ES2241802T3 - Nuevas cosmbinaciones de farmacos que comprenden un inhibidor de recaptacion de norepinefrina y un agente antimuscarinico. - Google Patents
Nuevas cosmbinaciones de farmacos que comprenden un inhibidor de recaptacion de norepinefrina y un agente antimuscarinico.Info
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Abstract
Una composición que comprende: (a) uno o más inhibidores de la recaptación de norepinefrina o sus sales farmacéuticamente eficaces; y (b) uno o más agentes antimuscarínicos o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Nuevas combinaciones de fármacos que comprenden
un inhibidor de recaptación de norepinefrina y un agente
antimuscarínico.
Esta invención se refiere a nuevas combinaciones
de fármacos con las que se pretende proporcionar un alivio de inicio
rápido de diversos trastornos del sistema nervioso, y de la
incontinencia.
La introducción de los antidepresivos tricíclicos
a principios de la década de 1960 proporcionó un gran avance en el
tratamiento de los trastornos neuropsiquiátricos. Las depresiones
endógenas y reactivas, diagnósticos que antes conllevaban graves
implicaciones pronósticas, se han convertido, con la introducción de
los tricíclicos, en trastornos manejables por los que los pacientes,
y la sociedad como un todo, pagan un peaje mucho menor.
Los primeros compuestos tricíclicos eran
inhibidores de la recaptación de todas las catecolamina liberadas en
la hendidura sináptica, por lo que tenían como resultado la
prolongación y la intensificación de la acción de la dopamina (DA),
la noradrenalina (NA) y la serotonina
(5-hidroxitriptamina= 5-HT). La
ausencia de selectividad también produce efectos secundarios no
deseados, en particular sobre la neurotransmisión mediada por
acetilcolina (en especial el componente muscarínico) y la
histamina.
Estas actividades farmacodinámicas no deseadas,
el deterioro de la cognición, la sedación y las alteraciones de los
tractos urinario y gastrointestinal y la hipertensión ocular eran
factores limitantes del uso clínico de estos compuestos y a menudo
requerían la interrupción del tratamiento. Los efectos tóxicos sobre
el corazón y la actividad proconvulsiva de este grupo de fármacos
también constituyen un problema de la mayor importancia.
Más recientemente, se han introducido los
inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) con claras
ventajas en relación con el menor número de efectos secundarios sin
que haya una pérdida de eficacia. La fluoxetina es un ejemplo de
tales inhibidores que ha tenido un gran éxito comercial.
Otra clase de compuestos que se han propuesto
para usar en el tratamiento de la depresión es la clase de los
inhibidores selectivos de la recaptación de la norepinefrina. Los
niveles de norepinefrina inferiores a lo normal están asociados con
una serie de síntomas, entre los que se incluyen ausencia de
energía, de motivación y de interés por la vida. Por tanto, es
esencial mantener un nivel normal de norepinefrina para mantener el
impulso y la capacidad de recompensa. Estos neurotransmisores viajan
desde el terminal de una neurona a través de un pequeño hueco (la
hendidura sináptica) y se una a las moléculas receptoras en la
superficie de una segunda neurona. Esta unión provoca cambios
intracelulares que inician o activan una respuesta o cambio en la
neurona posináptica. La inactivación se produce principalmente
mediante transporte (es decir, recaptación) del neurotransmisor de
vuelta a la neurona presináptica. Las anomalías en la transmisión
noradrenérgica tiene como resultado varios tipos de depresión,
trastornos mentales, conductuales y neurológicos atribuidos a una
variedad de síntomas, entre los que se incluyen ausencia de energía,
de motivación y de interés por la vida. En general, véase R.
J. Baldessarini, "Drugs and the Treatment of Psyquiatric
disorders: Depression and Mania" en Goodman and Gilman's the
pharmacological Basis of Therapeutics,
McGraw-Hill, NY, NY, páginas 432-439
(1996).
Entre los ejemplos de inhibidores de la
recaptación de norepinefrina (tanto selectivos como no selectivos)
se incluyen los siguientes: tandamine (CAS
42408-80-0; documento US 3904617;
documento US 4118394), pirandamine (CAS
42408-79-7; documento US 3995052),
ciclzindol (CAS 37751-39-6;
documento US 3891644; documento US 3957819; documento US 3976645),
flupaxoran (documento US 4880801), lortalamine (CAS
70384-91-7; documento US4201783),
talsupram (CAS 21489-20-3), talopram
(CAS 7182-51-6), prindamine,
nomifensine (documento US 3577424), viloxazine (documento US
3712890), tomoxetine (documento US 4314081), duloxetine (documento
US 5023269), venlafaxine (documento US 4535186), milnacipram
(documento US 4478836) y reboxetine (documento US 4229449).
En la patente de EE.UU. nº 4.314.081 se describe
el tomoxetine,
-(R)-(-)-N-metil-3-(2-metilfenioxi)-3-fenilpropilamina.
En la patente de EE.UU. nº 4.229.449 se describe el reboxetine,
2-alfa-(2-etoxi)fenoxibencil]morfolina.
En reboxetine incluye tanto el racemato como los enantiómeros
(-)(R,R) y (+)(S,S). Este producto también se identifica por las
siguientes marcas comerciales: VESTRA, PROLIFT, NOREBOX y ERONAX. En
la patente de EE.UU. nº 4.956.388 se describe el duloxetine,
N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)
propanamina. Normalmente se administra como la sal clorhidrato y es
el enantiómero (+). El venlafaxine se identifica como Compuesto A en
la patente de EE. Nº 4.761.501. En la patente de EE.UU. nº 4.478.836
se describe el milnacipran,
N,N-dietil-aminometil-1-fenilciclopropanocarboxamida.
Se pueden usar agentes antimuscarínicos para
tratar la incontinencia urinaria. Entre los ejemplos de agentes
antimuscarínicos se incluyen los siguientes: tolterodine,
propiverine, oxibutinin, trospium, darifenacin, temiverine,
ipratropium.
Pharmacia & Upjohn ha desarrollado y lanzado
la tolterodine, fenol,
2-[3-[bis-(1-metiletil)amino]-1-fenilpropil]-4-metil-,
(R)-, un antimuscarínico con un grado elevado de selectividad por la
vejiga urinaria, con la marca DETROL®, para el tratamiento de la
incontinencia asociada con una vejiga hiperactiva. Este producto se
describe en la patente de EE.UU. nº 5.382.600. Los metabolitos
activos de la tolterodine son
Propiverine es
1-metil-4-piperidil-alfa-alfa-difenil-.alfa.-(n-propoxi)acetato
y se describe en la patente de Alemania oriental nº 106643 y en el
documento CAS 82-155841s (1975). La oxibutinin es
4-(dietilamino)-2-butinilalfa-fenilciclohexanoglicolato
y se describe en la patente de RU nº 940540. Trospium es
3-alfa-hidroxiespiro[1
alfaH,5alfaH-nortropano-8,1'-pirrolidinium]cloruro
bencilato y se describe en la patente de EE.UU. nº 3480623.
Darifenacin es 3-pirrolidinacetamida,
1-[2-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)etil]-alfa,alfa-difenilo-
y se describe en la patente de EE.UU. nº 5.096.890. Temiverine es
ácido bencenoacético, alfa.-ciclohexil-.alfa.-hidroxi-,
4-(dietilamino)-1,1-dimetil-2-butinil
éster y se describe en el documento
US-A-5096890. Temiverine es ácido
bencenoacético, alfa alfa.-ciclohexil-.alfa.-hidroxi-,
4-(dietilamino)-1,1-dimetil-2-butinil
éster y se describe en el documento
US-A-5036098. Ipratropium es
metobromuro de 8-isopropilnoratropina y se describe
en el documento US-A-3505337.
Un primer aspecto de la presente invención es una
composición que comprende:
- (a)
- uno o más inhibidores de la recaptación de norepinefrina o sus sales farmacéuticamente eficaces; y
- (b)
- uno o más agentes antimuscarínicos o sus sales farmacéuticamente eficaces.
Un segundo aspecto de la invención es una
composición que comprende componentes (a) y (b), como preparación
combinada para uso por separado, secuencial o simultáneo, para el
tratamiento de la incontinencia o de una enfermedad o trastorno del
sistema nervioso central, en el que dicha enfermedad o trastorno se
selecciona de obesidad, depresión, esquizofrenia, enfermedades
relacionados con estrés (p, ej., trastorno de ansiedad general),
trastorno de pánico, fobias, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome
de estrés postraumático, depresión del sistema inmunitario,
incontinencia, un problema inducido por estrés del sistema urinaria,
gastrointestinal o cardiovascular, trastornos neurodegenerativos,
autismo, vómitos inducidos por quimioterapia, hipertensión, cefaleas
migrañosas, cefaleas en racimos, disfunción sexual en un mamífero,
trastorno de adicción y síndrome de abstinencia, trastornos de
acomodación, trastornos mentales y de aprendizaje asociados con la
edad, anorexia nerviosa, apatía, trastornos de déficit de atención,
trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica,
trastornos de conducta, trastorno ciclotímico, trastorno distímico,
fibromialgia y otros trastornos somatoformes, trastorno de ansiedad
generalizada, trastornos por inhalación, trastornos por
intoxicación, trastornos del movimiento, trastornos de oposición y
desafío, trastornos de dolor, neuropatía periférica, trastorno de
estrés postraumático, trastorno disfórico premenstrual, trastornos
psicóticos, trastornos afectivos estacionales, trastornos del sueño,
trastornos del desarrollo específicos y síndrome "emergente"
por la inhibición selectiva de la recaptación de serotonina
(ISRS).
Los componentes (a) y (b) se pueden usar para la
fabricación de un medicamento para tratar la incontinencia o una
enfermedad o trastorno del sistema nervioso central, como se ha
definido antes.
Preferentemente, el componente (a) comprende
reboxetine en su forma enantiomérica o su forma racémica, y el
componente (B) comprende tolterodine, incluyendo sus metabolitos
activos.
Al describir la forma de realización preferida,
se utilizará cierta terminología en aras de la claridad. Con dicha
terminología se pretende abarcar la forma de realización citada, así
como todos los equivalentes técnicos que funcionan de forma similar
para un propósito similar y conseguir un resultado similar. En la
medida en que no se describe o reivindica ningún compuesto
farmacéuticamente activo, se pretende expresamente incluir todos los
metabolitos activos producidos in vivo y se pretende
expresamente incluir todos los enantiómeros, isómeros o tautómeros
en los que el compuesto es capaz de existir en forma enantiomérica,
isomérica o tautomérica.
El primer componente es un inhibidor de la
recaptación de norepinefrina, prefiriéndose los inhibidores
selectivos de la recaptación de norepinefrina. Esta lista de
compuestos incluye los siguientes: tandamine, pirandamine,
ciclazindol, fluparoxan, lortalamine, talsupram, talopram,
prindamine, nomifensine, viloxazine, tomoxetine, duloxetine,
venlafaxine, milnacipran y reboxetine, siendo particularmente
preferido el reboxetine.
Entre los ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables de los inhibidores selectivos de la recaptación de
norepinefrina se incluyen: sales preparadas a partir de ácidos o
bases farmacéuticamente aceptables, incluidos ácidos y bases
orgánicos e inorgánicos. Cuando el compuesto de uso preferido es
básico (por ejemplo reboxetine), las sales se pueden preparar a
partir de ácidos farmacéuticamente aceptables. Entre los ácidos
farmacéuticamente aceptables adecuados se incluyen los ácidos
acético, bencenosulfónico (besilato), benzoico,
p-bromofenilsulfónico, alcanforsulfónico, carbónico,
cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico,
bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, isetiónico, láctico, maleico,
málico, mandélico, metanosulfónico (mesilato), múcico, nítrico,
oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico,
tartárico, p-toluensulfónico y similares. Entre los
ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables se incluyen
acetato, benzoato, hidroxibutirato, bisulfato, bisulfito, bromuro,
butin-1,4-dioato, carpoato, cloruro,
clorobenzoato, citrato, dihidrógenofosfato, dinitrobenzoato,
fumarato, glicolato, heptanoato,
hexin-1,6-dioato, hidroxibenzoato,
yoduro, lactato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato,
metanosulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato,
monohidrógenofosfato,
naftaleno-1-sulfonato,
naftaleno-2-sulfonato, oxalato,
fenilbutirato, fenilpropionato, fosfato, ftalato, filacetato,
propanosulfonato, propiolato, propionato, pirofosfato, pirosulfato,
sebacato, suberato, succinato, sulfato, sulfito, sulfonato,
tartrato, xilenosulfonato y similares.
En formas de realización particularmente
preferidas, el inhibidor selectivo de la recaptación de
norepinefrina es reboxetine,
2-[\alpha-((2-etoxifenoxi)bencil]-morfolina,
y sus sales farmacéuticamente aceptables, bien en su forma
enantiomérica (particularmente el enantiómero (S,S)) o racémica. La
síntesis del reboxetine racémico se describe con más detalle en la
patente de EE.UU. nº 4.229.449. Se pueden obtener estereoisómeros
individuales de reboxetine mediante resolución de la mezcla racémica
de enantiómeros usando procedimientos convencionales generalmente
conocidos por los expertos en la técnica. Entre tales procedimientos
se incluyen la resolución por cristalización simple y técnicas
cromatográficas, por ejemplo, como se indica en el documento GB
2.167.407. En los documentos US 5.068.433 y US 5.391.735 se
describen otros procedimientos de preparación. Reboxetine puede
estar en forma de base libre o puede estar en forma de sal,
preferentemente la sal metanosulfonato (también denominada
reboxetine mesilato).
La selección de la dosificación del primer
componente es aquélla que puede proporcionar alivio al paciente.
Como se sabe bien, la dosificación de este componente depende de
varios factores tales como la potencia del compuesto específico
seleccionado, la vía de administración, la edad y el peso del
paciente, la gravedad de la afección que se va a tratar, y
similares. Esto se considera que está dentro de la experiencia del
experto y se puede revisar la bibliografía existente acerca de los
componentes con el fin de determinar la dosificación óptima.
Deseablemente, cuando se selecciona reboxetine
como agente activo, la dosis diaria contiene de aproximadamente 0,1
mg a aproximadamente 10 mg. Más preferentemente, cada dosis del
componente contiene aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 8 mg
del ingrediente activo, e incluso más preferentemente, cada dosis
contiene de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg del
ingrediente activo. Esta forma de dosificación permite la
dosificación diaria completa que se va a administrar en una o dos
dosis orales. Esto permitirá formulaciones finales que contienen
0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3,
1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4 ó 2,5 mg de
ingrediente activo. Administraciones de más de una vez al día o de
dos veces al día (por ejemplo, 3, 4, 5 ó 6 administraciones al día)
también se contemplan expresamente en la presente memoria
descriptiva.
La dosificación media diaria en el adulto de
otros inhibidores de la recaptación de norepinefrina es la
siguiente. Las dosificaciones incluyen expresamente todos los
valores numéricos, enteros o fraccionados, dentro el intervalo
indicado. Las dosificaciones pediátricas pueden ser inferiores.
| Componente | Dosis media diaria (mg/día/paciente) |
| Tandamine | 7,5 a 3750 |
| Pirandamine | 7,5 a 3750 |
| Ciclazindol | 5 a 500 |
| Fluparoxan | 0,75 a 750 |
| Lortalamine | 1 a 200 |
| Talsupram | 1 a 3750 |
| Talopram | 1 a 3750 |
| Prindamine | 1 a 3750 |
| Nomifensine | 1 a 80 |
| Viloxazine | 1 a 3750 |
| Tomoxetine | 1 a 200 |
| Duloxetine | 5 a 500 |
| Venlafaxine | 2 a 200 |
| Milnacipran | 7,5 a 75 |
El segundo componente comprende uno o más agentes
antimuscarínicos. Entre los ejemplos de tales agentes se incluyen
tolterodine, propiverine, oxibutinin, trospium, darifenacin,
temiverine e ipratropium. Particularmente preferido es el
tolterodine.
El nombre químico de tolterodine es Fenol,
2-[3-[bis-(1-metiletil)amino]-1-fenilpropil]-4-metil-,
(R)-, incluyendo sus sales farmacéuticamente activas, tal como se ha
descrito anteriormente en relación con el primer componente y sus
metabolitos activos que se producen in vivo. La síntesis de
tolterodine se describe en la patente de EE.UU. nº 5.382.600. Este
compuesto es particularmente útil como agente anticolinérgico, y más
específicamente para el tratamiento de la incontinencia.
Como se sabe bien, la dosificación y el régimen
de administración (es decir, una, dos, tres o más administraciones
al día) del segundo componente depende de los factores citados en
relación con la selección de la dosificación del primer componente.
Hasta el punto necesario para la finalización, la síntesis de los
componentes y las dosificaciones descritas en las patentes o los
documentos CAS a los que se hace referencia en la parte dedicada a
la Descripción de la Tecnología de este documento se incorporan
expresamente como referencia. La dosis media diaria para adultos del
segundo componente es de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 5
mg por kilogramo de peso corporal, administrados en una o más dosis,
por ejemplo que contienen de aproximadamente 0,05 a aproximadamente
250 mg cada una. Las dosificaciones expresamente incluyen todos los
valores numéricos, enteros o fraccionados, dentro del intervalo
indicado. Las dosificaciones pediátricas pueden ser menores.
Las composiciones de la presente invención pueden
administrarse de forma conveniente en una composición farmacéutica
que contiene los componentes activos en combinación con un
excipiente adecuado. Tales composiciones farmacéuticas se pueden
preparar mediante procedimientos y pueden contener excipientes bien
conocidos en la técnica. Un compendio de estos procedimientos e
ingredientes reconocidos en general es el Remington's Pharmaceutical
Sciences por E. W. Martin (Mark Publ. Co., 15 edición, 1975). Las
composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía
parenteral (por ejemplo, mediante inyección intravenosa,
intraperitoneal, subcutánea o intramuscular), tópica, oral,
intranasal, intravaginal o rectal, siendo particularmente preferida
la administración
oral.
oral.
Para la administración terapéutica oral, la
composición de la invención puede combinarse con uno o más
excipientes y usarse en forma de comprimidos para ingestión,
comprimidos bucales, pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones,
jarabes, obleas, chicles, alimentos y similares. Tales composiciones
y preparaciones deberían contener al menos un 0,1% del compuesto
activo. Por supuesto, el porcentaje de las composiciones y
preparaciones puede variar y convenientemente puede estar entre
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100% del peso de una forma de
dosificación unitaria dada. La cantidad del compuesto activo en
tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtenga un
nivel de dosificación eficaz.
Los comprimidos, las pastillas, las píldoras, las
cápsulas y similares pueden también contener los siguientes:
aglutinantes tales como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de
maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente
disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido
algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio;
y un agente endulzante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o
aspartamo, o un agente saborizante tal como menta, aceite de
gaultería o sabor a cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria
es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo
anterior, un vehículo líquido, tal como un aceite vegetal o un
polietilenglicol. Varios otros materiales pueden estar presentes
como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma física de
la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, los
comprimidos, las píldoras o las cápsulas puede recubrirse con
gelatina, cera, laca o azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede
contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como agente
endulzante, metilo y propilparabenes como conservantes, un colorante
y saborizante como sabor de cereza o de naranja. Por supuesto, todo
material usado en la preparación de las formas de dosificación
unitaria deberá ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente
inocuo en las cantidades empleadas. Además, los componentes activos
pueden incorporarse en preparaciones de liberación sostenida y
dispositivos, incluyendo, entre otros, aquéllos que dependen de las
presiones osmóticas para obtener un perfil de liberación deseado.
Específicamente se incluyen formulaciones de una vez al día para
cada uno de los componentes activos.
Las composiciones de la invención, que contienen
los dos componentes activos, pueden administrarse en la misma forma
física o concomitantemente según las dosificaciones descritas
anteriormente y en los vehículos de liberación descritos antes. Las
dosificaciones para cada componente activo se pueden medir por
separado y se pueden administrar como una dosis única combinada o
por separado. Pueden administrarse a las mismas o diferentes horas,
siempre que ambos ingredientes activos estén en el paciente al mismo
tiempo en un periodo de 24 horas. La administración concomitante o
concurrente quiere decir que el paciente toma un fármaco dentro de
aproximadamente los 5 minutos posteriores a ka toma del otro
fármaco. Dado que el objetivo es proporcionar un rápido alivio
sintomático al paciente, en la mayoría de los casos cuando se inicia
el tratamiento, los dos fármacos se administrarían al paciente
cercanos en el tiempo y por lo general de forma concomitante; en
consecuencia, el momento de la administración de cada fármaco puede
no ser tan importante.
La nueva composición se usa para tratar la
incontinencia (de cualquier tipo) o cualquiera de las enfermedades o
trastornos dados del sistema nervioso central. Tales enfermedades y
trastornos se definen en The Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders-IV (DSM-IV)
(American Psychiatric Association (1995)).
El tratamiento se lleva a cabo administrando a un
mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición. En
la mayoría de los casos, este será un ser humano, aunque en la
presente memoria descriptiva se cubre expresamente el tratamiento de
animales para alimentación (por ejemplo, ganado vacuno y aves) y de
animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y caballos).
En particular, la nueva composición es para usar
en el tratamiento de la incontinencia (es decir incontinencia por
estrés, incontinencia genuina por estrés e incontinencia mixta). La
incontinencia urinaria por estrés es un síntoma que describe la
pérdida involuntaria de orina al llevar a cabo cualquier actividad
que suponga la elevación de la presión intraabdominal, tal como
toser o estornudar. La incontinencia por estrés es también un signo
clínico, es decir, la observación por parte de un profesional
sanitario de un chorro de escape de orina desde el meato uretral
(abertura) cuando el paciente tose o hace un esfuerzo. La
incontinencia genuina por estrés (incontinencia por urgencia) es el
diagnóstico patológico de un esfínter uretral incompetente
diagnosticado mediante una prueba urodinámica. La incontinencia
mixta es la incontinencia por estrés combinada con la incontinencia
por urgencia. Esta última es una parte del complejo de síntomas de
la Vejiga Hiperactiva. La retención puede deberse a la obstrucción
en el flujo de salida (por ejemplo, presión uretral elevada), mala
contractilidad del detrusor (músculo de la vejiga) o ausencia de
coordinación entre la contracción del detrusor y la relajación de la
uretra. La combinación de fármacos de la invención se puede usar en
relación con la incontinencia por estrés, la incontinencia por
urgencia o la incontinencia mixta.
Se espera que la nueva composición proporcione un
rápido alivio a aquéllos que sufren las enfermedades o trastornos
anteriores con una cantidad mínima de efectos secundarios
perjudiciales.
La invención se describe con más detalle mediante
el siguiente ejemplo.
Se prepara una composición farmacéutica mediante
la combinación de reboxetine en su forma racémica o enantiomérica
(S,S) con tolterodine en un vehículo farmacéuticamente aceptable. La
composición contiene cantidades respectivas de reboxetine y
tolterodine para liberar diariamente entre aproximadamente 0,1 mg a
aproximadamente 10 mg de reboxetine y entre aproximadamente 0,05 mg
a aproximadamente 4 mg de tolterodine por kilogramo de peso corporal
del paciente (por ejemplo, 3 mg a 240 mg de tolterodine para una
persona que pese 60 kg). La composición se administra a un paciente
ara el tratamiento de incontinencia, y particularmente incontinencia
por estrés, incontinencia por urgencia o incontinencia mixta.
Se prepara una primera composición farmacéutica
mediante la combinación de reboxetine en su forma racémica o
enantiomérica +(S,S) en un vehículo farmacéuticamente aceptable de
forma que se libere diariamente entre aproximadamente 0,1 mg a
aproximadamente 10 mg de reboxetine. Se prepara una primera
composición farmacéutica mediante la combinación de y entre
aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente tolterodine en un vehículo
farmacéuticamente aceptable de forma tal que se libere diariamente
entre aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 4 mg de tolterodine
por kilogramo de peso corporal del paciente. La primera composición
se administra a un paciente con una o más formas de incontinencia,
una, dos, tres, cuatro o seis veces al día, de forma que la dosis
diaria se encuentre entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10
mg. La segunda composición se administra al mismo paciente a la
misma hora que la administración de la primera composición o en
cualquier momento dentro de las 24 horas posteriores a la
administración de la primera composición, una, dos, tres, cuatro o
seis veces al día, de forma que la dosis diaria se encuentre entre
aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 4 mg de tolterodine por
kilogramo de peso corporal del paciente. Como alternativa, la
segunda composición podría administrarse primero, seguida por la
administración de la primera composición, como se ha descrito a la
misma hora o dentro de las 24 posteriores a la misma.
Claims (17)
1. Una composición que comprende:
- (a)
- uno o más inhibidores de la recaptación de norepinefrina o sus sales farmacéuticamente eficaces; y
- (b)
- uno o más agentes antimuscarínicos o sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Una composición según la reivindicación 1, en
la que el componente (a) se selecciona de tandamine, pirandamine,
ciclazindol, fluparoxan, lortalamine, talsupram, talopram,
prindamine, nomifensine, viloxazine, tomoxetine, duloxetine,
venlafaxine, milnacipran, reboxetine y mezclas de los mismos.
3. Una composición según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en la que el componente (b) se selecciona de
tolterodine, propiverine, oxibutinin, trospium, darifenacin,
temiverine, ipratropium y mezclas de los mismos.
4. Una composición según la reivindicación 1, en
la que el componente (a) es reboxetine en su forma racémica o en su
forma enantiomérica +(S,S).
5. Una composición según la reivindicación 4, en
la que el componente (b) es tolteridine o un metabolito activo del
mismo.
6. Una composición según la reivindicación 4, en
la que el componente (b) es darifenacin.
7. Una composición según la reivindicación 4, en
la que el componente (b) es trospium.
8. Una composición según la reivindicación 4, en
la que el componente (b) es ipratropium.
9. Una composición según la reivindicación 1, en
la que el componente (a) es duloxetine.
10. Una composición según la reivindicación 9, en
la que el componente (b) se selecciona de tolterodine, darifenacin,
trospium, ipratropium y mezclas de los mismos.
11. Una composición que comprende el componente
(a) y el componente (b) como se ha definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en forma de una preparación combinada para
el uso por separado, secuencia o simultáneo, para el tratamiento de
la incontinencia o de una enfermedad o trastorno del sistema
nervioso central, en el que dicha enfermedad o trastorno se
selecciona de obesidad, depresión, esquizofrenia, enfermedades
relacionados con estrés (p, ej., trastorno de ansiedad general),
trastorno de pánico, fobias, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome
de estrés postraumático, depresión del sistema inmunitario,
incontinencia, un problema inducido por estrés del sistema urinaria,
gastrointestinal o cardiovascular, trastornos neurodegenerativos,
autismo, vómitos inducidos por quimioterapia, hipertensión, cefaleas
migrañosas, cefaleas en racimos, disfunción sexual en un mamífero,
trastorno de adicción y síndrome de abstinencia, trastornos de
acomodación, trastornos mentales y de aprendizaje asociados con la
edad, anorexia nerviosa, apatía, trastornos de déficit de atención,
trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica,
trastornos de conducta, trastorno ciclotímico, trastorno distímico,
fibromialgia y otros trastornos somatoformes, trastorno de ansiedad
generalizada, trastornos por inhalación, trastornos por
intoxicación, trastornos del movimiento, trastornos de oposición y
desafío, trastornos de dolor, neuropatía periférica, trastorno de
estrés postraumático, trastorno disfórico premenstrual, trastornos
psicóticos, trastornos afectivos estacionales, trastornos del sueño,
trastornos del desarrollo específicos y síndrome "emergente",
por la inhibición selectiva de la recaptación de serotonina
(ISRS).
12. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en la que el componente (a) y el componente
(b) se proporcionan en el mismo vehículo de suministro.
13. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en la que el componente (a) y el componente
(b) se mantienen en diferentes vehículos de suministro.
14. Uso del componente (a) y el componente (b)
como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10,
para la fabricación de un medicamento para tratar la incontinencia o
una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central, como se ha
definido en la reivindicación 11.
15. Uso según la reivindicación 14 para tratar la
incontinencia.
16. Uso según la reivindicación 15, en el que la
incontinencia es incontinencia por estrés, incontinencia genuina por
estrés o incontinencia mixta.
17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
15 a 16, en el que el medicamento está adaptado para administrarse
por vía rectal, tópica, oral, sublingual, intranasal, transdérmica o
parenteral.
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