ES2241349T3

ES2241349T3 - Composiciones topicas para aumentar la produccion de glutation.

Info

Publication number: ES2241349T3
Application number: ES99961600T
Authority: ES
Inventors: Thomas Mammone; David C. Gan
Original assignee: Color Access Inc
Current assignee: Color Access Inc
Priority date: 1998-11-05
Filing date: 1999-11-05
Publication date: 2005-10-16
Anticipated expiration: 2019-11-05
Also published as: US6149925A; WO2000025740A1; ATE291416T1; PT1047397E; EP1047397A1; CA2315246C; CA2315246A1; DE69924352D1; AU1814400A; EP1047397B1; DK1047397T3; HK1032351A1; DE69924352T8; JP2002528480A; AU759052B2; DE69924352T2

Abstract

Un método cosmético de incremento de los niveles de glutatión en las células de la piel, que comprende aplicar a la piel una composición cosmética que comprende cantidades efectivas de un compuesto de glicina, un compuesto de glutamina, y un ácido orgánico que contiene sulfidril, en un portador cosméticamente aceptable, en el que la cantidad efectiva esta comprendida entre 0, 01 - 20% en peso de la composición total, de cada componente.

Description

Composiciones tópicas para aumentar la producción de glutatión.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones para el cuidado de la piel. De manera más específica, la invención se refiere a composiciones útiles en la reducción o eliminación del daño por radicales libres sobre la piel.

Antecedentes de la invención

Miles de procesos bioquímicos se encuentran en curso en los cuerpos vivos en cualquier instante dado. Muchos de los procesos aeróbicos endógenos dan lugar de forma natural, como subproductos, a moléculas muy altamente reactivas. Un gran número de moléculas reactivas son conocidas, en general, como radicales libres, los cuales se definen como un átomo o grupo de átomos con un electrón sin aparear. Sin embargo, también se generan mediante estos procesos, otras especies reactivas de radicales no libres. Los procesos que producen las entidades reactivas, pueden ser enzimáticos, tales como los involucrados en la fagocitosis, la respiración, el sistema P-450 de citocromo y la síntesis de prostaglandina; o pueden ser no enzimáticos, tales como la reacción de oxígeno con compuestos orgánicos, o las reacciones iniciadas mediante radiación ionizante. Estas moléculas reactivas, si están descontroladas, pueden reaccionar, rápidamente y aleatoriamente, con moléculas que estén en sus proximidades, dando lugar a productos tóxicos que pueden interferir con los procesos fisiológicos normales del cuerpo. Existen evidencias considerables de que reacciones de radicales libres descontrolados tienen algo, si no mucho, que ver con un número de estados de enfermedad, como por ejemplo, enfisema, inflamación, cáncer, ateroesclerosis, y cataratas. Las reacciones de radicales libres han sido también ampliamente consideradas como que tienen un importante efecto contributivo al proceso de envejecimiento natural.

Entre las más reactivas de todas las especies reactivas producidas de manera regular, y biológicamente entre las más importantes, se encuentran las que contienen oxígeno. Estas incluyen, por ejemplo, radicales libres de oxígeno reducido parcialmente tales como los radiales de anión superóxido, los iones peróxido de hidrógeno e hidroxilo, así como también el oxígeno singlete. Este último, aunque estrictamente hablando no sea un radical libre, puesto que técnicamente tiene los electrones apareados, pude ser agrupado convenientemente con los radicales centrados en el oxígeno, puesto que su configuración electrónica distorsionada le confiere un alto nivel de reactividad, y por lo tanto es, de manera similar, potencialmente tóxico. Estas especies de oxígeno reactivo han estado implicadas en un número de reacciones que pueden causar serios daños a los componentes celulares: por ejemplo, los radicales oxidantes pueden atacar las bases y las moléculas de azúcar del DNA, alterar la estructura molecular e interferir con ello en las funciones biológicas. También pueden interactuar con los ácidos grasos insaturados de las membranas celulares, provocar peroxidación lipídica, lo que no sólo da como resultado la alteración de la interacción proteína:lípido de la membrana, sino también la producción de productos de rotura que pueda ejercer un anfitrión de efectos indeseados, tal como la inhibición de síntesis de DNA, adenil ciclasa y glucosa-6-fosfato, incremento de la permeabilidad a la capilaridad, e inhibición de la agregación de plaquetas.

Puesto que el oxígeno molecular está virtualmente en cualquier lugar y acepta libremente electrones, estos radicales centrados en el oxígeno son probablemente los mediadores más comunes de las reacciones de radicales libres celulares. Éstos se producen, por supuesto de forma rutinaria, como un resultado del metabolismo aeróbico. Sin embargo, se genera una cantidad muy significativa como resultado de reacciones fotoquímicas. Cualquier compuesto orgánico o inorgánico absorberá algo de radicación de UV, y la energía absorbida promoverá reacciones químicas. Existe una diversidad de mecanismos reconocidos mediante los que la luz puede causar la generación de radicales centrados en oxígeno; con independencia del mecanismo, sin embargo, está claro que la interacción de la luz solar con substratos orgánicos o inorgánicos sobre la piel expuesta, puede dar como resultado que se produzca una o más especies de oxígeno reactivo sobre la piel. En los últimos años se ha reconocido que la presencia de radicales de oxígeno sobre la piel es probablemente la responsable de un número de efectos indeseados de la exposición prolongada al sol. Por ejemplo, el fenómeno de envejecimiento observado generalmente a través del cuerpo se observa con frecuencia de forma prematura sobre la piel como resultado del fotoenvejecimiento, lo que acelera el proceso de deterioro de la elastina y el colágeno, entre otros efectos. Existe también un riesgo incrementado de cáncer de piel de todos los tipos.

El cuerpo tiene un número de defensas que pueden, bajo circunstancias normales, mantener bajo prueba, en gran medida, el daño potencial resultante de estas reacciones. Uno de los más importantes entre los mecanismos de defensa que se producen de manera natural, consiste en el tripéptido glutatión, que comprende ácido glutámico, cisteína, y residuos de glicina, y que se encuentra en la mayor parte de los tipos de células del cuerpo. Este compuesto tiene propiedades muy importantes de limpieza de radicales libres, y se estima que juega un papel significativo en la protección de las células contra los efectos citotóxicos de la radiación ionizante, el calor, algunas sustancias químicas, y de forma muy significativa, la radiación UV solar (Tyrell et al., Photochem. Photobiol. 47: 405-412, 1988). El mecanismo mediante el que el glutatión protege las células contra el ataque oxidativo, es complejo, e incluye un número de factores bioquímicos adicionales; sin embargo, está bien establecido que una senda que se produce de forma natural, incluyendo glutatión y varias enzimas asociadas al glutatión, es capaz de reducir una amplia variedad de hidroperóxidos orgánicos, evitando con ello un daño oxidativo celular sustancial. En efecto, se ha demostrado también que la reducción o eliminación del glutatión celular puede dar como resultado la sensibilización celular a la radiación, el esfuerzo oxidativo, la síntesis reducida de leucotrienos y de prostaglandinas, la inhibición de la termotolerancia, el descenso de la respuesta de los linfocitos a los mitógenos, y la respuesta incrementada a lo teratógenos (Dolphin et al., eds., Glutatión: Aspectos Químicos, Bioquímicos y Médicos, Serie Parte A, Coenzimas y Cofactores. John Wiley and Sons, NY, 1989; Meister, J. Biol. Chem. 263: 205-217, 1988; Meister, Science 200: 471-477, 1985).

De manera clara, un suministro intracelular sustancial de glutatión resulta crítico para proteger las células del esfuerzo oxidativo diario al que las mismas están sometidas, y dada la amplia gama de estímulos exógenos que impone este sistema, se espera que el suministro que se produce de forma natural, se vea reducido de manera rutinaria. Mientras todo esto es cierto en todas las zonas del cuerpo, resulta particularmente importante en la piel, la cual se encuentra expuesta tan considerablemente a los efectos dañinos de la radiación, en particular la radiación UV. Por lo tanto, sería muy deseable determinar un medio de incrementar la generación de glutatión en las células, con el fin de mantener o abastecer niveles celulares que puedan responder rápidamente a los efectos perjudiciales medioambientales diarios. Mientras que una alternativa lógica parecería ser el hecho de dotar a las células con una fuente exógena de glutatión, el compuesto no es transportado a las células y por lo tanto no da como resultado una acumulación intracelular de glutatión. De este modo, sigue siendo una necesidad encontrar fuentes alternativas de aumento del glutatión. La presente invención cumple con esa necesidad.

La solicitud de Patente francesa FR 2 729 081 describe una composición cosmética para aplicación tópica, que comprende la combinación de glicina, glutamina y L-cisteína como ácido orgánico que contiene sulfidril. Se proporcionan cantidades específicas para cada uno de los tres componentes: L-cisteína HCl aq. es de 42,0 mg/l, ácido L-glutámico es de 14,8 mg/l, y glicina es de 7,6 mg/l de glicina.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un método cosmético de incrementar el nivel de glutatión de las células de la piel, que comprende aplicar una composición tópica para su aplicación a la piel, que comprende cantidades efectivas, incrementadoras del glutatión, de glutamina, glicina y un ácido orgánico que contiene sulfidril, en un portador cosmética o farmacéuticamente aceptable, en el que la cantidad efectiva está comprendida entre el 0,01 y el 20% en peso de la composición total, de cada componente. Con preferencia, el ácido contenedor de sulfidril es un aminoácido, tal como cisteína, N-acetil cisteína, cistina, o un no- aminoácido, tal como ácido lipoico. La invención se refiere también a un método de incremento de los niveles de glutatión en las células de la piel, así como también a un método para evitar o mitigar el daño de los radicales libres a las células de la piel, que comprende aplicar a la piel una composición que contiene la combinación de aminoácido designada.

Descripción detallada de la invención

Ahora se ha descubierto que una combinación de tres componentes acídicos tiene un efecto inesperadamente potente en cuanto al incremento de la producción de glutatión en las células de la piel. Esta observación ha sido el resultado del desarrollo de nuevas composiciones para aplicación tópica a la piel, que contienen al menos uno de cada uno de entre glutamina, glicina y un ácido orgánico que contiene sulfidril, o un derivado cosméticamente aceptable de cualquiera de ellos.

Cada uno de los componentes básicos de la composición es un compuesto conocido, y cada uno de ellos ha sido conocido para otras actividades biológicas. Por ejemplo, se ha demostrado que la glutamina y la glicina juegan papeles en la neurotransmisión en el sistema nervioso central. La glutamina ha sido utilizada también en composiciones administradas sistémicamente para tratar condiciones asociadas a niveles bajos de glutatión, tal como cáncer o sepsis, o daños al tejido debido a la radiación (Patente US núm. 5.248.697). Los ácidos orgánicos que contienen sulfidril, por ejemplo, la N-acetil cisteína o el ácido lipoico, han sido identificados previamente como dotados de actividad antioxidante (Patentes US núms. 5.296.500 y 5.709.868). Además, se ha constatado que la N-acetil cisteína tiene un efecto de restauración de concentraciones útiles de glutatión endógeno (documento GB 2180153). Sin embargo, según el conocimiento del solicitante, aunque cada uno de los componentes haya sido utilizado previamente en composiciones cosméticas de forma individual, para diversos propósitos (por ejemplo, JP 6279227), los tres componentes no han sido utilizados previamente en combinación en composiciones tópicas para aumentar la síntesis de glutatión en células de la piel. En efecto, la combinación de estos componentes da como resultado un aumento sinergístico de glutatión en las células de la piel cuando se aplica tópicamente en cantidades efectivas. En este sentido, se debe mencionar que la glicina sola, salvo a niveles muy altos, no parece tener ningún efecto significativo sobre el glutatión, ni tampoco su combinación con glutamina. Adicionalmente, la combinación de glicina con N-acetil cisteína, que en sí misma no aumenta el glutatión, no muestra ningún incremento sustancial sobre el efecto de la N-acetil cisteína sola. Sin embargo, la combinación de glicina, glutamina y N-acetil cisteína proporciona un incremento muy sustancial en la síntesis de glutatión, más allá de lo que se observa en cualquier otra combinación probada de dos componentes. Se observan resultados similares con la combinación de glicina, glutamina y L-cisteína. Con preferencia, el aumento observado con la combinación de componentes, es al menos alrededor de dos veces el nivel básico, con preferencia al menos tres veces el nivel básico de glutatión, según se mide mediante incremento de fluorescencia en células tripsinizadas tratadas cuando se añade monoclorobimano.

El componente de glicina de la formulación, puede ser glicina en sí misma, pero también puede ser un derivado de glicina cosméticamente aceptable. De manera similar, aunque se prefiere la glutamina en sí, también es posible emplear derivados de glutamina. El ácido orgánico contenedor de sulfidril puede ser un aminoácido, tal como cisteína o cistina, o un no- aminoácido tal como ácido lipoico; además, este componente puede ser un derivado cosméticamente aceptable o cualquiera de éstos, por ejemplo, ésteres, aminas, sales y similares. La concentración de cada compuesto utilizado estará comprendido generalmente en la gama de entre 0,01-20%, con preferencia entre 0,05-10%, y más preferiblemente entre 0,5-3% de cada uno de los componentes. Se prefiere que los componentes sean usados en cantidades aproximadamente iguales.

Para aplicación tópica, la mezcla antioxidante se combina con un portador cosmética y/o farmacéuticamente aceptable. El término "portador farmacéutica o cosméticamente aceptable" se refiere a un vehículo, tanto para uso farmacéutico como cosmético, cuyo vehículo suministra los componentes activos para el objetivo previsto, y que no causarán ningún perjuicio a los humanos o a otros organismos receptores. Según se utiliza aquí, con "farmacéutico" o "cosmético" se entenderá que abarca los productos farmacéuticos o cosméticos tanto para humanos como para animales. Los portadores útiles incluyen, por ejemplo, agua, acetona, etanol, etileno glicol, propileno glicol, butano-1,3-diol, isopropil miristato, isopropil palmitato, o aceite mineral. La metodología y los componentes para la formulación de composiciones cosméticas y farmacéuticas, son bien conocidos, y pueden ser encontrados, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Edición Decimoctava, A.R. Gennaro, Ed., Mack Publishing co. Easton Pennsylvania, 1990. El portador puede estar en cualquier forma apropiada al modo de suministro, por ejemplo, soluciones, dispersiones coloidales, emulsiones (aceite-en-agua o agua-en-aceite), suspensiones, cremas, lociones, geles, espumas y pulverizaciones.

La formulación, además del portador y de la mezcla antioxidante, puede comprender también otros componentes que pueden ser elegidos dependiendo del portador y/o del uso previsto para la formulación. Componentes adicionales incluyen, aunque sin limitación, colorantes solubles en agua (tal como FD&C Blue® #1); colorantes solubles en aceite (tal como D&C Green® #6); protectores solares solubles en agua (tal como Eusolex® 232); protectores solares solubles en aceite (tal como Octil Metoxicinamato); protectores solares particulados (tal como Óxido de Zinc); antioxidantes (tal como BHT); agentes quelantes (tal como Disodio EDTA); estabilizadores de emulsión (tal como carbomero); conservantes (tal como Metil Paraben); fragancias (tal como pineno); agentes saborizantes (tal como sorbitol); humectantes (tal como glicerina); agentes impermeabilizantes (tal como Copolímero de PVP/Eicoseno); formadores de película solubles en agua (tal como Hidroxipropil metilcelulosa); formadores de película solubles en aceite (tal como Resina hidrogenada C-9); polímeros catiónicos (tal como Polyquaternium 10); polímeros aniónicos (tal como goma de xantano); vitaminas (tal como Tocoferol); y similares. La composición puede ser un producto terapéutico, siendo los componentes requeridos los únicos activos, o en estando en combinación con otros productos activos. Ejemplos de tales productos activos incluyen, aunque sin limitación, los protectores solares y los bloqueantes solares, los agentes activos antienvejecimiento, los antioxidantes, y los antiinflamatorios. Sin embargo, la combinación puede ser utilizada también como parte de un producto de maquillaje, por ejemplo, un lápiz de labios, una base para maquillaje, un ocultador, un bronceador, carmín y sombra de ojos.

Las composiciones de la invención aumentan la síntesis de glutatión en las células de la piel, y por lo tanto, pueden ser utilizadas para tratar cualquier condición de la piel en la que la reducción de glutatión sea potencialmente un factor. Un uso preferido de las composiciones de la invención consiste en el tratamiento y/o la prevención de los síntomas del cronoenvejecimiento o el fotoenvejecimiento, el tratamiento y/o la prevención del daño inmediato resultante de una exposición excesiva a la radiación UV, tal como una exposición prolongada al sol y a la radiación terapéutica, y al tratamiento y/o la prevención del daño celular debido a la quimioterapia. A estos efectos, las composiciones de la invención pueden ser aplicadas en base a cómo se necesite, por ejemplo, aplicadas a la piel con anterioridad a una exposición al sol que se prevé prolongada, o durante o después de tal exposición. Sin embargo, un método preferido de obtención de los beneficios de la composición consiste en la aplicación, vía tópica crónica, de una cantidad segura y efectiva de una composición que contenga la mezcla, para evitar el desarrollo de daños en la piel que pudieran resultar de una exposición incluso rutinaria a la luz UV o a otros ataques medioambientales que pudieran dar como resultado la generación de especies de oxígeno reactivo, o para evitar el empeoramiento del, o para invertir el, daño ya existente. Se ha sugerido, como ejemplo, que la aplicación tópica de la composición, en una cantidad de 0,1 \mug/cm^{2} a 2 mg/cm^{2} de piel expuesta, se realice entre alrededor de una vez por semana hasta 4 ó 5 veces diarias, con preferencia desde 3 veces a la semana hasta 3 veces diarias, más preferiblemente alrededor de una vez o dos veces por día. Mediante aplicación "crónica", se indica aquí que el período de aplicación tópica puede ser durante toda la vida del usuario, con preferencia durante un período de al menos alrededor de un mes, más preferiblemente desde alrededor de tres meses hasta alrededor de veinte años, más preferiblemente desde alrededor de seis meses hasta alrededor de diez años, más preferiblemente aún desde alrededor de un año hasta alrededor de cinco años, dando con ello como resultado el tratamiento o la prevención de los signos externos del fotoenvejecimiento. Los expertos en la materia reconocerán que el régimen de tratamiento empleado puede variar dependiendo de los niveles de exposición del usuario a estímulos nocivos; un individuo expuesto al sol crónicamente, puede beneficiarse de las aplicaciones más frecuentes que sean necesarias para un individuo que evite el sol.

La invención se ilustra mejor mediante los ejemplos no limitativos que siguen.

\global\parskip0.980000\baselineskip

Ejemplos Ejemplo I

Se prepara como sigue una composición de acuerdo con la invención:

Material	% en peso

Fase I
Cetil alcohol	1,65
gliceril monoestearato	1,65
gliceril estearato/estearato PEG 100	6,60
ceterail alcohol	1,00
triglicérido caprílico/cáprico/esteárico	0,50
dimeticona	0,40
coco-caprilato/caprato	3,60
polisorbato 40	0,66
sorbitán palmitato	0,44
dioctil adipato/octil estearato/octil palmitato	3,30

Fase II
agua desionizada	51,50
1,3 butileno glicol	6,00
trisodio EDTA	0,10
N-acetil cisteína	0,50

Fase III
agua desionizada	20,00
glicina	1,00
L-glutamina	1,00

Ejemplo II

Este ejemplo ilustra la eficacia de las composiciones de la presente invención:

Cada uno de los componentes de la composición, se prueba por separado, y a continuación se combina con otros componentes, como sigue.

Células confluentes de Hacat, se tripsinizaron y re-suspendieron en PBS. Se añadió monoclorobimano a las células, y se determinó la base fluorescente (instante = 0). Un volumen 1:10 de 5 mg/ml de N-acetil cisteína, fue añadido a la muestra de células que ha de ser utilizada como control. En un estudio piloto con un grupo diferente de células Hacat, se añadió glicina a razón de 10 mg/ml, después se aumentó a 20 mg/ml. Se midió la fluorescencia cada 30 segundos. Se dibujó un gráfico de fluorescencia respecto al tiempo, y se utilizó el incremento de fluorescencia con el tiempo como medida de síntesis del glutatión. El procedimiento experimental fue repetido con glicina sola, glutamina sola, glicina combinada con N-acetil cisteína, glicina combinada con L-glutamina, y con los tres componentes combinados; cada componente se utilizó en una cantidad del 1%, salvo para la N-acetil cisteína, la cual se utilizó al 0,5%. Los resultados se muestran en las Figuras 1(A)-1(F). Los datos pueden ser resumidos como sigue: la glicina sola a una dosificación baja, produce un incremento fluorescente por cada 30 segundos de 1,0 unidad fluorescente, y a una dosificación alta, de 3,2. El incremento fluorescente por cada 30 segundos para la N-acetil cisteína sola, es de 2,7. En una segunda prueba con glicina sola, el incremento es 0,0. La combinación de glicina y de N-acetil cisteína sola produce un incremento de 4,7. La glicina y la glutamina producen un incremento de 0,1. La glutamina sola (datos no representados) no produce ningún incremento en el glutatión. La combinación de los tres componentes produce un incremento fluorescente de 5,4. Estos resultados indican un incremento inesperado en la producción de glutatión resultante de la combinación de los tres componentes añadidos a las células.

Se han realizado experimentos similares con L-cisteína en lugar de N-acetil cisteína. Se añadió un volumen 1:10 de 10 mg/ml de L-cisteína a las muestras celulares, y se midió la fluorescencia cada 30 segundos. Se ha dibujado un gráfico de fluorescencia respecto al tiempo, y el incremento de fluorescencia con el tiempo fue utilizado como medida de síntesis del glutatión. La L-cisteína (10 mg/ml), la glicina (10 mg/ml) y la L-glutamina (10 mg/ml), fueron añadidos siguiendo el primer tratamiento. Una representación gráfica de los resultados ha sido representada en la Figura 2. Los resultados están expresados en unidades fluorescentes de glutatión por minuto. Se observó un incremento básico de 3,6, seguido de un incremento de 61,325 con la adición de L-cisteína, y un incremento de 181,2 con una combinación de L-glicina, L-glutamina y L-cisteína, demostrando de nuevo la interacción sinergística de los tres componentes.

Claims

1. Un método cosmético de incremento de los niveles de glutatión en las células de la piel, que comprende aplicar a la piel una composición cosmética que comprende cantidades efectivas de un compuesto de glicina, un compuesto de glutamina, y un ácido orgánico que contiene sulfidril, en un portador cosméticamente aceptable, en el que la cantidad efectiva esta comprendida entre 0,01-20% en peso de la composición total, de cada componente.

2. Un método cosmético para tratar o evitar una condición de la piel asociada a una reducción de glutatión, que comprende aplicar a la piel una composición cosmética que comprende cantidades efectivas de un compuesto de glicina, un compuesto de glutamina, y un ácido orgánico que contiene sulfidril, en un portador cosméticamente aceptable, en el que la cantidad efectiva está comprendida entre 0,01-20% en peso de la composición total, de cada componente.

3. El método de la reivindicación 1 ó 2, en el que el ácido orgánico se elige en el grupo consistente en cisteína, N-acetil cisteína, y ácido lipoico.

4. El método de la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que la cantidad efectiva está comprendida entre 0,05-10% en peso de la composición total, de cada componente.

5. El método de la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que la cantidad efectiva está comprendida entre 0,5-3% en peso de la composición total, de cada componente.

6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la composición comprende glicina, glutamina y ácido lipoico.

7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la composición comprende glicina, glutamina y N-acetil cisteína.

8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que cada componente está presente en cantidades aproximadamente iguales.

9. Una composición cosmética o farmacéutica para aplicación tópica a la piel, que comprende cantidades efectivas para el aumento del glutatión, de un compuesto de glicina, un compuesto de glutamina, y un ácido orgánico que contiene sulfidril, en un portador cosmética o farmacéuticamente aceptable, en el que la cantidad efectiva está comprendida entre 0,01-20% en peso de la composición total, de cada componente.

10. La composición de la reivindicación 9, en la que el ácido orgánico se elige en el grupo consistente en cisteína, N-acetil cisteína, y ácido lipoico.

11. La composición de la reivindicación 9 ó 10, en la que la cantidad efectiva está comprendida entre 0,05-10% en peso de la composición total, de cada componente.

12. La composición de la reivindicación 9 ó 10, en la que la cantidad efectiva está comprendida entre el 0,5-3% en peso de la composición total, de cada componente.

13. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en la que la composición comprende glicina, glutamina y ácido lipoico.

14. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en la que la composición comprende glicina, glutamina y N-acetil cisteína.

15. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, en la que cada componente está presente en cantidades aproximadamente iguales.