ES2241746T3 - Derivados sustituidos de heterociclo-norbornilamino, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que los contiene. - Google Patents

Derivados sustituidos de heterociclo-norbornilamino, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que los contiene.

Info

Publication number
ES2241746T3
ES2241746T3 ES01273771T ES01273771T ES2241746T3 ES 2241746 T3 ES2241746 T3 ES 2241746T3 ES 01273771 T ES01273771 T ES 01273771T ES 01273771 T ES01273771 T ES 01273771T ES 2241746 T3 ES2241746 T3 ES 2241746T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
exo
endo
methane
inden
amine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01273771T
Other languages
English (en)
Inventor
Uwe Heinelt
Hans-Jochen Lang
Klaus Wirth
Hans-Willi Jansen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland GmbH filed Critical Aventis Pharma Deutschland GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2241746T3 publication Critical patent/ES2241746T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/42—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms attached in position 5

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Derivados sustituidos de heterociclo-norbornilamino con nitrógeno con configuración exo y anillo de cinco o seis miembros endo-condensado de la fórmula I o con nitrógeno con configuración exo y anillo de cinco o seis miembros exo-condensado de la fórmula I a, **(Fórmula)** en donde significan: A alquileno (C1-C4); T alquilo (C1-C4) o H; B un anillo de cinco o seis carbonos saturado o insaturado que está insustituido o sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) y alquilo (C1-C4); Het un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene hasta cuatro heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo compuesto por O, S, N y Se; ROH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, fenilo, CO2R1, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di-alqui (C1-C4)-amino, amino-alquilo (C1-C4), en donde los radicales alquilo están insustituidos o están total o parcialmente sustituidos con flúor; R1 H o alquilo (C1-C4), que está insustituido o total o parcialmente sustituido con flúor; n 0, 1, 2, 3 ó 4, en donde, cuando n = 2, 3 ó 4, los sustituyentes R son independientes entre sí; así como sus sales farmacéuticamente tolerables o trifluoroacetato.

Description

Derivados sustituidos de heterociclo-norbornilamino, procedimiento para su preparación, su uso como medicamento o agente de diagnóstico, así como medicamento que los contiene.
La invención se refiere a derivados sustituidos de heterociclo-norbornilamino con nitrógeno con configuración exo y anillo de cinco o seis miembros endo-condensado de la fórmula I o con nitrógeno con configuración exo y anillo de cinco o seis miembros exo-condensado de la fórmula I a,
1
en donde significan:
A
alquileno (C_{1}-C_{4});
T
alquilo (C_{1}-C_{4}) o H;
B
un anillo de cinco o seis carbonos saturado o insaturado que está insustituido o sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por oxo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}) y alquilo (C_{1}-C_{4});
Het
un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene hasta cuatro heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo compuesto por O, S, N y Se;
R
OH, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, fenilo, CO_{2}R1, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{4}), di-alquilamino (C_{1}-C_{4}), amino-alquilo (C_{1}-C_{4}), en donde los radicales alquilo están insustituidos o están total o parcialmente sustituidos con flúor;
R1
H o alquilo (C_{1}-C_{4}), que está insustituido o total o parcialmente sustituido con flúor;
n
0, 1, 2, 3 ó 4,
en donde, cuando n = 2, 3 ó 4, los sustituyentes R son independientes entre sí;
así como sus sales farmacéuticamente tolerables o trifluoroacetato.
Se prefieren compuestos con nitrógeno con configuración exo y anillo de cinco o seis carbonos endo-condensado de la fórmula I o con nitrógeno con configuración exo y anillo de cinco o seis carbonos exo-condensado de la fórmula I a, en la que significan:
A
alquileno (C_{1}-C_{2});
T
H o metilo;
B
un anillo de cinco o seis carbonos saturado o insaturado;
Het
un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene hasta tres heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo compuesto por O, S y N;
R
F, Cl, Br, yodo, amino, hidroximetilo, OH, fenilo, CO_{2}R1, alquilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4}),
\quad
en donde los radicales alquilo están insustituidos o total o parcialmente sustituidos con flúor;
R1
H o alquilo (C_{1}-C_{4}), en donde el radical alquilo está insustituido o total o parcialmente sustituido con flúor;
n
0, 1, 2 ó 3,
\quad
en donde, cuando n = 2 ó 3, los correspondientes sustituyentes R son independientes entre sí;
así como sus sales farmacéuticamente tolerables o trifluoroacetato.
Se prefieren en especial compuestos con nitrógeno con configuración exo y anillo de cinco o seis carbonos endo-condensados de la fórmula I o con nitrógeno con configuración exo y anillo de cinco o seis carbonos exo-condensados de la fórmula I a, en la que significan:
A
alquileno (C_{1}-C_{2});
T
hidrógeno;
B
un anillo de cinco o seis carbonos saturado o insaturado;
Het
un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene hasta dos heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo compuesto por O, S y N ;
R
F, Cl, Br, alcoxi (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{4}),
\quad
en donde los radicales alquilo están insustituidos o total o parcialmente sustituidos con flúor;
n
0, 1 ó 2, en donde, cuando n = 2, los correspondientes sustituyentes R son independientes entre sí;
así como sus sales farmacéuticamente tolerables o trifluoroacetato.
Se prefieren muy especialmente los siguientes compuestos con nitrógeno con configuración exo y anillo de cinco o seis carbonos endo-condensado de la fórmula I o con nitrógeno con configuración exo y anillo de cinco carbonos exo-condensado de la fórmula I a:
exo/exo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-ilmetil-amina, (rac)-exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-
il)-piridin-3-ilmetil-amina, (+)-exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-ilmetil-amina, (-)-exo/endo-(oc-
tahidro-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-ilmetil-amina, (rac)-exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-pirazin-2-ilmetil-amina, (+)exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-pirazin-2-ilmetil-amina, (-)-exo/endo-(octahidro-4,7-
metano-inden-5-il)-pirazin-2-ilmetil-amina, exo/endo-(decahidro-1,4-metano-naftalen-2-il)-pirazin-2-ilmetil-amina,
exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-tiofen-2-ilmetil-amina, exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-tiofen-3-ilmetil-amina, exo/endo-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3H-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-il-metil-amina, exo/en-
do-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-il-metil-amina, exo/endo-furan-3-ilmetil-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amina, exo/endo-furan-2-ilmetil-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amina, exo/endo-(decahi-
dro-1,4-metano-naftalen-2-il)-piridin-3-ilmetil-amina, exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-(1H-pirrol-2-ilmetil)-amina, exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-pirimidin-5-ilmetil-amina, así como sus sales farmacéuticamente tolerables o trifluoroacetatos.
Se prefieren de manera extraordinaria los siguientes compuestos con nitrógeno con configuración exo y anillo de cinco o seis carbonos endo-condensado de la fórmula I o con nitrógeno con configuración exo y anillo de cinco carbonos exo-condensado de la fórmula I a:
exo/exo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-ilmetil-amina, (rac)-exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-
il)-piridin-3-ilmetil-amina, (+)-exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-ilmetil-amina, (-)-exo/endo-
(octahidro-4,7-metano-inden-5-il}piridin-3-ilmetil-amina, (rac)-exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-pirazin-2-ilmetil-amina, (+)-exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-pirazin-2-ilmetil-amina, exo/endo-(octahidro-4,7-
metano-inden-5-il)-tiofen-2-ilmetil-amina, exo/endo-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3H-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-il-metil-amina, exo/endo-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-il-metil-amina, exo/endo-(deca-
hidro-1,4-metano-naftalen-2-il)-piridin-3-ilmetil-amina, exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-(1H-pirrol-2-ilmetil)-amina, exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-pirimidin-5-ilmetil-amina, así como sus sales farmacéuticamente tolerables o trifluoroacetatos.
Como sales por adición de ácidos se tienen en cuenta, en este caso, sales de todos los ácidos farmacológicamente tolerables, por ejemplo halogenuros, en especial hidrocloruros, lactatos, sulfatos, citratos, tartratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos, p-toluensulfonatos, adipinatos, fumaratos, gluconatos, glutamatos, glicerolfosfatos, mateinatos y pamoatos. Este grupo también corresponde a los aniones fisiológicamente aceptables; pero también trifluoroacetatos.
Si el compuesto de la fórmula I o I a contiene uno o varios centros de asimetría, éstos pueden tener tanto configuración S como también R. Los compuestos pueden estar presentes como isómeros ópticos, diastereoisómeros, racematos o mezclas de ellos. Sin embargo, el sustituyente amino en el sistema del norbornilo debe estar en posición exo y el anillo debe estar endo- o bien exo-condensado.
Los radicales alquilo o alquileno mencionados pueden ser tanto de cadena lineal como también ramificados.
Como heterociclos se tienen en cuenta, por ejemplo:
2 
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere, además, a un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula I o I a, caracterizado porque se hace reaccionar
a) un compuesto de la fórmula II o II a
3 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula III
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de agentes de reducción apropiados y posiblemente también ácidos de Lewis directamente en compuestos de la fórmula I o I a,
en las que T, B, Het y R_{n} poseen el significado indicado precedentemente, mientras que, de modo independiente entre sí, A' corresponde a un enlace o alquilo (C_{1}-C_{3}) y A'' corresponde a H o alquilo (C_{1}-C_{3}) y A' y A'' junto con el átomo de carbono del grupo carbonilo representan tantos átomos de carbono como A antes descrito;
o
b) se aísla el intermediario formado por los compuestos de las fórmulas II o II a y III de la fórmula IV o IV a,
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que T# corresponde a un par de electrones libres o alquilo (C_{1}-C_{4}) y, en el último significado, se forma un nitrógeno-onio, al que se le asigna un contraión tal como, por ejemplo, cloruro o tosilato,
y luego se lo convierte con agentes de reducción apropiados en los compuestos de la fórmula I o I a,
o
c) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II o II a con un agente de alquilación de la fórmula V,
6
en la que U es un grupo nucleofílicamente sustituible -tales como Cl, Br, I, mesilato o tosilato- y los demás radicales están definidos tal como se describieron con anterioridad, pero aquí responde al átomo de carbono del grupo carbonilo el átomo de carbono al que está unido U,
o
d) se reducen amidas de ácido carboxílico de la fórmula VI o VIa,
7
en las que A* corresponde a un enlace o alquilo (C_{1}-C_{3}) y los demás radicales están definidos tal como se describió precedentemente, en las correspondientes aminas;
o
e) se alquilan compuestos de la fórmula I o I a, en las que T corresponde a hidrógeno con agentes de alquilación de la fórmula VII,
VII-T\text{*}-U
en la que T* significa alquilo (C_{1}-C_{4}) y U posee el significado descrito precedentemente, de modo que de esta reacción surgen aminas terciarias; o
f) se hace reaccionar un complejo de diciclopentadienilplatino de la fórmula VIII
8
con aminas del tipo de la fórmula IX,
9
en la que T, R_{n} y Het poseen el significado indicado precedentemente, mientras que, de modo independiente entre sí, A' corresponde a un enlace o alquilo (C_{1}-C_{3}) y A'' corresponde a H o alquilo (C_{1}-C_{3}) y A' y A'', junto con el átomo de carbono al que está unido el átomo de nitrógeno, representan tantos átomos de carbono como A antes descrito,
y luego se reduce el producto intermediario formado en compuestos de la fórmula I (J. K. Stille, D. B. Fox JACS 1970 (92), 1274), que se convierte eventualmente en la sal farmacéuticamente tolerable o trifluoroacetato.
Ya se ha propuesto que los derivados de norbornilamino sustituidos con fenil-alquilo son inhibidores efectivos del intercambiador de protones de sodio, subtipo 3 (NHE3). En este caso, se mostró que, de varios estereoisómeros, los compuestos con unidad de octahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina de configuración endo/exo, en la que el nitrógeno está en posición exo y el anillo de cinco miembros está endo-condensado, resultaron inhibidores de NHE3 particularmente activos. Las sustancias con unidad de octahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina con configuración exo/exo mostraron, asimismo, un claro efecto inhibidor de NHE3, mientras que los correspondientes endo/endo- y endo/exo-derivados en NHE3 tienen un efecto claramente más débil (patente alemana 199 60 204 A 1 - HMR 99/L 073).
Sorprendentemente se halló que la parte aromática del sustituyente de fenilalquilo puede ser sustituida por anillos heteroaromáticos obteniendo el efecto inhibidor de NHE3.
Frente a los inhibidores del intercambiador de protones de sodio, subtipo 3, conocidos desde hace tiempo, de acuerdo con el documento EP-OS 825 178 (HOE 96/F226), que representan estructuras relativamente polares y que responden al tipo acilguanidina (J.-R. Schwark et al. Eur. J. Physiol (1998) 436:797), en el caso de los compuestos según la invención se trata, como en el caso de los compuestos de tipo fenilalquil-norbomilamina propuestos (documento DE 199 60 204.2 - HMR 991 L 073) de sustancias sorprendentemente lipofílicas que no son del tipo acilguanidina. De acuerdo con nuestras investigaciones, se trata, según las acilguanidinas recién mencionadas, la escualamina (M. Donowitz et al. Am. J. Physiol. 276 (Cell Physiol. 45): C136 - C144) que, sin embargo, no alcanza directamente sino después de aproximadamente una hora su potencia máxima y los derivados de fenilalquil-norbornilamino anteriores, recién de la cuarta clase de sustancias de inhibidores de NHE3 conocida hasta ahora. Frente a las acilguanidinas anteriores, se caracterizan por un superior acceso a la membrana. Frente a la escualamina, por una acción más rápida.
El NHE3 se halla en el organismo de diversas especies, preferentemente en la vesícula biliar, el intestino y el riñón (Larry Fliegel et al., Biochem. Cell. Biol. 76: 735 – 741, 1998), pero también se puede comprobar en el cerebro (E. Ma et al. Neuroscience 79: 591 - 603).
Los compuestos de la fórmula I o I a según la invención son apropiados para usar como antihipertensivos para el tratamiento de hipertonía primaria y secundaria.
Además, los compuestos pueden proteger solos o en combinación con inhibidores de NHE de otra especificidad del subtipo órganos con bajo suministro agudo o crónico de oxígeno por reducción o impedimento de daños inducidos por isquemia. De esta manera, son apropiados como medicamentos, por ejemplo, para intervenciones quirúrgicas (por ejemplo, en caso de trasplantes de riñón e hígado, en donde los compuestos se pueden utilizar tanto para la protección de los órganos en el donante antes y durante la extracción, para proteger órganos extraídos, por ejemplo, en el tratamiento o su almacenamiento en baños con líquidos fisiológicos, como también en el traspaso al organismo del receptor) o insuficiencia renal aguda y crónica. Con particular preferencia, se pueden evitar daños en el intestino inducidos por isquemia.
De acuerdo con su efecto protector contra daños inducidos por isquemia, los compuestos también son potencialmente apropiados como medicamentos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, en especial del SNC, siendo adecuados, por ejemplo, para el tratamiento de ataque apopléjico o edema cerebral. Más allá de ello, los compuestos de la fórmula I o I a según la invención también son apropiados para el tratamiento de formas del choque, tales como, por ejemplo, del choque alérgico, cardiogénico, hipovolémico y bacteriano.
Además, los compuestos inducen una mejora del impulso respiratorio y, por ello, se prefieren para el tratamiento de estados respiratorios en los siguientes estados clínicos y enfermedades: impulso respiratorio central alterado (por ejemplo, apneas centrales del sueño, muerte infantil súbita, hipoxia posoperativa), trastornos respiratorios de origen muscular, trastornos respiratorios después de respiración artificial prolongada, trastornos respiratorios en caso de adaptación en la alta montaña, forma obstructiva y mixta de las apneas del sueño, enfermedades pulmonares agudas y crónicas con hipoxia e hipercapnia.
Además, los compuestos elevan el tono muscular de las vías aéreas superiores, de modo que se reprime el ronquido.
Una combinación de un inhibidor de NHE con un inhibidor de carboanhidrasa (por ejemplo, acetazolamida), en donde el último provoca una acidosis metabólica y, de esta manera, aumenta la actividad respiratoria, resulta ventajosa por la mayor acción y la reducida aplicación de principio activo.
Se mostró que los compuestos según la invención poseen una suave acción laxante y, en consecuencia, se pueden usar ventajosamente como laxantes o en caso de obstrucción intestinal inminente, en donde es particularmente ventajoso impedir los daños isquémicos acompañados de obstrucciones en el área intestinal.
Además, el uso de los compuestos de la fórmula I o I a según la invención permite prevenir la formación de cálculos biliares.
Adicionalmente, los compuestos de la fórmula I o I a según la invención muestran un efecto contra ectoparásitos.
Más allá de ello, los compuestos de la fórmula I o I a según la invención pueden ejercer un efecto inhibidor sobre las proliferaciones de células, por ejemplo la proliferación celular de fibroblastos y la proliferación de las células musculares lisas. Por ello, se tienen en cuenta los compuestos de la fórmula I o I a como valiosos agentes terapéuticos para enfermedades en la que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria y, por eso, pueden ser utilizados como antiateroscleróticos, agentes contra complicaciones diabéticas tardías, enfermedades cancerosas, enfermedades fibróticas, tal como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis renal, disfunción endotelial, hipertrofias e hiperplasias de órganos, en especial en caso de hiperplasia de próstata o hipertrofia de próstata.
Los compuestos según la invención son inhibidores efectivos del antiportador de protones de sodio celular que está incrementado en numerosas enfermedades (hipertonía esencial, aterosclerosis, diabetes, etc.), incluso en aquellas células de fácil medición, por ejemplo en eritrocitos, trombocitos o leucocitos. Los compuestos según la invención son apropiados, por este motivo, como herramientas científicas excelentes y sencillas, por ejemplo en su uso como diagnósticos para la determinación y diferenciación de diversas formas de hipertonía, pero también de la aterosclerosis, la diabetes, enfermedades proliferativas, etc. Más allá de ello, los compuestos de la fórmula I o I a son adecuados para la terapia preventiva para impedir la génesis de la hipertensión, por ejemplo la hipertonía esencial.
Además, se halló que los inhibidores de NHE muestran una influencia favorable de las lipoproteínas en suero. Es de reconocimiento general que, para la formación de alteraciones vasculares arterioscleróticas, en especial la enfermedad cardíaca coronaria, los valores de lípidos en sangre demasiado elevados, llamadas hiperlipoproteinemias, representan un factor de riesgo esencial. Por ello, para la prevención y la regresión de alteraciones ateroscleróticas se le atribuye a la reducción de elevadas lipoproteínas en suero un significado extraordinario. Los compuestos según la invención pueden emplearse, por ello, para la prevención y la regresión de alteraciones ateroscleróticas, eliminando un factor de riesgo causal. Con esta protección de los vasos contra el síndrome de la disfunción endotelial, los compuestos de la fórmula I o I a son valiosos medicamentos para la prevención y el tratamiento de espasmos vasculares coronarios, la aterogénesis y la aterosclerosis, al hipertrofia del ventrículo izquierdo y la cardiomiopatía dilatada, y enfermedades trombóticas.
Por ello, los compuestos mencionados se usan ventajosamente para preparar un medicamento para la prevención y el tratamiento de apneas del sueño y trastornos respiratorios de origen muscular; para preparar un medicamento para la prevención y el tratamiento del ronquido, para preparar un medicamento para reducir la tensión arterial, para preparar un medicamento con efecto laxante para la prevención y el tratamiento de obstrucciones intestinales; para preparar un medicamento para la prevención y el tratamiento de afecciones que son desencadenadas por isquemia y reperfusión de órganos centrales y periféricos, tales como la insuficiencia aguda, el ataque apopléjico, los estados de choque endógenos, enfermedades gástricas, etc.; para preparar un medicamento para el tratamiento de hipercolesterolemia; para preparar un medicamento para la prevención de la aterogénesis y la aterosclerosis; para preparar un medicamento para la prevención y el tratamiento de enfermedades que son provocadas por altos niveles de colesterol; para preparar un medicamento para la prevención y el tratamiento de enfermedades que son provocadas por disfunción endotelial; para preparar un medicamento para el tratamiento de la infección por ectoparásitos; para preparar un medicamento para el tratamiento de las dolencias mencionadas en combinaciones con sustancias hipotensoras, con preferencia con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE)y antagonistas del receptor de la angiotensina. Una combinación de un inhibidor de NHE de la fórmula I o I a con un principio activo reductor del nivel de lípidos en sangre, con preferencia con un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa (por ejemplo, lovastatina o pravastatina), en donde el último provoca un efecto hipolipidemiante y, así, eleva las propiedades hipolipidemiantes del inhibidor de NHE de la fórmula I o I a, resulta como combinación favorable con mayor acción y menor aplicación de principio activo.
Se reivindica la administración de inhibidores del intercambio de protones de sodio de la fórmula I o I a como novedosos medicamentos para reducir elevados niveles de lípidos en sangre, así como la combinación de inhibidores del intercambio de protones de sodio con medicamentos de acción hipotensoras y/o hipolipidemiantes.
Los medicamentos que contienen un compuesto I o I a pueden ser aplicados, en este caso, por vía oral, parenteral, intravenosa, rectal o por inhalación, en donde la aplicación preferida depende del síntoma de la enfermedad. Los compuestos I o I a pueden ser empleados, en este caso, solos o junto con coadyuvantes galénicos, ya sea en la medicina veterinaria como en la medicina humana.
El conocer qué coadyuvantes son los adecuados para la formulación medicamentosa deseada es habitual para el experto en la materia en virtud de su conocimiento científico. Además de disolventes, formadores de gel, bases para supositorios, coadyuvantes para comprimidos y otros portadores de principios activos, se pueden emplear, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctivos del sabor, conservantes, solubilizantes o colorantes.
Para una forma de aplicación, los compuestos activos se mezclan con los aditivos adecuados para ello, tales como vehículos, estabilizantes o diluyentes inertes, y por medio de los métodos usuales se llevan a las formas apropiadas de administración, tales como comprimidos, grageas, cápsulas, disoluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como soportes inertes se pueden utilizar, por ejemplo, goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, especialmente almidón de maíz. En este caso, la preparación puede realizarse como granulado seco como húmedo. Como vehículos oleosos o como disolventes se tienen en cuenta, por ejemplo, aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de cerdo.
Para la aplicación subcutánea o intravenosa, los compuestos activos se llevan a disolución, suspensión o emulsión, si se desea con las sustancias usuales para este fin, tales como solubilizantes, emulsionantes u otros coadyuvantes. En calidad de disolventes entran en consideración, p. ej.: agua, disolución fisiológica de cloruro de sodio o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol, glicerina, también disoluciones azucaradas tales como disoluciones de glucosa o manita, o también una mezcla de los distintos disolventes mencionados.
Como formulación farmacéutica para administrar en forma de aerosoles o esprais, son apropiados, por ejemplo, disoluciones, suspensiones o emulsiones del principio activo de la fórmula I o I a en un disolvente farmacéuticamente inocuo, como, en especial, etanol o agua, o una mezcla de tales disolventes.
En caso necesario, la formulación aún puede contener, además, otros coadyuvantes farmacéuticos tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizantes, así como un gas propelente. Una preparación de este tipo contiene el principio activo usualmente en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, en especial de aproximadamente 0,3 a 3% en peso.
La posología del principio activo de la fórmula I o I a por administrar y la frecuencia dependen de la potencia y la duración de la acción de los compuestos utilizados; además, también dependen del tipo y la gravedad de la enfermedad por tratar, así como del sexo, la edad, el peso y la capacidad de respuesta individual del mamífero por tratar.
En promedio, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I o I a en un paciente de aproximadamente 75 kg es de al menos 0,001 mg/kg, con preferencia 1 - 10 mg/kg, hasta un máximo de 100 mg/kg de peso corporal. En manifestaciones agudas de las enfermedades, también pueden ser necesarias mayores y, sobre todo, dosis más frecuentes, por ejemplo hasta 4 dosis individuales pro día. En especial en caso de la aplicación i. v., por ejemplo en caso de un paciente con infarto en terapia intensiva pueden requerirse hasta 200 mg por día.
Parte experimental Abreviaturas utilizadas 
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
Siempre que no se describa otra cosa, en el caso de los ejemplos aquí enumerados se trata de racematos.
Las condiciones de HPLC o bien para LCMS utilizadas para la caracterización fueron las siguientes:
Sistemas de HPLC y HPLC-MSD de Agilent Technologies de la serie 1100 con detector DAD, columna Merck Purospher (3\mu, 2 x 55 mm), temperatura de columna: 30ºC, longitud de onda: 220 nm, flujo: 0,5 ml/min, gradiente: de 95% de agua (0,05% de TFA) 15% de acetonitrilo en 4 min hasta 5% de agua (0,05% de TFA) 195% de acetonitrilo, luego 1,5 min a 5% de agua (0,05% de TFA)/ 95% de acetonitrilo.
Los valores caracterizados con * se calcularon en las siguientes condiciones: sistema de HPLC-MSD de Agilent Technologies de la serie 1100 con detector DAD, columna Nucleosil (C-18, 5 \mu, 4 x 125 mm), temperatura de columna: 40ºC, longitud de onda: 220 nm, flujo: 0,65 ml/min, gradiente: 95% de agua [agua/acetonitrilo 9:1 con 0,1% de TFA] /5% de acetonitrilo [agua / acetonitrilo 1:9 con 0,1% de TFA] durante 2 min, luego en 10 min hasta 5% de agua /95% de acetonitrilo, luego 5 min a 5% de agua 195% de acetonitrilo. Para la caracterización de los compuestos terminales, se indican el tiempo de retención de HPLC, así como el resultado de la comprobación de espectroscopia de masa realizada por separado.
Ejemplo 1 Hidrocloruro de (rac)-exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-ilmetil-amina
11
a) Exo/endo-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-4,7-metano-inden-5-ilamina y exo/endo-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3H-4,7 -metano-inden-5-il)-piridin-3-ilmetil-amina
Se disuelven 10 g de exo-5-isotiocianato-5,6-dihidroendodiciclopentadieno (Maibridge International) en 61 ml de ácido fórmico y se hierve durante 45 horas a reflujo. Tras enfriar, se filtró un precipitado negro, y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con agua y se añadieron lentamente al calor 10 g de hidróxido de sodio. Luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se extrajo tres veces con tolueno, las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4}, se filtró el MgSO_{4} y se concentró el filtrado. El residuo se destiló, dando como resultado 3,38 g de un aceite claro.
HPLC-RT = 3,15 min; MS (Cl+): 150 (M+H)^{+}.
b) (Exo/endo)-octahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina
Se disolvieron 3,3 g de la mezcla isomérica de doble enlace de l a) en 30 ml de metanol, se añadieron 0,5 g de paladio sobre carbón (10%) como catalizador y se hidrogenó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 h. Luego se filtró el catalizador, se lavó con metanol y se concentró el filtrado. Después de secar a alto vacío, se obtuvieron 3 g de producto como aceite claro.
HPLC-RT = 3,33 min; EM (ES+): 152 (M+H)^{+}
c) Hidrocloruro de exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-ilmetil-amina
Se calienta hasta ebullición una disolución de 3 g de la octahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina de configuración exo/endo de 1 b) y 2,15 g de piridin-3-carbaldehído en 200 ml de tolueno tras añadir una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico durante 5 horas en el separador de agua, y después de dejar reposar durante la noche a temperatura ambiente, se destiló el disolvente. Se disolvió el residuo en 150 ml de metanol y luego se añadieron bajo agitación 0,91 g de boranato de sodio en pequeñas porciones a la disolución helada. Se agitó durante varias horas a temperatura ambiente y luego se acidificó fuertemente con HCl metanólico en exceso. Tras concentrar en el evaporador rotativo, se disolvió el residuo en agua y se alcalinizó con disolución de carbonato de potasio. Luego se extrajo tres veces con AE, los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se regularon con HCl etérico en pH 1 - 2. El disolvente se decantó luego del producto generado y el residuo se disolvió en etanol al calor. Después de enfriar, se precipitó el producto con éter. Se obtuvieron 2,85 g de cristales claros.
HPLC-RT=3,15, MS (ES+) : 243,2 (M+H)^{+}
Ejemplo 2 Hidrocloruro de (+)-exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-ilmetil-amina
12
a) (+)-(Exo/endo)-octahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina y (-)-(exo/endo)-octahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina
Los compuestos de ensayo pueden ser obtenidos de forma enantioméricamente pura partiendo de la (exo/endo)-octahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina racémica del Ejemplo 1 b) ya sea por medio de cromatografía en columnas quirales o por medio de cristalización con ácidos quirales. Utilizando Z-valina se puede obtener (+)-(exo/endo)-octahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina por ejemplo de la siguiente manera:
a1) (+)-(Exo/endo)-octahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina por separación de racematos con Z-valina
Se calentó hasta ebullición una mezcla de 50 g de (exo/endo)-octahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina racémica del Ejemplo 1b) y 83,2 g de Z-valina en 1,5 I de tetrahidrofurano. Se deja enfriar la disolución clara en un lapso de 3 horas a temperatura ambiente. Luego se agitó otras 20 horas a temperatura ambiente. Se filtró el precipitado por succión, se lavó con 50 ml de tetrahidrofurano y se secó a 40ºC en una estufa de secado. Se obtuvieron 55 g de sal con una pureza diastereoisomérica del 65%.
Después de recristalizar tres veces en un litro de tetrahidrofurano por vez, se obtuvieron 30 g de la sal con una pureza diastereoisomérica de > 95%.
A una suspensión de 9,4 g de la sal de Z-valina anterior en 30 ml de tolueno y 30 ml de agua se añadió lejía de sosa 1 N, hasta que el valor pH permaneció constante en 11. En este caso, el sólido se disolvió. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo otras tres veces con 10 ml de tolueno por vez. Las fases de tolueno combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, y el tolueno se destiló al vacío.
La amina obtenida de esta manera (3,3 g, pureza enantiomérica > 95%) pudo hacerse reaccionar sin ulterior purificación.
a2) (-)-(Exo/endo)-octahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina por separación de racematos con Z-D-valina
Se obtiene el (-)-enantiómero de modo análogo a la disposición anterior utilizando Z-D-valina. De esta manera se pudieron obtener a partir de 500 mg de (+)-(exo/endo)-octahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina del Ejemplo 1b), después de la precipitación y dos recristalizaciones, 468 mg de la sal con una pureza diastereoisomérica > 95%.
b) Hidrocloruro de (+)-exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-ilmetil-amina
Se calentaron hasta ebullición una disolución de 1,4 g de la octahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina de configuración (+)exo/endo de 2a1) y 1 g de piridin-3-carbaldehído en 100 ml de tolueno tras añadir una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico durante 5 horas en el separador de agua, y después de dejar reposar durante la noche a temperatura ambiente, se destiló el disolvente. Se disolvió el residuo en 75 ml de metanol y luego se añadieron bajo agitación 0,42 g de boranato de sodio en pequeñas porciones a la disolución helada. Se agitó durante varias horas a temperatura ambiente, se dejó reposar durante la noche y luego se acidificó fuertemente con HCl metanólico en exceso. La cristalización iniciada por fricción se completó durante la noche en el refrigerador. Después de decantar la disolución, el residuo se tomó con disolución acuosa de carbonato de potasio y se extrajo tres veces con AE a pH 11, los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se regularon con HCl metanólico en pH 1-2. El producto precipitó luego por adición de éter. Se obtuvieron 1,1 g de cristales claros.
HPLC-RT = 3,20 min; MS (Cl+): 243,3 (M+H)^{+} [\alpha]Na 589 nm: +34,6º en etanol
Ejemplo 3 Hidrocloruro de (-)-exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-ilmetil-amina
13
Se calentaron hasta ebullición una disolución de 1,4 g de la octahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina de configuración (-)-exo/endo de 2a2) y 1 g de piridin-3-carbaldehído en 100 ml de tolueno tras añadir una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico durante 5 horas en el separador de agua, y después de dejar reposar durante la noche a temperatura ambiente, se destiló el disolvente. Se disolvió el residuo en 75 ml de metanol y luego se añadieron bajo agitación 0,42 g de boranato de sodio en pequeñas porciones a la disolución helada. Se agitó durante varias horas a temperatura ambiente, se dejó reposar durante la noche y luego se acidificó fuertemente con HCl metanólico en exceso. La cristalización iniciada por fricción se completó durante la noche en el refrigerador. Después de decantar la disolución, el residuo se tomó con disolución acuosa de carbonato de potasio y se extrajo tres veces con AE a pH 11, los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se regularon con HCl metanólico en pH 1-2. El producto precipitó luego por adición de éter. Se obtuvieron 1,19 g de cristales claros.
HPLC-RT = 3,12 min; MS (Cl+): 243,3 (M+H)^{+} [\alpha]_{Na \ 589nm}:-32,5º en etanol
Ejemplo 4 Hidrocloruro de exo/endo-furan-2-ilmetil-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amina
14
Se disolvieron 200 mg de la octahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina de configuración exo/endo del Ejemplo 1 b), 127 mg de 2-furaldehído, así como 101 mg de ácido p-toluensulfónico en 20 ml de tolueno (anhidro) y se calentaron a reflujo durante 4 horas. Después de dejar reposar durante la noche a temperatura ambiente, se destiló el disolvente. Se disolvió el residuo en 15 ml de metanol y luego se añadieron bajo agitación 0,06 g de boranato de sodio en pequeñas porciones a la disolución helada. Se agitó durante varias horas a temperatura ambiente y luego se acidificó con HCl metanólico en exceso. Tras concentrar en el evaporador rotativo, se tomó el residuo en NaOH 2 N y se extrajo tres veces con AE. Las fases orgánicas combinadas se acidificaron con HCl metanólico y se concentraron. El residuo oleoso se purificó por medio de HPLC preparativa en RP-18 con acetonitrilo/agua (0,05% de TFA). Las fracciones limpias se combinaron, se eliminó el acetonitrilo en el evaporador rotativo, se reguló con carbonato de potasio a pH 11, se extrajo con AE, se secaron las fases de AE combinadas con MgSO_{4} y se concentraron después de filtrar el MgSO_{4}. El residuo se tomó con ácido clorhídrico 2 N y se liofilizó. Se obtuvieron 119 mg del hidrocloruro en forma de sólido blanco. HPLC-11T = 3,60 min; EM (ES+): 232,2 (M+H)^{+}
Ejemplo 5 Hidrocloruro de exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-tiofen-2-ilmetil-amina
15
Se disolvieron 200 mg de la octahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina de configuración exo/endo del Ejemplo 1b), 148 mg de tiofen-2-aldehído, así como 101 mg de ácido p-toluensulfónico en 20 ml de tolueno (anhidro) y se calentaron a reflujo durante 4 horas. Después de dejar reposar durante la noche a temperatura ambiente, se destiló el disolvente. Se disolvió el residuo en 15 ml de metanol y luego se añadieron bajo agitación 0,06 g de boranato de sodio en pequeñas porciones a la disolución helada. Se agitó durante varias horas a temperatura ambiente y luego se acidificó con HCl metanólico en exceso. Tras concentrar en el evaporador rotativo, se tomó el residuo en NaOH 2 N y se extrajo tres veces con AE. Las fases orgánicas combinadas se acidificaron con HCl metanólico y se concentraron. El residuo oleoso se purificó por medio de HPLC preparativa en RP-18 con acetonitrilo/agua (0,05% de TFA). Las fracciones limpias se combinaron, se eliminó el acetonitrilo en el evaporador rotativo, se reguló con carbonato de potasio a pH 11, se extrajo con AE, se secaron las fases de AE combinadas con MgSO_{4} y se concentraron después de filtrar el MgSO_{4}. El residuo se tomó con ácido clorhídrico 2 N y se liofilizó. Se obtuvieron 61 mg del hidrocloruro en forma de sólido blanco. HPLC-RT = 3,84 min; MS (Cl+): 248,3 (M+H)^{+}
Ejemplo 6 Hidrocloruro de exo/exo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-ilmetil-amina
16
a) Octahidro-4,7-metano-inden-5-ol
Se disolvieron 25 g de triciclo[5.2.1.0 (2,6)]decan-8-ona (Aldrich) en 100 ml de metanol y se mezclaron a temperatura ambiente bajo ligero enfriamiento y agitación en porciones, en un lapso de horas, con 6,3 g de borhidruro de sodio sólido. Luego se agitó durante 2 h y se dejó reposar durante la noche. Bajo enfriamiento se añadieron luego gota a gota aproximadamente 40 ml de HCl 2 N, seguido de 20 ml de agua. La mezcla se concentró, el residuo se mezcló con acetato de etilo y la fase de acetato de etilo se lavó una vez con agua y una vez con disolución de hidrógeno-carbonato de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio, se filtró con fase de acetato de etilo y se concentró. Quedaron 26 g de aceite que se purificó por destilación al vacío. Se obtuvieron 20,7 g de un sólido oleoso (kp_{0,5}76ºC).
HPLC-RT = 4,55 min; MS (Cl+): 134,8 (M-OH)^{+}
b) 2-(Octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-isoindol-1,3-diona
En una disolución de 1,66 g de octahidro-4,7-metano-inden-5-ol de 6 a), 1,47 g de ftalimida y 2,62 g de trifenilfosfina en 15 ml de THF se diluyeron bajo agitación 1,7 g de azodicarboxilato de dietilo con 5 ml de THF. Después de reposar durante la noche, se evaporó la mezcla de reacción, se agitó el residuo con éter, se filtró el precipitado por succión y se concentró el filtrado. El residuo se purificó sobre gel de sílice/tolueno. Se obtuvieron 1,36 g de un aceite amarillo. HPLC-RT = 5,82 min; MS (Cl+): 282,2 (M+H)^{+}
c) Exo/exo-octahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina
A una disolución de 1,12 g de 2-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-isoindol-1,3-diona de 6 b) y 15 ml de etanol se añadieron gota a gota 0,4 g de hidrato de hidrazina y se agitó durante 2 h a 65ºC. Luego se ajustó con HCl concentrado en pH 1 - 2, se mezcló con 10 ml de etanol, se filtró el precipitado y se concentró el filtrado. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa en RP-18 con acetonitrilo/agua (0,05% de ácido trifluoroacético). Después de liofilizar, se obtuvieron 567 mg de producto como trifluoroacetato. El tratamiento con lejía de sosa y acetato de etilo proporcionó 322 mg de amina libre.
HPLC-RT = 3,47 min; MS (Cl+): 152,0 (M+H)+
d) Hidrocloruro de exo/exo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-ilmetil-amina
Se calentaron hasta ebullición una disolución de 332 mg de la octahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina de configuración exo/exo de 6 c) y 215 mg de piridin-3-carbaldehído en 20 ml de tolueno tras añadir una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico durante 5 horas y, después de dejar reposar durante la noche a temperatura ambiente, se destiló el disolvente. Se disolvió el residuo en 15 ml de metanol y luego se añadieron bajo agitación 91 g de boranato de sodio en pequeñas porciones a la disolución helada. Se agitó durante varias horas a temperatura ambiente y luego se acidificó fuertemente con HCl metanólico en exceso. Tras concentrar en el evaporador rotativo, se tomó el residuo con disolución de hidróxido de sodio 2 N. Después de extraer tres veces con AE, los extractos combinados se concentraron, y el residuo se purificó por medio de HPLC preparativa en RP-18 con acetonitrilo/agua (0,05% de TFA). Las fracciones que contienen el producto se combinaron, se liofilizaron y nuevamente se purificaron por HPLC. Las fracciones limpias se combinaron, se eliminó el acetonitrilo en el evaporador rotativo, se reguló con carbonato de potasio a pH 11, se extrajo con AE, se secaron las fases de AE combinadas con MgSO_{4} y se concentraron después de filtrar el MgSO_{4}. El residuo se tomó con ácido clorhídrico 2 N y se liofilizó. Se obtuvieron 35 mg del hidrocloruro en forma de sólido blanco. HPLC-RT=3,25 min, MS (ES+): 243,1 (M+H)^{+}
Ejemplo 7 Sal de ácido exo/endo-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amin-trifluoroacético
17
Se dispusieron 0,5 mmol de exo/endo-octahidro-4,7-metano-inden-5-ilamina del Ejemplo 1 b), 0,5 mmol de 3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-carbaldehído, 140 \mul de trietilamina y 10 ml de diclorometano, se añadieron gota a gota 250 \mul de una disolución 1 molar de tetracloruro de titanio en tolueno y se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Luego se añadieron lentamente 1,5 ml de una disolución 1 molar de cianoborhidruro de sodio en THF y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Luego se mezcló con 15 ml de NaOH 2 N y se agitó durante 15 min. Se filtró y se lavó con agua. Al filtrado se añadieron 30 ml de AE, se agitó y luego se separó la fase orgánica. Después de secar, se concentró, y el residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (RP18, gradiente de acetonitrilo/agua 30% -> 90%, con 0,1% de TFA en ambos componentes). Después de liofilizar, se obtuvieron 4,7 mg en forma de sólido blanco. HPLC-RT= 11,23 min*, MS (ES+): 345,2 (M+H)^{+}
Ejemplo 8 Hidrocloruro de exo/endo-(decahidro-1,4-metano-naftalen-2-il)-piridin-3-ilmetil-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
a) N,N'-dióxido de bis-(3-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-2-il)-diazeno
A una disolución de 3,56 g de benzonorbornadieno [L.Friedman y F.M.Logullo, J. Org. Chem. 34: 3089-3092, (1969)] en 6 ml de ácido acético glacial y 6 ml de etanol se añadieron 3,34 g de iso-amilnitrito y luego se añadieron gota a gota 8,5 ml de una disolución al 15% de ácido clorhídrico gaseoso en etanol. La suspensión generada se agitó durante otras 2 horas a temperatura ambiente y luego se mezcló con 20 mg de éter diisopropílico. Después de seguir agitando durante 30 minutos, se filtró el sólido. Sólido cristalino claro; p. f. 187 -188ºC
MS (FAB): 415,1 (M+H)^{+}
b) (Exo)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-2-ilamina
Se suspendieron 3 g de N,N'-dióxido de bis-(3-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-2-il)-diazeno en 150 ml de metanol y se hidrogenaron con catalizador níquel Raney en el autoclave con hidrógeno a 100 bar y 100ºC durante 20 horas. Después de filtrar el catalizador, se evaporó el disolvente, se mezcló el residuo con agua, se alcalinizó fuertemente con NaOH y se extrajo varias veces con éter metil-ter.butílico. Después de secar las fases orgánicas, se obtuvo la amina deseada en forma de líquido amarillo claro.
EM (ES+): 160,0 (M+H)^{+}
c) Exo/endo-decahidro-1,4-metano-naftalen-2-ilamina
Se hidrogenó una disolución de 1 g de exo/endo-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-2-ilamina en 10 ml de metanol y 30 ml de ácido clorhídrico 2 N con 0,4 g de RuO_{2} con hidrógeno a 100 bar y a 90ºC durante 10 horas en el autoclave. Después de separar el catalizador, se evaporó hasta la mitad, se alcalinizó fuertemente la disolución acuosa obtenida de esta manera con NaOH 10 N y se extrajo varias veces con éter metil-ter.butílico. Después de secar y evaporar el disolvente, se obtuvo exo/endo-decahidro-1,4-metano-naftalen-2-ilamina en forma de aceite incoloro que se almacenó preferentemente bajo argón.
MS (Cl+): 166,2 (M+H)^{+}
d) Hidrocloruro de exo/endo-(decahidro-1,4-metano-naftalen-2-il)piridin-3-ilmetil-amina
Se hirvió a reflujo una disolución de 0,71 g de piridin-3-aldehído y 1,1 g de exo/endo-decahidro-1,4-metano-naftalen-2-ilamina en 40 ml de tolueno después de añadir una pequeña cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico (3-5 mg) durante 4 horas y luego se destiló el disolvente. Tras disolver el residuo oleoso en aproximadamente 30 ml de metanol anhidro se mezcló bajo enfriamiento y agitación en porciones con 0,335 g de borhidruro de sodio, se dejó en agitación durante otras 2 horas a temperatura ambiente y se dejó reposar durante la noche. Luego se acidificó con una disolución de HCl en metanol, se filtró el precipitado y se evaporó el disolvente. El residuo se recristalizó en etanol, p. f. 283-285ºC. HPLC-RT = 3,38 min, MS (Cl+): 257,4 (M+H)^{+}
Los compuestos descritos a continuación se obtuvieron a partir de derivados de carbonilo conocidos de la bibliografía y las correspondientes aminas de forma análoga al ejemplo indicado:
19
21
22
Datos farmacológicos Descripción del modelo de Caco 2
La línea de células Caco-2 fue adquirida de la American Type Culture Collection (ATCC) y se mantuvo en medio Eagle modificado con Dulbecco (alta proporción de glucosa), suplementada con aminoácidos no esenciales, L-glutamina, penicilina/estreptomicina y suero fetal de ternero al 10%, en una incubadora bajo una atmósfera de CO_{2} al 10% con una humedad relativa ambiente de 95% y 37ºC. Las células se colocaron en un matraz de cultivo celular (175 cm^{2}). Para los ensayos de transporte se sembraron las células de Caco-2 en placas de cultivo celular de policarbonato (Costar Transwells®, tamaño de poro: 3 \mum, superficie: 4,71 cm^{2}) con una densidad celular de 6,5 x 10^{4} células/cm^{2} y se incubaron en placas de cultivo de seis pocillos con cambio de medio a los cuatro y ocho días, y luego cada dos días. Para los experimentos se utilizaron monocapas de 21 a 25 días.
En cada serie de ensayo se comprobaron las propiedades de una monocapa de 21 días con ^{3}H-dextrano como marcador de permeabilidad. El valor de la velocidad de transferencia (acumulativo) debía estar dentro del intervalo del 2% al cabo de 120 min.
Después de retirar el medio de crecimiento del lado apical y basolateral, se enjuagaron las monocapas con el tampón de transporte (disolución salina balanceada de Hank pH 7,8; contiene 2,8 g/l de glucosa), y las células se equilibraron durante 15 min a 37ºC bajo una atmósfera de CO_{2} al 10%. Luego se retiró nuevamente el tampón de HBSS. Los compuestos de ensayo se disolvieron en una mezcla de tampón de HBSS y DMSO y se añadieron al tampón apical, de modo que resultó una disolución al 1% (v/v) de DMSO. La concentración de ensayo en el primer ensayo fue de 1 mM, en el segundo, de 100 \muM. Los ensayos se realizaron a 37ºC y se iniciaron con la adición de 1,5 ml de disolución de ensayo en el lado donante (apical). El tampón de transporte sin compuesto se vertió del lado receptor (basolateral, 2,5 ml). En distintos momentos se tomaron muestras del lado basolateral (1 ml) y se reemplazaron por disolución tamponada nueva a 37ºC. Se tomaron muestras apicales al comienzo y al final (120 min), a fin de determinar la recuperación de los compuestos por medio de estas concentraciones y la concentración basolateral acumulativa. Los compuestos se analizaron por medio de HPLC.
El coeficiente de permeabilidad aparente (P_{ap}) se calcula a través de la siguiente ecuación:
P_{app}=\frac{d_{c}\cdot V}{d_{t}\cdot A\cdot C_{o}}
en la que significan d_{c}/d_{t} el flujo por la monocapa (\mug o compuesto/ml x s), V el volumen de líquido en la cámara de recolección (ml), A la superficie de la monocapa (cm^{2}) y c_{0} la concentración inicial (\mug o compuesto/ml) en la cámara donante. El flujo por la monocapa se calculó a partir de la concentración basolateral acumulativa en el momento correspondiente, tomando como ayuda la curva de datos lineal inicial (lineal hasta 60 min). Las pertinentes determinaciones se realizaron tres veces, de modo que el valor P_{ap} calculado representa el valor medio de tres mediciones. Los valores P_{ap} de compuestos seleccionados se correlacionaron con valores de absorción conocidos de la bibliografía y dieron como resultado una curva de calibración sigmoide. Según ensayos de Artursson (Artursson P., Karlsson J.; Biochem. Biophys. Res. Comm. 1991;175/3: 880 - 885) se puede efectuar una afirmación sobre la parte absorbida de un compuesto por medio de esta curva.
Resultados
24
Frente a los compuestos activos a NHE3 de tipo acilguanidina conocidos de la bibliografía (J.-R. Schwark et al. Eur. J. Physiol (1998) 436:797), los compuestos de la fórmula I o I a muestran un acceso a la membrana claramente superior.
Descripción de las mediciones de la actividad de NHE
La mayoría de las técnicas de biología molecular siguen los protocolos de las obras "Current Protocols in Molecular Biology (eds. Ausubel, F.M., Brent, R., Kingston, R.E., Moore, D.D., Seidman, J.G., Smith, J.A. y Struhl, K.; John Wiley & Sons)" o "Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Sambrock, J., Fritsch, E.F. y Maniatis, T.; Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989))".
En el marco de nuestros trabajos se generaron líneas celulares transfectadas de manera estable, las que expresan en cada caso uno de los siguientes subtipos de NHE: NHE1 del hombre (Sardet et al. (1989) Cell 56, 271-280), NHE2 del conejo (Tse et al. (1993) J. Biol. Chem. 268, 11917 -11924), NHE3 del hombre (Brant et al. (1995) Am. J. Physiol. 269 (Cell Physiol. 38), C198 - C206) o bien NHE3 de la rata (Orlowski et al.; J. Biol. Chem. 267, 9331 - 9339
(1992)).
Los clones de cADN de los pertinentes subtipos NHE obtenidos del Prof. Pouisségur se clonaron después de adicionar secuencias adecuadas de ligadores en el plásmido de expresión pMAMneo (asequible, por ejemplo, a través de CLONTECH, Heidelberg) de modo que la secuencia de reconocimiento para la endonucleasa de restricción Nhel del plásmido está aproximadamente 20 - 100 pares de bases antes del codón de inicio del correspondiente subtipo NHE y está presente toda la secuencia codificante en la construcción. En el caso de NHE3 humano obtenido por RT-PCR a partir de ARNm de riñón humano, los cebadores de RT-PCR se seleccionaron de modo tal que la banda de cADN obtenida presenta en sus extremos sitios de restricción que corresponden a pMAMneo.
Con el llamado "método de fosfato de calcio" (descrito en el capítulo 9.1 de "Current Protocols in Molecular Biology") se transfectó la línea celular LAP1 deficiente en NHE (Franchi et al.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 9388 - 9392 (1986)) con los plásmidos que contienen las correspondientes secuencias codificantes de los subtipos NHE. Después de seleccionar las células transfectadas por crecimiento en medio con contenido de G418 (únicamente las células que recibieron un neo-gen por transfección pueden sobrevivir en estas condiciones), se seleccionó una expresión funcional de NHE. Para ello, se utilizó la técnica "acid load" descrito por Sardet (Sardet et al.; Cell 56, 271 - 280 (1989)). las células que expresan un subtipo NHE funcional, también pueden compensar en ausencia de CO_{2} y HCO3^{-} la acidificación efectuada en este ensayo; por el contrario, las células LAP1 no transfectadas, no. Después de repetir varias veces la selección de "acid load", se sembraron las células sobrevivientes en las placas de microtitulación de manera que hubiese estadísticamente una célula por pocillo. Bajo el microscopio se verificó al cabo de aproximadamente 10 días cuántas colonias crecieron por pocillo. Se ensayó la capacidad de supervivencia de las poblaciones celulares a partir de las distintas colonias con el kit de proliferación XTT (Boehringer Mannheim) después de "acid load". Las mejores líneas celulares se usaron para los demás ensayos y se cultivaron para evitar una pérdida de la secuencia transfectada bajo una presión de selección constante en medio con contenido de G418. Para determinar los valores de IC_{50} para la inhibición de los distintos subtipos de NHE por medio de sustancias específicas se modificó ligeramente un ensayo desarrollado por S. Faber (Faber et al.; Cell. Physiol. Biochem. 6, 39 - 49 (1996)), que se basa en la técnica de "acid load".
En este ensayo se determinó la recuperación del pH intracelular (pH_{i}) después de una acidificación que, en el caso de NHE funcional, también se inicia en condiciones libres de bicarbonato. Para ello, se determinó el pH_{i} con el colorante fluorescente sensible al pH BCECF (Calbiochem, se aplica el precursor BCECF-AM). Las células se cargan primero con BCECF. La fluorescencia BCECF se determinó en un "Ratio Fluorescence Spectrometer" (Photon Technology International, South Brunswick, N.J., Estados Unidos) con longitudes de onda de excitación de 505 y 440 nm y una longitud de onda de emisión de 535 nm y se convirtió por medio de curvas de calibración en el pH_{i}. Apartándose del protocolo descrito, las células se incubaron ya con la carga de BCECF en el tampón de NH_{4}Cl (pH 7,4) (tampón de NH_{4}Cl: 115 mM NaCl, 20 mM NH_{4}Cl, 5 mM KCl, 1 mM CaCl_{2}, 1 mM MgSO_{4}, 20 mM Hepes, 5 mM glucosa, 1 mg/ml BSA; con NaOH 1 M se regula un pH de 7,4). La acidificación intracelular se indujo por adición de 975 \mul de un tampón libre de NH4Cl en alícuotas de 25 \mul de las células incubadas en tampón de NH_{4}Cl. La siguiente velocidad de la recuperación del pH se registró durante 2 minutos para NHE1, durante 5 minutos para NHE2 y durante 3 minutos para NHE3. Para el cálculo de la potencia de inhibición de las sustancias ensayadas, se comprobaron las células primero en tampones en los que tuvo lugar una recuperación total o bien ninguna recuperación del pH. Para la recuperación total del pH (100%) se incubaron las células en tampón con contenido de Na+(133,8 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 1,25 mM CaCl_{2}, 1,25 mM MgCl_{2}, 0,97 mM Na_{2}HPO_{4}, 0,23 mM NaH_{2}PO_{4}, 5 mM Hepes, 5 mM glucosa, con NaOH 1 M se regula un pH de 7,0). Para la determinación del valor 0% se incubaron las células en un tampón libre de Na+ (133,8 mM cloruro de colina, 4,7 mM KCl, 1,25 mM CaCl_{2}, 1,25 mM MgCl_{2}, 0,97 mM K_{2}HPO_{4}, 0,23 mM KH_{2}PO_{4}, 5 mM Hepes, 5 mM glucosa, con NaOH 1 M se regula un pH de 7,0). Las sustancias por ensayar se utilizaron en el tampón con contenido de Na+. La recuperación del pH intracelular en cada una de las concentraciones ensayadas de una sustancia se expresó en porcentaje de recuperación máxima. A partir de los valores porcentuales de la recuperación del pH se calculó, por medio del programa SigmaPlot, el valor de IC_{50} de la correspondiente sustancia para los distintos subtipos de
NHE.
Actividad de NHE
Ejemplo NHE de ratas IC_{50} [\muM]
1 0,34
5 2,9
6 2,1

Claims (21)

1. Derivados sustituidos de heterociclo-norbornilamino con nitrógeno con configuración exo y anillo de cinco o seis miembros endo-condensado de la fórmula I o con nitrógeno con configuración exo y anillo de cinco o seis miembros exo-condensado de la fórmula I a,
25
en donde significan:
A
alquileno (C_{1}-C_{4});
T
alquilo (C_{1}-C_{4}) o H;
B
un anillo de cinco o seis carbonos saturado o insaturado que está insustituido o sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por oxo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}) y alquilo (C_{1}-C_{4});
Het
un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene hasta cuatro heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo compuesto por O, S, N y Se;
R
OH, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, fenilo, CO_{2}R1, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{4}), di-alquil (C_{1}-C_{4})-amino, amino-alquilo (C_{1}-C_{4}),
\quad
en donde los radicales alquilo están insustituidos o están total o parcialmente sustituidos con flúor;
R1
H o alquilo (C_{1}-C_{4}), que está insustituido o total o parcialmente sustituido con flúor;
n
0, 1, 2, 3 ó 4,
\quad
en donde, cuando n = 2, 3 ó 4, los sustituyentes R son independientes entre sí;
así como sus sales farmacéuticamente tolerables o trifluoroacetato.
2. Compuestos con nitrógeno con configuración exo y anillo de cinco o seis carbonos endo-condensado de la fórmula I o con nitrógeno con configuración exo y anillo de cinco o seis carbonos exo-condensado de la fórmula I a de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque allí significan:
A
alquileno (C_{1}-C_{2});
T
H o metilo;
B
un anillo de cinco o seis carbonos saturado o insaturado;
Het
un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene hasta tres heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo compuesto por O, S y N;
R
F, Cl, Br, yodo, amino, hidroximetilo, OH, fenilo, CO_{2}R1, alquilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4}),
\quad
en donde los radicales alquilo están insustituidos o total o parcialmente sustituidos con flúor;
R1
H o alquilo (C_{1}-C_{4}), en donde el radical alquilo está insustituido o total o parcialmente sustituido con flúor;
n
0, 1, 2 ó 3,
\quad
en donde, cuando n = 2 ó 3, los correspondientes sustituyentes R son independientes entre sí;
así como sus sales farmacéuticamente tolerables o trifluoroacetato.
3. Compuestos con nitrógeno con configuración exo y anillo de cinco o seis carbonos endo-condensado de la fórmula I o con nitrógeno con configuración exo y anillo de cinco o seis carbonos exo-condensado de la fórmula I a de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque allí significan:
A
alquileno (C_{1}-C_{2});
T
hidrógeno;
B
un anillo de cinco o seis carbonos saturado o insaturado;
Het
un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene hasta dos heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo compuesto por O, S y N;
R
F, Cl, Br, alcoxi (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{4}),
\quad
en donde los radicales alquilo están insustituidos o total o parcialmente sustituidos con flúor;
n
0, 1 ó 2, en donde, cuando n = 2, los correspondientes sustituyentes R son independientes entre sí;
así como sus sales farmacéuticamente tolerables o trifluoroacetato.
4. Compuestos con nitrógeno con configuración exo y anillo de cinco o seis carbonos endo-condensado de la fórmula I o con nitrógeno con configuración exo y anillo de cinco carbonos exo-condensado de la fórmula I a de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque ellos son:
exo/exo-{octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-ilmetil-amina,
(rac)-exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-ilmetil-amina,
(+)-exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-ilmetil-amina,
(-)-exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)piridin-3-ilmetil-amina,
(rac)-exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-pirazin-2-ilmetil-amina,
(+)-exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-pirazin-2-ilmetil-amina,
(-)-exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)pirazin-2-ilmetil-amina,
exo/endo-(decahidro-1,4-metano-naftalen-2-il)-pirazin-2-ilmetil-amina,
exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-tiofen-2-ilmetil-amina,
exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-tiofen-3-ilmetil-amina,
exo/endo-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3H-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-il-metil-amina,
exo/endo-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-il-metil-amina,
exo/endo-furan-3-ilmetil-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amina,
exo/endo-furan-2-ilmetil-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-amina,
exo/endo-(decahidro-1,4-metano-naftalen-2-il)-piridin-3-ilmetil-amina,
exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-(1H-pirrol-2-ilmetil)-amina,
exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-pirimidin-5-ilmetil-amina,
así como sus sales farmacéuticamente tolerables o trifluoroacetato.
5. Compuestos con nitrógeno con configuración exo y anillo de cinco o seis carbonos endo-condensado de la fórmula I o con nitrógeno con configuración exo y anillo de cinco carbonos exo-condensado de la fórmula I a de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque ellos son:
exo/exo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-ilmetil-amina,
(rac)-exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-ilmetil-amina,
(+)-exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-ilmetil-amina,
(-)-exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-ilmetil-amina,
(rac)-exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-pirazin-2-ilmetil-amina,
(+)-exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-pirazin-2-ilmetil-amina,
exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-tiofen-2-ilmetil-amina,
exo/endo-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3H-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-il-metil-amina,
exo/endo-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-4,7-metano-inden-5-il)-piridin-3-il-metilamina,
exo/endo-(decahidro-1,4-metano-naftalen-2-il)-piridin-3-ilmetil-amina,
exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-(1H-pirrol-2-ilmetil)-amina,
exo/endo-(octahidro-4,7-metano-inden-5-il)-pirimidin-5-ilmetil-amina,
así como sus sales farmacéuticamente tolerables o trifluoroacetato.
6. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula I o I a de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar
a) un compuesto de la fórmula II o II a
26
con un compuesto de la fórmula III
27 
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de agentes de reducción apropiados y posiblemente también ácidos de Lewis directamente en compuestos de la fórmula I o I a,
en las que T, B, Het y R_{n} poseen el significado indicado precedentemente, mientras que, de modo independiente entre sí, A' corresponde a un enlace o alquilo (C_{1}-C_{3}) y A'' corresponde a H o alquilo (C_{1}-C_{3}) y A' y A'' junto con el átomo de carbono del grupo carbonilo representan tantos átomos de carbono como A antes descrito;
o
b) se aísla el intermediario, formado a partir de compuestos de las fórmulas II o II a y III, de la fórmula IV o IV a,
c)
28
en la que T# corresponde a un par de electrones libres o alquilo (C_{1}-C_{4}) y en la última definición se forma un nitrógeno-onio al que se asigna un contraión, tal como cloruro o tosilato, y luego se convierte con agentes de reducción apropiados en los compuestos de la fórmula I o I a, o
c) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II o II a con un agente de alquilación de la fórmula V,
29
en la que U es un grupo nucleofílicamente sustituible -tales como, por ejemplo, halógeno, alquil- o arilsulfonatos- y los demás radicales están definidos tal como se describieron con anterioridad, pero aquí responde al átomo de carbono del grupo carbonilo el átomo de carbono al que está unido U,
o
d) se reducen amidas de ácido carboxílico de la fórmula VI o VI a,
30
en las que A* corresponde a un enlace o alquilo (C_{1}-C_{3}) y los demás radicales están definidos tal como se describió precedentemente;
en las correspondientes aminas;
o
e) se alquilan compuestos de la fórmula I o I a, en las que T corresponde a hidrógeno con agentes de alquilación de la fórmula VII,
VII-T\text{*}-U-
en la que T* significa alquilo (C_{1}-C_{4}) y U posee el significado descrito precedentemente, de modo que de esta reacción surgen aminas terciarias;
o
f) se hace reaccionar un complejo de diciclopentadienilplatino de la fórmula VIII
31
con aminas del tipo de la fórmula IX,
32
en la que T, R_{n} y Het poseen el significado indicado precedentemente, mientras que, de modo independiente entre sí, A' corresponde a un enlace o alquilo (C_{1}-C_{3}) y A'' corresponde a H o alquilo (C_{1}-C_{3}) y A' y A'', junto con el átomo de carbono al que está unido el átomo de nitrógeno, representan tantos átomos de carbono como A antes descrito,
y luego se reduce el intermediario formado en compuestos de la fórmula I y se los convierte eventualmente en la sal farmacéuticamente tolerable o trifluoroacetato.
7. Uso de un compuesto I o I a de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de trastornos del impulso respiratorio.
8. Uso de un compuesto I o I a de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de trastornos respiratorios, en especial trastornos respiratorios originados por el sueño, tales como apneas del sueño.
9. Uso de un compuesto I o I a de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención del ronquido.
10. Uso de un compuesto I o I a de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades renales agudas y crónicas, en especial insuficiencia renal aguda e insuficiencia renal crónica.
11. Uso de un compuesto I o I a de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de trastornos de la función intestinal.
12. Uso de un compuesto I o I a de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de trastornos de la función biliar.
13. Uso de un compuesto I o I a de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de estados isquémicos del sistema nervioso periférico y central y de la apoplejía.
14. Uso de un compuesto I o I a de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de estados isquémicos de órganos y miembros periféricos.
15. Uso de un compuesto I o I a de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de estados de choque.
16. Uso de un compuesto I o I a de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el empleo en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos.
17. Uso de un compuesto I o I a de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para la conservación y el almacenamiento de órganos trasplantados para acciones quirúrgicas.
18. Uso de un compuesto I o I a de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades en la que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria.
19. Uso de un compuesto I o I a de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de trastornos del metabolismo de los sólidos.
20. Uso de un compuesto I o I a de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de la infección por ectoparásitos.
21. Medicamentos que contienen una cantidad eficaz de un compuesto I o I a de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5.
ES01273771T 2000-12-19 2001-12-07 Derivados sustituidos de heterociclo-norbornilamino, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que los contiene. Expired - Lifetime ES2241746T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10063294 2000-12-19
DE10063294A DE10063294A1 (de) 2000-12-19 2000-12-19 Substituierte Heterocyclo-Norbornylamino-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2241746T3 true ES2241746T3 (es) 2005-11-01

Family

ID=7667788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01273771T Expired - Lifetime ES2241746T3 (es) 2000-12-19 2001-12-07 Derivados sustituidos de heterociclo-norbornilamino, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que los contiene.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6737423B2 (es)
EP (1) EP1345902B1 (es)
JP (1) JP4281993B2 (es)
AT (1) ATE296802T1 (es)
CA (1) CA2432208A1 (es)
DE (2) DE10063294A1 (es)
ES (1) ES2241746T3 (es)
IL (1) IL156467A0 (es)
MX (1) MXPA03004963A (es)
PT (1) PT1345902E (es)
WO (1) WO2002066431A1 (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7049333B2 (en) * 2002-06-04 2006-05-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiophenes: compositions, processes of making, and uses in disease treatment and diagnosis
US8729107B2 (en) * 2002-12-06 2014-05-20 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
EP1567497B1 (en) * 2002-12-06 2009-09-23 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
WO2018129556A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
SI2384318T1 (en) 2008-12-31 2018-03-30 Ardelyx, Inc. MEASURES AND PROCEDURES FOR THE INHIBITION OF ANTIPORT INHIBITED BY NHE IN THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO STRENGTH OF FLAMMABILITY OR TRADEMARITY WITH SOLO, AND THE EMISSION OF GASTROINTESTINAL TREATMENT
JP5823514B2 (ja) 2010-07-07 2015-11-25 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸輸送を阻害する化合物及び方法
WO2012006477A1 (en) 2010-07-07 2012-01-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
MX366293B (es) 2012-08-21 2019-07-04 Ardelyx Inc Compuestos y metodos para inhibir al antipuerto mediado por nhe en el tratamiento de trastornos asociados con la retencion de fluidos o la sobrecarga de sal y trastornos del tracto gastrointestinal.
US10376481B2 (en) 2012-08-21 2019-08-13 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
LT2983667T (lt) 2013-04-12 2019-07-10 Ardelyx, Inc. Nhe3 rišantys junginiai ir fosfato pernešimo slopinimo būdai
KR102456567B1 (ko) 2013-08-09 2022-10-19 알데릭스, 인코포레이티드 인산염 수송을 억제하기 위한 화합물 및 방법
CA3049678A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds useful for treating gastrointestinal tract disorders
EA201991676A1 (ru) 2017-01-09 2020-01-30 Арделикс, Инк. Ингибиторы nhe-опосредованного антипорта
CN118440135A (zh) 2017-08-04 2024-08-06 阿德利克斯股份有限公司 用于治疗高钾血症的甘草次酸衍生物
KR20260004570A (ko) 2019-02-07 2026-01-08 알데릭스, 인코포레이티드 고칼륨혈증 치료에 사용하기 위한 글리시레틴산 유도체
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1317514A (en) * 1970-11-30 1973-05-23 Erba Carlo Spa Imidazoline derivatives
DE2403138A1 (de) 1974-01-23 1975-07-31 Hoechst Ag Benzylaminderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US5371086A (en) * 1991-03-15 1994-12-06 The Green Cross Corporation Aminopyridine compounds
WO1996040141A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Acea Pharmaceuticals, Inc. 4,5-bridged quinoxalinediones and quinolones and the use thereof as excitatory amino acid receptor antagonists
DE19633966A1 (de) 1996-08-22 1998-02-26 Hoechst Ag Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
BR9911365A (pt) * 1998-06-19 2001-03-13 Pfizer Prod Inc Compostos pirrolo[2,3-d]pirimidina
US6355660B1 (en) * 1999-07-20 2002-03-12 Dow Agrosciences Llc Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
DE19960204A1 (de) * 1999-12-14 2001-06-28 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Norlbornylamino-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
EP1345902B1 (de) 2005-06-01
JP2004517967A (ja) 2004-06-17
EP1345902A1 (de) 2003-09-24
IL156467A0 (en) 2004-01-04
PT1345902E (pt) 2005-08-31
MXPA03004963A (es) 2003-09-25
DE10063294A1 (de) 2002-07-04
ATE296802T1 (de) 2005-06-15
US6737423B2 (en) 2004-05-18
US20020173500A1 (en) 2002-11-21
CA2432208A1 (en) 2002-08-29
DE50106414D1 (de) 2005-07-07
JP4281993B2 (ja) 2009-06-17
WO2002066431A1 (de) 2002-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2241746T3 (es) Derivados sustituidos de heterociclo-norbornilamino, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que los contiene.
RU2257381C2 (ru) Диазепановое производное, фармацевтическая композиция, его содержащая, и ингибитор активированного фактора x коагуляции крови
JPWO1999020620A1 (ja) イソキノリン誘導体及び医薬
PT1653950E (pt) Derivados nitroxi de losartan, valsartan, candesartan, telmisartan, eprosartan e olmesartan como bloqueadores do receptor ii da angiotensina para o tratamento de doenças cardiovasculares
WO1999020620A1 (en) Isoquinoline derivative and drug
KR20030070045A (ko) 치환된 2-아닐리노-벤즈이미다졸 및 ｎｈｅ 억제제로서의이의 용도
RU2260584C2 (ru) Замещенные производные норборниламина, способ их получения и лекарственное средство
TWI281467B (en) Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them
WO2023025319A1 (zh) 一种新型的胞苷衍生物及其药物组合物和用途
US20230218563A1 (en) Methods for treating or preventing chronic kidney disease
JP2011016825A (ja) 新規な置換された２−アミノイミダゾール、その製造方法、その医薬または診断薬としての使用、および、その化合物を含有する医薬品
ES2267148T3 (es) Productos farmaceuticos para curar y prevenir las efermedades resultantes del daño de las celulas endoteliales vascular.
ES2258722T3 (es) Tiofenos sustituidos, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamento o agente diagnostico, asi como medicamento que los contiene.
WO2011160597A1 (zh) 一种具有降高血压活性的呋喃香豆素类化合物及其制备方法
CN107753469B (zh) Ndga类似物在制备抗氧化药物中的应用
US20140228319A1 (en) Water soluble salts of aldose reductase inhibitors for treatment of diabetic complications
WO2001054726A1 (en) REMEDIES FOR REPERFUSION INJURY CONTAINING INTEGRIN αvβ3 ANTAGONIST
KR100959031B1 (ko) 치환된 이미다졸리딘, 이의 제조방법 및 치환된 이미다졸리딘을 함유하는 약제
ES2250966T3 (es) Esteres de ciclohexanol sustituidos, su utilizacion para el tratamiento de enfermedades y preparados farmaceuticos.
CN108069940B (zh) 硫代乙酸化合物、组合物及其应用
TW200304823A (en) Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium salts, process for their preparation, their use as medicament, and medicament containing them
ES2543345T3 (es) 2-amino-4-fenil-dihidroquinolinas sustituidas, procedimiento para su preparación, su uso como medicamento así como medicamento que las contiene
JP5249918B2 (ja) 置換された１−アミノ−４−フェニル−ジヒドロイソキノリン、それらの製造法、それらの薬剤としての使用、およびそれらを含有する薬剤
ES2213621T3 (es) Uso de carbinoles 2-imidazol-sustituidos para la produccion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxia de enfermedades provocadas por estados isquemicos.
JP4630270B2 (ja) Ｎ−置換（ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニルアミン、それらの製造方法、医薬又は診断剤としてのそれらの使用及び該物質を含有する医薬