ES2241994T3 - Compuestos pirazolo(4,3-d)pirimidinona como inhibidores de gmpc. - Google Patents

Compuestos pirazolo(4,3-d)pirimidinona como inhibidores de gmpc.

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ES2241994T3
ES2241994T3 ES02707031T ES02707031T ES2241994T3 ES 2241994 T3 ES2241994 T3 ES 2241994T3 ES 02707031 T ES02707031 T ES 02707031T ES 02707031 T ES02707031 T ES 02707031T ES 2241994 T3 ES2241994 T3 ES 2241994T3
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Pfizer Corp SRL
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** o sales, solvatos, polimorfos o profármacos farmacéutica o veterinariamente aceptables del mismo, en la que: A representa C(O) y X representa O; R1 representa alquilo C1-C6 sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre OR6, C(O)OR6 o C(O)NR9R10; o R1 representa Het o alquil C1-C6-Het opcionalmente sustituido y/o terminados con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, OR6, C(O)OR6 y C(O)NR9R10; R2 representa alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más grupos seleccionados entre halo y OR6; R3 representa alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más grupos seleccionados entre halo y OR6; R4 representa alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más grupos seleccionados entre halo y OR6; R6 representa H, alquilo C1-C6, Het, alquil C1-C6-Het, arilo o Het, arilo o alquil C1-C6-arilo; R9 y R10 representan independientemente H, C(O)R6, SO2R11, alquilo C1-C6, Het, alquil C1-C6-Het, arilo o alquil C1-C6-arilo; o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un sistema de anillo heterocíclico de cuatro a doce miembros; R11 representa un grupo alquilo C1-C6, Het, alquil C1- C6-Het, arilo o alquil C1-C6-arilo; en el que alquilo C1-C6 incluye la parte alquilo de los grupos alquilHet y alquilarilo, y cuando se usa en este documento, incluye los grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo, y cuando hay un número suficiente de átomos de carbono, pueden ser lineales o ramificados, pueden estar saturados o insaturados, o pueden ser cíclicos, acíclicos o en parte cíclicos y en parte acíclicos; en el que alquilo C2-C6 incluye grupos alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 que tienen uno o más dobles o triples enlaces carbono-carbono, respectivamente; en el que los grupos Het representan sistemas de anillo heterocíclicos de cuatro a doce miembros seleccionados entre el grupo constituido por, azetidinilo, pirrolidinilo,imidazolilo, indolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridazinilo, morfolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazopiridinilo y piperazinilo, opcionalmente sustituidos; y en el que los grupos arilo de R6, R9, R10 y R11 representan grupos aromáticos carbocíclicos de seis a diez miembros.

Description

Compuestos pirazolo[4,3-d]pirimidinona como inhibidores de GMPc.
Esta invención se refiere a compuestos farmacéuticamente útiles, en particular, a compuestos que son útiles en la inhibición de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico fosfodiesterasas (GMPc PDE), tales como las guanosina 3',5'-monofosfato cíclico fosfodiesterasas de tipo 5 (GMPc PDE5). Por lo tanto, los compuestos tienen utilidad en una diversidad de áreas terapéuticas, incluyendo la disfunción eréctil masculina (MED).
La solicitud de patente internacional WO 01/27112 describe el uso de ciertos compuestos de pirazolo[4,3-d]pirimi-
dinona en el tratamiento de una diversidad de afecciones y, en particular, de la MED.
La presente solicitud proporciona otros compuestos de pirazolo[4,3-d]pirimidinona.
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula general I:
1
o sales, solvatos, polimorfos o profármacos farmacéutica o veterinariamente aceptables de los mismos, en la que:
X representa O;
A representa C(O);
R^{1} representa alquilo C_{1}-C_{6} sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre OR^{6}, C(O)OR^{6} o C(O)NR^{9}R^{10}
o
R^{1} representa Het o alquil C_{1}-C_{6}-Het en el que ambos grupos están opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, OR^{6}, C(O)OR^{6} y C(O)NR^{9}R^{10}
R^{2} representa alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más grupos seleccionados entre halo y OR^{6};
R^{3} representa alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más grupos seleccionados entre halo y OR^{6};
R^{4} representa alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más grupos seleccionados entre halo y OR^{6};
en el que R^{6}, R^{9} y R^{10} son
R^{6} representa H, alquilo C_{1}-C_{6}, Het, alquil C_{1}-C_{6}-Het, arilo o Het, arilo o alquil C_{1}-C_{6}-arilo, (estando dichos últimos cinco grupos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, OR^{12}, OC(O)R^{12}, C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, NR^{12}C(O)NR^{13}R^{14}, NR^{12}C(O)OR^{12}, OC(O)NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{15}R^{16}, NR^{15}R^{16}, SO_{2}NR^{15}R^{16} o SO_{2}R^{17});
R^{9} y R^{10} representan independientemente H, C(O)R^{6}, SO_{2}R^{11}, alquilo C_{1}-C_{6}, Het, alquil C_{1}-C_{6}-Het, arilo o alquil C_{1}-C_{6}-arilo (estando estos últimos cinco grupos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, OR^{12}, OC(O)R^{12}, C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, NR^{12}C(O)NR^{13}R^{14}, NR^{12}C(O)OR^{12}, OC(O)NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{15}R^{16}, NR^{15}R^{16}, SO_{2}NR^{15}R^{16} o SO_{2}R^{17}); o R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico;
en la que cuando R^{9} y R^{10}, junto con al átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre: halo, ciano, nitro, OR^{12}, OC(O)R^{12}, C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, NR^{12}C(O)NR^{13}R^{14}, NR^{12}C(O)OR^{12}, OC(O)NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{15}R^{16}, NR^{15}R^{16}, SO_{2}NR^{15}R^{16} o SO_{2}R^{17};
y en los que
los grupos Het representan sistemas de anillo heterocíclicos de cuatro a doce miembros seleccionados entre el grupo constituido por, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, indolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridazinilo, morfolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazopiridinilo y piperazinilo, opcionalmente sustituidos.
Compuestos a los que se hace referencia conjuntamente en lo que sigue en la presente memoria como "los compuestos de la invención".
El término "arilo", cuando se usa en este documento, incluye grupos carbocíclicos aromáticos de seis a diez miembros, tales como fenilo y naftilo.
Los grupos "Het" también pueden estar en forma de un N-óxido.
El anillo heterocíclico que puede representar R^{3} y R^{5}, R^{7} y R^{8}, R^{9} y R^{10}, R^{13} y R^{14} o R^{15} y R^{16} (junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos), puede ser cualquier anillo heterocíclico que contenga al menos un átomo de nitrógeno, formando dicho anillo una estructura estable cuando está unido al resto de la molécula a través del átomo de nitrógeno esencial (que, para evitar dudas, es el átomo al que están unidos respectivamente R^{3} y R^{5}, R^{7} y R^{8}, R^{9} y R^{10}, R^{13} y R^{14} o R^{15} y R^{16}). A este respecto, los anillos heterocíclicos que pueden representar R^{3} y R^{5}, R^{7} y R^{8}, R^{9} y R^{10}, R^{13} y R^{14} o R^{15} y R^{16} (junto con al átomo de nitrógeno al que están unidos) incluyen sistemas de anillo de cuatro a doce miembros, preferiblemente de cuatro a diez miembros, pudiendo contener dichos anillos al menos un átomo de nitrógeno y conteniendo opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, y pudiendo contener dichos anillos uno o más dobles enlaces o pudiendo ser de carácter no aromático, parcialmente aromático o totalmente aromático. De esta forma, el término incluye grupos tales como azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, indolilo, triazolilo, tetrazolilo, morfolinilo, piperidinilo, pirazolilo y piperazinilo.
El término "alquilo C_{1}-C_{6}" (que incluye la parte alquilo de los grupos alquilHet y alquilarilo), cuando se usa en este documento, incluye los grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo. A menos que se especifique otra cosa, los grupos alquilo, cuando hay un número suficiente de átomos de carbono, pueden ser lineales o ramificados, pueden estar saturados o insaturados, o pueden ser cíclicos, acíclicos o en parte cíclicos y en parte acíclicos. Los grupos alquilo C_{1}-C_{6} preferidos para uso en este documento son grupos alquilo C_{1}-C_{3}. Los términos "alquenilo C_{2}-C_{6}" y "alquinilo C_{2}-C_{6}", cuando se usan en este documento, incluyen grupos C_{2}-C_{6} que tienen uno o más dobles o triples enlaces carbono-carbono, respectivamente. Por otro lado, los términos "alquenilo C_{2}-C_{6}" y "alquinilo C_{2}-C_{6}" se definen de la misma forma que el término "alquilo C_{1}-C_{6}". De forma similar, el término "alquileno C_{1}-C_{6}", cuando se usa en este documento, incluye grupos C_{1}-C_{6} que pueden estar unidos a dos sitios del grupo y, por lo demás, se definen de la misma forma que "alquilo C_{1}-C_{6}". El término "acilo" incluye C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}).
Los alquilHet y alquilarilo sustituidos, como se han definido anteriormente en este documento, pueden tener sustituyentes en el anillo y/o en la cadena alquilo.
los grupos halo con los que pueden sustituirse o terminarse los grupos mencionados anteriormente incluyen fluoro, cloro, bromo y yodo.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden representarse por las fórmulas IA y IB:
2
en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A y X son como se han definido anteriormente en este documento.
Un grupo preferido de compuestos son aquellos en los que:
A representa C(O) y X representa O;
R^{1} representa alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{3}-C_{4}, OR^{6}, C(O)OR^{6} y C(O)NR^{9}R^{10};
o
R^{1} representa un grupo piridinilo (C_{1}-C_{6}) que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{3}-C_{4}, OR^{6}, C(O)OR^{6} y C(O)NR^{9}R^{10};
R^{2} representa alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo y OR^{6};
R^{3} representa alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo y OR^{6};
R^{4} representa alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo y OR^{6};
siendo R^{6} H o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} y seleccionándose R^{9} y R^{10} independientemente entre grupos metilo o etilo.
Un grupo especialmente preferido de compuestos son aquellos en los que:
A representa C(O) y X representa O;
R^{1} representa un grupo alquilo C_{2}-C_{3} sustituido y/o terminado con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre OR^{6} o C(O)OR^{6};
R^{2} representa alquilo C_{2}-C_{3}, y preferiblemente es etilo, opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo y OR^{6};
R^{3} representa alquilo C_{3}-C_{4}, y preferiblemente es propilo, opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo y OR^{6};
R^{4} representa alquilo C_{1}-C_{2}, y preferiblemente es etilo, opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo y OR^{6};
siendo R^{6} H o un grupo alquilo C_{2}-C_{4}.
Son especialmente preferidos en esta memoria los compuestos de fórmula 1 descritos en la sección de Ejemplos en este documento y, en particular:
5-(5-Acetil-2-butoxifenil)-2-(1-ciclobutil-3-azetidinil)-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;
5-[(5-Acetil-2-propoxifenil)-3-etil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-1-il]-acetato de terc-butilo;
5-[(5-Acetil-2-propoxifenil)-3-etil-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il]-acetato de terc-butilo;
3-[(5-Acetil-2-propoxifenil)-3-etil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-1-il]-2-metilpropanoato de
terc-butilo;
2-[5-(5-Acetil-2-propoxifenil)-3-etil-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il]propanoato de etilo;
4-[5-(5-Acetil-2-propoxifenil)-3-etil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-1-il]-butanoato de metilo;
4-[5-(5-Acetil-2-propoxifenil)-3-etil-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-1-il]-butanoato de metilo;
Ácido 4-[5-(5-acetil-2-propoxifenil)-3-etil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-1-il]butanoico;
Ácido 4-[5-(5-acetil-2-propoxifenil)-3-etil-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il]butanoico;
2-[5-(5-Acetil-2-propoxifenil)-3-etil-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il]-N,N-dimetilacetamida
y las sales, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención proporciona además compuestos de fórmula general I:
3
o sales, solvatos, polimorfos o profármacos farmacéutica o veterinariamente aceptables de los mismos, en la que:
A representa C(O) o CH(OH);
X representa O o NR^{5};
R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{5} representan independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, Het, alquil C_{1}-C_{6}-Het, arilo o alquil C_{1}-C_{6}-arilo (pudiendo estar los últimos cinco grupos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, OR^{6}, OC(O)R^{6}, C(O)R^{6}, C(O)OR^{6}, NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, NR^{6}C(O)OR^{6}, OC(O)NR^{7}R^{8}, C(O)NR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, SO_{2}R^{11}, alquilo C_{1}-C_{6}, Het, alquil C_{1}-C_{6}-Het, arilo o alquil C_{1}-C_{6}-arilo, estando dichos últimos cinco grupos sustituyentes y/o terminales opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, OR^{12}, OC(O)R^{12}, C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, NR^{12}C(O)NR^{13}R^{14}, NR^{12}C(O)OR^{12}, OC(O)NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{15}R^{16}, NR^{15}R^{16}, SO_{2}NR^{15}R^{16} o SO_{2}R^{17}); o R^{3} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico que está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, OR^{12}, OC(O)R^{12}, C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, NR^{12}C(O)NR^{13}R^{14}, NR^{12}C(O)OR^{12}, OC(O)NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{15}R^{16}, NR^{15}R^{16}, SO_{2}NR^{15}R^{16} o SO_{2}R^{17};
R^{2} representa H, halo, ciano, nitro, OR^{6}, OC(O)R^{6}, C(O)R^{6}, C(O)OR^{6}, NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, NR^{6}C(O)OR^{6}, OC(O)NR^{7}R^{8}, C(O)NR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, SO_{2}R^{11}, alquilo C_{1}-C_{6}, Het, alquil C_{1}-C_{6}-Het, arilo o alquil C_{1}-C_{6}-arilo (estando dichos últimos cinco grupos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, OR^{6}, OC(O)R^{6}, C(O)R^{6}, C(O)OR^{6}, NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, NR^{6}C(O)OR^{6}, OC(O)NR^{7}R^{8}, C(O)NR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, SO_{2}R^{11}, alquilo C_{1}-C_{6}, Het, alquil C_{1}-C_{6}-Het, arilo o alquil C_{1}-C_{6}-arilo, estando dichos últimos cinco grupos sustituyentes y/o terminales opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, OR^{12}, OC(O)R^{12}, C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, NR^{12}C(O)NR^{13}R^{14}, NR^{12}C(O)OR^{12}, OC(O)NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{15}R^{16}, NR^{15}R^{16}, SO_{2}NR^{15}R^{16} o SO_{2}R^{17});
R^{6} representa H, alquilo C_{1}-C_{6}, Het, alquil C_{1}-C_{6}-Het, arilo o alquil C_{1}-C_{6}-arilo (estando dichos últimos cinco grupos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, OR^{12}, OC(O)R^{12}, C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, NR^{12}C(O)NR^{13}R^{14}, NR^{12}C(O)OR^{12}, OC(O)NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{15}R^{16}, NR^{15}R^{16}, SO_{2}NR^{15}R^{16} o SO_{2}R^{17});
R^{7} y R^{8} representan independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, Het, alquil C_{1}-C_{6}-Het, arilo o alquil C_{1}-C_{6}-arilo (estando dichos últimos cinco grupos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, OR^{12}, OC(O)R^{12}, C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, NR^{12}C(O)NR^{13}R^{14}, NR^{12}C(O)OR^{12}, OC(O)NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{15}R^{16}, NR^{15}R^{16}, SO_{2}NR^{15}R^{16} o SO_{2}R^{17}); o R^{7} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico;
R^{9} y R^{10} representan independientemente H, C(O)R^{6}, SO_{2}R^{11}, alquilo C_{1}-C_{6}, Het, alquil C_{1}-C_{6}-Het, arilo o alquil C_{1}-C_{6}-arilo (estando dichos últimos cinco grupos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, OR^{12}, OC(O)R^{12}, C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, NR^{12}C(O)NR^{13}R^{14}, NR^{12}C(O)OR^{12}, OC(O)NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{15}R^{16}, NR^{15}R^{16}, SO_{2}NR^{15}R^{16} o SO_{2}R^{17}); o R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico;
R^{11} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, Het, alquil C_{1}-C_{6}-Het, arilo o alquil C_{1}-C_{6}-arilo que está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, OR^{12}, OC(O)R^{12}, C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, NR^{12}C(O)NR^{13}R^{14}, NR^{12}C(O)OR^{12}, OC(O)NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{15}R^{16}, NR^{15}R^{16}, SO_{2}NR^{15}R^{16} o SO_{2}R^{17};
R^{12} representa H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{13} y R^{14} representan independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{13} y R^{14}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico;
R^{15} y R^{16} representan independientemente H, C(O)R^{12}, SO_{2}R^{17} o alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{15} y R^{16}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico;
en el que cuando R^{7} y R^{8}, o R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre: halo, ciano, nitro, OR^{12}, OC(O)R^{12}, C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, NR^{12}C(O)NR^{13}R^{14}, NR^{12}C(O)OR^{12}, OC(O)NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{15}R^{16}, NR^{15}R^{16}, SO_{2}NR^{15}R^{16} o SO_{2}R^{17};
R^{17} representa alquilo C_{1}-C_{6};
Het representa un grupo heterocíclico de cuatro a doce miembros opcionalmente sustituido, conteniendo dicho grupo uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre y mezclas de los mismos;
con la condición de que cuando X representa O, entonces R^{1} no represente H, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes halo.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen la ventaja de que son inhibidores de la enzima GMPc PDE5, tienen la potencia deseable, demuestran una selectividad deseable o tienen otras propiedades más deseables que los compuestos de la técnica anterior.
Para utilizarse satisfactoriamente dentro de la industria farmacéutica, es deseable que un material activo tenga buenas propiedades fisicoquímicas, tales como por ejemplo, una buena solubilidad. En algunos casos, los compuestos pueden mostrar propiedades medicinales deseables que no pueden traducirse directamente en una composición farmacéutica, porque el propio compuesto activo tiene propiedades físicas insatisfactorias tales como, por ejemplo, propiedades químicas o de procesamiento deficientes.
Los compuestos muy preferidos de esta invención muestran características de solubilidad deseables junto con propiedades farmacológicas, una potencia y una selectividad deseables.
Los compuestos de fórmulas generales (I), (IA) o (IB) se denominan en este documento en lo sucesivo "los compuestos de la invención" o "los compuestos".
Las sales farmacéutica o veterinariamente aceptables de los compuestos que contienen un centro básico son, por ejemplo, sales de adición de ácidos no tóxicas formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, con ácidos carboxílicos o con ácidos organosulfónicos. Los ejemplos incluyen las sales HCl, HBr, HI, sulfato o bisulfato, nitrato, fosfato o fosfato ácido, acetato, benzoato, succinato, sacarato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, camsilato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato. Los compuestos de la invención también pueden proporcionar sales metálicas farmacéutica o veterinariamente aceptables, en particular, sales no tóxicas de metales alcalinos y alcalinotérreos, con bases. Los ejemplos incluyen las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc y dietanolamina. Como revisión de sales farmacéuticamente aceptables, véase Berge y col., J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos incluyen los hidratos de los mismos.
Dentro del alcance de esta invención también se incluyen diversas sales de los compuestos y polimorfos de los mismos.
Cuando un compuesto contiene uno o más átomos de carbono asimétricos, existe en dos o más formas estereoisoméricas. Cuando un compuesto contiene un grupo alquenilo o alquenileno, también puede producirse isomería cis (E) y trans (Z). La presente invención incluye los estereoisómeros individuales del compuesto y, cuando sea apropiado, sus formas tautoméricas individuales, junto con mezclas de los mismos. La separación de diastereoisómeros o isómeros cis y trans puede conseguirse por técnicas convencionales, por ejemplo, por cristalización fraccionada, cromatografía o H.P.L.C. de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de fórmula (I) o de una sal o derivado adecuado del mismo. Un enantiómero individual de un compuesto también puede prepararse a partir de un intermedio ópticamente puro correspondiente, o por resolución, tal como por H.P.L.C. del racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado, o por cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas por reacción del correspondiente racemato con un ácido o base ópticamente activo adecuado, según sea apropiado. Todos los estereoisómeros de los compuestos se incluyen dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos pueden presentar tautomería. Dentro del alcance de esta invención se incluyen todas las formas tautoméricas de los compuestos, y mezclas de los mismos.
Dentro del alcance de la solicitud también se incluyen derivados marcados con radioisótopos de los compuestos, que son adecuados para estudios biológicos.
Preparación
Los compuestos pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos detallados en la sección de ejemplos y preparaciones mostrada más adelante en este documento. Más específicamente, las rutas por las que pueden prepararse los compuestos de esta invención son como se ilustran en los Esquemas 1, 2, 3 y 4 mostrados a continuación:
Esquema 1
4
En los compuestos del Esquema 1, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A y X son como se han definido anteriormente en este documento, P es H o un grupo protector, tal como, por ejemplo, un grupo metilo, etilo o n-butilo, y Hal es un halógeno, preferiblemente Br o I. Cuando P es un grupo protector de éster, tal grupo puede convertirse fácilmente en el correspondiente ácido por medio de una hidrólisis adecuada.
Los compuestos del Esquema 1 en los que A = CH(OH), pueden prepararse a partir de los compuestos del Esquema 1 en los que A = C(O) en cualquier fase adecuada de la ruta ilustrada. Tal transformación puede realizarse por medio del uso de un agente reductor adecuado, preferiblemente borohidruro sódico en metanol. La transformación inversa puede realizarse por medio del uso de condiciones de oxidación adecuadas, tales como, por ejemplo, oxidación con dióxido de magnesio.
La reacción de ciclodeshidratación de la Etapa A puede realizarse en condiciones básicas, neutras o ácidas, usando procedimientos conocidos para la formación del anillo de pirimidinona. Preferiblemente, la ciclación se realiza en condiciones básicas, tales como por medio del uso de una sal de metal alcalino de un alcohol o amina, tal como etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato de cesio o bis(trimetilsilil)amida potásica, en presencia de un disolvente alcohólico adecuado, tal como etanol, por ejemplo, a la temperatura de reflujo y opcionalmente a una presión elevada (o, si se realiza en un recipiente hermético, a una temperatura superior a la temperatura de reflujo), o la ciclación puede realizarse en condiciones ácidas usando ácido polifosfórico. La persona experta apreciará que, cuando X representa O y se selecciona un alcohol como disolvente, puede usarse un alcohol apropiado de fórmula R^{3}OH si se pretende mitigar el intercambio de alcóxido en la posición 2 del fenilo.
En general, la Etapa A puede estar mediada por una base usando una sal de metal alcalino tal como, por ejemplo, Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, bis(trimetilsilil)amida potásica (KHMDS) o KO^{t}Bu, en un disolvente alcohólico, preferiblemente de fórmula R^{3}OH, o usando un alcohol impedido estéricamente como disolvente (por ejemplo, 3-metil-3-pentanol) a una temperatura comprendida entre aproximadamente 70ºC y la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado, durante un período de 6 a aproximadamente 30 horas, opcionalmente a una presión elevada y opcionalmente en presencia de un eliminador de hidróxido, preferiblemente R^{3}OAc.
De forma similar, la Etapa A puede estar mediada por ácido, tal como por tratamiento con ácido polifosfórico a una temperatura de aproximadamente 130 a aproximadamente 150ºC o con un ácido de Lewis, por ejemplo, cloruro de cinc anhidro, a una temperatura de aproximadamente 200 a aproximadamente 220ºC.
Preferiblemente, la Etapa A se realiza con 2 a 3 equivalentes de Cs_{2}CO_{3} o KOBu^{t} en R^{3}OH, opcionalmente en presencia de aproximadamente 1 a 2 equivalentes de R^{3}OAc, a la temperatura de reflujo del disolvente, y opcionalmente a una presión elevada, durante un período comprendido entre aproximadamente 6 horas y aproximadamente 5 días.
Cuando X-R^{3} es -OR^{3} en el compuesto obtenido en la Etapa A, entonces es posible iniciar la etapa A a partir de un compuesto que tenga un grupo -OR^{3} o un grupo -OR^{3a}, -OR^{3a} representando -OR^{3} o cualquier grupo alcoxi alternativo que sea reemplazable por -OR^{3}. Los grupos OR^{3a} adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi y cualquier otro grupo alcoxi capaz de intercambiarse por -OR^{3}, siendo R^{3} como se ha definido anteriormente en este documento. Como se ha definido OR^{3a} en este documento, por ejemplo, cuando -OR^{3} es etoxi, puede ser etoxi o puede ser cualquier grupo alcoxi alternativo que sea reemplazable por etoxi.
La reacción de acoplamiento de la Etapa B puede conseguirse por técnicas de formación de enlaces amida convencionales que son bien conocidas por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, un derivado de haluro de acilo (por ejemplo, cloruro) del ácido benzoico de partida con el compuesto de pirazol, en presencia de un exceso de una amina terciaria, tal como trietilamina o piridina, opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, tal como 4-dimetilaminopiridina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano o THF, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a la temperatura ambiente.
Pueden usarse una diversidad de metodologías de acoplamiento de aminoácidos distintas para acoplar los compuestos de ácido benzoico a los compuestos de pirazol ilustrados en el Esquema 1. Por ejemplo, el ácido, o una sal adecuada del mismo (por ejemplo, la sal sódica), puede activarse con un reactivo de activación adecuado, por ejemplo, una carbodiimida, tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de 1-hidroxibenzotriazol hidrato y/o un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina; una sal de halotrisaminofosfonio, tal como hexafluorofosfato de bromo-tris(pirrolidinil)fosfonio; una sal de piridinio adecuada tal como cloruro de 2-cloro-1-metil piridinio; u otro agente de acoplamiento adecuado tal como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU). Cualquier tipo de reacción de acoplamiento puede realizarse en un disolvente adecuado tal como diclorometano, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, opcionalmente en presencia de una amina terciaria tal como N-metilmorfolina o N-etildiisopropilamina (por ejemplo, cuando el compuesto de pirazol o el agente de activación se presenta en forma de una sal de adición de ácidos), a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente. Preferiblemente, pueden emplearse de aproximadamente 1 a 2 equivalentes moleculares del reactivo de activación y de 1 a 3 equivalentes moleculares de cualquier amina terciaria presente.
Como alternativa, la función de ácido carboxílico del compuesto de ácido benzoico puede activarse usando un exceso de un reactivo aceptor de ácidos adecuado, tal como N,N'-carbonildiimidazol, en un disolvente apropiado, por ejemplo, acetato de etilo, diclorometano o butan-2-ona, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 80ºC, seguido de la reacción del imidazoluro intermedio con un compuesto de pirazol a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 90ºC.
En una variación adicional, el compuesto ciclado final (de fórmula general (I), (IA) o (IB), como se ha definido previamente en este documento y como se ilustra en el procedimiento general del Esquema 1), puede formarse en un procedimiento de una etapa por acoplamiento del compuesto de pirazol y el derivado de cloruro de acilo del ácido benzoico ilustrado en el Esquema 1 y por ciclación del compuesto intermedio resultante usando los procedimientos descritos previamente. El procedimiento de una etapa puede implicar adicionalmente una reacción de acoplamiento y ciclación in situ para formar un compuesto de fórmula (I), (IA) o (IB). Preferiblemente, la piridina puede servir como un eliminador de ácidos y como disolvente para la reacción de acoplamiento y ciclación in situ.
Las condiciones típicas para la Etapa B requieren el cloruro de ácido (del compuesto de ácido benzoico), el compuesto de pirazol y trimetilamina o piridina a una temperatura de 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente, durante un período de hasta aproximadamente 16 horas. Las condiciones alternativas para la Etapa B requieren el ácido, el compuesto de pirazol, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilamonio (reactivo HATU)/(PyBOP®), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino) fosfonio/(PYBrOP), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio/reactivo de Mukaiyama (yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio) o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSCDI)/N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y (HOBT)/1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT), con un exceso de N-metil morfolina (NMM), trietilamina, o base de Hünigs en THF, diclorometano o acetato de etilo, a temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas.
Las condiciones preferidas para la Etapa B son usar aproximadamente 1 equivalente del cloruro de ácido y aproximadamente 1 equivalente del pirazol con un exceso (aproximadamente 3 equivalentes) de trietilamina en diclorometano, durante aproximadamente 3 horas a temperatura ambiente.
La Etapa C es una reacción de alquilación con R^{1}L, siendo L un grupo saliente adecuado, tal como halo, tosilato o mesilato, en presencia de una base, opcionalmente en presencia de un catalizador, en un disolvente a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente. Las condiciones típicas utilizan un ligero exceso de R^{1}L, un ligero exceso de base, tal como K_{2}CO_{3} o Cs_{2}CO_{3}, en DMF o MeCN, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 100ºC.
Las condiciones preferidas para la Etapa C usan de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 2 equivalentes de R^{1}L (siendo L preferiblemente Cl, I, mesilato o tosilato) y de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,5 equivalentes de Cs_{2}CO_{3} en DMF, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 90ºC, durante un período de aproximadamente 16 a aproximadamente 34 horas.
En la Etapa C, el grupo R^{1} puede ser un grupo protegido como se ilustra a continuación:
5
La Etapa D proporciona funcionalización en una posición alfa con respecto al sustituyente cetona (en la posición 5' del anillo de fenilo). Tal funcionalización de, por ejemplo, una metil cetona a una metil cetona sustituida puede realizarse en cualquier etapa y en cualquier ruta. La Etapa D se aplica cuando A representa C=O y R^{4} representa metileno sustituido con grupos definidos anteriormente en este documento. Se usan condiciones convencionales para permitir la halogenación, preferiblemente la bromación, en posición alfa con respecto a la cetona para formar alfa-halo cetonas, o condiciones para permitir la oxidación en posición alfa con respecto a la cetona, convirtiéndose el grupo alfa-hidroxi resultante en un grupo saliente. El halógeno o grupo saliente oxigenado después puede desplazarse por un nucleófilo adecuado, por ejemplo, una amina primaria o secundaria.
Las condiciones preferidas para la Etapa D son bromación usando aproximadamente 1,1 equivalentes de N-bromosuccinimida, aproximadamente 3 equivalentes de ácido tríflico y diclorometano. Como alternativa, la adición de una base permitirá la formación del enolato, que después puede inactivarse sobre un electrófilo adecuado (por ejemplo, haluro de alquilo inferior). Las condiciones típicas para dicha transformación con de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 2 equivalentes de una base adecuada (por ejemplo, LDA, NaH), de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 2 equivalentes de un electrófilo adecuado (por ejemplo, haluros de alquilo inferior) en THF o éter, seguido de la reacción con un grupo R^{4}L, siendo L un grupo saliente adecuado. Ventajosamente, durante la Etapa D también puede producirse la hidrólisis del éster, permitiéndose de esta forma el acoplamiento del ácido con la pirazolamina después del aislamiento del producto ácido.
Estas transformaciones pueden producirse cuando P = H o un grupo protector (como se ha detallado anteriormente en este documento).
La Etapa E introduce un resto de cetona funcionalizado en el compuesto fenilo. La conversión de Hal en A-R^{4} puede producirse en cualquier etapa y en cualquiera de las rutas. Esto puede conseguirse por una cualquiera de las rutas indicadas a continuación:
(a)
condiciones denominadas de "Heck" (por ejemplo, 2 equivalentes de una fuente de un equivalente de anión acilo (tal como butil vinil éter), 1,7 equivalentes de Et_{3}N y cantidades catalíticas de Pd(OAc)_{2} y P(o-tol)_{3}, en MeCN a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo). La reacción de Heck se realiza sobre un alquil alquenil éter (se obtendrán productos en los que A representa C=O). Tales reacciones no son adecuadas cuando R^{4} es arilo; o
(b)
condiciones denominadas de "Sonogashira" (por ejemplo, como se describe en Synthesis, 1980, 8, 627, tales como de 1,5 a 5 equivalentes de un alquino terminal y de 0,024 a 0,03 equivalentes de Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}/CuI, en Et_{3}N y MeCN, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 60ºC), seguidas de hidrólisis del alquino resultante (condiciones típicas, 0,3 equivalentes de HgSO_{4}, H_{2}SO_{4}, acetona a reflujo). Debe indicarse que este procedimiento dará productos en los que A representa C=O. Tales reacciones no son adecuadas cuando R^{4} es arilo; o
(c)
intercambio halógeno/litio seguido de inactivación en cloruro de acilo (para dar productos en los que A representa C=O). Como alternativa, el anión puede inactivarse en un aldehído para dar productos en los que A representa CH(OH). Después, este alcohol puede reoxidarse a la correspondiente cetona por procedimientos descritos anteriormente en este documento. Las condiciones preferidas para la reacción de cloruro de acilo son: de 1 a 2 equivalentes de n-butil litio, y de 1 a 2 equivalentes de R^{4}COCl en THF, a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente la temperatura ambiente. Si, por ejemplo, R^{4}COCl es LCH_{2}COCl (siendo L un grupo saliente como se ha definido anteriormente), entonces, una vez realizado el procedimiento anterior, el producto puede funcionalizarse adicionalmente por desplazamiento de L con un nucleófilo (por ejemplo, amina primaria o secundaria);
(d)
Formación de Grignard o cincato por medio de la adición de magnesio o de una fuente de cinc (por ejemplo, cinc, cloruro de cinc, cinc de Reike), seguido de la inactivación en un cloruro de acilo (dando productos en los que A representa C=O). Como alternativa, el reactivo de Grignard o de cinc puede inactivarse en un aldehído para dar productos en los que A representa CH(OH). De nuevo, el alcohol formado puede oxidarse, dando la cetona requerida como se ha detallado anteriormente en este documento.
(e)
Carbonilación para producir un ácido carboxílico, éster o una amida de Weinreb. Las condiciones preferidas son: CO (344,737 kPa), Pd(OAc)_{2} (0,03 equivalentes), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,045 equivalentes), trietilamina (5 equivalentes) y un nucleófilo adecuado (por ejemplo, alcohol, amina), a una temperatura de 40 a aproximadamente 80ºC. Como alternativa, la amida de Weinreb puede sintetizarse a partir del ácido carboxílico y el aldehído puede sintetizarse a partir del éster o del ácido carboxílico. El cloruro de ácido puede formarse a partir del ácido carboxílico. Las condiciones preferidas para formar cloruro de ácido a partir de ácido son: (COCl)_{2} (1,2 equivalentes), N,N-dimetilformamida (una gota), DCM. Después, puede hacerse reaccionar un nucleófilo tal como un reactivo de Grignard o cincato con el éster, amida de Weinreb o cloruro de ácido, obteniéndose productos en los que A representa C=O. Como alternativa, las reacciones análogas con el aldehído producirían productos en los que A representa CH(OH). Las condiciones preferidas para la adición de reactivo de Grignard al cloruro de ácido son: R^{4}MgBr (1 equivalente) y Fe(acac)_{3} (0,03 equivalentes), THF.
Ventajosamente, durante la Etapa E "in situ" también puede producirse la hidrólisis del grupo protector del éster, permitiéndose de esta forma el acoplamiento ácido con la pirazolamina después del aislamiento del producto áci-
do.
Estas transformaciones pueden producirse cuando P = H o un grupo protector (como se ha detallado anteriormente en este documento).
La Etapa F ilustra la formación de una metil cetona a partir del compuesto de fenilo halogenado apropiado. La conversión de Hal en C(O)Me puede producirse en cualquier etapa en cualquiera de las rutas, por los procedimientos indicados en E(a) a (e) anteriormente.
La Etapa G ilustra la halogenación de 2-alcoxi benzoatos en los que Hal representa Cl, Br o I, preferiblemente Br o I. Las condiciones típicas para la halogenación son N-yodosuccinimida (de 1 a 2 equiv.), ácido trifluoroacético:anhídrido trifluoroacético (una mezcla 4:1 como disolvente) a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y la de reflujo. Una vez que se ha producido la halogenación, el sustituyente 2-alcoxi puede intercambiarse alternativamente con sustituyentes alcoxi o amino. Esta reacción de intercambio 2' también puede producirse en cualquier etapa posterior de la síntesis de los compuestos de fórmula general (I). Las condiciones típicas para el intercambio 2' con sustituyentes alcoxi alternativos son Cs_{2}CO_{3} (de 2 a 4 equiv.) o KO^{t}Bu (de 1 a 3 equiv.) o KHMDS (de 2 a 5 equiv.), ROH como disolvente a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y la de reflujo. Las condiciones típicas para el intercambio 2' con sustituyentes amino son sulfato de cobre (catalítico), R'R''NH_{2} a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y la de reflujo.
La Etapa H proporciona la acilación en la posición C-5 del anillo de fenilo usando reacciones de Friedel Crafts (dando productos en los que A representa C=O). Condiciones típicas: AlCl_{3} (de 2 a 10 equiv.), RCOCl (de 1 a 3 equiv.), DCM, a una temperatura de 0ºC a la temperatura de reflujo.
Puede realizarse una síntesis alternativa del ácido de partida de la reacción B (compuesto P), en el que A-R^{4} es acetilo, en dos etapas (reacciones O y N), a partir de un ácido protegido (Compuesto Q) como se ilustra a continuación:
6
En la Etapa N el ácido R protegido experimenta hidrólisis del éster en condiciones convencionales, típicamente usando aproximadamente 2 equivalentes de hidróxido sódico en una mezcla de dioxano:agua, con una relación de volúmenes de 10:1, a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas.
En la Etapa O, la reacción de alquilación (del grupo OH) típicamente se realiza por medio del uso de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 6 equivalentes de R^{3}L, siendo L un grupo saliente adecuado, y siendo L preferiblemente I, con aproximadamente 3 a aproximadamente 4,5 equivalentes de una base adecuada, tal como K_{2}CO_{3}, en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo, durante un período de 3 a 4 días a una temperatura de 60ºC a aproximadamente 80ºC.
El Esquema 2 ilustra la preparación de los compuestos por medio de un procedimiento en el que el sustituyente R^{1} se incluye como etapa final.
Esquema 2
7
En el Esquema 2, A, X, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente.
La Etapa C es una reacción de alquilación con R^{1}L, siendo L un grupo saliente adecuado, tal como halo, tosilato o mesilato, en presencia de una base, opcionalmente en presencia de un catalizador, en un disolvente a una temperatura comprendida entre 0 y 40ºC. Las condiciones típicas utilizan un exceso de R^{1}L, un ligero exceso de base, tal como K_{2}CO_{3} o Cs_{2}SO_{3}, en DMF o MeCN, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0 y aproximadamente 40ºC.
Las condiciones preferidas para la etapa C usan de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,1 equivalentes de R^{1}L, (siendo L preferiblemente Cl), y de aproximadamente 1,4 a aproximadamente 1,6, más preferiblemente aproximadamente 1,5 equivalentes de Cs_{2}CO_{3}, en DMF a temperatura ambiente, durante un período de 24 a aproximadamente 72 horas.
Las Etapas A y B pueden realizarse usando las condiciones y reactivos detallados anteriormente en este documento en relación con el Esquema 1.
En el Esquema 3 se ilustra un procedimiento general por medio del cual R^{2} puede añadirse a la estructura general.
Esquema 3
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8
En el Esquema 3, A, X, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente en este documento y Hal es Cl, Br o I.
La Etapa I proporciona la halogenación en la posición C-3 del anillo de pirazol. En la Etapa I, Hal representa Cl, Br o I en este caso, y preferiblemente es Br. Las condiciones típicas para la bromación son bromo (de 1,5 a 2 equiv.) y acetato sódico (de 1,5 a 2 equiv.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, ácido acético), a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. Opcionalmente, esta etapa de halogenación puede realizarse en otras fases de la secuencia de reacciones ilustrada en el Esquema 3 (es decir, antes de la ciclación o antes del acoplamiento).
En la Etapa J, cuando Hal = I, se usa el acoplamiento de Pd para introducir el grupo R^{2}. Tales reactivos son aplicables cuando R^{2} es alquilo, alquilHet, Het, arilo o alquilarilo (todos opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente), así como ciano, C(O)R^{6} y C(O)OR^{6} (siendo R^{6} como se ha definido anteriormente en este documento), usando condiciones de acoplamiento tales como las conocidas por los especialistas en la técnica.
(a)
las denominadas condiciones de "Suzuki" (por ejemplo, 1,2 equiv. de ácido borónico, 2 equiv. de K_{2}CO_{3} y 0,1 equiv. de Pd(PPh_{3})_{4}, calentando a reflujo en una mezcla aproximadamente 4:1 de dioxano:agua, o de 2,5 a 3 equiv. de CsF, de 0,05 a 0,1 equiv. de Pd_{2}(dba)_{3} y de 0,01 a 0,04 equiv. de P(o-tol)_{3}, a reflujo en DME);
(b)
las denominadas condiciones de "Stille" (por ejemplo, 1,5 equiv. de estannano, 10 equiv. de LiCl, 0,15 equiv. de CuI y 0,1 equiv. de Pd(PPh_{3})_{4}, calentando a reflujo en dioxano, ó 5 equiv. de estannano, 3,6 equiv. de Et_{3}N, Pd_{2}(dba) y P(o-tol)_{3}, calentando a reflujo en MeCN);
(c)
las denominadas condiciones de "Heck" (por ejemplo, 2 equiv. de una fuente de un equivalente de anión de acilo (tal como butil vinil éter), 1,7 equiv. de Et_{3}N y cantidades catalíticas de Pd(AOc)_{2} y P(o-tol)_{3}, en MeCN a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la de reflujo); o
(d)
las denominadas condiciones de "Sonogashira" (por ejemplo, como se describe en Synthesis 1980, 8, 627, tal como de 1,5 a 5 equiv. de un alquino terminal y de 0,024 a 0,03 equiv. de Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}/CuI, en Et_{3}N y MeCN a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 60ºC); o
(e)
condiciones de carbonilación tales como reacción con un sistema catalizador de paladio apropiado (por ejemplo, acetato de paladio(II) combinado con 1,2-bis(difenilfosfino)-propano (DPPP)) en una atmósfera de monóxido de carbono (por ejemplo, a una presión de aproximadamente 482,6 kPa) en presencia de un exceso de un alcohol, un exceso de una base de amina terciaria (por ejemplo, Et_{3}N) y, opcionalmente, en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, dimetilsulfóxido).
El químico experto apreciará que las etapas descritas anteriormente pueden realizarse en cualquier orden, por ejemplo, la conversión de Hal en -AR^{4}, opcionalmente por medio de C(O)Me, puede realizarse antes o después del acoplamiento o antes o después de la ciclación.
Las Etapas A y B son como se han detallado anteriormente en este documento.
El esquema 4 ilustra un procedimiento general en el que los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos similares en los que R^{1} se introduce en una pirimidinona protegida.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 4
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9 
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En el Esquema 4, A, X, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente.
La Etapa K implica la eliminación del grupo protector de pirimidinona, siendo P un grupo protector de hidroxi, preferiblemente Me. Las condiciones típicas para la eliminación del metilo son por medio del uso de HCl 6 M a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y aproximadamente 70ºC.
La Etapa L introduce un grupo alcoxi en el anillo de pirimidina halogenado (clorado). Las condiciones típicas son hacer reaccionar la cloropirimidina con POH (siendo P como se ha definido anteriormente) a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, en presencia de una base adecuada (por ejemplo, terc-butóxido potásico).
La etapa M implica la cloración del anillo de pirimidinona. Las condiciones típicas son la reacción con un agente de cloración (por ejemplo, POCl_{3}), a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, opcionalmente en un disolvente adecuado y opcionalmente en presencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes de un aditivo adecuado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilanilina).
Pueden emplearse estrategias de protección/desprotección que sean apropiadas, tales como las conocidas en la bibliografía. Pueden encontrarse grupos protectores adecuados para uso de acuerdo con la invención en "Protecting Groups" editado por P.J. Kocienski, Thieme, Nueva York, 1994; y en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, TW Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1991).
Los especialistas en la técnica apreciarán que ciertos derivados protegidos de compuestos de fórmula (I), que pueden obtenerse antes de una fase de desprotección final, pueden no poseer actividad farmacológica como tales, pero, en ciertos casos, pueden administrarse por vía oral o parenteral y posteriormente metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Por lo tanto, tales derivados pueden describirse como "profármacos". Además, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar como profármacos de otros compuestos de fórmula (I).
Todos los derivados protegidos y profármacos de los compuestos de fórmula (I) se incluyen dentro del alcance de la invención. Se describen ejemplos de profármacos adecuados para los compuestos de la presente invención en Drugs of Today, Volumen 19, Número 9, 1983, páginas 499 - 538, en Topics in Chemistry, Capítulo 31, páginas 306-316, y en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Capítulo 1.
Además, los especialistas en la técnica apreciarán que ciertos restos, conocidos por los especialistas en la técnica como "pro-restos", por ejemplo, como se describe por H. Bundgaard en "Design of Prodrugs" (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) pueden ponerse sobre funcionalidades apropiadas cuando tales funcionalidades están presentes dentro de los compuestos de fórmula (I).
Los profármacos preferidos para los compuestos de fórmula (I) incluyen: alcoholes, ésteres, ésteres de carbonato, hemi-ésteres, ésteres de fosfato, nitro ésteres, ésteres de sulfato, sulfóxidos, amidas, carbamatos, azocompuestos, fosfamidas, glicósidos, éteres, acetales y cetales.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos que contienen un centro básico pueden prepararse de una forma convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre puede tratarse con el ácido apropiado, puro o en un disolvente adecuado, y la sal resultante después puede aislarse por filtración o por evaporación al vacío del disolvente de reacción. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse de una forma análoga por medio del tratamiento de una solución de un compuesto con la base apropiada. Los dos tipos de sales pueden formarse o interconvertirse usando técnicas de resina de intercambio iónico.
La presente solicitud también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una variación isotópica de un compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se define como una variación en la que al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos y en las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{17}O, ^{18}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo, aquellas en las que se incorpora un isótopo radiactivo tal como ^{3}H o ^{14}C, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir, ^{3}H, y carbono-14, es decir, ^{14}C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas debidas a una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o la necesidad de dosis reducidas y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas de los compuestos y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de esta invención pueden prepararse generalmente por procedimientos convencionales tales como los procedimientos ilustrativos o por las preparaciones descritas en los Ejemplos y Preparaciones mostrados más adelante en este documento, usando las variaciones isotópicas apropiadas de los reactivos adecuados.
Los especialistas en la técnica apreciarán que ciertos derivados protegidos de los compuestos, que pueden obtenerse antes de una fase de desprotección final, pueden no poseer actividad farmacológica como tales, pero, en ciertos casos, pueden administrarse por vía oral o parenteral y posteriormente metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Por lo tanto, tales derivados pueden describirse como "profármacos". Además, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar como profármacos de otros compuestos.
Todos los derivados protegidos y profármacos de los compuestos se incluyen dentro del alcance.
La presente invención comprende además la combinación de un compuesto inhibidor de la GMPc PDE_{5} como se ha definido anteriormente, pudiendo administrarse dicha combinación por medio de la administración secuencial, simultánea o conjunta de un compuesto con:
(1)
una o más prostaglandinas naturales o sintéticas o ésteres de las mismas. Las prostaglandinas adecuadas para uso en esta invención incluyen compuestos tales como alprostadil, prostaglandina E_{1}, prostaglandina E_{0}, 13,14-dihidroprostaglandina E_{1}, prostaglandina E_{2}, eprostinol, prostaglandinas naturales, sintéticas, semi-sintéticas y derivados de las mismas, incluyendo las descritas en el documento US 6.037.346 expedido el 14 de marzo de 2000 e incorporado en este documento como referencia, PGE_{0}, PGE_{1}, PGA_{1}, PGB_{1}, PGF_{1}\alpha, 19-hidroxi PGA_{1}, 19-hidroxi-PGB_{1}, PGE_{2}, PGB_{2}, 19-hidroxi-PGA_{2}, 19-hidroxi-PGB_{2}, PGE_{3}\alpha, carboprost, trometamina dinoprost, trometamina, dinoprostona, lipo prost, gemeprost, metenoprost, sulprostune, tiaprost y moxisilato; y/o
(2)
uno o más compuestos antagonistas de receptores \alpha-adrenérgicos, también conocidos como \alpha-adrenoceptores, \alpha-receptores o \alpha-bloqueantes. Los compuestos adecuados para uso en esta invención incluyen: receptores \alpha-adrenérgicos tales como los descritos en la solicitud PCT WO99/30697 publicada el 14 de junio de 1998, cuya descripción, que se refiere a receptores \alpha-adrenérgicos, se incorpora en este documento como referencia, e incluyen, \alpha_{1}-adrenoceptores o \alpha_{2}-adrenoceptores selectivos y adrenoceptores no selectivos; los \alpha_{1}-adrenoceptores adecuados incluyen: fentolamina, mesilato de fentolamina, trazodona, alfuzosina, indoramina, naftopidil, tamsulosina, dapiprazol, fenoxibenzamina, idazoxán, efaraxán, yohimbina, alcaloides de rauwolfa, Recordati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL 89.0591, doxazosina, terazosina, abanoquil y prazosina; \alpha_{2}-bloqueantes del documento US 6.037.346 [14 de marzo de 2000] dibenarnina, tolazolina, trimazosin y dibenarnina; receptores \alpha-adrenérgicos tales como los descritos en las patentes de Estados Unidos Nos: 4.188.390; 4.026.894; 3.511.836; 4.315.007; 3.527.761; 3.997.666; 2.503.059; 4.703.063; 3.381.009; 4.252.721 y 2.599.000, estando cada una de ellas incorporada en este documento como referencia; los \alpha_{2}-adrenoceptores incluyen: clonidina, papaverina, clorhidrato de papaverina, opcionalmente en presencia de un agente cariotónico tal como pirxamina; y/o
(3)
uno o más compuestos donadores de NO (agonistas de NO). Los compuestos donadores de NO adecuados para uso en esta invención incluyen nitratos orgánicos tales como mono-, di- o trinitratos o ésteres de nitrato orgánico, incluyendo binitrato de glicerilo (también conocido como nitroglicerina), 5-mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritol, tetranitrato de eritritilo, nitropusiato sódico (SNP), 3-morfolinosidnonimina molsidomina, S-nitroso-N-acetil penicilamina (SNAP), S-nitroso-N-glutatión (SNO-GLU), N-hidroxi-L-arginina, nitrato de amilo, linsidomina, clorhidrato de linsidomina, (SIN-1) S-nitroso-N-cisteína, diolatos de diazenio, (NONOatos), 1,5-pentanodinitrato, L-argineno, ginseng, zizphi fructus, molsidomina, Re-2047, derivados de maxisilito nitrosilados tales como NMI-678-11 y NMI-937 como los descritos en la publicación de la solicitud PCT WO 0012075; y/o
(4)
uno o más agentes de apertura de los canales de potasio. Los agentes de apertura de los canales de potasio adecuados para uso en esta invención incluyen nicorandil, cromokalim, levcromakalim, lemakalim, pinacidil, cliazóxido, minoxidil, charibdotoxina, gliburida, 4-aminopiridina, BaCl_{2}; y/o
(5)
uno o más agentes dopaminérgicos, preferiblemente apomorfina o un agonista selectivo de D2, D3 o D2/D3 tal como pramipexol y ropirinol (como se reivindica en el documento WO 0023056), L-Dopa o carbidopa, PNU 95666 (como se reivindica en el documento WO 00 40226); y/o
(6)
uno o más agentes vasodilatadores. Los agentes vasodilatadores adecuados para uso en esta invención incluyen nimodepina, pinacidil, ciclandelato, isoxsuprina, cloroprumazina, halo peridol, Rec 15/2739, trazodona; y/o
(7)
uno o más agonistas del tromboxano A2; y/o
(8)
uno o más alcaloides del cornezuelo del centeno; en la patente de Estados Unidos No. 6.037.346, expedida el 14 de marzo de 2000, se describen alcaloides del cornezuelo del centeno adecuados e incluyen acetergamina, brazergolina, bromergurida, cianergolina, delorgotril, disulergina, maleato de ergonovina, tartrato de ergotamina, etisulergina, lergotril, lisergida, mesulergina, metergolina, metergotamina, nicergolina, pergolida, propisergida, protergurida, tergurida; y/o
(9)
uno o más compuestos que modulan la acción del factor natrurético atrial (también conocido como péptido natrurético atrial), factores natruréticos de tipo B y C tales como inhibidores de la endopeptidasa neutra; y/o
(10)
uno o más compuestos que inhiben la enzima convertidora de angiotensina tales como enapril, y uno o más inhibidores combinados de la enzima convertidora de angiotensina y de la endopeptidasa neutra tales como omapatrilat; y/o
(11)
uno o más antagonistas del receptor de angiotensina tales como losartán; y/o
(12)
uno o más sustratos para la NO-sintasa, tales como L-arginina; y/o
(13)
uno o más bloqueantes de los canales de calcio tales como amlodipina; y/o
(14)
uno o más antagonistas de receptores de endotelina e inhibidores de la enzima convertidora de endotelina; y/o
(15)
uno o más agentes reductores de colesterol tales como estatinas (por ejemplo, atorvastatina/Lipitor - marca comercial) y fibratos; y/o
(16)
uno o más agentes antiplaquetarios y antitrombóticos; por ejemplo, tPA, uPA, warfarina, hirudina y otros inhibidores de trombina, heparina, inhibidores del factor de activación de tromboplastina; y/o
(17)
uno o más agentes de sensibilización a insulina tales como rezulin y agentes hipoglucémicos tales como glipizida; y/o
(18)
uno o más inhibidores de COX 2; y/o
(19)
pregabaleno; y/o
(20)
gabapenteno; y/o
(21)
uno o más inhibidores de acetilcolinesterasa tales como donezipil; y/o
(22)
uno o más agentes anti-inflamatorios esteroideos; y/o
(23)
uno o más agonistas de estrógenos y/o antagonistas de estrógenos, preferiblemente raloxifeno o lasofoxifeno, (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol y sales farmacéuticamente aceptables del mismo (compuesto A mostrado más adelante), cuya preparación se detalla en el documento WO 96/21656.
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10
Compuesto A
(24)
uno o más de un inhibidor adicional de PDE, más particularmente un inhibidor de PDE 2, 4, 7 ó 8, preferiblemente un inhibidor de PDE2, teniendo preferiblemente dichos inhibidores una CI_{50} frente a la enzima respectiva de menos de 100 nM; y/o
(25)
uno o más de un inhibidor de NPY (neuropéptido Y), más particularmente un inhibidor de NPY1 o de NPY5, preferiblemente un inhibidor de NPY1, teniendo preferiblemente dichos inhibidores de NPY (incluyendo NPY Y1 y NPY Y5) una CI_{50} menor de 100 nM, más preferiblemente menor de 50 nM; en el documento EP-A-1097718 se describen compuestos inhibidores de NPY y, en particular, de NPY1 adecuados; y/o
(26)
uno o más péptidos intestinales vasoactivos (VIP), miméticos de VIP, más particularmente mediados por uno o más de los subtipos de receptores VIP VPAC1, VPAC o PACAP (péptido activador de la adenilato ciclasa de la hipófisis), uno o más de un agonista del receptor de VIP, un análogo de VIP (por ejemplo, Ro-125-1553) o un fragmento de VIP, uno o más de un antagonista de \alpha-adrenoceptores con combinación de VIP (por ejemplo, Invicorp, Aviptadil); y/o
(27)
uno o más de un agonista del receptor de melanocortina o un modulador o potenciador de melanocortina, tal como melanotan II, PT-14, PT-141 o los compuestos reivindicados en los documentos WO-09964002, WO-00074679, WO-09955679, WO-00105401, WO-00058361, WO-00114879, WO-00113112, WO- 09954358; y/o
(28)
uno o más de un agonista, antagonista o modulador del receptor de serotonina, más particularmente agonistas, antagonistas o moduladores para receptores 5HT1A (incluyendo VML 670), 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 y/o 5HT6, incluyendo los descritos en los documentos WO-09902159, WO-00002550 y/o WO-00028993; y/o
(29)
uno o más de un modulador de los transportadores de noradrenalina, dopamina y/o serotonina, tal como bupropión, GW-320659; y/o
(30)
uno o más de un agonista y/o modulador del receptor purinérgico; y/o
(31)
uno o más de un antagonista del receptor de neuroquininas (NK), incluyendo los descritos en el documento WO-09964008; y/o
(32)
uno o más de un agonista, antagonista o modulador del receptor de opiáceos, preferiblemente agonistas para el receptor ORL-1; y/o
(33)
uno o más de un agonista o modulador para receptores de oxitocina/vasopresina, preferiblemente un agonista o modulador selectivo de oxitocina; y/o
(34)
uno o más moduladores de receptores de cannabinoides; y/o
(35)
uno o más de un inhibidor de NEP, siendo preferiblemente dicho NEP EC 3.4.24.11 y, más preferiblemente, siendo dicho inhibidor de NEP un inhibidor selectivo para EC 3.4.24.11, más preferiblemente siendo el inhibidor selectivo de NEP un inhibidor selectivo para CE 3.4.24.11 que tiene una CI_{50} menor de 100 nM (por ejemplo, ompatrilat o sampatrilat); en el documento EP-A-1097719 se describen compuestos inhibidores de NEP adecuados; y/o
(36)
uno o más compuestos que inhiben la enzima convertidora de angiotensina tales como enalapril, y uno o más inhibidores combinados de la enzima convertidora de angiotensina y la endopeptidasa neutra tales como omapatrilat; y/o
(37)
uno o más antidepresivos tricíclicos, por ejemplo, amitriptilina; y/o
(38)
uno o más agentes antiinflamatorios no esteroideos; y/o
(39)
uno o más inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), por ejemplo, quinapril; y/o
(40)
uno o más antidepresivos (tales como clomipramina y SSRI (tales como paroxetina y sertalina).
pudiendo estar dicha combinación en forma de co-administración, administración simultánea, administración concurrente o administración por etapas.
Uso médico
Los compuestos de la invención son útiles porque poseen actividad farmacológica en animales, especialmente en mamíferos, incluyendo los seres humanos. Por lo tanto, están indicados como agentes farmacéuticos, así como para uso como medicamentos para animales.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporcionan los compuestos de la invención para uso como agentes farmacéuticos y para uso como medicamentos para animales.
En particular, se ha descubierto que los compuestos de la invención son inhibidores potentes y selectivos de GMPc PDE, tales como de la GMPc PDE5, por ejemplo, como se demuestra en los ensayos descritos más adelante y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de afecciones médicas en los seres humanos y en animales, en las que están indicadas GMPc PDE, tales como la GMPc PDE5, y en las que es deseable la inhibición de GMPc PDE, tales como de la GMPc PDE5.
Por el término "tratamiento", los presentes solicitantes incluyen el tratamiento tanto terapéutico (curativo), como paliativo o profiláctico.
De esta forma, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de los compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección médica en la que está indicada una GMPc PDE (por ejemplo, la GMPc PDE5). Además, se proporciona el uso de los compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección médica en la que es deseable la inhibición de una GMPc PDE (por ejemplo, de la GMPc PDE5).
De esta forma, es de esperar que los compuestos de la invención sean útiles para el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico de trastornos sexuales en mamíferos. En particular, los compuestos son valiosos en el tratamiento de disfunciones sexuales de mamíferos tales como la disfunción eréctil masculina (MED), impotencia, disfunción sexual femenina (FSD), disfunción del clítoris, trastorno de deseo sexual hipoactivo femenino, trastorno de excitación sexual femenino, trastorno de dolor sexual femenino, disfunción orgásmica sexual femenina (FSOD) así como disfunción sexual debida a lesiones de la médula espinal o disfunción sexual inducida por el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI), pero, claramente también serán útiles para el tratamiento de otras afecciones médicas para las que está indicado un inhibidor potente y selectivo de la GMPc PDE5. Tales afecciones incluyen el parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de las arterias coronarias, insuficiencia cardíaca congestiva, aterosclerosis, afecciones de reducción de la patencia de los vasos sanguíneos, por ejemplo, después de una angioplastia coronaria transluminal percutánea (post-PTCA), enfermedad vascular periférica, apoplejía, tolerancia inducida por nitratos, bronquitis, asma alérgica, asma crónica, rinitis alérgica, enfermedades y afecciones del ojo tales como glaucoma, neuropatía óptica, degeneración macular, elevación de la presión intraocular, oclusión retiniana o arterial y enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad del intestino, por ejemplo, síndrome del intestino irritable (IBS).
Otras afecciones médicas para las que está indicado un inhibidor potente y selectivo de GMPc PDE5, y para las cuales puede ser útil el tratamiento con compuestos de la presente invención incluyen preeclampsia, síndrome de Kawasaki, tolerancia a nitratos, esclerosis múltiple, nefropatía diabética, neuropatía, incluyendo neuropatía autonómica y periférica y, en particular, neuropatía diabética y sus síntomas (por ejemplo, gastroparesis), neuropatía diabética periférica, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia respiratoria aguda, psoriasis, necrosis de la piel, cáncer, metástasis, calvicie, esófago de cascanueces, fisura anal, hemorroides, vasoconstricción hipóxica, diabetes, diabetes mellitus de tipo 2, síndrome de resistencia a insulina, resistencia a insulina, reducción de la tolerancia a la glucosa, así como la estabilización de la presión sanguínea durante la hemodiálisis.
Las afecciones particularmente preferidas incluyen MED y FSD.
Preparaciones farmacéuticas
Los compuestos de la invención normalmente se administrarán por vía oral o por cualquier vía parenteral, en forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo, opcionalmente en forma de una sal de adición de ácidos o bases, orgánicos o inorgánicos, no tóxica, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y del paciente a tratar, así como de la vía de administración, las composiciones pueden administrarse a dosis variables.
Los compuestos de la invención también pueden combinarse con cualquier otro fármaco útil en la inhibición de GMPc-PDE, tales como la GMPc-PDE5.
Los compuestos, sus sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquier entidad pueden administrarse solos pero, en la terapia humana, generalmente se administrarán en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado seleccionado con respecto a la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica convencional.
Por ejemplo, los compuestos o las sales o solvatos de los mismos pueden administrarse por vía oral, bucal o sublingual, en forma de comprimidos, cápsulas (incluyendo cápsulas de gel blando), óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para las aplicaciones de liberación inmediata, retrasada, modificada o controlada, tal como sostenida, dual o pulsátil. Los compuestos también pueden administrarse por medio de inyección intracavernosa. Los compuestos también pueden administrarse por medio de formas de dosificación de dispersión rápida o de disolución rápida.
Tales comprimidos pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico, glicina y almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), disgregantes tales como almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.
También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, celulosa, azúcar de la leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos de la invención pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos.
Las formas de dosificación de liberación modificada y de liberación pulsátil pueden contener excipientes tales como los detallados para las formas de dosificación de liberación inmediata, junto con excipientes adicionales que actúan como modificadores de la velocidad de liberación, estando éstos recubriendo y/o incluidos en el cuerpo del dispositivo. Los modificadores de la velocidad de liberación incluyen, pero no se limitan exclusivamente a, hidroxipropilmetil celulosa, metil celulosa, carboximetilcelulosa sódica, etil celulosa, acetato de celulosa, poli(óxido de etileno), goma xantana, Carbomer, copolímero de amonio y metacrilato, aceite de ricino hidrogenado, cera de carnauba, cera de parafina, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, copolímero de ácido metacrílico y mezclas de los mismos. Las formas de dosificación de liberación modificada y de liberación pulsátil pueden contener uno o una combinación de excipientes modificadores de la velocidad de liberación. Los excipientes modificadores de la velocidad de liberación pueden estar presentes dentro de la forma de dosificación, es decir, dentro de la matriz, y/o sobre la forma de dosificación, por ejemplo, sobre la superficie o el recubrimiento.
Las formulaciones de dosificación de dispersión o disolución rápida (FDDF) pueden contener los siguientes ingredientes: aspartamo, acesulfamo potásico, ácido cítrico, croscarmelosa sódica, crospovidona, ácido diascórbico, acrilato de etilo, etil celulosa, gelatina, hidroxipropilmetil celulosa, estearato de magnesio, manitol, metacrilato de metilo, aromatizante de menta, polietilenglicol, sílice sin volátiles, dióxido de silicio, almidón glicolato sódico, estearil fumarato sódico, sorbitol o xilitol. Los términos dispersión o disolución, como se usan en este documento para describir las FDDF, dependen de la solubilidad del fármaco usado, es decir, cuando el fármaco es insoluble, puede prepararse una forma de dosificación de dispersión rápida, y cuando el fármaco es soluble puede prepararse una forma de dosificación de disolución rápida.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía parenteral, por ejemplo, intracavernosa, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o pueden administrarse por técnicas de infusión. Para tal administración parenteral, se usan de la mejor manera en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer que la solución sea isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente (preferiblemente a un pH de 3 a 9), si es necesario. La preparación de las formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica.
Para la administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los compuestos de la invención o las sales o solvatos de los mismos normalmente será de 10 a 500 mg (en una sola dosis o en dosis divididas).
De esta forma, por ejemplo, los comprimidos o cápsulas de los compuestos de la invención, o las sales o solvatos de los mismos, pueden contener de 5 mg a 250 mg de compuesto activo para la administración individual o de dos o más unidades de una vez, según sea apropiado. En cualquier caso, el médico determinará la dosis real más adecuada para cualquier paciente individual, y ésta variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores son ilustrativas del caso medio. Por supuesto, puede haber casos individuales en los que se requieran intervalos de dosificación superiores o inferiores, y tales intervalos están dentro del alcance de esta invención. La persona especialista también apreciará que, en el tratamiento de ciertas afecciones (incluyendo MED y FSD), los compuestos pueden tomarse como una sola dosis o en una base de "cuando se requiera" (es decir, cuando se necesite o se desee).
Ejemplo de Formulación de Comprimidos
En general, una formulación del comprimido típicamente puede contener entre aproximadamente 0,01 mg y 500 mg del compuesto (o una sal del mismo), mientras que los pesos de carga de los comprimidos pueden variar de 50 mg a 1000 mg. Se ilustra una formulación ejemplar para un comprimido de 10 mg:
Ingrediente % p/p
Compuesto "activo" 10,000*
Lactosa 64,125
Almidón 21,375
Croscarmelosa sódica 3,000
Estearato de Magnesio 1,500
* Esta cantidad típicamente se ajusta de acuerdo con la actividad del fármaco.
Tales comprimidos pueden fabricarse por procedimientos convencionales, por ejemplo, por compresión directa o por un procedimiento de granulación en húmedo o en seco. Los núcleos de los comprimidos pueden recubrirse con recubrimientos apropiados.
Los compuestos también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación y se liberan convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente a presión, bomba, pulverizador o nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca comercial] o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca comercial]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El recipiente a presión, bomba, pulverizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propulsor como disolvente, que puede contener además un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitano. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, a partir de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse de manera que contengan una mezcla de polvo del compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las formulaciones de aerosol o de polvo seco se disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o "expulsión" contenga de 1 a 50 mg de compuesto para la liberación al paciente. La dosis diaria global con un aerosol estará en el intervalo de 1 a 50 mg, que puede administrarse en una sola dosis o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo del día.
Los compuestos también pueden formularse para la liberación por medio de un atomizador. Las formulaciones para los dispositivos atomizadores pueden contener los siguientes ingredientes como solubilizantes, emulsionantes o agentes de suspensión: agua, etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles de bajo peso molecular, cloruro sódico, fluorocarburos, éteres de polietilenglicol, trioleato de sorbitano y ácido oleico.
Como alternativa, los compuestos o las sales o solvatos de los mismos pueden administrarse en forma de un supositorio o pesario, o pueden aplicarse por vía tópica en forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, pomada o polvo fino. Los compuestos o las sales o solvatos de los mismos también pueden administrarse por vía dérmica. Los compuestos o las sales o solvatos de los mismos también pueden administrarse por vía transdérmica, por ejemplo, por medio del uso de un parche cutáneo. También pueden administrarse por la vía ocular, pulmonar o rectal.
Para uso oftálmico, los compuestos pueden formularse en forma de suspensiones micronizadas en solución salina isotónica, estéril, con el pH ajustado o, preferiblemente, en forma de soluciones en solución salina isotónica, estéril, con el pH ajustado, opcionalmente en combinación con un conservante tal como cloruro de bencilalconio. Como alternativa, pueden formularse en una pomada tal como vaselina.
Para la aplicación tópica en la piel, los compuestos o las sales o solvatos de los mismos pueden formularse como una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, pueden formularse como una loción o crema adecuada, o suspenderse o disolverse en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitano, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de cetil ésteres, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Los compuestos también pueden usarse en combinación con una ciclodextrina. Se sabe que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión y complejos que no son de inclusión con moléculas de fármacos. La formación de un complejo de fármaco-ciclodextrina puede modificar las propiedades de solubilidad, la velocidad de disolución, la biodisponibilidad y/o la estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos de fármaco-ciclodextrina generalmente son útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Como alternativa a la formación directa de complejos con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, por ejemplo, como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las ciclodextrinas usadas más comúnmente son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, y se describen ejemplos adecuados en los documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148.
En general, en los seres humanos, la administración oral de los compuestos es la vía preferida, siendo la más conveniente y, por ejemplo en la MED, evitando los inconvenientes bien conocidos asociados con la administración intracavernosa (i.c.). Un régimen de dosificación oral preferido en la MED para un hombre típico es de 25 a 250 mg de compuesto cuando se requiera. En circunstancias en las que el receptor sufre un trastorno que le impide tragar o no puede absorber el fármaco después de la administración oral, el fármaco puede administrarse por vía parenteral, sublingual o bucal.
Para uso veterinario, un compuesto, o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato o profármaco veterinariamente aceptable del mismo, se administra como una formulación convenientemente aceptable de acuerdo con la práctica veterinaria normal y el veterinario determinará el régimen de dosificación y la vía de administración más apropiada para un animal particular.
De esta manera, de acuerdo con otro aspecto se proporciona una formulación farmacéutica que incluye un compuesto como se ha detallado anteriormente en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéutica o veterinariamente aceptable.
Además del hecho de que los compuestos inhiban las guanosina 3',5'-monofosfato cíclico fosfodiesterasas (GMPc PDE) y, en particular, sean inhibidores potentes y selectivos de la GMPc PDE5, los compuestos también pueden tener la ventaja de ser más eficaces o menos tóxicos, tener un intervalo más amplio de actividad, ser más potentes, producir menos efectos secundarios, absorberse más fácilmente, o tener otras propiedades farmacológicas útiles, con respecto a los compuestos conocidos en la técnica anterior.
Biodisponibilidad
Preferiblemente, los compuestos de la invención son biodisponibles por vía oral. La biodisponibilidad oral se refiere a la proporción de un fármaco administrado por vía oral que alcanza la circulación sistémica. Los factores que determinan la biodisponibilidad oral de un fármaco son la disolución, la permeabilidad de la membrana y la estabilidad metabólica. Típicamente, para determinar la biodisponibilidad oral se usa una cascada de selección de técnicas en primer lugar in vitro y posteriormente in vivo.
La disolución, la solubilización del fármaco por el contenido acuoso del tracto gastrointestinal (GIT), puede predecirse a partir de experimentos de solubilidad in vitro realizados a un pH apropiado para imitar el GIT. Preferiblemente, los compuestos de la invención tienen una solubilidad mínima de 50 \mu/ml. La solubilidad puede determinarse por procedimientos convencionales conocidos en la técnica, tales como los descritos en Adv. Drug Deliv. Rev. 23, 3-25, 1997.
La permeabilidad de la membrana se refiere al paso del compuesto a través de las células del GIT. La lipofilia es una propiedad clave para predecir esta característica y se define por las mediciones de Log D_{7,4} in vitro usando disolventes orgánicos y tampón. Preferiblemente, los compuestos de la invención tienen un Log D_{7,4} de -2 a +4, más preferiblemente de -1 a +2. El Log D puede determinarse por procedimientos convencionales conocidos en la técnica tales como los descritos en J. Pharm. Pharmacol. 1990, 42:144.
Los ensayos en monocapas de células, tales como con CaCo_{2}, ayudan sustancialmente a la predicción de una permeabilidad favorable de la membrana en presencia de transportadores de salida tales como la glicoproteína g, denominados caco-2 flux. Preferiblemente, los compuestos de la invención tienen un caco-2 flux mayor de 2 x 10^{-6} cms^{-1}, más preferiblemente mayor de 5 x 10^{-6} cms^{-1}. El valor de caco flux puede determinarse por procedimientos convencionales conocidos en la técnica, tales como los descritos en J. Pharm. Sci, 1990, 79, 595-600.
La estabilidad metabólica se refiere a la capacidad del GIT o del hígado de metabolizar los compuestos durante el proceso de absorción: el efecto de primer paso. Ciertos sistemas de ensayo tales como microsomas, hepatocitos, etc. son predictivos de la susceptibilidad metabólica. Preferiblemente, los compuestos de los Ejemplos muestran una estabilidad metabólica en el sistema de ensayo que se corresponde con una extracción hepática de menos de 0,5. Se describen ejemplos de sistemas de ensayo y de manipulación de datos en Curr. Opin. Drug Disc. Devel., 201, 4, 36-44, Drug Met. Disp., 2000, 28, 1518-1523.
A causa de la interacción de los procedimientos anteriores, puede conseguirse una confirmación adicional de que un fármaco será biodisponible por vía oral en los seres humanos por medio de experimentos in vivo en animales. En estos estudios, la biodisponibilidad absoluta se determina por medio de la administración del compuesto por separado o en mezclas por vía oral. Para las determinaciones absolutas (% absorbido) también se emplea la vía intravenosa. Pueden encontrarse ejemplos de la evaluación de la biodisponibilidad oral en animales en Drug Met. Disp., 2001, 29, 82-87; J. Med Chem, 1997, 40, 827-829, Drug Met. Disp., 1999, 27, 221-226.
Las actividades biológicas de los compuestos se determinaron por los siguientes procedimientos de ensayo.
Actividad Inhibidora de la Fosfodiesterasa (PDE)
Los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de la GMPc PDE5. Las actividades inhibidoras de la PDE in vitro frente a las guanosina 3',5'-monofosfato cíclico (GMPc) y las adenosina 3',5'-monofosfato cíclico (AMPc) fosfodiesterasas se determinaron midiendo sus valores de CI_{50} (la concentración de compuesto necesaria para la inhibición al 50% de la actividad enzimática).
Las enzimas PDE requeridas se aislaron a partir de una diversidad de fuentes, incluyendo cuerpos cavernosos humanos, plaquetas humanas, ventrículo cardíaco humano, músculo esquelético humano y retina humana y canina, esencialmente por el procedimiento de W. J. Thompson y M.M. Appleman (Biochem., 1971, 10, 311). En particular, la PDE específica de GMPc (PDE5) y la AMPc PDE inhibida por GMPc (PDE3) se obtuvieron a partir de tejido de cuerpos cavernosos humanos o de plaquetas humanas; la PDE estimulada por GMPc (PDE2) se obtuvo a partir de cuerpos cavernosos humanos o plaquetas humanas; la PDE dependiente de calcio/calmodulina (Ca/CAM) (PDE1) a partir de ventrículo cardíaco humano; la PDE específica de AMPc (PDE4) a partir de un clon recombinante o de músculo esquelético humano; y la PDE fotorreceptora (PDE6) a partir de retina humana o canina. Las fosfodiesterasas 7-11 se generaron a partir de clones recombinantes humanos de longitud completa transfectados en células
SF9.
Los ensayos se realizaron usando una modificación del procedimiento "discontinuo" de W.J. Thompson y col. (Biochem., 1979, 18, 5228) o usando un ensayo de proximidad de centelleo para la detección directa de AMP/GMP usando una modificación del protocolo descrito por Amersham plc con el código del producto TRKQ7090/7100. En resumen, el efecto de los inhibidores de PDE se investigó ensayando una cantidad fija de enzima en presencia de concentraciones variables de inhibidor y un bajo contenido de sustrato (GMPc o AMPc en una relación 3:1 de no marcado a marcado con [^{3}H] a una concentración \sim 1/2 K_{m}) de tal forma que la CI_{50} \cong K_{i}. El volumen de ensayo final se llevó a 102 \mul con tampón de ensayo [Tris-HCl 20 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM, 1 mg/ml de albúmina de suero bovino]. Las reacciones se iniciaron con enzima, se incubaron durante 30-60 minutos a 30ºC proporcionando <30% de renovación de sustrato y se terminaron con 50 \mul de perlas SPA de silicato de itrio (que contenían una concentración 3 mM del nucleótido cíclico no marcado respectivo para las PDE 3, 9 y 11). Las placas se volvieron a cerrar herméticamente y se agitaron durante 20 minutos, después de lo cual se dejó que las perlas sedimentaran durante 30 minutos en la oscuridad y después se contaron en un lector de placas TopCount (Packard, Meriden, CT). Las unidades de radiactividad se convirtieron en % de actividad de un control no inhibido (100%), representado frente a la concentración de inhibidor, y los valores de la CI_{50} del inhibidor se obtuvieron usando la extensión de Microsoft Excel "Fit Curve" o un equivalente local. Los resultados de estos ensayos demuestran que los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de la PDE5 específica de GMPc.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) de esta invención tienen valores de CI_{50} menores o iguales a aproximadamente 30 nM para la enzima PDE5. Un grupo más preferido de compuestos tiene valores de CI_{50} menores o iguales a aproximadamente 10 nM para la enzima PDE5. Se prefiere adicionalmente uno grupo de compuestos adicional que tiene valores de CI_{50} menores de aproximadamente 5 nM.
En esta invención se prefieren especialmente los compuestos que tienen un valor de CI_{50} menor de aproximadamente 10, más preferiblemente menor de aproximadamente 5 nM para la enzima PDE5, en combinación con una selectividad más de 10 veces mayor por la enzima PDE5 que por la enzima PDE6. Son más preferidos los compuestos que tienen valores de CI_{50} menores de aproximadamente 10, más preferiblemente menores de aproximadamente 5 nM para la enzima PDE5, en combinación con una selectividad más de 20 veces mayor, preferiblemente más de 30 veces mayor y especialmente más de 40 veces mayor por la enzima PDE5 que por la enzima PDE6.
Actividad funcional
Ésta puede ensayarse in vitro determinando la capacidad de un compuesto de la invención de potenciar la relajación inducida por nitroprusiato sódico de tiras de tejido de cuerpos cavernosos de conejo contraído previamente, como se describe por S.A. Ballard y col. (Brit. J. Pharmacol., 1996, 118 (supl.), abstract 153P).
Actividad In Vivo
La actividad in vivo puede ensayarse por medio de la investigación de compuestos de ensayo en perros anestesiados para determinar su capacidad, después de la administración i.v., de potenciar los aumentos de presión en los cuerpos cavernosos del pene inducidos por la inyección intracavernosa de nitroprusiato sódico, usando un procedimiento basado en el descrito por Trigo-Rocha y col. (Neurourol. y Urodyn., 1994, 13, 71).
Perfil de Seguridad
Los compuestos pueden ensayarse a dosis i.v. y p.o. variables en animales tales como el ratón y el perro, observando cualquier efecto indeseado.
Actividad biológica
La Tabla 1 ilustra las actividades inhibidoras de la GMPc PDE5 in vitro para una serie de compuestos de la invención.
TABLA 1
Ejemplo CI_{50} de PDE5 (nM) CI_{50} de PDE6 (nM)
13 11,9 609
2 13,8 592
3 23,0 922
12 1,8 163
6 2,2 85
10 3,2 152
Ejemplos y preparaciones
La síntesis de los compuestos de fórmula general (I) y de los intermedios para uso en esta invención puede conseguirse por un procedimiento análogo a los procedimientos de los Ejemplos y Preparaciones mostrados más adelante.
Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de ^{1}H se registraron usando un espectrómetro Varian Unity 300 o un espectrómetro Varian Inova 400, y en todos los casos fueron coherentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (\delta) se proporcionan en partes por millón campo abajo de tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para la denominación de los picos principales: por ejemplo, s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho.
Los espectros de masas (m/z) se registraron usando un espectrómetro de masas Fisons Instruments Trio en el modo de ionización de termonebulización (TSP) o usando un Finnigan Navigator en modo de ionización de electronebulización (ES) -modo de ionización positivo y/o negativo.
Como se usa en este documento, la expresión "cromatografía en columna" se refiere a una cromatografía en fase normal usando gel de sílice (0,04-0,06 mm).
Temperatura ambiente incluye de 20 a 25ºC.
Ejemplo 1 5-(5-Acetil-2-butoxifenil)-2-(1-ciclobutil-3-azetidinil)3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
11
Se agitó una solución de la azetidina de la preparación 14 (500 mg, 0,785 mmol) y ciclobutanona (176 \mul, 2,36 mmol) en diclorometano (4 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (419 mg, 1,86 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (25 ml) y se lavó con agua y una solución de bicarbonato sódico. La soluciones acuosas reunidas se extrajeron con diclorometano (2 x 25 ml) y las soluciones orgánicas reunidas después se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (97,5:2,5) como eluyente, dando un aceite. Éste se cristalizó en dietil éter, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco 210 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,00 (t, 3H), 1,38 (t, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,66-1,99 (m, 6H), 2,04 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 3,02 (q, 2H), 3,34 (m,1H), 3,80 (d, 4H), 4,25 (t, 2H), 5,16 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,95 (d, 1H), 10,54 (s, 1H).
CLEM: m/z (TSP)^{+} 464,2 [MH^{+}]
Microanálisis encontrado: C, 66,88, H, 7,30; N, 14,85. C_{26}H_{33}N_{5}O_{3};0,05H_{2}O requiere C, 67,23; H, 7,18; N, 15,08%.
Ejemplos 2 a 4
Los siguientes compuestos de fórmula general:
12
se prepararon a partir de los apropiados compuestos de azetidina (preparaciones 14 y 15) y cetonas, siguiendo procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1.
13
Ejemplo 5 5-[(5-Acetil-2-propoxifenil)-3-etil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-1-il]-acetato de terc-butilo
y
Ejemplo 6 5-[(5-acetil-2-propoxifenil)-3-etil-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il]-acetato de terc-butilo
14
Se añadió bromoacetato de terc-butilo (295 \mul, 2 mmol) a una suspensión de carbonato de cesio (652 mg, 2 mmol) y el pirazol de la preparación 17 (680 mg, 2 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 18 horas. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con dietil éter (5 x 30 ml) y acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos de dietil éter se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) y el producto se recristalizó en diclorometano/diisopropil éter, produciendo el compuesto del título del ejemplo 5 en forma de un sólido blanco, 171 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,19 (t, 3H), 1,47 (m, 12H), 2,03 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 3,06 (q, 2H), 4,26 (t, 2H), 5,24 (s, 2H), 7,14 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 9,07 (s, 1H), 10,92 (s a, 1H).
CLEM: m/z (TSP^{+}) 455,7 [MH^{+}].
Microanálisis encontrado: C, 63,29; H, 6,66; N, 12,24. C_{24}H_{30}N_{4}O_{5} requiere C, 63,42; H, 6,65; N, 12,33%.
Los extractos de acetato de etilo se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) como eluyente y el producto se recristalizó en diclorometano/diisopropil éter, produciendo el compuesto del título del ejemplo 6 en forma de un sólido blanco, 112 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,17 (t, 3H), 1,46 (m, 12H), 2,02 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,01 (q, 2H), 4,24 (t, 2H), 5,03 (s, 2H), 7,14 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,99 (s, 1H), 10,60 (s a, 1H).
CLEM: m/z (TSP^{+}) 455,4 [MH^{+}].
Microanálisis encontrado: C, 62,96; H, 6,65; N, 12,21. C_{24}H_{30}N_{4}O_{5} requiere C, 63,42; H, 6,65; N, 12,33%.
Ejemplo 7 3-[(5-Acetil-2-propoxifenil)-3-etil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-1-il]-2-metilpropanoato de terc- butilo
15
Se añadió isobutirato de 2-bromo-terc-butilo (446 mg, 2 mmol) a una suspensión de carbonato de cesio (652 mg, 2 mmol) y el pirazol de la preparación 17 (680 mg, 2 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 18 horas. El análisis de TLC mostró material de partida restante, por lo que la reacción se calentó a 60ºC durante 36 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con dietil éter (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) como eluyente y el producto se recristalizó en diisopropil éter, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 55 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 1,17 (m, 6H), 1,44 (m, 12H), 2,02 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,12 (q, 2H), 3,38 (m, 1H), 4,22 (m, 3H), 4,60 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 9,00 (s, 1H), 10,60 (s a, 1H).
CLEM: m/z (TSP^{+}) 483,3 [HM^{+}].
Microanálisis encontrado: C, 64,44; H, 7,09; N, 11,63. C_{26}H_{34}N_{4}O_{5} requiere C, 64,70; H, 7,10; N, 11,61%.
Ejemplo 8 2-[5-(5-Acetil-2-propoxifenil)-3-etil-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il]propanoato de etilo
16
Se añadió 2-bromopropanoato de etilo (362 mg, 2 mmol) a una suspensión de carbonato de cesio (652 mg, 2 mmol) y el pirazol de la preparación 17 (680 mg, 2 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) a temperatura ambiente, y la reacción se agitó a 60ºC durante 13 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con dietil éter (3 x 50 ml) y acetato de etilo (3 x 50 ml) y los extracto orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía en columna sobre agua (50 ml). La mezcla se extrajo con dietil éter (3 x 50 ml) y acetato de etilo (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (97,5:2,5:0,25) como eluyente. Esto dio dos productos, el más polar de los cuales se cristalizó en diisopropil éter, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 98 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 1,13 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 1,43 (t, 3H), 2,00 (m, 5H), 2,65 (s, 3H), 3,05 (q, 2H), 4,21 (m, 4H), 5,21 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 10,55 (s a, 1H).
CLEM: m/z (ESP^{+}) 441 [MH^{+}], 463 [MNa^{+}].
Microanálisis encontrado: C, 62,53; H, 6,39; N, 12,66. C_{23}N_{28}N_{4}O_{5} requiere C, 62,71; H, 6,41; N, 12,66%.
Ejemplo 9 4-[5-(5-Acetil-2-propoxifenil)-3-etil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-1-il]-butanoato de metilo
y
Ejemplo 10 4-[5-(5-Acetil-2-propoxifenil)-3-etil-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-1-il]-butanoato de metilo
17
Se añadió 4-bromobutanoato de metilo (370 mg, 2 mmol) a una suspensión de carbonato de cesio (652 mg, 2 mmol) y el pirazol de la preparación 17 (680 mg, 2 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 64 horas. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con dietil éter (4 x 20 ml) y acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos de acetato de etilo se lavaron con agua (2 x 20 ml) y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (97,5:2,5:0,25) y la fracción menos polar se recogió y recristalizó dos veces en acetonitrilo, produciendo el compuesto del título del ejemplo 9 en forma de un sólido blanco, 31 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,19 (t, 3H), 1,43 (t, 3H), 2,04 (m, 2H), 2,28 (m, 2H) 2,39 (m, 2H), 2,66 (s ,3H), 3,01 (q, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 4,66 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,91 (s a, 1H).
CLEM: m/z (ESP^{+}) 441 [MH^{+}], 439 [MH^{-}]
Microanálisis encontrado: C, 62,21; H, 6,45; N, 12,51. C_{23}H_{28}N_{4}O_{5}. 0,2 mol H_{2}O requiere C, 62,21; H, 6,45; N, 12,62%.
Las otras fracciones se combinaron y se cromatografiaron de nuevo eluyendo con pentano:alcohol isopropílico:amoniaco 0,88 (80:20:1,5). Esto dio dos productos principales, el más polar de los cuales se trituró con diisopropil éter, produciendo el compuesto del título del ejemplo 10 en forma de un sólido blanco, 12,4 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 1,16 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 2,01 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,06 (q, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 7,13 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,99 (s, 1H), 10,59 (s a, 1H).
CLEM: m/z (ESP^{+}) 441 [MH^{+}], 463 [MNa^{+}], 439 [MH^{-}].
Microanálisis encontrado: C, 62,24; H, 6,37; N, 12,57. C_{23}H_{28}N_{4}O_{5} requiere C, 62,71; H, 6,41; N, 12,72%.
Ejemplo 11 Ácido 4-[5-(acetil-2-propoxifenil)-3-etil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-1-il]butanoico
18
Se añadió una solución 1 N de hidróxido sódico (1 ml, 1 mmol) a una solución del éster el ejemplo 9 (30 mg, 0,07 mmol) en dioxano (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La reacción se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 2 N, se agitó durante 30 minutos y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El producto se secó al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 13 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,18 (t, 3H), 1,43 (t, 3H), 2,04 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 3,02 (q, 2H), 4,27 (t, 2H), 4,72 (t, 2H), 7,13 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 9,02 (s, 1H), 11,06 (s a, 1H).
CLEM: m/z (ESP^{+}) 427 [MH^{+}], 449 [MNa^{+}], 425 [MH^{-}]
Microanálisis encontrado: C, 61,45; H, 6,16; N, 12,92. C_{22}H_{26}N_{4}O_{5}. 0,2 mol H_{2}O requiere C, 61,44; H, 6,19; N, 13,03%.
Ejemplo 12 Ácido 4-[5-(5-acetil-2-propoxifenil)-3-etil-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il]butanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
19
Se añadió una solución 1 N de hidróxido sódico (1 ml, 1 mmol) a una solución de éter del ejemplo 10 (25 mg, 0,06 mmol) en dioxano (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 2 N, se diluyó con agua (5 ml) y se retiró la mitad del disolvente a presión reducida. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, se secó al vacío y se suspendió con acetonitrilo. Después, la suspensión se filtró y el sólido se secó al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 13 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 1,15 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 2,01 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,09 (q, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,42 (t, 2H), 7,13 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 10,73 (s a, 1H).
CLEM: m/z (ESP^{+}) 427 [MH^{+}], 449 [MNa^{+}].
Microanálisis encontrado: C, 61,41; H, 6,12; N, 12,85. C_{22}H_{26}N_{4}O_{5}. 0,2 mol H_{2}O requiere C, 61,44; H, 6,19; N, 13,03%.
Ejemplo 13 2-[5-(5-Acetil-2-propoxifenil)-3-etil-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il]-N,N-dimetilacetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
20
Se añadió 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (178 mg, 1,47 mmol) a una suspensión de carbonato de cesio (480 mg, 1,47 mmol) y el pirazol de la preparación 17 (500 mg, 1,47 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 84 horas. La mezcla se inactivó con agua y se dejó a temperatura ambiente durante 18 horas y el sólido blanco resultante se aisló por filtración y se lavó con agua antes de secarse al vacío. El sólido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5), dando dos productos, el más polar de los cuales se recogió y se cristalizó en acetonitrilo, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 132 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,15 (t, 3H), 1,47 (t, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,05 (m, 5H), 3,18 (s, 3H), 4,23 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,11 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 11,04 (s a, 1H).
CLEM: m/z (ESP^{+}) 426 [MH^{+}], 448 [MNa^{+}].
Microanálisis encontrado: C, 61,95; H, 6,38; N, 16,55. C_{22}H_{27}N_{5}O_{4} requiere C, 61,95; H, 6,40; N, 16,46%
Ejemplo 14 5-(5-Acetil-2-propoxifenil)-3-propil-2-(2-piridinilmetil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron ácido polifosfórico (20 g) y la pirazol carboxamida de la preparación 18 (1,3 g, 2,8 mmol) a 190-200ºC durante 15 minutos y la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con agua, se basificó a pH 8 con carbonato sódico y se extrajo con diclorometano (x 2). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (100:0 cambiando a 99:1 y después a 94:6), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, 30 mg.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,98 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 5,69 (s, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,62 (t, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,99 (s, 1H), 10,62 (s a, 1H).
CLEM: m/z (TSP^{+}) 446,2 [MH^{+}]
Preparación 1
4-(2-n-Propoxibenzamido)-3-n-propil-1H-pirazol-5-carboxamida
Se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-n-propoxibenzoílo (57,6 g, 0,291 mol) en diclorometano (50 ml) a una suspensión agitada y enfriada con hielo de 4-amino-3-propil-1H-pirazol-5-carboxamida (el compuesto de la Preparación 8 del documento WO 98/49166) (35,0 g, 0,208 mol) en piridina seca (350 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se evaporó a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 100 ml) y el sólido pardo resultante se trituró con éter (100 ml), dando el compuesto del título (83,0 g) en forma de un sólido beige.
\delta (CH_{3}OH_{d4}): 0,92 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,65 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,80 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,08 (1H, m), 7,18 (1H, d), 7,52 (1H, m), 8,04 (1H, d). CLEM: m/z 331 (M+1)^{+}.
Preparación 2
5-(2-n-Propoxifenil)-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió por porciones t-butóxido potásico (93,0 g, 0,832 mol) a una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 1 (83,0 g, 0,25 mol) en propan-2-ol (800 ml) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó durante 18 horas a reflujo y después se dejó enfriar. Se añadió agua (100 ml), produciendo una solución homogénea que se acidificó a pH 6 con ácido clorhídrico 2 M. El precipitado blanco resultante se recogió y se secó por succión, proporcionando el compuesto del título (37,4 g). Encontrado: C, 65,36; H, 6,49; N, 17,99 C_{17}H_{20}N_{4}O_{2} requiere C, 65,37, H, 6,45; N, 17,94%. \delta (CDCl_{3}): 1,05 (3H, t), 1,16 (3H, t), 2,00 (4H, m), 3,04 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,07 (1H, d), 7,16 (1H, m), 7,48 (1H, m), 8,52 (1H, d), 11,30 (1H, s), 12,25 (1H, s). CLEM: m/z 313 (M+1)^{+}.
\newpage
Preparación 3
2-Cianometil-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
Se añadió una solución 2 M de bis(trimetilsilil)amida sódica en tetrahidrofurano (4,42 ml, 8,8 mmol) a una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la Preparación 2 (2,3 g, 7,4 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) y la solución resultante se agitó durante 30 minutos antes de enfriarse a aproximadamente -70ºC. Se añadió gota a gota bromoacetonitrilo (0,54 ml, 7,7 mmol), el baño de refrigeración se retiró y, después de 20 horas, la mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente con metanol (5 ml) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 95:5), seguido de cristalización en hexano:acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (1,89 g) en forma de un sólido blanco.
Encontrado: C, 64,84; H, 5,98; N, 19,71, C_{19}H_{21}N_{5}O_{2} requiere C, 64,94; H, 6,02; N, 19,93%. \delta (CDCl_{3}): 1,12 (6H, m), 1,98 (4H, m), 3,08 (2H, t), 4,20 (2H, t), 5,26 (2H, s), 7,05 (1H, d), 7,16 (1H, m), 7,48 (1H, m), 8,42 (1H, d), 11,00 (1H, s). CLEM: m/z 703 (2M+1)^{+}.
Pueden prepararse halocetonas de la estructura ilustrada por medio de la química de Friedel-Crafts sobre intermedios tales como el compuesto del título de la Preparación 3, tal como se conoce en la técnica.
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22 
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La reacción de esta halocetona con una amina proporciona compuestos que tienen funcionalidad R^{4} como se ha detallado anteriormente en este documento.
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23 
\newpage
Preparación 4
5-acetil-2-butoxibenzoato de metilo 
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24
Se añadió yoduro de n-butilo (13,2 ml, 117 mmol) a una mezcla de 5-acetilsalicilato de metilo (15 g, 77 mmol) y carbonato potásico (16 g, 117 mmol) en acetonitrilo (500 ml), y la reacción se agitó a 60ºC durante 18 horas. El análisis de TLC mostró que quedaba material de partida, por lo que se añadieron más yoduro de n-butilo (26,4 ml, 234 mmol) y carbonato potásico (16 g, 117 mmol) y la reacción se agitó a 60ºC durante 72 horas más. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo que cristalizó tras secado al vacío, 17,4 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,99 (t, 3H), 1,54 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 7,00 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H).
CLEM: m/z (TSP^{+}) 251,1 [MH^{+}].
Preparación 5
5-Acetil-2-isobutoxibenzoato de metilo 
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25
Se añadió 1-yodo-2-metilpropano (13,35 ml, 117 mmol) a una mezcla de 5-acetilsalicilato de metilo (15 g, 77 mmol) y carbonato potásico (16 g, 117 mmol) en acetonitrilo (500 ml) y la reacción se agitó a 60ºC durante 18 horas. El análisis de TLC mostró que quedaba material de partida, por lo que se añadieron más 1-yodo-2-metilpropano (26,7 ml, 234 mmol) y carbonato potásico (16 g, 117 mmol) y la reacción se agitó a 60ºC durante 72 horas más. El análisis de TLC mostró que aun quedaba material de partida, por lo que se añadieron más 1-yodo-2-metilpropano (13,35 ml, 117 mmol) y carbonato potásico (16 g, 117 mmol) y la reacción se agitó a reflujo durante 3 horas más. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución 1 N de hidróxido sódico. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo y la soluciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un aceite pardo, 8,3 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 1,05 (d, 6H), 2,16 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,99 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H).
CLEM: m/z (TSP^{+}) 251,2 [MH^{+}]
Preparación 6
Ácido 5-acetil-2-butoxibenzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
26
Se añadieron gránulos de hidróxido sódico (5,6 g, 139 mmol) a una solución de éster de la preparación 4 (17,4 g, 70 mmol) en dioxano (400 ml) y agua (40 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se acidificó a pH 1 usando ácido clorhídrico 2 N y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (250 ml, 3 x 100 ml). Las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido naranja, 15,16 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 1,02 (t, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,12 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,74 (s, 1H).
CLEM: m/z (TSP^{+}) 237,1 [MH^{+}]
Preparación 7
Ácido 5-acetil-2-isobutoxibenzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
27
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 83% a partir del éster de la preparación 5, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 6.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 1,14 (d, 6H), 2,25 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 4,10 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,77 (s, 1H).
CLEM: m/z (TSP^{+}) 254,2 [MNH_{4}^{+}]
Preparación 8
4-[(5-Acetil-2-butoxibenzoil)amino]5-etil-1H-pirazol-3-carboxamida
28
Se añadió cloruro de oxalilo (16,8 ml, 193 mmol) a una solución enfriada con hielo del ácido de la preparación 6 (15,16 g, 64 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) y diclorometano (300 ml). Una vez completada la adición, la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. La solución se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con diclorometano (2 x) y después se secó al vacío. Este cloruro de ácido intermedio se disolvió en diclorometano (100 ml), se añadió trietilamina (27 ml, 193 mmol) seguido de una solución de 4-amino-3-etil-1H-pirazol-5-carboxamida (documento WO 9849166) (9,9 g, 64 mmol) en diclorometano (200 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se lavó con una solución de bicarbonato sódico, esta solución acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (4 x 100 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El sólido pardo residual se trituró con acetato de etilo, el sólido se filtró, se lavó con dietil éter y se secó. Este sólido se purificó después por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido beige, 20,12 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,98 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,97 (q, 2H), 4,35 (t, 2H), 5,38 (s a, 1H), 6,78 (s a, 1H), 7,08 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,81 (d, 1H), 10,38 (s a, 1H).
CLEM: m/z (TSP^{+}) 373,0 [MH^{+}]
Microanálisis encontrado: C, 60,85; H, 6,58; N, 14,73. C_{19}H_{24}N_{4}O_{4} requiere C, 61,28; H, 6,50; N, 15,04%.
Preparación 9
4-[(5-Acetil-2-isobutoxibenzoil)amino]-5-etil-1H-pirazol-3-carboxamida
29
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido beige con un rendimiento del 86% a partir del ácido de la preparación 7 y 4-amino-3-etil-1H-pirazol-5-carboxamida (documento WO 9849166), siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 8.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 1,02 (d, 6H), 1,25 (t, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,96 (q, 2H), 4,06 (d, 2H), 5,33 (s a, 1H), 6,78 (s a, 1H), 7,08 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 10,22 (s, 1H).
CLEM: m/z (ES^{+}) 395 [MNa^{+}]
Preparación 10
3-[4-[(5-Acetil-2-butoxibenzoil)amino]-3-(aminocarbonil)-5-etil-1H-pirazol-1-il]-1-azetidinocarboxilato de terc- butilo
30
Se añadió carbonato de cesio (19,7 g, 60,0 mmol) a una mezcla de la pirazol carboxamida de la preparación 8 (15 g, 40 mmol) y 3-yodo-1-azetidinocarboxilato de terc-butilo (documento EP 992493) (17,4 g, 60,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (200 ml) y la reacción se agitó a 50ºC durante 16 horas. El análisis de TLC mostró que quedaba material de partida, por lo que se añadió más 3-yodo-1-azetidinocarboxilato de terc-butilo (documento EP 992493) (6,0 g, 18,4 mmol) y la reacción se agitó durante 18 horas más. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato sódico. El sólido resultante se retiró por filtración, se lavó con éter y se secó, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 6,8 g.
El filtrado se separó, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, dando un sólido pardo. Éste se trituró con acetato de etilo y dietil éter caliente, se filtró y se secó al vacío, produciendo más producto en forma de un sólido blanco, 8,2 g (15,0 g en total).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz): 0,88 (t, 3H), 1,06 (t, 3H), 1,40 (m, 11H), 1,82 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 4,26 (m, 6H), 5,32 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,50 (s a, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,00 (s, 1H).
CLEM: m/z (TSP^{+}) 528,1 [MH^{+}].
Preparación 11
3-[4-[(5-Acetil-2-isobutoxibenzoil)amino]-3-(aminocarbonil)-5-etil-1H-pirazol-1-il]-1-azetidinocarboxilato de terc-butilo
31
Se añadió carbonato de cesio (11,4 g, 35 mmol) a una mezcla de pirazol de la preparación 9 (8,7 g, 23 mmol) y 3-yodo-1-azetidinocarboxilato de terc-butilo (documento EP 992493) (19,9 g, 35 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) y la reacción se agitó a 50ºC durante 16 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (250 ml)/una solución saturada de bicarbonato sódico (200 ml) y acetato de etilo (100 ml). Las capas se separaron y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando un sólido pardo. Éste se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (100:0:0 a 97,5:2,5:0,25), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, después de la trituración en acetato de etilo, 6,33 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 1,02 (d, 6H), 1,18 (t, 3H), 1,46 (s, 9H), 2,38 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,85 (q, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,37 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 5,28 (s a, 1H), 6,74 (s a, 1H), 7,06 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,78 (d, 1H), 10,17 (s, 1H).
CLEM: m/z (TSP^{+}) 528,2 [MH^{+}].
Preparación 12
3-[5-(5-Acetil-2-butoxifenil)-3-etil-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il]-1-azetidinocarboxilato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
32
Se añadió carbonato de cesio (26,8 g, 83 mmol) a una mezcla del compuesto del título de la preparación 10 (14,5 g, 28 mmol), tamices moleculares y acetato de n-butilo (3,6 ml, 28 mmol) en n-butanol (150 ml) y la reacción se agitó a 140ºC durante 10 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida, el residuo pardo se repartió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato sódico (requirió algo de sonicación) y después se filtró. El filtrado se separó, la capa acuosa se extrajo después con acetato de etilo (4 x) y las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, dando el compuesto del título, 8,3 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 1,02 (t, 3H), 1,38 (t, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,58 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 3,03 (q, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,39 (m, 2H), 4,65 (m a, 2H), 5,23 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,98 (d, 1H), 10,60 (s, 1H).
Preparación 13
3-[5-(5-Acetil-2-iso-butoxifenil)-3-etil-7-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il]-1-azetidinocarboxilato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
33
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 90%, en forma de una espuma naranja, a partir del compuesto de la preparación 11, iso-butanol y acetato de iso-butilo, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 12.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 1,08 (d, 6H), 1,37 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,25 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 3,00 (q, 2H), 4,00 (d, 2H), 4,37 (m, 2H), 4,63 (m a, 2H), 5,22 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,90 (d, 1H), 10,52 (s, 1H).
CLEM: m/z (TSP^{+}) 410,1 [M-Boc]^{+}
Preparación 14
Trifluoroacetato de 5-(5-acetil-2-butoxifenil)-2-(3-azetidinil)-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
34
Se añadió ácido trifluoroacético (4,3 ml) a una solución de la azetidina protegida de la preparación 12 (2,84 g, 5,58 mmol) en diclorometano (15 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución se evaporó a presión reducida y la goma parda residual se trituró en diclorometano (20 ml) y dietil éter (150 ml). El sólido resultante se filtró, se lavó con más dietil éter y se secó al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido beige, 3,06 g.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz), 0,97 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 3,03 (q, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,65 (m, 4H), 5,72 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,41 (s, 1H).
CLEM: m/z (TSP^{+}) 410,1 [MH^{+}]
Preparación 15
Trifluoroacetato de 5-(5-acetil-2-isobutoxifenil)-2-(3-azetidinil)-3-etil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
35
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido beige, a partir de la azetidina protegida de la preparación 13, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 14.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): 1,01 (d, 6H), 1,30 (t, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 3,05 (q, 2H), 4,00 (d, 2H), 4,65 (m, 4H), 5,72 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H).
CLEM: m/z (TSP^{+}) 410,1 [MH^{+}]
Preparación 16
4-[(5-Acetil-2-propoxibenzoil)amino]-5-etil-1H-pirazol-3-carboxamida
36
Se añadió cloruro de oxalilo (5,45 ml, 46,4 mmol) a una solución de ácido 5-acetil-2-N-propoxi-benzoico (documento WO 9312095) (11,1 g, 30,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,1 ml) y diclorometano (200 ml) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Una vez completada la adición, la solución se agitó durante 1 hora. La solución se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tolueno y el cloruro de ácido intermedio se disolvió en diclorometano (200 ml). Se añadió trietilamina (10,4 ml, 46,4 mmol) seguido de 4-amino-3-etil-1H-pirazol-5-carboxamida (documento WO 9849166) (7,7 g, 30,9 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó con ácido clorhídrico 1 N (2 x 100 ml), una solución al 10% de bicarbonato sódico (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se recristalizó en acetonitrilo, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido cristalino, 14,8 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 1,06 (t, 3H), 1,27 (t, 3H), 2,03 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 4,29 (t, 2H), 5,43 (s a, 1H), 6,82 (s a, 1H), 7,10 (d, 1H)), 8,16 (d, 1H), 8,84 (s, 1H), 10,39 (s a, 2H).
CLEM: m/z (TSP^{+}) 359,1 [MH^{+}]
Microanálisis encontrado: C, 60,04; H, 6,18; N, 15,79. C_{18}H_{22}N_{4}O_{4} requiere C, 60,27; H, 6,18; N, 15,62%.
Preparación 17
5-[(5-Acetil-2-propoxifenil)-3-etil-1,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
37 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió terc-butóxido potásico (4,37 g, 39 mmol) a una solución de la pirazol carboxamida de la preparación 16 (14 g, 39 mmol) en n-propanol (120 ml) y acetato de etilo (10 ml) y la reacción se agitó a reflujo durante 24 horas. El análisis de TLC mostró que quedaba material de partida, por lo que se añadió más terc-butóxido potásico (4,37 g, 39 mmol) y la reacción se agitó a reflujo durante 18 horas más. El análisis de TLC mostró que aún quedaba material de partida, por lo que se hizo otra adición de terc-butóxido potásico (4,37 g, 39 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 70 horas más. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se retiró, se lavó con agua (2 x) y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) y el producto se recristalizó en acetonitrilo, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 4,94 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 1,18 (t, 3H), 1,50 (t, 3H), 2,03 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,11 (q, 2H), 4,28 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 11,59 (s a, 1H), 11,93 (s a, 1H).
CLEM: m/z (TSP^{+}) 341,3 [MH^{+}].
Microanálisis encontrado: C, 63,18; H, 5,93; N, 12,22. C_{18}H_{20}N_{4}O_{5} requiere C, 63,51; H, 5,92; N, 16,46%.
Preparación 18
4-[(5-Acetil-2-propoxibenzoil)amino]-5-propil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-carboxamida
38
Se añadió cloruro de oxalilo (1,6 ml, 18 mmol) a una solución enfriada con hielo de ácido 5-acetil-2-n-propoxiben-
zoico (documento WO 9312095) (2 g, 9 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,2 ml) y diclorometano (200 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la adición, la solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas y el disolvente se retiró a presión reducida. El cloruro de ácido intermedio se disolvió en piridina (50 ml) y 4-amino-5-propil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-carboxamida (documento WO 9954333) (1,5 g, 5,8 mmol) y la reacción se agitó a reflujo durante 3 horas, y después a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre una solución diluida de carbonato sódico y diclorometano y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (100:0 cambiando a 98:2 y después a 92:8), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido beige, 1,5 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,81 (t, 3H), 1,06 (t, 3H), 1,46 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,87 (m, 2H), 4,29 (t, 2H), 5,36 (s a, 1H), 5,47 (s, 2H), 6,70 (s a, 1H), 6,94 (d, 1H, 7,09 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 10,31 (s a, 1H).
CLEM: m/z (TSP^{+}) 464,3 [MH^{+}].

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
39
o sales, solvatos, polimorfos o profármacos farmacéutica o veterinariamente aceptables del mismo, en la que:
A representa C(O) y X representa O;
R^{1} representa alquilo C_{1}-C_{6} sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre OR^{6}, C(O)OR^{6} o C(O)NR^{9}R^{10};
o
R^{1} representa Het o alquil C_{1}-C_{6}-Het opcionalmente sustituido y/o terminados con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6}, OR^{6}, C(O)OR^{6} y C(O)NR^{9}R^{10};
R^{2} representa alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más grupos seleccionados entre halo y OR^{6};
R^{3} representa alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más grupos seleccionados entre halo y OR^{6};
R^{4} representa alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más grupos seleccionados entre halo y OR^{6};
R^{6} representa H, alquilo C_{1}-C_{6}, Het, alquil C_{1}-C_{6}-Het, arilo o Het, arilo o alquil C_{1}-C_{6}-arilo;
R^{9} y R^{10} representan independientemente H, C(O)R^{6}, SO_{2}R^{11}, alquilo C_{1}-C_{6}, Het, alquil C_{1}-C_{6}-Het, arilo o alquil C_{1}-C_{6}-arilo; o R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un sistema de anillo heterocíclico de cuatro a doce miembros;
R^{11} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, Het, alquil C_{1}-C_{6}-Het, arilo o alquil C_{1}-C_{6}-arilo;
en el que alquilo C_{1}-C_{6} incluye la parte alquilo de los grupos alquilHet y alquilarilo, y cuando se usa en este documento, incluye los grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo, y cuando hay un número suficiente de átomos de carbono, pueden ser lineales o ramificados, pueden estar saturados o insaturados, o pueden ser cíclicos, acíclicos o en parte cíclicos y en parte acíclicos;
en el que alquilo C_{2}-C_{6} incluye grupos alquenilo C_{2}-C_{6} y alquinilo C_{2}-C_{6} que tienen uno o más dobles o triples enlaces carbono-carbono, respectivamente;
en el que los grupos Het representan sistemas de anillo heterocíclicos de cuatro a doce miembros seleccionados entre el grupo constituido por, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, indolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridazinilo, morfolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazopiridinilo y piperazinilo, opcionalmente sustituidos;
y en el que los grupos arilo de R^{6}, R^{9}, R^{10} y R^{11} representan grupos aromáticos carbocíclicos de seis a diez miembros.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
A representa C(O) y X representa O;
R^{1} representa alquilo C_{1}-C_{6} sustituido y/o terminado con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre OR^{6}, C(O)OR^{6} o C(O)NR^{9}R^{10};
o
R^{1} representa Het o alquil C_{1}-C_{6}-Het ;
R^{2}, R^{3} y R^{4}representan independientemente alquilo C_{1}-C_{6};
R^{6} representa H, alquilo C_{1}-C_{6}, Het, alquil C_{1}-C_{6}-Het, arilo o alquil C_{1}-C_{6}-arilo;
R^{9} y R^{10} representan independientemente H, C(O)R^{6}, SO_{2}R^{11}, alquilo C_{1}-C_{6}, Het, alquil C_{1}-C_{6}-Het, arilo o alquil C_{1}-C_{6}-arilo; o R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un sistema de anillo heterocíclico de cuatro a diez miembros;
R^{11} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, Het, alquil C_{1}-C_{6}-Het, arilo o alquil C_{1}-C_{6}-arilo;
en el que los los grupos Het representan sistemas de anillo heterocíclicos de cuatro a doce miembros opcionalmente sustituidos seleccionados entre el grupo constituido por, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, indolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridazinilo, morfolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazopiridinilo y piperazinilo, opcionalmente sustituidos;
y en el que los grupos arilo de R^{6}, R^{9}, R^{10} y R^{11} representan grupos aromáticos carbocíclicos de seis a diez miembros.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que los grupos alquilo C_{1}-C_{6}, Het, alquil C_{1}-C_{6}-Het, arilo o alquil C_{1}-C_{6}-arilo de OR^{6}, R^{9} o R^{10}, o SO_{2}R^{11} están todos opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, OR^{12}, OC(O)R^{12}, C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, NR^{12}C(O)NR^{13}R^{14}, NR^{12}C(O)OR^{12}, OC(O)NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{15}R^{16}, NR^{15}R^{16}, SO_{2}NR^{15}R^{16} o SO_{2}R^{17}); y en el que
R^{12} representa H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{13} y R^{14} representan independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{13} y R^{14}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico;
R^{15} y R^{16} representan independientemente H, C(O)R^{12}, SO_{2}R^{17} o alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{15} y R^{16}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico;
y en el que R^{17} representa alquilo C_{1}-C_{6}.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el anillo heterocíclico formado a partir de R^{9} y R^{10}, R^{13} y R^{14} o R^{15} y R^{16} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se selecciona entre el grupo constituido por azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, indolilo, triazolilo, tetrazolilo, morfolinilo, piperidinilo, pirazolilo y piperazinilo y está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, OR^{12}, OC(O)R^{12}, C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, NR^{12}C(O)NR^{13}R^{14}, NR^{12}C(O)OR^{12}, OC(O)NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{15}R^{16}, NR^{15}R^{16}, SO_{2}NR^{15}R^{16} o SO_{2}R^{17}); en el que R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} son como se han definido en la reivindicación 3.
5. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que los grupos arilo de R^{6}, R^{9}, R^{10} y R^{11} se seleccionan entre fenilo y naftilo.
6. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que:
A representa C(O) y X representa O;
R^{1} representa alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{3}-C_{4}, OR^{6}, C(O)OR^{6} y C(O)NR^{9}R^{10};
o
R^{1} representa un grupo alquil (C_{1}-C_{6}) piridinilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{3}-C_{4}, OR^{6}, C(O)OR^{6} y C(O)NR^{9}R^{10};
R^{2} representa alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo y OR^{6};
R^{3} representa alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo y OR^{6};
R^{4} representa alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo y OR^{6};
y en el que R^{6} es H o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} y en el que R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente entre independientemente entre grupos metilo o etilo.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el grupo Het o alquilHet opcionalmente sustituido y/o terminado de R^{1}, R^{6}, R^{9}, R^{10} y R^{11} se selecciona entre el grupo constituido por azetidinilo y metilpiridinilo.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que
A representa C(O) y X representa O;
R^{1} representa un grupo alquilo C_{2}-C_{3} sustituido y/o terminado con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre OR^{6} o C(O)OR^{6};
R^{2} representa alquilo C_{2}-C_{3}, y preferiblemente es etilo, opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo y OR^{6};
R^{3} representa alquilo C_{3}-C_{4}, y preferiblemente es propilo, opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo y OR^{6};
R^{4} representa alquilo C_{1}-C_{2}, y preferiblemente es etilo, opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo y OR^{6};
y en el que R^{6} es H o un grupo alquilo C_{2}-C_{4}.
9. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso como un producto farmacéutico o como un medicamento para animales.
10. Una formulación que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéutica o veterinariamente aceptable.
11. El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de disfunción eréctil masculina (MED), impotencia, disfunción sexual femenina (FSD), disfunción del clítoris, trastorno de deseo sexual hipoactivo femenino, trastorno de excitación sexual femenino, trastorno de dolor sexual femenino o disfunción orgásmica sexual femenina (FSOD) o un trastorno cardiovascular.
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2341240T3 (es) 2002-12-13 2010-06-17 Warner-Lambert Company Llc Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior.
JP2006520777A (ja) * 2003-03-17 2006-09-14 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐｄｅ５阻害剤を用いる１型糖尿病の治療
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
NZ544756A (en) 2003-07-22 2009-09-25 Astex Therapeutics Ltd 3,4-Disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators
WO2005028480A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-31 Neurogen Corporation 5-aryl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
JP5084725B2 (ja) 2005-06-06 2012-11-28 武田薬品工業株式会社 有機化合物
US8008332B2 (en) * 2006-05-31 2011-08-30 Takeda San Diego, Inc. Substituted indazoles as glucokinase activators
WO2007143705A2 (en) 2006-06-06 2007-12-13 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP5837278B2 (ja) 2006-12-05 2015-12-24 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規使用
JP5701608B2 (ja) 2007-12-06 2015-04-15 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
MX2011005933A (es) 2008-12-06 2011-12-16 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
BRPI0922131A2 (pt) 2008-12-06 2015-08-18 Intracellular Therapies Inc Compostos orgânicos
BRPI0922809A2 (pt) 2008-12-06 2018-05-29 Intracellular Therapies Inc compostos orgânicos
EP2367430B1 (en) * 2008-12-06 2014-08-13 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EA201170773A1 (ru) 2008-12-06 2012-01-30 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Органические соединения
BRPI0922808A2 (pt) 2008-12-06 2018-05-29 Intracellular Therapies Inc compostos orgânicos
EP2379076B1 (en) 2008-12-23 2014-11-12 The Trustees of Columbia University in the City of New York Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
JP2012526810A (ja) 2009-05-13 2012-11-01 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
US9434730B2 (en) 2010-05-31 2016-09-06 Intra-Cellular Therapies, Inc. PDE1 inhibitor compounds
EP2590657A4 (en) 2010-05-31 2014-02-12 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC CONNECTIONS
TW201206937A (en) 2010-05-31 2012-02-16 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
WO2011153138A1 (en) 2010-05-31 2011-12-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2012171016A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP2956141A4 (en) 2013-02-17 2016-10-26 Intra Cellular Therapies Inc NEW USES
EP2968338B1 (en) 2013-03-15 2019-01-09 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pde1 inhibitors for use in the treatment and/or prevention of cns injuries, and pns diseases, disorders or injuries
PL2970279T3 (pl) 2013-03-15 2021-05-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. Związki organiczne
DK3157926T3 (da) 2014-06-20 2019-08-19 Intra Cellular Therapies Inc Organiske forbindelser
US9546175B2 (en) 2014-08-07 2017-01-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US10285992B2 (en) 2014-08-07 2019-05-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Combinations of PDE1 inhibitors and NEP inhibitors and associated methods
US10131671B2 (en) 2014-08-07 2018-11-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
RU2711442C2 (ru) 2014-09-17 2020-01-17 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Соединения и способы
WO2016192083A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
US10682354B2 (en) 2016-03-28 2020-06-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compositions and methods
EP3509589B1 (en) 2016-09-12 2021-11-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
US11839614B2 (en) 2018-01-31 2023-12-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods for treating or mitigating cardiotoxicity characterized by inhibition of adenosine A2 signaling and/or adenosine A2 receptor expression
JP7612672B2 (ja) 2019-09-03 2025-01-14 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規化合物
US12364695B2 (en) 2020-06-02 2025-07-22 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating inflammatory disease

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9311920D0 (en) * 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents

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CA2436911A1 (en) 2002-09-26
MXPA03006310A (es) 2003-09-16

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