ES2241817T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados de 3-amino-1,5- benzodiazepina. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de derivados de 3-amino-1,5- benzodiazepina.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula (I) o una sal de adición de ácido del mismo, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en la que R es un grupo bencilo opcionalmente sustituido, en condiciones de reducción e hidrogenólisis concomitantes, si se requiere, seguido por el aislamiento del compuesto como una sal de adición de ácido del mismo.
Description
Procedimiento para la preparación de derivados de
3-amino-1,5-benzodiazepina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento mejorado para preparar un intermedio para usar en la
síntesis de antagonistas de colecistocinina (CCK).
El documento de patente WO94/24149 describe una
clase de derivados de 1,5-benzodiazepina que tienen
una acción agonista en el receptor de la CCK-A
receptor.
Un grupo particularmente interesante de derivados
de 1,5-benzodiazepina que se describe en el mismo se
puede representar mediante la fórmula general (A)
Los compuestos de la fórmula A se preparan
convenientemente a partir del derivado 3-amino
(I).
El documento de patente WO94/24149 describe que
dichos derivados de
3-amino-1,5-benzodiazepina
pueden prepararse por reducción de la correspondiente
fenilhidrazona, y la preparación del compuesto de la fórmula (I),
mediante la reducción de la correspondiente fenilhidrazona (B), se
describe específicamente en el intermedio 11 de dicho documento.
La reducción de la hidrazona (B) para obtener la
amina (I) también deriva en la formación de anilina. Éste es un
producto altamente tóxico, cuya generación en un proceso comercial
debe evitarse en la medida de lo posible y por lo tanto, existe la
necesidad de hallar una síntesis alternativa para la amina primaria
(I) que evite la generación de anilina y provea el producto
requerido con un buen rendimiento.
Los documentos de patente
EP-A-0728748 y
EP-A-0376849 describen la
preparación de los derivados de
3-amino-1,5-benzodiazepina
distintos del derivado 3-amino (I), mediante la
reducción e hidrogenólisis concomitantes de los correspondientes
derivados 3-metoxiimino ó
3-hidroxiimino.
Hemos descubierto ahora que la amina (I)
requerida puede prepararse con un alto rendimiento y sin la
generación consecuente de productos derivados tóxicos, mediante la
reducción e hidrogenólisis concomitantes de la correspondiente oxima
(II), en la que R es un grupo bencilo opcionalmente sustituido:
Por lo tanto, la presente invención contempla un
procedimiento para la preparación de la amina (I) mediante la
reducción e hidrogenólisis concomitantes de la oxima (II) seguidas,
si se desea, por el aislamiento del compuesto como una sal de
adición de ácido del mismo.
La reducción e hidrogenólisis concomitantes se
llevan a cabo convenientemente usando un catalizador de paladio, por
ejemplo, un catalizador de paladio sobre carbón, en presencia de
formato de amonio o hidrógeno, en un disolvente tal como alcanol,
por ejemplo, etanol, isopropanol o un etanol acuoso, por ejemplo,
etanol acuoso o tetrahidrofurano.
Para la reacción, el grupo R es,
convenientemente, bencilo o un grupo bencilo sustituido, por
ejemplo, p-metoxibencilo o benzhidrilo.
Preferiblemente, R es bencilo.
La oxima (II) puede prepararse convenientemente,
mediante la reacción del derivado
orto-fenilendiamina (III)
con un derivado activado del
diácido (IV), en el que R es un grupo bencilo opcionalmente
sustituido.
Convenientemente, el derivado activado del
diácido (IV) es el correspondiente diacilhaluro, por ejemplo,
cloruro y esto se prepara in situ, por reacción del diácido
(IV) con un haluro de oxalilo, por ejemplo, cloruro de oxalilo. La
reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente aprótico,
como por ejemplo, un éster, por ejemplo acetato de etilo,
diclorometano, tolueno o dimetoxiéter o mezclas de los mismos y en
presencia de dimetilformamida.
El diácido (IV) se prepara convenientemente por
reacción de un cetomalonato dialquílico, por ejemplo, cetomalonato
dietílico, con el correspondiente derivado de hidroxilamina
RONH_{2} en un disolvente tal como alcanol o alcohol metilado
industrial y en presencia de una base, por ejemplo piridina o
hidróxido de sodio, si se requiere seguido por la reacción con
hidróxido de sodio acuoso.
Los siguientes ejemplos, que no son limitativos,
ilustran la invención.
En los Ejemplos, las abreviaturas EtOAc = acetato
de etilo; MeOH = metanol; DMF =
N,N-dimetilformamida; IPA = alcohol isopropílico;
IMS = alcohol metilado industrial.
Intermedio
1
Se añadió di-etilcetomalonato (60
g) a 20ºC a una suspensión agitada de
O-bencilhidroxilamina (57,8 g) en IMS (500 ml) que
contenía piridina (30 ml). La reacción se calentó a 75ºC durante 4
horas. La reacción se enfrió y se eliminaron los disolventes a
presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc (500 ml) y agua
(300 ml) y la capa orgánica se separó, se lavó con agua (250 ml) y
se secó sobre MgSO_{4}. Los disolventes se evaporaron para obtener
95,3 g del compuesto del título, como un aceite incoloro
(99%, aproximadamente 3% p/p de EtOAC residual) que se usó sin más
purificación.
1H NMR (300 MHZ, CDCl_{3}) 7,4 (m, 5H), 5,35
(s, 2H), 4,35 (m, 4H), 1,3 (m, 6H).
Intermedio
2
Método
A
A una solución del Intermedio 1 (40 g) en MeOH
(80 ml) se añadió NaOH 2M (200 ml) durante 20 minutos. La reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el MeOH
bajo presión reducida y la solución residual se acidificó a pH 2
mediante la adición por goteo de HCl conc. (\sim30 ml) mientras se
enfriaba para mantener la temperatura por debajo de los 35ºC. Se
formó una suspensión espesa blanca, que se diluyó con agua (50 ml)
para facilitar la movilidad. Los sólidos se recogieron por
filtración, se lavaron con agua fría (25 ml) y se secaron al vacío a
55ºC para obtener el compuesto del título como un sólido
blanco (17 g) que según se halló, contenía aproximadamente 10% p/p
de sales inorgánicas residuales. Rendimiento corregido \sim45%. Se
utilizó sin más purificación.
1H NMR(300 MHz, D_{2}O) 7,4 (m, 5H), 5,2
(s, 2H).
Método
B
A una solución de hidróxido de sodio (5,74 g) en
agua (50 ml) e IMS (80 ml) se añadió clorhidrato de
bencilhidroxilamina (22,9 g). Se adicionó cetomalonato dietílico (25
g) y la mezcla se calentó a 60ºC y se agitó durante 4 horas. La
mezcla se enfrió a 30ºC y luego se adicionó durante \sim10 minutos
a una solución de hidróxido de sodio (16,1 g) en agua (180 ml),
manteniendo la temperatura interna entre los
25-30ºC. La mezcla se agitó a 25ºC durante \sim1
hora. Esta solución se añadió a una mezcla de ácido clorhídrico
conc. (50 ml) en acetato de etilo (160 ml) y agua (20 ml) a 10ºC. La
velocidad de adición se controla para mantener la temperatura
interna por debajo de los 15ºC. La mezcla se entibió a 25ºC y las
fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo
(200 ml) y este lavado se combinó con la fase orgánica. La solución
se concentró a \sim100 ml por destilación a presión reducida. Se
añadió tolueno (50 ml) y la mezcla se concentró a presión reducida a
\sim100 ml. Se adicionó más tolueno (150 ml) y la mezcla se
concentró bajo presión reducida a \sim100 ml y se observó la
precipitación de un sólido blanco. El sólido se recogió por
filtración y se lavó con tolueno. El sólido se secó al vacío a 40ºC
para obtener el compuesto del título, (24,4 g).
Intermedio
3
Método
A
Se añadió cloruro de oxalilo (38,3 g) por goteo
(\sim1 hora) a una suspensión agitada del intermedio 2 (40 g,
corregido por el contenido de sal a 31,4 g) en EtoAc (200 ml), que
contenía DMF (0,5 ml, 5% en mol). La mezcla se agitó a 25ºC durante
0,5 horas, luego se filtró a través de una almohadilla Dicalite,
lavando con EtOAc (40 ml) para obtener una solución amarilla
transparente. La solución se adicionó (\sim5 minutos) a una
suspensión agitada de
N-isopropil-N-fenil-2-(2-fenilaminofenilamino)-acetamida
(50 g) en EtOAc, (120 ml) a 25ºC. La mezcla se calentó a 60ºC y se
formó una solución púrpura oscura. Después de 1 hora, se eliminó el
EtOAc (200 ml) por destilación atmosférica. Se añadieron IPA (120
ml) y agua (40 ml) y la mezcla volvió a destilarse para eliminar más
disolvente (80 ml). Se adicionaron IPA (40 ml) y agua (40 ml) y
volvió a destilarse una nueva cantidad de disolvente (80 ml). La
mezcla de reacción se enfrió a 25ºC durante 1,5 horas y los sólidos
se recogieron por filtración. Los sólidos se lavaron con IPA (2 x
120 ml), agua (1 x 120 ml) y finalmente, IPA otra vez (1 x 40 ml);
luego se secaron al vacío a 55ºC, para obtener el compuesto del
título como un polvo (56,6 g).
1H NMR (300MHz, CDCl_{3}) mezcla 2:1 de
isómeros alrededor de la oxima 7,6-6,95 (m. 18 H);
6,9 (t 1H); 5,3 (m, 2H); 4,95 (m, H); 4,65 (d, 0,33 H); 4,4 (d,
0,67H); 4,1 (d, 0,67H); 4,0 (d, 0,33H); 0,95 (m, 6H).
Método
B
Se adicionó cloruro de oxalilo (143 g) por goteo
durante \sim1 hora a una solución agitada de ácido
2[(benciloxi)imino]malónico (123 g) en acetato de
etilo (250 ml) que contenía N,N-dimetilformamida
(1,2 g) a 25ºC. La mezcla homogénea se agitó durante 2 horas. La
solución se adicionó en el transcurso de \sim1 hora a una
suspensión agitada de
N-isopropil-N-fenil-2-(2-fenilamino)acetamida
(198 g) en acetato de etilo (800 ml) a 60ºC. La mezcla de reacción
se agitó a 60ºC durante al menos 1,5 horas. La mezcla (suspensión)
se enfrió a 30ºC y se añadió isopropanol (200 ml) y la suspensión se
agitó durante toda la noche. El sólido se recogió por filtración, se
lavó con isopropanol y se secó a 55ºC al vacío, para proporcionar el
compuesto del título como un sólido amarillo claro (187
g).
Método
A
A una suspensión agitada del Intermedio 3 (3 g) y
formato de amonio (2,08 g) en IMS (30 ml) y agua (3 ml) se añadió
Pd/C al 5% (50% p/p de agua) (0,25 g). La mezcla se calentó bajo una
atmósfera de nitrógeno a 60ºC durante toda la noche. La mezcla de
reacción caliente se filtró a través de Dicalite para eliminar el
catalizador. El catalizador se lavó con IMS caliente (60 ml) y se
filtró. Los filtrados se concentraron bajo presión reducida para
proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco
(2,34 g).
Método
B
Se suspendió
2-[3-[(benciloxi)imino]-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepinil)-N-isopropil-N-fenilacetamida
(10 g) en IMS (100 ml) con Pd/C al 5% (50% mojado) (1,5 g, 15% p/p)
y se calentó a 70ºC durante \sim6 horas, bajo una atmósfera de
hidrógeno a una presión de 5 barias. La mezcla se enfrió y se añadió
THF (50 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y se
filtró caliente bajo nitrógeno, para eliminar el catalizador. La
mezcla se concentró por destilación a \sim50 ml con precipitación
del producto. El sólido se aisló por filtración y se lavó con IMS
(10 ml) y se secó al vacío, a 55ºC para proporcionar el compuesto
del título como un sólido blanco (7,0 g).
^{1}H NMR (500 MHz,
d_{5}-DMSO + D_{2}O) \delta 0,9 (m, 6H), 4,15
(d, J = 12 Hz, 1H); 4,4 (m, 1H); 4,7 (m, 1H); 4,9 (s, 1H); 6,9 (d, J
= 5Hz,1H); 7,2-7,6 (m, 13H).
Claims (6)
1. Un procedimiento para la preparación del
compuesto de la fórmula (I)
o una sal de adición de ácido del
mismo, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II)
en la que R es un grupo bencilo
opcionalmente sustituido, en condiciones de reducción e
hidrogenólisis concomitantes, si se requiere, seguido por el
aislamiento del compuesto como una sal de adición de ácido del
mismo.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la reducción e hidrogenólisis
concomitantes se llevan a cabo usando un catalizador de paladio.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 o con la reivindicación 2, en el que la reducción e
hidrogenólisis concomitantes se llevan a cabo usando formato de
amonio o hidrógeno.
4. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 3, en el que el compuesto de la fórmula
(II) se ha preparado por reacción del derivado de
orto-fenilendiamina (III) con un derivado activado
del diácido (IV),
en la que R es un grupo bencilo
opcionalmente
sustituido.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que el derivado activado del diácido (IV) es
el di-acilcloruro.
6. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el que R es bencilo.
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