tratamiento profiláctico así como el alivio de
los síntomas.
En un aspecto adicional, la invención proporciona
el uso de un compuesto de fórmula general (I) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una afección susceptible de
mejorar por un agonista de beta-adrenoceptores
atípicos.
Aunque es posible que, para su uso en terapia, un
compuesto de la invención pueda administrarse como el producto
químico en bruto, es preferible presentar el ingrediente activo como
una formulación farmacéutica. La invención por tanto proporciona
además una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de
fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo
junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables del
mismo y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o
profilácticos. El portador(es) o excipiente(s) deben
ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros
ingredientes de la formulación y no nocivos para el sujeto receptor
de los mismos.
Los compuestos para usar según la presente
invención pueden formularse para administración oral, bucal,
parenteral, rectal o transdérmica o en una forma adecuada para la
administración por inhalación o insuflación (bien a través de la
boca o de la nariz).
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden adquirir forma de, por ejemplo, comprimidos o
cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como aglutinantes (p.ej. almidón
de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropilmetilcelulosa); agentes de relleno (p.ej. lactosa,
celulosa microcristalina o fosfato de calcio e hidrógeno);
lubricantes (p.ej. estearato de magnesio, talco o sílice);
desintegrantes (p.ej. almidón de patata o glicolato de sodio de
almidón); o agentes humectantes (p.ej. sulfato de sodio y laurilo).
Los comprimidos pueden revestirse por métodos bien conocidos en la
técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden
adquirir forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones,
o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con
agua u otro vehículo adecuado antes de su utilización. Tales
preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales
con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de
suspensión (p.ej. jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas
comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (p.ej. lecitina o
acacia); vehículos no acuosos (p.ej. aceite de almendras, ésteres
oleaginosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y
conservantes (p.ej. p-hidroxibenzoatos de metilo o
propilo o ácido sórbico). Las preparaciones pueden contener también
sales de tampón, agentes de sabor, color y edulcorantes según sea
apropiado. Las preparaciones para administración oral pueden
formularse adecuadamente para proporcionar una liberación controlada
del compuesto activo.
Para la administración bucal, las composiciones
pueden adquirir forma de comprimidos o pastillas formuladas de
manera convencional.
Los compuestos según la presente invención pueden
formularse para administración parenteral por inyección, p.ej. por
inyección en una sola vez o infiltración continua. Las formulaciones
para inyección pueden presentarse en forma de dosificación única,
p.ej. en ampollas o en recipientes de dosis múltiples, con un
conservante añadido. Las composiciones pueden adquirir formas tales
como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleaginosos
o acuosos, y pueden contener agentes para formulaciones tales como
agentes de suspensión, estabilizantes y/o de dispersión.
Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de
polvo para su constitución con un vehículo adecuado, p.ej. agua
estéril libre de pirógeno, antes de su utilización.
Los compuestos según la presente invención pueden
formularse también en composiciones rectales tales como supositorios
o enemas de retención, p.ej. que contienen bases de supositorios
convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas
previamente, los compuestos pueden formularse también como una
preparación de liberación prolongada. Tales formulaciones de acción
prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo
subcutáneamente, transcutáneamente o intramuscularmente) o por
inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos según la
presente invención pueden formularse con materiales poliméricos o
hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite
aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados
solubles en pequeñas cantidades, por ejemplo, como una sal soluble
en pequeñas cantidades.
Los ingredientes terapéuticos adecuados que
pueden formularse con compuestos de la invención, junto con uno o
más portadores o excipientes farmacéuticos, incluyen ingredientes
que pueden usarse en las mismas afecciones clínicas que aquellas
enumeradas en la presente invención para los agonistas de
beta-adrenoceptores atípicos. Tales ingredientes
pueden incluir, por ejemplo, agonistas
PPAR-gamma.
Una dosis propuesta de los compuestos según la
presente invención para administrar a un humano (de aproximadamente
70 kg de peso corporal) es de 0,1 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg
a 100 mg del ingrediente activo por dosis unitaria, expresado como
el peso de la base libre. La dosis unitaria puede administrarse, por
ejemplo, de 1 a 4 veces al día. La dosis dependerá de la vía de
administración. Se apreciará que puede ser necesario hacer
variaciones de rutina en la dosificación dependiendo de la edad y
peso del paciente, así como de la gravedad de la afección a tratar.
La dosis precisa y vía de administración será en última instancia a
discreción del médico o veterinario que le atienda.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
por cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica para la
preparación de compuestos similares. Por ejemplo, según un primer
procedimiento en el que X, R^{1} y R son como se define para la
fórmula (I), los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por
reacción de compuestos de fórmula
(II) y
(III)
donde P^{1} y P^{2} son grupos protectores
adecuados para grupos con oxígeno y nitrógeno respectivamente y
R^{2} es un alquilo inferior o H, en presencia de un agente
reductor, y a continuación se efectúa la desprotección de
cualesquier grupos protectores presentes.
Los compuestos de fórmula (II) se describen en la
publicación del PCT número WO95/33724 o pueden prepararse por
métodos estándar.
En un procedimiento alternativo, un compuesto de
fórmula (I) puede prepararse por hidrólisis de un compuesto de
fórmula (IV) o una versión farmacéuticamente aceptable del
mismo:
en la que R y R^{1} son como se
define en las fórmulas (II) y (III), R^{2} es un alquilo inferior
y R^{3} representa alquilo C_{1-6} o arilo
opcionalmente sustituido con hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o halógeno; y a continuación se efectúa el
paso de hidrolizar el grupo éster -CO_{2}R^{2} para producir un
compuesto de fórmula (I), en la que el anillo de furano está
sustituido con un grupo
-CO_{2}H.
Preferiblemente, la hidrólisis de un compuesto de
fórmula (IV) para formar un compuesto de fórmula (I) se lleva a cabo
a reflujo en presencia de una solución acuosa de hidróxido de un
metal del grupo 1 o el grupo 2, p.ej. NaOH ó KOH, y preferiblemente
un alcanol, p.ej., MeOH, durante al menos 4 h. El paso de hidrolizar
el grupo éster -CO_{2}R^{2} para producir un compuesto de
fórmula (IA), en la que R^{4} está sustituido por un grupo
-CO_{2}H puede llevarse a cabo por un paso de hidrólisis adicional
en condiciones de hidrólisis estándar, como resultará evidente para
un experto.
Un compuesto de fórmula (IV) puede prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de
fórmula (VI):
a temperatura y presión elevadas,
opcionalmente en presencia de uno o más: alcanoles
C_{3-6}, acetonitrilo,
N-metilpirrolidinona (NMP), isobutilacetato,
isopropilacetato, dimetilformamida (DMF), tolueno, xileno o
dimetilacetamida (DMA); preferiblemente tolueno y/o xileno. La
temperatura para la reacción es adecuadamente de 100ºC o mayor,
preferiblemente de 100 a 150ºC, más preferiblemente de 100 a
120ºC.
La reacción de un compuesto de fórmula (V) con un
compuesto de fórmula (VI) para formar un compuesto de fórmula (IV),
y la conversión subsiguiente de un compuesto de fórmula (IV) en un
compuesto de fórmula (I) puede llevarse a cabo separadamente o in
situ. La reacción se lleva a cabo preferiblemente in
situ.
Un compuesto de fórmula (VI) puede prepararse a
partir de un compuesto de fórmula (VII):
en la que L representa un grupo
saliente tal como un átomo de halógeno (p.ej. cloro), por ciclación
en presencia de un disolvente seleccionado entre: diclorometano
(DCM), EtOAc, tolueno y/o xileno, y una base seleccionada entre:
Na_{2}CO_{3}, NaOH, Et_{3}N anhidro y/o una amina, p.ej.
NH_{3} acuoso. Preferiblemente el disolvente es DCM.
Preferiblemente la base es
NH_{3}.
Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse
a partir de compuestos de fórmula (III) usando cualquier método
adecuado para la preparación de amidinas. Por ejemplo, por
condensación de un compuesto de fórmula (VIII) en la que L
representa
un grupo
saliente
como se ha definido previamente, en presencia de
un disolvente seleccionado entre: DCM, tolueno, EtOAc o CH_{3}CN,
y PCl_{5} o POCl_{3}. Preferiblemente el disolvente es EtOAc.
Preferiblemente está presente PCl_{5}.
Un compuesto de fórmula (III) puede prepararse
por reacción de un compuesto de fórmula (IX)
donde Y representa la sal de
diazonio N_{2}^{+}, con un anillo heterocíclico adecuado de 5
miembros de fórmula (X), y a continuación se efectúa la reducción
del grupo nitro usando métodos estándar. Los compuestos adecuados de
fórmula (X) son conocidos o se preparan por métodos estándar. Por
ejemplo, cuando X es oxígeno, formando así un grupo furano, un
compuesto de fórmula (III) puede prepararse directamente por
reacción de un compuesto de fórmula (IX) donde Y representa la sal
de diazonio N_{2}^{+} con un furano de fórmula (X), y a
continuación se efectúa la reducción con métodos estándar. Un
compuesto de fórmula (IX) donde Y representa la sal de diazonio
N_{2}^{+} puede a su vez preparase a partir de un compuesto de
fórmula (IX) donde Y = NH_{2} por métodos estándar conocidos en la
bibliografía. Alternativamente, un compuesto de fórmula (III) puede
prepararse a partir de la reacción de un compuesto de fórmula (IX)
donde Y = Br, I ó triflato con un furano de fórmula (X) en presencia
de un catalizador de paladio adecuado y una base adecuada, y a
continuación se efectúa la reducción del grupo nitro en condiciones
estándar. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero sin
limitarse a ellos,
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). Las bases
adecuadas incluyen, pero sin limitarse a ella KOAc. Se prefiere el
uso del catalizador de paladio Pd(PPh_{3})_{4} en
presencia de la base
KOAc.
Los compuestos de fórmula (IX) son compuestos
conocidos o pueden prepararse por procedimientos bien conocidos en
la técnica.
Los agentes reductores adecuados para usar en las
reacciones incluyen hidrógeno en presencia de un catalizador, tal
como un catalizador de metal noble, por ejemplo paladio, platino u
óxido de platino, níquel Raney o agentes reductores de tipo hidruro
tales como borohidruros, por ejemplo borohidruro de sodio,
triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio. Las
condiciones de reacción adecuadas resultarán fácilmente evidentes
para los expertos en la técnica y se ilustran adicionalmente
mediante los ejemplos que acompañan.
Los grupos protectores usados en la preparación
de los compuestos de fórmula (I) pueden usarse de manera
convencional. Véase por ejemplo "Protective Groups in Organic
Chemistry" Ed. J. F. W. McOmie (Plenum Press 1972) o
"Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora W. Greene
y P. M. G. Wuts (John Wiley and Sons 1991).
Los grupos protectores de amino convencionales
pueden incluir por ejemplo grupos aralquilo, tales como grupos
bencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo; y grupos acilo tales como
N-benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo.
Los grupos protectores de oxígeno convencionales
pueden incluir por ejemplo grupos alquilsililo, tales como
trimetilsililo o terc-butildimetilsililo; éteres alquílicos
tales como tetrahidropiranilo o terc-butilo; o ésteres tales
como acetato.
La eliminación de cualesquier grupos protectores
presentes puede conseguirse por procedimientos convencionales.
Los agonistas de
beta-adrenoceptores atípicos son compuestos que
demuestran una respuesta farmacológica mediada en
beta-adrenoceptores atípicos. Esta actividad se ha
medido como la capacidad para estimular la lipólisis por adipocitos
de rata en concentraciones submicromolares, en una respuesta que es
resistente al bloqueo por fármacos estándar bloqueadores de
beta-adrenoceptores tales como el propanolol.
Otros medios útiles de identificación de un
agonista de beta-adrenoceptores atípicos implican la
medición de la actividad agonista en
beta-adrenoceptores atípicos en el esófago inferior
aislado de rata. Típicamente en este ensayo, un compuesto de fórmula
general (I) para usar según la presente invención tiene una relación
en moles equipotente (EPMR) respecto a la isoprenalina inferior a
30. El ensayo de esófago de rata se basa en el descrito por Ford
et al., Br. J. Pharmacol., 105(supl.), 235P,
1992. La potencia relativa de cada compuesto a ensayar (EPMR) se
compara con la isoprenalina como sigue:
EPMR
=\frac{EC_{50} \ del \ agonista}{EC_{50} \ de \ la \
isoprenalina}
en la que EC_{50} es la
concentración en moles de agonista que produce un 50% de la máxima
respuesta posible para ese
agonista.
Un método particularmente útil para determinar la
actividad agonista en beta-adrenoceptores atípicos
humanos implica el uso de células de ovario de hámster chino (CHO)
transfectadas con el
beta-3-adrenoceptor humano según el
Método 1. Las líneas celulares pueden transfectarse también con
beta-1- y
beta-2-adrenoceptor humano de manera
similar, para proporcionar un método de determinación de la
selectividad de los compuestos de la invención en los tres
receptores.
Método
1
Se observan las directrices generales de cultivo
celular (Fershney, R.A. (1987) Culture of animal cells: A manual of
basic technique. Wiley-Liss, Inc., N.Y.). Se usa un
incubador de cultivos celulares estándar (37ºC, CO_{2} al 5% en
aire, 95% de humedad relativa). Se cultivan células
H\beta_{3}CHO en DMEM/F12 (con piroxidina-HCl,
HEPES 15 mM, L-glutamina), suplementado con FBS
inactivado por calor al 10%, 500 \mug/ml de G418,
L-glutamina 2 mM, 100 unidades de penicilina G y 100
\mug de sulfato de estreptomicina. Un matraz confluente de células
se tripsiniza y se resuspende en el medio anterior a una
concentración de 30-40.000 células/100 \mul y se
dispone en placas de fondo plano de 96 pocillos. Las células se usan
seguidamente para ensayo en 18-24 h.
Se aspira el medio de cada pocillo, y se
reemplaza con 180 \mul de DMEM/F12 con IBMX 500 mM. Los
antagonistas, si se requieren, se añaden en esta etapa. La placa se
coloca seguidamente otra vez en el incubador durante 30 min. A
continuación se añaden los fármacos a los pocillos (20 \mul, 100x
de la concentración final requerida) durante 60 min. Las respuestas
se determinaron midiendo los niveles de cAMP de una muestra de 20
\mul de medio extracelular usando un radioinmunoensayo basado en
centelleo por proximidad (NEN Flashplates).
Se siembran líneas celulares
CHO-6CRE-luciferasa que expresan de
manera estable receptores h\beta_{3}, a una concentración de
30.000 células/pocillo durante 24 h en DMEM/F12 que contiene FEBS al
10%. El medio se separa de las células y se reemplaza con tampón
DMEM/F12 (180 \mul) que contiene IBMX 300 mM y ácido ascórbico 1
mM durante 30 min antes de la adición del compuesto. Se añade el
vehículo o el agonista (20 \mul) y se incuba a 37ºC durante 60
min. Al final del periodo de incubación, se separan muestras de
medio extracelular para ensayo directo en Flashplates con cAMP
(NEN).
Tal como se usa en la presente invención, se
considera que un compuesto es un agonista para h\beta_{3} si el
compuesto estimula la acumulación de cAMP extracelular con células
CHO-6CRE-luciferasa que expresan
h\beta_{3}. Los compuestos de esta invención tienen un EC_{50}
cómo máximo de 10 nM en h\beta_{3}. La potencia relativa de un
agonista de h\beta_{3} puede compararse con su potencia para
estimular la acumulación de cAMP extracelular con células
CHO-6CRE-luciferasa que expresan
h\beta_{2} y h\beta_{1}. Los compuestos de esta invención
son al menos 100 veces más potentes en h\beta_{3} que en
h\beta_{2} ó h\beta_{1}.
La invención se ilustra adicionalmente mediante
los siguientes compuestos intermedios y ejemplos. Todas las
temperaturas están en grados centígrados. La cromatografía se llevó
a cabo en sílice (Merck 9385) a menos que se indique otra cosa. Los
sistemas de caracterización por HPLC están etiquetados como
sigue:
Sistema 1: (C18), usando una fase móvil
con un gradiente de acetonitrilo en agua al 30-80%
con ácido trifluoroacético al 0,1% con detección por absorbancia a
254 nm.
Sistema 2: (C18), usando una fase móvil de
acetonitrilo en agua 1:4 que contiene ácido trifluoroacético (0,1%)
y trietilamina (0,1%) con detección por absorbancia a 254 nm.
Sistema 3: (C18), usando una fase móvil de
acetonitrilo en agua al 30-100% que contiene ácido
trifluoroacético (0,1%) y trietilamina (0,1%) con detección por
absorbancia a 254 nm.
Sistema 4: (C18), usando una fase móvil de
acetonitrilo en agua 1:1 que contiene ácido trifluoroacético (0,1%)
con detección por absorbancia a 254 nm.
Los tiempos de retención en HPLC se expresan en
minutos como t_{R}.
Compuesto intermedio
1
Una solución del éster metílico del ácido
2-(3-aminofenil)furano-3-carboxílico
(0,31 g) y
{2R-(terc-butoxicarbonil-[2R-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]-amino}propionaldehído
(0,63 g) en diclorometano (9 ml) que contenía ácido acético (0,03
ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de
reacción se enfrió a 0ºC y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio
(0,30 g).La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se
lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico, se secó sobre
sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida. El residuo
se sometió a cromatografía en sílice eluyendo con hexano:acetato de
etilo (9:1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo
(0,523 g). C_{34}H_{47}N_{2}O_{6}ClSi: M+Na 665.
De manera similar se prepararon:
\newpage
Compuesto intermedio
2
Éster metílico del ácido
2-[3-{terc-butoxicarbonil-[2R-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino}etil-amino)fenil]furano-3-carboxílico
como una goma incolora (1,15 g), C_{33}H_{45}N_{2}O_{6}ClSi:
MH^{+} 629, a partir del éster metílico del ácido
2-(3-aminofenil)furano-3-carboxílico
(742 mg) y
{(terc-butoxicarbonil)-[2R-(terc-butildimetil-silanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino}acetaldehído
(1,17 g).
Compuesto intermedio
3
Éster metílico del ácido
2-[4-(2R-{terc-butoxicarbonil-[2R-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino}propilamino)fenil]furano-3-carboxílico
como un aceite marrón (0,45 g), TLC en hexano:acetato de etilo (1:1)
R_{f} = 0,65, a partir del éster metílico del ácido
2-(4-aminofenil)furano-3-carboxílico
(0,22 g) y
{2R-(terc-butoxicarbonil)-[2R-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino}propionaldehído
(0,45 g).
Compuesto intermedio
4
Éster metílico del ácido
2-[3-(2R-{terc-butoxicarbonil-[2R-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino}propilamino)fenil]tiofeno-3-carboxílico
como un aceite amarillo (0,383 g), TLC en hexano:acetato de etilo
(1:1) R_{f} = 0,66, a partir del éster metílico del ácido
2-(3-aminofenil)tiofeno-3-carboxílico
(0,30 g) y
{2R-(terc-butoxicarbonil)-[2R-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino}propionaldehído
(0,56 g).
Compuesto intermedio
5
Éster metílico del ácido
2-[3-{terc-butoxicarbonil-[2R-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino}etil-amino)fenil]tiofeno-3-carboxílico
como una goma incolora (1,15 g),
C_{33}H_{45}N_{2}O_{5}ClSSi: MH^{+} 646, a partir del
éster metílico del ácido
2-(3-aminofenil)tiofeno-3-carboxílico
(795 mg) y
{(terc-butoxicarbonil)-[2R-(terc-butildimetil-silanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino}acetaldehído
(1,17 g).
Compuesto intermedio
6
Éster metílico del ácido
2-[4-(2R-{terc-butoxicarbonil-[2R-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino}propilamino)fenil]tiofeno-3-carboxílico
como un aceite amarillo (0,155 g),
C_{34}H_{47}N_{2}O_{5}ClSSi: MH^{+} 659, a partir del
éster metílico del ácido
2-(4-aminofenil)tiofeno-3-carboxílico
(0,17 g) y
{2R-(terc-butoxicarbonil)-[2R-(terc-butil-dimetilsilanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino}propionaldehído
(0,32 g).
Compuesto intermedio
7
Una solución de 3-nitroanilina
(8,28 g) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml) se trató con
nitrito de sodio (4,2 g) en agua (20 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó
durante 10 min, y seguidamente se filtró. Al filtrado se añadió
ácido 3-furanocarboxílico (6,05 g) en acetona (10
ml), y a continuación una solución de cloruro cúprico (2,4 g) en
agua (8 ml). La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente
durante 2 días, se vertió sobre agua (200 ml), y se agitó durante 2
h. El sólido resultante se disolvió en solución de bicarbonato
sódico al 10%, y se trituró con acetato de etilo. La solución acuosa
resultante se acidificó con ácido clorhídrico 1 N para precipitar un
sólido. La recristalización del sólido en benceno dio el compuesto
del título como un sólido marrón (3,57 g). C_{11}H_{7}NO_{5}:
MH^{+} 232.
De manera similar se prepararon:
Compuesto intermedio
8
Ácido
2-(4-nitrofenil)furano-3-carboxílico
como un sólido habano (1,52 g), los valores \delta de n.m.r.
(DMSO-d_{6}) incluyen 6,91 (s, 1H), 7,96 (s, 1H),
8,27 (dd, 4H), 13,09 (bs, 1H), a partir de
4-nitroanilina (4,14 g) y ácido
3-furanocarboxílico (3,03 g).
Compuesto intermedio
9
Ácido
2-(3-nitrofenil)tiofeno-3-carboxílico
como un sólido habano (0,45 g), C_{11}H_{7}NO_{4}S: MH^{-}
248, a partir de 3-nitroanilina (4,14 g) y ácido
3-tiofenocarboxílico (3,46 g).
Compuesto intermedio
10
Ácido
2-(4-nitrofenil)tiofeno-3-carboxílico
como un sólido habano (2,83 g), C_{11}H_{7}NO_{4}S: MH^{-}
248, a partir de 4-nitroanilina (4,14 g) y ácido
3-tiofenocarboxílico (3,46 g).
Compuesto intermedio
11
Una solución de ácido
2-(3-nitrofenil)furano-3-carboxílico
(1,2 g) en metanol (200 ml) que contenía ácido sulfúrico concentrado
(5 gotas) se calentó a reflujo durante 18 h. La solución de reacción
se evaporó hasta sequedad a presión reducida para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo (0,66 g). p.f. =
93-94ºC.
De manera similar se prepararon:
Compuesto intermedio
12
Éster metílico del ácido
2-(4-nitrofenil)furano-3-carboxílico
como un sólido amarillo (1,15 g), p.f. = 113-114ºC,
a partir del ácido
2-(4-nitrofenil)furano-3-carboxílico
(0,52 g).
Compuesto intermedio
13
Éster metílico del ácido
2-(3-nitrofenil)tiofeno-3-carboxílico
como un sólido blanco (0,31 g), C_{12}H_{9}NO_{4}S: MH^{-}
262, a partir del ácido
2-(3-nitrofenil)tiofeno-3-carboxílico
(0,45 g).
Compuesto intermedio
14
Éster metílico del ácido
2-(4-nitrofenil)tiofeno-3-carboxílico
como un sólido blanco (1,0 g), los valores \delta de n.m.r.
(DMSO-d_{6}) incluyen 3,78 (s, 3H), 7,43 (d, 1H),
7,64 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,33 (m, 1H), a partir del
ácido
2-(4-nitrofenil)tiofeno-3-carboxílico
(1,5 g).
Compuesto intermedio
15
Una solución del éster metílico del ácido
2-(3-nitrofenil)furano-3-carboxílico
(1,0 g) en metanol (60 ml) que contenía paladio sobre carbono al 10%
(2,9 g) se agitó a 1 atmósfera de hidrógeno durante 1 h. La mezcla
de reacción se filtró seguidamente a través de Celite. La
eliminación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del
título como un sólido amarillo (0,75 g). C_{12}H_{11}NO_{3}:
M+Na^{+} 240.
De manera similar se prepararon:
Compuesto intermedio
16
Éster metílico del ácido
2-(4-aminofenil)furano-3-carboxílico
como un sólido amarillo (1,0 g), encontrado en el ensayo: C 66,19; H
5,17; N 6,33%, C_{12}H_{11}NO_{3} requiere C 66,35; H 5,10; N
6,45%, a partir del éster metílico del ácido
2-(4-nitrofenil)furano-3-carboxílico
(1,0 g).
Compuesto intermedio
17
Éster metílico del ácido
2-(3-aminofenil)tiofeno-3-carboxílico
como un aceite marrón (0,30 g), C_{12}H_{11}NO_{2}S:
M+Na^{+} 255, a partir del éster metílico del ácido
2-(3-nitrofenil)tiofeno-3-carboxílico
(0,30 g).
Compuesto intermedio
18
Éster metílico del ácido
2-(4-aminofenil)tiofeno-3-carboxílico
como un aceite marrón (0,17 g), C_{12}H_{11}NO_{2}S: MH^{+}
234, a partir del éster metílico del ácido
2-(4-nitrofenil)tiofeno-3-carboxílico
(0,70 g).
Compuesto intermedio
19
El éster metílico del ácido
2-[3-(2R-{terc-butoxicarbonil-[2R-(terc-butildimetil-silanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino}propilamino)fenil]furano-3-carboxílico
(0,523 g) se disolvió en ácido clorhídrico 4 N en dioxano (5,0 ml),
se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y seguidamente se diluyó
con éter dietílico (10 ml) para separar un aceite. El aceite se
sometió a cromatografía en sílice y eluyendo con acetato de
etilo:metanol (9:1) para dar el compuesto del título como un aceite
rojo (0,19 g). C_{23}H_{25}N_{2}O_{4}Cl: MH^{+} 429.
\newpage
Compuesto intermedio
20
Hidrocloruro del éster metílico del ácido
2-(3-{2R-[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]-propilamino}fenil)furano-3-carboxílico
como un sólido blanco (613 mg), C_{22}H_{23}N_{2}O_{4}Cl:
MH^{+} 415, a partir del éster metílico del ácido
2-[3-{terc-butoxicarbonil-[2R-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino}etilamino)fenil]tiofeno-3-carboxílico
(1,15 g).
De manera similar se prepararon:
Compuesto intermedio
21
Éster metílico del ácido
2-(4-{2R-[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]propilamino}-fenil)furano-3-carboxílico
como un aceite marrón (0,19 g), TLC en acetato de etilo:metanol
(8:2) R_{f} = 0,27, a partir del éster metílico del ácido
2-[4-(2R-{terc-butoxicarbonil-[2R-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino}propilamino)fenil]-furano-3-carboxílico
(0,45 g).
Compuesto intermedio
22
Éster metílico del ácido
2-(3-{2R-[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]propilamino}-fenil)tiofeno-3-carboxílico
como un aceite naranja (0,086 g), C_{23}H_{25}N_{2}O_{3}ClS:
MH^{+} 445, a partir del éster metílico del ácido
2-[3-(2R-{terc-butoxicarbonil-[2R-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino}propilamino)fenil]tiofeno-3-carboxílico
(0,383 g).
(0,383 g).
Compuesto intermedio
23
Hidrocloruro del éster metílico del ácido
2-(3-{2R-[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]-propilamino}fenil)tiofeno-3-carboxílico
como una espuma habana (1,15 g), C_{22}H_{23}N_{2}O_{3}ClS:
MH^{+} 431, a partir del éster metílico del ácido
2-[3-{terc-butoxicarbonil-[2R-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino}etilamino)fenil]tiofeno-3-carboxílico
(1,65 g).
Compuesto intermedio
24
Éster metílico del ácido
2-(4-{2R-[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]propilamino}-fenil)tiofeno-3-carboxílico
como un aceite naranja (0,060 g), C_{23}H_{25}N_{2}O_{3}ClS:
MH^{+} 445, a partir del éster metílico del ácido
2-[4-(2R-{terc-butoxicarbonil-[2R-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino}propilamino)fenil]tiofeno-3-carboxílico
(0,155 g).
(0,155 g).
Compuesto intermedio
25
2-(3-{2R-[2-(3-Clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]propilamino}fenil)furano-3-carboxilato
de metilo como una espuma blanca (992 mg),
C_{34}H_{47}N_{2}O_{6}SiCl: [MH^{+}] 643, a partir del
éster metílico del ácido
2-(3-aminofenil)furano-3-carboxílico
(700 mg) y
{2R-(terc-butoxicarbonil)-[2R-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino}propional-
dehído (1,26 g).
dehído (1,26 g).
Compuesto intermedio
26
2-(3-{2R-[2-(3-Clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]-N-etilpropilamino}fenil)furano-3-carboxilato
de metilo como
una espuma blanca (331 mg), C_{36}H_{51}N_{2}O_{6}SiCl: [MH^{+}] 671, a partir de 2-(3-{2R-[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]propilamino}fenil)furano-3-carboxilato de metilo (429 mg) y acetaldehído (47 mg).
una espuma blanca (331 mg), C_{36}H_{51}N_{2}O_{6}SiCl: [MH^{+}] 671, a partir de 2-(3-{2R-[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]propilamino}fenil)furano-3-carboxilato de metilo (429 mg) y acetaldehído (47 mg).
Compuesto intermedio
27
A una solución agitada de
1-bromo-3-nitrobenceno
(50 g) y 3-furoato de etilo (48,6 g) en tolueno (500
ml) se añadieron acetato de potasio (36,4 g) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (14,3 g).
La mezcla se calentó a reflujo durante 66 h, se enfrió a la
temperatura ambiente, y se filtró a través de Celite (50 g). La
torta de filtración se enjuagó con acetato de etilo (2 x 200 ml). El
filtrado/líquido de enjuagado combinado se concentró hasta un
aceite. Se añadieron metanol (500 ml) y paladio sobre carbono al 10%
(pasta húmeda al 50%, 3,2 g). La mezcla se agitó en atmósfera de
hidrógeno hasta que cesó la absorción. La mezcla se filtró a través
de Celite (50 g), y la torta de filtración se enjuagó con acetato de
etilo (200 ml). El filtrado/líquido de enjuagado combinado se
concentró hasta un aceite, y se añadió acetato de etilo (250 ml). La
solución de lavó con agua (100 ml). La fase orgánica se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró, y se concentró hasta un aceite. Se
añadió diclorometano (50 ml), y la solución resultante se filtró a
través de una almohadilla de gel de sílice (100 g). La almohadilla
se enjuagó con diclorometano (2500 ml) para extraer todo el
hidrocloruro de
2-(3-aminofenil)-3-furoato
de etilo. El filtrado/líquido de enjuagado combinado se concentró
hasta un aceite, y se añadió metil-terc-butil-éter (250 ml).
A esta solución agitada se añadió lentamente HCl 4,0 M en dioxano
(93 ml). Después del envejecimiento de la mezcla durante 15 min a
0-5ºC, el precipitado se recogió por filtración, se
lavó con metil-terc-butil-éter (2 x 100 ml), y se secó a
vacío a 45-50ºC para proporcionar 46,8 g (71% th)
del compuesto del título como un sólido beige. ^{1}H NMR (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta: 7,90 (d, 1H), 7,78 (m, 2H),
7,51 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 1,26 (t, 3H).
Compuesto intermedio
28
Se añadió
N-(2-cloroetil)acetamida (1,21 g) en acetato
de etilo (10 ml) durante 10 min a una suspensión agitada de
pentacloruro de fósforo (2,08 g) en acetato de etilo (2 ml) a 0ºC en
nitrógeno para dar una solución pajiza transparente. Después de 45
min a 0ºC se añadió tolueno (12 ml), y se añadió hidrocloruro de
2-(3-aminofenil)-3-furoato
de etilo (1,78 g) en una porción a la solución anterior a
0-5ºC. La mezcla se agitó a 0-5ºC
durante 10 min y seguidamente se dejó calentar hasta 20ºC. Después
de 2 h la formación de la amidina es esencialmente completa
(hidrocloruro de
2-(3-aminofenil)-3-furoato
de etilo en HPLC < 2% @ 220 nm, a/a). La mezcla se enfrió a
0-5ºC, se añadió hielo triturado (18 g) durante 20
min para destruir el oxicloruro de fósforo. Se añadió hidróxido de
amonio (28%, 6,49 ml) a una tasa tal que la temperatura interna se
mantuviera por debajo de 25ºC (aprox. 15 min). Después de 1 h a 20ºC
se añadió más acetato de etilo (12 ml) a la mezcla anterior, la fase
orgánica se separó, se lavó con agua desionizada (2 x 12 ml), y se
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetona (5
ml) y acetato de etilo (5 ml), y se trató con ácido oxálico (0,72 g)
a 40ºC durante 30 min. Después del envejecimiento de la mezcla a
< 20ºC durante al menos 12 h, el precipitado se recogió por
filtración, se lavó con acetona (2 x 0,5 vol.), y se secó a vacío a
45-50ºC para proporcionar 1,9 g (73%) de sólido
blanco. ^{1}H NMR (400, d_{6}-DMSO) \delta:
8,00 (s, 1H), 7,92-7,90 (m, 2H),
7,64-7,55 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,22
(q, 2H), 3,93 (t, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,24
(t, 3H).
(t, 3H).
A una solución del éster metílico del ácido
2-(3-{2R-[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]propilamino}fenil)furano-3-carboxílico
(0,19 g) en metanol:agua 3:1 (5,5 ml) se añadió hidróxido de litio
monohidratado sólido (0,185 g). La solución se agitó a temperatura
ambiente durante 18 h y se concentró a presión reducida. El residuo
se sometió a cromatografía en sílice eluyendo con
cloroformo:metanol:hidróxido de amonio conc. (10:5:1) para dar el
compuesto del título como un sólido habano (0,067 g). p.f. =
184-186ºC, sistema 1 de HPLC: t_{R} 11,19 min.
De manera similar se prepararon:
Ácido
2-(3-{[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]etilamino}fenil)furano-3-carboxílico
como un sólido blanco (317 mg), p.f. = 250ºC (dec),
C_{21}H_{21}N_{2}O_{4}Cl: [MH^{+}] 402. Encontrado en el
ensayo C 62,65; H 5,21; N 6,91%, C_{21}H_{21}N_{2}O_{4}Cl
requiere C 62,92; H 5,28; N 6,99%, a partir de hidrocloruro del
éster metílico del ácido
2-(3-{2R-[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]propilamino}fenil)furano-3-carboxílico
(613 mg).
En una preparación alternativa, se añadió
hidróxido de amonio (28%, 13 ml) durante 10 min a una mezcla de
2-[3-(2-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)fenil]-3-furoato
de etilo (13,0 g), agua desionizada (104 ml) y tolueno (104 ml).
Después de agitar 30 min, la fase orgánica se recogió, se lavó con
agua desionizada (26 ml), y se concentró hasta aprox. 30 ml para
eliminar las trazas de agua azeotrópicamente. Se añadió óxido de
(R)-3-cloroestireno (5,17 g), y la
mezcla resultante se calentó en nitrógeno a 110ºC durante al menos
14 h. La mezcla se enfrió a aprox. 50ºC. Se añadieron solución
acuosa de hidróxido sódico 1 M (77,8 ml) y metanol (39 ml), y el
aparato se configuró para destilar. Después de aprox. 1 h, la
solución homogénea obtenida se calentó a reflujo (aprox. 4 h) hasta
que la hidrólisis fue completa (acetato en HPLC <2% @ 220 nm,
a/a). La mezcla se enfrió a <50ºC.
Se calentaron metanol (26 ml) y ácido clorhídrico
1 M (78 ml) a aprox. 50ºC. Se añadió la mezcla de reacción anterior
durante 20 min, y la suspensión resultante se enfrió a <20ºC y se
dejó envejecer durante 30 min más. El producto se recogió por
filtración, se lavó con agua desionizada (2 x 26 ml), y se secó a
vacío a 50ºC para proporcionar 12,7 g (95%) del compuesto del título
como un sólido blanquecino.
Ácido
2-(4-{2R-[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]propilamino}fenil)furano-3-carboxílico
como un sólido habano (0,059 g), HRMS
C_{22}H_{23}N_{2}O_{4}Cl: MH^{+} calculado 415,1425,
encontrado 415,1412 \delta = 1,3 mmu, sistema 1 de HPLC: t_{R}
11,06 min, a partir del éster metílico del ácido
2-(4-{2R-[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]propilamino}fenil)-furano-3-carboxílico
(0,19 g).
Ácido
2-(3-{2R-[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]propilamino}fenil)tiofeno-3-carboxílico
como un sólido habano (0,088 g), HRMS
C_{22}H_{23}N_{2}O_{3}ClS MH^{+} calculado 431,1196,
encontrado 431,1180 \Delta = 1,6 mmu, sistema 1 de HPLC: t_{R}
12,38 min, a partir del éster metílico del ácido
2-(3-{2R-[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]propilamino}fenil)-tiofeno-3-carboxílico
(0,086 g).
Ácido
2-(3-{[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]etilamino}fenil)tiofeno-3-carboxílico
como un sólido color crema (296,8 mg), p.f. = 275ºC (dec)
C_{21}H_{21}N_{2}O_{3}ClS: [MH^{+}] 417. Encontrado en el
ensayo C 60,47; H 5,04; N 6,67%, C_{21}H_{21}N_{2}O_{4}Cl
requiere C 60,50; H 5,08; N 6,72%, a partir de hidrocloruro del
éster metílico del ácido
2-(3-{2R-[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]propilamino}fenil)tiofeno-3-carboxílico
(1,15 g).
Ácido
2-(4-{2R-[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]propilamino}fenil)tiofeno-3-carboxílico
como un sólido habano (0,010 g), HRMS
C_{22}H_{23}N_{2}O_{3}ClS MH^{+} calculado 431,1196,
encontrado 431,1183 \Delta = 1,3 mmu, sistema 1 de HPLC: t_{R}
12,03 min, a partir del éster metílico del ácido
2-(4-{2R-[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]propilamino}fenil)-tiofeno-3-carboxílico
(0,060 g).
Claims (19)
1. Un compuesto de fórmula (I), o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es oxígeno o azufre,
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre
alquilo C_{1-4} y halógeno, y donde el heterociclo
que contiene a X está sustituido en posición meta o para respecto al
NH
representado;
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R representa sustituyentes seleccionados entre
alquilo C_{1-6}, halógeno, trifluorometilo y
alcoxi C_{1-6}; y
n representa un entero de 0 a 4.
2. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que
dicho compuesto es un agonista para el
beta-3-adrenoceptor humano.
3. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que
dicho compuesto es un agonista selectivo para el
beta-3-adrenoceptor humano.
4. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que
el heterociclo que contiene a X está sustituido en posición meta
respecto al NH representado.
5. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que
R^{1} es hidrógeno o metilo.
6. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que
R^{1} es distinto de hidrógeno, la estereoquímica alrededor del
carbono al que está unido R^{1}, es R.
7. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que
R es cloro, flúor o CF_{3}.
8. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que
n es 0, 1 ó 2.
9. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que
n es 0.
10. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que
la estereoquímica alrededor del carbono al que está unido el OH
representado, es R.
11. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que
dicho compuesto se selecciona del grupo que consta de
Ácido
2-(3-{2R-[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]propilamino}fenil)furano-3-carboxílico;
Ácido
2-(3-{[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]etilamino}fenil)furano-3-carboxílico;
Ácido
2-(4-{2R-[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]propilamino}fenil)furano-3-carboxílico;
Ácido
2-(3-{2R-[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]propilamino}fenil)tiofeno-3-carboxílico;
Ácido
2-(3-{[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]etilamino}fenil)tiofeno-3-carboxílico;
Ácido
2-(4-{2R-[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]propilamino}fenil)tiofeno-3-carboxílico;
y derivados farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
12. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que
dicho compuesto se selecciona del grupo que consta de
Ácido
2-(3-{[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]etilamino}fenil)furano-3-carboxílico;
Ácido
2-(3-{[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxiletilamino]etilamino}fenil)tiofeno-3-carboxílico;
y derivados farmacéuticamente aceptables del
mismo.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
14. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de la Reivindicación 1.
15. Un compuesto según una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 13 para usar en terapia.
16. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las Reivindicaciones 1 a 13 en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de un mamífero, incluyendo al hombre, de
afecciones o enfermedades susceptibles de mejorar por un agonista de
beta-adrenoceptores atípicos.
17. El uso de un compuesto según la
Reivindicación 16 en el que dicha afección o enfermedad se
selecciona entre: hiperglucemia, obesidad, hiperlipemia, síndrome
del colon irritable y su dolor asociado, disfunción de la motilidad,
secreción gastrointestinal excesiva, diarrea no específica,
inflamación neurogénica, regulación de la presión intraocular,
trigliceridemia, diabetes, complicaciones diabéticas, osteoporosis y
trastornos gastrointestinales.
18. El uso de un compuesto según la
Reivindicación 16 en el que dicha afección o enfermedad es la
obesidad.
19. El uso de un compuesto según la
Reivindicación 16 en el que dicha afección o enfermedad es la
incontinencia urinaria.
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