ES2241283T3

ES2241283T3 - Remedios para el tratamiento del prurito que contienen antagonistas de pgd2.

Info

Publication number: ES2241283T3
Application number: ES99922538T
Authority: ES
Inventors: Akinori Arimura
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1998-06-03
Filing date: 1999-05-28
Publication date: 2005-10-16
Anticipated expiration: 2019-05-28
Also published as: DE69925270D1; JP3857525B2; WO1999062555A1; KR20010043937A; EP1084711A1; TWI239849B; CA2333868A1; CN1304320A; EP1084711A4; AU3955199A; DE69925270T2; EP1084711B1; KR100422920B1; ATE295183T1; CN1198649C

Abstract

El uso de un compuesto de fórmula (IA-a): en la que R es hidrógeno, fluoro o hidroxi, y X es hidrógeno, y el doble enlace en la cadena tiene una configuración Z, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención del prurito.

Description

Remedios para el tratamiento del prurito que contienen antagonistas de PGD_{2}.

Campo técnico

La presente invención se refiere al uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento del prurito, siendo dicho compuesto un antagonista del receptor de la prostaglandina D_{2} (PGD_{2}).

Estado de la técnica

La PGD_{2} es un prostanoide principal liberado de los mastocitos, en los que es producida a través de PGG_{2} y PGH_{2}, a partir de ácido araquidónico mediante la acción de la ciclooxigenasa, activados mediante estimulación inmunológica o no inmunológica. Se ha conocido que la PGD_{2} provoca trastornos alérgicos tales como rinitis alérgica y conjuntivitis alérgica, porque muestra diversos efectos fisiológicos tales como inducción de obstrucción nasal, efecto vasodilatador, migración de eosinófilos.

Por lo tanto, se ha pensado que los antagonistas del receptor de la PGD_{2} son útiles para su tratamiento (WO 97/00853).

Además, también se libera una gran cantidad de PGD_{2} de macrófagos, de este modo la PGD_{2} puede jugar un papel en la provocación de una respuesta inflamatoria independiente de la alergia.

Por otra parte, se ha conocido que el prurito acompaña a enfermedades tales como dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, así como respuestas inflamatorias tales como hinchazón.

Además, la acción que acompaña al prurito, por ejemplo, rascamiento, golpeo, puede empeorar el estado de las enfermedades mencionadas anteriormente. Por lo tanto, se ha deseado el desarrollo de un compuesto para el tratamiento del prurito, que además se espera que sea una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de enfermedades provocadas de manera secundaria por la acción contra el prurito, por ejemplo, cataratas, desprendimiento de retina, inflamación, infección, "dysgryphia".

Actualmente, los agentes antihistamínicos se usan como agentes terapéuticos para el prurito. Muestran un efecto sobre la hinchazón, pero el efecto contra el prurito no es suficiente de ningún modo. De este modo, en Allergology Int., 1997, 46, 117-124 se sugiere que el prurito puede estar provocado por un mediador distinto a la histamina.

Se ha conocido que un antagonista del receptor de la PGD_{2} usado en la presente invención es útil para el tratamiento de estados alérgicos provocados por la PGD_{2}, tales como rinitis y similares (WO 97/00853). No se han descrito datos positivos acerca de la prevención o tratamiento del prurito.

Por otra parte, en J. Pharmacol. Exp. Ther., 279, 137-142, 1996, se describe que la instilación de PGD_{2} en cobayas induce el prurito, que es inhibido por un antagonista del receptor de la PGD_{2}, BWA868C. Sin embargo, no se describe que un antagonista del receptor de la PGD_{2} sea útil para el tratamiento del prurito provocado por alergia. Se describe además que un antagonista del receptor de la PGD_{2}, BWA868C, no puede inhibir en absoluto el prurito provocado por antígenos, que es similar a los modelos de la enfermedad.

Por otra parte, se describe que el Ramatroban, que inhibe la contracción de los músculos lisos de los bronquios provocada mediante estimulación por TXA_{2} o PGD_{2}, es eficaz contra la dermatitis de contacto o dermatitis atópica, en la que interviene como mediador la alergia retardada (WO 97/44031). Sin embargo, el Ramatroban descrito en dicha memoria descriptiva es un antagonista del receptor de TXA_{2}, pero no un antagonista del receptor de la PGD_{2}. Además, el efecto terapéutico del Ramatroban contra la dermatitis atópica se basa en la supresión de la hinchazón provocada por la reacción alérgica de tipo retardado. De este modo, no se describe el efecto de supresión contra el prurito. Por lo tanto, no se sugiere que un antagonista del receptor de la PGD_{2} de la presente invención suprima el prurito y sea útil para el tratamiento de la dermatitis atópica.

Descripción de la invención

La PGD_{2}, un mediador producido en serie a través de la reacción alérgica, se supone que juega un papel importante como mediador en el prurito. De hecho, se ha descubierto, a través de un experimento que usa ratones, que un antagonista del receptor de la PGD_{2} es eficaz contra el prurito para realizar la presente invención. Por lo tanto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (IA-a):

1

en la que R es hidrógeno, fluoro o hidroxilo, X es hidrógeno y el doble enlace en la cadena \alpha tiene una configuración Z, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención del prurito.

El antagonista del receptor de la PGD_{2} usado en la presente invención tiene actividad para prevenir o tratar el prurito, y de este modo puede usarse para una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento del prurito. La expresión "prurito" usada en la presente memoria descriptiva quiere decir prurito provocado por una reacción alérgica o una reacción no alérgica.

Reacción alérgica quiere decir reacciones provocadas por la activación de mastocitos, basófilos y similares, debido a la reacción de un antígeno con la IgE específica frente al antígeno, y la reacción alérgica de tipo retardado, tal como dermatitis de contacto. Reacción no alérgica quiere decir una reacción que es independiente de IgE y es provocada por mastocitos, basófilos y similares, activados, por ejemplo, por una sustancia química.

El antagonista del receptor de la PGD_{2} usado en la presente invención suprime el prurito derivado de una reacción alérgica o de una reacción no alérgica, y es útil para la prevención o tratamiento de la inflamación que la acompaña, tal como dermatitis atópica, urticaria, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica o dermatitis de contacto.

Además, el antagonista del receptor de la PGD_{2} es útil para la prevención o tratamiento de una enfermedad secundaria tal como cataratas, desprendimiento de retina, inflamación, infección, "dysgryphia", que está provocada por una acción que acompaña al prurito, por ejemplo, rascamiento, golpeo.

Mejor modo para llevar a cabo la invención

El antagonista del receptor de la PGD_{2} usado en la presente invención tiene actividad para prevenir o tratar el prurito. Preferiblemente, el compuesto para usar en la presente invención es de fórmula (IA-a), en la que R es hidroxi y X es hidrógeno.

A través de la presente memoria descriptiva, se hace referencia al grupo de fórmula:

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2

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en la que X es como se ha definido anteriormente, del compuesto de fórmula (IA-a), como cadena \alpha, y se hace referencia al grupo de fórmula:

3

en la que R es como se ha definido anteriormente, como cadena \omega.

Como se ha mencionado anteriormente, el doble enlace en la cadena \alpha del compuesto usado en la presente invención tiene una configuración Z. En los compuestos de fórmula (IA-a) usados en la presente invención, R es hidrógeno, fluoro o hidroxilo, y X es hidrógeno. Preferiblemente, R es hidroxi y X es hidrógeno.

Aún más preferiblemente, el compuesto usado en la presente invención es de fórmula (IA-a-1), en la que X es H.

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Un antagonista del receptor de la PGD_{2} preferido tiene una alta actividad antagonista de PGD_{2} y una alta selectividad. Otro preferido tiene una baja actividad agonista. Por ejemplo, un antagonista preferido tiene una actividad inhibitoria de unión a PGD_{2} (valor de IC_{50}) de 1000 nM o inferior, 100 nM o inferior, o especialmente 10 nM o inferior. La actividad inhibitoria de unión a PGD_{2} (valor de IC_{50}) puede calcularse de acuerdo con el experimento 1 de la presente memoria descriptiva.

Cada expresión usada en la presente memoria descriptiva se define a continuación.

La expresión "alquilo" quiere decir alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, neopentilo, t-pentilo, t-pentilo, hexilo.

La expresión "alcoxi" quiere decir alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi.

La expresión "halógeno" es fluoro, cloro, bromo o yodo.

La expresión "acilo" de la expresión "aciloxi" quiere decir acilo C_{1}-C_{9} derivado de un ácido carboxílico alifático, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo.

La expresión "aciloxi" quiere decir aciloxi derivado del "acilo" anterior, por ejemplo, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, valeriloxi.

La expresión "arilo" quiere decir un grupo monocíclico aromático o anillo condensado aromático C_{6}-C_{14}, por ejemplo, fenilo, naftilo (por ejemplo, 1-naftilo o 2-naftilo), antrilo (por ejemplo, 1-antrilo, 2-antrilo o 9-antrilo).

La expresión "arilsulfoniloxi" quiere decir arilsulfoniloxi derivado de "arilo", por ejemplo, arilsulfoniloxi, 1-naftilsulfoniloxi, 1-antrilsulfoniloxi.

El sustituyente de "arilo" incluye alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi.

Los ejemplos de sales del compuesto de fórmula (IA-a) incluyen las formadas con un metal alcalino (por ejemplo, litio, sodio o potasio), un metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio), una base orgánica (por ejemplo, trometamina, trimetilamina, trietilamina, 2-aminobutano, t-butilamina, diisopropiletilamina, n-butilmetilamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N-isopropilciclohexilamina, furfurilamina, bencilamina, metilbencilamina, dibencilamina, N,N-dimetilbencilamina, 2-clorobencilamina, 4-metoxi-bencilamina, 1-naftalenometilamina, difenilbencilamina, trifenilamina, 1-naftilamina, 1-aminoantraceno, 2-aminoantraceno, dehidroabietilamina, N-metilmorfolina, o piridina), un aminoácido (por ejemplo, lisina o arginina). Estas sales pueden formarse de acuerdo con los métodos usuales.

Los hidratos del compuesto de fórmula (IA-a) pueden estar coordinados con moléculas de agua en una proporción opcional.

Los procedimientos generales para la preparación del compuesto de fórmula (IA-a) se ilustran como sigue. Cualquier sustituyente que interfiera en una reacción puede protegerse antes con un grupo protector, y desprotegerse en una etapa adecuada.

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Procedimiento 1

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en el que X y R son como se ha definido anteriormente, y el doble enlace en la cadena \alpha tiene una configuración Z.

El compuesto de fórmula (IA-a) que se muestra en el Procedimiento 1 anterior puede prepararse haciendo reaccionar el ácido carboxílico de fórmula (III) o el derivado reactivo con un aminocompuesto de fórmula (II).

Un compuesto de partida (II) está descrito en la publicación de patente japonesa "kokoku" (examinada) Nº 23170/
1994.

El ácido carboxílico de fórmula (III) incluye ácido 5-fluorobenzo[b]tiofeno-3-carboxílico, ácido 6-fluorobenzo-[b]tiofeno-3-carboxílico, ácido 4-hidroxibenzo[b]tiofeno-3-carboxílico, ácido 5-hidroxibenzo[b]tiofeno-3-carboxílico, ácido 6-hidroxibenzo[b]tiofeno-3-carboxílico, ácido 7-hidroxibenzo[b]tiofeno-3-carboxílico, y ácido benzo[b]-tiofeno-3-carboxílico. Estos ácidos carboxílicos pueden tener los sustituyentes que se han definido anteriormente.

Éstos ácidos carboxílicos pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en Nippon Kagaku Zasshi, Vol. 88, Nº 7, 758-753 (1967), Nippon Kagaku Zasshi, Vol. 86, Nº 10, 1067-1072 (1965), J. Chem. Soc (C) 1899-1905 (1967), J. Heterocycle. Chem. Vol. 10, 679-681 (1973), J. Heterocyclic Chem. Vol. 19, 1131-1136 (1982) y J. Med. Chem. Vol. 29, 1637-1643 (1986).

El derivado reactivo del ácido carboxílico de fórmula (III) quiere decir el correspondiente haluro de ácido (por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro), anhídrido de ácido (por ejemplo, anhídrido de ácido mixto con ácido fórmico o ácido acético), éster activo (por ejemplo, éster de succinimida), que incluye agentes acilantes usados para la acilación de grupos amino. Por ejemplo, cuando se emplea un haluro de ácido, el compuesto (III) se hace reaccionar con un haluro de tionilo (por ejemplo, cloruro de tionilo), haluro de fósforo (por ejemplo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo), haluro de oxalilo (por ejemplo, cloruro de oxalilo) de acuerdo con métodos conocidos, como se describe en la bibliografía (por ejemplo, Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, 1787 (1978); Synthesis, 852-854 (1986); Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 22, 115 (1992)).

La reacción del Procedimiento 1 puede llevarse a cabo bajo condiciones usadas generalmente para la acilación de grupos amino. Por ejemplo, en un caso de condensación con el haluro de ácido, la reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como un disolvente etéreo (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano), disolvente de benceno (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno), disolvente de hidrocarburo halogenado (por ejemplo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo) así como en acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido y acetonitrilo, si es necesario, en presencia de una base (por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina, piridina, N,N-dimetilamino-piridina o N-metilmorfolina; una base inorgánica tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico o carbonato potásico. La temperatura de reacción es con enfriamiento, a temperatura ambiente o con calentamiento, preferiblemente a una temperatura que varía desde -20ºC hasta temperatura de enfriamiento con hielo, o desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del sistema de reacción. El tiempo de reacción es desde varios minutos hasta decenas de horas, preferiblemente desde 0,5 h hasta 24 h, y particularmente desde 1 h hasta 12 h. Cuando se usa el ácido carboxílico en forma libre sin convertirlo en el derivado reactivo, la reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de condensación (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-metilaminopropil)-carbodiimida, N,N'-carbonil-diimidazol), usado usualmente en las reacciones de condensación de aminas con ácidos carboxílicos.

El compuesto (I) puede prepararse también de acuerdo con un método como sigue.

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Procedimiento 2

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en el que R y X son como se ha definido anteriormente, y el doble enlace en la cadena \alpha tiene una configuración Z.

Etapa 1

En esta etapa, el compuesto de fórmula (V) puede prepararse haciendo reaccionar el aminocompuesto de fórmula (IV) con un ácido carboxílico de fórmula (III) o su derivado reactivo, de acuerdo con el procedimiento 1. Como para algunos de los aminocompuestos de fórmula (IV), el procedimiento está descrito en Chem. Pharm. Bull., Vol. 37, Nº 6, 1524-1533 (1989).

Etapa 2

En esta etapa, un compuesto de fórmula (V) es oxidado para proporcionar un compuesto de aldehído de fórmula (VI). Esta etapa puede llevarse a cabo con agentes oxidantes de cromo, tales como el reactivo de Jones, el reactivo de Collins, clorocromato de piridinio y dicromato de piridinio, en un disolvente tal como un hidrocarburo clorado (por ejemplo, cloroformo, diclorometano), éter (por ejemplo, éter etílico, tetrahidrofurano), acetona, benceno, con enfriamiento o a temperatura ambiente durante varias horas. Esta etapa puede llevarse también a cabo con agentes oxidantes en combinación con agentes activadores apropiados (por ejemplo, anhídrido trifluoroacético, cloruro de oxalilo) y dimetilsulfóxido, si es necesario, en presencia de una base (por ejemplo, una base orgánica tal como trietil-amina, dietilamina).

Etapa 3

En esta etapa, se forma la cadena \alpha de un compuesto de aldehído de fórmula (VI), para proporcionar el compuesto de fórmula (IA-a). El compuesto de fórmula (IA-a) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de aldehído de fórmula (VI) con un compuesto de iluro que corresponde a la parte que queda de la cadena \alpha, de acuerdo con las condiciones de la reacción de Wittig. Además, el compuesto de iluro que corresponde a la parte que queda de la cadena \alpha puede sintetizarse haciendo reaccionar trifenilfosfina con el ácido alcanoico halogenado correspondiente o su derivado de éster, en presencia de una base, conforme a un método bien conocido.

En una reacción del otro ácido libre o el derivado reactivo con la amina (II) o (IV), dependiendo de la propiedad de cada ácido libre o el derivado reactivo, las condiciones de reacción se determinan de acuerdo con un método conocido. El producto de reacción puede purificarse por un método convencional, tal como extracción con un disolvente, cromatografía o recristalización.

El compuesto objetivo (IA-a) de la presente invención puede convertirse en el derivado de éster correspondiente, si se desea. Por ejemplo, el éster puede prepararse por esterificación de un ácido carboxílico de acuerdo con un método conocido.

Cuando se usa un antagonista de PGD_{2} en la fabricación de un medicamento conforme a la presente invención para un tratamiento, el antagonista de PGD_{2} puede ser formulado en formulaciones ordinarias para administración oral y parenteral. Una composición farmacéutica que contiene un antagonista de PGD_{2} para usar en la presente invención, puede estar en la forma para administración oral y parenteral. Específicamente, la formulación oral incluye comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, jarabe. La formulación parenteral incluye disoluciones o suspensiones inyectables para inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, inhalables, colirios, gotas nasales, supositorios o formulaciones percutáneas tales como pomadas, parches y emplastos. Se prefiere una formulación oral o percutánea.

Al preparar las formulaciones, pueden usarse vehículos, excipientes, disolventes y bases conocidos para las personas de habilidad normal en la técnica. Los comprimidos se preparan comprimiendo o formulando un ingrediente activo junto con componentes auxiliares. Los ejemplos de los componentes auxiliares incluyen excipientes farmacéuticamente aceptables tales como aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz), cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina), disgregantes (por ejemplo, almidón-glicolato sódico) y lubricantes (por ejemplo, estearato magnésico). Los comprimidos pueden revestirse apropiadamente. En el caso de formulaciones líquidas tales como jarabes, disoluciones o suspensiones, pueden contener agentes de suspensión (por ejemplo, metil-celulosa), emulsionantes (por ejemplo, lecitina), conservantes. Las formulaciones inyectables pueden estar en forma de disolución o suspensión o emulsión oleosa o acuosa, que puede contener un agente estabilizante de suspensión o un agente de distribución. Pueden prepararse formulaciones percutáneas tales como pomadas, parches, emplastos, y similares, usando una base acuosa (por ejemplo, agua, alcohol inferior, poliol) o una base oleosa (éster de ácido graso superior (miristato de isopropilo), alcohol lipófilo).

La dosis apropiada del antagonista del receptor de la PGD_{2}, dependiendo de la vía de administración, edad, peso corporal, sexo o estado del paciente, y de la clase del(los) fármaco(s) opcionalmente combinado(s), debe ser determinada por un médico. En el caso de administración oral, la dosis diaria puede estar generalmente entre aproximadamente 0,01-100 mg, preferiblemente aproximadamente 0,01-10 mg, más preferiblemente aproximadamente 0,01-1 mg por kg de peso corporal. En el caso de administración parenteral, la dosis diaria puede estar generalmente entre aproximadamente 0,001-100 mg, preferiblemente aproximadamente 0,001-1 mg, más preferiblemente aproximadamente 0,001-0,1 mg por kg de peso corporal. La dosis diaria puede administrarse en 1-4 divisiones.

Los Ejemplos siguientes se proporcionan para ilustrar con más detalle la presente invención, y no han de interpretarse como limitantes de su alcance.

Las abreviaturas usadas a lo largo de los Ejemplos se muestran como sigue.

	Me	metilo
	Ac	acetilo
	Ph	fenilo

Referencia 1

Preparación de cloruro de 5-bencenosulfoniloxibenzo-[b]tiofeno-3-carbonilo (3)

8

A una disolución de 8,63 g (44,4 mmoles) de ácido 5-hidroxibenzo[b]tiofeno-3-carboxílico (1) (J. Chem. Soc (C), 1899-1905 (1967), M. Martin-Smith et al.) en 160 ml de tetrahidrofurano acuoso al 80% y 44 ml de hidróxido sódico 1 N, se añadieron gota a gota 87 ml de hidróxido sódico 0,56 N y 6,2 ml (48,4 mmoles) de cloruro de bencenosulfonilo, manteniendo simultáneamente un pH 11-12 y agitación bajo enfriamiento con hielo. Después de la reacción, la mezcla se diluyó con agua, se alcalinizó y se lavó con tolueno. La capa acuosa se acidificó débilmente con ácido clorhídrico concentrado bajo agitación. Los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron, para proporcionar 14,33 g de ácido 5-bencenosulfoniloxibenzo[b]-tiofeno-3-carboxílico (2).

P.f. 202-203ºC.

RMN \delta (CDCl_{3}), 300 MHz

7,16 (1H, dd, J = 2,7 y 9,0 Hz), 7,55-7,61 (2H, m), 7,73 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,90-7,94 (2H, m), 8,16 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,60 (1H, s).

IR (Nujol) 3102, 2925, 2854, 2744, 2640, 2577, 1672, 1599, 1558, 1500, 1460, 1451 cm^{-1}

Análisis elemental (para C_{15}H_{10}O_{5}S_{2})

Calculado (%): C, 53,88; H, 3,01; S, 19,18

Encontrado (%): C, 53,83; H, 3,03; S, 19,04

Una mezcla de 5,582 g (16,7 mmoles) del ácido 5-bencenosulfoniloxibenzo[b]tiofeno-3-carboxílico (2) obtenido anteriormente, una gota de dimetilformamida, 3,57 ml (50 mmoles) de cloruro de tionilo, y 22 ml de tolueno se sometió a reflujo durante 1,5 horas, y luego se concentró a presión reducida, para proporcionar 5,89 g del compuesto objetivo (3).

Referencia 2

Preparación de cloruro de 5-acetoxibenzo[b]tiofeno-3-carbonilo (5)

9

Una disolución de 100 mg (0,3 mmoles) del ácido 5-bencenosulfoniloxibenzo[b]tiofeno-3-carboxílico (2) obtenido anteriormente en 1,2 ml de hidróxido sódico 1 N se agitó a 40ºC durante 8 horas. Se añadió ácido clorhídrico (1 N, 1,2 ml), y los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua, y se secaron para proporcionar 58 mg de ácido 5-hidroxibenzo[b]tiofeno-3-carboxílico (1). Rendimiento, 96,6%.

P.f. 262-263ºC.

Una disolución de 1.140 mg del ácido 5-hidroxibenzo-[b]tiofeno-3-carboxílico (1) obtenido anteriormente en 2 ml de anhídrido acético y 4 ml de piridina se dejó estar durante 3 horas. Después de la adición de agua, la mezcla se agitó durante 1,5 horas bajo enfriamiento con hielo, y los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron, para proporcionar 1.349 mg de ácido 5-acetoxibenzo[b]tiofeno-3-carboxílico (4). Rendimiento, 97,3%.

P.f. 239-240ºC.

Una mezcla de 1.349 mg del ácido 5-acetoxibenzo[b]-tiofeno-3-carboxílico (4) obtenido anteriormente, una gota de dimetilformamida, 1,22 ml (17,13 mmoles) de cloruro de tionilo y 25 ml de tolueno se sometió a reflujo durante 1,5 horas, y luego se concentró a presión reducida, para proporcionar 1.454 mg del compuesto objetivo (5).

Referencia 3

Preparación de (1R,2S,3S,5S)-2-(2-amino-6,6-dimetilbiciclo-[3.1.1]hept-3-il)-etanol(IVA-b-1) y (1R,2R,3S,5S)-2-(2-amino-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il)-etanol (IVA-c-1)

10

El compuesto (6) (Chem. Pharm. Bull. Vol. 37, Nº 6, 1524-1533 (1989)) fue reducido con sodio conforme al método descrito en la bibliografía anterior, y el compuesto (IVA-a-1) fue retirado por filtración como la sal de ácido benzoico. Las aguas madres (79 g) se suspendieron en 150 ml de acetato de etilo, se añadieron 260 ml de ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla se agitó. La capa acuosa separada fue alcalinizada con 65 ml de hidróxido sódico 4 N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. Del residuo oleoso obtenido (30 g), 6,7 g se disolvieron en 40 ml de metanol al 90%, se adsorbieron en 500 ml de una resina de intercambio iónico, Amberlite CG-50 (NH_{4}^{+}) de tipo I, y se eluyeron con 2,2 l de agua y 2,2 l de amoníaco acuoso 1 N por un método de gradientes.

Una fracción: 300 ml. Cada fracción se examinó mediante cromatografía de capa fina (el disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol:amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1). Las fracciones 3-8 se recogieron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cristalizó en hexano; la recristalización proporcionó 538 mg de agujas.

P.f. 117-118ºC.

RMN \delta (CDCl_{3}), 300 MHz 1,01 y 1,21 (3H cada uno, s cada uno), 1,34 (1H, d, J = 9,9 Hz), 1,52-1,66 (2H, m), 1,90-2,07 (4H, m), 2,18 (1H, m), 2,48 (1H, m), 3,12 (3H, sa), 3,49 (1H, dd, J = 3,9 y 9,6 Hz), 3,61 (1H, dt, J = 2,4 y 10,5 Hz), 3,84 (1H, ddd, J = 3,3, 4,8 y 10,5 Hz).

IR (Nujol): 3391, 3293, 3108, 2989, 2923, 2869, 2784, 2722, 2521, 1601, 1489, 1466 cm^{-1}

[\alpha]_{D}^{23}-2,5º (c= 1,02, CH_{3}OH)

Análisis elemental para (C_{11}H_{21}NO)

Calculado (%): C, 72,08; H, 11,55; N, 7,64

Encontrado (%): C, 72,04; H, 11,58; N, 7,58

Por medio de análisis cristalográfico de rayos X, el compuesto obtenido se identificó como (1R,2R,3S,5S)-2-(2-amino-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il)-etanol (IVA-c-1). Las aguas madres (2,9 g), después de la recristalización en hexano, se disolvieron en 15 ml de acetato de etilo, al que se añadió una disolución de 30 ml de acetato de etilo que contenía 1,93 g de ácido benzoico. Los cristales precipitados se filtraron para proporcionar 2,93 g de la sal de ácido benzoico del compuesto (IVA-a-1).

P.f. 182-183ºC.

Las fracciones 10-17 se recogieron y se concentraron a presión reducida. A una disolución de 2,66 g del residuo en 15 ml de acetato de etilo se añadieron 11 ml de acetato de etilo que contenía 1,77 g de ácido benzoico. Los cristales precipitados se filtraron, para proporcionar 4,08 g de agujas.

P.f. 160-161ºC.

RMN \delta (CDCl_{3}), 300 MHz 0,61 y 1,06 (3H cada uno, s cada uno), 1,36 (1H, m), 1,53-1,65 (2H, m), 1,75-1,88 (2H, m), 1,95-2,04 (4H, m), 3,18 (1H, d, J = 6,3 Hz), 3,58 (1, dt, J = 3,0 y 10,8 Hz), 3,81 (1H, m), 5,65 (4H, sa), 7,33- 7,42 (3H, m), 7,98-8,01 (2H, m).

IR (Nujol): 3320, 2922, 2854, 2140, 1628, 1589, 1739, 1459, 1389 cm^{-1}

[\alpha]_{D}^{23}-31,8º (c= 1,01, CH_{3}OH)

Análisis elemental (para C_{13}H_{27}NO_{3})

Calculado (%): C, 70,79; H, 8,91; N, 4,59

Encontrado (%): C, 70,63; H, 8,86; N, 4,58

Por medio de análisis cristalográfico de rayos X, la fórmula estructural se identificó como la de (1R,2S,3S,5S)-2-(2-amino-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il)-etanol (IVA-b-1).

Ejemplo 1 Preparación de (5Z)-7-{(1R,2R,3S,5S)-2-(5-hidroxibenzo-[b]tiofen-3-il-carbonilamino)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]- hept-3-il}-5-heptenoato sódico (IA-a-2)

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Etapa 1

A una disolución de 1.450 mg (5,2 mmoles) del compuesto (IIA-a-1) (publicación de patente japonesa "kokoku" (examinada) Nº 23170/1994) en 25 ml de tetrahidrofurano se añadieron 2,6 ml (18,7 mmoles) de trietilamina y 1.454 mg (1,1 mmoles) de cloruro de 5-acetoxibenzo[b]tiofeno-3-carbonilo (5), obtenido en la Referencia 2. Después de agitar durante 1,5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido y con agua, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice (tolueno:acetato de etilo= 9:1), para proporcionar 2.481 mg del compuesto (IA-a-10). Rendimiento, 96,1%.

[\alpha]_{D}^{23}= +48^{o} (c= 1,01%, CH_{3}OH)

Análisis elemental (para C_{28}H_{35}NO_{5}S.0,1H_{2}O)

Calculado (%): C, 67,34; H, 7,10; N, 2,80; S, 6,42

Encontrado (%): C, 67,23; H, 7,12; N, 2,86; S, 6,59

Etapa 2

A una disolución de 2.357 mg (4,73 mmoles) del compuesto obtenido anteriormente (IA-a-10) en 25 ml de metanol, se añadieron 4,1 ml (16,4 mmoles) de hidróxido sódico 4 N. Después de agitar durante 6 horas, la mezcla de reacción se neutralizó con 17 ml de ácido clorhídrico 1 N, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de etilo/n-hexano, para proporcionar 1.859 mg del compuesto (IA-a-1) como prismas. Rendimiento, 86,5%.

P.f. 142-143ºC.

[\alpha]_{D}^{23}= +47,6^{o} (c= 1,01%, CH_{3}OH)

Análisis elemental (para C_{25}H_{31}NO_{4}S)

Calculado (%): C, 68,00; H, 7,08; N, 3,17; S, 7,26

Encontrado (%): C, 67,93; H, 7,08; N, 3,19; S, 7,24

Etapa 3

A una disolución de 203 mg (0,46 mmoles) del compuesto obtenido anteriormente (IA-a-1) en 3 ml de metanol, se añadieron 0,42 ml (0,42 mmoles) de hidróxido sódico 1 N, y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de acetato de etilo, y se diluyó con n-hexano. El material insoluble se disolvió en metanol y se concentró a presión reducida, para proporcionar 210 mg del compuesto objetivo (IA-a-2). Rendimiento, 98,5%.

[\alpha]_{D}^{25}= +38,9^{o} (c= 1,00%, CH_{3}OH)

Análisis elemental (para C_{25}H_{30}NO_{4}SNa.0,5H_{2}O)

Calculado (%): C, 63,54; H, 6,61; N, 2,96; S, 6,78; Na, 4,86

Encontrado (%): C, 63,40; H, 6,69; N, 3,13; S, 6,73; Na, 4,68

Los compuestos y constantes físicas obtenidos de la misma manera que en los Ejemplos anteriores se muestran en las Tablas 1-3 siguientes.

TABLA 1

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TABLA 2

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TABLA 3

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Los compuestos preparados en los Ejemplos anteriores se ensayaron como se muestra a continuación en los Ejemplos Experimentales.

Experimento 1

Unión al receptor de PGD_{2} Materiales y métodos (1) Preparación de una fracción de membranas de plaquetas humanas

Se obtuvo una muestra de sangre usando una jeringa de plástico que contenía citrato sódico al 3,8%, de las venas de voluntarios sanos (hombres y mujeres adultos), se puso en un tubo de ensayo de plástico y se mezcló suavemente por rotación. La muestra se centrifugó luego a 1800 rpm, 10 min a temperatura ambiente, y se recogió el sobrenadante que contenía PRP (plasma rico en plaquetas). El PRP se recentrifugó a 2.300 rpm, 22 min a temperatura ambiente, para obtener plaquetas. Las plaquetas se homogeneizaron usando un homogeneizador (Ultra-Turrax), seguido por centrifugación 3 veces a 20.000 rpm, 10 min a 4ºC, para obtener una fracción de membranas de plaquetas. Después de la determinación de proteínas, la fracción de membranas se ajustó a 2 mg/ml, y se conservó en un frigorífico a -80ºC hasta su uso.

(2) Unión al receptor de PGD_{2}

A una disolución para reacción de unión (Tris/HCl 50 mM), pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM) (0,2 ml), se añadió la fracción de membranas de plaquetas humanas (0,1 mg) y [^{3}H]PGD_{2} (115 Ci/mmol) 5 nM. Después de reaccionar a 4ºC durante 90 min, la mezcla se filtró a través de un papel de filtro de fibra de vidrio, y se lavó varias veces con solución salina enfriada, para medir la radioactividad retenida en el papel de filtro. La unión específica se calculó restando la unión inespecífica (la unión en presencia de PGD_{2} 10 \muM) de la unión total. La actividad inhibitoria de cada compuesto se expresó como la concentración requerida para una inhibición de 50% (IC_{50}), que se determinó representando una curva de sustitución, trazando el índice de unión (%) en presencia de cada compuesto, donde el índice de unión en ausencia de un compuesto de ensayo es 100%. Los resultados se muestran en la Tabla 4.

TABLA 4

Compuesto Nº	IC_{50} (nM)

IA-a-1	0,4
IA-a-3	1,3

IA-a-5	0,27
IA-a-8	32

Experimento 2

Investigación en el comportamiento de rascamiento relacionado con el prurito en un modelo de prurito en ratones: Efecto en el comportamiento de rascamiento inducido por el compuesto 48/80

El compuesto 48/80 (10 \mug/sitio, Sigma), un activador de mastocitos no inmunológico, se disolvió en solución salina fisiológica, y se inyectó por vía subcutánea en la parte rostral del lomo de ratones C57BL hembras (8-12 semanas de edad, Charles River Japan Inc.). Después de la inyección, se observó un comportamiento de rascamiento durante 30 minutos. Los ratones se rascaron usualmente varias veces sucesivamente en un comportamiento, y una serie de rascamientos se contó como una incidencia.

Tratamiento con compuesto: Se administró por vía oral el compuesto (IA-a-1), suspendido en metilcelulosa al 0,5%, 1 hora antes de la inyección del compuesto 48/80, en una dosis de 300 mg/kg. Como testigos, se trataron ratones con metilcelulosa al 0,5%. Los resultados se muestran en la Tabla 5. *: P < 0,05 frente a los testigos (ensayo de Wilcoxon).

TABLA 5

	Media \pm E.E.
	(número de rascamientos)
Testigo (n = 10)	122,2 \pm 12,7
Comp. (IA-a-1) 300 mg/Kg (n = 10)	81,8 \pm 17,9*
(ensayo de Wilcoxon, P < 0,05)

Experimento 3

Investigación en el comportamiento de rascamiento relacionado con el prurito en un modelo de prurito en ratones: Efecto en el comportamiento de rascamiento inducido por antígenos

Se inyectaron por vía intradérmica 50 \mul de anticuerpo monoclonal IgE anti-bencilpeniciloilo (BPO), en la parte rostral de la piel del lomo de ratones C57BL hembras (tabla 6, 8-12 semanas de edad, Charles River Japan Inc.) o ratones DS-Nh machos (tabla 18, 7-8 semanas de edad, Aburahi Laboratories, Shionogi & Co., Ltd.). Veinticuatro horas más tarde, se indujo un comportamiento de rascamiento mediante una inyección intravenosa de solución salina fisiológica que contenía 1 mg de BPO-seroalbúmina de cobaya. Se observó un comportamiento de rascamiento durante 15 minutos (Tabla 6) o 10 minutos (Tabla 7), como se ha descrito anteriormente.

En la Tabla 6, el compuesto se trató de la misma manera que la descrita en 1) anterior. En la Tabla 7, el compuesto se disolvió en solución salina fisiológica y se inyectó por vía intraperitoneal 30 minutos antes de la prueba de provocación con antígenos. *: P < 0,05, **: P < 0,01 frente a los testigos (ensayo de Dunnett).

TABLA 6

	Media \pm E.E.
	(número de rascamientos)
Testigo (n = 7)	51,6 \pm 5,3
Comp. (IA-a-1) 100 mg/Kg (n = 7)	48,4 \pm 12,4
Comp. (IA-a-1) 300 mg/Kg (n = 7)	19,6 \pm 6,5*
(ensayo de Dunnett, P < 0,05)

TABLA 7

	Media \pm E.E.
	(número de rascamientos)
Testigo (n = 5)	47,8 \pm 8,0
Comp. (IA-a-8) sal sódica
100 mg/Kg (n = 5)	11,6 \pm 3,0**
Comp. (IA-a-5) sal sódica
100 mg/Kg (n = 5)	4,4 \pm 1,9**
Comp. (IA-a-3) sal sódica
100 mg/Kg (n = 5)	29,2 \pm 11,6
Testigo (n = 6)	52,3 \pm 7,2
Comp. (IA-a-5) sal sódica
10 mg/Kg (n = 6)	43,7 \pm 6,2
Comp. (IA-a-5) sal sódica
30 mg/Kg (n = 6)	40,0 \pm 5,4
Comp. (IA-a-5) sal sódica
100 mg/Kg (n = 6)	18,2 \pm 3,3**
(ensayo de Dunnett, P < 0,01)

Como se muestra en el Experimento 2, el rascamiento provocado por el prurito en la piel derivado de la activación de los mastocitos se redujo en el grupo de ensayo de un compuesto (IA-a-1), cuando se compara con el grupo testigo. Como se muestra en el Experimento 3, el rascamiento del grupo de ensayo, provocado por el prurito en la piel derivado de la estimulación con antígenos, se redujo cuando se compara con el grupo testigo.

Como se ha mostrado anteriormente, un compuesto de la presente invención es útil como composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades acompañadas de prurito derivado de una reacción alérgica o una reacción similar a ésta, por ejemplo, dermatitis atópica, urticaria, conjuntivitis atópica, rinitis alérgica y dermatitis de contacto. Además, el presente compuesto es aplicable a una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades secundarias tales como cataratas, desprendimiento de retina, inflamación, infección, "dysgryphia", provocadas por una acción que acompaña al prurito, por ejemplo, rascamiento, golpeo.

Ejemplo de formulación 1

Comprimido

compuesto (IA-a-1)	40,0 mg
hidroxipropilcelulosa	3,6 mg
estearato magnésico	0,4 mg
almidón de maíz	18,0 mg
lactosa	58,0 mg
Total	\overline{120,0 \ mg}

Ejemplo de formulación 2

Pomada

compuesto (IA-a-1)	0,1 g
parafina líquida	1,5 g
vaselina blanca	18,4 g
Total	\overline{20,0 \ g}

Aplicabilidad industrial

Como se ha mostrado claramente en los experimentos anteriores, un compuesto de la presente invención tiene actividad para la prevención o tratamiento del prurito. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención es útil como composición farmacéutica para la prevención o tratamiento del prurito y es aplicable a una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades acompañadas de prurito, por ejemplo, dermatitis atópica, urticaria, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica y dermatitis de contacto. Además, el presente compuesto es aplicable a una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de una enfermedad secundaria tal como cataratas, desprendimiento de retina, inflamación, infección, "dysgryphia", provocada por una acción que acompaña al prurito, por ejemplo, rascamiento, golpeo.

Claims

1. El uso de un compuesto de fórmula (IA-a):

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en la que R es hidrógeno, fluoro o hidroxi, y X es hidrógeno, y el doble enlace en la cadena \alpha tiene una configuración Z, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención del prurito.

2. El uso de un compuesto de fórmula (IA-a) conforme a la reivindicación 1, en el que R es hidroxi y X es hidrógeno.

3. El uso de un compuesto conforme a la reivindicación 2, en el que el compuesto es de fórmula (IA-a-1):

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en la que X es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.

4. El uso de un compuesto conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el prurito está provocado por un antígeno.

5. El uso de un compuesto conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el prurito deriva de dermatitis atópica.

6. El uso de un compuesto conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el prurito deriva de urticaria.

7. El uso de un compuesto conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el prurito deriva de conjuntivitis alérgica.

8. El uso de un compuesto conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el prurito deriva de rinitis alérgica.

9. El uso de un compuesto conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el prurito deriva de dermatitis de contacto.