ES2243368T3 - Derivados de la carnosina, un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Derivados de la carnosina, un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula (I): en la que X e Y, que son diferentes entre sí, son una cadena que deriva de la carnosina (fi-alanilhistidina), o o un grupoOH.
Description
Derivados de la carnosina, un procedimiento para
su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a derivados de
la carnosina (\beta-alanilhistidina) de fórmula
(I).
en la que X e Y, que son diferentes
entre sí, son una cadena que deriva de la carnosina o un grupo
OH.
Se obtienen compuestos de fórmula (I)
funcionalizando las posiciones 3- o 6- de la
\beta-ciclodextrina con carnosina. En particular,
la invención se refiere a la
3^{A}(R)-desoxi-3^{A}(R)-(\beta-alanilhistidina)-2^{A}(S)-\beta-ciclodextrina,
la
6-desoxi-6-(\beta-alanilhistidina)-\beta-ciclodextrina
y la
6-desoxi-6-(\beta-alanilhistidilamino)-\beta-ciclodextrina,
de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere además a los
procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula (I).
Finalmente, la invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas con actividad antioxidante (eliminadora de radicales)
y, en particular, a su actividad anticataratas.
La vida en los ambientes que contienen oxígeno
requiere un sistema de protección basado en moléculas con actividad
antioxidante, para proteger moléculas importantes para la vida, tal
como proteínas, lípidos, ácidos nucleicos y similares. El nivel
superior de metabolismo oxidativo en los vertebrados es
característico de los músculos y del cerebro. Como consecuencia, en
estos tejidos se ha hallado una alta concentración de pequeñas
moléculas con actividad antioxidante, tales como la glutationa y
otros dipéptidos lineales o cíclicos, principalmente la carnosina,
que es un excelente eliminador del radical oxígeno simple y del OH
(Babizhayev M.A., y colaboradores, Biochem. J. 967
(1988)241). En relación con esta actividad, se ha sugerido
la posibilidad de usar carnosina para prevenir y tratar
parcialmente las cataratas (Boldyrev A.A. y colaboradores, Biochem.
Int. 15 (1987) 1105; Babizhayev M.A., Biochim. Biophys. Acta 1004
(1989)363). El principal problema con el uso de la carnosina
está relacionado con su degradación por la carnosinasa o su
eliminación, por lo tanto se ha usado un derivado suyo natural, la
N-acetil-carnosina, como un
potencial medicamento contra las cataratas (PCT/EP 94/03340). La
N-acetil-carnosina es bastante
resistente a la carnosinasa y, por eso, es capaz de mantener
concentraciones comparativamente altas de ingrediente activo. La
N-acetil-carnosina tiene, sin
embargo, inconvenientes desde el punto de vista práctico.
Se ha descubierto ahora que es posible obtener
derivados de la carnosina que tengan altas características
eliminadoras de radicales, así como diferente capacidad de ser
metabolizados por los sistemas biológicos conjugando la carnosina
con la ciclodextrina, en particular con la
\beta-ciclodextrina. Estos oligosacáridos cíclicos
se han usado también como vehículos en el caso de otros péptidos
(véase, por ejemplo, H. Parrot-Lopez y
colaboradores, Tetrahedron Lett. 31 (1990), 1999; F.
Djedaini-Pilard y colaboradores, 34 (1993),
2457; N. Schaschke y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 120
(1998), 7030).
En vista de la diferente naturaleza de los
sustratos y de los sistemas enzimáticos implicados, debería
considerarse sorprendente que los derivados de la carnosina de la
presente invención tengan, comparados con la
N-acetil-carnosina, las ventajas
que se ilustrarán a continuación.
Según la invención, los compuestos de fórmula (I)
se obtienen haciendo reaccionar
\beta-ciclodextrina adecuadamente funcionalizada
con alanilhistidina opcionalmente protegida en los grupos amino o
carboxílico. La \beta-ciclodextrina
funcionalizada puede ser, por ejemplo,
6-desoxi-6-yodo-\beta-ciclodextrina,
epoxi-3A,2B-anhidrociclodextrina o
6-amino-6-desoxi-\beta-ciclodextrina,
mientras que alanilhistidina se puede usar, dependiendo de los
casos, como tal o en forma de éster (por ejemplo, metilo) o como
derivado del N-benciloxicarbonilo.
Los siguientes ejemplos ilustran más la
invención.
Se usaron reactivos comerciales, a no ser que se
especifique otra cosa, que se trataron, cuando fue necesario, como
sigue: se secó a vacío (10^{-2} mm Hg)
\beta-ciclodextrina (CD) (Sigma) durante
aproximadamente 24 horas a 80ºC, usando un separador de
P_{2}O_{5}. Se adquirió dimetilformamida seca de Aldrich; se
preparó el éster metílico de la \beta-carnosina
(AlaHisOCH_{3}) a partir de la \beta-carnosina
(AlaHis) (Sigma) con HCl en MeOH a 0ºC, usando cloruro de acetilo
como fuente de HCl. Se llevó a cabo una cromatografía de capa fina
(CCF) sobre gel de sílice (60F-254, 0,25 mm, Merck)
y los productos, no visibles bajo luz UV, se revelaron usando una
solución de anisaldehído en etanol, al 5% (que contiene
H_{2}SO_{4} al 5%) y reactivo de Pauli para derivados de la
carnosina.
Se registraron los espectros de RMN ^{1}H en un
espectrómetro Bruker AC-400 MHz a 400 MHz. Se
registraron los espectros de RMN ^{13}C en un espectrómetro
Bruker a 100 MHz. Todas las soluciones se prepararon en D_{2}O, y
se tomó la frecuencia HDO como referencia uno, para evitar
cualquier interferencia de los patrones convencionales de
referencia con la cavidad de la ciclodextrina.
Se llevó a cabo la síntesis partiendo de
3-O-(p-tosil)-\beta-ciclodextrina
mediante el epóxido de ciclodextrina
3A,2B-anhidrociclodextrina (Breslow R., y
colaboradores, J. Am. Chem. Soc., 108, 1069 (1986)).
La solución que contiene el epóxido (0,1 g) se
añadió con AlaHis (5 veces la cantidad estequiométrica). La
reacción se llevó a cabo a 60ºC, bajo corriente de N_{2}, durante
12 horas. Se evaporó el agua y el sólido resultante se purificó
usando una columna cromatográfica con Rp 8, que se eluyó primero
con agua y luego con un gradiente lineal de agua/MeOH
(O\rightarrow20%). El producto resultante se purificó más sobre
CM-Sephadex C-25, usando agua como
eluyente. Se recogió el sólido resultante mediante disolución en la
cantidad mínima de agua y precipitación con acetona. Rendimiento:
30%, Rf = 0,56, eluyente PrOH/H_{2}O/NH_{3} 5:3:1, FAB MS 1343
(M+1); Análisis calculado:
C_{51}H_{82}N_{4}O_{37}\cdot4H_{2}O; C:43,3; H: 6,4; N:
3,9; hallado C: 41,2; H: 6,2; N: 3,7.
RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta(ppm):
8,0(s, 1H, H-2, anillo del imidazol),
7,08(s, 1H, H-5, imidazol),
5,2-4,9(m, 7H, H-1, de CD),
4,54(m, 1H, CH, cadena de la histidina), 4,29(m, 1H,
H-5A), 4,25(t, 1H, H-4A),
4,1-3,75(m, 27H, H-3, -5,
-6, -2A), 3,75-3,5(m, 13H,
H-2, -4), 3,3(dd, 1H, H-3A),
3,29(m, 1H, protón de His CH_{2}), 3,2(m, 2H,
CH_{2} de la cadena de Ala), 3,05(dd, 1H, otro protón de
His CH_{2}), 2,67(m, 2H, CH_{2} del Ala adyacente al
grupo NH). RMN ^{13}C (D_{2}O), \delta(ppm): 179,9
(COO-), 175,2(C(O)NH),
137,3(C-2, anillo del imidazol),
134,4(C-5, imidazol),
120,3(C-4, imidazol),
105,8(C-1A),
105-103(otro C-1),
83-81(C-4),
76,7(C-4A),
76-73,6(C-2,
C-3, C-5),
62,9(c-6), 62,4(C-6A),
61,0(C-3A), 57,4(CH, residuo de His),
45,1(CH_{2}, residuo Ala), 43,6(CH_{2},residuo
Ala), 31,0(CH_{2}, residuo His).
La ciclodextrina funcionalizada en la posición 6
con la carnosina se preparó partiendo de
6-O-(p-tosil)-\beta-ciclodextrina,
usando
6-desoxi-6-yodo-\beta-ciclodextrina
como producto intermedio (CDI), como se describió anteriormente
(Bonomo R.P. y colaboradores, Inorg. Chem., 390,
2708(1991)).
Se disolvió CDI previamente secada (0,1 g) en DMF
seca (1 ml), se purgó con nitrógeno, luego se añadió
\beta-carnosina (AlaHisOCH_{3}) (en una relación
molar de 1:5 respecto al CDI). La reacción se llevó a cabo a 70ºC,
bajo agitación y atmósfera de nitrógeno, después de 12 horas la DMF
se eliminó por evaporación a vacío a 40ºC. El sólido resultante se
cargó en una columna cambiadora de cationes
CM-Sephadex C-25 (en la forma
NH_{4}^{+}), usando primero agua como eluyente, luego un
gradiente lineal de NH_{4}HCO_{3} (0-0,1 M).
Las fracciones recogidas se revisaron mediante cromatografía de
capa fina (CCF), y las que contenían el producto se concentraron a
vacío, a 40ºC. El éster metílico de la CDAlaHis resultante se
hidrolizó con NaOH al 1% en metanol/agua durante aproximadamente 1
hora. Como el producto de partida es moderadamente soluble en este
disolvente, la reacción se llevó a cabo en fase heterogénea. Por
otro lado, el producto final es muy soluble y, después de la
conclusión de la reacción, la solución es bastante clara. El
disolvente de eliminó por evaporación, y el sólido resultante se
purificó otra vez mediante una columna CM-Sephadex
C-25, usando agua como eluyente. Rendimiento: 20%,
Rf = 0,56, eluyente PrOH/H_{2}O/NH_{3} 5:3:1, FAB MS 1343 (M+1);
Análisis calculado:
C_{51}H_{82}N_{4}O_{37}\cdot8H_{2}O; C:41,2; H: 6,6; N:
3,8; hallado C: 40,9; H: 6,4; N: 3,7.
RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta(ppm):
7,84(s, 1H, H-2, anillo del imidazol),
6,95(s, 1H, H-5, imidazol),
5,1-5,0(m, 7H, H-1, CD),
4,40(m, 1H, CH, cadena de la histidina), 4,02(m, 1H,
H-5A), 4,1-3,7(m, 26H,
H-3, -5, -6), 3,7-3,4(m, 14H,
H-2, -4), 3,47(m, 1H,
H-6'A), 3,22-3,05(m, 4H,
H-6A, H de His CH_{2}, Ala CH_{2},
2,95(dd, 1H, otro protón del His CH_{2}), 2,60(m,
otro 2H del Ala CH_{2}).
RMN ^{13}C (D_{2}O), \delta(ppm):
179,9 (COO-), 174,5(C(O)NH),
137,7(C-2, anillo del imidazol),
135,1(C-5, imidazol),
119,9(C-4, imidazol),
104,5-103,8(C-1),
85,8(C4-A),
83,4-83(otro C-4),
75,7-74,5(C-2,
C-3, C-5),
70,6(C-5A),
63,2-62,8(c-6),
57,5(CH, residuo de His), 50,8(C-6A),
46,9(CH_{2}, residuo de Ala), 34,3(CH_{2},
residuo de Ala), 31,2(CH_{2}, residuo de His).
Se preparó la ciclodextrina funcionalizada en la
posición 6- con carnosina unida a través de carboxilo, mediante una
reacción de condensación que parte de
6-amino-desoxi-\beta-ciclodextrina
(CDNH_{2}), a su vez preparada a partir de CDN3 (H.
Parrot-Lopez y colaboradores, Tetrahedron Lett.,
1990, 311, 1999). Se añadió una solución de CDN3 (0,5 g) en DMF seca
(5 ml) a 45ºC con trifenilfosfina (0,34 g). Al cabo de 1 hora, se
añadió amoníaco (1 ml, solución al 25%) y el sistema se mantuvo a
temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la conclusión de
la reacción, el disolvente se eliminó por evaporación y el sólido
resultante se lavó con acetona. El producto se recuperó mediante
cromatografía en una columna Sephadex C-25 (35
\times 900 mm) (forma NH_{4}^{+}), usando una solución de
NH_{4}HCO_{3} como eluyente con un gradiente lineal de
0-0,1 M (2 l). Se recogieron las fracciones que
contenían el producto, se evaporó el disolvente, y el sólido
residual se recogió repetidamente con agua, que se evaporaba cada
vez para separar el NH_{4}HCO_{3}.
Rendimiento: 25%, Rf = 0,63, eluyente
PrOH/H_{2}O/AcOEt/NH_{3} 5:3:2:1. RMN ^{1}H (D_{2}O, 500
MHz) \delta(ppm): 4,96(m, 7H, H-1),
3,87-3,74(m, 26H, H-3, -5,
-6), 3,55-3,45(m, 13H, H2, -4),
3,36(t, H, H-4A), 3,00(dd, 1H,
H-6'A), 2,78(dd, 1H,
H-6A).
La \beta-carnosina protegida
con amino, con el grupo Boc (AlaHisBoc) (0,035 g), disuelta en DMF
(1 ml), se añadió con una cantidad equimolar de
1-hidroxibenzotriazol (HOBT), como agente activante,
y
[(O-benzotriazol-1-il)N,N,N',N'-bis(tetrametilen)uronio-hexafluoro-fosfato]
(BBC), como agente condensante. Se mantuvo agitando dicha solución
durante 10 minutos, luego se añadió con CDNH_{2} (0,1 g). La
reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente, bajo agitación y
nitrógeno; al cabo de 2 horas, la DMF se eliminó por evaporación a
vacío, a 40ºC. Se cargó el sólido resultante en una columna
cambiadora de cationes CM-Sephadex
C-25 (en forma de NH_{4}^{+}), usando como
eluyente primero agua, luego un gradiente lineal de
NH_{4}HCO_{3} (0-0,1 M). Las fracciones
recogidas se controlaron mediante cromatografía de capa fina (CCF),
y las que contenían el producto se concentraron a vacío, a 40ºC. El
producto se disolvió en CF_{3}COOH para separar el grupo Boc, a
temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó por
evaporación, se purificó otra vez el sólido resultante mediante una
columna CM-Sephadex C-25, usando
agua como eluyente. Rendimiento: 25%, Rf = 0,32, eluyente
PrOH/H_{2}O/NH_{3} 5:3:1, FAB MS 1342 (M+1); Análisis calculado:
C_{51}H_{83}N_{4}O_{36}\cdot6H_{2}O; C:42,2; H: 5,7; N:
4,8; hallado C: 41,5; H: 5,5; N: 4,6.
RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta(ppm):
7,73(s, 1H, H-2, anillo del imidazol),
6,97(s, 1H, H-5, imidazol),
5,15-4,96(m, 7H, H-1, de la
CD), 4,64(m, 1H, CH, cadena de la His),
4,00-3,76(m, 26H, H-3, -5,
-6), 3,76-3,57(m, 14 H, H-2,
-4), 3,48(m, 1H, H-6A), 3,22(m, 1H
4H), 3,10-2,97(m, 4H, His CH_{2} y Ala
CH_{2}), 2,60(m, 2H, otro Ala CH_{2}).
Claims (9)
1. Compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X e Y, que son diferentes
entre sí, son una cadena que deriva de la carnosina
(\beta-alanilhistidina), o un grupo
OH.
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
3^{A}(R)-desoxi-3^{A}(R)-(\beta-alanilhistidina)-2^{A}(S)-\beta-ciclodextrina,
de fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la reivindicación 1,
6-desoxi-6-(\beta-alanilhistidina)-\beta-ciclodextrina,
de fórmula (Ib)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
4. Un compuesto según la reivindicación 1,
6-desoxi-6-(\beta-alanilhistidilamino)-\beta-ciclodextrina,
de fórmula (Ic)
5. Un procedimiento para la preparación de los
compuestos según la reivindicación 1, caracterizado porque se
hace reaccionar una \beta-ciclodextrina
funcionalizada con alanilhistidina, opcionalmente protegida en los
grupos amino o carboxílico.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque un compuesto seleccionado del grupo
consistente en
6-desoxi-6-yodo-\beta-ciclodextrina,
epóxido de la 3A,2B-anhidrociclodextrina y
6-amino-6-desoxi-\beta-ciclodextrina,
se usa como \beta-ciclodextrina
funcionalizada.
7. Composiciones farmacéuticas que contienen uno
o más compuestos de fórmula (I).
8. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 7, con actividad antioxidante (eliminadora de
radicales).
9. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 7, con actividad anticataratas.
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