ES2242385T3

ES2242385T3 - Composiciones que incluyen amina isovalerica e ibuprofeno.

Info

Publication number: ES2242385T3
Application number: ES99909827T
Authority: ES
Inventors: Linda D. Artman; Manuel F. Balandrin
Original assignee: NPS Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Shire NPS Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-03-04
Filing date: 1999-03-04
Publication date: 2005-11-01
Anticipated expiration: 2019-03-04
Also published as: ATE295160T1; DE69925251D1; JP2002505296A; WO1999044623A1; CA2321737A1; EP1059930A1; WO1999044623A8; EP1059930B1; AU2894599A; DE69925251T2

Abstract

Una composición farmacéutica comprendiendo (a) ibuprofeno y (b) isovaleramida junto con un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. Conforme a ello, es un objetivo de la presente invención el proporcionar una combinación terapéutica de isovale-ramida junto con ibuprofeno. Es también un objetivo de la presente invención el proporcionar la utilización de una composición comprendiendo ibuprofeno e isovaleramida en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor lumbar agudo.

Description

Composiciones que incluyen amida isovalérica e ibuprofeno.

Antecedentes de la invención

La presente invención está relacionada con la combinación de isovaleramida con ibuprofeno, y la utilización de esta combinación en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor lumbar agudo.

Muchos agentes actualmente empleados en el tratamiento del dolor muscular -como el dolor lumbar agudo- reducen la inflamación, aunque no proporcionan una disminución en el tono muscular, el cual es un componente significativo del dolor muscular agudo. De igual forma, muchos de los agentes hoy en día utilizados que producen una disminución en el tono muscular -por ejemplo, las benzodiazepinas- no reducen la inflamación.

Por lo tanto, es evidente que son altamente deseadas las composiciones que puedan reducir la inflamación y al mismo tiempo producir una disminución en el tono muscular. Es también evidente que son muy deseables métodos mejorados para el tratamiento del dolor y de la tensión muscular.

Resumen de la invención

Conforme a ello, es un objetivo de la presente invención el proporcionar una combinación terapéutica de isovaleramida junto con ibuprofeno.

Es también un objetivo de la presente invención el proporcionar la utilización de una composición comprendiendo ibuprofeno e isovaleramida en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor lumbar agudo.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 representa las estructuras de la isovaleramida y distintos compuestos estructuralmente relacionados, incluyendo la isovaleramida.

La Figura 2 representa las estructuras de los compuestos adicionales que se encuentran relacionados estructuralmente con la isovaleramida.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

Los extractos de valeriana y los compuestos relacionados con la valeriana pueden ser administrados en combinación con, al menos, un compuesto NSAID -como el ibuprofeno- in vivo con el fin de reducir el dolor muscular agudo por medio de la disminución del tono muscular y de la inflamación. Es decir, esta terapia de combinación proporciona de forma sorprendente una gran mejora en el alivio de la inflamación y del tono muscular si se compara con la administración única de NSAIDs o de compuestos y extractos relacionados con la valeriana.

Los extractos de valeriana que son adecuados para su utilización son aquellos extractos que, por medio de rotura hidrolítica o metabólica in vivo, liberan ácido isovalérico, isovaleramida, o un compuesto relacionado. Estos extractos pueden ser utilizados en combinación con, al menos, un NSAID. Los extractos pueden ser coadministrados con la NSAID(s), o pueden ser formulados en una composición farmacéutica con la NSAID(s), de tal forma que el extracto y la NSAID(s) son administrados al paciente esencialmente de forma simultánea. El experto en este campo reconocerá también que la presente invención comprende también la utilización de composiciones conteniendo (i): (a) combinaciones de extractos de valeriana con compuestos relacionadas con la valeriana, como la isovaleramida, junto con (b) uno o más compuestos NSAID; y (ii) (a) un único extracto de valeriana o compuesto relacionado con la valeriana, junto con (b) uno o más compuestos NSAID.

Un compuesto relacionado con la valeriana es un compuesto seleccionado de entre el ácido isovalérico, una sal farmacéuticamente aceptable del ácido isovalérico, un éster farmacéuticamente aceptable del ácido isovalérico, isovaleramida, u otra amida farmacéuticamente aceptable del ácido isovalérico, y un compuesto que posea la estructura

1

A= H, CH_{3} u OH,

B= H, OH, o CH_{3},

X= CH_{2}, CHCH_{3}, C(CH_{3})_{2}, -O-, CH(OH)-, o -CH_{2}O-,

Y= -CO-, o -SO_{2}-, y

Z= H, CH_{2}CO_{2}H, o CH_{2}CONH_{2}

Las estructuras de estos compuestos son mostradas en las Figuras 1 y 2 e incluyen isovaleramidas substituidas tales como la 2-metilisovaleramida, la 3-metilisovaleramida, la 2,2-dimetilisovaleramida, la 2,3-dimetilisovaleramida, la 4-metilisovaleramida, la 2,4-dimetilisovaleramida, la 3,4-dimetilisovaleramida, la 2,2,4-trimetilisovaleramida, la 3-hidroxiisovaleramida, la 4-hidroxiisovaleramida, la 4-hidroxi-3-metil-isovaleramida, la 2-hidroxiisovaleramida, y la 2,2-dimetil-n-butiramida. Los compuestos relacionados con la valeriana incluyen también ciertos compuestos de sulfonamida, sulfamato y carbamato que, en virtud de su similitud estructural con la isovaleramida, comparten actividades farmacológicas similares. Las sulfonamidas y sulfamatos preferidos incluyen la 2-metil-1-propilsulfonamida, el 1-metiletil sulfamato, y el 2-metil-1-propil sulfamato. Los carbamatos preferidos incluyen el isotubilcarbamato (CH_{3})_{2}
CHCH_{2}OCONH_{2}) y el isopropilcarbamato (CH_{3})_{2}CHOCONH_{2}).

Para cada uno de estos compuestos que contiene uno o más centros asimétricos, la presente invención incluye específicamente cada una de las posibles formas enantioméricas o diastereoméricas del compuesto. La naturaleza de los compuestos relacionados con la valeriana y de los compuestos NSAID es discutida más abajo en detalle.

Se dice que los compuestos son "coadministrados" a un paciente cuando los compuestos son administrados en momentos lo suficientemente cercanos en el tiempo como para que los compuestos sean al mismo tiempo farmacológicamente activos y se encuentren presentes en una concentración farmacéuticamente efectiva en el paciente. Por ejemplo, un extracto de valeriana puede ser administrado a un paciente algún tiempo después de la administración de una NSAID, pero se considera que es coadministrado con la NSAID si la NSAID se encuentra aún presente en una con-
centración farmacéuticamente efectiva en el paciente. Métodos para la preparación de Formulaciones Farmacéuticas.

Preparación de compuestos activos

Los rizomas y raíces de la Valeriana spp. (nombre común: valeriana; familia de las Valerianáceas) han sido utilizadas para fines médicos desde tiempos remotos. Las preparaciones de valeriana más comúnmente utilizadas incluyen extractos acuosos e hidroalcohólicos -tales como tinturas- con fines de administración oral. Además, fueron utilizadas medicinalmente tinturas amoniatadas de valeriana en el mundo angloparlante desde, al menos, los comienzos del siglo XVII. Hobbs, Herbal Gram No. 21: 19-34 (1989). En las últimas tres décadas, las propiedades sedativas y antiespasmódicas de los preparados de valeriana han sido atribuídas principalmente a la presencia de compuestos químicamente lábiles de triéster del tipo iridoídico monoterpénico llamados valepotriatos ("valeriana-epoxi-triésteres(-atos)").

Los más comunes y abundantes de los valepotriatos, el valtrato y el didrovaltrato, cada uno de ellos contiene dos restos de isovalerato esterificados en un núcleo iridoide "central". Lin et al., Pharm. Res. 8: 1094-1102 (1991). Sin embargo, estas substancias lábiles al ácido y al calor no sobreviven intactas en el estómago después de la administración oral, y liberan fácilmente dos moles de ácido isovalérico por cada mol de valepotriato. Adicionalmente, los extractos acuosos de los rizomas y raíces de valeriana mantienen sus propiedades biológicas, aún cuando los triésteres de valepotriato son insolubles en agua. Bos et al., Phytochem. Anal. 7: 143-51 (1996).

Se ha determinado que el mayor principio activo, soluble en agua, de los extractos de valeriana comúnmente utilizados y de otras preparaciones -tales como tinturas o extractos acuosos o hidroalcohólicos- es el producto de la hidrólisis estérica, el ácido isovalérico. El isovalerato amónico y la isovaleramida son producidos en tinturas amoniatadas. Balandrin et al., J. Toxicol. Toxin Rev. 14:165 (1995). Las estructuras de isovaleramida y de los compuestos estructuralmente relacionados son representados en las Figuras 1 y 2. De esta forma, los valepotriatos químicamente lábiles y otros ésteres de isovalerato monoterpénico derivados de la valeriana -tales como los isovaleratos de bornilo y de lavándula- actúan como "pro-fármacos" y precursores químicos del ácido isovalérico, de sus sales y de la isovaleramida.

La isovaleramida ha sido aislada de plantas de valeriana, más probablemente como un elemento de aislamiento después del tratamiento con amonio. Buckova et al., Cesk. Farm. 26:308 (1997); Chem. Abstr. 88:86063z (1978); ver también Bos et al. y Fuzzati et al., Phytochem. Anal. 7:143, 76 (1996). Más recientemente, ha sido demostrado que la isovaleramida exhibe una baja toxicidad aguda in vivo, un potencial mutagénico negativo y propiedades ansiolíticas clínicamente útiles. Patente americana nº 5.506.268; solicitud PCT WO 94/28.888. Son de sobra conocidos los métodos de preparación de la isovaleramida.

Los extractos de plantas medicinales que son útiles para el tratamiento de los síntomas de tensión en el músculo (o muscular) pueden ser preparados por extracción acuosa, hidroalcohólica o alcohólica, o por medio de la extracción con otros solventes adecuados, utilizando métodos de sobra conocidos para aquéllos expertos en este campo. En el contexto de la presente invención, los extractos útiles contienen, al menos, uno de los siguientes: ácido isovalérico, sus sales o complejos, etil isovalerato, isovaleramida, N-etil isovaleramida, y sus precursores químicos. Los extractos útiles comparten también la propiedad común de liberar ácido isovalérico y/o isovaleramida al ser sometidos a hidrólisis in vivo. Métodos estándar para la preparación de tales extractos pueden ser encontrados en las ediciones anteriores a 1950 de la U.S. PHARMACOPOEIA (U.S.P.) y en el NATIONAL FORMULARY (N.F.), así como en referencias de sobra conocidas tales como Gennaro (Ed.), REMINGSTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18ª ed. (Mack Publishing Co. 1990). Tyler et al., PHARMACOGNOSY, 9ª ed. (Lea y Febiger 1988), y Hare et al., THE NATIONAL STANDARD DISPENSATORY (Lea Brothers 1905). Citas adicionales aparecen en la patente americana Nº 5.506.268 y en la solicitud PCT WO 94/28.888, las cuales son incorporadas aquí en su totalidad como referencia.

Las fuentes históricas principales de ácido isovalérico en su forma natural han sido los rizomas y raíces de la valeriana, así como los de plantas estrechamente relacionadas de la familia de las Valerianáceas. Conforme es indicado por Hobbs (1989), supra, éstas incluyen la planta de valeriana común, Valeriana officinalis L., así como la valeriana de la India, V. wallichii D.C., y el bíblico nardo, Nardostachys jatamansi (Roxb.) DC. Además de los rizomas y raíces de valeriana, se sabe que contienen, o que producen, ácido isovalérico otras plantas que han sido tradicionalmente utilizadas como medicinas herbales sedativas o "antiespasmódicas". Estas incluyen el lúpulo (Humulus lupulus L., de la familia de las Moráceas, el cual es utilizado a menudo en formulaciones herbales en combinación con la valeriana), "cramp bark" o "guelder rose" (Viburnum opulus L., de la familia de las Caprifoliáceas), y "black haw" (V. prunifolium L., corteza de raíz). Hare et al., THE NATIONAL STANDARD DISPENSATORY, páginas 93, 94, 159, 160, 169, 256, 642, 692-694, 766, 767, 932, 1031, 1383, 1384, 1426, 1479, 1480, 1571, 1572, 1619, 1620, 1631-1633, 1661 y 1662 (Lea Brothers 1905); Heyl et al., J. Am. Chem. Soc. 42:1744 (1920); Grier, Pharm. J. Pharm. 68:302 (1929); Grier, Chem. Drug. (London) 110:420 (1929); Grieve, A MODERN HERBAL, páginas 35-40, 265-276, 381, 382, 411-415, 744-746, 781, 782 y 824-830 (Hafner 1959); Holbert, J. Am. Pharm. Assoc., Sci. Ed. 35:315 (1946); Hoffmann, THE HERBAL HANDBOOK: A USER'S GUIDE TO MEDICAL HERBALISM, páginas 38, 39, 83 y 84 (Healing Arts Press 1989).

Como en el caso de los rizomas y raíces de valeriana, los lúpulos generan ácido isovalérico de más precursores químicamente complejos al ser oxidados o mediante rotura enzimática. Millspaugh, AMERICAN MEDICINAL PLANTS, AN ILLUSTRATED AND DESCRIPTIVE GUIDE TO THE AMERICAN PLANTS USED AS HOMEOPATHIC REMEDIES, páginas 622-626 (Dover 1974); Hare et al., THE NATIONAL STANDARD DISPENSATORY, páginas 766-767 (Lea Brothers 1905); Grier, Chem. Drug. (London) 110:420 (1929); Grieve, A MODERN HERBAL, páginas 411-415 (Hafner 1959); Stevens, Chem. Rev. 67:19 (1967); Duke, CRC HANDBOOK OF MEDICINAL HERBS, página 557 (CRC Press 1985).

Sales farmacéuticamente aceptables de ácidos orgánicos -tales como el ácido isovalérico- que han sido aprobadas por la U.S. Food and Drug Administration para comercialización incluyen sales de sodio, potasio, litio, zinc, aluminio, calcio o magnesio. REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18ª ed., página 1445 (Mack Publishing Co. 1990). Las sales de ácido isovalérico que se encuentran disponibles comercialmente en los Estados Unidos incluyen los isovaleratos de amonio, sodio, potasio y zinc.

Los alcoholes farmacéuticamente aceptables pueden formar ésteres con el ácido isovalérico a través del correspondiente cloruro y/o anhídrido de ácido isovalérico, por medio de métodos que son de sobra conocidos en este campo. Ver, por ejemplo, March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY: REACTIONS, MECHANISMS, AND STRUCTURE, 4ª ed. (John Wiley and Sons 1992). Tales alcoholes contienen uno o más grupos hidroxilo o fenol, y son bien tolerados in vivo. Ejemplos de alcoholes adecuados incluyen el etanol, ciertos carbohidratos y compuestos relacionados tales como la glucosa, la fructosa, la sucrosa, la xilosa y la lactosa, alcoholes de azúcar tales como el dulcitol, manitol y sorbitol, ácidos de azúcar tales como los ácidos glucónico y glucorónico, glicerol, el poliol inositol, el alcohol benzílico, ciertos fenoles tales como el fenol, el ácido salicílico, la saligenina, la salicilamida, la vanilina, el p-ácido hidroxicinámico (p-ácido coumárico), el ácido cafeico, el ácido ferúlico, el ácido gálico, el ácido elágico, la quercetina y el eugenol. Otros ejemplos de alcoholes adecuados incluyen alcaloides y aminas biogénicas tales como la efedrina, la pseudoefedrina, la fenilpropanolamina, la tiramina y la dopamina, vitaminas tales como el ácido ascórbico (vitamina C), la tiamina (vitamina B1), la riboflavina (vitamina B2), la piridoxina (vitamina B6), la cianocobalamina (vitamina B12), los tocoferoles (vitamina E), la colina, el ácido fólico y el ácido pantoténico, alcoholes monoterpénicos tales como el geraniol, el nerol y el linalol, alcoholes triterpénicos naturales tales como el \alpha-amirina y el \beta-amirina, lupeol, y ácidos oleanólicos y ursólicos, ácidos bílicos tales como el ácido cólico, el ácido deoxicólico y el ácido taurocólico, y esteroles comunes naturales de plantas (fitoesteroles) tales como el \beta-sitosterol, el estigmasterol, el campesterol y el brassicasterol. Tyler et al., PHARMACOGNOSY, 9ª ed. (Lea and Febiger 1988). Otros compuestos de este tipo tan bien tolerados conteniendo hidroxil y fenol pueden ser fácilmente identificados por aquéllos expertos en este campo, consultando trabajos de referencia estándar tales como THE MERCK INDEX y REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18ª ed. (Mack Publishing Co. 1990). Ésteres del ácido isovalérico que se encuentran comercialmente disponibles en los Estados Unidos incluyen los isovaleratos de bornilo, etílico, de n-butilo, de isoamilo y de geranilo.

El ácido isovalérico, el isovalerato amónico y los ésteres de isovalerato etílico, de isovalerato de isoamilo, de isovalerato de 2-metilbutilo, de isovalerato de cinamilo, de isovalerato metílico, de isovalerato de bornilo, de isovalerato de isobornilo y de isovalerato de mentilo, entre otros ésteres de isovalerato, se encuentran relacionados en el Code of Federal Regulations de la FDA como agentes aromáticos aceptables que pueden ser utilizados en los alimentos. 21 CFR nº 172.515 (1991). Los rizomas y raíces de la valeriana (Valeriana officinalis L.) y la corteza black haw (Viburnum prunifolium L.) se encuentran relacionados como substancias aromáticas naturales aceptables y adyuvantes naturales en 21 CFR nº 172.510 (1991). Los lúpulos y "lupulin" se encuentran relacionados entre las substancias que son reconocidas de forma general como seguras ("GRAS"). 21 CFR nº 182.20 (1991).

Por lo general, se espera que los ésteres de ácido isovalérico sean hidrolizados in vivo por enzimas de esterasa ubicuas, liberando de esta forma ácido isovalérico y el alcohol o fenol constituyente. Especialmente preferidos entre los ésteres de isovalerato se encuentran el gliceril mono-isovalerato, el di-isovalerato y, especialmente, el tri-isovalerato ("triisovalerin"), el ácido salicílico isovaleril o salicilato (isovalerato de ácido salicílico), el isovalerato de etilo y el isovalerato de \beta-sitosteril. Ver Figura 1. La hidrólisis de estos ésteres de isovalerato in vivo libera ácido isovalérico y glicerol (glicerina), ácido salicílico (un analgésico, antiinflamatorio y febrífugo), etanol (alcohol etílico o "alcohol" común, un depresor del SNC) y \beta-sitosterol (un fitosterol inofensivo), respectivamente. A excepción del isovalerato etílico, estos ésteres no son volátiles, o lo son ligeramente, debido a ello minimizan cualquier olor desagradable. Además, en su forma pura, estos ésteres poseen la ventaja de ser neutros a los olores agradables, en contraste con los olores extremadamente desagradables del ácido isovalérico y de sus sales, tales como las sales de isovalerato de amonio, de sodio, de potasio y de zinc. Más aún, mientras que el isovalerato etílico es un líquido, se espera que el gliceril mono-isovalerato, el di-isovalerato y el tri-isovalerato, el isovaleril salicilato y el isovalerato de \beta-sitosteril sean sólidos a temperatura ambiente, facilitando de esta forma su formulación en distintas formas estándar de dosificación oral sólida y líquida de sobra conocidas en este campo, tales como tabletas (por ejemplo, tabletas no recubiertas, tabletas con recubrimiento entérico, y tabletas con recubrimiento de película), cápsulas, cápsulas de gel, polvos, concentrados (gotas), elixires, tinturas y jarabes.

Además de la isovaleramida, pueden ser preparadas distintas amidas substituídas del ácido isovalérico por medio de métodos de sobra conocidos en este campo. Ver, por ejemplo, March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY: REACTIONS, MECHANISMS, AND STRUCTURE, 4ª ed. (John Wiley and Sons 1992). Las amidas preferidas para su utilización en la presente invención incluyen la N-etil isovaleramida, la N-metil isovaleramida, la N,N-dimetil isovaleramida, la N-metil, N-etil isovaleramida, la N-isovaleril GABA, la N-isovaleril glicina y la N-isovalerilglicinamida. Ver, por ejemplo, Tanaka et al., J. Biol. Chem. 242:2966 (1967). La N,N-dietil isovaleramida ("Valil"), aunque supuestamente posee actividad depresora del SNC (sedativa), ha demostrado recientemente poseer propiedades estimuladoras del SNC (convulsivas); ver patente americana Nº 5.506.268 y solicitud PCT WO 94/28.888, supra. Puede ser preparada también una amida del ácido isovalérico con p-aminofenol utilizando métodos estándar, con el fin de proporcionar un compuesto, "isovaleraminofén", el cual se encuentra relacionado estructuralmente con el fármaco acetaminofén (Tylenol®; ver Figura 1). De una forma análoga a la de los ésteres de isovalerato, estas amidas substituídas deben ser hidrolizadas in vivo (en este caso, por medio de enzimas de amidasa hepáticas), liberando isovaleramida o ácido isovalérico.

Los compuestos y preparaciones más arriba comentados representan formas alternativas de administración in vivo de ácido isovalérico o isovaleramida. En ciertos casos, como en el del ácido salicílico isovaleril y en el del isovalerato etílico, puede esperarse que el resto farmacológicamente activo correspondiente a la porción de alcohol o fenol ejerza sus propios efectos farmacológicos. Por ejemplo, sería de esperar que los compuestos como el "isovaleraminofén" muestren un efecto "tipo acetaminofén", así como el efecto esperado del ácido isovalérico o del resto de la isovaleramida.

Además del ácido isovalérico y de sus sales, de los ésteres y amidas más arriba comentados, se ve también contemplada la utilización de compuestos que estén relacionados estructuralmente con la isovaleramida. Estos compuestos poseen la estructura:

100

donde

A = H, CH_{3} u OH,

B = H, OH o CH_{3},

X = CH_{2}, CHCH_{3}, C(CH_{3})_{2}, -O-, CH(OH)-, o -CH_{2}O-,

Y = -CO-, o -SO_{2}-, y

Z = H, CH_{2}CO_{2}H, o CH_{2}CONH_{2},

Compuestos preferidos que poseen esta estructura incluyen la 2-metilisovaleramida, la 3-metilisovaleramida, la 2,2-dimetilisovaleramida, la 2,3-dimetilisovaleramida, la 4-metilisovaleramida, la 2,4-dimetilisovaleramida, la 3,4-dimetilisovaleramida, la 2,2,4-trimetilisovaleramida, la 3-hidroxiisovaleramida, la 4-hidroxiisovaleramida, la 4-hidroxi-3-metil-isovaleramida, la 2-hidroxiisovaleramida, la N-(2-acetamido)isovaleramida, la 2-metil-1-propil sulfonamida, el 1-metiletil sulfamato, el 2-metil-1-propil sulfamato, el isopropil carbamato y el isobutilcarbamato.

Los compuestos relacionados con la valeriana pueden ser preparados utilizando métodos sintéticos que son de sobra conocidos en este campo. Por ejemplo, muchos de los precursores del ácido carboxílico de los compuestos de amida se encuentran disponibles comercialmente, por ejemplo de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, y pueden ser convertidos en la correspondiente amida por medio de la preparación del cloruro ácido con cloruro de tionil o cloruro de oxalilo, seguido de la reacción con amoniaco o una amina. Para los compuestos que contienen un grupo hidroxilo distal al grupo carboxilo, el grupo hidroxilo es primeramente protegido utilizando un grupo protector adecuado conforme es descrito, por ejemplo, en Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley (1981), con anterioridad a la preparación del cloruro ácido. La 2-hidroxi y la 3-hidroxi isovaleramida son metabolitos in vivo de la isovaleramida, y pueden ser aislados en un alto porcentaje de la orina de un paciente que esté siendo tratado con isovaleramida.

Para los compuestos donde el ácido de inicio no se encuentre disponible comercialmente, el ácido requerido puede ser preparado por medio de métodos directos de síntesis orgánica conocidos por los químicos expertos. Por ejemplo, los ésteres del ácido carboxílico pueden ser desprotonados con una base no nucleofílica fuerte -como el litio diisopropilamida- seguido de la alquilación con ioduro de metilo o trifluorometanosulfonato de metilo. El éster alquilado es hidrolizado y convertido en la amida por medio de los métodos descritos más arriba.

Cuando los compuestos contienen uno o más centros asimétricos, los enantiómeros individuales pueden ser preparados partiendo de materiales de inicio ópticamente activos, o ser separados por métodos tradicionales de resolución -tales como cristalización fraccionada de sales con aminas quirales-, o por medio de la preparación de las amidas con amidas quirales, separación cromatográfica e hidrólisis de las amidas. De forma alternativa, las amidas pueden ser preparadas por medio de métodos de sobra conocidos de síntesis asimétrica, como la alquilación de un éster o amida del ácido preparado utilizando un auxiliar quiral. Ver, por ejemplo, Evans et al., Tetrahedron, 44:5525 (1988) y Fadel et al., Asymmetry 1994:531.

Los compuestos NSAID son de sobra conocidos en este campo. Los compuestos NSAID por lo general pueden ser divididos en subclases, basándose en su tipo estructural, conforme es mostrado más abajo:

Subclase	Ejemplos
Ácido acetilsalicílico	aspirina

Ácidos acéticos	diclofenaco
	indometacina
	ketorolac
	nabumetona
	sulindac
	tolmetín

Fenamatos	meclofenamato
	ácido mefenámico

Oxicamas	piroxicam

Ácidos propiónicos	ibuprofeno
	ketoprofeno
	naproxeno
	oxaprozín

Los compuestos NSAID que pueden ser utilizados en combinación con los extractos de valeriana y/o con los compuestos relacionados con la valeriana descritos más arriba, incluyen aquéllos descritos en el Capítulo 27 de GOODMAN AND GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 9ª ed., páginas 617-657 (McGraw-Hill, 1996), el cual es aquí incorporado en su totalidad como referencia.

Estos compuestos incluyen, aunque sin estar limitados a los mismos, salicilatos, incluyendo aspirina, salicilato sódico, acetaminofén, fenacetín, ibuprofeno, ketoprofeno, indometacina, flurbiprofeno, diclofenaco, naproxeno, piroxicam, tebufelona, etodolac, nabumetona, tenidap, alclofenac, antipirina, aminopirina, dipirona, aminopirona, fenilbutazona, clofezona, oxifenbutazona, prexazona, apazona, benzidamina, bucoloma, cinchopen, clonixin, ditrazol, epirizol, fenoprofeno, floctafenina, ácido flufenámico, glafenina, indoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, salidifamidas, sulindac, suprofeno, tolmetín, nabumetona, tiaramida, proquazona, bufexamac, flumizol, tinoridina, timegadina, dapsona, diflunisal, benorilato, fosfosal, fenclofenaco, etodolac, fentiazac, tilomisola, carprofeno, fenbufen, oxaprozín, ácido tiaprofénico, pirprofeno, feprazona, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, celecoxib, Vioxx® y tenoxicam. Cada uno de estos compuestos se encuentra comercialmente disponible o puede ser preparado por medio de métodos que son de sobra conocidos en este campo.

Preparación de composiciones farmacéuticas

La presente invención está relacionada también con composiciones farmacéuticas conteniendo combinaciones de los compuestos activos descritos más arriba. Las composiciones farmacéuticas pueden contener combinaciones de dos o más de los compuestos activos. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser preparadas conforme a métodos conocidos, por medio de los cuales los agentes activos son combinados en una mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, ver REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES y GOODMAN AND GILMAN'S, ambos citados más arriba. Se dice que una composición se encuentra en "un portador farmacéuticamente aceptable" si su administración puede ser tolerada por un paciente receptor. Una solución salina con tampón de fosfato estéril es un ejemplo de un portador farmacéuticamente aceptable. Otros portadores adecuados (por ejemplo, las soluciones salinas y de Ringer) son de sobra conocidas para aquéllos expertos en este campo. Ver, por ejemplo, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, supra.

Por lo general, las dosificaciones de los agentes que disminuyen el tono muscular y de los compuestos NSAID aquí descritos variarán dependiendo de factores tales como la edad del paciente, el peso, estatura, sexo, condición médica general e historial médico previo. A efectos terapéuticos, son administrados a un sujeto con necesidad de un tratamiento de este tipo un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable, en una cantidad terapéuticamente efectiva. Se dice que la combinación del agente activo y del portador es administrada en "una cantidad terapéuticamente efectiva" si la cantidad administrada es fisiológicamente significativa. Un agente es fisiológicamente significativo si su presencia da como resultado un cambio apreciable en la fisiología de un paciente receptor. En el presente contexto, por ejemplo, un agente que reduce el tono muscular es fisiológicamente significativo si la presencia de dicho agente da como resultado el alivio del dolor muscular.

La isovaleramida y los compuestos estructuralmente relacionados pueden ser administrados de forma oral, utilizando formas de dosificación oral sólidas tales como tabletas con recubrimiento entérico, tabletas ("caplets"), cápsulas de gelatina o cápsulas, o por medio de formas de dosificación oral líquidas, tales como jarabes o elixires. La dosificación indicada de isovaleramida y de los compuestos relacionados como agentes que producen una reducción del tono muscular y del dolor se encuentra en el orden de 50 a 1200 mg por dosis. La unidad de las formas de dosificación oral sólidas preferiblemente contienen alrededor de 200 a 600 mg de ingrediente activo por tableta o cápsula, con una dosificación de 1-20 mg/kg de peso corporal. Las formulaciones líquidas pueden ser utilizadas también con composiciones de ingrediente activo, con el fin de proporcionar de 1 a 2 cucharadas de te por dosis. Además, pueden ser preparadas también y administradas las correspondientes formas pediátricas de dosificación oral líquida y masticable. Estos compuestos pueden también ser añadidos a comidas y bebidas en forma de gotas (con un cuentagotas, de una preparación "concentrada") para administración oral. Adicionalmente, los compuestos del tipo de la isovaleramida pueden ser formulados en forma de goma de mascar, con el fin de facilitar la administración oral y la absorción. Las dosificaciones apropiadas para los compuestos NSAD utilizados en la presente invención son de sobra conocidas en este campo.

De forma alternativa, la isovaleramida y los compuestos relacionados pueden ser administrados por medio de inyección u otras rutas sistémicas, tales como la administración transdérmica o transmucosa, por ejemplo, nasalmente, bucalmente, o rectalmente -por medio de supositorios-. Sin embargo, la administración oral es mucho más conveniente y, por ello, es la preferida.

De esta forma, la presente invención contempla una composición farmacéutica conteniendo isovaleramida, como ingredientes activos que son adecuados para administración oral, parenteral, transdérmica, transmucosa, intranasal, bucal o rectal. Aunque tales compuestos pueden encontrarse presentes como subproductos secundarios en ciertas formulaciones farmacéuticas -las cuales se encuentran fuera del ámbito de la presente invención-, la característica común de las presentes formulaciones es que la isovaleramida, el ácido isovalérico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, amidas substituídas y ésteres de alcohol, se encuentran presentes en una cantidad estandarizada. Es decir, las formulaciones farmacéuticas contienen una cantidad predeterminada, químicamente definida y cuantificable de, al menos, uno de tales compuestos, con el fin de permitir la determinación de la cantidad de una composición particular requerida para conseguir los niveles de dosificación aquí descritos.

Se entiende además que la isovaleramida y/o los compuestos relacionados pueden ser utilizados en combinación con otros ingredientes farmacéuticamente activos, tales como las NSAIDs, con el fin de preparar composiciones farmacéuticas nuevas.

3. Demostración de actividad terapéuticamente relevante

La conveniencia y efectividad de una formulación farmacéutica dada para el alivio de una patología, según en comentado más arriba, puede ser demostrada utilizando estudios caso tales como aquéllos descritos más abajo (aunque sin estar limitados a los mismos).

Fue tomado un extracto de valeriana preparado comercialmente (Baldriparan stark N, una preparación alemana, conteniendo extractos en alcohol/agua de Baldrian (valeriana), Hopfen (lúpulo) y Melisa (bálsamo de limón)) en una tableta comprimida recubierta en combinación con ibuprofeno, con el fin de obtener un alivio mejorado y mayor del dolor lumbar agudo producido por estrés/ejercicio indebido, comparado con el alivio que puede ser conseguido con cualquiera de las dos preparaciones administradas por separado.

Expuestos más abajo se encuentran dos informes de casos individuales de personas utilizando la anterior combinación para el alivio del dolor y de la tensión muscular resultante del daño en la zona lumbar producido por ejercicio o estrés. Estos ejemplos son proporcionados a efectos ilustrativos y su intención no es limitadora del ámbito de la invención.

Ejemplo 1 Utilización de una preparación de Valeriana e Ibuprofeno para el alivio del dolor y del incremento del tono muscular producidos por dolor lumbar excesivo y recurrente

Un hombre, de 33 años de edad, se quejaba de dolor lumbar excesivo y recurrente causado por un daño previo. Durante un ataque de dolor lumbar indicó que no podía dormir o sentarse confortablemente, y que sufría estrés debido al dolor constante. Había intentado tomar píldoras Doan y distintas cantidades de ibuprofeno, aspirina o acetaminofeno sin ninguna sensación de alivio útil. De igual forma, lo había intentado con dos tabletas de Baldriparan sin ninguna sensación de alivio útil. Se sugirió que probara tomar dos tabletas de Baldriparan junto con 400 mg de ibuprofeno. Se le indicó que el ibuprofeno proporcionaría una disminución de la inflamación y algo de terapia analgésica, mientras que el añadir extracto de valeriana y lúpulo proporcionaría una disminución en el tono muscular así como efecto analgésico, permitiendo de esta forma el alivio del dolor. A la mañana siguiente él informó de que había tomado la nueva combinación de Baldriparan e ibuprofeno como se le sugirió antes de irse a la cama. No solo durmió bien, sino que también informó sobre el considerable alivio del dolor lumbar experimentado cuando se despertó. Su esposa indicó que el "actuaba como un nuevo hombre" porque ya no gesticulaba ni estaba doblado por el dolor. El continuó tomando esta combinación durante los siguientes días y la misma continuó proporcionando un alivio excepcional, sin ningún efecto secundario adverso, como síntomas de debilitamiento cognitivo, de sedación o síndrome de abstinencia.

Ejemplo 2 Utilización de una preparación de Valeriana e Ibuprofeno para aliviar el dolor y el incremento del tono muscular producido por tensión muscular aguda debido a un esfuerzo excesivo

Una mujer, de 23 años de edad, se quejaba de un dolor lumbar excesivo que interfería con el sueño y con las actividades generales del día a día, tales como estar sentada o de pie. Se había dañado la espalda cuando retiraba la nieve de su calzada y acera con la pala. Había estado tomando ibuprofeno pero experimentó escaso alivio. Se la sugirió que tomara dos tabletas del preparado de valeriana (conforme se detalla en el ejemplo anterior) con 400 mg de ibuprofeno por las mismas razones indicadas en el primer ejemplo. Al día siguiente ella informó de que había experimentado un alivio significativo del dolor y pidió tabletas adicionales. También indicó que no experimentó ningún efecto adverso causado por la preparación. Continuó tomando la combinación hasta que su espalda se curó y dejó de causarle dolor sin tomar la medicación.

Claims

1. Una composición farmacéutica comprendiendo (a) ibuprofeno y (b) isovaleramida junto con un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

2. Utilización de una composición conforme a la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor lumbar.