ES2241294T3 - Analogos de la hormona tiroidea y metodos para su preparacion. - Google Patents

Analogos de la hormona tiroidea y metodos para su preparacion.

Info

Publication number
ES2241294T3
ES2241294T3 ES99932002T ES99932002T ES2241294T3 ES 2241294 T3 ES2241294 T3 ES 2241294T3 ES 99932002 T ES99932002 T ES 99932002T ES 99932002 T ES99932002 T ES 99932002T ES 2241294 T3 ES2241294 T3 ES 2241294T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
compound according
hydrogen atom
compound
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99932002T
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas S. Scanlan
Hikari A. I. Yoshihara
Grazia Chiellini
Timothy J. Mitchison
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of California Berkeley
University of California San Diego UCSD
Original Assignee
University of California Berkeley
University of California San Diego UCSD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of California Berkeley, University of California San Diego UCSD filed Critical University of California Berkeley
Application granted granted Critical
Publication of ES2241294T3 publication Critical patent/ES2241294T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/16—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula I: en la que n es 1, 2 ó 3; R1 es un grupo alcanol de C3-12, un grupo alquenilo de C2-6, un grupo alquenol de C5-12, un grupo heterociclo, un grupo arilo sustituido con al menos un grupo donante de electrones, un grupo -OR2 o un grupo SR2, en los que R2 es un grupo alquilo de C1-12 o un grupo arilo, o un grupo AC(O)NR12R13, en el que A es un grupo alquilo de C2-15 o un grupo alquenilo de C4-15 y R12 y R13 son un grupo alquilo de C1-6; R3 y R5 son un grupo metilo; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6 o un grupo cicloalquilo; R6 y R9 son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6; R7 y R8 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-6, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo bencilo opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarilo; con la condición de que R7 y R8 no puedan ser ambos un átomo de hidrógeno; R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1- 6, un grupo cicloalquilo, o un grupo acilo; y R11 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1- 6, o un grupo cicloalquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Análogos de la hormona tiroidea y métodos para su preparación.
Esta invención se hizo con el apoyo del Gobierno con la beca nº DK52798 concedida por el Instituto Nacional de Salud (National Institute of Health). El Gobierno tiene ciertos derechos sobre esta invención.
Introducción Campo técnico
La invención se refiere a agonistas y antagonistas de las hormonas tiroideas, a métodos de usar tales compuestos, y a composiciones farmacéuticas que los contienen. La invención también se refiere a métodos para preparar tales compuestos.
Antecedentes
Los receptores nucleares representan una superfamilia de proteínas que se enlazan específicamente a una pequeña molécula fisiológicamente relevante, tal como una hormona o una vitamina. Como resultado del enlace de una molécula a un receptor nuclear, el receptor nuclear cambia la capacidad de una célula para transcribir el DNA, es decir los receptores nucleares modulan la transcripción del DNA, aunque pueden tener acciones independientes de la transcripción. Al contrario que los receptores integrales de la membrana y los receptores asociados a la membrana, los receptores nucleares residen en el citoplasma o en el núcleo de las células eucarióticas. Así, los receptores nucleares comprenden una clase de factores de transcripción intracelulares solubles regulados por ligandos.
Los receptores nucleares incluyen receptores de las hormonas tiroideas. Las hormonas tiroideas promueven el crecimiento, desarrollo y control normal de un número extraordinario de funciones reguladoras en los mamíferos. Regulan el desarrollo fetal, el metabolismo del colesterol, el grado de obesidad, la formación de radicales libres, las funciones intestinales y cardiovasculares y el metabolismo de los huesos y del calcio. En la práctica médica actual, las hormonas tiroideas se usan mayormente en la terapia de reemplazamiento para seres humanos con hipotiroidismo, y para suprimir la estimulación de la glándula tiroide por la glándula pituitaria en pacientes con nódulos tiroideos o cáncer de tiroides. Sin embargo, estas hormonas no se pueden administrar en altas dosis debido a los efectos secundarios significativos, principalmente sobre el corazón.
Hay dos subtipos principales de receptores de las hormonas tiroideas ("TR"), TR\alpha y TR\beta, y son expresados por dos genes diferentes. Experimentos preliminares indican que los subtipos \alpha y \beta se expresan diferencialmente en diversos tejidos.
Es deseable producir agonistas y antagonistas de las hormonas tiroideas que sean selectivos de TR\alpha y TR\beta. Sorprendentemente, se ha descubierto una pequeña clase de agonistas de las hormonas tiroideas exentos de halógenos, los cuales son altamente selectivos del subtipo TR\beta con una alta afinidad enlazante, y se describen en la patente de EE.UU. nº 5.883.294. Otra descripción previa de interés es la solicitud de patente de EE.UU. 08/764.870, presentada el 13 de diciembre de 1995.
Aunque se han desarrollado ligandos antagonistas para varios receptores nucleares, actualmente no se ha informado acerca de ningún antagonista de alta afinidad de los TR. Un examen de los ligandos antagonistas conocidos de los receptores nucleares revela que estructuralmente estos compuestos se parecen a sus contrapartidas agonistas pero contienen un grupo de extensión grande (> 8 átomos de carbono) unido por el centro de la molécula, Ribeiro, et al., Recent Prog. Horm. Res. 53:351-394 (1998).
Recientemente se preparó y caracterizó un ligando agonista TR\beta selectivo de alta afinidad, designado GC-1, Chiellini et al., Chemistry & Biology, 5:299-306 (1998). GC-1 contiene varias diferencias estructurales con 3,5,3'-triyodo-L-tironina ("T_{3}"), la principal forma activa de hormona tiroidea. En particular, la unidad de metileno que actúa de puente entre los dos anillos de fenilo introduce una nueva posición derivatizable en el centro de la molécula que no está disponible en el ligando natural en el que un oxígeno éter une los anillos.
Sería altamente deseable diseñar una ruta para la derivatización eficiente del átomo de carbono puente presente en la familia de compuestos GC-1 con un panel de agentes nucleófilos. Esto ha tenido éxito en la preparación de derivados semisintéticos de rapamicina usando una reacción S_{N}1, Luengo et al., J. Org. Chem., 59:6512 (1994) y Luengo et al., Chem. Biol., 2:471 (1995). Los derivados GC-1 resultantes se pueden entonces convertir en compuestos tiromiméticos usando la misma química que se estableció para la síntesis de GC-1. Es de esperar que estos compuestos tiromiméticos, que contienen un grupo de extensión unido al centro de un agonista TR, fueran antagonistas de TR de alta afinidad.
\newpage
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I:
1
en la que:
n es 1, 2 ó 3;
R^{1} es un grupo alcanol de C_{3-12}, un grupo alquenilo de C_{2-6}, un grupo alquenol de C_{5-12}, un grupo heterociclo, un grupo arilo sustituido con al menos un grupo donante de electrones, un grupo -OR^{2} o un grupo SR^{2}, en los que R^{2} es un grupo alquilo de C_{1-12} o un grupo arilo, o un grupo AC(O)NR^{12}R^{13}, en el que A es un grupo alquilo de C_{2-15} o un grupo alquenilo de C_{4-15} y R^{12} y R^{13} son un grupo alquilo de C_{1-6};
R^{3} y R^{5} son un grupo metilo;
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} o un grupo cicloalquilo;
R^{6} y R^{9} son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-6};
R^{7} y R^{8} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo bencilo opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarilo; con la condición de que R^{7} y R^{8} no puedan ser ambos un átomo de hidrógeno;
R^{10} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo cicloalquilo, o un grupo acilo; y
R^{11} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, o un grupo cicloalquilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En un segundo aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de mamíferos que tengan un estado enfermizo que sea tratable mediante hormonas tiroideas, tratamiento que comprende administrar una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I.
En un tercer aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I mezclado con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un cuarto aspecto, la invención se refiere a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula II:
2
en la que Y es un grupo -OT o un grupo -O(CH_{2})_{n}CO_{2}-alquilo de C_{1-6}; X y T son grupos protectores, y n, R^{1} y R^{3}-R^{9} son como se definieron anteriormente.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula II como compuesto intermedio en el procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula III:
3
en la que Y' es un grupo -OT' o un grupo -O(CH_{2})_{n}CO_{2}-alquilo de C_{1-6}; X' y T' son grupos protectores, y al menos uno de dichos grupos protectores es un grupo protector que contiene un grupo sililo; Z' es un grupo saliente y n y R^{3}-R^{9} son como se definieron anteriormente.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula III como compuesto intermedio en el procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I.
Aún en otro aspecto, la invención se relaciona con los procedimientos para preparar compuestos de las fórmulas II y III.
Descripción detallada de la invención
La invención se refiere a una familia de compuestos útiles para tratar un estado enfermizo que es tratable mediante hormonas tiroideas. Estos compuestos tienen las fórmulas I, II y III como se pone de manifiesto más adelante.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I:
4
en la que:
n es 1, 2 ó 3;
R^{1} es un grupo alcanol de C_{3-12}, un grupo alquenilo de C_{2-6}, un grupo alquenol de C_{5-12}, un grupo heterociclo, un grupo arilo sustituido con al menos un grupo donante de electrones, un grupo -OR^{2} o un grupo SR^{2}, en los que R^{2} es un grupo alquilo de C_{1-12} o un grupo arilo, o un grupo AC(O)NR^{12}R^{13}, en el que A es un grupo alquilo de C_{2-15} o un grupo alquenilo de C_{4-15} y R^{12} y R^{13} son un grupo alquilo de C_{1-6};
R^{3} y R^{5} son un grupo metilo;
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} o un grupo cicloalquilo;
R^{6} y R^{9} son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-6};
R^{7} y R^{8} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo bencilo opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarilo; con la condición de que R^{7} y R^{8} no puedan ser ambos un átomo de hidrógeno ;
R^{10} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo cicloalquilo, o un grupo acilo; y
R^{11} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, o un grupo cicloalquilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula II, que encuentran utilidad como compuestos intermedios en el procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I:
5
en la que Y es un grupo -OT o un grupo -O(CH_{2})_{n}CO_{2}-alquilo de C_{1-6}; X y T son grupos protectores, y n, R^{1} y R^{3}-R^{9} son como se definieron anteriormente.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula III, que encuentran utilidad como compuestos intermedios en el procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I:
6
en la que Y' es un grupo -OT' o un grupo -O(CH_{2})_{n}CO_{2}-alquilo de C_{1-6}; X' y T' son grupos protectores, y al menos uno de dichos grupos protectores es un grupo protector que contiene un grupo sililo; Z' es un grupo saliente y n y R^{3}-R^{9} son como se definieron anteriormente.
Definiciones
Cuando se usa en la presente memoria:
"Grupo alquilo" quiere decir un radical hidrocarburo monovalente, saturado, ramificado o no ramificado, que contiene de 1 a 20 átomos de carbono, más típicamente un grupo alquilo de C_{1-12}, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo terc-butilo, un grupo hexilo o un grupo n-octilo. "Grupo alquilo inferior" quiere decir un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, tales como los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, butilo o n-hexilo, a menos que se indique lo contrario.
Cuando se usa en la presente memoria, "grupo cicloalquilo" quiere decir un radical hidrocarburo monocíclico monovalente saturado que contiene 3-12 átomos de carbono, tal como los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El radical puede estar independiente y opcionalmente mono, di o trisustituido con un grupo alquilo, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo amino-alquilo inferior, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo amino, un grupo halo, un grupo nitro, un grupo alquilo inferior-tio, un grupo alcoxi inferior, un grupo monoalquilo inferior-amino, un grupo dialquilo inferior-amino, un grupo hidroxicarbonilo, un grupo alcoxi inferior-carbonilo, un grupo hidroxisulfonilo, un grupo alcoxi inferior-sulfonilo, un grupo alquilo inferior-sulfonilo, un grupo alquilo inferior-sulfinilo, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano, un grupo tetrazoilo, un grupo carbamoilo, un grupo alquilo inferior-carbamoilo y un grupo dialquilo inferior-carbamoilo.
"Grupo alcoxi inferior" o "grupo alcoxi de C_{1-6}" quiere decir el grupo O-(alquilo inferior) en el que el grupo alquilo inferior es como se define en la presente memoria.
"Grupo alquenilo" quiere decir un radical alqueno insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene 2 a 12 átomos de carbono y que contiene un doble enlace. "Grupo alquenilo inferior" o "grupo alquenilo de C_{2-6}" se refieren a un radical alquenilo de 2-6 átomos de carbono y que contiene un doble enlace. La expresión se ejemplifica adicionalmente mediante radicales tales como etileno y propileno.
"Grupo alcanol" y "grupo alquenol" son expresiones usadas para indicar un grupo alquilo o alquenilo que está sustituido con un grupo hidroxilo. Por consiguiente, un "grupo alcanol de C_{3-12}" es un grupo alquilo que tiene 3-12 átomos de carbono y un grupo -OH, mientras que un "grupo alquenol de C_{5-12}" es un grupo alquenilo que tiene 5-12 átomos de carbono y un grupo -OH.
"Grupo halo" o "átomo de halógeno" quieren decir fluoro, cloro, bromo o yodo.
La expresión "grupo arilo" se refiere a un radical carbocíclico aromático insaturado monovalente que tiene un único anillo (por ejemplo, un grupo fenilo) o dos anillos (por ejemplo, un grupo naftilo o bifenilo), que puede estar opcional e independientemente mono, di o trisustituido con un grupo OH, un grupo COOH, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo dialquilamino, un grupo trifluorometilo y/o un grupo ciano.
La expresión "grupo acilo" se refiere al grupo -C(O)R, en el que R es un grupo alquilo inferior o un grupo cicloalquilo inferior, por ejemplo los grupos acetilo, propionilo, ciclopropionilo o butanoilo.
La expresión "heteroátomo" se refiere, a menos que se especifique lo contrario, a un átomo de oxígeno, azufre y nitrógeno.
La expresión "grupo heterocicloalquilo" se refiere a un radical cicloalquilo, como se definió anteriormente, que tiene 1-3 heteroátomos dentro del anillo (por ejemplo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirrolodinonilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo o tetrahidrotiofenilo). La expresión "grupo heteroarilo" se refiere a un radical arilo, como se definió anteriormente, que tiene 1-3 heteroátomos dentro de un único anillo (por ejemplo, piridilo, imidazolilo, tiazolilo, pirimidina u oxazolilo). La expresión "grupo heterociclo" se usa colectivamente para referirse a radicales heterocicloalquilo y heteroarilo. El radical heterociclo puede estar independiente y opcionalmente mono, di o trisustituido con un grupo OH, un grupo COOH, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo dialquilamino, un grupo trifluorometilo y/o un grupo ciano. La expresión "grupo heterociclo" también incluye los casos en los que se ha oxidado un átomo del grupo heterociclo, por ejemplo N-óxidos, sulfóxidos y sulfonas.
La expresión "grupo donante de electrones" se refiere a un sustituyente que, cuando está enlazado a una molécula, es capaz de polarizar la molécula tal que el grupo donante de electrones se torna en un grupo escaso en electrones y positivamente cargado en relación a otra porción de la molécula, es decir, tiene una densidad de electrones reducida. A modo de ilustración y no de limitación, tales grupos incluyen grupos alcoxi tales como los grupos metoxi, hidroxi, aminas, éteres, tioéteres, fosfinas, oxianiones, mercaptanos, y sus aniones, sulfuros, etc. Similarmente, la expresión "grupo arilo sustituido con al menos un grupo donante de electrones" se refiere a un grupo arilo, preferiblemente un grupo fenilo, sustituido con al menos uno, y preferiblemente dos, grupos que son grupos donantes de electrones.
Cuando se usa en la presente memoria, la expresión "grupo protector" quiere decir un grupo radical que está covalentemente enlazado a una funcionalidad potencialmente reactiva, enmascarando su naturaleza reactiva e impidiendo de este modo reacciones secundarias indeseables durante el curso de una síntesis química. Por ejemplo, un grupo protector trialquilsililo puede servir para proteger una funcionalidad hidroxilo, etc. Preferiblemente, un grupo protector se une fácilmente a la molécula y también tiene la propiedad de que se puede eliminar selectivamente en un momento deseado de la síntesis química, en condiciones que no dañen a otros grupos funcionales de la molécula, para dar la funcionalidad química desenmascarada. Grupos protectores adecuados incluyen los grupos alquilo inferiores tales como el grupo metilo, y grupos protectores que contienen un grupo sililo tales como los grupos triisopropilsililo ("TIPS") y terc-butilmetoxifenilsililoxi ("TBMPS").
Cuando se usa en la presente memoria, la expresión "grupo saliente" quiere decir un grupo de átomos, cargados o no, que sale durante una reacción de sustitución o desplazamiento. Los grupos salientes adecuados incluyen el grupo hidroxi y los grupos alcoxi inferiores.
"Opcional" u "opcionalmente" quieren decir que el suceso o circunstancia descrito subsiguientemente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye los casos en los que dicho suceso o circunstancia ocurre y los casos en los que no. Por ejemplo, un grupo fenilo opcionalmente sustituido indica un grupo fenilo no sustituido, o un grupo fenilo mono, di o trisustituido, independientemente, con un grupo OH, un grupo COOH, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo dialquilamino, un grupo trifluorometilo y/o un grupo ciano.
Cuando se usan en la presente memoria, las expresiones "disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" quieren decir un disolvente inerte en las condiciones de la reacción que se describen junto con la misma. A modo de ejemplo y no de limitación, tales disolventes incluyen benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), N,N-dimetilformamida ("DMF"), cloroformo ("CHCl_{3}"), cloruro de metileno (o diclorometano o "CH_{2}Cl_{2}"), éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano o piridina. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes usados en las reacciones de la presente invención son disolventes
inertes.
"Sal farmacéuticamente aceptable" quiere decir las sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de fórmula I, y que no son biológicamente o de cualquier otra forma indeseables. Tales sales se pueden preparar a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo las aminas sustituidas que se encuentran en la naturaleza, y aminas cíclicas, que incluyen isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina y N-etilpiperidina. También debe entenderse que en la práctica de esta invención serían útiles otros derivados de ácidos carboxílicos, por ejemplo amidas de ácidos carboxílicos, incluyendo carboxamidas, alquilo inferior-carboxamidas o di(alquilo inferior)carboxamidas.
En la presente memoria, la expresión "c.s." se usa para indicar que se añade una cantidad suficiente para conseguir una función especificada, por ejemplo para llevar una disolución hasta un volumen deseado (c.s. hasta 100 mL) o hasta un pH deseado (c.s. hasta pH 4).
Debe entenderse que tal como se ha dibujado la fórmula I se pretende que represente la forma racémica de los compuestos de fórmula I así como los enantiómeros individuales y sus mezclas no racémicas, aunque en interés de la claridad sólo se muestra un enantiómero. El alcance de la invención tal y como se describe y se reivindica abarca las formas racémicas de los compuestos de fórmula I así como los enantiómeros individuales y sus mezclas no racémicas.
Cuando se usa en la presente memoria, el término "tratamiento" cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, particularmente un ser humano, e incluye: (i) impedir que se produzca la enfermedad en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad pero al que todavía no se le ha diagnosticado que la tiene: (ii) inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; o (iii) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad.
Cuando se usa en la presente memoria, se pretende que la expresión "estado enfermizo que se alivia por tratamiento con un antagonista de las hormonas tiroideas" cubra todos los estados enfermizos que está generalmente reconocido en la técnica que se tratan útilmente con antagonistas de las hormonas tiroideas en general, y los estados enfermizos que se ha encontrado que se tratan útilmente con antagonistas de las hormonas tiroideas de nuestra invención, los compuestos de fórmula I. Tales estados enfermizos incluyen, pero no se limitan a, hipertiroidismo, taquicardia, arritmia cardiaca, enfermedad de Graves, y así sucesivamente.
La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad que es suficiente para efectuar el tratamiento, como se definió anteriormente, cuando se administra a un mamífero que necesite tal tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del sujeto y del estado enfermizo que se esté tratando, de la gravedad de la enfermedad y de la manera de administración, y la determinar rutinariamente un experto normal en la técnica.
Métodos de tratamiento
Los compuestos de fórmula I pueden ser útiles en la preparación de medicamentos para tratamientos médicos y su actividad biológica se puede medir en los siguientes ensayos:
(i) La inducción de (-glicerofosfato deshidrogenasa mitocondrial (GPDH:EC 1.199.5). Este ensayo es particularmente útil ya que en ciertas especies, por ejemplo ratas, es específicamente inducida por las hormonas tiroideas y los compuestos tiromiméticos de una manera estrechamente relacionada en tejidos sensibles, por ejemplo hígado, riñón y corazón (Westerfield, W.W., Richert, D.A, y Ruegamer, W.R., Endocrinology, 1965, 77, 802). El ensayo permite la medida directa en ratas de un efecto semejante a las hormonas tiroideas de compuestos y en particular permite la medida del efecto semejante al de las hormonas tiroideas directo sobre el corazón;
(ii) La elevación de la tasa metabólica basal medida por el aumento del consumo total de oxígeno en el cuerpo;
(iii) La estimulación de la frecuencia de latidos de aurículas aisladas de animales a los que previamente se les había suministrado dosis de compuestos tiromiméticos;
(iv) El cambio de las concentraciones totales de colesterol en plasma determinadas usando un kit de colesterol oxidasa (por ejemplo, el kit colorimétrico de CHOD yodo de Merck);
(v) La medida de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) y HDL (lipoproteínas de alta densidad) en fracciones de lipoproteínas separadas por ultracentrifugación; y (vi) el cambio de las concentraciones totales de triglicéridos en el plasma determinadas usando ensayos enzimáticos de color, por ejemplo el método Merck System GPO-PAP.
En estos ensayos se puede encontrar que los compuestos de fórmula I exhiben actividad antitiromimética, mediante: (a) enlace a receptores (\alpha, \beta) de hormonas tiroideas mediante ensayos de enlace estándar in vitro, tales como se conocen bien en la técnica; (b) la influencia en la expresión de genes regulados por el receptor tiroideo, medida mediante experimentos in vivo o in vitro, tales como los que son bien conocidos en la técnica.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula I se pueden usar en terapia, en el tratamiento de enfermedades que pueden aliviarse con compuestos que antagonizan los efectos de las hormonas tiroideas en ciertos tejidos. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I que bloquean los efectos de la hormona tiroidea están indicados en el tratamiento del hipotiroidismo. Tales compuestos también están indicados para ser usados como agentes antiarrítmicos.
En el uso terapéutico, los compuestos de la presente invención usualmente se administran en una composición farmacéutica estándar.
Por lo tanto, la presente invención proporciona en un aspecto adicional composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones incluyen las adecuadas para la administración oral, parenteral o rectal.
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activas cuando se dan oralmente se pueden formular como líquidos, por ejemplo jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas o pastillas.
Generalmente, una composición líquida consistirá en una suspensión o una disolución del compuesto o de la sal farmacéuticamente aceptable en un(os) vehículo(s) líquido(s) adecuados, por ejemplo etanol, glicerina, sorbitol, un disolvente no acuoso tal como polietilenglicol, aceites o agua, con un agente de suspensión, agente conservante, tensioactivo, agente humectante, agente saborizante o agente colorante. Alternativamente, se puede preparar una formulación líquida a partir de un polvo reconstituible.
Por ejemplo, se puede reconstituir con agua un polvo que contenga un compuesto activo, un agente de suspensión, sacarosa y un agente edulcorante, para formar una suspensión; y se puede preparar un jarabe a partir de un polvo que contenga un ingrediente activo, sacarosa y un agente edulcorante.
Se puede preparar una composición en forma de un comprimido usando cualquiera de los vehículos farmacéuticos adecuados rutinariamente usados para preparar composiciones sólidas. Ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina y agentes ligantes, por ejemplo polivinilpirrolidona. El comprimido también se puede proporcionar con un revestimiento en forma de película coloreada, o el color se puede incluir como parte de(de los) vehículo(s). Además, el compuesto activo se puede formular en una forma de dosificación de liberación controlada como un comprimido que comprenda una matriz hidrófila o hidrófoba.
Se puede preparar una composición en forma de una cápsula usando procedimientos de encapsulación rutinarios, por ejemplo mediante la incorporación de un compuesto activo y de excipientes en una cápsula de gelatina dura. Alternativamente, se puede preparar una matriz semisólida de compuesto activo y de polietilenglicol de alto peso molecular y rellenarse en una cápsula de gelatina dura; o se puede preparar una disolución del compuesto activo en polietilenglicol o una suspensión en un aceite comestible, por ejemplo parafina líquida o aceite de coco fraccionado, y rellenarse en una cápsula de gelatina blanda. Los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, que son activos cuando se dan parenteralmente se pueden formular para la administración intramuscular o intravenosa.
Una composición típica para la administración intramuscular consistirá en una suspensión o disolución de ingrediente activo en un aceite, por ejemplo aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Una composición típica para la administración intravenosa consistirá en una disolución acuosa isotónica estéril que contenga, por ejemplo, un ingrediente activo, dextrosa, cloruro de sodio, un cosolvente, por ejemplo polietilenglicol y, opcionalmente, un agente quelante, por ejemplo ácido etilenodiaminatetraacético, y un agente antioxidante, por ejemplo metabisulfito de sodio. Alternativamente, la disolución se puede liofilizar y a continuación reconstituirse con un disolvente adecuado justo antes de la administración.
Los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, que son activos por administración rectal se pueden formular como supositorios. Una formulación típica de supositorios generalmente consistirá en un ingrediente activo con un agente ligante y/o lubricante tal como una gelatina o mantequilla de coco u otra cera o grasa vegetal o sintética de bajo punto de fusión.
Los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, que son activos por administración tópica se pueden formular como composiciones transdérmicas. Tales composiciones incluyen, por ejemplo, un soporte, un reservorio del compuesto activo, una membrana de control, una envoltura y un adhesivo de contacto.
La dosis diaria típica de un compuesto de fórmula I varía según las necesidades individuales, la enfermedad a tratar y con la ruta de administración. Las dosis adecuadas están en el intervalo general de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal del receptor por día.
Dentro de este intervalo de dosificación general, se pueden seleccionar dosis a las cuales los compuestos de fórmula I disminuyan las concentraciones de colesterol en plasma y eleven la tasa metabólica con poco o ningún efecto directo sobre el corazón. En general, pero no exclusivamente, tales dosis estarán en el intervalo de 0,5 a 10 mg/kg.
Además, dentro de este intervalo de dosificación general, se pueden seleccionar dosis a las cuales los compuestos de fórmula I disminuyan las concentraciones de colesterol en plasma y tengan poco o ningún efecto sobre el corazón sin elevar la tasa metabólica. En general, pero no exclusivamente, tales dosis estarán en el intervalo de 0,001 a 0,5 mg/kg.
Se tiene que entender que los dos subintervalos indicados anteriormente no son mutuamente exclusivos y que la actividad particular encontrada a una dosis particular dependerá de la naturaleza del compuesto de fórmula I usado.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula I está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, un comprimido o una cápsula de modo que el paciente pueda autoadministrarse una única dosis. En general, las dosis unitarias contienen un compuesto de fórmula I en el intervalo de 0,05 a 100 mg. Las dosis unitarias preferidas contienen un compuesto de fórmula I en el intervalo de 0,05 a 10 mg.
El ingrediente activo se puede administrar de 1 a 6 veces por día. Por tanto, las dosis diarias están en general en el intervalo de 0,05 a 600 mg por día. Preferiblemente, las dosis diarias están en general en el intervalo de 0,05 a 100 mg por día. Más preferiblemente, de 0,05 a 5 mg por día.
Como se mencionó anteriormente, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I:
7
en la que n es 1, 2 ó 3; R^{1} es un grupo alcanol de C_{3-12}, un grupo alquenilo de C_{2-6}, un grupo alquenol de C_{5-12}, un grupo heterociclo, un grupo arilo sustituido con al menos un grupo donante de electrones, un grupo -OR^{2} o un grupo SR^{2}, en los que R^{2} es un grupo alquilo de C_{1-12} o un grupo arilo, o un grupo AC(O)NR^{12}R^{13}, en el que A es un grupo alquilo de C_{2-15} o un grupo alquenilo de C_{4-15} y R^{12} y R^{13} son un grupo alquilo de C_{1-6}; R^{3} y R^{5} son un grupo metilo; R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} o un grupo cicloalquilo; R^{6} y R^{9} son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-6}; R^{7} y R^{8} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo bencilo opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarilo; con la condición de que R^{7} y R^{8} no puedan ser ambos un átomo de hidrógeno; R^{10} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo cicloalquilo o un grupo acilo; y R^{11} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, o un grupo cicloalquilo.
En las realizaciones preferidas, n es 1. Los sustituyentes R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{9}, R^{10} y R^{11} preferidos son un átomo de hidrógeno. R^{8} es preferiblemente un grupo alquilo de C_{1-6}, por ejemplo un grupo isopropilo.
Preferiblemente, el sustituyente R^{1} es un grupo alquenilo de C_{2-6}; un grupo fenilo sustituido con al menos uno, preferiblemente dos, grupos donantes de electrones; un grupo -OR^{2} o un grupo SR^{2}, en los que R^{2} es un grupo alquilo de C_{1-6} o un grupo fenilo; un grupo alcanol de C_{3-12}; o un grupo AC(O)NR^{12}R^{13}, en el que A es un grupo alquilo de C_{2-15} o un grupo alquenilo de C_{4-15} y R^{12} y R^{13} son un grupo alquilo de C_{1-6}. Un sustituyente -OR^{2} preferido es un grupo etoxi. Los sustituyentes SR^{2} preferidos incluyen los grupos etiltio y feniltio.
Otro sustituyente R^{1} preferido es un grupo alquenilo de C_{2-6}, por ejemplo un grupo -CH_{2}-CH=CH_{2}. Un sustituyente R^{1} preferido también es un grupo fenilo sustituido con al menos uno, preferiblemente dos, grupos donantes de electrones, tales como el grupo metoxi, por ejemplo, dimetoxifenilo. Un grupo alcanol de C_{3-12} preferido es un grupo -(CH_{2})_{3}-OH. Grupos AC(O)NR^{12}R^{13} preferidos incluyen los grupos -(CH_{2})_{10}-C(O)-N(CH_{3})-(CH_{2})_{3}(CH_{3}) y (CH_{2})_{2}-C=C-(CH_{2})_{6}-C(O)-N(CH_{3})-(CH_{2})_{3}(CH_{3}).
Métodos de preparación
Los compuestos de fórmula I se preparan a partir de un compuesto intermedio de fórmula II o de fórmula IIa, que se forma a partir de los compuestos intermedios (3) y (6), cuya preparación se muestra más adelante. Los grupos protectores adecuados del sustituyente X de la fórmula II incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores que contienen un grupo sililo tales como TIPS. Los grupos protectores adecuados del sustituyente Y de la fórmula II incluyen, pero no se limitan a, el grupo -OT en el que T es un grupo alquilo de C_{1-6} tal como un grupo metilo, y los grupos O(CH_{2})_{n}CO_{2}Me y O(CH_{2})_{n}CO_{2}Et.
1. Preparación de compuestos de fórmula II 1a. Preparación de compuestos de fórmula (3)
Los compuestos de fórmula (3) se preparan como se muestra más adelante en el esquema de reacción I.
Esquema de reacción I
8
Los compuestos de fórmula (1) están comercialmente disponibles, o se pueden preparar por medios bien conocidos en la técnica. En general, en primer lugar se protege el fenol de fórmula (1) por conversión en el derivado metoxi, por ejemplo haciendo reaccionar (1) con yoduro de metilo en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio, en un disolvente polar, por ejemplo DMF. Cuando la reacción ha finalizado sustancialmente, el fenol protegido de fórmula (2) se aísla y purifica por medios convencionales, preferiblemente por cromatografía súbita.
Claramente, en lugar del grupo metoxi se podrían utilizar otros grupos protectores convencionales del grupo fenol, por ejemplo un grupo protector sililo, por ejemplo el grupo t-butildimetilsililoxi.
A continuación, el compuesto de fórmula (2) se broma usando bromuro de potasio en presencia de un éter corona, por ejemplo 18-corona-6, y un agente oxidante, por ejemplo ácido 3-cloroperoxibenzoico. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, preferiblemente CH_{2}Cl_{2}. Cuando la reacción ha finalizado sustancialmente, el 4-bromo derivado de fórmula (3) se aísla y purifica por medios convencionales, preferiblemente por cromatografía súbita.
1b. Preparación de compuestos de fórmula (6)
Los compuestos de fórmula (6) se preparan como se muestra más adelante en el esquema de reacción II.
Esquema de reacción II
9
Los compuestos de fórmula (4) están comercialmente disponibles, o se pueden preparar por medios bien conocidos en la técnica. En general, en primer lugar se protege el fenol de fórmula (4) por conversión en el derivado metoxi, u otro grupo protector convencional del grupo fenol, como se describió en el esquema de reacción I anterior, para dar el p-bromo compuesto de fórmula (5).
A continuación, el resto de bromo del compuesto de fórmula (5) se convierte en un grupo formilo. La reacción se lleva a cabo convencionalmente, añadiendo t-butil-litio a una disolución de (5) en un disolvente inerte, preferiblemente THF, a aproximadamente -78ºC, y añadiendo DMF a la disolución fría. Después de agitar en frío, se permite que la mezcla se caliente hasta la temperatura ambiente. Cuando la reacción ha finalizado sustancialmente, el derivado 4-formilo de fórmula (6) se aísla y purifica por medios convencionales, preferiblemente por cromatografía súbita.
1c. Preparación de compuestos de fórmula II a partir de compuestos de fórmulas (3) y (6)
Los compuestos de fórmula II se preparan a partir de (3) y (6) como se muestra más adelante en el esquema de reacción III.
Esquema de reacción III
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (7) se preparan por reacción de (3) y (6). En general, el p-bromo compuesto de fórmula (3) se disuelve en un disolvente inerte, preferiblemente THF, enfriado a aproximadamente -78ºC, y se añade t-butil-litio. Después de agitar durante aproximadamente 10 minutos, se añade el compuesto de fórmula (6). Después de agitar en frío, se permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente. Cuando la reacción ha finalizado sustancialmente, el derivado carbinol de fórmula (7) se aísla y purifica por medios convencionales, preferiblemente por cromatografía súbita.
La solvolisis del grupo bencilhidroxi del compuesto de fórmula (7) da el compuesto de fórmula II. En general, la reacción se lleva a cabo con CH_{2}Cl_{2} en un medio ácido, preferiblemente ácido trifluoroacético ("TFA") en una atmósfera inerte a aproximadamente -45ºC en presencia de especies nucleófilas adecuadas estables en medio ácido, como se describe en Luengo et al., J. Org. Chem. 59:6512 (1994) y Luengo et al. Chem. Biol. 2:471 (1995). Los agentes nucleófilos particularmente adecuados incluyen etanol, aliltrimetilsilano, 1,3-dimetoxibenceno, etanotiol y tiofenol. Cuando la reacción ha finalizado sustancialmente, el compuesto de fórmula II se aísla por medios convencionales, y se usa preferiblemente sin ninguna otra purificación.
2. Preparación de compuestos de fórmula I a partir de compuestos de fórmula II
Los compuestos de fórmula I se preparan a partir de II como se muestra más adelante en el esquema de reacción IV.
\newpage
Esquema de reacción IV
12
13
El derivado dimetoxi de fórmula II se desmetila. La reacción se lleva a cabo convencionalmente usando tribromuro de boro en CH_{2}Cl_{2}. Cuando la reacción ha finalizado sustancialmente, el derivado dihidroxi de fórmula (8) se aísla y purifica por medios convencionales, preferiblemente por cromatografía súbita.
El compuesto de fórmula (8) se convierte a continuación en un compuesto de fórmula I, en la que R^{10} es un átomo de hidrógeno, por reacción con un éster de fórmula Q-(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{11}, en la que Q es un átomo de cloro, bromo o yodo, n es 1, 2 ó 3 y R^{11} es un grupo alquilo inferior, por ejemplo un grupo terc-butilo. El compuesto de fórmula (8) se disuelve en un disolvente inerte, por ejemplo THF, se enfría a aproximadamente 25ºC y se añade carbonato de cesio (Cs_{2}CO_{3}) seguido por un haloéster. La mezcla se agita en frío durante aproximadamente 1 h, y a continuación se permite que se caliente a temperatura ambiente. Cuando la reacción ha finalizado sustancialmente, el derivado éster de un compuesto de fórmula I se aísla y purifica por medios convencionales, preferiblemente por cromatografía súbita. Este éster se disuelve en un disolvente prótico, preferiblemente metanol, y se hidroliza con una base, preferiblemente hidróxido de sodio. Después de la acidificación, el compuesto de fórmula I se aísla y purifica por medios convencionales.
Además, los compuestos de fórmula I también se pueden preparar a partir de un compuesto intermedio de fórmula III, que se forma a partir de compuestos intermedios de fórmula (10) y (13), cuya preparación se muestra más adelante.
3. Preparación de compuestos de fórmula III
Los grupos protectores adecuados para el sustituyente X de la fórmula III incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores que contienen un grupo sililo tales como TIPS. Los grupos protectores adecuados para el sustituyente Y de la fórmula III incluyen, pero no se limitan a, los grupos O(CH_{2})_{n}CO_{2}Me, O(CH_{2})_{n}CO_{2}Et y -OT' en el que T' es un grupo protector que contiene un grupo sililo, tal como TBMPS. Los grupos Z' adecuados en la fórmula II incluyen, pero no se limitan a, grupos hidroxi y alcoxi inferiores, por ejemplo, los grupos metoxi y etoxi.
Esta síntesis incluye la introducción de los grupos protectores TIPS y TBMPS en los grupos hidroxilo fenólicos. Para fines de ilustración, los siguientes esquemas de reacción ilustran la síntesis de un compuesto de fórmula I en la que n es 1, R^{8} es un grupo isopropilo y R^{10} y R^{11} son átomos de hidrógeno. Se entiende que reemplazando los materiales de partida por otros compuestos de fórmulas (10) y (13), y siguiendo los procedimientos descritos más adelante, se preparan otros compuestos de fórmula I.
3a. Preparación de compuestos de fórmula (10)
Los compuestos de fórmula (10) se preparan como se muestra más adelante en el esquema de reacción V.
\newpage
Esquema de reacción V
14
Los compuestos de fórmula (9) se sintetizan fácilmente mediante la adición de 1 equivalente de bromo en CH_{2}Cl_{2} a 2-isopropilfenol comercialmente disponible. En general, en primer lugar se protege el fenol de fórmula (9) por conversión en el derivado triisopropilsililoxi con cloruro de TIPS e imidazol y ClCH_{2}CH_{2}Cl, para dar el p-bromo compuesto de fórmula (10). Cuando la reacción ha finalizado sustancialmente, el p-bromo compuesto se aísla y purifica por medios convencionales, preferiblemente por cromatografía súbita.
3b. Preparación de compuestos de fórmula (13)
Los compuestos de fórmula (13) se preparan como se muestra más adelante en el esquema de reacción VI.
Esquema de reacción VI
15 
\vskip1.000000\baselineskip
16
Los compuestos de fórmula (11) están comercialmente disponibles, o se pueden preparar por medios bien conocidos en la técnica. En general, en primer lugar se protege el fenol de fórmula (11) por conversión en el derivado terc-butilmetoxifenilsililoxi con bromuro de TBMPS e imidazol y CH_{2}Cl_{2}, para dar el p-bromo compuesto de fórmula (12).
El resto de bromo del compuesto de fórmula (12) se convierte a continuación en un grupo formilo. La reacción se lleva a cabo convencionalmente añadiendo n-butil-litio a una disolución fría de (12) en un disolvente inerte (aproximadamente -78ºC), preferiblemente THF, y añadiendo DMF a la disolución fría. Después de agitar en frío, se permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente. Cuando la reacción ha finalizado sustancialmente se añade H_{3}O^{+}. A continuación, el derivado 4-formilo de fórmula (13) se aísla y purifica por medios convencionales, preferiblemente por cromatografía súbita.
3c. Preparación de compuestos de fórmula III a partir de compuestos de fórmulas (10) y (13)
Los compuestos de fórmula III se preparan a partir de (10) y (13) como se muestra más adelante en el esquema de reacción VII.
Esquema de reacción VII
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
18
En general, se mezclan conjuntamente en un disolvente inerte frío (por ejemplo, THF a aproximadamente -78ºC) el p-bromo compuesto de fórmula (10) y 1 eq. de n-butil-litio. Después de agitar durante aproximadamente 10 minutos, esta mezcla se añade a continuación a una suspensión de CeCl_{3} en un disolvente inerte frío (por ejemplo, THF a aproximadamente -78ºC) y se agita durante aproximadamente 30 min. A continuación, se añade el compuesto de fórmula (13). Se permite que la reacción continúe en THF frío (a aproximadamente -78ºC). Después de agitar en frío, se permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente. Cuando la reacción ha finalizado sustancialmente se añade H_{3}O^{+}. El compuesto de fórmula (14) se aísla y purifica por medios convencionales, preferiblemente por cromatografía súbita.
La solvolisis del grupo bencilhidroxi del compuesto de fórmula (14) da el compuesto de fórmula III. En general, la reacción se lleva a cabo con CH_{2}Cl_{2} en un medio ácido, preferiblemente TFA en una atmósfera inerte a aproximadamente -45ºC en presencia de especies nucleófilas adecuadas estables en medio ácido, como se describe en Luengo et al., J. Org. Chem. 59:6512 (1994) y Luengo et al. Chem. Biol. 2:471 (1995). Los agentes nucleófilos particularmente adecuados incluyen etanol, metanol, aliltrimetilsilano, 1,3-dimetoxibenceno, etanotiol y tiofenol. Cuando la reacción ha finalizado sustancialmente, el compuesto de fórmula III se aísla y purifica por medios convencionales, preferiblemente por cromatografía súbita.
4. Preparación de compuestos de fórmula I a partir de compuestos de fórmula III
Los compuestos de fórmula I se preparan como se muestra más adelante en el esquema de reacción VIII.
Esquema de reacción VIII
\vskip1.000000\baselineskip
19
20 
\vskip1.000000\baselineskip
21
22
El grupo TBMPS se separa del compuesto de fórmula III en condiciones que no dañen los sustituyentes puente heteroátomicos sensibles. El grupo TBMPS se escinde selectivamente con la cantidad estequiométrica de Et_{3}N.3HF en presencia de un disolvente inerte tal como THF (para dar Z'= -OMe como se muestra en el esquema VII) o la cantidad estequiométrica de fluoruro de tetrabutilamonio (1 eq. de TBAF) en CH_{2}Cl_{2} para dar Z'= -OEt), a aproximadamente -78ºC. La mezcla se lava con una disolución saturada de cloruro de amonio y la fase acuosa se extrae con Et_{2}O para dar el fenol de fórmula (15).
El fenol resultante se alquila con un éster de fórmula Q-(CH_{2})_{n}-CO_{2}R^{11}, en la que Q es un átomo de cloro, bromo o yodo, n es 1, 2 ó 3, y R^{11} es un grupo alquilo inferior, por ejemplo bromoacetato de etilo o bromoacetato de metilo. Al fenol se añaden el carbonato de cesio y el haloéster en una disolución de DMF. La mezcla se agita en frío durante aproximadamente 1 hora y a continuación se mezcla con una disolución saturada de cloruro de amonio y se extrae con Et_{2}O para dar el éster de fórmula III (compuesto 16), que a continuación se aísla por medios convencionales.
La siguiente reacción se lleva a cabo con CH_{2}Cl_{2} en medio ácido, preferiblemente TFA a aproximadamente -45ºC, por adición de un compuesto de fórmula R^{1}-H al compuesto de fórmula (15). R^{1} es un grupo alquenilo inferior, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo -OR^{2} o un grupo -SR^{2}, en los que R^{2} es un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo. Si el producto final tiene el grupo R^{1} = -OCH_{2}CH_{3}, entonces esta etapa es opcional ya que la sustitución R^{1} deseada se puede hacer durante la síntesis del compuesto de fórmula III.
A continuación, el éster de fórmula (16) se disuelve en un disolvente prótico, preferiblemente metanol, y se hidroliza con una base, preferiblemente hidróxido de litio. La mezcla se lava con una disolución saturada de cloruro de amonio y la fase acuosa se extrae con Et_{2}O para dar el fenol de fórmula (17). La subsiguiente desprotección del fenol se logra disolviendo el fenol en partes iguales de acetonitrilo y CH_{2}Cl_{2}, seguido por la adición de 1 eq. de fluoruro de potasio en 0,5 eq. de 18-corona-6, para dar el compuesto de fórmula I, que se aísla y purifica por medios convencionales, tales como HPLC en fase inversa.
5. Preparación de compuestos de fórmula I, en la que R^{1} es un grupo A-C(O)NR^{12}R^{13} y A es un grupo alquilo (I-1)
El compuesto (I-1) y compuestos similares se preparan como se muestra más adelante en el esquema de reacción IX.
Esquema de reacción IX
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
24
6. Preparación de compuestos de fórmula I, en la que R^{1} es un grupo A-C(O)NR^{12}R^{13} y A es un grupo alquenilo (I-2)
El compuesto (I-2) y compuestos similares se preparan como se muestra más adelante en el esquema de reacción X.
Esquema de reacción X
25
7. Preparación de compuestos de fórmula I, en la que R^{1} es un grupo alquenilo inferior (I-3)
El compuesto (I-3) y compuestos similares se preparan como se muestra más adelante en el esquema de reacción XI.
Esquema de reacción XI
26
8. Preparación de compuestos de fórmula I, en la que R^{1} es un grupo alcoxi inferior (I-4)
El compuesto (I-4) y compuestos similares se preparan como se muestra más adelante en el esquema de reacción XII.
Esquema de reacción XII
27
9. Preparación de compuestos de fórmula I, en la que R^{1} es un grupo arilo sustituido (I-5)
El compuesto (I-5) y compuestos similares se preparan como se muestra más adelante en el esquema de reacción XIII.
Esquema de reacción XIII
\vskip1.000000\baselineskip
28
Aislamiento de purificación de los compuestos
El aislamiento y purificación de los compuestos y compuestos intermedios descritos en la presente memoria se puede efectuar, si se desea, por cualquier procedimiento de purificación o separación adecuado tal como, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía en columna, cromatografía de capa fina, cromatografía de capa gruesa, cromatografía de líquidos preparativa de alta o baja presión o una combinación de estos procedimientos. Se pueden tener ilustraciones específicas de procedimientos de aislamiento y separación adecuados por referencia a los ejemplos de más adelante de la presente memoria. Sin embargo, desde luego también se pueden usar otros procedimientos de separación o aislamiento equivalentes.
Separación de enantiómeros
Los enantiómeros de los compuestos y compuestos intermedios descritos en la presente memoria se puede efectuar, si se desea, por cualquier medio de resolución convencional, por ejemplo por separación (por ejemplo, cristalización fraccionada) de las sales diastereoisómeras formadas por la reacción de un compuesto racémico de fórmula I con una base ópticamente activa.
Sales de compuestos de fórmula I
Los compuestos de fórmula I, en la que R^{11} es un átomo de hidrógeno, se puede convertir en una sal de adición de bases correspondientes a partir de bases inorgánicas y orgánicas por medios convencionales. Típicamente, el ácido libre de fórmula I se disuelve en un disolvente inerte orgánico tal como éter dietílico, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol y semejantes, y la base se añade en un disolvente similar. La temperatura se mantiene a 0-50ºC. La sal resultante precipita espontáneamente o se puede separar de la disolución con un disolvente menos polar.
Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran la invención pero no pretenden limitar su alcance.
Métodos generales
Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón y carbono 13 (^{1}H-RMN, ^{13}C-RMN) se obtuvieron con un espectrómetro General Electric QE-300 (300 MHz), usando tetrametilsilano como referencia.
La cromatografía súbita de los compuestos brutos se realizó usando gel de sílice de malla 230-400 (Aldrich Chemical Co.). La pureza de los compuestos se determinó por TLC usando placas de gel de sílice comerciales (Alltech, Alugram® Sil G/UV 254) y por ^{1}H-RMN y HRMS.
El cloruro de metileno (anhidro) (CH_{2}Cl_{2}), THF (anhidro) y los reactivos se compraron a Aldrich Chemical Co. y se usaron sin otra purificación. A menos que se especifique lo contrario, las reacciones se realizaron en atmósfera inerte de argón.
Abreviaciones
DMF
N,N-dimetilformamida
HBTU
Hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
TBAF
Fluoruro de tetrabutilamonio
TBMPS
Terc-butilmetoxifenilsililoxi
TEMPO
Radical 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-N-óxido
TFA
Ácido trifluoroacético
THF
Tetrahidrofurano
TIPS
Triisopropilsililo
Ejemplo 1 Preparación de compuestos de fórmula (2) Preparación de un compuesto de fórmula (2) en la que R^{7} es un grupo isopropilo; y R^{6}, R^{8}, R^{9} son un átomo de H
Se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente una mezcla de 2-isopropilfenol (un compuesto de fórmula I) (12,0 g, 88,1 mmoles), yoduro de metilo (25,0 g, 176,2 mmoles) y carbonato de potasio (24,3 g, 176,2 mmoles) en 44 mL de DMF. La mezcla de reacción se diluyó con 300 mL de éter y se lavó con 250 mL de agua y 50 x 100 mL de salmuera. La porción orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un aceite, que se purificó por cromatografía súbita en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 90:10) para dar 2-isopropilanisol (un compuesto de fórmula 2) (12,5 g, 82,1 mmoles, 93%); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,2 (d, 6H), 3,3 (heptete, 1H), 3,8 (s, 3H), 6,8 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,2 (t, 1H).
Preparación de un compuesto de fórmula (2) variando R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}
Se prepararon otros compuestos de fórmula (2) de una manera similar, reemplazando 2-isopropilfenol por otros compuestos de fórmula (1) y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 anterior.
Ejemplo 2 Preparación de compuestos de fórmula (3) Preparación de un compuesto de fórmula (3) en la que R^{7} es un grupo isopropilo; y R^{6}, R^{8}, R^{9} son un átomo de H
A una suspensión de bromuro de potasio (18,8 g, 157,7 mmoles) en 400 mL de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadieron 18-corona-6 (2,08 g, 7,88 mmoles), ácido 3-cloroperoxibenzoico (27,2 g, 157,7 mmoles) y 2-isopropilanisol (un compuesto de fórmula 1 del ejemplo 1) (12,0 g, 78,8 mmoles). Después de agitar durante 3 horas a 0ºC, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (500 mL) y se agitó durante 30 minutos. La capa orgánica se separó, se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3} (400 mL), seguido por agua (300 mL) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó para dar un aceite que se purificó por cromatografía súbita en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 98:2) para dar 13 g (56,7 mmoles, 72%) de 4-bromo-2-isopropilanisol (un compuesto de fórmula 3) como un aceite; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,2 (d, 6H), 3,3 (heptete, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,29 (s, 1H).
Preparación de un compuesto de fórmula (3) variando R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}
Se prepararon otros compuestos de fórmula (3) de una manera similar, reemplazando 2-isopropilanisol por otros compuestos de fórmula (2) y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2 anterior.
Ejemplo 3 Preparación de compuestos de fórmula (5) Preparación de un compuesto de fórmula (5) en la que R^{4} es un átomo de H; y R^{3}, R^{5} son un grupo metilo
Se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente una mezcla de 4-bromo-3,5-dimetilfenol (un compuesto de fórmula 4) (25,0 g, 124,3 mmoles), yoduro de metilo (35,3 g, 248,6 mmoles) y carbonato de potasio (34,4 g, 248,6 mmoles) en 62,5 mL de DMF. La mezcla de reacción se diluyó con 300 mL de éter y se lavó con 250 mL de agua y 50 x 100 mL de salmuera. La porción orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un aceite, que se purificó por cromatografía súbita en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 90:10) para dar 4-bromo-3,5-dimetilanisol (un compuesto de fórmula 5) (26 g, 120,8 mmoles, 97%); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,39 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 6,67 (s, 2H).
Preparación de un compuesto de fórmula (5) variando R^{3}, R^{4}, R^{5}
Se prepararon otros compuestos de fórmula (5) de una manera similar, reemplazando 4-bromo-3,5-dimetilfenol por otros compuestos de fórmula (4) y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3 anterior.
Ejemplo 4 Preparación de compuestos de fórmula (6) Preparación de un compuesto de fórmula (6) en la que R^{4} es un átomo de H; y R^{3}, R^{5} son un grupo metilo
A 4-bromo-3,5-dimetilanisol (un compuesto de fórmula 5 del ejemplo 3) (20 g, 93,0 mmoles) en 500 mL de THF a -78ºC se añadieron 120 mL de terc-butil-litio (1,7 M en pentano). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78ºC y a continuación se añadió DMF (136,0 g, 186,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78ºC y durante 1,5 horas a temperatura ambiente, se diluyó con 300 mL de éter, se lavó con 300 mL de agua, se acidificó con HCl 1N y se lavó con 5 x 100 mL de salmuera. La porción orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía súbita en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 90:10) para dar 2,6-dimetil-4-metoxibenzaldehído (un compuesto de fórmula 6) (9,50 g, 57,8 mmoles, 62%) como un sólido blanco; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,61 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 6,6 (s, 2H), 10,5 (s, 1H).
Preparación de un compuesto de fórmula (6) variando R^{5}
Se prepararon otros compuestos de fórmula (6) de una manera similar, reemplazando 4-bromo-3,5-dimetilanisol por otros compuestos de fórmula (5) y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4 anterior.
Ejemplo 5 Preparación de compuestos de fórmula (7) Preparación de un compuesto de fórmula (7) en la que R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{9} son un átomo de H; R^{3}, R^{5} son un grupo metilo; y R^{8} es un grupo isopropilo
A 4-bromo-2-isopropilanisol (un compuesto de fórmula 3 del ejemplo 2) (12 g, 52,4 mmoles) en 300 mL de THF a -78ºC se añadieron 68 mL de terc-butil-litio (1,7 M en pentano). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a -78ºC y a continuación se añadió 2,6-dimetil-4-metoxibenzaldehído (un compuesto de fórmula 6 del ejemplo 4) (8,6 g, 52,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78ºC y durante 1,5 horas a temperatura ambiente, se diluyó con 150 mL de éter, se lavó con 150 mL de agua, se acidificó con HCl 1N y se lavó con 5 x 50 mL de salmuera. La porción orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía súbita en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 95:5) para dar 3,5-dimetil-4-(3'-isopropil-4'-metoxibencilhidroxi)-anisol (7) (12 g, 38,2 mmoles, 73%) como un aceite; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,2 (dd, 6H), 2,27 (s, 6H), 3,30 (heptete, 1H), 3,80 (s, 6H), 6,26 (s, 1H), 6,59 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,24 (s, 1H).
Preparación de un compuesto de fórmula (7) variando R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}
Se prepararon otros compuestos de fórmula (7) de una manera similar, reemplazando 4-bromo-2-isopropilanisol por otros compuestos de fórmula (3) y reemplazando opcionalmente 2,6-dimetil-4-metoxibenzaldehído por otros compuestos de fórmula (6), y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 5 anterior.
Ejemplo 6 Preparación de compuestos de fórmula II Preparación de un compuesto de fórmula II en la que R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{9} son un átomo de H; R^{3}, R^{5} son un grupo metilo; R^{8} es un grupo isopropilo; y R^{1} son un grupo etoxi
Se enfrió a -45ºC (baño de hielo seco/acetonitrilo) una disolución de 3,5-dimetil-4-(3'-isopropil-4'-metoxibencilhidroxi)anisol (un compuesto de fórmula 7 del ejemplo 5) (40 mg, 0,13 mmoles) y etanol (5,1 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (8 mL). Se añadió TFA (167 mL, 2,2 mmoles) y la reacción se agitó 2 h a -45ºC. La reacción se paró añadiendo una disolución saturada de NaHCO_{3} (5 mL) y agua (5 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con éter dietílico ("Et_{2}O") (7 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía súbita (Et_{2}O-hexanos 1:20) para dar etoxi-4,4'-dimetoxi-2,6-dimetil-3'-(1-metiletil)difenilmetano (un compuesto de fórmula II) (40 mg, 0,095 mmoles, 73%); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,17 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,80 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,47 (br q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,26 (heptete, J = 6,9 Hz, 1H), 2,24 (s, 6H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,7 Hz, 3H); HRMS, masa exacta calculada para C_{22}H_{30}O_{3} 342,2195, encontrada 342,2189.
Preparación de II variando R^{1} R^{1} es un grupo etiltio
La sustitución de etanotiol por etanol en la reacción anterior y partiendo con 35 mg del compuesto de fórmula (7), con la etapa adicional de parar la reacción con NaOH 0,5 M (10 mL) y tratar la fase acuosa extraída con lejía para reducir el hedor, dio etiltio-4,4'-dimetoxi-2,6-dimetil-3'-(1-metiletil)difenilmetano (un compuesto de fórmula II) (33 mg, 0,098 mmoles, 89%); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 5,58 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,27 (heptete, J = 6,9 Hz, 1H), 2,67-2,48 (m, 2H), 2,23 (br s, 6H), 1,28 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,17 (aparentemente t, J = 7,0 Hz, 6H); HRMS, masa exacta calculada para C_{22}H_{30}O_{2}S 358,1966, encontrada 358,1953.
R^{1} es un grupo feniltio
La sustitución de tiofenol por etanol en la reacción anterior y partiendo con 41 mg (0,13 mmoles) del compuesto de fórmula (7), con la etapa adicional de parar la reacción con NaOH 0,5 M (10 mL) y tratar la fase acuosa extraída con lejía para reducir el hedor, dio 4,4'-dimetoxi-2,6-dimetil-3'-(1-metiletil)difenilfeniltiometano (un compuesto de fórmula II) (35 mg, 0,073 mmoles, 66%); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,34 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,25-7,17 (m, 3H), 7,08 (dd, J = 1,7, 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,55 (s, 2H), 5,89 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,26 (heptete, J = 6,9 Hz, 1H), 2,13 (br s, 6H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,9 Hz, 3H); HRMS, masa exacta calculada para C_{26}H_{29}O_{2}S (M - H^{+}) 405,1888, encontrada 405,1894.
R^{1} es un grupo alquenilo
La sustitución de aliltrimetilsilano (CH_{2}CHCH_{2}Si(CH_{3})_{3}) por etanol en la reacción anterior y partiendo con 35 mg del compuesto de fórmula (7) dio 4,4'-[4',4''-dimetoxi-2',6'-dimetil-3'-(1-metiletil)difenil]butan-1-eno (un compuesto de fórmula II) (41 mg, 0,12 mmoles, 93%); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,05 (dd J = 1,7 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 5,78-5,67 (m, 1H), 5,09 (dd, J = 1,0, 17,1 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,26 (heptete, J = 6,9 Hz, 1H), 3,09-3,00 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,15 (br s, 6H), 1,16 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 7,1 Hz, 3H); HRMS, masa exacta calculada para C_{23}H_{30}O_{2} 338,2246, encontrada 338,2247.
R^{1} es un grupo arilo sustituido tal como el grupo 2,4-dimetoxifenilo
La sustitución de 1,3-dimetoxibenceno por etanol en la reacción anterior dio 4,4',2'',4''-tetrametoxi-2,6-dimetil-3'-(1-metiletil)trifenilmetano (un compuesto de fórmula II) (rendimiento 90%); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 6,85 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,54 (s, 2H), 6,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,24 (heptete, J = 6,9 Hz, 1H), 1,99 (s, 6H), 1,09 (d, J = 6,9 Hz, 6H); HRMS, masa exacta calculada para C_{28}H_{34}O_{4} 434,2457, encontrada 434,2458.
Preparación de un compuesto de fórmula II variando R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}
Se prepararon otros compuestos de fórmula II de una manera similar, reemplazando 3,5-dimetil-4-(3'-isopropil-4'-metoxibencilhidroxi)anisol por otros compuestos de fórmula (7) y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 6 anterior.
Ejemplo 7 Preparación de compuestos de fórmula (15) Preparación de un compuesto de fórmula (15) en la que R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{9} son un átomo de H; R^{3}, R^{5} son un grupo metilo; R^{1} es un grupo etoxi
Se añade CH_{2}Cl_{2} anhidro a etoxi-4-[(1,1-dimetiletil)metoxifenilsililoxi]-2,6-dimetil-4'-tris(1-metiletil)sililoxi-3'-(1-metiletil)difenilmetano (un compuesto de fórmula III). La mezcla de reacción se enfría a -78ºC y se añade vía una jeringa TBAF. Se permite que la reacción se agite lentamente. A continuación, la mezcla de reacción se lava con una disolución saturada de cloruro de amonio y la fase acuosa se extrae con Et_{2}O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el producto bruto. La purificación por cromatografía súbita (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 1:9) da etoxi-4-hidroxi-2,6-dimetil-4'-tris(1-metiletil)sililoxi-3'-(1-metiletil)difenilmetano (un compuesto de fórmula 15).
Preparación de un compuesto de fórmula (15) variando R^{1}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}
Se prepararon otros compuestos de fórmula (15) de una manera similar, reemplazando etoxi-4-[(1,1-dimetiletil)metoxifenilsililoxi]-2,6-dimetil-4'-tris(1-metiletil)sililoxi-3'-(1-metiletil)difenilmetano por otros compuestos de fórmula III y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 7 anterior.
Ejemplo 8 Preparación de compuestos de fórmula (16) Preparación de un compuesto de fórmula (16) en la que R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{9} son un átomo de H; R^{3}, R^{5} son un grupo metilo; R^{8} es un grupo isopropilo; R^{1} es un grupo etoxi
Se añade DMF, 2 eq. de Cs_{2}CO_{3} y 1,5 eq. de bromoacetato de etilo a etoxi-4-hidroxi-2,6-dimetil-4'-tris(1-metiletil)sililoxi-3'-(1-metiletil)difenilmetano (un compuesto de fórmula 15 del ejemplo 7). La mezcla de reacción se agita, a continuación se mezcla con una disolución saturada de cloruro de amonio y se extrae con Et_{2}O. Las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO_{4}) y se evaporan para dar el producto bruto, etoxi-4-etiloxiacetato-2,6-dimetil-4'-tris(1-metiletil)sililoxi-3'-(1-metiletil)difenilmetano (un compuesto de fórmula 16).
Preparación de un compuesto de fórmula (16) variando R^{1}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}
Se preparan otros compuestos de fórmula (16) de una manera similar, reemplazando etoxi-4-hidroxi-2,6-dimetil-4'-tris(1-metiletil)sililoxi-3'-(1-metiletil)difenilmetano por otros compuestos de fórmula (15) y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8 anterior.
\newpage
Ejemplo 9 Preparación de compuestos de fórmula (17) Preparación de un compuesto de fórmula (17) en la que R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{9} son un átomo de H; R^{3}, R^{5} son un grupo metilo; R^{8} es un grupo isopropilo; R^{1} es un grupo etoxi
Se añade metanol, 2 eq. de hidróxido de litio monohidrato y 1 eq. de agua a etoxi-4-etiloxiacetato-2,6-dimetil-4'-tris(1-metiletil)sililoxi-3'-(1-metiletil)difenilmetano (un compuesto de fórmula 16 del ejemplo 8). La reacción se agita, y a continuación el volumen de disolvente se reduce por evaporación. El residuo se suspende en una disolución saturada de cloruro de amonio y se extrae con Et_{2}O. Las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO_{4}) y se evaporan para dar el producto bruto, ácido etoxi-2,6-dimetil-4'-tris(1-metiletil)sililoxi-3'-(1-metiletil)difenilmetano-4-oxiacético (un compuesto de fórmula 17).
Preparación de un compuesto de fórmula (17) variando R^{1}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}
Se preparan otros compuestos de fórmula (17) de una manera similar, reemplazando etoxi-4-etiloxiacetato-2,6-dimetil-4'-tris(1-metiletil)sililoxi-3'-(1-metiletil)difenilmetano por otros compuestos de fórmula (16) y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9 anterior.
Ejemplo 10 Preparación de compuestos de fórmula (I) Preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que n es 1; R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{9}, R^{10} son un átomo de H; R^{3}, R^{5} son un grupo metilo; R^{8} es un grupo isopropilo; R^{1} es un grupo etoxi
Se disuelve ácido etoxi-2,6-dimetil-4'-tris(1-metiletil)sililoxi-3'-(1-metiletil)difenilmetano-4-oxiacético (un compuesto de fórmula 17 del ejemplo 9) en una mezcla igual de acetonitrilo y CH_{2}Cl_{2}. Se añaden 18-corona-6 (0,5 eq.) y fluoruro de potasio (1,1 eq.) y la mezcla de reacción se agita durante 15 horas. El volumen de disolvente se reduce por evaporación y el residuo se suspende en una disolución saturada de cloruro de amonio y se extrae con CHCl_{3}. Las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO_{4}) y se evaporan para dar el producto bruto. HPLC en fase inversa (C18) (agua/acetonitrilo + TFA al 0,1%) da el producto puro, ácido etoxi-2,6-dimetil-4'-hidroxi-3'-(1-metiletil)difenilmetano-4-oxiacético (un compuesto de fórmula I).
Preparación de un compuesto de fórmula I variando n, R^{1}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}
Se preparan otros compuestos de fórmula I de una manera similar, reemplazando el ácido etoxi-2,6-dimetil-4'-tris(1-metiletil)sililoxi-3'-(1-metiletil)difenilmetano-4-oxiacético por otros compuestos de fórmula (17) y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 10 anterior.
Ejemplo 11 Preparación de un compuesto (I-1), un compuesto de fórmula I Preparación de un compuesto de fórmula (9)
A una disolución enfriada (0ºC) y agitada de 2-isopropilfenol comercialmente disponible (30,0 g, 220 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (250 mL) se añadió bromo elemental (10 mL, 19 mmoles). Después de agitar durante 1 h a 0ºC, la reacción se paró con una disolución de NH_{4}OH (50 mL), agua (250 mL) y una disolución saturada de NaHCO_{3} (200 mL). La fase acuosa de extrajo con éter dietílico y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}) seguido por filtración; el disolvente se separó por evaporación en un rotavapor para dar un aceite dorado (42 g). El análisis ^{1}H-RMN indicó sólo \sim 75% de reacción, y por tanto el producto bruto se sometió a las mismas condiciones de reacción con sólo 2,8 mL (54 mmoles) de bromo añadidos, lo cual dio un aceite dorado (50,6 g). La purificación por cromatografía en columna (4'' x 7'', 5% (EtOAc 20%/hexanos)) dio 4-bromo-2-isopropilfenol (un compuesto de fórmula 9) como un aceite incoloro (30 g, 63%). ^{1}H-RMN (600 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 3,17 (heptete, J = 6,9 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Preparación de un compuesto de fórmula (10)
A una disolución agitada de cloruro de TIPS (12 mL, 56 mmoles) en 1,2-dicloroetano anhidro (70 mL) se añadió 4-bromo-2-isopropilfenol (un compuesto de fórmula 9) (9,6 g, 46 mmoles) e imidazol (7,8 g, 114 mmoles). La reacción se mantuvo a reflujo durante 30 min, y a continuación se permitió que se mantuviera en agitación durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se mantuvo a reflujo durante 1 hora más, a continuación se añadieron 150 mL de HCl 0,6 M, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaHCO_{3}, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron a través de un tapón de celite y el disolvente se separó por evaporación en rotavapor para dar un aceite (18,3 g). La purificación por destilación fraccionada (p.e. 137ºC, 0,3 mm de Hg) dio 3-isopropil-4-triisopropilsililoxi-bromobenceno (un compuesto de fórmula 10) como un sólido blanco (12,3 g, 72%). ^{1}H-RMN (600 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,27 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,33 (heptete, J = 6,8 Hz, 1H), 1,30 (heptete, J = 7,5 Hz, 31H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 1,10 (d, J = 7,7 Hz, 18H).
Preparación de un compuesto de fórmula (12)
A una disolución agitada de 4-bromo-3,5-dimetilfenol (un compuesto de fórmula 11, 13,5 g, 66,9 mmoles) e imidazol (11,4 g, 167 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (125 mL) se añadió bromuro de terc-butilmetoxifenilsililo (19,2 g, 70,3 mmoles). La reacción se agitó 2,5 h, a continuación se añadieron 200 mL de HCl 0,1M y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico, y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La separación del agente de secado por filtración y del disolvente por evaporación en rotavapor dio 4-TBMPS-2,6-dimetilbromobenceno (un compuesto de fórmula 12) como un aceite amarillo (26,6 g, 100%) que se usó sin más purificación. ^{1}H-RMN (600 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,73 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 0,99 (s, 9H).
Preparación de un compuesto de fórmula (13)
A una disolución de 4-TBMPS-2,6-dimetilbromobenceno (un compuesto de fórmula 12) (26,2 g, 66,6 mmoles) en THF anhidro enfriada a -78ºC se añadió una disolución de butil-litio en hexanos (2,5 M, 76,6 mmoles) en varios min. A continuación, se añadió DMF anhidro (7,7 mL, 99,9 mmoles) en 5 min. Después de agitar 50 minutos a -78ºC se añadieron 250 mL de HCl 0,2M y la mezcla se extrajo con éter dietílico. Las fracciones orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La filtración seguida por evaporación en rotavapor dio un jarabe verde. La cromatografía en columna (4'' x 7'', 10% (éter 20%/hexanos) dio un benzaldehído (un compuesto de fórmula 13) como un sólido blanco (16,3 g, 71%). ^{1}H-RMN (600 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,47 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,69 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,55 (s, 6H), 1,01 (s, 9H).
Preparación de un compuesto de fórmula (14) a partir de compuestos de fórmulas (10) y (13)
A una disolución agitada de 3-isopropil-4-triisopropilsilioxi-bromobenceno (un compuesto de fórmula 10) (11,0 g, 29,6 mmoles) en THF anhidro (125 mL) a -78ºC se añadió una disolución de butil-litio en hexanos (2,5 M, 32,3 mmoles). Esta mezcla se transfirió vía una cánula a una suspensión agitada de cloruro ceroso (7,96 g, 32,3 mmoles) en THF anhidro (150 mL) a -78ºC. Después de agitar 30 min a -78ºC se añadió vía una cánula el benzaldehído (un compuesto de fórmula 13) (9,21 g, 26,9 mmoles) en THF anhidro (25 mL). Después de otros 90 min a -78ºC se añadió HCl diluido (170 mL, 0,3 M) y la mezcla se extrajo con éter dietílico. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con una mezcla de salmuera y una disolución saturada de NaHCO_{3}, a continuación se secaron (MgSO_{4}) y se filtraron a través de un tapón de celite. La separación del disolvente por evaporación en rotavapor dio un alcohol bencílico (un compuesto de fórmula 14) como un jarabe amarillo (20,7 g) que se usó directamente en la siguiente reacción.
Preparación de un compuesto de fórmula III
A una disolución agitada del alcohol bencílico bruto (un compuesto de fórmula 14) (20,6 g), y metanol anhidro (10,9 mL, 269 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (400 mL) a -45ºC (hielo seco/acetonitrilo a medio derretir) se añadió TFA (10,4 mL, 135 mmoles). Después de agitar durante 50 min a -45ºC la reacción se paró con 230 mL de una mezcla de salmuera, una disolución saturada de NaHCO_{3} y agua (9:9:4). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron a través de celite y el disolvente se separó por evaporación en rotavapor para dar un aceite naranja (20,5 g). La cromatografía en columna (gel de sílice, 4'' x 7'', 0% (éter 15%/hexanos)) dio un metil-éter (un compuesto de fórmula III) como un jarabe amarillo (14,8 g, rendimiento 77% a partir del benzaldehído, un compuesto de fórmula 13). ^{1}H-RMN (600 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,69 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,31 (aparentemente s, 4H), 2,17 (s, 6H), 1,28 (heptete, J = 7,5 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 7,3 Hz, 18H), 1,00 (s, 9H).
Preparación de un compuesto de fórmula (15)
A una disolución agitada del metil-éter (un compuesto de fórmula III) (4,03 g, 6,2 mmoles) en THF anhidro (60 mL) se añadió trihidrofluoruro de trietilamina (2,02 mL, 12,4 mmoles). Después de 45 min, la mezcla de reacción se repartió entre una disolución saturada de NaHCO_{3} y éter dietílico. La capa acuosa se extrajo más con éter y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), a continuación se filtraron a través de un tapón de celite y el disolvente se separó por evaporación en rotavapor para dar un jarabe amarillo (4,1 g) que cristalizó tras permanecer en reposo adicionalmente. La recristalización, primero en hexanos, a continuación en éter:hexanos 1:3 dio un fenol (un compuesto de fórmula 15) como un sólido blanco (2,40 g, 85%). ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,15 (s, 1H), 6,73 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,51 (s, 2H), 5,70 (s, 1H), 4,68 (br.s, 1H), 3,32 (aparentemente s, 4H), 2,20 (s, 6H), 1,25 (heptete, J = 7,3 Hz, 3H), 1,15 (aparentemente t, J = 6,8 Hz, 6H), 1,08 (d, J = 7,2 Hz, 18H).
Preparación de un compuesto de fórmula (16-1)
A una disolución agitada del fenol (un compuesto de fórmula 15) (2,78 g, 6,08 mmoles) en DMF anhidro (10 mL) se añadió bromoacetato de metilo (864 \muL, 9,13 mmoles) y carbonato de potasio (1,69 g, 12,2 mmoles). La reacción se paró después de 6 h por adición lenta de HCl diluido (1 M, 30 mL). La mezcla se diluyó con 150 mL de agua y se extrajo con éter dietílico. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera, a continuación se secaron (MgSO_{4}), se filtraron a través de un tapón de celite y el disolvente se separó por evaporación en rotavapor para dar un metil-éter como aceite amarillo pálido (3,7 g, 100%). ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,15 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,70 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,32 (aparentemente s, 4H), 2,22 (s, 6H), 1,26 (heptete, J = 7,3 Hz, 3H), 1,15 (aparentemente t, J = 6,5 Hz, 6H), 1,09 (d, J = 7,2 Hz, 18H).
A una disolución agitada del metil-éter (2,0 g, 3,8 mmoles) y aliltrimetilsilano (15 mL, 95 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (50 mL) enfriada a -45ºC (hielo seco/acetonitrilo a medio derretir) se añadió TFA (2,9 mL, 38 mmoles). Después de agitar 15 min a -45ºC, la reacción se paró con 50 mL de una disolución saturada de NaHCO_{3}. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron a través de un tapón de celite y el disolvente se separó por evaporación en rotavapor para dar un jarabe marrón turbio (1,92 g). La cromatografía en columna (sílice, 1,5'' x 5'', EtOAc 10%/hexanos) dio el alqueno, compuesto (16-1) (1,68 g, 80%).
Preparación del compuesto (18)
A una disolución agitada del compuesto (16-1) (1,68 g, 3,12 mmoles) en THF anhidro (40 mL), enfriada en un baño de hielo, se añadió borano (1,0 M en THF, 3,12 mmoles). Se permitió que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 4,5 h. Se añadió borano adicional (0,6 mmoles) para llevar la hidroboración hasta su finalización, y la reacción se agitó 3 h adicionales. A continuación se añadieron peróxido de hidrógeno (318 \muL, 3,12 mmoles) y NaOH (1 M, 0,94 mmoles) diluidos en agua (3 mL), y la reacción se agitó 20 min. A continuación se añadió una disolución saturada de NH_{4}Cl, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}), se filtraron a través de celite y el disolvente se separó por evaporación en rotavapor para dar el producto bruto (1,81 g). La cromatografía en columna (sílice, 1'' x 5'', 20% (EtOAc 35%/hexanos)) dio el alcohol, compuesto (18) (836 mg, 48%). ^{1}H-RMN (600 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,00 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,53 (br.s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,40 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,66 (heptete, J = 6,4 Hz, 1H), 3,33 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,12 (br.s, 6H), 2,37-2,32 (m, 1H), 2,06-1,99 (m, 1H), 1,65-1,58 (m, 1H), 1,45-1,38 (m, 1H), 1,28 (heptete, J = 7,5 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 7,3 Hz, 18H).
Preparación del compuesto (19)
A una suspensión agitada del compuesto (18) (655 mg, 116 mmoles), bromuro de potasio (14 mg, 0,12 mmoles) y TEMPO en cloruro de metileno (10 mL), enfriada a 0ºC se añadió lentamente una mezcla de una disolución de hipoclorito de sodio (1,87 mL, 1,39 mmoles) y una disolución saturada de bicarbonato de sodio (2 mL). Después de 40 min se añadieron 10 mL de HCl al 10% que contenía yoduro de potasio (12,5 mg) y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con tiosulfato de sodio al 10% y salmuera:agua 1:1, a continuación se secaron (MgSO_{4}), se filtraron a través de celite y el disolvente se separó por evaporación en rotavapor para dar el aldehído, compuesto (19), como un aceite amarillo (615 mg, 96%). ^{1}H-RMN (600 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,71 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,71 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,55 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,42-4,40 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,33 (heptete, J = 7,0 Hz, 1H), 2,64-2,58 (m, 1H), 2,47-2,41 (m, 1H), 2,35-2,29 (m, 2H), 2,13 (br.s, 6H), 1,28 (heptete, J = 7,4 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 7,3 Hz, 18H).
Preparación del compuesto (21)
A una suspensión agitada de ácido 8-bromooctanoico disponible comercialmente, compuesto (20), (1,27 g, 5,69 mmoles) y HBTU (2,16 g, 5,69 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (20 mL) se añadió N-metilbutilamina (673 \muL, 5,69 mmoles) y trietilamina (1590 \muL, 11,4 mmoles). Después de 4 h se añadió salmuera y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 M (3 x 20 mL), una disolución saturada de NaHCO_{3} (2 x 20 mL) y salmuera; a continuación, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron a través de celite y el disolvente se separó por evaporación en rotavapor. La cromatografía en columna (gel de sílice, 1,5'' x 5'', 20% (EtOAc 30%/hexanos)) dio la bromooctamida, compuesto (21), como un aceite incoloro (1,219 g, 76%). ^{1}H-RMN (600 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,25 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 2,97 (s, 1,5H), 2,91 (s, 1,5H), 2,29 (q aparente, J = 7,4 Hz, 2H), 1,86 (quinteto, J = 7,1 Hz, 2H), 1,66-1,62 (m, 2H), 1,54 (quintuplete, J = 7,4 Hz, 1H), 1,49 (quintuplete, J = 7,5 Hz, 1H), 1,46-1,42 (m, 2H), 1,36-1,28 (m, 6H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 1,5H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 1,5H).
Preparación del compuesto (22)
Se añadió trifenilfosfina (105 mg, 0,400 mmoles) al compuesto (21) (117 mg, 0,400 mmoles) sin diluir. La mezcla se agitó a 125ºC durante 22 h, a continuación se enfrió y se disolvió en THF anhidro (4 mL). A esta disolución se añadió terc-butóxido de potasio (45 mg, 0,400 mmoles) y a continuación el aldehído 19 (200 mg, 0,36 mmoles) disuelto en THF anhidro. La reacción se calentó a reflujo durante 7 h, a continuación se paró con una disolución saturada de NH_{4}Cl y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron a través de un colchoncillo de celite y el disolvente se separó por evaporación en rotavapor. Este procedimiento se repitió otra vez y los productos brutos se sometieron a cromatografía dos veces en condiciones diferentes (gel de sílice, 1'' x 6'', 10% (EtOAc 35%/hexanos)(gel de sílice, 0,5'' x 7'', 2,5% (EtOAc 20%/cloruro de metileno)) para dar el alqueno, compuesto (22), como un aceite incoloro (79 mg, 13%).
Preparación del compuesto (23)
A una disolución agitada del compuesto (22) (29 mg, 0,039 mmoles) en etanol absoluto se añadió paladio sobre carbono (la punta de la espátula). El matraz se purgó con gas hidrógeno (globo) y se agitó 24 h a la presión del globo. La filtración a través de celite y la evaporación en rotavapor dieron el éster, compuesto (23) (25,5 mg, 87%). ^{1}H-RMN (600 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,98 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,53 (br.s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,37-4,34 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,37-3,30 (m, 2H), 3,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,96 (s, 1,5H), 2,90 (s, 1,5H), 2,30-2,26 (m, 2H), 2,25-2,21 (m, 1H), 2,04 (br.s, 6H), 1,95-1,89 (m, 1H), 1,64-1,60 (m, 2H), 1,57-1,52 (m, 1H), 1,51-1,46 (m, 1H), 1,35-1,24 (m, 19H), 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 7,3 Hz, 18H), 0,96-0,91 (m, 3H).
Preparación del compuesto (24)
A una disolución agitada del compuesto (23) (25,5 mg, 0,034 mmoles) en THF anhidro (500 \muL) se añadió trihidrofluoruro de trietilamina (552 \muL, 3,4 mmoles). Después de 18 h, la reacción se paró con carbonato de potasio (700 mg, 5,1 mmoles) y agua (3 mL), y a continuación se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron a través de celite y el disolvente se separó por evaporación en rotavapor. La cromatografía en columna (gel de sílice, 0,5'' x 6'', EtOAc 10%/hexanos (EtOAc 20%/MeOH 1%/hexanos) dio el fenol, compuesto (24), (12 mg, 59%) y el material de partida sin reaccionar (9,5 mg).
Preparación del compuesto (I-1)
A una disolución agitada del compuesto (24) (12 mg, 0,020 mmoles) en metanol (1 mL) se añadió hidróxido de litio monohidrato (2 mg, 0,05 mmoles) y agua (2 \muL, 0,11 mmoles). Después de 16 h se añadieron una disolución saturada de NH_{4}Cl y dos gotas de HCl 1M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron a través de celite y el disolvente se separó por evaporación en rotavapor para dar el ácido oxiacético, compuesto (I-5) (6 mg, 52%). ^{1}H-RMN (600 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,00 (s, 1H), 6,75 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,56 (br.s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,38-4,35 (m, 1H), 3,37 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,16 (heptete, J = 7,1 Hz, 1H), 2,98 (s, 1,5H), 2,93 (s, 1,5H), 2,36-2,22 (m, 2H), 2,21-2,15 (m, 1H), 2,10 (br.s, 6H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,63-1,57 (m, 2H), 1,56-1,52 (m, 1H), 1,52-1,47 (m, 1H), 1,37-1,29 (m, 4H), 1,28-1,23 (m, 4H), 1,21 (aparentemente d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,18 (aparentemente d, J = 7,0 Hz, 4H), 1,15-1,11 (m, 4H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 1,5H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 1,5H).
Masa exacta calculada por HRMS para C_{36}H_{55}NO_{5}; 581,4080, encontrada: 581,4082.
Ejemplo 12 Preparación de un compuesto (I-2), un compuesto de fórmula I Preparación del compuesto (25)
A una disolución agitada del compuesto (22) (50 mg, 0,067 mmoles, del ejemplo 11) en THF anhidro (1 mL) se añadió trihidrofluoruro de trietilamina (1,09 mL, 6,67 mmoles). Después de 13 h la reacción se paró con carbonato de potasio (1,28 g) y agua (5 mL) y se extrajo con cloroformo. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron a través de celite y el disolvente se separó por evaporación en rotavapor. La cromatografía en columna (sílice, 0,5'' x 7'', EtOAc 10%/CH_{2}Cl_{2} (EtOAc 15%/MeOH 3%/CH_{2}Cl_{2})) dio el fenol, compuesto (25) (33 mg, 83%). ^{1}H-RMN (600 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,99 (s, 1H), 6,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 6,05 (br.s, 1H), 5,40-5,35 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,36 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,37 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,26-3,19 (m, 2H), 2,96 (s, 1,5H), 2,92 (s, 1,5H), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,28 (aparentemente q, J = 8,1 Hz, 2H), 2,15 (br.s, 6H), 2,13-2,09 (m, 1H), 1,92-1,87 (m, 1H), 1,86-1,81 (m, 2H), 1,66-1,47 (m, 3H), 1,35-1,27 (m, 4H), 1,26-1,22 (m, 2H), 1,21 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,16-1,14 (m, 1H), 1,09 (aparentemente d, J = 7,3 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 1,5H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 1,5H).
Preparación del compuesto (I-2)
A una disolución agitada del compuesto (25) (10 mg, 0,017 mmoles) en metanol se añadió hidróxido de litio monohidrato (3 mg, 0,07 mmoles) y agua (1,7 \muL, 0,093 mmoles). Después de 26 h, el disolvente se evaporó y el residuo se resuspendió en una disolución saturada de NH_{4}Cl y una gota de HCl 1M, la cual se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron a través de celite y el disolvente se separó por evaporación en rotavapor para dar el ácido oxiacético, compuesto (I-2) (7 mg, 71%). ^{1}H-RMN (600 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,01 (s, 1H), 6,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 5,46-5,41 (m, 1H), 5,36-5,32 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,38-4,36 (m, 1H), 3,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,26 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,17 (heptete, J = 6,6 Hz, 1H), 2,99 (s, 1,5H), 2,94 (s, 1,5H), 2,38-2,30 (m, 2H), 2,10 (br.s, 6H), 2,06-1,95 (m, 2H), 1,94-1,86 (m, 1H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,53-1,47 (m, 1H), 1,36-1,28 (m, 3H), 1,26 (aparentemente s, 1H), 1,21-1,18 (m, 9H), 1,16-1,11 (m, 3H), 0,96-0,91 (m, 3H).
Masa exacta calculada por HRMS para C_{36}H_{53}NO_{5}; 579,3924, encontrada: 579,3924.
Ejemplo 13 Preparación de un compuesto (I-3), un compuesto de fórmula I Preparación del compuesto (26)
A una disolución agitada del fenol (un compuesto de fórmula 15 del ejemplo 11) (2,32 g, 4,93 mmoles) en DMF anhidra (100 mL) se añadió carbonato de cesio (3,21 g, 9,86 mmoles) y bromoacetato de etilo (819 \muL, 7,39 mmoles). La reacción se agitó durante 3 h, a continuación se paró con 150 mL de una disolución saturada de NH_{4}Cl, y a continuación se diluyó con agua (300 mL). La extracción con éter dietílico, seguida por secado (MgSO_{4}), filtración y evaporación en rotavapor dio un aceite (3,0 g). Este contenía algo de DMF residual que se separó repartiendo el residuo entre éter y agua para dar 2,82 g de un metil-éter. ^{1}H-RMN (600 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,14 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58 (s, 2H), 5,70 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,32 (aparentemente s, 4H), 2,22 (s, 6H), 1,32-1,25 (m, 6H), 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 7,3 Hz,
18H).
A una disolución agitada del metil-éter (1,05 g, 1,93 mmoles) y aliltrimetilsilano (13,2 mL, 83,3 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (50 mL) enfriada a -45ºC (hielo seco/acetonitrilo a medio derretir) se añadió TFA (2,1 mL, 28 mmoles). Después de 20 min a -45ºC, se separó el baño frío y la reacción se paró con 50 mL de una disolución saturada de NaHCO_{3}. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se separó por evaporación en rotavapor. La cromatografía en columna (sílice, 1,5'' x 7'', 7% (EtOAc 12%/hexanos) dio el alqueno, compuesto (26) como un aceite incoloro (795 mg, 75%). ^{1}H-RMN (600 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,01 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,53 (s, 2H), 5,72-5,68 (m, 1H), 5,07 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,33 (heptete, J = 7,0 Hz, 1H), 3,04-2,99 (m, 1H), 2,74-2,69 (m, 1H), 2,12 (br.s, 6H), 1,30-1,25 (m, 6H), 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 7,3 Hz, 18H).
Preparación del compuesto (I-3)
A una disolución agitada del compuesto (26) (100 mg, 0,181 mmoles) en THF anhidro (5 mL) se añadió trihidrofluoruro de trietilamina (2 mL, 12 mmoles). Después de 39 h la reacción se paró con 20 mL e una disolución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con éter dietílico. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se separó por evaporación en rotavapor. La cromatografía en columna (sílice, 0,5'' x 5'', 10% (EtOAc 14%/hexanos) dio un fenol (57 mg, 79%).
A una disolución agitada del fenol (57 mg, 0,14 mmoles) en metanol (3 mL) se añadió hidróxido de litio monohidrato (13 mg, 0,32 mmoles) y agua (14 \muL, 0,79 mmoles). Después de 13 h, el disolvente se separó por evaporación en rotavapor y el residuo se resuspendió en una disolución saturada de NH_{4}Cl más dos gotas de HCl 1M, y se extrajo con cloroformo. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se separó por evaporación en rotavapor para dar el ácido oxiacético, compuesto (I-3), como un aceite amarillo (42 mg, 79%). ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,02 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,55 (s, 2H), 5,77-5,65 (m, 1H), 5,08 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,16 (heptete, J = 6,9 Hz, 1H), 3,06-2,98 (m, 1H), 2,78-2,68 (m, 1H), 2,14 (br.s, 6H), 1,19 (aparentemente t, J = 7,7 Hz,
6H).
Masa exacta calculada por HRMS para C_{23}H_{28}NO_{4}; 368,1988, encontrada: 368,1994.
Ejemplo 14 Preparación de un compuesto (I-4), un compuesto de fórmula I Preparación del compuesto (27)
A una disolución agitada del compuesto (26) (320 mg, 0,579 mmoles, del ejemplo 13) en THF anhidro (5 mL) se añadió borano (1M en THF, 790 mmoles) y después de 20 h se añadió una mezcla de hidróxido de sodio (0,29 mmoles) y peróxido de hidrógeno (30%, 60 \muL, 0,579 mmoles). Después de 1 h, la reacción se paró con una disolución saturada de NH_{4}Cl y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se separó por evaporación en rotavapor. La cromatografía en columna (sílice, 1'' x 7'', 15% (EtOAc 25%/hexanos)) dio el alcohol, compuesto (27) como un aceite incoloro (170 mg, 51%).
Preparación del compuesto (28)
A una disolución agitada del compuesto (27) (67 mg, 0,12 mmoles) en THF anhidro (4 mL) se añadió trihidrofluoruro de trietilamina (1,9 mL, 12 mmoles). La reacción se agitó 15 h, a continuación se paró con 20 mL de disolución saturada de NaHCO_{3}, y se extrajo con éter dietílico.
Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron a través de celite, y el disolvente se separó por evaporación en rotavapor. La cromatografía en columna (sílice, 0,5'' x 5'', 30% EtOAc (EtOAc 40%/AcOH 2%/hexanos)) dio el fenol, compuesto (28) (33 mg, 66%). ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,98 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,41-4,36 (m, 1H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,17 (heptete, J = 6,9 Hz, 1H), 2,39-2,27 (m, 1H), 2,13-1,97 (br.m, 7H), 1,68-1,56 (m, 1H), 1,45-1,35 (m, 1H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Preparación del compuesto (I-4)
A una disolución agitada del compuesto (28) (33 mg, 0,080 mmoles) en metanol (3 mL) se añadió hidróxido de litio monohidrato (7,4 mg, 0,18 mmoles) y agua (8 \muL, 0,4 mmoles). La reacción se agitó 13 h, y a continuación el disolvente se separó por evaporación en rotavapor. El residuo se resuspendió en una disolución medio saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con cloroformo. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron a través de celite y el disolvente se separó por evaporación en rotavapor para dar el ácido oxiacético, compuesto (I-4), como un sólido blanco (22 mg, 71%). ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,97 (s, 1H), 6,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,43-4,38 (m, 1H), 3,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,23 (heptete, J = 6,9 Hz, 1H), 2,39-2,27 (m, 1H), 2,25-1,96 (br.m, 7H), 1,63-1,54 (m, 1H), 1,42-1,32 (m, 1H), 1,17 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 7,3 Hz, 3H).
Masa exacta calculada por HRMS para C_{23}H_{30}NO_{5}; 386,2093, encontrada: 386,2096.
Ejemplo 15 Preparación de un compuesto (I-5), un compuesto de fórmula I Preparación del compuesto (29)
A una disolución agitada del fenol (un compuesto de fórmula 15 del ejemplo 11) (2,78 g, 6,08 mmoles) en DMF anhidra (10 mL) se añadió bromoacetato de metilo (864 \muL, 9,13 mmoles) y carbonato de potasio (1,69 g, 12,2 mmoles). La reacción se paró después de 6 h por adición lenta de HCl diluido (1M, 30 mL). La mezcla se diluyó con 150 mL de agua y se extrajo con éter dietílico. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera, a continuación se secaron (MgSO_{4}), se filtraron a través de un tapón de celite y el disolvente se separó por evaporación en rotavapor para dar el metil-éter, compuesto (29), como un aceite amarillo pálido (3,7 g, 100%). ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,15 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,70 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,32 (aparentemente s, 4H), 2,22 (s, 6H), 1,26 (heptete, J = 7,3 Hz, 3H), 1,15 (aparentemente t, J = 6,5 Hz, 6H), 1,09 (d, J = 7,2 Hz, 18H).
Preparación del compuesto (30)
A una disolución agitada del compuesto (29) (150 mg, 0,28 mmoles) y 1,3-dimetoxibenceno (470 mg, 3,4 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (7 mL) enfriada a -45ºC se añadió TFA (220 \muL, 2,8 mmoles). Después de agitar 90 min, mientras se permitía un calentamiento gradual, la reacción se paró con 13 mL de una disolución saturada de NaHCO_{3} y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron a través de celite y el disolvente se separó por evaporación en rotavapor para dar el compuesto (30) como un aceite incoloro (586 mg) que se usó sin posterior purificación.
Preparación del compuesto (31)
A una disolución agitada del compuesto (30) (bruto, aproximadamente 0,26 mmoles) en THF anhidro (5 mL) se añadió trihidrofluoruro de trietilamina (4,6 mL, 28 mmoles). Después de 10 h la reacción se paró con 15 mL de una disolución de NaOH 4M. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron a través de celite y el disolvente se separó por evaporación en rotavapor. La cromatografía en columna (sílice, 1'' x 6'', 15% (EtOAc 35%/hexanos)) dio el compuesto (31) (74 mg, 55% de rendimiento a partir del compuesto (29)). ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,81 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58 (s, 2H), 6,54 (s, 2H), 6,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,13 (heptete, J = 6,9 Hz, 1H), 1,97 (s, 6H), 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Preparación del compuesto (I-5)
A una disolución agitada del compuesto (31) (74 mg, 0,15 mmoles) en metanol se añadió hidróxido de litio monohidrato (14 mg, 0,34 mmoles) y agua (15 \muL, 0,85 mmoles). Después de 7 h, el disolvente se separó por evaporación en rotavapor. El residuo se resuspendió en 4 mL de una disolución saturada de NH_{4}Cl + 3 mL de agua + 1 mL de HCl 1M y se extrajo con cloroformo. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron a través de celite y el disolvente se separó por evaporación en rotavapor para dar el ácido oxiacético, compuesto (I-5), como un semisólido blanco (77 mg, 100%). ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,81 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,58 (s, 2H), 6,56 (s, 2H), 6,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,13 (heptete, J = 6,8 Hz, 1H), 1,98 (s, 6H), 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Masa exacta calculada por HRMS para C_{28}H_{32}O_{6}; 464,2199, encontrada: 464,2192.
Ejemplo 16
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa para administración oral que contiene un compuesto activo de fórmula I, por ejemplo ácido etoxi-2,6-dimetil-4'-hidroxi-3'-(1-metiletil)difenilmetano-4-oxiacético.
Ingredientes Cantidad por comprimido, mg
Compuesto activo 200
Lactosa, secada por pulverización 148
Estearato de magnesio 2
Se mezclan los ingredientes anteriores y se introducen en una cápsula de gelatina de corteza dura.
En la preparación de las formulaciones oralmente administrables de este ejemplo se pueden usar otros compuestos de fórmula I como compuesto activo.
Ejemplo 17
Este ejemplo ilustra la preparación de otra formulación farmacéutica representativa para administración oral que contiene un compuesto de fórmula I, por ejemplo ácido etoxi-2,6-dimetil-4'-hidroxi-3'-(1-metiletil)difenilmetano-4-oxiacético.
Ingredientes Cantidad por comprimido, mg
Compuesto activo 400
Almidón de maíz 50
Lactosa 145
Estearato de magnesio 5
Se mezclan íntimamente los ingredientes anteriores y se prensan para dar comprimidos individuales ranurados.
En la preparación de las formulaciones oralmente administrables de este ejemplo se pueden usar otros compuestos de fórmula I como compuesto activo.
Ejemplo 18
Este ejemplo ilustra la preparación de otra formulación farmacéutica representativa que contiene un compuesto de fórmula I, por ejemplo ácido etoxi-2,6-dimetil-4'-hidroxi-3'-(1-metiletil)difenilmetano-4-oxiacético.
Se prepara una suspensión oral que tiene la siguiente composición:
Ingredientes Cantidad
Compuesto activo 1,0 g
Ácido fumárico 0,5 g
Cloruro de sodio 2,0 g
Metilparabén 0,1 g
Azúcar granulado 25,5 g
Sorbitol (disolución al 70%) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Agente saborizante 0,035 mL
Colorantes 0,5 mg
Agua destilada c.s. hasta 100 mL
En la preparación de las formulaciones oralmente administrables de este ejemplo se pueden usar otros compuestos de fórmula I como compuesto activo.
Ejemplo 19
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa para administración oral que contiene un compuesto activo de fórmula I, por ejemplo ácido etoxi-2,6-dimetil-4'-hidroxi-3'-(1-metiletil)difenilmetano-4-oxiacético.
Se prepara una preparación inyectable, tamponada a un pH de 4, que tiene la siguiente composición:
Ingredientes Cantidad
Compuesto activo 0,2 g
Disolución amortiguadora del pH de acetato de sodio (0,4M) 2,0 mL
HCl (1N) c.s. hasta pH 4
Agua (destilada, estéril) c.s. hasta 20 mL
En la preparación de las formulaciones inyectables de este ejemplo se pueden usar otros compuestos de fórmula I como compuesto activo.
Ejemplo 20
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa para aplicación tópica que contiene un compuesto de fórmula I, por ejemplo ácido etoxi-2,6-dimetil-4'-hidroxi-3'-(1-metiletil)difenilmetano-4-oxiacético.
Ingredientes Gramos
Compuesto activo 0,2-10
Span 60 2
Tween 60 2
Aceite mineral 5
Vaselina 10
Metilparabén 0,15
Propilparabén 0,05
BHA (hidroxianisol butilado) 0,01
Agua c.s. hasta 100
Se combinan todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, y se calientan a 60ºC con agitación. A continuación, se añade una cantidad de agua suficiente a 60ºC con vigorosa agitación para emulsionar los ingredientes, y a continuación se añade agua en c.s. hasta 100 g.
En la preparación de las formulaciones tópicas de este ejemplo se pueden usar otros compuestos de fórmula I como compuesto activo.
Ejemplo 21
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa que contiene un compuesto de fórmula I, por ejemplo ácido etoxi-2,6-dimetil-4'-hidroxi-3'-(1-metiletil)difenilmetano-4-oxiacético.
Se prepara un supositorio, que totaliza 2,5 gramos, que tiene la siguiente composición:
Ingredientes Cantidad
Compuesto activo 500 mg
Witepsol H-15* Resto
(* Triglicéridos de ácido graso vegetal saturado; un producto de Riches-Nelson, Inc., Nueva York, NY)
En la preparación de las formulaciones para supositorios de este ejemplo se pueden usar otros compuestos de fórmula I como compuesto activo.
Ejemplo 22 Ensayos de enlace a receptores de ligandos TR
Para ensayar la capacidad de los ligandos de receptores tiroideos de ser humano (hTR) sintetizados de enlazarse a dos subtipos de hTR, hTR\alpha y hTR\beta, se puede ensayar la afinidad enlazante de un ligando TR por un TR usando TRs expresados en E. Coli y [^{125}I]T_{3} (radiomarcados con 3,5,3'-triyodo-L-tironina) usando el método descrito por Apriletti et al., Protein Expresión and Purification, 6: 363-370 (1995), y por Apriletti et al., J. Biol. Chem. (1988) que se incorporan a la presente memoria por referencia. El experimento de enlace a TR se lleva a cabo usando TRs recombinantes en presencia de la muestra a ensayar, [^{125}I]T_{3} 1 nM, y 50 \mug/l de histonas nucleares, en una disolución E amortiguadora del pH (KCl 400 mM, fosfato de potasio 200 mM, pH 8,0, EDTA 0,5 mM, MgCl_{2} 1 mM, glicerina al 10%, DTT 1 mM) en un volumen de 0,21 mL. Después de incubar durante toda la noche a 4ºC, se cargan 0,2 mL de la mezcla de incubación en una columna Quick-Sep Sephadex G-25 (2,7 x 0,9 cm, volumen de lecho 1,7 mL) equilibrada con disolución E amortiguadora del pH. El pico excluido de [^{125}I]T_{3} enlazada a proteína se eluye con 1 mL de disolución E amortiguadora del pH, se recoge en un tubo de ensayo y se recuenta. El enlace específico de T_{3} se calcula restando el enlace no específico del enlace total. La afinidad enlazante de un ligando por su receptor se define mediante una constante llamada Kd y se puede calcular usando un programa de ajuste de curvas.
Competición de compuestos análogos (I-1), (I-2) e (I-3) por el enlace de [^{125}I]T_{3} a hTR\alpha y \beta
La capacidad de [^{125}I]T_{3} y de cada uno de los compuestos (I-1), (I-2) e (I-3) de competir por enlazarse a TR\alpha recombinante de ser humano y separadamente a TR\beta recombinante de ser humano, se midió por medio de ensayos de competición. En experimentos testigo, cada hTR\alpha o hTR\beta recombinante purificado se incubó con [^{125}I]T_{3} y concentraciones crecientes (10^{-10} M a 10^{-7} M) de T_{3} sin marcar, y se midió la capacidad de [^{125}I]T_{3} de competir con T_{3} sin marcar por enlazarse a cada uno de los dos subtipos de TR. Como se esperaba, el T_{3} sin marcar fue capaz de competir con [^{125}I]T_{3} por enlazarse tanto a hTR\alpha como a hTR\beta, con valores de Kd de aproximadamente 0,069 nM y 0,040 nM, respectivamente. Para ensayar los compuestos análogos, cada hTR\alpha o hTR\beta recombinante purificado se incubó con [^{125}I]T_{3} y concentraciones crecientes de compuesto (I-3) sin marcar (10^{-7} M a 10^{-4} M) o compuesto (I-1) sin marcar (10^{-8} M a 10^{-5} M) o compuesto (I-2) sin marcar (10^{-8} M a 10^{-5} M). Se midió la capacidad de cada compuesto análogo de competir con T_{3} por enlazarse a cada uno de los dos subtipos de TR. El compuesto (I-3) sin marcar fue capaz de competir con [^{125}I]T_{3} por enlazarse a hTR\alpha o a hTR\beta, con valores de Kd de aproximadamente 138 nM y 36 nM, respectivamente. El compuesto (I-1) sin marcar fue capaz de competir con [^{125}I]T_{3} por enlazarse a hTR\alpha o hTR\beta, con valores de Kd de aproximadamente 77 nM y 180 nM, respectivamente. El compuesto (I-2) sin marcar fue capaz de competir con [^{125}I]T_{3} por enlazarse a hTR\alpha o a hTR\beta, con valores de Kd de aproximadamente 237 nM y 721 nM, respectivamente.
Ejemplo 23 Ensayo de transcripción celular de ligandos TR, ensayo de transfecciones de cultivos celulares y de la luciferasa
Los ensayos de transactivación celular se pueden realizar según el procedimiento de Ribeiro R.C. et al. (1996), J. Biol. Chem., 271, 17147-17151. Brevemente, se hacen crecer células HeLa en discos de 15 cm en DME H-21, glucosa 4,5 g/L con suero bovino de recién nacido al 10%, glutamina 2 mM, penicilina 50 unidades/mL y estreptomicina 50 \mug/mL.
Para las transfecciones las células se tripsinizan, se resuspenden en una disolución amortiguadora del pH (PBS, glucosa al 0,1%) y se mezclan con un constructo de gen reportero y con o sin los vectores de expresión (CMV TR(_{I}), CMV TR (_{I})) apropiados de los receptores tiroideos (TR). Uno de tales constructos de genes reporteros consiste en un elemento sintético de respuesta a TR (DR-4) que contiene dos copias de una repetición directa espaciadas por cuatro nucleótidos (AGGTCA-cagg-AGGTCA) clonadas en un sitio HindIII de la horquilla de replicación (polilinker) pUC19 inmediatamente aguas arriba de un promotor mínimo (-32/+45) de timidina quinasa unido a las secuencias que codifican la luciferasa. Otro constructo de gen reportero que se puede usar consiste en la secuencia que codifica a la \beta-galactosidasa fundida aguas debajo de un promotor de actina.
Se electroporan células en 0,5 mL de tampón (8+/-2 millones de células) usando un pulsador de genes Bio-Rad a 0,35 kvoltios y 960 microfaradios. Después de la electroporación las células se juntan en un medio de crecimiento (DME H-21 con suero bovino de recién nacido, despojado de hormonas y tratado con carbón vegetal al 10%), se colocan en placas de discos de 6 pocillos, y se tratan con un vehículo (etanol), hormona (T_{3}) o un compuesto análogo (el ligando de ensayo). T_{3} y el ligando de ensayo se usan en un intervalo de concentraciones seleccionadas. Después de la incubación a 37ºC durante 24 horas, se desechan los medios de incubación y las células se desligan con 1 mL de PBS exenta de calcio/magnesio, EDTA 1 mM, se precalientan a 37ºC y se transfieren a tubos Eppendorf de 1,5 mL. Las células se peletizan por centrifugación en una microcentrífuga durante 15 segundos a temperatura ambiente. Los sobrenadantes se aspiran y los pelets se lisan por adición de 120 \muL de Tris-Cl 0,25 M a pH 7,6, triton al 10%. Después de resuspender agitando justo hasta crear un vórtice durante 5-10 s, los lisados se peletizan por centrifugación en una microcentrífuga durante 5 min a temperatura ambiente. Cien \muL de lisado de cada tubo Eppendorf se añaden a 300 \muL de glicilglicina 25 mM pH 7,8, MgSO_{4} 15 mM, EGTA 4 mM, fosfato de potasio 15 mM pH 7,8, DTT 1 mM, ATP 2 mM y luciferina 0,2 mM. Se mide la intensidad luminosa generada durante 10 s a temperatura ambiente con un luminómetro (Analytical Luminescence Laboratory, MONOLIGHT® 1500).
Activación de la transcripción de TR por los compuestos (I-1) e (I-3)
La capacidad del compuesto (I-1) y del compuesto (I-3) para activar la transcripción vía cada uno de los dos subtipos de hTR se midió mediante el ensayo de la luciferasa. En experimentos testigo, se incubaron células HeLa que sobreexpresaban hTR\alpha o hTR\beta y que contenían el constructo de gen reportero de la luciferasa con concentraciones crecientes (10^{-12} a 10^{-7} M) de T_{3}. Se midió la capacidad de T_{3} de enlazarse a cada uno de los dos subtipos de hTR, interaccionar con el elemento respuesta de TR del constructo de gen reportero y permitir que el promotor aguas abajo dirija la expresión de la proteína luciferasa. La luciferasa emite una señal luminosa que permite la detección de la proteína expresada. Como se esperaba, T_{3} fue capaz de activar la transcripción y traslación del gen de luciferasa.
Para ensayar los compuestos análogos (I-3) e (I-1) se incubaron células HeLa, que sobreexpresaban hTR\alpha o hTR\beta y que contenían el constructo del gen reportero de la luciferasa, con concentraciones crecientes de compuesto 
\hbox{(I-3)}
(10^{-10} M a 3 x 10^{-5} M) o compuesto (I-1) (10^{-9} M a 3 x 10^{-5} M). El compuesto (I-3) fue capaz de estimular la transcripción y la traslación del gen de la luciferasa por medio de ambos subtipos de hTR, aunque en una menor extensión que T_{3}, indicando que el compuesto (I-3) puede servir como un agonista débil tanto de hTR\alpha como de hTR\beta. No pareció que el compuesto (I-1) activara la transcripción mediada por hTR aunque aún fue capaz de competir con T_{3}, indicando que el compuesto (I-1) puede servir como un antagonista tanto de hTR\alpha como de hTR\beta.
Para ensayar adicionalmente el papel del compuesto análogo (I-1), se incubaron células HeLa, que contenían el constructo del gen reportero de la luciferasa y el constructo del gen reportero de la \beta-galactosidasa pero que no sobreexpresaban hTRs, con concentraciones crecientes de compuesto (I-1) (10^{-6} M a 3 x 10^{-5} M) y/o T_{3} 1 nM. Este experimento mostró que la actividad de la luciferasa vista a la mayor concentración [10^{-5}] de compuesto (I-1) se produce incluso cuando un constructo de expresión de TR no se cotransfecta en células HeLa, y subsiguientemente se correlaciona con la toxicidad tal y como se define mediante, por ejemplo, un cambio en la morfología celular, o despegando las células de una superficie de crecimiento, observada en el intervalo micromolar (10 \muM). Estos resultados indican que la actividad observada de la luciferasa no se debe a la sobreexpresión de los receptores de las hormonas tiroideas en células HeLa. Además, la expresión de la \beta-galactosidasa no es afectada por la presencia de T_{3} 1nM o de concentraciones crecientes de compuesto (I-1) (10^{-6} M a 10^{-5} M), lo que indica que la disminución de la actividad del gen reportero observada en el experimento de competición entre T_{3} y el compuesto (I-1) no fue probablemente debida a una disminución de la densidad celular.

Claims (39)

1. Un compuesto de fórmula I:
29
en la que
n es 1, 2 ó 3;
R^{1} es un grupo alcanol de C_{3-12}, un grupo alquenilo de C_{2-6}, un grupo alquenol de C_{5-12}, un grupo heterociclo, un grupo arilo sustituido con al menos un grupo donante de electrones, un grupo -OR^{2} o un grupo SR^{2}, en los que R^{2} es un grupo alquilo de C_{1-12} o un grupo arilo, o un grupo AC(O)NR^{12}R^{13}, en el que A es un grupo alquilo de C_{2-15} o un grupo alquenilo de C_{4-15} y R^{12} y R^{13} son un grupo alquilo de C_{1-6};
R^{3} y R^{5} son un grupo metilo;
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} o un grupo cicloalquilo;
R^{6} y R^{9} son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-6};
R^{7} y R^{8} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo bencilo opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarilo; con la condición de que R^{7} y R^{8} no puedan ser ambos un átomo de hidrógeno;
R^{10} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo cicloalquilo, o un grupo acilo; y
R^{11} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, o un grupo cicloalquilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 1.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo alcanol de C_{3-12}, un grupo alquenilo de C_{2-6}, un grupo arilo sustituido con al menos un grupo donante de electrones, un grupo -OR^{2} o un grupo SR^{2}, en los que R^{2} es un grupo alquilo de C_{1-12} o un grupo arilo, o un grupo AC(O)NR^{12}R^{13}, en el que A es un grupo alquilo de C_{2-15} o un grupo alquenilo de C_{4-15} y R^{12} y R^{13} son un grupo alquilo de C_{1-6}.
4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno.
5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{6} es un átomo de hidrógeno.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{7} es un átomo de hidrógeno.
7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{8} es un grupo alquilo de C_{1-6}.
8. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{9} es un átomo de hidrógeno.
9. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{10} es un átomo de hidrógeno.
10. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{11} es un átomo de hidrógeno.
11. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo -OR^{2}.
12. El compuesto según la reivindicación 11, en el que n es 1; R^{1} es un grupo etoxi; R^{4}, R^{6} y R^{7} son un átomo de hidrógeno; R^{8} es un grupo isopropilo; y R^{9}, R^{10} y R^{11} son un átomo de hidrógeno.
13. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo SR^{2}.
14. El compuesto según la reivindicación 13, en el que n es 1; R^{1} es un grupo etiltio; R^{4}, R^{6} y R^{7} son un átomo de hidrógeno; R^{8} es un grupo isopropilo; y R^{9}, R^{10} y R^{11} son un átomo de hidrógeno.
15. El compuesto según la reivindicación 13, en el que n es 1; R^{1} es un grupo feniltio; R^{4}, R^{6} y R^{7} son un átomo de hidrógeno; R^{8} es un grupo isopropilo; y R^{9}, R^{10} y R^{11} son un átomo de hidrógeno.
16. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo alquenilo de C_{2-6}.
17. El compuesto según la reivindicación 16, en el que n es 1; R^{1} es un grupo -CH_{2}-CH=CH_{2}; R^{4}, R^{6} y R^{7} son un átomo de hidrógeno; R^{8} es un grupo isopropilo; y R^{9}, R^{10} y R^{11} son un átomo de hidrógeno.
18. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo arilo sustituido con al menos un grupo donante de electrones.
19. El compuesto según la reivindicación 18, en el que n es 1; R^{1} es un grupo dimetoxifenilo; R^{4}, R^{6} y R^{7} son un átomo de hidrógeno; R^{8} es un grupo isopropilo; y R^{9}, R^{10} y R^{11} son un átomo de hidrógeno.
20. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo alcanol de C_{3-12}.
21. El compuesto según la reivindicación 20, en el que n es 1; R^{1} es un grupo -(CH_{2})_{3}-OH; R^{4}, R^{6} y R^{7} son un átomo de hidrógeno; R^{8} es un grupo isopropilo; y R^{9}, R^{10} y R^{11} son un átomo de hidrógeno.
22. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo AC(O)NR^{12}R^{13} y A es un grupo alquilo de C_{2-15}.
23. El compuesto según la reivindicación 22, en el que n es 1; R^{1} es un grupo -(CH_{2})_{10}-C(O)-N(CH_{3})-(CH_{2})_{3}(CH_{3}); R^{4}, R^{6} y R^{7} son un átomo de hidrógeno; R^{8} es un grupo isopropilo; y R^{9}, R^{10} y R^{11} son un átomo de hidrógeno.
24. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo AC(O)NR^{12}R^{13} y A es un grupo alquenilo de C_{4-15}.
25. El compuesto según la reivindicación 24, en el que n es 1; R^{1} es un grupo -(CH_{2})_{2}-C=C-(CH_{2})_{6}-C(O)-N(CH_{3})-(CH_{2})_{3}(CH_{3}); R^{4}, R^{6} y R^{7} son un átomo de hidrógeno; R^{8} es un grupo isopropilo; y R^{9}, R^{10} y R^{11} son un átomo de hidrógeno.
26. Una composición farmacéutica para administrar a un mamífero que tiene un estado enfermizo que se alivia por tratamiento con un antagonista de las hormonas tiroideas, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la reivindicación 1 mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
27. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de un mamífero que tenga un estado enfermizo que se alivia por tratamiento con un antagonista de las hormonas tiroideas.
28. El uso según la reivindicación 27, en el que el estado enfermizo es hipertiroidismo o arritmia cardiaca.
29. Un compuesto de fórmula II:
30
en la que:
Y es un grupo -OT o un grupo -O(CH_{2})_{n}CO_{2}-alquilo de C_{1-6};
n es 1, 2 ó 3;
X y T son grupos protectores;
R^{1} es un grupo alcanol de C_{3-12}, un grupo alquenilo de C_{2-6}, un grupo alquenol de C_{5-12}, un grupo heterociclo, un grupo arilo sustituido con al menos un grupo donante de electrones, un grupo -OR^{2} o un grupo SR^{2}, en los que R^{2} es un grupo alquilo de C_{1-12} o un grupo arilo, o un grupo AC(O)NR^{12}R^{13}, en el que A es un grupo alquilo de C_{2-15} o un grupo alquenilo de C_{4-15} y R^{12} y R^{13} son un grupo alquilo de C_{1-6};
R^{3} y R^{5} son un grupo metilo;
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} o un grupo cicloalquilo;
R^{6} y R^{9} son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-6}; y
R^{7} y R^{8} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo bencilo opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarilo; con la condición de que R^{7} y R^{8} no puedan ser ambos un átomo de hidrógeno.
30. El compuesto según la reivindicación 29, en el que X es un grupo protector que contiene un grupo sililo.
31. El compuesto según la reivindicación 30, en el que X es un grupo triisopropilsililo.
32. El compuesto según la reivindicación 29, en el que Y es un grupo un grupo -O(CH_{2})_{n}CO_{2}Me, un grupo O(CH_{2})_{n}
CO_{2}Et u -OT en el que T es un grupo alquilo de C_{1-6}.
33. Un compuesto de fórmula III:
31
en la que:
Y' es un grupo -OT' o un grupo -O(CH_{2})_{n}CO_{2}-alquilo de C_{1-6};
n es 1, 2 ó 3;
X' y T' son grupos protectores, y al menos uno de dichos grupos protectores es un grupo protector que contiene un grupo sililo;
Z' es un grupo saliente;
R^{3} y R^{5} son un grupo metilo;
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} o un grupo cicloalquilo;
R^{6} y R^{9} son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-6}; y
R^{7} y R^{8} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo bencilo opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarilo; con la condición de que R^{7} y R^{8} no puedan ser ambos un átomo de hidrógeno.
34. El compuesto según la reivindicación 33, en el que X' es un grupo protector que contiene un grupo sililo.
35. El compuesto según la reivindicación 34, en el que X' es un grupo triisopropilsililo.
36. El compuesto según la reivindicación 33, en el que Y' es un grupo un grupo -OT' y T' es un grupo protector que contiene un grupo sililo.
37. El compuesto según la reivindicación 36, en el que T' es un grupo terc-butilmetoxifenilsililoxi.
38. El compuesto según la reivindicación 33, en el que Y' es un grupo -O(CH_{2})_{n}CO_{2}Me o un grupo O(CH_{2})_{n}CO_{2}Et.
39. El compuesto según la reivindicación 33, en el que Z' es un grupo hidroxi o un grupo alcoxi de C_{1-6}.
ES99932002T 1998-06-30 1999-06-28 Analogos de la hormona tiroidea y metodos para su preparacion. Expired - Lifetime ES2241294T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9118598P 1998-06-30 1998-06-30
US91185P 1998-06-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2241294T3 true ES2241294T3 (es) 2005-10-16

Family

ID=22226506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99932002T Expired - Lifetime ES2241294T3 (es) 1998-06-30 1999-06-28 Analogos de la hormona tiroidea y metodos para su preparacion.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6107517A (es)
EP (2) EP1089968B1 (es)
JP (1) JP2002519340A (es)
KR (1) KR20010053277A (es)
AT (1) ATE293595T1 (es)
AU (1) AU4840199A (es)
CA (1) CA2335551C (es)
DE (1) DE69924846T2 (es)
DK (1) DK1089968T3 (es)
ES (1) ES2241294T3 (es)
IL (1) IL140140A0 (es)
PT (1) PT1089968E (es)
WO (1) WO2000000468A1 (es)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5883294A (en) * 1997-06-18 1999-03-16 The Regeants Of The University Of California Selective thyroid hormone analogs
AU3507800A (en) * 1999-06-01 2000-12-18 University Of Texas Southwestern Medical Center, The Method of treating hair loss using diphenylmethane derivatives
WO2000072810A1 (en) 1999-06-01 2000-12-07 The University Of Texas Southwestern Medical Center Method of treating hair loss using sulfonyl thyromimetic compounds
US6680344B1 (en) 1999-06-01 2004-01-20 The University Of Texas Southwestern Medical Center Method of treating hair loss using diphenylmethane derivatives
US6723717B1 (en) 1999-06-01 2004-04-20 The University Of Texas Southwestern Medical Center Sulfur-containing thyroxane derivatives and their use as hair growth promotors
EP1351671A1 (en) * 2001-01-19 2003-10-15 Cytokinetics, Inc. Triphenylmethane kinesin inhibitors
US7302347B2 (en) * 2002-12-10 2007-11-27 The Regents Of The University Of California Method for creating specific, high affinity nuclear receptor pharmaceuticals
SE526033C3 (sv) * 2003-11-06 2009-12-08 Metso Paper Inc Silanordning och silkorg för silning av massasuspensioner
CN1882327A (zh) 2003-11-19 2006-12-20 症变治疗公司 含磷的新的拟甲状腺素药
MX2007014502A (es) 2005-05-26 2008-02-07 Metabasis Therapeutics Inc Tiromimeticos para el tratamiento de enfermedades del higado graso.
WO2006128056A2 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphinic acid-containing thyromimetics
WO2007002036A1 (en) * 2005-06-24 2007-01-04 Thomas Lavin Tyroid hormone in burn and adipose deposites
WO2014178892A1 (en) 2013-05-03 2014-11-06 Scanlan Thomas S Use of sobetirome in the treatment of x-linked adrenolenoleukodystrophy
DK3457851T3 (da) * 2016-05-18 2021-09-20 Univ Oregon Health & Science Derivater af sobetirom
JP2020500199A (ja) 2016-11-21 2020-01-09 バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド グリコーゲン蓄積症の治療方法
AU2018280118B2 (en) 2017-06-05 2021-07-15 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis
ES3053674T3 (en) 2018-03-22 2026-01-23 Viking Therapeutics Inc Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
WO2020117962A1 (en) 2018-12-05 2020-06-11 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis and inflammation
AU2019397067A1 (en) 2018-12-12 2021-07-22 Autobahn Therapeutics, Inc. Novel thyromimetics
WO2020180624A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Autobahn Therapeutics, Inc. Novel thyromimetics
US12466781B2 (en) 2019-11-29 2025-11-11 Autobahn Therapeutics, Inc. Thyromimetics
WO2021257851A1 (en) 2020-06-17 2021-12-23 Autobahn Therapeutics, Inc. Thyromimetics
US12590072B2 (en) 2020-06-17 2026-03-31 Autobahn Therapeutics, Inc. Thyromimetics

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3332957A (en) * 1964-09-02 1967-07-25 Ciba Geigy Corp Amino esters of substituted phenoxy acetic acids
JPS5195049A (en) * 1975-02-12 1976-08-20 * **********so*****no***tsu*****************************************ni*no
US4323691A (en) * 1979-10-09 1982-04-06 Abbott Laboratories Hydroxyaminomethyl derivatives of benzoyl di-substituted α-phenoxyalkanoyl esters
US5883294A (en) * 1997-06-18 1999-03-16 The Regeants Of The University Of California Selective thyroid hormone analogs

Also Published As

Publication number Publication date
US6107517A (en) 2000-08-22
DK1089968T3 (da) 2005-08-22
CA2335551C (en) 2009-03-03
EP1598334A1 (en) 2005-11-23
PT1089968E (pt) 2005-08-31
DE69924846T2 (de) 2006-04-27
EP1089968A1 (en) 2001-04-11
ATE293595T1 (de) 2005-05-15
WO2000000468A1 (en) 2000-01-06
JP2002519340A (ja) 2002-07-02
AU4840199A (en) 2000-01-17
IL140140A0 (en) 2002-02-10
DE69924846D1 (de) 2005-05-25
CA2335551A1 (en) 2000-01-06
EP1089968B1 (en) 2005-04-20
KR20010053277A (ko) 2001-06-25
EP1089968A4 (en) 2002-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2241294T3 (es) Analogos de la hormona tiroidea y metodos para su preparacion.
ES2653717T3 (es) Pirazolil- y pirimidinil-enonas tricíclicas como moduladores antioxidantes de la inflamación
EP0991618B1 (en) Selective thyroid hormone analogs
US6306854B1 (en) Chemical compounds
JP2002519340A5 (es)
US8822434B2 (en) Compositions and methods to treat cardiac diseases
BR112013026466A2 (pt) derivados de ácido 3-fenilpropiônico ramificados e o seu uso
US12415770B2 (en) Modulators of liver receptor homologue 1 (LRH-1) and uses
JP2010195799A (ja) アンドロゲン受容体モジュレーター化合物としての６−シクロアミノ−２−キノリノン誘導体
US20170354639A1 (en) Diterpenoid derivatives and methods of use thereof
WO2025140518A1 (zh) 稠环化合物、包含其的药物组合物及其用途
US6822120B2 (en) Sulfone liver X-receptor modulators
CN115650928A (zh) 一种多环类甲状腺激素β受体激动剂及其用途
US12030901B2 (en) Nicotinamide phosphoribosyltransferase inhibitors and methods for use of the same
US20260007625A1 (en) Compounds for the Treatment of Neuromuscular Disorders
CN112218878A (zh) Ntcp抑制剂
BRPI0620647A2 (pt) derivados de furopirimidina ciclicamente substituìdos, processo para a preparação e uso dos mesmos e medicamento
Grieco et al. Synthesis and biological evaluation of the methyl esters of (+)-12-fluoro-13, 14-dihydroprostaglandin F2. alpha. and (+)-15-epi-12-fluoro-13, 14-dihydroprostaglandin F2. alpha.
KR100864677B1 (ko) 항비만 효과를 나타내는 3,5-디히드록시벤조산 유도체화합물 및 이의 제조방법
JP2008512384A (ja) Ｐｐａｒアゴニスト活性を有するフィブラート化合物