ES2243232T3

ES2243232T3 - Composiciones y metodos para mejorar la integridad de cavidades y vias corporales comprometidas.

Info

Publication number: ES2243232T3
Application number: ES00906091T
Authority: ES
Inventors: Pierre E. Signore; Lindsay S. Machan
Original assignee: University of British Columbia; Angiotech International AG
Current assignee: University of British Columbia; Angiotech International AG
Priority date: 1999-02-23
Filing date: 2000-02-23
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2020-02-23
Also published as: CN1344156A; EP1162956B8; JP2002537324A; US20030124197A1; AU768527B2; WO2000050016A9; CA2369739C; IL145069A; WO2000050016A2; DE60020681D1; DK1162956T3; NO20014085L; PT1162956E; DE60020681T2; KR20010112285A; AU2787800A; EP1162956B1; NO20014085D0; ATE297198T1; CA2369739A1

Abstract

Uso de un factor que induce fibrosis para la fabricación de un medicamento para mejorar o aumentar la integridad de vías o cavidades corporales, que comprende liberar dicho factor sobre una superficie no luminar de dicha vía o cavidad corporal.

Description

Composiciones y métodos para mejorar la integridad de cavidades y vías corporales comprometidas.

Campo técnico

La presente invención se refiere generalmente a composiciones y a procedimientos para mejorar la integridad de vías o cavidades corporales después de cirugía o lesión y, de forma más específica, a composiciones que comprenden agentes terapéuticos que se pueden liberar a las paredes externas de las vías o cavidades corporales con el propósito de reforzar las paredes de las vías o cavidades.

Antecedentes de la invención

Existen muchas vías en el cuerpo que permiten el flujo de materiales esenciales. Estas incluyen, por ejemplo, arterias y venas, el esófago, estómago, intestinos delgado y grueso, tracto biliar, uréter, vejiga, uretra, fosas nasales, tráquea y vías aéreas y el tracto reproductor masculino y femenino. Una lesión, diversos procedimientos quirúrgicos o una enfermedad pueden originar un estrechamiento, debilitamiento y/u obstrucción de dichas vías corporales, dando lugar a complicaciones serias y/o incluso a la muerte.

La enfermedad vascular puede dar lugar a estrechamiento, debilitamiento y/u obstrucción de las vías corporales. De acuerdo con estimaciones de 1995 (fuente - página web de la U.S. Heart and Stroke Foundation), cerca de 60 millones de americanos sufre una o más formas de enfermedad cardiovascular. Estas enfermedades supusieron más de 950.000 vidas en el mismo año (41,5% de todas las muertes de los Estados Unidos).

Desde finales de los años setenta han ido aumentando el número de cateterismos arteriales y venosos. Una forma más agresiva de abordar la enfermedad cardíaca y vascular ha dado lugar a un mayor número de procedimientos diagnósticos e intervencionistas, incluyendo angiogramas coronarios y periféricos, terapia trombolítica, diversos tipos de angioplastia e implantación de endoprótesis vasculares ("stent"). La angioplastia de globo (con o sin implantación de endoprótesis vascular) es uno de los tratamientos usados más ampliamente para la enfermedad vascular. En 1998, se realizaron en todo el mundo 1,2 millones de angioplastias coronarias transluminares percutáneas, el 70% de las cuales incluyó la inserción de una endoprótesis vascular (Medical Data International, MedPro Month, Noviembre-Diciembre 1998). El sitio de entrada de la vaina para estos cateterismos arteriales y venosos deja punciones vasculares que varían desde 2 mm (7 a 12 French para angioplastia con globo) a 9 mm (24 a 27 French para la inserción de la endoprótesis vascular).

La incidencia de complicaciones iatrogénicas de los accesos venosos y arteriales ha llegado a proporciones epidémicas. De hecho, estas lesiones representan el tipo más común de traumatismo vascular en la mayoría de hospitales, superando incluso los debidos a arma de fuego y heridas por arma blanca.

Las complicaciones resultantes dependen del sitio de la lesión vascular, así como del tipo de procedimiento que se lleva a cabo. En el pasado, la trombosis arterial fue la complicación más común después de angiografía. Hoy día, predominan los hematomas extensos y pseudoaneurismas, debido fundamentalmente a las vainas de grandes catéteres, al uso de agentes trombolíticos y anticoagulantes y a la mayor duración del uso del catéter.

Además de ser una complicación del cateterismo arterial y venoso iatrogénica, los pseudoaneurismas pueden también originarse de una diversidad de mecanismos, incluyendo infección, traumatismo y diversas complicaciones de cirugía vascular que conducen a separación anastomótica. Todos tienen en común la rotura de la continuidad arterial con la pérdida resultante de sangre en la cápsula de tejido fibroso circundante. La cápsula aumenta progresivamente debido a la presión arterial continua, conduciendo a la formación de un pseudoaneurisma.

Otras enfermedades también pueden conducir a curación anómala de heridas o complicaciones debidas a una menor integridad de la pared de la vía o cavidad corporal. De forma resumida, estas incluyen aneurismas (es decir, aórtico y vascular periférico), rotura o disección cardíaca iatrogénica o patológica (es decir, debida a necrosis tisular después de infarto de miocardio o dilatación miocárdica), disección aórtica, disección del vaso durante cualquier procedimiento quirúrgico vascular, dehiscencia de una prótesis valvular, rotura de vías gastrointestinales (Gl) (por ejemplo, úlceras, postoperatorios) y cualquier reparación de herida quirúrgica.

En su mayor parte, los tratamientos existentes para las anteriores enfermedades y estados patológicos comparten las mismas limitaciones. El uso de agentes terapéuticos no ha dado como resultado la reversión de estos estados patológicos y siempre que se usa una intervención para tratar los estados patológicos, existe un riesgo para el paciente como resultado de la respuesta del cuerpo a la intervención. La presente invención proporciona composiciones y procedimientos adecuados para tratar las enfermedades y estados patológicos que se han descrito genéricamente antes. Estas composiciones y procedimientos solucionan los problemas asociados con los procedimientos existentes, ofrecen ventajas significativas cuando se comparan con procedimientos existentes y, además, proporcionan otras ventajas relacionadas.

Sumario de la invención

Expuesto de forma resumida, la presente invención se refiere generalmente a composiciones para mejorar la integridad de vías o cavidades corporales después de cirugía o lesión y, más específicamente, a polímeros solos o composiciones que comprenden agentes terapéuticos que inducen fibrosis (bien sea con o sin un polímero) que se pueden liberar sobre las paredes externas de vías o cavidades corporales con el propósito de reforzar las paredes de las vías o cavidades, como se define por las reivindicaciones adjuntas.

Se describen una amplia gama de agentes terapéuticos, incluyendo por ejemplo, agentes estabilizadores de microtúbulos (por ejemplo paclitaxel, o sus análogos o derivados), inductores de fibrosis, factores angiogénicos, factores de crecimiento y citoquinas y otros factores implicados en la cascada de curación de heridas o fibrosis.

En ciertas realizaciones de la invención, los agentes terapéuticos pueden comprender además un vehículo (bien sea polimérico o no polimérico) tal como, por ejemplo, poli(etileno-acetato de vinilo), poli(uretano), copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico, poli(caprolactona), poli(ácido láctico), copolímeros de poli(ácido láctico) y poli(caprolactona), gelatina, ácido hialurónico, matrices de colágeno y albúmen.

Los agentes terapéuticos se pueden usar para tratar o prevenir una amplia gama de estados patológicos que incluyen, por ejemplo, complicaciones iatrogénicas de cateterismo arterial y venoso, disección aórtica, rotura cardíaca, aneurisma, pseudoaneurisma, dehiscencia de una válvula cardíaca, rotura de las vías, fugas periprotésicas y reparación de heridas quirúrgicas. Vías y cavidades corporales representativas que se pueden tratar incluyen, por ejemplo, arterias, venas, el corazón, el esófago, el estómago, el duodeno, el intestino delgado, el intestino grueso, tractos biliares, el conducto biliar, el uréter, la vejiga, la uretra, conductos lacrimales, la tráquea, bronquios, bronquiolos, vías nasales (incluyendo los senos) y otras vías aéreas, trompas de Eustaquio, el canal auditivo externo, los conductos deferentes y otras vías del tracto reproductor masculino, el útero y las trompas de Falopio y el sistema ventricular (fluido cefalorraquídeo) del cerebro y la médula espinal. Ejemplos representativos de cavidades incluyen, por ejemplo, la cavidad abdominal, la cavidad bucal, la cavidad peritoneal, la cavidad pericárdica, la cavidad pélvica, la cavidad perivisceral, la cavidad pleural, el canal inguinal y la cavidad uterina.

En una realización particularmente preferida de la invención, el agente terapéutico se libera a una arteria o vena por inyección directa en la adventicia.

Estos y otros aspectos de la presente invención serán evidentes tras la referencia a la descripción detallada y figuras adjuntas.

Breve descripción de los dibujos

Las Figuras 1A y 1B, respectivamente, son dos gráficos que muestran la liberación de paclitaxel de películas de EVA, y el porcentaje de paclitaxel que queda en las mismas películas durante el tiempo. La Figura 1C es un gráfico que muestra la hinchazón de películas de EVA/F127 sin paclitaxel durante el tiempo. La Figura 1D es un gráfico que muestra la hinchazón de películas de EVA/Span 80 sin paclitaxel durante el tiempo. La Figura 1E es un gráfico que representa una curva de esfuerzo frente a deformación para diversas mezclas de EVA/F127. La Figura 2 es un gráfico que muestra la presión de rotura de heridas aórticas tratadas con películas de EVA que contienen diferentes concentraciones de paclitaxel a los 3 días, 7 días, 14 días, 6 semanas y 6 meses después de cirugía y tratamiento (n= 5 en cada grupo).

La Figura 3 muestra fotomicrografías de heridas aórticas en ratas 14 días después de arteriotomía y tratamiento: (A-izquierda) herida tratada con película de EVA control exenta de paclitaxel comparada con (A-derecha) herida sin tratar; (B-izquierda) herida tratada con EVA con paclitaxel al 20% comparada con (B-derecha) herida sin tratar. Obsérvese la cápsula periadventicia que rodea la aorta tratada con película de EVA control (A-izquierda), así como los glóbulos rojos. Obsérvese también la capa acelular de fibrina alrededor de la aorta tratada con EVA con paclitaxel al 20% (B-izquierda).

La Figura 4 muestra fotomicrografías de heridas aórticas 14 días después de arteriotomía y tratamiento en (A) un animal sin tratar y (B) un animal tratado con EVA con paclitaxel al 20%. La adventicia se curó normalmente después del tratamiento con paclitaxel (B). Obsérvese la capa de fibrina alrededor de la aorta tratada (B).

Descripción detallada de la invención

Antes de describir la invención, puede ser útil para su comprensión fijar las definiciones de ciertos términos que se usarán de ahora en adelante.

"Vía corporal" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a cualquiera de una serie de vías, estructuras tubulares, tractos, canales, senos o conductos que tienen un lumen interno y permiten el flujo de materiales dentro del cuerpo. Ejemplos representativos de vías corporales incluyen arterias y venas, conductos lacrimales, la tráquea, bronquios, bronquiolos, orificios nasales (incluyendo los senos) y otras vías aéreas, trompas de Eustaquio, el canal auditivo externo, las cavidades orales, el esófago, el estómago, el duodeno, el intestino delgado, el intestino grueso, los tractos biliares, el uréter, la vejiga, la uretra, las trompas de Falopio, el útero, la vagina y otras vías del tracto reproductor femenino, los conductos deferentes y otras vías del tracto reproductor masculino y el sistema ventricular (fluido cefalorraquídeo) y el cerebro y la médula espinal.

"Cavidad corporal" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a cualquiera de una serie de espacios huecos dentro del cuerpo. Ejemplos representativos de cavidades incluyen, por ejemplo, la cavidad abdominal, la cavidad bucal, la cavidad peritoneal, la cavidad del pericardio, la cavidad pélvica, la cavidad perivisceral, la cavidad pleural, el canal inguinal y la cavidad uterina.

"Agente terapéutico" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a los agentes que pueden mitigar, tratar, curar o prevenir una enfermedad o estado patológico dado. Ejemplos representativos de agentes terapéuticos se describen con más detalle más adelante e incluyen, por ejemplo, agentes estabilizadores de los microtúbulos, inductores de fibrosis, factores angiogénicos, factores de crecimiento y citoquinas y otros factores implicados en la curación de heridas o en la cascada de la fibrosis.

Como se ha indicado antes, la presente invención se refiere de forma general a composiciones para mejorar la integridad de las vías corporales después de cirugía o lesión, que comprenden la etapa de liberar en una porción externa de la vía (es decir, una superficie no luminal) una composición que comprende un agente terapéutico y, en realizaciones preferidas, un polímero solo o una composición que comprende un agente terapéutico (con o sin un vehículo polimérico). De forma resumida, la liberación de agente terapéutico a una porción externa de una vía corporal (por ejemplo, por cuadrantes o circunferencialmente) evita muchas de las desventajas de las técnicas tradicionales. Además, la liberación de un agente terapéutico como se describe en la presente memoria permite la administración de mayores cantidades del agente terapéutico con menores limitaciones con respecto al volumen a liberar.

Como se describe con más detalle a continuación, se pueden liberar una amplia gama de agentes terapéuticos a porciones externas de vías o cavidades corporales, bien con o sin un vehículo (por ejemplo, polimérico) con el fin de tratar o prevenir un estado patológico asociado con la vía o cavidad corporal. Cada uno de estos aspectos se describe con más detalle a continuación.

Agentes terapéuticos

Como se ha indicado antes, la presente descripción proporciona procedimientos y composiciones que utilizan una amplia gama de agentes terapéuticos. En un aspecto de la descripción, el agente terapéutico es un agente estabilizador de los microtúbulos. De forma resumida, dentro del contexto de la presente descripción, se entiende que un agente estabilizador de los microtúbulos incluye cualquier proteína, péptido, compuesto químico u otra molécula que actúe promoviendo la estabilización de microtúbulos. Se pueden usar fácilmente una diversidad de procedimientos para determinar la actividad estabilizadora de microtúbulos de un factor dado, incluyendo, por ejemplo, ensayos de tubulina. Brevemente, se siembran fibroblastos en cubreobjetos de soporte para placas de pocillos. Después de incubación durante toda la noche, las células se trataron con los compuestos a evaluar para determinar su efecto sobre los microtúbulos. Después de la exposición, se fijan las células, se lavan y se tiñen con anticuerpo antitubulina con un marcador fluorescente. Se analizan señales usando microscopio de fluorescencia. En fibroblastos normales, los microtúbulos se pueden observar como redes estructurales a modo de lazo, finas y extendidas dentro del citoplasma. Las células tratadas con agentes estabilizadores de microtúbulos contienen en las mismas numerosos centros de organización de microtúbulos (MTOC).

Además, del ensayo de tubulina descrito antes, se pueden usar también una diversidad de ensayos de tubulina distintos para determinar la eficacia de los agentes estabilizadores de microtúbulos in vitro, que incluyen, por ejemplo, ensayos descritos por Smith et al. (Cancer Lett 79(2): 213-219,1994) y Mooberry et al. (Cancer Lett. 06(2): 261-266, 1995).

Se pueden usar fácilmente una amplia gama de agentes estabilizadores de microtúbulos. Ejemplos representativos de tales agentes incluyen taxanos (por ejemplo, paclitaxel (descrito con más detalle más adelante) y docetaxel) (Schiff et al., Nature 277: 665-667, 1979; Long and Fairchild, Cancer Research 54: 4355-4361, 1994; Ringel and Horwitz, J. Natl. Cancer Inst. 83(4): 288-291, 1991; Pazduretal., Cancer Treat. Rev. 19(4): 351-386, 1993), eleuterobina (por ejemplo, patente de Estados Unidos nº 5.473.057), sarcodictiinas (incluyendo sarcodictiina A), epotilona y sus análogos y derivados (Bollag et al., Cancer. Research 55: 2325-2333, 1995), discodermolida (ter Haar et al., Biochemistry 35: 243-250, 1996), óxido de deuterio (D_{2}O) (James and Lefebvre, Genetics 130(2): 305-314, 1992; Sollottetal., J. Clin. Inven. 95: 1869-1876, 1995), hexilenglicol (2-metil-2,4-pentanodiol) (Oka et al., Cell Struct. Funct. 16(2): 125-134, 1991), tubercidina (7-desazaadenosina) (Mooberry et al., Cancer Lett. 96(2): 261-266, 1995), 2-amino-4-(3-piridil)-4H-nafto(1,2-b)piran-3-carbonitrilo (Panda et al., J. Biol. Chem. 272(12): 7681-7087, 1997; Wood et al., Mol. Pharmacol. 52(3): 437-444, 1997), fluoruro de aluminio (Song et al., J. Cell. Sci. Suppl. 14: 147-150,1991), bis-(succinimidilsuccinato de etilenglicol) (Caplow and Shanks, J. Biol. Chem. 265(15): 8935-8941, 1990), éster etílico de glicina (Mejillano et al., Biochemistry 31(13): 3478-3483, 1992), LY195448. (Barlow & Cabral, Cell Motil. Cytoskel. 19: 9-17, 1991), subtilisina (Saoudi et al., J. Cell Sci. 108: 357-367, 1995), 1069 C85 (Raynaud et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 35: 169-173, 1994), esteganacina (Hamel, Med. Res. Rev. 16 (2): 207 - 231, 1996), combretastatinas (Hamel, Med. Res. Rev. 16 (2): 207 - 231, 1996), curacinas (Hamel, Med. Res. Rev. 16(2): 207 - 231, 1996), estradiol (Aizu-Yokata et al., Carcinogen. 15(9): 1875-1879, 1994), 2-metoxiestradiol (Hamel, Med. Res. Rev. 16 (2): 207 - 231, 1996), flavanoles (Hamel, Med. Res. Rev. 16 (2): 207 - 231, 1996), rotenona (Hamel, Med. Res. Rev. 16 (2): 207 - 231, 1996), griseofulvina (Hamel, Med. Res. Rev. 16(2)207-231, 1996), alcaloides de la vinca, incluyendo vinblastina y vincristina (Ding et al., J. Exp. Med. 171 (3): 715-727, 1990; Dirk et al., Neurochem. Res. 15(11): 1135-1139, 1990; Hamel, Med. Res. Rev. 16 (2): 207 - 231, 1996; Illinger et al., Biol. Cell 73(2-3): 131 -138, 1991; Wiemer et al., J. Cell. Biol. 136(1): 71-80, 1997), maitansinoides y ansamitocinas (Hamel, Med. Res. Rev. 16(2): 207-231, 1996), rizoxina (Hamel, Med. Res. Rev. 16 (2): 207 - 231, 1996), fomopsina A (Hamel, Med. Res. Rev. 16 (2): 207 - 231, 1996), ustiloxinas (Hamel, Med. Res. Rev. 16(2): 207 - 231, 1996), dolastatina 10 (Hamel, Med. Res. Rev. 16(2): 207 - 231, 1996), dolastatina 15 (Hamel, Med. Res. Rev. 16(2);207-231, 1996), halicondrinas y halistatinas (Hamel, Med. Res. Rev. 16(2): 207 - 231, 1996), espongistatinas (Hamel, Med. Res. Rev. 16 (2): 207 - 231, 1996), criptoficinas (Hamel, Med. Res. Rev. 16(2): 207 - 231, 1996), razinilam (Hamel, Med. Res. Rev. 16(2): 207 - 231, 1996), betaína (Hashimoto et al., Zool. Sci. 1: 195-204, 1984), taurina (Hashimoto et al., Zool. Sci. 1: 195-204, 1984), isetionato (Hashimoto et al., Zool. Sci. 1: 195-204, 1984), HO-221 (Ando et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 37: 63-69, 1995), adociasulfato-2 (Sakowicz, et al., Science 280: 292-295, 1998), estramustina (Panda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 10560-10564, 1997), anticuerpos monoclonales antiidiopáticos (Leu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 (22): 10690-10694, 1994), proteína promotora del ensamblaje de microtúbulos (proteína del tipo taxol, TALP) (Hwang et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 208(3): 1174-1180, 1995), hinchazón celular inducida por condiciones hipotónicas (190 mosmol/l), insulina (100 nmol/l) o glutamina (10 mmol/l) (Haussinger et al., Biochem. Cell. Biol. 72(1-2): 12-19, 1994), unión a dineína (Ohba et al., Biochim. Biophys. Acta 1158(3): 323-332, 1993), giberelina (Mita and Shibaoka, Protoplasma 119(1/2): 100-109, 1984), XCHO1 (proteína del tipo quinesina) (Yonetani et al., Mol. Biol. Cell 7 (suppl): 211 A, 1996), ácido lisofosfatídico (Cook et al., Mol. Biol. Cell 6 (suppl): 260A, 1995), ion litio (Bhattacharyya and Wolff, Biochem. Biophys. Res. Commun. 73(2): 383-390, 1976), componentes de la pared celular de plantas (por ejemplo, poli-L-lisina y extensina) (Akashi et al., Planta 182(3): 363-369, 1990), tampones glicerol (Schilstra et al., Biochem. J. 277 (Pt. 3): 839-847, 1991; Farrell and Keates, Biochem. Cell. Biol. 68(11): 1256-1261, 1990; Lopez et al., J. Cell. Biochem. 43(3): 281-291, 1990), agente estabilizador de microtúbulos Triton X-100 (Brown et al., J. Cell Sci. 104(Pt. 2): 339-352, 1993; Safiejko-Mroczka and Bell, J. Histochem. Cytochem. 44(6): 641-656, 1996), proteínas asociadas a microtúbulos (por ejemplo, MAP2, MAP4, tau, big tau, ensconsina, factor-1-alfa de elongación (EF-1a) y E-MAP-115) (Burgessetal., Cell Motil. Cytoskeleton 20(4): 289-300, 1991; Saoudi et al., J. Cell. Sci. 108 (Pt. 1): 357-367, 1995; Bulinski and Bossler, J. Cell. Sci. 107 (Pt. 10): 2839-2849, 1994; Ookata et al., J. Cell Biol. 128(5): 849-862, 1995; Boyne et al., J. Comp. Neurol. 358(2): 279-293, 1995; Ferreira and Caceres, J. Neurosci. 11 (2): 392-400, 1991; Thurston et al., Chromosoma 105 (1): 20-30, 1996; Wang et al., Brain Res. Mol. Brain Res. 38(2): 200-208, 1996; Moore and Cyr, Mol. Biol. Cell 7 (suppl): 221 -A, 1996; Masson and Kreis, J. Cell Biol. 123 (2), 357-371, 1993), entidades celulares (por ejemplo, histona H1, proteína básica de mielina y quinetocoros) (Saoudi et al., J. Cell. Sci. 108 (Pt. 1): 357-367, 1995; Simerly et al., J. Cell Biol. 111(4): 1491-1504, 1990), estructuras microtubulares endógenas (por ejemplo, estructuras axonémicas, tapones y capuchas de GTP) (Dye et al., Cell Motil. Cytoskeleton 21(3): 171 -186, 1992; Azhar and Murphy, Cell Motil. Cytoskeleton 15(3): 156-161, 1990; Walkeretal., J. Cell Biol. 114(1): 73-81, 1991; Drechsel and Kirschner, Curr. Biol. 4 (12): 1053-1061, 1994), polipéptido estable tubular aislado (por ejemplo, STOP145 y STOP220) (Pirollet et al., Biochim. Biophys. Acta 1160(1): 113-119, 1992; Pirollet et al., Biochemistry 31(37): 8849-8855, 1992; Bosc et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93(5): 2125-2130, 1996; Margolls et al., EMBO J. 9(12): 4095-4102, 1990) y tensión por fuerzas mitóticas (Nicklas and Ward, J. Cell Biol. 126 (5): 1241-1253, 1994), así como cualquiera de sus análogos y derivados de cualquiera de los anteriores.

En una realización preferida, el agente terapéutico es paclitaxel, un compuesto que altera la formación de microtúbulos por unión a tubulina formando husos mitóticos anómalos. De forma resumida, paclitaxel es un diterpenoide muy derivatizado (Wani et al., J. Am. Chem. Soc. 93: 2325, 1971) que se ha obtenido a partir de corteza recolectada y seca de Taxus brevifolla (Tejo del Pacífico) y Taxomyces Andreanae y Endophytic Fungus de Tejo del Pacífico (Stierle et al., Science 60: 214-216, 1993). "Paclitaxel" (el cual se sobreentiende que incluye profármacos, análogos y derivados tales como, por ejemplo, TAXOL®, TAXOTERE®, Docetaxel, análogos 10-desacetilo de paclitaxel y análogos 3'N-desbenzoil-3'N-t-butoxicarbonilo de paclitaxel) se puede preparar fácilmente usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Schiff et al., Nature 277: 665-667, 1979; Long and Fairchíld, Cancer Research 54: 4355-4361, 1994; Ringel and Horwitz, J. Natl. Cancer Inst. 83(4): 288-291, 1991; Pazdur et al., Cancer Treat. Rev. 19(4): 351-386, 1993; documentos WO 94/07882; WO 94/07881; WO 94/07880; WO 94/07876; WO 93/23555; WO 93/10076; WO94/00156; WO 93/24476; EP 590267; WO 94/20089; patentes de Estados Unidos números 5.294.637; 5.283.253; 5.279.949; 5.274.137; 5.202.448; 5.200.534; 5.229.529; 5.254.580; 5.412.092; 5.395.850; 5.380.751; 5.350.866; 4.857.653; 5.272.171; 5.411,984; 5.248,796; 5.248.796; 5.422.364; 5.300.638; 5.294.637;
5.362.831; 5.440.056; 4.814.470; 5.278.324; 5.352.805; 5.411.984; 5.059.699; 4.942.184; Tetrahedron Letters 35(52): 9709-9712, 1994; J. Med. Chem. 35: 4230-4237, 1992; J. Med. Chem. 34: 992-998, 1991; J. Natural Prod. 57(10): 1404-1410, 1994; J. Natural Prod. 57(11): 1580-1583, 1994; J. Am. Chem. Soc. 170: 6558-6560, 1988), u obtenido a partir de una diversidad de suministradores comerciales que incluyen, por ejemplo Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri (T7402 - a partir de Taxus brevifolia).

Ejemplos representativos de tales derivados o análogos de paclitaxel incluyen 7-desoxi-docetaxol, 7,8-ciclopropataxanos, 2-azetidonas N-sustituidas, 6,7-epoxi paclitaxels, paclitaxels 6,7-modificados, 10-desacetoxitaxol, 10-desacetiltaxol (a partir de 10-desacetilbaccatina III), derivados fosfonooxi y carbonato de taxol, 1,2-bencenodicarboxilato 2',7-disódico de taxol, derivados 10-desacetoxi-11,12-dihidrotaxol-10,12(18)-dieno, 10-desacetoxitaxol, Protaxol (derivados 2'-y/o 7-O-éster), (derivados 2'- y/o 7-O-carbonato), síntesis asimétrica de cadenas laterales de taxol, fluorotaxoles, 9-desoxotaxano, (13-acetil-9-desoxobaccatina III, 9-desoxotaxol, 7-desoxi-9-desoxotaxol, 10-desacetoxi-7-desoxi-9-desoxotaxol, derivados que contienen hidrógeno o grupo acetilo y terc-butoxicarbonilamino, derivados, 2'-acriloiltaxol sulfonado y ácido 2'-O-acilo sulfonado, succiniltaxol, formiato de 2'-\gamma-aminobutiriltaxol, 2'-acetil taxol, 7-acetil taxol, 7-glicina carbamato taxol, carbamato de 2'-OH-7-PEG(5000) taxol, derivados 2'-benzoil y 2',7-dibenzoil taxol, otros profármacos (2'-acetiltaxol; 2',7-diacetiltaxol; 2'-succiniltaxol; 2'-(beta-alanil)-taxol); formiato de 2'-gamma-aminobutiriltaxol; derivados etilenglicol de 2'-succiniltaxol; 2'-glutariltaxol; 2'-(N,N-dimetilglicil) taxol; 2'-(2-(N,N-dimetilamino)propionil)taxol; 2'-ortocarboxibenzoil taxol; derivados ácido 2'-alifático carboxílico de taxol, profármacos {2'(N,N-dietilaminopropionil)taxol, 2'(N,N-dimetilglicil)taxol, 7(N,N-dimetilglicil)taxol, 2',7-di-(N,N-dimetilglicil)taxol, 7(N,N-di-etilaminopropionil)taxol, 2',7-di(N,N-dietilamino-propioniltaxol, 2'-(L-glicil)taxol, 7-(L-glicil)taxol, 2',7-di(L-glicil)taxol, 2'-(L-alanil)taxol, 7-(L-alanil)taxol, 2',7-di(L-alanil)taxol, 2'-(L-leucil)taxol, 7-(L-leucil)taxol, 2',7-di(L-leucil)taxol, 2'-(L-isoleucil)taxol, 7-(L-isoleucil)taxol, 2',7-di(L-isoleucil)taxol, 2'-(L-valil)taxol, 7-(L-valil)taxol, 2'7-di(L-valil)taxol, 2'-(L-fenilalanil) taxol, 7-(L-fenilalanil)taxol, 2',7-di(L-fenilalanil) taxol, 2'-(L-prolil)taxol, 7-(L-prolil)taxol, 2',7-di(L-prolil)taxol, 2'-(L-lisil)taxol, 7-(L-lisil)taxol, 2',7-di(L-lisil)taxol, 2'-(L-glutamil)taxol, 7-(L-glutamil)taxol, 2',7-di(L-glutamil)taxol, 2'-(L-arginil)taxol, 7-(L-arginil) taxol, 2',7-di(L-arginil)taxol}, análogos de taxol con cadenas laterales fenilisoserina modificadas, taxótero, (N-desbenzoil-N-terc-(butoxicarbonil)-10-desacetiltaxol, y taxanos (por ejemplo, baccatina III, cefalomannina, 10-desacetil-baccatina III, brevifoliol, yunantaxusina y taxusina).

Una amplia diversidad de agentes que inducen fibrosis tales como camptotecina o uno de sus análogos o derivados se puede usar también en el contexto de la presente invención. Ejemplos representativos de tales agentes incluyen agentes irritantes tales como polvo de talco (Chiapik and Gogora, Rozhl. Chir. 69 (5): 322-326, 1990), berilio metálico y sílice (Nemery, Eur. Resp. J. 3(2): 202-219, 1990); componentes de la matriz extracelular tales como fibronectina (Driscoll et al., J. Toxicol. Environ. Health 46 (2): 155-169, 1995); polímeros [por ejemplo, poli (lisina) y poli(etileno-acetato de vinilo)]; citoquinas inflamatorias tales como factor de crecimiento \beta transformante (TGF-\beta) (Fausto et al., Ciba Found. Symp. 157: 165-174, 1991), factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) (Tang et al., American Journal of Pathology 148 (4): 1169-1180, 1996), factor de crecimiento endotelial vascular/factor de permeabilidad vascular (VEGF/VPF) (Grone et al., Journal of Pathology 177 (3): 259-267, 1995), factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) (Inoue et al., American Journal of Pathology 149 (6): 2037-2054, 1996), factor de necrosis tumoral \alpha (TNF \alpha) (Thrall et al., American Journal of Pathology) 151(5): 1303-1310,1997), factor de necrosis tumoral \beta (TNF \beta) (Franko et al., Radiation Research 147 (2): 245-256, 1997, factor de crecimiento nervioso (NGF) (Liu et al., Acta Neuropathol. (Berl.) 88 (2): 143-150, 1994), factor de estimulación de colonias macrófagos granulocítico (GM-CSF) (Xing et al., American Journal of Pathology 150 (1);59-66, 1997; Xing et al., Journal of Clinical Investigation 97 (4): 1102-1110, 1996), factor de crecimiento epidérmico (EGF) (Magro et al., Journal of Pathology 181 (2): 213-217, 1997), factor de crecimiento 1 del tipo insulina (IGF-1) (Laursen et al., Arch. Dis. Child. 72 (6): 494-497, 1995. Homma et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med 152 (6) Pt 1: 2084-2089, 1995), interleuquina 1 (IL-1) (Smith et al., Am. J. Respir. Crit Care Med. 151 (6): 1965-1973, 1995), IL-8 (Lonnemann et al., Kidney Int. 47 (3): 845-854, 1995), IL-6 (Nixon et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157 (6) Pt 1:1764-1769, 1998), hormona del crecimiento (GH) (Culler and Meacham, Neuroendocrinology 58 (4): 473-477, 1993); y microcristales inflamatorios (por ejemplo, minerales cristalinos tales como silicatos cristalinos). Otros ejemplos representativos incluyen proteína 1 quimiotáctica monocítica (MCP-1) (Lloyd et al., J. Leukoc. Biol. 62(5): 676-680,1997); factor 1 estimulador de fibroblastos (FSF-1) (Greenwel et al., Infect. Immun. 61 (9): 3985-3987, 1993); histamina (Jacquot et al., FEBS Lett. 386 (2-3): 123-127, 1996; Broide et al., J. Immunol. 145 (6): 1838-1844, 1990); heparina (Piguet et al., Int. J. Exp. Pathol. 77 (4): 155-161, 1996); fibrina/fibrinógeno (Imokawa et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156 (2) Pt 1: 631-636, 1997; Neubauer et al., Gastroenterology 108 (4): 1124-1135, 1995), endotelina-1 (Mutsaers et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 18 (5): 611-619, 1998); fibrosina (Prakash et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92(6): 2154-2158, 1995); angiotensina II (Campbell et al., J. Mol. Cell Cardiol. 27 (8): 1545-1560, 1995); sobrecarga de hierro (Arthur, J. Gastroenterol. Hepatol. 11 (12): 1124-1129, 1996); zimozano opsonizado (Jiang et al., J. Immunol. Methods 152 (2): 201-207, 1992); Condress (Colágeno tipo I liofilizado) (Begheetal., Int. J. Tiss. React. 14 Suppl.: 11-19, 1992); bromocriptina (Hillerdai et al., Eur. Resp. J. 10 (12): 2711-2715, 1997); metisergida (Muller et al., Otsch. Med. Wochenschr. 116 (38): 1433-1436, 1991; Bucci and Manoharan, Mayo. Clin. Proc. 72 (12): 1148-1150, 1997); metotrexato (van der Veen et al., J. Rheumatol. 22 (9): 1766-1768, 1995); N-carboxibutil quitosan (Biagini et al., Biomaterials 12 (3): 287-291, 1991); tetracloruro de carbono (Paakko et al., Arch. Toxicol. 70 (9): 540-552,1996); tioacetamida (Muller et al., J. Hepatol. 25 (4): 547-553,1996); polvo de cuarzo (Hurych et al., Toxicol. Lett. 11 (1-3): 305-311, 1996); tetracloruro de carbono (Odenthal et al., Gastroenterology 102 (4) Parte 2: A863, 1992); bleomicina (Santana et al., Am. Rev. Respir. Dis. 145 (4) Parte 2: A442, 1992); azatioprina (Mion et al., Gut 32 (6): 715-717, 1991); etionina (Ikeno et al., Gastroenterology 100 (5) Parte 2: A277, 1991); paraquat (Hudson et al., Thorax 46 (3): 201-204, 1991); torotrast (De Vuyst et al., Thorax 45(11): 899-901, 1990); complejo de hierro-dextrano (Carthew et al., Hepatology 13 (3): 534-539, 1991); cloruro de cadmio (Damiano et al., Am. J. Pathol. 137 (4): 883-894, 1990); clorhexidina (Farrell et al., FASEB 4 (3):A670, 1990); amiodarona (Lau et al., J. Hong Kong Med. Assoc. 41 (2): 181-184, 1989); tetraciclina (Baumann et al., Am. Rev. Respir. Dis. 139 (4) Parte 2: A359, 1989); hapteno (Boucheretal., Am. Rev. Respir. Dis. 135 (4) Parte 2: A140, 1987); melfalano (Mufti et al., Acta Hematol. (Basilea) 69 (2): 140-141, 1983); cloruro de vinilo (Okudaira, J. UOEH 4 (Suppl.): 135-146, 1982); saponina (Wang & Tobin, Br. J. Haematol. 51 (2): 277-284, 1982); isoproterenol (Boyd et al., Teratology 24 (2): 10A, 1981); ciclofosfamida (Spector & Zimbler, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. Clin. Oncol. 22: 362, 1981); carmustina (Klein & Paddison, Arch. Neurol. 38 (6): 393-393, 1981); N-nitroso-N-metiluretano (Cantor et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 164 (1): 1-8, 1980); pentacozina (Rousseau et al., Arch. Neurol. 36 (11): 723-724,1979); tiouracilo (Lunkenheimer et al., Pathol. Res. Pract. 163 (1): 47-56, 1978); litio (Hestbach et al., Acta Pathol. Microbiol. Scand. Sect. A Pathol. 86 (2): 195-198, 1978); dilantina (Hassell et al., J. Dent. Res. 56 (Edición especial A): A145, 1977); metisergida (Paccalin et al., Therapie (París) 31 (2): 231-239, 1976); metil-4-dimetilamino azobenceno (Terao & Nakano, GANN 65 (3): 249-260, 1974); bifenilos aroclor policlorados (Kimbrough & Linder, J. Natl. Cancer Inst. 53 (2): 547-552, 1974); hidroxitolueno butilado (BHT) (Okada et al., Ketsugo Soshiki 17 (3): 167-179, 1985); cicloclorotina (Terao & Ito, Maikotokishin (Tokio): 59-61, 1983); \beta-bloqueadores (Proulx & Schneiweiss, Drug Intell. Clin. Pharm. 19: 359-360, 1985); nitrofurantoína (Robinson, Medical Journal of Australia (Australia): 1: 72-76, 1983); timolol (Rimmer et al., Lancet (Reino Unido) 1: 300,1983); citrato trisódico y citrato ácido dextrosa (Mitsuhashi et al., Exp. Mol. Pathol. 42 (2): 261-270, 1985); peplomicina (Ekimoto et al., J. Antibiot. (Tokio) 38 (1): 94-98, 1985); amiodarona y desetilamiodarona (Daniels et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 100 (2): 350-359, 1989); clorambucilo (Carr., Va. Med. 113 (11): 677-680, 1986); dimetilnitrosamina (Ala-Kokko et al., Biochem. J. 244 (1): 75-79, 1987); diquat (Manabe & Ogata., Aren. Toxicol. 60 (6): 427-431, 1987); meperidina (Yamanaka & Parsa, Plast. Reconstr Surg. 75 (4): 582-583, 1985); cloruro de vinilo (Jones & Smith, Br. J. Ind. Med. 39 (3): 306-307, 1982); hidroxitolueno butilado y oxígeno (Haschek et al., Am. J. Pathol. 105 (3): 333-335, 1981); carmustina (Patten et al., JAMA 244 (7): 687-688, 1980); dicloruro de dibutilestaño (Yermakoff et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 49 (1): 31-40, 1979); alilamina (Lalich & Paik, Exp. Mol. Pathol. 21 (1): 29-39,1974); catecolaminas (Gvozdjak et al., Arch. Mal. Coeur Vaiss. 64 (2): 269-277, 1971) y minerales (Glass et al., Occup. Environ. Med. 52 (7): 433-440, 1995; Craighead et al., Hum. Pathol. 23 (10): 1098-1105, 1992).

Se pueden usar fácilmente en el contexto de la presente descripción una amplia diversidad de factores angiogénicos. Ejemplos representativos de factores estimuladores de la angiogénesis directos incluyen factor de crecimiento/diferenciación (GDF)-5 (Yamashita, H. et al. Exp Cell Res, 235(1): 218-226, 1997); peróxido de hidrogeno, doxorrubicina (Monte, M., et al. Eur. J. Cancer 33(4): 676-682, 1997); IL-8, bFQF, TNF\alpha, IL-1 (Norrby, K. Microvasc. Res. 54(1): 58-64, 1997); factor de crecimiento derivado de la placenta (PIGF) (Ziche, M. et al. Lab. Invest. 76(4): 517-31, 1997); VEGF/VPF (Brown, L.F., et al. EXS 79: 233-69, 1997; Samaniego, F., et al. Am. J. Pathol. 152(6): 1433-43, 1998); enzimas que degradan la matriz extracelular, MMP-2 y MMP-9 (Ribatti, D., et al. Int. J. Cancer 77(3): 449-54, 1998); aFGF, heparina (Rosengart, T.K., et al. J. Vasc. Surg. 26(2): 302-12, 1997); estrógenos (Banerjee, S.K., et al. Carcinogenesis 18(6): 1155-61, 1997); lidocaína, bFGF (Jejurikar, S.S., et al. J. Surg. Res. 67(2): 137-46, 1997); productos de degradación de hialuronano de 3 a 10 disacáridos (o-HA) (Slevin, M., et al. Lab. Invest. 78(8): 987-1003, 1998); uroquinasa (uPA) (Rabbani, S.A. In Vivo 12(1): 135-42, 1997); productos de degradación de elastina (Nackman, G.B., et al. Surgery 122(1): 39-44, 1997); productos finales de glicación avanzada (AGE) (Yamagishi, Si., et al. J. Biol. Chem. 272(13): 8723-30, 1997); angiopoyetina-1 (Koblizek, T.I., et al. Curr. Biol. S(9): 529-32, 1998); FGF 2/FGF 4 (Bagheri, Y.R., et al. Br. J. Cancer 76(1): 111-8, 1998); IGF-II (Bae, M.H., et al. Cancer Lett. 128(1): 41-6,1998); pleiotrofina (PTN) (Yeh, H.J., et al. J. Neurosci. 18(10): 3699-707, 1998); FGF-2, FGF-1 (Jouanneau, J., et al. Oncogene 14(6): 671-6, 1997); quimioquinas, MGSA/GRO alfa, beta y gamma (Owen, J.D., et al. Int. J. Cancer 73(1): 94-103, 1997); heparina y colesterol (Tyagi, S.C., et al. Mol. Cell. Cardiol. 29(1): 391-404, 1997); IFN gamma (Fiorelli, V., et al. Blood 91(3): 956-67, 1998); IL-2, IL-6, IL-8 (Rizk, B., et al. Hum. Reprod. Update 3(3): 255-66, 1997); prostaglandinas de tipo E, ceruloplasmina (Ziche, M., et al. J. Natl. Cancer Inst 69(2): 475-82, 1982); factor estimulador del endotelio bovino (McAuslan, B.R., et al. Microvasc. Res. 26(3): 323-38, 1983); quimioquinas CXC (salvo IP-10) (Stricter, R.M., et al. Shock 4(3): 155-60, 1995); angiogeninas (Reisdorf, C, et al. Eur. J. Biochem. 224(3): 811-22, 1994); fibrina, suero activado por zimosano, un N-formilmetioninatripéptido, PDGF (Dvorak, H.K., et al. Lab. Invest. 57(6): 673-86, 1987); PGE2 (Form, D. M., Auerbach, R. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 172(2): 214-18, 1983); oncogén int-2 (Costa, M., et al., Cancer Res. 54(1): 9-11, 1994); factor de angiogénesis tumoral (TAF) (Byrne, H.M., Chaplain, M.A. Bu//. Math. Biol. 57(3): 461-86, 1995); ésteres de forbol (Morris, P.B., et al. Am. J. Physiol. 254(2) Pt.1:C318-22, 1988); factor de crecimiento de la heparina clase 1 derivado de cerebro bovino (Lobb, R.R., et al. Biochemistry 24(19): 4969-73, 1985); lipopolisacárido de endotoxina bacteriana (LPS) y tromboespondina (BenEzra, D., et al. Opthalmol. Vis. Sci. 34(13): 3601-8, 1993); factor de activación de la plaquetas (Camussi, G., et al. J. Immunol. 154(12): 6492-501, 1995); péptidos SPARC (Iruela Arispe, M.L., et al. Mol. Biol. Cell 6(3): 327-43, 1995); TGF-beta1 (Pepper. M.S., et al. J. Cell. Biol. 111(2): 743-55, 1990); activador del plasminógeno uroquinasa (uPA) (Hildenbrand, R., et al. Pathol. Res, Pract. 191(5): 403-9, 1995); factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) (Silvagno, F., et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 15(11): 1857-65, 1995); timidina fosforilasa (dThdPase) (Takebayashi, Y, et al. Cancer Lett. 95(1-2): 57-62, 1995); factor de crecimiento epidérmico (EGF) (Reilly, W., McAustan, B.R. Adv. Exp. Med. Biol. 242: 221-7, 1988); fibras de amianto crocidolita, amianto crisotila, fibra de vidrio (Branchaud, R.M., et al. FASEBJ. 3(6): 1747-52, 1989); angiotropina (Hockel, M., et al. J. Clin. Invest. 82(3): 1075-90, 1988); espermina, espermidina (Takigawa, M., et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 171(3): 1264-71,1990); enzimas de degradación, E-prostaglandinas, fibronectina, cationes metálicos (Obrenovitch, A., Monsigny, M. Pathol. Biol. (París) 34(3): 189-201, 1986); factor angiogénico de estimulación de células endoteliales (ESAF) (Taylor, C.M., et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sel. 30(10): 2174-8, 1989); factor de crecimiento derivado de condrosarcoma (ChDGF) (Shing, Y, et al. J. Cell. Biochem. 29(4): 275-87, 1985); PDGF AA, AB, BB (Oikawa, T., et al. Biol. Pharm. Bull. 17(12): 1686-8, 1994); proteína de unión a angiogenina (AngBP) (Hu, G.F., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88(6): 2227-31, 1991); factor de difusión (Grant, D.S., et al. Proc. Natl. Acad Sci. USA 90(5): 1937-41, 1993); nicotinamida (Kill, F.C. Jr., et al. Science 236(4803): 843-5, 1987); miristato acetato de forbol (PMA) (Montesano, R., Orci, L. Cell 42(2): 469-77, 1985); factor angiogénico (AF) (Arnold, F., et al. Int. J. Microcirc. Clin. Exp. 5(4): 381-6, 1987); erucamida (13-docosenamida) (Wakamatusu, K., et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 168(2): 423-9, 1990); factor de crecimiento de unión a la heparina clase 1 (HBGF-1) (Winkles, J.A., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84(20): 7124-8, 1987); productos de degradación de fibrina de bajo peso molecular (Thompson, W.D., et al. J. Pathol. 145(1): 27-37, 1985); vanadato (Montesano, R., et al. J. Cell Physiol. 134(3): 460-6, 1988); 7,12-dimetilbenz[a]antraceno (DMBA) (Polverini, P. J., Solt, D.B. Carcinogenesis 9(1): 117-22, 1988); ácido retinoico (Kligman, L.H. J. Am. Acad Dermatol. 21(3) Pt. 2: 623-31, 1989); PDWHF que incluye PDGF, PDAF, PF4 (Hiraizumi, Y., et al. Spinal Cord 34(7): 394-402, 1996); proliferina (Volpert, O., et al. Endocrinology 137 (9): 3871-6, 1996); productos de degradación de la elastina (Nackman, G.B., et al. Ann. NY Acad. Sci. 800: 260-2, 1996). Agentes representativos que estimulan indirectamente la angiogénesis incluyen TNF, IL-1, IFN-gamma (Samaniego, F., et al. Am. J. Pathol. 152(6); 1433-43, 1998); codificación de ADNc para factores angiogénicos (Melillo, G., et al. Cardiovasc. Res. 35(3): 480-9, 1997); integrinas alfa, beta y alfa2beta1 (Senger, D.R., et al. Proc. Natl. Acad Sci. USA 94(25): 13612-7, 1997); prostaglandinas, adenosina, TGF-alfa, bFGF, TGF-beta, TNF-alfa, KGF, PDGF (Brown, L.F., et al. EXS 79: 233-69, 1997); receptor acoplado a proteína G del herpesvirus asociado a sarcoma de Kapossi, JNK/SAPK, p38MAPK (Bais, C, et al. Nature 391(6662): 86-9, 1998); estrógenos (Banerjee, S.K., et al. Carcinogenesis 18(6): 1155-61, 1997); IL-1 alfa, IL-1 beta, TNF-alfa, TNF-beta (Ferrer, F.A., et al. J. Urol. 157(6): 2329-33, 1997); metaloproteinasas de matriz MT1-MMP, MMP-2 (Haas, T.L., et al. J. Biol. Chem. 273(6): 3604-10, 1998); factor de crecimiento de células endoteliales derivado de plaquetas (PD-ECGF) (Nakayama, Y., et al. Surg. Neurol. 49(2): 181-8, 1998); ornitina descarboxilasa humana (ODC) (Auvinen, M., et al. Cancer Res, 57(14): 3016-25, 1997); gen homeosecuencia Hox D3 (Boudreau, N., et al. J. Cell. Biochem. 139(1): 257-64, 1997); heme oxigenasa (HO-1) (Deramaudt, B.M., et al. J. Cell. Biochem. 68(1): 121-7, 1998); FGF-4 (Deroanne, C.F., et al. Cancer Res. 57(24): 5590-7, 1997); hipoxia e interleuquina 1 beta (IL-1beta) (Jackson, J.R., et al. J. Rheumatol. 24(7): 1253-9, 1997); NF-kappa B (Bhat Nakshatri, P., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95(12): 6971-6, 1998); integrina alfavbeta3 (Scatena, M., et al. J. Cell. Biol. 141(4): 1083-93, 1998); factor tisular (TF) (Poulson, L.K., et al. J. Biol. Chem. 273(11): 6228-32, 1998); análogo de acetil-NT (8-13), TJN-950 (Ushiro, S., et al., FEBS Lett. 18(3): 341-5, 1997); factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF) (Takahashi, M., et al. FEBS Lett. 418(1-2): 115-118, 1997); COX-2 (Katori, M., et al., Nippon Yakurigaku Zasshi 109(6): 247-58, 1997); factor de transcripción de c-ets 1 (Calmels, T.P., et al. Biol. Cell 84(1-2): 53-61, 1995); perlecan (Aviezer, D., et al. Cell 79(6): 1005-13, 1994); adenosina, inosina, hipoxantina, nicotinamida, ácido láctico, ésteres de forbol, prostaglandina E2, cobre (Terrell, G.E., Swain, J.L. Matrix 11(2): 108-14, 1991); PDGF (Sato, N., et al. Am. J. Pathol. 142(4): 1119-30, 1993); 12-miristato 13-acetato de forbol (Winkles, JA. et al. Cancer Res. 52(4): 1040-3, 1992); leucotrienos derivados de ácido araquidónico (Modat. G., et al. Prostaglandins 33(4): 531-8, 1987); activador de plasminógeno de tipo uroquinasa (uPa), metaloproteinasas, colagenasas, gelatinasas, estromelisina (Menashi, S., et al. Baillieres Clin. Haematol. 6(3): 559-76, 1993); dobutamina, alinidina (Brown, M.D., Hudlicka, O. EXS 61: 389-94, 1993); y omentopexy (Mayer, E., et al. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 104(1): 180-8, 1992).

Se pueden usar fácilmente en el contexto de la presente descripción una amplia gama de citoquinas y otros factores implicados en la cascada de curación de heridas o de la fibrosis. Ejemplos representativos incluyen TGF-beta (Bilgihan, K., et al. Ophthalmologica 211(6): 380-3, 1997); FGF (Gospodarowicz, D., et al. Prog. Clin. Biol. Res. 9: 1-19, 1976); angiotropina (Hockel, M., et al. J. Clin. Invest. 52(3): 1075-90, 1988); bFGF (Knighton, D. R., et al. J. Trauma 30(12) Suppl.:S134-44, 1990); péptido de laminina SIKVAV (Corcoran, M.L., et al. J. Biol. Chem. 270(18): 10365-8, 1995); factor angiogénico (AF) (Arnold, F., et al. Microcirc. Clin. Exp. 5(4): 381-6, 1987); PDGF, EGF, TGF-alfa, TNF, interferones (Nagy, J.A., et al. Biochim. Biophys. Acta. 948(3): 305-26, 1989); colágeno tipo I linfilizado (Mian, E., et al. Int. J. Tissue React. 13(5): 257-69, 1991); compuesto activador de células cebadas 48/80 (Clinton, M., et al. Int. J. Microcirc. Clin. Exp. 7(4): 315-26, 1988); ascorbato (Appling, W.D., et al. FEBS Lett. 250(2): 541-4, 1989); arginina, vitaminas A, B, C (Meyer, NA, et al. New Horiz. 2(2): 202-14, 1994); factores de crecimiento de unión a la heparina (HBGFs), dextranos químicamente sustituidos (Meddahi, A., et al. Pathol. Res. Pract. 190(9-10): 923-8, 1994); factor de crecimiento derivado de plaquetas humano recombinante BB (rP-DGF-BB) (Pierce, G.F., et al. Am. J. Pathol. 145(6): 1399-140, 1994); insulina (Weringer, E.J., et al. Diabetes 30(5): 407-410, 1981); superóxido dismutasa de Cu Zn (Nishiguchi, K., et al. Pharmaceutical Research (USA) 11: 1244-49, 1994); factores de curación de heridas derivados de plaquetas (procureno) (Gillam, A. J., et al. Annals of Pharmacotherapy 27: 1201-3, 1993); factores de crecimiento de polipéptidos (Glick, A.B., et al. Cosmetics & Toiletries (USA) 109: 55-60, 1994); factor de crecimiento de queratinocitos (KGF) (Egger, B., Et al. Am. J. Surg. 776(1): 18-24, 1998); factor de crecimiento nervioso (NGF) (Matsuda, H., et al., J. Exp. Med. 187(3): 297-306, 1998); factor de estimulación de colonias de macrófagos (M-CSF) (Wu, L, et al. J. Surg. Res. 72(2): 162-9, 1997); factor de crecimiento de hepatocitos (Kinoshita, Y., et al. Digestion 58(3): 225-31, 1997); factor de inhibición de migración de macrófagos (MIF) (Matsuda, A., et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 38(8): 1555-62, 1997); VEGF (Takahashi, M., et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 19234 (2): 493-8, 1997); isoformas 1 y 2 de TGF-beta (Ashcroft, G.S., et al. J. Anat, 190(Pt 3): 351 -65, 1997); factor de crecimiento de células endoteliales (ECGF) (Ko, C.Y, et al. J. Cont. Rel. 44(2-3): 209-14, 1997); IL-1B (Nota de prensa, Cistron Biotechnology, 1998); GM-CSF (El Saghir, N.S., et al. J. Infect 35(2);179-82, 1997); factor XIIIA (Chamouard, P., et al. J. Gastroenterol. 93(4): 610-4, 1998); factores de crecimiento de polipéptidos (GFs) (Giannobile, W.V. Bone 19(1) Suppl.: 23S-37S, 1996); y fibronectina y factor XIII (Grinnell, F. J. Cell. Biochem. 26: 107-16, 1984).

Aunque los agentes terapéuticos anteriores se han proporcionado con fines ilustrativos, se sobreentiende que la presente descripción no está limitada a los mismos. Por ejemplo, aunque se hace referencia de forma específica a agentes anteriormente, se sobreentiende que la presente invención incluye análogos, derivados y conjugados de tales agentes. Como ilustración, se sobreentiende que paclitaxel se refiere no solo a la forma común químicamente disponible de paclitaxel, sino a los análogos (por ejemplo, taxótero, como se ha indicado antes) y conjugados de paclitaxel (por ejemplo, paclitaxel-PEG, paclitaxel-dextrano o paclitaxel-xilos). Además, como será evidente para un experto en la técnica, aunque los agentes descritos antes se pueden considerar dentro del contexto de una clase, muchos de los agentes listados tienen de hecho varias actividades biológicas. Además, se puede usar más de un agente terapéutico a la vez (es decir, en combinación) o liberarse de forma secuencial.

Vehículos poliméricos

Como se ha indicado antes, las composiciones terapéuticas de la presente invención pueden comprender adicionalmente un vehículo polimérico. Se pueden utilizar una amplia gama de vehículos poliméricos que contengan y/o liberen uno o más de los agentes terapéuticos descritos antes, incluyendo por ejemplo composiciones biodegradables y no biodegradables. Ejemplos representativos de composiciones biodegradables incluyen albúmina, colágeno, gelatina, almidón, celulosa (metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa), caseína, dextranos, polisacáridos, poli(caprolactona), fibrinógeno, poli(D,L-lactida) poli(D,L-lactida-coglicolida), poli(glicolida), poli(hidroxibutirato), poli(alquilcarbonato) y poli(ortoésteres), poliésteres, poli(ácido hidroxivalérico), polidioxano, poli(tereftalato de etileno), poli(ácido maleico), poli(ácido tartrónico), polianhídridos, polifosfazanos, poli(aminoácidos) y sus copolímeros (véase de forma general Illium, L, Davids, S.S. (eds.) "Polymers in controlled Drug Delivery" Wright, Bristol, 1987; Arshady, J. Controlled Release 17: 1-22, 1991; Pitt, Int. J. Phar. 59: 173-196, 1990; Holland et al., J. Controlled Release 4: 155-0180, 1986). Ejemplos representativos de polímeros no degradables incluyen copolímeros EVA, caucho de silicona, polímeros acrílicos (poli(ácido acrílico), poli(ácido metilacrílico), poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de hidroxietilo), poli(cianoacrilato de alquilo), poli(etileno), poli(propileno), poliamidas (nylon 6,6), poli(uretano), poli(éster uretanos), poli(éter uretanos), poli(carbonato uretanos), poli(éster-urea), poliéteres [poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno), pluronics, poli(tetrametilenglicol)], cauchos de silicona y polímeros vinílicos (polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), poli(acetato ftalato de vinilo). Los polímeros también se pueden desarrollar para que sean aniónicos [(por ejemplo, alginato, carragenano, carboximetil celulosa, y poli(ácido acrílico)] o catiónicos [por ejemplo, quitosan, poli-1-lisina, polietilenimina y poli(alil amina)], (véase de forma general, Dunn et al., J. Applied Polymer Sci. 50353-365, 1993; Cascone et al., J. Materials Sci.: Materials in Medicine 5: 770-774, 1994; Shiraishi et al., Biol. Pharm. Bull. 16(11): 1164-1168, 1993; Thacharodi and Rao, Int'I. J. Pharm. 120: 115-118, 1995; Miyazaki et al., Int'I J. Pharm. 118: 257-263, 1995). Vehículos poliméricos particularmente preferidos incluyen oligómeros y polímeros de poli(etileno - acetato de vinilo), poli(ácido D,L-láctico) y polímeros oligómeros y polímeros de poli(ácido L-láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros del ácido láctico y ácido glicólico, poli(caprolactona), copolímeros de poli(ácido láctico) o poli(ácido glicólico) y poli(caprolactona), poli(valerolactona), poli(anhídridos), copolímeros de poli(caprolactona) o poli(ácido láctico) con polietilenglicol y mezclas de los mismos.

Los vehículos poliméricos se pueden adaptar a una diversidad de formas, con características deseadas de liberación y/o con propiedades deseadas específicas. Por ejemplo, vehículos poliméricos pueden adaptarse para liberar un agente terapéutico que tras exponerse a un suceso desencadenante específico tal como pH (véase, por ejemplo, Heller et al., "Chemically Self-Regulated Drug Delivery Systems," en Polymers in Medicine III, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, 1988, páginas 175-188; Kang et al., J. Applied Polymer Sci. 48: 343-354, 1993; Dong et al., J. Controlled Release 19: 171-178, 1992; Dong and Hoffman, J. Controlled Release 75: 141-152, 1991; Kim et al., J. Controlled Release 28: 143-152, 1994; Cornejo-Bravo et al., J. Controlled Release 33: 223-229, 1995; Wu and Lee, Pharm. Res. 10(10): 1544-1547, 1993; Serres et al., Pharm. Res. 13(2): 196-201, 1996; Peppas, "Fundamentals of pH- and Temperature-Sensitive Delivery Systems", en Gurny et al. (eds.), Pulsatile Drug Delivery, Wissen-schaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1993, páginas 41-55; Doelker, "Cellulose Derivatives," 1993, en Peppas and Langer (eds.), Biopolymers I, Springer-Verlag, Berlin). Ejemplos representativos de polímeros sensibles al pH incluyen poli(ácido acrílico) y sus derivados (incluyendo por ejemplo, homopolímeros tales como poli(ácido aminocarboxílico); poli(ácido acrílico); poli(ácido metilacrílico)), copolímeros de tales homopolímeros y copolímeros de poli(ácido acrílico) y monómeros acrílicos tales como los descritos antes. Otros polímeros sensibles al pH incluyen polisacáridos tales como acetato ftalato de celulosa; ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa; acetato trimelitato de celulosa; y quitosan. Otros polímeros sensibles al pH adicionales incluyen cualquier mezcla de un polímero sensible al pH y un polímeros soluble en agua.

De igual modo, los vehículos poliméricos se pueden adaptar para que sean sensibles a la temperatura (véase, por ejemplo, Chen et al., "Novel Hydrogels of a Temperature-Sensitive Pluronic Grafted to a Bioadhesive Polyacrylic Acid Backbone for Vaginal Drug Delivery", en Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 22: 167-168, Controlled Release Society, Inc., 1995; Okano, "Molecular Design of Stimuli-Responsive Hydrogels for Temporal Controlled Drug Delivery", en Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 22: 111-112, Controlled Release Society, Inc., 1995; Johnston et al., Pharm. Res. 9(3): 425-433, 1992; Tung, Int'I J. Pharm. 107: 85-90, 1994; Harsh and Gehrke, J. Controlled Release 77: 175-186, 1991; Bae et al., Pharm. Res. 8(4): 531-537, 1991; Dinarvand and D'Emanuele, J. Controlled Release 36: 221 -227, 1995; Yu and Grainger, "Novel Thermo-sensitive Amphiphilic Gels: Poly N-isopropylacrylamide-co-sodium acrylate-co-n-N-alkylacrylamide Network Synthesls and Physicochemical Characterization", Dept. of Chemical & Bioligal Sel., Oregon Graduate Institute of Science & Technology, Beaverton, OR, páginas 820-821; Zhou and Smid, "Physical Hydrogels of Associative Star Polymers," Polymer Research Institute, Dept. of Chemistry, College of Environmental Science and Forestry, State Univ. of New York, Syracuse, NY, páginas 822-823; Hoffman et al., "Characterizing Pore Sizes and Water ``Structure'' in Stimuli-Responsive Hydrogels", Center for Bioengineering, Univ. of Washington, Seattle, WA, página 828; Yu and Grainger, "Thermosensitive Swelling Behavior in Crosslinked N-isopropylacrylamide Networks: Cationic, Anionic and Ampholytic Hydrogels", Dept. of Chemical & Biological Sci., Oregon Graduate Institute of Science & Technology, Beaverton, OR, páginas 829-830; Kim et al., Pharm. Res. 9(3): 283-290, 1992; Bae et al., Pharm. Res. 8(5): 624-628, 1991; Kono et al., J. Controlled Release 30: 69-75, 1994; Yoshida et al., J. Controlled Release 32: 97-102, 1994; Okano et al., J. Controlled Release 36: 125-133, 1995; Chun and Kim, J. Controlled Release 35: 39-47, 1996; D'Emanuele and Dinarvand, Int'I J., Pharm. 178: 237-242, 1995; Katono et al., J. Controlled Release 76: 215-228, 1991; Hoffman, "Thermally Reversible Hydrogels Containing Biologically Active Species", en Migliaresi et al. (eds.), Polymers in Medicine III, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, 1988, páginas 161-167; Hoffman, "Applications of Thermally Reversible Polymers and Hydrogels in Therapeutics and Diagnostics," en Third International Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems, Salt Lake City, UT, 24-27 de febrero de 1987, páginas 297-305; Gutowska et al., J. Controlled Release 2295-104, 1992; Palasis and Gehrke, J. Controlled Release 18: 1-12, 1992; Paavola et al., Pharm. Res. 72(12): 1997-2002, 1995).

Ejemplos representativos de polímeros termogelificadores incluyen homopolímeros tales como poli(N-metil-N-n-propilacrilamida), LCST=19,8ºC; poli(N-n-propilacrilamida), 21,5; poli(N-metil-N-isopropilacrilamida), 22,3; poli(N-n-propilmetacrilamida), 28,0; poli(N-isopropilacrilamida), 30,9; poli(N,n-dietilacrilamida), 32,0; poli(N-isopropilmetacrilamida), 44,0; poli(N-ciclopropilacrilamida), 45,5; poli(N-etilmetilacrilamida), 50,0; poli(N-metil-N-etilacrilamida), 56,0; poli(N-ciclopropilmetacrilamida), 59,0; poli(N-etilacrilamida), 72,0. Por otro lado, se pueden preparar polímeros termogelificadores preparando copolímeros entre (elegidos de) monómeros de los anteriores, o combinando tales homopolímeros con otros polímeros solubles en agua (por ejemplo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), poli(acrilato), poli(metacrilato de butilo), poli(acrilamida) y poli(N-n-butil acrilamida) y sus derivados.

Otros ejemplos representativos de polímeros termogelificadores incluyen derivados éter de la celulosa tales como hidroxipropil celulosa, 41ºC; metil celulosa, 55ºC; hidroxipropilmetil celulosa, 66ºC; y etilhidroxietil celulosa, y pluronics tales como F-127,10 - 15ºC; L-122, 19ºC; L-92, 26ºC; L-81, 20ºC; y L-61, 24ºC.

Se pueden adoptar una amplia gama de formas por los vehículos poliméricos de la presente invención, incluyendo, por ejemplo, dispositivos con forma de barras, granza, placas o cápsulas (véase por ejemplo, Goodell et al., Am. J. Hosp. Pharm. 43. 1454-1461, 1986; Langer et al., "Controlled Release of macromolecules from polymers", en Biomedical polymers, Polymeric materials and pharmaceuticals for biomedical use, Goldberg, E.P., Nakagim, A. (eds.) Academic Press, páginas 113-137, 1980; Rhine et al., J. Pharm. Sci. 69: 265-270, 1980; Brown et al., J. Pharm. Sci. 72. 1181-1185, 1983; y Bawa et al., J. Controlled Release 7: 259-267,1985). Los agentes terapéuticos se pueden unir por oclusión en las matrices del polímero, unirse por enlaces covalentes o encapsularse en microcápsulas. En ciertas realizaciones preferidas de la invención, las composiciones terapéuticas se proporcionan en formulaciones no capsulares tales como microesferas (que varían de tamaño de nanométrico a micrométrico y que con preferencia tienen un tamaño promedio de 0,5 a 200 \mum), pastas, hebras de diversos tamaños, películas, en partículas, geles, espumas, moldes y pulverizaciones.

Con preferencia, las composiciones terapéuticas de la presente invención se adaptan de una forma apropiada al uso deseado. En ciertos aspectos de la presente invención, la composición terapéutica será biocompatible; y la liberación de uno o más agentes terapéuticos se realizará durante un período de varios días a meses. Por ejemplo, las composiciones de "liberación rápida" o "en estallido" se proporcionan para que liberan más del 10%; 20% ó 25% (p/v del agente terapéutico (por ejemplo, paclitaxel) durante un período de 7 a 10 días. Tales composiciones de "liberación rápida" serán capaces, en ciertas realizaciones, de liberar niveles quimioterapéuticos (cuando sea de aplicación), de un agente deseado. En otras realizaciones, se proporcionan composiciones terapéuticas de "liberación lenta" que liberan menos del 10% (p/v) de un agente terapéutico durante un período de 7 a 10 días. Además, las composiciones terapéuticas de la presente invención serán preferiblemente estables durante varios meses y capaces de producirse y mantenerse en condiciones estériles.

En otros aspectos de la presente invención, las composiciones terapéuticas se pueden adaptar a cualquier tamaño que varíe de 50 nm a 500 \mum, dependiendo del uso particular. De forma alternativa, tales composiciones también pueden aplicarse fácilmente como "pulverización", que solidifica en una película o revestimiento. Tales pulverizaciones se pueden preparar a partir de microesferas de una amplia gama de tamaños, incluyendo, por ejemplo, de 0,1 \mum a 3 \mum, de 10 \mum a 30 \mum y de 30 \mum a 100 \mum.

En otros aspectos determinados de la presente invención, las composiciones terapéuticas se pueden aplicar fácilmente como una solución "pulverizada" que solidifica en una película o revestimiento. Tales pulverizaciones se pueden preparar incorporando el agente terapéutico en cualquiera de los vehículos identificados antes (poliméricos o no poliméricos).

Las composiciones terapéuticas de la presente invención también se pueden preparar en una diversidad de formas de "pasta" o gel. Por ejemplo, en una realización de la invención, se proporcionan composiciones terapéuticas que son líquidas a una temperatura (por ejemplo, temperatura mayor que 37ºC) y sólidas o semisólidas a otra temperatura (por ejemplo, la temperatura corporal, o cualquier otra temperatura menor que 37ºC). Tales "termopastas" se pueden preparar fácilmente dada la descripción proporcionada en la presente memoria.

En otros aspectos adicionales de la invención, las composiciones terapéuticas de la presente invención se pueden formar como una película. Con preferencia, dichas películas tienen un espesor por lo general menor que 5, 4, 3, 2 ó 1, mm, más preferiblemente, menor que 0,75 mm o 0,5 mm de espesor y, lo más preferible, menor que 500 \mum a 50 \mum de espesor. Tales películas son preferiblemente flexibles con una buena resistencia a la tracción (por ejemplo, mayor que 50, preferiblemente mayor que 100 y, más preferiblemente mayor que 150 ó 200 N/cm^{2}), buenas propiedades de adhesión (es decir, se adhiere fácilmente a superficies húmedas o mojadas) y tienen una permeabilidad controlada.

En ciertas realizaciones de la invención, las composiciones terapéuticas también pueden comprender ingredientes adicionales tales como tensioactivos (por ejemplo pluronics tales como F-127, L-122, L-92, L-81 y L-61).

En otros aspectos de la presente invención, se proporcionan vehículos poliméricos que se adaptan a contener y liberar un compuesto hidrófobo, conteniendo el vehículo el compuesto hidrófobo combinado con un hidrato de carbono, proteína o polipéptido. En ciertas realizaciones, el vehículo polimérico contiene o comprende regiones, bolsas o gránulos de uno o más compuestos hidrófobos. Por ejemplo, en una realización de la invención, se pueden incorporar compuestos hidrófobos en una matriz que contiene el compuesto hidrófobo, seguido por la incorporación de la matriz en el vehículo polimérico. Se pueden usar a este respecto una diversidad de matrices, incluyendo, por ejemplo, hidratos de carbono y polisacáridos tales como almidón, celulosa, dextrano, metilcelulosa y ácido hialurónico, proteína o polipéptidos tales como albúmina, colágeno y gelatina. En realizaciones alternativas, los compuestos hidrófobos pueden estar contenidos en un núcleo hidrófobo y este núcleo contenido en una envuelta hidrófila. Por ejemplo, como se describe en los ejemplos, se puede incorporar paclitaxel en un núcleo hidrófobo [por ejemplo de poli(ácido D,L-láctico)-PEG o agregado de PEG] que tiene una envuelta hidrófila.

De los vehículos poliméricos descritos antes se pueden liberar una amplia gama de compuestos hidrófobos, que incluyen por ejemplo; ciertos compuestos hidrófobos que alteran la función de los microtúbulos tales como paclitaxel y estramustina; proteínas hidrófobas tales como proteína básica de mielina, proteínas proteolipídicas de mielina del SNC, proteínas de la pared celular hidrófoba, porinas, proteínas de membrana (EMBO J. 12(9): 3409-3415, 1993), glicoproteína oligodendrocítica de mielina ("MOG") (Biochem. and Mol. Biol. Int. 30(5): 945-958, 1993, P27 Cancer Res. 53(17): 4096-4101, 1913, bacterioopsina, proteína tensioactiva humana ("HSB"; J. Biol. Chem. 268(15): 11160-11166, 1993) y SP-B o SP-C (Biochimica et Biophysica Acta 1105(1): 161-169, 1992).

En los ejemplos se describen con más detalle ejemplos representativos de la incorporación de agentes terapéuticos tales como los descritos antes en un vehículo polimérico para formar una composición terapéutica.

Otros vehículos

Otros vehículos que se pueden usar igualmente para contener y liberar los agentes terapéuticos descritos en la presente memoria incluyen: hidroxipropil \beta ciclodextrina (Cserhati and Hollo, Int. J. Pharm. 108: 69-75, 1994), liposomas (véase por ejemplo, Sharma et al., Cancer Res. 53: 5877-5881, 1993; Sharma and Straubinger, Pharm. Res. 11(60): 889-896, 1994; documento WO 93/18751; patente de Estados Unidos nº 5.242.073), liposoma/gel (documento WO 94/26254), nanocápsulas (Bartoli et al., J. Microencapsulation 7(2): 191-197, 1990), micelas (Alkan-Onyuksel et al., Pharm. Res. 11(2): 206-212, 1994), implantes (Jampeletal., Invest. Ophthalm. Vis. Science 34(11): 3076-30B3, 1993; Walter et al., Cancer Res. 54: 22017-2212, 1994; patente de Estados Unidos nº 4.882.168), nanopartículas (con o sin modificación de superficie) (Violante and Lanzafame PAACR; patente de Estados Unidos nº 5.145.684; patente de Estados Unidos nº 5.399.363), emulsión/solución (patente de Estados Unidos nº 5407.683), micela (tensioactivo) (patente de Estados Unidos nº 5.403.858), compuestos fosfolípidos sintéticos (patente de Estados Unidos nº 4.534.899), dispersión con carga de gas (patente de Estados Unidos nº 5.301.664), emulsiones líquidas, pulverización de espuma, crema, loción, gel, pomada, vesículas dispersadas, aerosoles con partículas o gotitas sólidas o líquidas, microemulsiones (patente de Estados Unidos nº 5.330.756), envueltas poliméricas (nano y microcápsulas) (patente de Estados Unidos nº 5.439.686), composiciones a base de taxoides en un agente superficialmente activo (patente de Estados Unidos nº 5.438.072), emulsión (Tarr et al., Pharm Res. 4: 62-165, 1987) y nanoesferas (Hagan et al., Proc. Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 22, 1995; Kwon et al., Pharm Res. 12(2): 192-195; Kwon et al., Pharm Res. 10(7): 970-974; Yokoyama et al., J. Contr. Rel. 32: 269-277, 1994; Gref et al., Science 263: 1600-1603, 1994; Bazile et al., J Pharm. Sel. 54: 493-498, 1994).

Como se describe con más detalle más adelante, los agentes terapéuticos de la presente invención, que se incorporan de forma opcional en uno de los vehículos descritos en la presente memoria para formar una composición terapéutica, se pueden usar para tratar o prevenir una diversidad de estados patológicos.

Tratamiento o prevención de la integridad comprometida de una vía o cavidad corporal

Como se ha indicado antes, la presente invención se refiere de forma general a composiciones para mejorar la integridad de las vías de paso o cavidades corporales después de cirugía o lesión y, de forma más específica, a composiciones que comprenden agentes terapéuticos que se pueden liberar a las paredes externas de vías o cavidades corporales con el objeto de reforzar las paredes de la vía o cavidad incluyendo, por ejemplo, complicaciones iatrogénicas de cateterismo arterial y venoso, disección vascular y aórtica, rotura cardíaca, aneurisma, dehiscencia de válvulas cardíacas, rotura de vías y reparación de heridas quirúrgicas.

Con el fin de comprender algo más tales estados patológicos, se describen con más detalle a continuación complicaciones representativas que conducen a una integridad comprometida de una vía o cavidad corporal.

A. Complicaciones iatrogénicas de cateterismo arterial y venoso

Usando los agentes, composiciones y procedimientos proporcionados en la presente memoria, se pueden prevenir y tratar fácilmente las complicaciones iatrogénicas de cateterismo arterial y venoso. Por ejemplo, en una realización de la invención, se pueden prevenir estas complicaciones liberando sobre la superficie de la adventicia del vaso en el que se introdujo la vaina un agente que estabiliza los microtúbulos y/o un vehículo polimérico.

Las lesiones iatrogénicas arteriales y venosas representan el tipo más común de traumatismo vascular en la mayoría de hospitales. Un traumatismo mayor, estas lesiones requieren frecuentemente cirugía reparadora. Algunos pacientes sufren disfunción del miembro de larga duración después de la lesión vascular y otras complicaciones pueden incluir neuralgias locales, claudicación y pérdida del miembro.

Los tipos de complicaciones vasculares han cambiado con el paso de los años, con una reducción de la trombosis arterial y un incremento en el número de hematomas y pseudoaneurismas. Este cambio se debe fundamentalmente a vainas de grandes catéteres, agentes trombolíticos y anticoagulantes y a la mayor duración del uso del catéter.

A pesar de las medidas para reducir las complicaciones, se pueden formar hematomas y pseudoaneurismas después del cateterismo femoral (por ejemplo, angioplastia con globo, aterectomía). Estos se inician por lo general de forma inmediata en las 12 horas siguientes o cuando los pacientes comienzan a mover el miembro. Si se confirma un pseudoaneurisma, se puede aplicar compresión guiada por ultrasonidos para tratar inicialmente el área. Se requiere todavía cirugía para reparar entre el 20% y el 30% de las lesiones femorales por catéter, siendo necesaria con frecuencia anestesia general y procedimientos invasivos.

La hemorragia no controlada en curso después de la retirada del catéter afecta a aproximadamente 10% a 15% de pacientes con lesiones por catéter. Normalmente una fístula arteriovenosa se produce después de una punción en la ingle inferior e implica a las arterias femorales profundas o superficiales y a sus venas adyacentes. Las fístulas arteriovenosas crónicas o sintomáticas grandes requieren reparación quirúrgica, mientras que las pequeñas fístulas asintomáticas pueden dejarse sin tratar en muchos pacientes. La disección arterial normalmente se produce en pacientes con aterosclerosis aórtica subyacente y arterias pélvicas tortuosas.

También se pueden producir complicaciones arteriales y venosas con aortografíatranslumbar, cateterismo arterial braquial, catéteres arteriales transaxilares, bombas de globo intraaórticas, catéteres de la arteria radial, catéteres de la vena subclavia, catéteres de la vena yugular y catéteres de la vena pulmonar. Los problemas vasculares incluyen pseudoaneurisma, disección del vaso, hemorragia y fístulas arteriovenosas.

Con el fin de prevenir las complicaciones asociadas con cateterismo arterial y venoso, tales como las descritas antes, se pueden liberar una amplia diversidad de agentes terapéuticos (con o sin un vehículo) o polímeros en la porción externa del vaso sanguíneo a través de la adventicia del vaso sanguíneo. El polímero o complejo agente terapéutico/polímero se aplicará sobre la porción externa del vaso después del procedimiento de intervención o quirúrgico con el fin de evitar complicaciones. El objeto de aplicar estas entidades sobre la parte externa del vaso sanguíneo es inducir o estimular la formación de una capa de tejido conjuntivo que proporcionaría una estabilidad añadida y mejoraría la integridad de la pared del vaso, previniendo de este modo las complicaciones asociadas del cateterismo.

Agentes terapéuticos particularmente preferidos incluyen agentes estabilizadores de los microtúbulos, inductores de fibrosis, factores angiogénicos, factores de crecimiento y citoquinas y otros factores implicados en la cascada de curación de heridas o fibrosis.

B. Pseudoaneurismas

Usando los agentes, composiciones y procedimientos proporcionados en la presente memoria, se pueden prevenir o tratar fácilmente pseudoaneurismas. Por ejemplo, en una realización de la invención se pueden prevenir estas complicaciones liberando sobre la superficie de la adventicia del vaso dañado un agente que estabilice los microtúbulos y/o un vehículo polimérico.

Un pseudoaneurisma es un hematoma pulsátil que comunica con una arteria a través de una discontinuidad o rotura en la pared arterial. Puede derivarse de una infección, traumatismo y procedimientos quirúrgicos (Vascular Surgery, 4ª Edición. Filadelfia, PA, W.B. Saunders Company, 1995). Todos los pseudoaneurismas rompen la continuidad de una arteria con extravasación de sangre a los tejidos circundantes, dando lugar a una cápsula de tejido fibroso que aumenta progresivamente debido a la presión arterial.

La causa de todos los pseudoaneurismas es una rotura en la continuidad arterial y esto puede deberse a muchos factores que incluyen traumatismo arterial, infección, vasculitis, complicaciones debidas a cirugía vascular que conducen a separación anastomótica y diagnóstico y procedimientos de diagnóstico y terapéuticos que suponen punción arterial.

Los pseudoaneurismas iatrogénicos se originan como una consecuencia de reconstrucciones arteriales. La resistencia de la anastomosis y la unión entre la arteria y el injerto vascular depende de la integridad y durabilidad del material de sutura. El recrecimiento de tejido solo es inadecuado para proporcionar la resistencia requerida independientemente del grado de incorporación de tejido blando de los injertos vasculares (Kottmeir & Wheat, Am. J. Surg., 31(2): 128, 1965). Se cree también que la formación de un pseudoaneurisma anastomótico se debe a factores tales como diferencias en el comportamiento entre materiales nativos y del implante, fuerzas de cizalla a lo largo de la línea anastomótica, fatiga por vibración, posición del implante y anticoagulación; todos estos factores permiten que la sangre abandone el vaso a través de la dehiscencia parcial de la línea de sutura. Puesto que los materiales para implantes protésicos tienen un peor comportamiento que las arterias nativas, se produce una dilatación de la arteria, induciendo así una tensión disruptiva de la anastomosis (Vascular Surgery: Principies and Techniques, 3ª Edición. Norwalk, CT, Appleton and Lange, 1989).

La pérdida de la integridad estructural se debe a la fatiga del material de sutura, a degeneración de la prótesis y a degeneración del vaso huésped independiente de su relación con el material de la prótesis. La reducción en la elasticidad se debe a degeneración fibrosa e inhibe la capacidad de adaptación de la arteria a las tensiones mecánicas. Otros factores que conducen a degeneración del vaso huésped incluyen la progresión de aterosclerosis y factores locales que aceleran la degeneración, tales como acumulación de fluido periinjerto, endartectomía excesiva y movilización extensa de la arteria durante el procedimiento inicial (Vascular Surgery, 4ª Edición. Filadelfia, PA, W.B. Saunders Company, 1995).

También se pueden causar pseudoaneurismas por infecciones por injertos después de procedimientos de desviación. Staphylococcus epidermicas u otras especies de estafilococos coagulasa negativos son comunes en organismos infecciosos. Las citolisinas de estos organismos causan la separación del injerto de los tejidos del huésped y aumentan la posibilidad de formación de pseudoaneurisma.

Los pseudoaneurismas se pueden formar a partir de terapia angiográfica y trombolítica. Los procedimientos intervencionistas tales como angioplastia percutánea transluminal, que usan catéteres más grandes y manipulaciones agresivas tienen una mayor incidencia de complicaciones que los procedimientos diagnósticos sencillos.

Los pseudoaneurismas infecciosos se originan por embolia séptica, infección contigua y abuso de fármacos intravenosos, y se produce más comúnmente en la ingle, cuello y extremidades superiores. Otras causas de pseudoaneurisma son lesiones contusas y penetrantes, siendo la primera común en la arteria poplítea y arterias de las extremidades superiores distales y la última en los vasos femorales y carótidos más superficiales. Las vasculitis también están asociadas con formación de pseudoaneurismas. Estos aneurismas son mucho más comunes en las vasculitis que implican a las arterias más grandes.

La manifestación clínica de la mayoría de pseudoaneurismas incluye síntomas locales tales como dolor, expansión rápida u obstrucción venosa asociada con una masa palpable. El sito más común de presentación es la ingle. Un aneurisma anastomótico se presenta como promedio a los 6 años, con un intervalo de 2,5 meses a 19 años desde la cirugía. La presentación más temprana está relacionada con infección o un segundo procedimiento llevado a cabo sobre la misma área anatómica.

Los pseudoaneurismas se pueden formar en una diversidad de vasos sanguíneos. Estos se describen a continuación.

Los pseudoaneurismas aórticos son relativamente extraños y difíciles de diagnostican debido a su ubicación. La escasez de síntomas asociados con pseudoaneurismas intraabdominales antes de complicaciones nefastas aumenta aun más el problema. En el 25 por ciento de los pacientes se observa trombosis aguda de pseudoaneurismas aórticos. Puede ser evidente hipertensión renovascular y embolización distal y otras complicaciones mortales incluyen hemorragia retroperitoneal o abdominal. Los pseudoaneurismas de la aorta abdominal son extraños (menos del 2 por ciento de todos los pseudoaneurismas) pero se producen en asociación con reparaciones de aneurismas aórticos.

Los pseudoaneurismas ilíacos son difíciles de diagnosticar y se manifiestan cuando se ha producido trombosis o embolización distal. Estos se asocian normalmente con procedimientos de desviación aortoiliaca y se producen menos frecuentemente como consecuencia de traumatismo. Cuando se producen estos pseudoaneurismas después de traumatismo en la pelvis, éstos pueden estar asociados con abscesos pélvicos (Landrenau & Snyder, Am. J. Surg., 163-197, 1992). La reparación por cirugía es complicada, en especial en presencia de sepsis y si una reparación primaria es imposible se recomienda ligación de la arteria iliaca y desviación extraanatómica. Los síntomas son una consecuencia de la invasión desde los uréteres, vejiga, plexo sacro y venas ilíacas.

Los pseudoaneurismas femorales son los más comunes y suponen más de tres cuartas partes de todos los pseudoaneurismas de importancia clínica; estos están causados corrientemente por rotura de una anastomosis arterial protésica. Esto se produce en 1,5% a 3% de los pacientes que sufren injerto con desviación aortofemoral o femoropoplítea (Hollier et al., Ann. Surg., 191(16): 715, 1979). Si no se tratan, estos pseudoaneurismas tienen como resultado trombosis del vaso, embolización distal o rotura. El diagnóstico precoz y tratamiento es un cuidado normalizado puesto que las reparaciones programadas de pseudoaneurismas tienen una menor tasa de morbididad y mortalidad y una mayor tasa de permeabilidad a largo plazo. En la mayoría de los casos, la colocación de un conducto interpuesto, formado de material protésico o vena safena, es el procedimiento preferido puesto que origina menos de un 4% de mortalidad y una tasa de permeabilidad mayor que 75%. Otra causa menos común de pseudoaneurisma femoral es el cateterismo de la arteria femoral. La incidencia de esta complicación varía de 0,05% a 2,0% de todos los procedimientos con catéter en la arteria femoral. La incidencia puede aumentar debido a hipertensión, anticoagulación, múltiples punciones, el uso de catéteres de gran calibre y vainas y la canulación de vasos poco funcionales o calcificados. La intervención quirúrgica es necesaria si el pseudoaneurisma es sintomático, expansivo, asociado con un hematoma extremadamente grande o persiste durante más de 6 semanas (Vascular Surgery, 4ª Edición. Filadelfia, PA, W.B. Saunders Company, 1995).

Los pseudoaneurismas poplíteos son menos comunes que los verdaderos aneurismas poplíteos y suponen aproximadamente el 3% de todos los pseudoaneurismas. El traumatismo contuso puede dar lugar a formación de pseudoaneurisma en el área poplítea, dependiendo del grado de esfuerzo del vaso por encima y por debajo de la articulación de la rodilla. Los pseudoaneurismas arteriales periféricos distales se producen corrientemente debido a colocación de un catéter para controlar la presión arterial continua. El tratamiento consiste en la escisión del pseudoaneurisma con colocación de injerto venoso por ligación o interposición.

La formación de pseudoaneurismas carótidos está raramente asociada con endarterectomía carótida. La incidencia varía de 0,15% a 0,06% y los síntomas se producen por lo general de 4 a 6 meses después de la operación y pueden incluir una masa cervical pulsátil dolorosa, ataques isquémicos transitorios secundarios a embolia y ronquera debido a compresión del nervio laríngeo recurrente. El diagnóstico diferencial incluye quimiodectoma del cuerpo carótido, linfadenopatía y retorcimiento de una arteria carótida endarterectomizada. La mayoría de pacientes con pseudoaneurismas después de endarterectomía carótida sufrirán corrección quirúrgica para eliminar el riesgo de embolia. El injerto por interposición es el procedimiento preferido para tratar puesto que la ligación de la arteria carótida está asociada con al menos un 20% de incidencia de ictus mayor. La dificultad en la disección puede deberse a la presencia de cicatriz y problemas con la identificación de una estructura neural importante, tal como los nervios vago e hipogloso, si el pseudoaneurisma implica la bifurcación carótida y el defecto es pequeño y no hay evidencia de infección, entonces puede ser posible un cierre primario. Si hay presente un gran defecto, está indicada la angioplastia de contacto con material protésico o vena safena. Puede llevarse a cabo desviación extracraneal-intracraneal si se produce isquemia cerebral. Los pseudoaneurismas carótidos micóticos primarios son extraños pero están asociados con complicaciones mortales. Se sospechará de un absceso aneurísmico o pseudoaneurísmico en cualquier paciente que abuse de los fármacos con una masa en el cuello dolorosa y celulitis. La arteria carótida primitiva está implicada en la mayoría de lesiones en lugar de la arteria carótida interna, la celulitis severa se puede tratar con antibióticos, momento en el que se lleva a cabo la ligación de la arteria implicada y evacuación del hematoma infectado En raras ocasiones es viable un injerto de desviación (Vascular Surgery, 4ª Edición. Filadelfia, PA, W.B. Saunders Company, 1995).

Con el fin de prevenir la formación de pseudoaneurismas, tales como los descritos antes, se pueden liberar una amplia gama de agentes terapéuticos (con o sin vehículo) o polímeros sobre la porción externa del vaso sanguíneo a través de la adventicia del vaso sanguíneo. El polímero o complejo agente terapéutico/polímero se aplicará sobre la porción externa del vaso después del procedimiento intervencionista o quirúrgico con el fin de prevenir la formación del pseudoaneurisma. El objeto de aplicar estas entidades sobre la parte externa del vaso sanguíneo es inducir o estimular la formación de una capa de tejido conjuntivo que proporcione estabilidad añadida y mejore la integridad de la pared del vaso, previniendo de este modo la formación del pseudoaneurisma.

C. Rotura cardíaca

Usando los agentes, composiciones y procedimientos proporcionados en la presente memoria, se puede tratar o prevenir fácilmente la rotura cardíaca. Por ejemplo, en una realización de la invención, se pueden tratar estas complicaciones liberando sobre la superficie externa del corazón un agente que estabilice los microtúbulos y/o un vehículo polimérico.

La incidencia de la rotura cardíaca después de infarto de miocardio varía del 4% al 24% (Padro et al., Ann. Thor, Surg., 55: 20-24, 1993), y se considera que causa más de 25.000 muertes al año en los Estados Unidos.

Con el fin de prevenir o tratar la rotura cardíaca, se pueden liberar una amplia diversidad de agentes terapéuticos (con o sin un vehículo) o polímeros en la superficie comprometida del corazón con el fin de estimular la formación de tejido conjuntivo y mejorar la integridad de la pared. El polímero o complejo agente terapéutico/polímero se aplicará sobre la superficie después de la reparación quirúrgica de la rotura o, de forma alternativa, mediante un procedimiento mínimamente invasivo por el cual se inyecta el material sobre la superficie comprometida. El objeto de aplicar estas entidades sobre la pared del corazón es inducir o estimular la formación de una capa de tejido conjuntivo que proporcione una estabilidad añadida y mejore la integridad de la pared, previniendo de este modo la rotura cardíaca.

Agentes terapéuticos particularmente preferidos incluyen agentes estabilizadores de microtúbulos, inductores de fibrosis, factores angiogénicos, factores de crecimiento y citoquinas y otros factores implicados en la cascada de curación de heridas o fibrosis.

D. Fugas periprotésicas y dehiscencia de válvula cardíaca

Usando los agentes, composiciones y procedimientos proporcionados en la presente memoria, se pueden tratar o prevenir fácilmente las fugas periprotésicas y dehiscencia de la válvula cardíaca. Por ejemplo, en una realización de la invención, se pueden tratar estas complicaciones liberando sobre la periferia del anillo un agente que estabilice los microtúbulos y/o un vehículo polimérico.

Con el fin de prevenir o tratar las fugas periprotésicas y la dehiscencia de la válvula cardíaca, se pueden liberar una amplia diversidad de agentes terapéuticos (con o sin un vehículo) o polímeros sobre la porción externa de la válvula. El polímero o complejo agente terapéutico/polímero se aplicará sobre la porción externa de la válvula después de cirugía de reposición de la válvula con el fin de prevenir las fugas periprotésicas y/o dehiscencia de la válvula cardíaca. El objeto de aplicar estas entidades sobre la parte externa de la válvula es inducir o estimular la formación de una capa de tejido conjuntivo que proporcione una estabilidad añadida y mejore la integridad de la pared cardíaca, previniendo de este modo las complicaciones que pueden conducir a fugas periprotésicas y/o dehiscencia de la válvula cardíaca.

E. Procedimientos quirúrgicos vasculares

Usando los agentes, composiciones y procedimientos proporcionados en la presente memoria se pueden prevenir o tratar fácilmente las complicaciones que siguen a cirugía vascular. Por ejemplo, en una realización de la invención, se puede aplicar un agente estabilizador de microtúbulos, tal como paclitaxel, sobre la superficie de la adventicia de un vaso sanguíneo reparado con el fin de aumentar la resistencia de la herida vascular.

Los vasos sanguíneos reparados tienen una menor resistencia, lo cual puede conducir a fugas o formación de aneurisma. En una realización de la presente invención, se describe un procedimiento para aumentar la resistencia de vasos reparados hasta valores similares a los de los vasos sanguíneos no dañados.

Por ejemplo, después de reparar una herida vascular, se envuelve una película delgada compuesta por poli(etileno-acetato de vinilo) alrededor del vaso sanguíneo reparado de modo que se cubre la totalidad de la herida. La película puede suturarse o pegarse en su posición. La herida tratada puede ser una anastomosis entre un vaso sanguíneo y un injerto vascular, una anastomosis entre dos vasos sanguíneos o una incisión en una arteria o vena. La presencia de la película promueve el crecimiento de tejido perivascular entre la película y el vaso en dos semanas. Este nuevo tejido aumenta notablemente la resistencia del vaso reparado hasta valores similares a los de los vasos no dañados.

Con el fin de aumentar la resistencia de una herida vascular, se pueden liberar una amplia diversidad de agentes terapéuticos (con o sin un vehículo) o polímeros sobre la porción externa del vaso sanguíneo a través de la adventicia del vaso sanguíneo. El polímero o complejo agente terapéutico/polímero se aplicará sobre la porción externa del vaso sanguíneo después del procedimiento quirúrgico. El objeto de aplicar estos materiales sobre la parte externa del vaso sanguíneo es inducir o estimular la formación de una capa de tejido conjuntivo que proporcione una estabilidad añadida y mejore la integridad de la pared del vaso, previniendo de este modo las fugas o la formación de aneurisma.

Agentes terapéuticos particularmente preferidos incluyen agentes estabilizadores de microtúbulos, inductores de fibrosis, factores angiogénicos, factores de crecimiento y citoquinas y otros factores implicados en la cascada de curación de heridas o fibrosis

F. Aneurismas

Usando los agentes, composiciones y procedimientos proporcionados en la presente memoria se pueden prevenir o tratar fácilmente aneurismas. Por ejemplo, en una realización de la invención se puede aplicar un agente estabilizador de microtúbulos, tal como paclitaxel, sobre la superficie de la adventicia del vaso sanguíneo comprometido con el fin de aumentar la resistencia de la pared vascular.

Un aneurisma es un ensanchamiento de un vaso que conlleva el estiramiento del tejido fibroso en la capa media del vaso. Se considera un aneurisma verdadero un ensanchamiento del vaso, mientras que un falso aneurisma es una rotura localizada de la arteria con sellado por coágulo o estructuras adyacentes. Los aneurismas tienden a aumentar y, a medida que aumenta el radio así lo hace la tensión en la pared. Se define un aneurisma como una dilatación localizada permanente de una arteria, con un aumento mayor que 50% en el diámetro comparado con el diámetro normal de la arteria. El diagnóstico de un aneurisma depende de una comparación del diámetro de la aorta del área sospechosa con la del área normal de la arteria por encima de la dilatación (Santilli, 1997).

Los aneurismas se pueden clasificar conforme a su causa, morfología y ubicación. La causa más común es la aterosclerosis, otras causas incluyen necrosis médica quística, traumatismo e infección. Causas más extrañas son aortitis reumática, síndrome de Takayasu, artritis temporal y policondritis recidivante. Existen tres tipos morfológicos de aneurismas: (1) fusiforme, en la que el aneurisma comprende toda la circunferencia de la aorta y asume una forma de huso; (2) sacular, en la que solo una porción de la circunferencia está implicada y en la que existe un cuello y un saco externo asimétrico del aneurisma; (3) disecante, en la que un desgarro en la íntima permite que una columna de sangre diseque la media del vaso. Los aneurismas también se clasifican por su ubicación, implicando (1) la aorta ascendente, incluyendo los senos de Valvasa; (2) el arco aórtico; (3) la aorta torácica descendente, con origen justo distal a la arteria subclavia izquierda; y (4) el abdomen, más comúnmente distal a las arterias renales (Cohen, 1996).

Los aneurismas aórticos abdominales son una dilatación localizada de la aorta abdominal, localizada más frecuentemente en la porción infrarrenal de la aorta abdominal. Se producen en 5 a 7 por ciento de las personas mayor de 60 años en los Estados Unidos (Santilli, 1997).

La inflamación es una característica importante de los aneurismas aórticos abdominales con infiltración de macrófagos y linfocitos diseminados por la intima/placa y adventicia. Los linfocitos presentes en el tejido de aneurismas aórticos abdominales son linfocitos T y B y la inflamación adventicia es una característica consistente de este tipo de aneurisma. El término "aneurisma inflamatorio" representa un extremo de la inflamación periadventicia encontrada en los aneurismas aórticos abdominales (Grange, 1997).

Para que los aneurismas aumenten se deben degradar primero las fibras de la matriz de colágeno y elastina de la media aórtica. La degradación de la matriz extracelular y pérdida de integridad estructural de la pared aórtica se han investigado de forma extensa. Se ha documentado una mayor actividad de colagenasa y elastasa en aneurismas aórticos, con los mayores incrementos en los aneurismas que aumentan rápidamente y rotos. Las células inflamatorias desempeñan una función importante en la liberación local de enzimas proteolíticas, en particular metaloproteinasas. La destrucción enzimática experimental de la arquitectura lamenal media de la aorta da lugar a la formación de aneurisma con dilatación y rotura (Zarins, 1997).

Existe una pérdida extensa de elastina media en aneurismas pero esto no parece tener un efecto importante sobre la resistencia mecánica total de la pared de la aorta. Se supone que la destrucción, síntesis y reorganización en curso del colágeno de la adventicia es más importante en la progresión de la dilatación del aneurisma y en la posterior rotura. Otra característica importante es un infiltrado inflamatorio de células mononucleares en la unión entre la adventicia y la media. Mientras que los macrófagos están presentes en aneurismas y aortas oclusivas, los linfocitos T son poco frecuentes en la adventicia de vasos oclusivos normales. Se sabe que los linfocitos segregan interferón gamma, factor de necrosis tumoral-\alpha (TNF-\alpha) e interleuquina-2 (IL-2), que aumenta la actividad proteolítica de macrófagos y, por tanto, puede ser importante en la patogénesis de enfermedad por aneurisma. Los macrófagos son una fuente potencial de metaloproteinasas de matriz y diversas citoquinas. Estos macrófagos y linfocitos infiltrados pueden estar implicados en la destrucción de la matriz de la aorta (Tilson, 1997).

Las células del mesenquima de la aorta también desempeñan una importante función en el desarrollo de aneurismas. Se ha encontrado que las células del músculo liso de la adventicia de aneurismas inflamatorios son abundantes en retículo endoplásmico rugoso. Estas células del músculo liso pueden estar implicadas en la deposición de matriz y producción de enzimas responsables de su destrucción.

Tilson (1997) ha propuesto un esquema hipotético de interacciones del sistema inmune y procesos proteolíticos implicados en la patogénesis de aneurismas aórticos abdominales. Sugiere que los daños iniciales a la matriz pueden dar lugar a la degradación de algunas proteínas estructurales que conducen posiblemente a debilitamiento de la matriz aórtica y a productos de degradación que desencadenan la inflamación posterior. Conforme a esta hipótesis, una respuesta inmune intensificaría la degradación de la matriz extracelular, debido a una mayor producción de proteasas y citoquinas. Este sistema continuaría autopropagándose sin un bucle de retroalimentación negativo tal como se observa en sistemas biológicos normales.

Las manifestaciones clínicas de aneurismas de la aorta torácica se deben a compresión, distorsión o erosión de estructuras circundantes. El síntoma más común es dolor, que es insidioso en una arteria que aumenta y puede ser descrito como penetrante y profundo. El aumento en la intensidad del dolor puede proporcionar una pista para una rotura inminente.

Los aneurismas del arco aórtico transverso son menos comunes que los encontrados en otras ubicaciones. Puesto que las arterias innominada y carótida derivan del arco transverso, las consecuencias de estos aneurismas son alarmantes. Además, el arco es contiguo a otras estructuras vitales que incluyen la vena cava superior, la arteria pulmonar, la tráquea, los bronquios, pulmones y nervio laríngeo recurrente izquierdo y esto hace a este aneurisma importantísimo. Los síntomas pueden incluir disnea, estridor, ronquera, hemoptisis, tos o dolor torácico (Cohen, 1996).

La mayoría de aneurismas de la aorta torácica descendente se producen entre el origen de la arteria subclavia izquierda y el diafragma. La causa más común de este tipo de aneurisma es aterosclerosis, aunque la edad, hipertensión y fumar también contribuyen. En aneurismas de la aorta descendente, la distorsión de la arquitectura en el área distal a la arteria subclavia izquierda da como resultado una turbulencia suficiente que causa degeneración del tejido elástico, aterosclerosis acelerada y dilatación localizada (Cohen, 1996).

Los aneurismas torácicos descendientes son de origen en su mayoría ateroscleróticos y se producen en hombres mayores. Estos no son comunes e implican las arterias celiaca, mesentérica superior y renal. Estos aneurismas generan dolor intraescapular; estirar el nervio laríngeo recurrente izquierdo puede producir ronquera; fugas en el pulmón izquierdo pueden conducir hemoptosis. Los aneurismas aórticos torácicos conducen a muerte por rotura aunque en raras ocasiones se complican por trombosis o embolia (Cohen, 1996).

El tipo más común de aneurisma es el aneurisma aórtico abdominal y se aprecia frecuentemente en hombres mayores de 60 años con tasas de 6: 1 observadas en hombres:mujeres. Casi todos estos aneurismas se dan debajo de las arterias renales. La mayoría son de origen aterosclerótico aunque constituyen una pequeña fracción los traumatismos, infección y arteritis. Afortunadamente, estos son fácilmente accesibles para la exploración física. La rotura de estos aneurismas es la gran amenaza para el paciente y puede conducir a un rápido fallecimiento debido a shock e hipotensión. Un aviso a una rotura inminente es dolor en la zona lumbar inferior, que significa aumento. Casi todos estos tipos de aneurismas están revestidos con un coágulo o tienen placas ulceradas. La embolización del material aterotrombótico puede conducir a síntomas que varían de infarto digital a anuria desde mostrar embolia hasta los riñones (Cohen, 1996).

Puesto que los aneurismas aórticos abdominales son el tipo más común deaneurisma se discutirá este. La exploración física es una herramienta importante para el diagnóstico y tiene una fiabilidad del 30 al 90 por ciento. Se palpa la aorta durante la exhalación. Una masa pulsátil izquierda en la línea central entre el proceso xifoide y el ombligo, es un buen indicador de un aneurisma aórtico abdominal. Este tipo de aneurisma se ha diagnosticado usando una radiografía simple, examen por ultrasonidos en modo B, escáner por tomografía computerizada (CT), angiograma por CT, imagen de resonancia magnética (MRI) y angiografía (Santilli et al., 1997).

El tratamiento de aneurisma aórtico abdominal depende de su tamaño, y se ha relacionado con el riesgo de rotura. La mortalidad desde la rotura se estima que varía de 74 a 90 por ciento de todos los casos de aneurismas aórticos abdominales y la reparación quirúrgica programada es el tratamiento de elección para pacientes con aneurismas mayores que 5 cm. La mayoría de aneurismas se diagnostican en pacientes asintomáticos y son de menor tamaño. El riesgo anual de rotura para un aneurisma abdominal de 5,0 a 5,7 cm de diámetro es del 6,6 por ciento, mientras que el riesgo de rotura de un aneurisma de 7 cm de diámetro es del 19 por ciento. Se recomienda que la reparación programada de los aneurismas abdominales asintomáticos se lleve a cabo para aneurismas mayores que 6 cm. Las indicaciones para reparación quirúrgica de aneurismas aórticos abdominales son aliviar el dolor, evitar la rotura del aneurisma y prolongar la vida del paciente. Estos objetivos se cumplen mejor cuando la reparación quirúrgica es programada (Santilli, 1997).

Se recomienda que la reparación programada se considere para todos los pacientes sin riesgo con un aneurisma aórtico abdominal mayor que 5 cm de diámetro y una esperanza de vida estimada mayor que 2 años o aneurisma abdominal pequeño (4-5 cm) con aumento documentado del aneurisma de más de 0,5 cm en menos de seis meses. Los pacientes con mucho riesgo incluyen aquellos con disfunción ventricular izquierda, enfermedad sintomática de la arteria coronaria no reconstruible o enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa y se controlarán hasta que el aneurisma abdominal sea sintomático o mayor que 7 cm (Santilli, 1997).

Con el fin de tratar aneurismas o prevenir su rotura, se pueden liberar sobre la porción externa del vaso una amplia diversidad de agentes terapéuticos (con o sin un vehículo) o polímeros solos. El polímero o complejo agente terapéutico/polímero se aplicará sobre la porción externa del vaso después del diagnóstico y bien a través de un procedimiento quirúrgico invasivo o a través de guiado por ultrasonidos, MRI o CT. El objeto de aplicar estas entidades sobre la parte externa del vaso sanguíneo es inducir o estimular la formación de una capa de tejido conjuntivo que proporcione estabilidad añadida y mejore la integridad de la pared del vaso, previniendo de este modo las complicaciones asociadas con aneurismas.

G. Formulación y administración

Como se ha indicado antes, las composiciones terapéuticas de la presente invención se pueden formular en una diversidad de formas (por ejemplo, microesferas, pastas, películas o pulverizaciones). El polímero solo se puede aplicar en la forma deseada sobre la superficie externa de la vía o cavidad corporal. Además, las composiciones de la presente invención se pueden formular para que contengan uno o más agentes terapéuticos, para que contengan una diversidad de otros compuestos y/o para que tengan ciertas propiedades físicas (por ejemplo elasticidad, un punto de fusión particular o una velocidad de liberación especificada). En ciertas realizaciones de la invención, las composiciones pueden combinarse con el fin de conseguir un efecto deseado (por ejemplo se pueden combinar varias preparaciones de microesferas con el fin de conseguir una liberación rápida y lenta o prolongada de uno o más factores).

Los agentes terapéuticos y composiciones de la presente invención se pueden administrar en combinación con vehículos, excipientes o diluyentes farmacéutica o fisiológicamente aceptables. Por lo general, tales vehículos son no tóxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas. Generalmente, la preparación de tales composiciones conlleva combinar el agente terapéutico con tampones, antioxidantes tales como ácido ascórbico, polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos), proteínas, aminoácidos, hidratos de carbono incluyendo glucosa, sacarosa o dextrinas, agentes quelatantes tales como EDTA, glutatión y otros estabilizadores y excipientes. Son ejemplos de diluyentes apropiados solución salina tamponada neutra o solución salina mezclada con albúmina sérica no específica.

Como se ha indicado antes, los agentes terapéuticos, composiciones terapéuticas o composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden preparar para administración por una diversidad de vías diferentes, incluyendo por ejemplo, directamente a la vía o cavidad corporal bajo visión directa (por ejemplo, en el momento de cirugía o por endoscopia) o a través de liberación de fármacos percutáneos en la superficie exterior (adventicia) de la vía corporal (por ejemplo, liberación peritubular). Otras vías representativas de administración incluyen gastroscopia, ECRP y colonoscopia que no requieren procedimientos de operación y hospitalización completa, pero requieren la presencia de personal médico.

Expuesto brevemente, la liberación del fármaco peritubular implica la administración percutánea de formulaciones terapéuticas localizadas (con frecuencia de liberación sostenida) usando una aguja o catéter dirigida por guiado por ultrasonidos, CT, fluoroscópico, MRI o endoscópico hasta el sitio de enfermedad. De forma alternativa, el procedimiento se puede realizar intraoperativamente con visión directa o con guiado con otra visualización adicional. Dicho procedimiento también se puede llevar a cabo en combinación con procedimientos endovasculares, tales como angioplastia, aterectomía o endoprótesis vascular o en asociación con un procedimiento arterial operativo tal como endarterectomía, reparación del vaso o injerto o inserción de injerto.

Por ejemplo, en una realización, se puede envolver un polímero (es decir, una película) (con o sin agente terapéutico, tal como paclitaxel) alrededor de un vaso sanguíneo dañado (por ejemplo después de un procedimiento quirúrgico, tal como la inserción de un injerto), inyectarse en la pared vascular o aplicarse sobre la superficie de la adventicia permitiendo que las concentraciones de fármaco se mantengan en altos valores en regiones en las que es más necesaria la actividad biológica. El polímero solo o cargado con un agente terapéutico estimulará la formación de tejido conjuntivo y proporcionará la resistencia adicional que el vaso necesita para prevenir complicaciones postoperatorias tales como la formación de pseudoaneurismas.

Otro ejemplo, en un paciente que se somete a angioplastia con globo, se inserta una vaina en la arteria que sufre el cateterismo (por ejemplo, femoral), y a través de la cual se introducirán el cable guía y el catéter de angioplastia con globo. La vaina permanece en su posición durante el procedimiento, causando a veces lesiones en el sitio de punción. Después de retirar el equipo de angioplastia con globo, se insertará una aguja a través de la piel hasta el lugar del cateterismo y se infiltrará un agente terapéutico (por ejemplo, paclitaxel impregnado sobre un polímero de liberación lenta) o un polímero solo a través de la aguja o catéter de una forma perimetral directamente alrededor del lugar del cateterismo. Esto se podría realizar alrededor de cualquier arteria, vena o injerto, pero los candidatos ideales para esta invención incluyen procedimientos que requieren cateterismo venoso y arterial.

Los agentes terapéuticos, composiciones terapéuticas y composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se pueden colocar en recipientes junto con material de acondicionamiento o envasado que proporcione instrucciones relativas al uso de tales materiales. Por lo general, tales instrucciones incluyen una expresión tangible que describe la concentración del reaccionante, así como en ciertas realizaciones, cantidades relativas de excipientes o diluyentes (por ejemplo, agua, solución salina o PBS) que puedan ser necesarios para reconstituir la composición farmacéutica.

Ejemplos Ejemplo 1 Procedimiento para producir una película

El término película se refiere a un polímero conformado en una de muchas formas geométricas. La película puede ser una lámina elástica delgada de polímero de un disco de polímero de 2 mm de espesor. Esta película se diseña para colocarse sobre tejido expuesto de modo que cualquier fármaco encapsulado se libere desde el polímero durante un largo período de tiempo en el sitio del tejido. Las películas se pueden preparar por varios procedimientos que incluye, por ejemplo, moldeo o pulverización.

En la técnica de moldeo, se funde el polímero y se vierte en un molde o disuelve en diclorometano y vierte en un molde. El polímero solidifica entonces al enfriarse o solidifica cuando se evapora el disolvente, respectivamente. En la técnica de pulverización, el polímero se disuelve en disolvente y se pulveriza sobre vidrio, cuando el disolvente se evapora el polímero solidifica sobre el vidrio. Pulverizaciones repetidas permiten acumular el polímero en una película que puede desprenderse del vidrio.

Los reaccionantes y el equipo que se utilizaron en estos experimentos incluyen un pequeño vaso de precipitados, un agitador de placa caliente Coming, moldes de colada (por ejemplo tapas para tubos de microcentrífuga de 50 ml) y aparato portamoldes, vial de centelleo de 20 ml con tapa (tipo inserto de plástico), atomizador TLC, depósito de nitrógeno gas, policaprolactona ("PCL" 10.000 a 20.000 mol peso; Polysciences), Paclitaxel (Sigma, 95% de pureza), etanol, "lavado" (véase antes) etileno - acetato de vinilo ("EVA"), poli(ácido (DL)láctico) ("PLA" - 15.000 a 25.000 mol peso; Polysciences), diclorometano (calidad HPLC, Fisher Scientific).

Procedimiento para producir películas - moldeo con disolvente

Se tara un peso conocido de PCL directamente en un vial de centelleo de vidrio de 20 ml y se añade DCM suficiente para conseguir una solución al 10% p/v. Se tapa el vial y se mezcla la solución. Se añade suficiente paclitaxel a la solución para conseguir la concentración de paclitaxel final deseada. Se usa agitación manual o en Vortex para disolver el paclitaxel en la solución. La solución se deja reposar durante una hora (para reducir la presencia de burbujas de aire) y luego se vierte lentamente en un molde. El molde usado se basa en la forma deseada. El molde se coloca en una campana extractora durante la noche. Esto permitirá la evaporación del DCM. Bien queda la película en el molde para su almacenamiento o se desprende y almacena en un recipiente sellado.

Ejemplo 2 Películas poliméricas cargadas de agente terapéutico compuestas de etileno-acetato de vinilo y un tensioactivo

En este ejemplo se investigaron dos tipos de películas: películas de EVA puro cargadas con paclitaxel y películas mixtas de EVA/tensioactivo cargadas con paclitaxel.

Los tensioactivos que se analizan son dos tensioactivos hidrófobos (Span 80 y Pluronic L101) y un tensioactivo hidrófilo (Pluronic F127).Los tensioactivos Pluronic son polímeros que tienen una propiedad atractiva puesto que éstos se pueden mezclar con EVA para optimizar diversas propiedades de liberación de fármaco. Span 80 es una molécula más pequeña que se dispersa en la matriz polimérica y no forma una mezcla.

Los tensioactivos fueron útiles para modular las velocidades de liberación de paclitaxel de las películas y optimizar ciertos parámetros físicos de las películas. Un aspecto de las películas con mezcla de tensioactivo que indicó que se pueden controlar las velocidades de liberación fue la capacidad para variar la velocidad y grado en el que el compuesto se hincha en agua. La difusión de agua en una matriz polímero-fármaco fue crítica para la liberación del fármaco del vehículo. Las Figuras 1C y 1D muestran el grado de hinchamiento de las películas cuando se alteró el nivel de tensioactivo en la mezcla. Las películas de EVA puro no se hincharon en un grado significativo en más de 2 meses. Sin embargo, aumentando el nivel de tensioactivo añadido al EVA, fue posible aumentar el grado de hinchamiento del compuesto, y aumentando el carácter hidrófilo se aumentó el hinchamiento.

Los resultados de experimentos con estas películas se muestran a continuación en las Figuras 1A-1E. Brevemente, la Figura 1A muestra la liberación de paclitaxel (en mg) con el tiempo de películas de EVA puro. La Figura 1B muestra el porcentaje de fármaco que queda en las mismas películas. Como se puede apreciar a partir de estas dos figuras, a medida que aumenta la carga de paclitaxel (es decir, aumenta el porcentaje en peso de paclitaxel), aumentan las velocidades de liberación de fármaco, mostrando la esperada dependencia de la concentración. Cuando se aumentó la carga de paclitaxel, el porcentaje de paclitaxel que queda en la película también aumentó, indicando que una mayor carga puede ser más atractiva para formulaciones de liberación de larga duración.

Se valoró la resistencia física y la elasticidad de las películas y se presenta en la Figura 1E. Brevemente, la Figura 1E presenta curvas de esfuerzo /deformación para películas de EVA puro y de mezcla de EVA/tensioactivo. Esta medida bruta del esfuerzo demostró que la elasticidad de las películas aumentaba con la adición de Pluronic F127, y que la resistencia a la tracción (esfuerzo en la rotura) aumentaba de una forma dependiente de la concentración con la adición de Pluronic F127. La elasticidad y resistencia son consideraciones importantes en el diseño de una película que deberá ser manipulada para aplicaciones clínicas particulares sin causar una deformación permanente del compuesto.

Los datos anteriores demuestran la capacidad de ciertos aditivos tensioactivos para controlar las velocidades de liberación del fármaco y alterar las características físicas del vehículo.

Ejemplo 3 Películas de poli(etileno-acetato de vinilo) cargadas con paclitaxel en un modelo de curación de herida vascular en la rata

Se anestesiaron ratas Wistar con un peso de 250 g a 350 g con halotano (inducción al 5% y mantenimiento al 1,5%). Se expuso la aorta abdominal por debajo de las arterias renales y se interrumpió el flujo sanguíneo en la aorta con dos pinzas vasculares. Se practicó una arteriotomía longitudinal de 1 cm entre las pinzas y se reparó inmediatamente con suturas no absorbibles 10-0. El flujo en la aorta se restableció y se trató el segmento de aorta lesionado con película de EVA cargada con paclitaxel al 20% o película de EVA cargada con paclitaxel al 5%. En un grupo control de animales se dejó la herida sin tratar. Se cerró la cavidad abdominal. Después de 3 días, 7 días, 14 días, 6 semanas o 6 meses, se sacrificaron los animales y se introdujo una cánula en la aorta abdominal inferior hacia la herida. Se colocó una ligadura alrededor de la aorta infrarrenal por encima de la herida. Se infundió solución salina a través de la cánula con aumento de la presión hasta que la herida comenzó a dejar paso al líquido (rotura). La presión de rotura de la herida se determinó en 5 animales en cada grupo. Además, dos animales de cada grupo se lesionaron y trataron, pero no se sometieron a medida de la presión de rotura para conservar la estructura celular de su aorta. En estos animales, se extirpó la aorta y se procesó para histología. Se cortaron secciones transversales de la aorta al nivel de la herida y en la aorta intacta a efectos comparativos. Se tiñeron secciones con hematoxilina y eoxina y tinción de Movat y se valoró el efecto de paclitaxel sobre la curación de la herida vascular.

Resultados

En la Figura 2 se presenta la presión de rotura en los diferentes grupos. Las películas de EVA cargadas con paclitaxel no tuvieron efecto sobre la resistencia de la herida vascular 3 días y 7 días después de la cirugía y tratamiento y, de hecho, la resistencia de la herida aumentó a los 14 días después de la cirugía. Los animales tratados durante 6 semanas o 6 meses con películas de EVA cargadas con paclitaxel presentaron el mismo aumento en la resistencia de la herida vascular que los animales tratados durante 2 semanas.

El análisis histológico reveló la presencia de una capa acelular periadventicia de fibrina en animales tratados con películas de EVA cargadas con paclitaxel durante 2 semanas, 6 semanas y 6 meses (Figura 3B). Esta capa fue responsable muy posiblemente del aumento en la resistencia observada en la herida vascular. El análisis histológico también mostró que las heridas vasculares curaron normalmente después de tratamiento con paclitaxel periadventicio (Figura 4). La deposición de colágeno en el sitio de la herida no se vio afectada por el tratamiento.

Conclusión

Paclitaxel periadventicio liberado lentamente de las películas de EVA no afectaba a la curación de la herida vascular y su resistencia del vaso aumentó por la formación de una capa de fibrina periadventicia. Estos resultados sugieren que se puede aplicar esta tecnología en el sitio de la cirugía vascular para impartir una resistencia añadida a la herida.

Ejemplo 4 Películas de poli(etileno acetato de vinilo) en un modelo de curación de herida vascular en la rata

Se anestesiaron ratas Wistar con un peso de 250 g a 350 g con halotano (inducció al 5% y mantenimiento al 1,5%). Se expuso la aorta abdominal por debajo de las arterias renales y se interrumpió el flujo sanguíneo en la aorta con dos pinzas vasculares. Se practicó una arteriotomía longitudinal de 1 cm entre las pinzas y se reparó inmediatamente con suturas no absorbibles 10-0. El flujo en la aorta se restableció y se envolvió el segmento de aorta lesionado con una película de EVA. En un segundo grupo control de animales se dejó la herida sin tratar. Se cerró la cavidad abdominal. Después de 3 días, 7 días, 14 días, 6 semanas o 6 meses, se sacrificaron los animales y se introdujo una cánula en la aorta abdominal inferior hacia la herida. Se colocó una ligadura alrededor de la aorta infrarrenal por encima de la herida. Se infundió solución salina a través de la cánula con aumento de la presión hasta que la herida comenzó a dejar paso al líquido (rotura). La presión de rotura de la herida se determinó en 5 animales en cada grupo. Además, dos animales de cada grupo se lesionaron y trataron, pero no se sometieron a medida de la presión de rotura para conservar la estructura celular de su aorta. En estos animales, se extirpó la aorta y se procesó para histología. Se cortaron secciones transversales de la aorta al nivel de la herida y en la aorta intacta a efectos comparativos. Se tiñeron secciones con hematoxilina y eoxina y tinción de Movat y se valoró el efecto de la película de EVA sobre la curación de la herida vascular.

Resultados

En la Figura 2 se presenta la presión de rotura en los diferentes grupos. Las películas de EVA control sin paclitaxel no tuvieron efecto sobre la resistencia de la herida vascular 3 días y 7 días después de la cirugía y tratamiento pero aumentó la resistencia de la herida a los 14 días después de la cirugía. La resistencia de la herida volvió a valores normales (es decir, valores en animales no lesionados y no tratados) a las 6 semanas y 6 meses.

El análisis histológico reveló la presencia de una cápsula periadventicia de colágeno y proteoglucano alrededor de la aorta en animales tratados con películas de EVA control durante 14 días (Figura 3A). Esta capa fue responsable muy posiblemente del aumento en la resistencia observada en la herida vascular. La deposición de colágeno en el sitio de la lesión no se vio afectada por el tratamiento.

Conclusión

Las películas de EVA periadventicias no afectaban a la curación de la herida vascular y, de hecho, aumentó la resistencia del vaso por la formación de una capa de fibrina periadventicia. Estos resultados sugieren que se puede aplicar esta tecnología de forma segura en los sitios de cirugía vascular para impartir una resistencia añadida a la curación de la herida.

Ejemplo 5 Películas de poli(etileno-acetato de vinilo) cargadas con camptotecina en un modelo de curación de herida vascular en la rata

Se anestesiaron cuatro ratas Wistar con un peso de 250 g a 350 g con halotano (inducción al 5% y mantenimiento al 1,5%). Se expuso la aorta abdominal por debajo de las arterias renales y se interrumpió el flujo sanguíneo en la aorta con dos pinzas vasculares. Se practicó una arteriotomía longitudinal de 1 cm entre las pinzas y se reparó inmediatamente con suturas no absorbibles 10-0. El flujo en la aorta se restableció y se trató el segmento de aorta lesionado con una película de EVA cargada con camptotecina al 10% o película de EVA control sin fármaco. En un tercer grupo control de animales se dejó la herida sin tratar. Se cerró la cavidad abdominal. Después de 14 días, se sacrificaron los animales y se introdujo una cánula en la aorta abdominal inferior hacia la herida. Se colocó una ligadura alrededor de la aorta infrarrenal por encima de la herida. Se infundió solución salina a través de la cánula con aumento de la presión hasta que la herida comenzó a dejar paso al líquido (rotura). Se determinó la presión de rotura de la herida. Se extirpó la aorta y se procesó para histología. Se cortaron secciones transversales de la aorta al nivel de la herida. Se tiñeron secciones con hematoxilina y eoxina y tinción de Movat y se valoró el efecto de camptotecina sobre la curación de la herida vascular.

Resultados

Las heridas de las tres cuartas partes de animales tratados con películas de EVA con camptotecina al 10% presentaron un aumento cuatro veces superior en la resistencia al compararlas con película EVA control y animales sin tratar. Los 3 animales con alta resistencia de la herida mostraron una cápsula de fibrina periadventicia en la exploración histopatológica. El cuarto animal con una baja resistencia de la herida no poseía esta cápsula completa.

Conclusión

Camptotecina periadventicia liberada de películas de EVA aumentaba la resistencia del vaso induciendo la formación de una cápsula de fibrina periadventicia. Estos resultados sugieren que se puede aplicar esta tecnología en el sitio de cirugía vascular para impartir una resistencia añadida a la curación de la herida.

Claims

1. Uso de un factor que induce fibrosis para la fabricación de un medicamento para mejorar o aumentar la integridad de vías o cavidades corporales, que comprende liberar dicho factor sobre una superficie no luminar de dicha vía o cavidad corporal.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación, en el que el factor se libera a través de la adventicia.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho agente terapéutico comprende además un vehículo polimérico.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, cuando depende de la reivindicación 1, en el que dicho vehículo polimérico está conformado en una película.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 cuando depende de la reivindicación 1, en el que dicho vehículo polimérico está conformado en una envoltura.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho vehículo polimérico está conformado en un gel.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho vehículo polimérico está conformado en una espuma.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho vehículo polimérico está conformado en un molde.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho vehículo polimérico está conformado en microesferas que tienen un tamaño medio de 0,5 a 200 \mum.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho vehículo polimérico es poli(etileno-acetato de vinilo).

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho vehículo polimérico es un copolímero de poli(ácido láctico) y poli(ácido glicólico).

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho vehículo polimérico es poli(caprolactona).

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho vehículo polimérico es poli(ácido láctico).

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho vehículo polimérico es un copolímero de poli(ácido láctico) y poli(caprolactona).

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho vehículo polimérico es poli(uretano).

16. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho vehículo polimérico es ácido hialurónico.

17. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho vehículo polimérico es quitosán.

18. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho vehículo polimérico es silicona.

19. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho vehículo polimérico es poli(metacrilato de hidroxietilo).

20. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el factor es camptotecina o uno de sus análogos o derivados.

21. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha vía corporal se selecciona del grupo consistente en arterias, venas, el corazón, el esófago, el estómago, el duodeno, el intestino delgado, el intestino grueso, los tractos biliares, el uréter, la vejiga, la uretra, los conductos lacrimales, la tráquea, los bronquios, bronquiolos, fosas nasales, trompas de Eustaquio, el canal auditivo externo, los conductos deferentes y las trompas de Falopio.

22. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha cavidad se selecciona del grupo consistente en la cavidad abdominal, la cavidad bucal, la cavidad peritoneal, la cavidad pericárdica, la cavidad pélvica, la cavidad perivisceral, la cavidad pleural y la cavidad uterina.

23. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente terapéutico se libera a una vía o cavidad corporal por inyección directa a través de la pared externa de la vía o cavidad corporal a la adventicia.

24. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha vía corporal es una arteria o vena.

25. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento es para el tratamiento o prevención de complicaciones iatrogénicas de cateterismo arterial y venoso.

26. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento es para el tratamiento o prevención de pseudoaneurismas.

27. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento es para el tratamiento o prevención de aneurismas.

28. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento es para el tratamiento o prevención de rotura y disección cardíaca.

29. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento es para el tratamiento o prevención de disección vascular.

30. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento es para el tratamiento o prevención de fugas periprotésicas y dehiscencia de válvulas cardíacas.

31. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento es para el tratamiento o prevención de rotura y disección de vías gastrointestinales.

32. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento es para el tratamiento o prevención de complicaciones asociadas con cirugía vascular.