ES2243369T3 - Composiciones farmaceuticas. - Google Patents
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Abstract
Una composición tópica en forma de una emulsión, que comprende un compuesto de la clase de FK506; un alcanodiol, éterdiol o diéteralcohol, fisiológicamente aceptables, que contienen hasta 8 átomos de carbono, como disolvente para el compuesto de la clase de FK506; y agua, caracterizada porque comprende además un alcohol graso insaturado.
Description
Composiciones farmacéuticas.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas tópicas que comprenden un macrólido y, en particular,
a formulaciones que comprenden un macrólido tal como una
ascomicina, una rapamicina o un compuesto de la clase de FK506.
El FK506 es un antibiótico macrólido, conocido,
el cual es producido por Streptomyces tsukubaensis No. 9993.
También es un potente inmunosupresor. La estructura de FK506 se
ofrece en el apéndice al Merck Index, 11a. Edición como el punto A5.
Métodos de preparación de FK506 se describen en EP 184 162.
En la actualidad, se conoce un gran número de
derivados, antagonistas y análogos de FK506, que retienen la
estructura básica y al menos una de las propiedades biológicas (por
ejemplo, propiedades inmunológicas de FK506. Esos compuestos se
describen en un gran número de publicaciones, por ejemplo, en EP
184 162, EP 315 978, EP 323 042, EP 423 714, EP 427 680, EP 465 426
EP 474 126, WO 91/13889, WO 91/19495, EP 484 936, EP 532 088, EP
532 089 EP 569 337, EP 626 385 WO 93/5059 y similares. Estos
compuestos se denominan colectivamente compuestos de la clase de
FK506.
También se conoce (a partir, por ejemplo, de EP
315 978 y EP 474 126) que los compuestos de la clase de FK506 son
extremadamente útiles en el tratamiento tópico de enfermedades de
la piel, inflamatorias e hiperproliferativas, y de manifestaciones
cutáneas de enfermedades de mediación inmunológica.
En EP 474 126 se describen ungüentos que
contienen un compuesto de la clase de FK506 y agentes promotores de
la solubilización y adsorción, para disolver el compuesto. Se
proponen varios disolventes orgánicos como agentes promotores de la
solubilización y de la adsorción. Sin embargo, las composiciones que
se describen en EP 474 126 son composiciones a base de aceite y no
contienen agua.
Las composiciones que contienen agua aparecen en
la bibliografía al respecto y los compuestos de FK506 también han
sido formulados como suspensiones finas (EP 484 936).
En la bibliografía al respecto y en EP 483 842 y
JP 6183970 también se han descrito emulsiones para administración
oral o intravenosa que contienen un compuesto de la clase de
FK506.
Ahora se ha encontrado, de forma sorprendente,
que los compuestos de la clase FK506 se pueden formular en
emulsiones estables. Las emulsiones, dado que contienen una fase
acuosa, son mucho menos oclusivas que las composiciones a base de
aceite y de aquí que sean mejor toleradas en muchas
situaciones.
Por consiguiente, se proporciona una composición
tópica en forma de una emulsión, que comprende un compuesto de la
clase de FK506; un alcanodiol, éterdiol o diéteralcohol,
fisiológicamente aceptables, que contienen hasta 8 átomos de
carbono, como disolvente para el compuesto de la clase de FK506; y
agua, caracterizada porque comprende además un alcohol graso
insaturado.
Esta composición tópica es efectiva, bien
tolerada en la piel y estable en un grado que va desde razonable a
extremo.
En esta descripción, "un compuesto de la clase
de FK506" es un compuesto que tiene la misma estructura básica
que FK506 y que tiene al menos una de las propiedades biológicas de
FK506 (por ejemplo, propiedades inmunosupresoras).
El compuesto puede encontrarse en la forma de
base libre o en la forma de sal de adición de ácido,
farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de compuestos de la clase de
FK506 son los compuestos de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
cada par adyacente de R_{1} y R_{2}, R_{3}
y R_{4}, y R_{5} y R_{6}, de forma independiente, (a) es un
par de átomos de H pero R_{2} también puede ser alquilo o (b)
forma un segundo enlace entre los átomos de carbono a los cuales se
encuentran unidos;
R_{7} es H, OH, un grupo OH protegido, un grupo
formiloxi o un grupo alcoxi, o R_{7}, junto con R_{1}, forma un
grupo oxo;
R_{8} y R_{9} son, de forma independiente, H
u OH;
R_{10} es H, un grupo alquilo, un grupo alquilo
sustituido por uno o más grupos OH, un grupo alquenilo, un grupo
alquenilo sustituido por uno o más grupos OH, o un grupo alquilo
sustituido por un grupo oxo;
X_{1} es H u OH;
X_{2} es H; o
X_{1} y X_{2}, conjuntamente, son un grupo
oxo o -CH_{2}O-;
Y_{1} es H u OH;
Y_{2} es H; o
Y_{1} e Y_{2}, de forma conjunta, son un
grupo oxo, N-NR_{11}R_{12} o
N-OR_{13};
R_{11} y R_{12}, de forma independiente, son
H, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo tosilo;
R_{13}, R_{14}, R_{15}, R_{16}, R_{17},
R_{18}, R_{19}, R_{22} y R_{23} son independientemente H o
un grupo alquilo;
R_{24} es un sistema de anillo opcionalmente
sustituido, el cual puede contener uno o más heteroátomos;
n es 1, 2 o 3;
o Y_{1}, Y_{2}, R_{10} y R_{23}, de forma
conjunta con los átomos de carbono a los cuales están unidos, son
un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 o 6 miembros,
que contiene nitrógeno, azufre y/u oxígeno, opcionalmente sustituido
por uno o más grupos seleccionados entre alquilo, OH, alcoxi,
bencilo, -CH_{2}Se(C_{6}H_{5}) y alquilo sustituido
por uno o más grupos OH; en la forma de base libre o en la forma de
sal de adición de ácido.
Preferentemente R_{24} se selecciona entre (a)
un grupo
3,4-di-oxo-ciclohexilo,
(b) un grupo
3-R_{20}-4-R_{21}-ciclohexilo
en donde R_{20} es OH, un grupo alcoxi o un grupo
-OCH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, y R_{21} es OH, -OCN, un
grupo alcoxi, un grupo -OCH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, un
grupo hidroxi protegido, cloro, bromo, yodo, metiltiometoxi,
isobutanoiloxi, aminooxaliloxi, un grupo azido,
p-toliloxitiocarboniloxi o R_{25}R_{26}CHCOO-
en donde R_{25} es hidroxi opcionalmente protegido o amino
opcionalmente protegido y R_{26} es H o metilo, o R_{20} y
R_{21}, conjuntamente, forman un átomo de oxígeno en un anillo
epóxido, o (c) un grupo cicloalquilo de 5 o 6 miembros; que puede
estar opcionalmente sustituido. Por ejemplo R_{24} puede ser un
grupo ciclopentilo sustituido por metoximetilo, hidroximetilo
opcionalmente protegido, aciloximetilo, (en donde la porción acilo
contiene un grupo dimetilamino que puede estar cuaternizado o un
grupo carboxi que puede estar esterificado), o uno o más grupos
amino y/o hidroxi que pueden estar protegidos, o
aminooxaliloximetilo. Un ejemplo preferido es un grupo
2-formil-ciclopentilo.
Grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos arilo,
grupos protectores y grupos acilo, adecuados, se definen en EP 484
936.
El macrólido usado en las composiciones de la
presente invención tiene preferentemente propiedades
inmunosupresoras. El macrólido puede ser rapamicina o un derivado
O-sustituido en donde el hidroxi que se encuentra en
la posición 40 de la fórmula A, ilustrada en la página 1 de WO
95/16691, incorporada en la presente como referencia, se encuentra
reemplazado por -OR_{1} en donde R_{1} es hidroxialquilo,
hidroalcoxialquilo, acilaminoalquilo y aminoalquilo; por ejemplo
40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina,
40-0-(3-hidroxi)propil-rapamicina,
40-0-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina.
Estos derivados O-sustituidos pueden ser producidos
haciendo reaccionar Rapamicina (o dihidro o deoxorapamicina) con un
radical orgánico unido a un grupo saliente (por ejemplo RX en donde
R es el radical orgánico que se desea como el
O-sustituyente, tal como una mitad alquilo, alilo o
bencilo, y X es un grupo saliente tal como
CCl_{3}C(NH)O o CF_{3}SO_{3}) bajo condiciones
de reacción adecuadas. Las condiciones ácidas o neutras, por ejemplo
en presencia de un ácido tal como ácido trifluormetanosulfónico,
ácido canforsulfónico, ácido p-toluenosulfónico o
sus sales respectivas de piridinio o piridinio sustituido cuando X
es CCl_{3}C(NH)O o en presencia de una base tal como
piridina, una piridina sustituida, diisopropieletilamina o
pentametilpiperidina cuando X es CF_{3}SO_{3}.
Un compuesto preferido es
40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina
(de aquí en adelante el compuesto A) como se describe en la WO
94/09010.
Un componente preferido de la clase de FK506 se
describe en EP 427 680, por ejemplo, en el Ejemplo 66a (también
llamado
33-epi-cloro-33-desoxiascomicina),
de aquí en adelante el compuesto B. Otros compuestos preferidos de
la clase de FK506 se describen en EP 465 426, EP 569 337 y en EP
626 385, por ejemplo el compuesto del Ejemplo 6d en EP 569 337, de
aquí en adelante el compuesto C, o el compuesto del Ejemplo 8 de EP
626 385, de aquí en adelante el compuesto D.
Ejemplos de disolventes de alcanodiol que son
capaces de disolver compuestos de la clase de FK506, son
propilenglicol (1,2-propanodiol), butilenglicol,
2-etil-1,3-hexanodiol,
hexilenglicol
(2-metil-2,4-pentanodiol)
y similares. Ejemplos de disolventes de éterdiol son
propilenglicol, dietilenglicol y similares. Ejemplos de disolventes
de diéteralcohol son monoetiléter de dietilenglicol y similares.
Preferentemente, el disolvente es hexilenglicol. El disolvente se
encuentra presente, de forma preferente, en una cantidad de 5 a 50%
p/p aproximadamente, de forma más preferente de 5 a 20% p/p y de
forma aún más preferente de 5 a 10% p/p de la emulsión.
La fase oleosa de la emulsión puede comprender de
20 a 80% p/p aproximadamente, de forma más preferente de 25 a 75% y
de forma aún más preferente de 35 a 65% en peso de la composición.
La emulsión puede ser una emulsión de aceite en agua o una emulsión
de agua en aceite. La emulsión de aceite en agua puede encontrarse
en forma de un gel en emulsión (en cuyo caso la fase acuosa
continua se puede espesar usando un espesante polimérico) o en
forma de una crema.
El alcohol graso insaturado forma parte de la
fase oleosa de la emulsión y es preferentemente un alcohol de
lanolina o un alcohol graso de 16 a 18 átomos de carbono; de forma
más preferente alcohol oleílico o alcohol elaidico, aunque
particularmente se prefiere el alcohol oleílico. La composición
contiene preferentemente cantidades suficientes del alcohol graso
insaturado para promover la absorción del compuesto de la clase de
FK506 en la piel, de forma más preferente de 2 a 10% p/p
aproximadamente y de forma aún más preferente de 5 a 10% p/p
aproximadamente.
La fase oleosa también puede contener otros
aceites líquidos, agentes espesantes y bases grasas que usualmente
se emplean en las composiciones tópicas.
Los aceites líquidos adecuados incluyen
triglicéridos de cadena media, obtenidos a partir de aceites
vegetales fraccionados, tales como los triglicéridos de ácido
capril/caprínico. Un ejemplo de estos triglicéridos es el que se
encuentra disponible comercialmente bajo el nombre registrado de
Miglyol 812 (que tiene un peso molecular de aproximadamente 520, un
valor de n_{D}^{20} de 1,448 a 1,450 aproximadamente y una
viscosidad de 0,28 a 0,32 Pa.s). El aceite líquido puede comprender
de 5 a 60% p/p aproximadamente de la emulsión y preferentemente de
5 a 15% p/p.
Los agentes espesantes adecuados incluyen
espesantes convencionales tales como alcohol cetílico, alcohol
cetoestearílico, alcohol estearílico, aceite de ricino hidrogenado
(Cutina HR), cera Amarill, cera Blanca, cera de éster cetílico, cera
emulsificante, cera microcristalina, y similares. Preferentemente
el agente espesante forma 2 a 30% p/p aproximadamente de la
emulsión y de forma más preferente de 2 a 10% p/p.
Las bases grasas adecuadas incluyen bases como
cera natural, Vaselina (petróleo en forma de gel, también
disponible comercialmente como Petrolato), parafina espesa,
alcoholes de cera de lana (tales como aquellos que se venden bajo
las marcas comerciales Eucerinum o Eucerin), derivados de cera de
lana, ceras de triglicéridos (tales como las que se encuentran
comercialmente disponibles bajo el nombre registrado Softisan 378)
y similares.
La composición también puede incluir
emulsificantes adecuados como es usual en composiciones en
emulsión. Esos emulsificantes se describen en textos convencionales
tales como Fiedler, H.P.; 1989; Lexikon der Hilfsstoffe für
Pharmazie, Kosmetic und angrenzende Gebiete, Edicio Cantor,
D-7960 Aulendorf, Alemania y Handbook of
Pharmaceutical Excipients, una publicación conjunta de la
Asociación Farmacéutica Americana, Washington DC, USA y de la
Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña, Londres, Reino Unido; 1986.
Ejemplos de emulsificantes adecuados incluyen:
(a) ésteres de mono- y di-ácidos grasos de
propilenglicol tal como dicaprilato de propilenglicol (el cual se
encuentra disponible comercialmente bajo la marca registrada de
Miglyol 840), dilaurato de propilenglicol, hidroxiestearato de
propilenglicol, isoestearato de propilenglicol, laurato de
propilenglicol, ricinoleato propilenglicol y estearato de
propilenglicol;
(b) ésteres de ácidos grasos de
polioxietilensorbitán, tales como los ésteres monolaurílico y
trilaurílico, palmitílico, estearílico y oleílico. Ejemplos de
ésteres comercialmente disponibles son aquellos que se encuentran
disponibles bajo el nombre registrado de Tween (ver Fiedler,
páginas 1300 a 1304) y particularmente Tween 60 (monoestearato de
poliexietilen(20)sorbitán);
(c) ésteres de ácidos grasos de polioxietileno,
por ejemplo ésteres de ácido esteárico de polioxietileno del tipo
conocido y comercialmente disponible bajo el nombre registrado de
Myrj (ver Fiedler, páginas 834 y 835) y en particular Myrj 52 (el
cual tiene una D^{25} de aproximadamente 1,1, un punto de fusión
de 40 a 44ºC aproximadamente y un valor de Equilibrio
Hidrófilo-Lipófilo (HLB) de 16,9
aproximadamente);
(d) copolímeros y copolímeros en bloque de
polioxietileno-polioxipropileno, tales como aquellos
conocidos y disponibles comercialmente bajo los nombres registrados
de Pluronic, Emkalyx y Polaxamer (ver Fiedler, página 959) y en
particular Pluronic F68 (que tiene un punto de fusión de
aproximadamente 52ºC y un peso molecular de 6800 a 8975) y
Poloxamer 188;
(e) dioctilsulfosuccinato o
di-[2-etilhexil]succinato;
(f) fosfolípidos y en particular lecitinas (ver
Fiedler, páginas 943 y 944);
(g) sales de sulfatos de alcoholes grasos tales
como laurilsulfato de sodio y cetilestearilsulfato de sodio;
(h) ésteres de ácidos grasos de sorbitan tales
como monoestearato de sorbitan y monooleato de sorbitan los cuales
se encuentran comercialmente disponibles bajo las marcas
registradas Arlacel 60 (que tiene un HLB de aproximadamente 4,7 y un
punto de fusión de 53ºC aproximadamente) y Span 80 (que tiene una
D^{25} de aproximadamente 1, un HLB de aproximadamente 4,3 y una
viscosidad de aproximadamente 950 a 1100 cP);
(i) monoestearato de glicerina el cual se
encuentra disponible comercialmente bajo el nombre registrado de
Imwitor (ver Fiedler, página 645) y particularmente Imwitor
960);
(j) ésteres de gliceroléteres de
polietilenglicol que tienen al menos un grupo hidroxilo libre, y
ácidos carboxílicos alifáticos de 6 a 22 átomos de carbono.
Ejemplos incluyen monoestearato de glicerina del
PEG-20;
(k) productos de reacción de un aceite de
ricino, natural o hidrogenado, y de óxido de etileno, y de los
cuales se encuentran disponibles ejemplos bajo el nombre registrado
de Cremophor tal como Cremophor RH 40 (que tiene un índice de
saponificación de aproximadamente 50 a 60, y un índice de acidez
< 1, un valor n_{D}^{60} de aproximadamente 1,453 a 1,457 y
un valor HLB de aproximadamente 14 a 16), Cremophor RH 60 (que
tiene un índice de saponificación de aproximadamente 40 a 50, un
índice de acidez < 1, un valor n_{D}^{25} de aproximadamente
1,453 a 1,457 y un valor HLB de aproximadamente 15 a 17) y
Cremophor EL (que tiene un índice de saponificación de
aproximadamente 65 a 70, un índice de acidez de 2, un valor
n_{D}^{25} de aproximadamente 1,471 y un peso molecular de
aproximadamente 1,630). También son adecuados varios tensioactivos
disponibles bajo los nombres registrados de Nikkol, Emulgin, Mapeg
e Incrocas (ver Fiedler);
(l) ácido esteárico;
(m) emulsificante a base de aceites y ceras,
tales como alcohol cetílico y cera emulsificante;
(n) glicéridos de polioxietileno tales como
aquellos disponibles bajo el nombre registrado de Labrafil M2130 CS
(ver Fiedler, página 707);
(o) alquiléteres de polioxietileno tales como
esteariléter de polioxietileno, oleileter de polioxietileno y
cetileter de polioxietileno, los cuales se encuentran disponibles
bajo los nombres registrados de Brij y Cetomacrogol (ver Fiedler,
páginas 222 a 224 y 284);
(p) ésteres de ácidos grasos de glicerina
sorbitan tales como aquellos que se encuentran disponibles bajo el
nombre registrado de Arlacel 481 (el cual tiene un peso molecular
de aproximadamente 630 y un valor HLB de aproximadamente 4,5) y
(q) mezclas de los mismos.
Preferentemente, el emulsificante se selecciona
entre monoestearato de polietilenglicol(20)glicerina,
monoestearato de sorbitan (Arlacel 60), monooleato de sorbitan
(Span 60), Tween 60, Tween 80, monoestearato de glicerina (Inwitor
960), ácido estearico, alcohol cetílico, derivados y alcoholes de
cera de lana y Labrafil M2130 CS y mezclas de los mismos. Si la
emulsión es una emulsión de agua en aceite, el emulsificante
seleccionado tiene preferentemente un valor HLB de 10 a 15. Si la
emulsión es una emulsión de aceite en agua, el emulsificante
seleccionado tiene preferentemente un valor HLB de 4 a 8.
Preferentemente, los emulsificantes se encuentran presentes en una
cantidad de 1 a 30% p/p aproximadamente y preferentemente de 10 a
25% p/p.
También se pueden añadir agentes gelificantes
para proporcionar una emulsión gelificada. Los agentes gelificantes
adecuados son los carbómeros (derivados del ácido poliacrílico);
tales como aquellos disponibles comercialmente bajo el nombre
registrado de Carbopol (ver Fiedler, páginas 254 a 256). Se
prefieren Carbopol 974 y Carbopol 1342. Los agentes gelificantes se
encuentran presentes preferentemente en una cantidad de 0,2 a 2%
p/p; de forma más preferente en una cantidad de 1% p/p
aproximadamente.
La emulsión también puede incluir agentes
conservantes y antioxidantes tales como alcohol bencílico,
butil-hidroxitolueno, palmitato de ascorbilo,
pirosulfito de sodio, butilhidroxianisol,
p-hidroxibenzoato de propilo (disponible
comercialmente, por ejemplo, bajo el nombre registrado de Paraben),
p-hidroxibenzoato de metilo (disponible
comercialmente, por ejemplo como Paraben), ácido sórbico y
tocoferol. Los agentes conservantes y antioxidantes sirven para
prevenir el crecimiento bacteriano y se encuentran presentes
preferentemente en una cantidad de 0,01 a 2,5% p/p aproximadamente.
Pueden incluirse modificadores de pH para llevar el pH de la
emulsión a valores que se encuentren entre 4 y 6 o mediante la
adición de un sistema tampón farmacéuticamente aceptable. Para
evitar irritación en la piel es deseable un pH que se encuentre
entre 4 y 6.
La fase acuosa de la emulsión puede comprender de
20 a 80% p/p aproximadamente, de forma más preferente de 25 a 75% y
de forma aún más preferente de 35 a 65% de la emulsión. La fase
acuosa se encuentra preferentemente en forma de agua
esterilizada.
El compuesto de la clase de FK506 se encuentra
preferentemente presente en la emulsión en una cantidad de 0,01 a
10% p/p aproximadamente y de forma más preferente en una cantidad
de 0,1 a 1% p/p.
Preferentemente, el compuesto de la clase de
FK506 y el alcohol graso insaturado se encuentran presentes en una
relación en peso de 1:1000 a 5:1; preferentemente de 1:100 a
1:5.
Se ha encontrado ahora de forma sorprendente que
los macrólidos se pueden formular en composiciones farmacéuticas
estables, cuando los compuestos están en suspensiones.
Por consiguiente, en otro aspecto, esta invención
proporciona una composición farmacéutica tópica que comprende un
macrófido en suspensión.
El término macrófido tiene el significado
descrito anteriormente.
La composición farmacéutica puede estar en forma
sólida, pero preferentemente se encuentra en forma semisólida
adecuada para la administración tópica.
Estas composiciones en suspensión de la invención
son efectivas, bien toleradas por la piel y estables en un grado
que va desde razonable a extremo.
La suspensión contiene partículas de macrólido de
aproximadamente 5, por ejemplo de 10 a 90 micrómetros
aproximadamente de diámetro. Las partículas del macrólido se pueden
producir de manera convencional, como por ejemplo mediante
trituración o molienda.
La suspensión se puede preparar como una crema,
un ungüento libre de agua, una emulsión de agua en aceite, una
emulsión de aceite en agua, un gel de emulsión o un gel.
En otro aspecto, esta invención proporciona una
composición tópica que se encuentra en forma de un gel en emulsión
de aceite en agua, que comprende
a) un macr6lido en una cantidad de hasta 5% en
peso,
b) un espesante en una cantidad de hasta 20% en
peso,
c) un componente hidrófilo en una cantidad de
hasta 40% en peso,
d) uno o más ácidos orgánicos en una cantidad
total de hasta 5% en peso,
e) uno o más estabilizantes, en una cantidad
total de hasta 5% en peso,
f) agua en una cantidad de hasta 90% en
peso.
Los agentes espesantes son como se definieron
anteriormente y pueden incluir parafina, ceras y petrolato.
Los componentes hidrófilos apropiados incluyen
propilenglicol, alcoholes tales como alcohol cetílico, alcohol
estearílico y alcohol oleílico.
Ejemplos de ácidos orgánicos adecuados,
contemplados para su uso en esta invención, incluyen ácido sórbico.
El ácido funciona como un conservante y sirve para prevenir
substancialmente el crecimiento bacteriano.
En otro aspecto la invención proporciona una
composición tópica, en forma de una emulsión o suspensión, tal como
se definió anteriormente., para su uso en el tratamiento de
enfermedades de la piel, inflamatorias e hiperproliferativas, y de
manifestaciones cutáneas de enfermedades de mediación
inmunológica.
En otro aspecto la invención proporciona un
método para el tratamiento de enfermedades de la piel, inflamatorias
o hiperproliferativas, o de manifestaciones cutáneas de
enfermedades de mediación inmunológica, el cual comprende
administrar una composición tópica, tal como se definió
anteriormente, a la piel de un paciente que necesite de la
misma.
Aún en otro aspecto, la invención proporciona el
uso de un compuesto de la clase de FK506; un alcanodiol, éterdiol o
diéteralcohol, fisiológicamente aceptables que contienen hasta 8
átomos de carbono, como disolvente para el compuesto de la clase de
FK506; un alcohol graso insaturado y agua en la preparación de un
medicamento, en la forma de una emulsión, para el tratamiento de
enfermedades de la piel, inflamatorias e hiperproliferativas, y de
manifestaciones cutáneas de enfermedades de mediación
inmunológica.
Las composiciones en emulsión se pueden obtener
disolviendo el compuesto de la clase de FK506 en el disolvente y el
alcohol graso insaturado, para proporcionar la fase oleosa. Si se
desea, en la fase oleosa se pueden mezclar aceites líquidos, bases
grasas y agentes, espesantes. La fase oleosa se emulsifica después
con la fase acuosa y, si es necesario, emulsificantes adecuados. Se
pueden añadir otros excipientes, en el momento apropiado, a la fase
apropiada, como es convencional.
Los solicitantes de la presente han encontrado
que los macrólidos pueden ser inestables en composiciones tópicas.
Se cree que esta inestabilidad es causada por las vías degradación
o transposición las cuales no están completamente comprendidas.
Después de un extenso trabajo experimental, los solicitantes han
encontrado que se puede usar un alcohol graso insaturado para
estabilizar las composiciones de macrólidos.
En un aspecto adicional, esta invención
proporciona el uso de un alcohol graso insaturado para estabilizar
un macrólido en una composición farmacéutica.
En otro aspecto, esta invención proporciona un
método para estabilizar un macrólido en una composición
farmacéutica, método que comprende mezclar un alcohol graso
insaturado con el macrólido.
El alcohol graso insaturado puede ser un alcohol
que tenga de 8 a 22 átomos de carbono, o puede comprender una
mezcla de alcoholes. El alcohol graso insaturado puede tener uno,
dos o tres dobles enlaces. Preferentemente el alcohol graso
insaturado tiene un doble enlace y una configuración cis. Se
prefiere el alcohol oleílico. Se puede observar un efecto
estabilizante cuando la relación en peso del alcohol graso
insaturado al agente activo es de al menos 1:5 aproximadamente, por
ejemplo de 1:2 a 1:1 o mayor, por ejemplo 5:1aproximadamente.
Los presentes solicitantes han encontrado que el
alcohol graso insaturado, por ejemplo el alcohol oleílico, es
adecuado para estabilizar un macrólido en una composición
farmacéutica tópica. Ejemplos de composiciones tópicas son las
descritas en la presente.
Se puede usar el alcohol graso insaturado, por
ejemplo el alcohol oleílico, para estabilizar un macrólido que
tenga al menos una mitad como la siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los presentes solicitantes han encontrado que el
alcohol oleílico es útil para estabilizar ascomicinas y compuestos
de la clase de FK506, por ejemplo FK506, ascomicina y
33-epi-cloro-33-desoxiascomicina.
Las composiciones tópicas definidas anteriormente
son útiles en el tratamiento de enfermedades de la piel,
inflamatorias e hiperproliferativas, y de manifestaciones cutáneas
de enfermedades de mediación inmunológica. Ejemplos de esas
enfermedades son psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por
contacto y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborréicas,
planus de Liquen, Pénfigo, Penfigoide buloso, Epidermólisis bulosa,
urticaria, angioedemas, vasculítidos, eritemas, eosinofilias
cutáneas, Lupus eritematoso y Alopecia areata.
La utilidad de las composiciones tópicas se puede
observar en pruebas clínicas estándar tales como la prueba que se
describe en el Ejemplo 12 infra usando una concentración de
0,01 a 10% p/p (preferentemente de 0,1 1 a 1% p/p) del compuesto de
la clase de FK5.06. La utilidad se puede observar también usando
modelos de animales normalizados como se describe en EP
3151978.
La cantidad exacta del compuesto de la clase de
FK506 y de la composición que se va a administrar depende de varios
factores, por ejemplo de la duración deseada del tratamiento y de
la velocidad de liberación del compuesto de la clase de FK506. Se
obtienen resultados satisfactorios en mamíferos superiores, por
ejemplo en humanos, con la aplicación local a través de la zona que
se va a tratar, de una concentración de 0,01 a 10% p/p,
preferentemente de 0,1 a 3%, del compuesto de la clase de FK506, una
vez o varias veces al día (por ejemplo de 2 a 5 veces al día). En
general la composición se puede aplicar a zonas de piel tan
pequeñas como de 1 cm^{2} o tan grande como de 1 m^{2}. Las
cargas o aplicaciones, adecuadas para la piel, del compuesto de la
clase de FK506, caen dentro del intervalo de 0,1 mg/cm^{2} a 1
mg/cm^{2}
Las composiciones de esta invención son bien
toleradas por la piel. Se pueden lograr buenas velocidades de
penetración y permeación en la piel, usando las composiciones de
esta invención.
Las composiciones descritas en los Ejemplos 13,
14 y 19, infra, son composiciones en emulsiones preferidas
para su aplicación a mamíferos, por ejemplo humanos.
Para los compuestos
(i) [3S-[3R*[E(15*, 3S*, 4S*)],4S*, 5R*,
8S*, 9E, 12R*, 14R*,15S*, 16R*, 18S*, 19S*, 26aR*]]5, 6, 8, 11, 12,
13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 24, 25, 26,
26a-hexadecahidro-5,19-dihidroxi-3-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciclohexil)-1-metil-etenil)]-14,16-dimetoxi-4,10,12,18-tetrametil-8-(2-propenil)-15,
19-epoxi-3H-pirido[2,1-c][1,4]oxaazaciclotricosin-1,
7, 20, 21(4H,23H)-tetrona,
(ii) [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,-5R,
8S*, 9E, 12R*, 14R*, 15S*, 16R*, 18S*, 19S*,
26aR*]]-5, 6, 8, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19,
24, 25, 26,
26a-hexadecahidro-5,19-dihidroxi-3-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciclohexil)-1-metiletenil)]-14,16-dimetoxi-4,10,12,18,-tetrametil-8-etil-15,19-epoxi-3H-pirido[2,1-c][1,4]
oxaazaciclotricosin-1,7,20,21(4H,23H)-tetrona,
y
(iii) [3S-[3R*[E(1S*, 3S*, 4S*)],4S*, 5R*,
8S*,9E,12R*, 14R*, 15S*, 16R*, 18S*, 19S*, 26aR*]]- 5, 6, 8, 11,
12, 13, 14, 15, 16,-17, 18, 19, 24, 25, 26
,26a-hexadecahidro-5,19-dihidroxi-3-(3-hidroximetilciclopentil)-1-metiletenil)]-14,16-dimetoxi-4,10,12,18,-tetrametil-8-etil-15,19-epoxi-3H-pirido[2,1-c][1,4]-oxaazaciclotricosin-1,7,20,21(4H,
23H)-tetrona, la aplicación tópica de concentraciones de 0,01 a 1% p/p, una vez al día, en el tratamiento de psoriasis, de placa crónica en humanos. En estas aplicaciones, las composiciones son tan efectivas como la composición ultra-potente de Clobetasol (0,05%).
23H)-tetrona, la aplicación tópica de concentraciones de 0,01 a 1% p/p, una vez al día, en el tratamiento de psoriasis, de placa crónica en humanos. En estas aplicaciones, las composiciones son tan efectivas como la composición ultra-potente de Clobetasol (0,05%).
Los siguientes Ejemplos describen compuestos de
esta invención.
En los Ejemplos,
"el Compuesto 1" es el compuesto
[3S-[3R*[E(1S*, 3S*, 4S*)], 4S*, 5R*, 8S*, 9E, 12R*, 14R*,
15S*, 16R*, 18S*, 19S*, 26aR*]]-5, 6, 8, 11, 12, 13,
14,-15, 16, 17, 18, 19, 24, 25, 26,
26a-hexadecahidro-5,19-dihidroxi-3-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciclohexil)-1-metiletenil)]-14,16-dimetoxi-4,
10,12,18,-tetrametil-8-(2-propenil)-15,19-epoxi-3H-
pirido[2,1-c][1,4]oxaazaciclotricosin-1,7,20,21(4H,23H) tetrona. Este compuesto es mejor conocido como FK506.
pirido[2,1-c][1,4]oxaazaciclotricosin-1,7,20,21(4H,23H) tetrona. Este compuesto es mejor conocido como FK506.
"El Compuesto 2" es el compuesto
[3S-[3R*[E(1S*, 3S*, 4S*)], 4S*, 5R*, 8S*, 9E, 12R*, -14R*,
15S*, 16R*, 18S*, 19S*, 26aR*]]-5, 6, 8, 11, 12,-13,
14, 15, 16, 17, 18, 19, 24, 25, 26,
26a-hexadecahidro-5,
19-dihidroxi-3-(3-hidroximetilciclopentil)-1-metiletenil)]-14,
16-dimetoxi-4, 10, 12,
18,-tetrametil-8-etil)-15,19-epoxi-3H-pirido[2,1-c][1,4]oxaazaciclotricosin-1,7,20,21(4H,23H)-tetrona.
Este compuesto y un método para producirlo se describe en EP
465,426.
"El Compuesto 3" es [3S-[3R*EE(IS*,
3S*, 4S*)],45*, 5R*, 8S*, 9E, 12R*, 14R*,-15S*,16R*, 18S*, 19S*,
26aR*]]-5, 6, 8, 11, 12, 13,-14, 15, 16, 17, 18, 19,
24, 25, 26, 26a-hexadecahidro-5,
19-dihidroxi-3-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciclohexil)-1-metiletenil)]-14,
16-dimetoxi-4,
10,12,18,-tetrametil-8-etil-15,19-epoxi-3H-pirido[2,1-c][1,4]oxaazaciclotricosin-1,7,20,21(4H,23H)-tetrona.
Este compuesto es conocido como Ascomicina.
El compuesto A, el compuesto B, el compuesto C y
el compuesto D tienen los significados respectivos que se
describieron anteriormente.
El término estable, tal como se usa en los
Ejemplos siguientes, significa que no se observa separación de los
componentes de la composición respectiva cuando se almacena a
temperatura ambiente durante un periodo de cuatro meses o mayor.
El análisis químico del agente activo se lleva a
cabo usando HPLC de fase inversa con detección UV; \lambda = 210
nm. El límite de cuantificación es de 0,1% en peso.
La tolerabilidad de las composiciones se lleva a
cabo, in vivo, en piel de cerdo y en piel humana. Se realiza
una evaluación visual a las 0,5, 1, 2 y 4 horas después de la
aplicación.
Se prepara una emulsión de aceite en agua, que
contiene los siguientes ingredientes (en partes en peso):
| Compuesto 2 | 0,10 |
| Alcohol oleílico | 10,00 |
| Miglyol 812 | 10,00 |
| Hexilenglicol | 10,00 |
| Alcohol cetílico | 5,00 |
| Alcohol estearílico | 5,00 |
| Alcohol bencílico | 1,00 |
| Monoestearato de sorbitán | 2,00 |
| Tween 80 | 4,00 |
| Monoestearato de glicerina | 3,00 |
| Agua | 49,90 |
La composición se prepara mezclando conjuntamente
el compuesto 2, el alcohol oleílico, el Miglyol 812, el
hexilenglicol, el alcohol cetílico y el alcohol estearílico y
calentando hasta 65ºC hasta que todos los componentes estén
disueltos. Luego se adicionan a la fase oleosa el Arlacel 60, Tween
80 (monooleato de polioxietilen(20)sorbitán) y el
monoestearato de glicerina, y se agita hasta que todos los
componentes estén disueltos. Luego se calienta el agua en un
recipiente que contenga un agitador y un homogeneizador. Luego se
adiciona el alcohol bencílico. Luego se adiciona lentamente la fase
oleosa, mientras se agita y se homogeniza hasta que se obtiene una
emulsión homogénea con un tamaño de gotitas menor que 20 \mum.
Luego se enfría la emulsión hasta temperatura ambiente. La emulsión
es
estable.
estable.
Se prepara una emulsión de aceite en agua de una
manera análoga a la del Ejemplo 1 y que contiene los siguientes
ingredientes (en partes en peso):
| Compuesto 1 | 0,10 |
| Alcohol oleílico | 10,00 |
| Miglyol 812 | 10,00 |
| Hexilenglicol | 10,00 |
| Alcohol cetílico | 5,00 |
| Alcohol estearílico | 5,00 |
| Alcohol bencílico | 1,00 |
| Monoestearato de sorbitán | 2,00 |
| Tween 80 | 4,00 |
| Monoestearato de glicerina | 3,00 |
| Agua | 49,90 |
La emulsión es estable. No se observa separación
de componentes.
Se prepara una emulsión de aceite en agua de una
manera análoga a la del Ejemplo 1, excepto que el agua se adiciona
lentamente a la fase oleosa. La composición contiene los siguientes
ingredientes (en partes en peso):
\newpage
| Compuesto 2 | 0,10 |
| Alcohol oleílico | 5,00 |
| Hexilenglicol | 5,00 |
| Cera amarilla | 3,00 |
| Alcohol bencílico | 1,00 |
| Arlacel 481 | 7,00 |
| Petróleo blanco | 15,00 |
| Parafina espesa | 5,00 |
| Agua | 58,40 |
| MgSO_{4} \cdot 7H_{2}O | 0,50 |
\vskip1.000000\baselineskip
La emulsión es estable.
Se prepara una emulsión de aceite en agua de una
manera análoga a la del Ejemplo 1 y que contiene los siguientes
ingredientes (en partes en peso):
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto 2 | 0,10 |
| Alcohol oleílico | 7,50 |
| Monoestearato de PEG-glicerina | 7,00 |
| Propilenglicol | 10,00 |
| Alcohol cetílico | 6,00 |
| Monoestearato de glicerina | 4,00 |
| Parafina (espesa) | 10,00 |
| Petróleo blanco | 15,50 |
| Acido sórbico | 0,01 |
| Agua | 38,89 |
Ejemplo 5, 6 y
7
Se preparan emulsiones de aceite en agua de una
manera análoga a la del Ejemplo 1 y que contienen los siguientes
ingredientes (en partes en peso):
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo | 5 | 6 | 7 |
| Compuesto 2 | 1,00 | ||
| Compuesto1 | 0,10 | 1,00 | |
| Alcohol oleílico | 7,50 | 7,50 | 7,50 |
| Monoestearato de PEG-glicerina | 7,00 | 7,00 | 7,00 |
| Propilenglicol | 10,00 | 10,00 | 10,00 |
| Alcohol cetílico | 6,00 | 6,00 | 6,00 |
| Monoestearato de glicerina | 4,00 | 4,00 | 4,00 |
| Parafina (espesa) | 10,00 | 10,00 | 10,00 |
| Petróleo blanco | 15,50 | 15,50 | 15,50 |
| Acido sórbico | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| Agua | 38,99 | 38,99 | 38,99 |
\newpage
Ejemplo del 8 al
11
Las siguientes emulsiones se preparan de manera
análoga a la del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo | 8 | 9 | 10 | 11 |
| Compuesto 3 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 |
| Hexilenglicol | 5,00 | 10,00 | 10,00 | 5,00 |
| Palmitato de cetilo | 2,00 | - | - | - |
| Alcohol oleílico | - | 10,00 | 10,00 | - |
| Alcoholes de lanolina | - | - | - | 1,50 |
| Triglicéridos de MC* | - | 10,00 | 10,00 | 5,00 |
| Meristato de isopropilo | 8,00 | - | - | - |
| Alcohol cetílico | 4,00 | 5,00 | 5,00 | 2,00 |
| Alcohol estearílico | 4,00 | 5,00 | - | 2,00 |
| Alcohol bencílico | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
| Monoestearato de sorbitán | 1,90 | 2,00 | - | 3,00 |
| Monooleato de sorbitán | - | 4,00 | - | - |
| Monoestearato de glicerina | - | 3,00 | 10,00 | - |
| Tween 80 | 6,10 | - | - | - |
| Petrolato, blanco | - | - | - | 23,50 |
| Agua | 67,90 | 49,90 | 53,90 | 56,40 |
| Sulfato de magnesio heptahidrato | - | - | - | 0,50 |
| MC* = cadena media, por ejemplo el Miglyol 812 |
Las composiciones de los Ejemplos 4 a 11 son
estables.
Se lleva a cabo un ensayo o prueba controlada con
placebo, de doble ciego en un solo centro, para determinar la
eficacia de las composiciones de los Ejemplos 4 a 7 en la psoriasis
de placa crónica. Se eligen 10 pacientes de más de 18 años de edad
que tienen psoriasis de placa crónica y que no han recibido terapia
sistémica o tópica para la psoriasis de placa crónica, en 1 mes y 1
semana, respectivamente. En el día - 1, se separan las escamas con
una composición tópica que contiene ácido salicílico al 10% en
Vaselina. En el día 0, se aplican las composiciones de los Ejemplos
4 a 7, una composición de Clobetasol al 0,05%, disponible bajo la
marca comercial Dermovate y un placebo, a las placas descamadas
bajo condiciones semioclusivas y se dejan durante 24 horas.
Al paciente se le permite bañarse y las lesiones
se secan suavemente. Las lesiones se evalúan visualmente (eritema)
y mediante palpación (infiltración) con puntuaciones que varían
desde 0 (ausentes) hasta 3 (severas). El procedimiento se repite
diariamente hasta el día 10/11.
Las puntuaciones acumulativas se representan en
las Tablas 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
| día | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 11 | |
| Ejemplo 3 | 30 | 20,5 | 15 | 11,5 | 9 | 6 | 7,5 | |
| Ejemplo 4 | 30 | 21,5 | 17,0 | 12 | 9,5 | 6 | 6,5 | |
| Ejemplo 5 | 30 | 22 | 17 | 11 | 8 | 5,5 | 5 | |
| Ejemplo 6 | 30 | 20 | 15,5 | 10 | 8,5 | 4,5 | 4,5 | |
| Placebo | 30 | 28 | 25,5 | 25 | 23 | 23 | 22,5 | |
| Dermovate | 30 | 20 | 13,5 | 10,5 | 8,5 | 8,0 | 8,0 |
| día | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 11 | |
| Ejemplo 3 | 30 | 21 | 15,5 | 12 | 5,5 | 2 | 3 | |
| Ejemplo 4 | 30 | 24 | 16,5 | 12 | 6,5 | 3 | 2,5 | |
| Ejemplo 5 | 30 | 21,5 | 17 | 12 | 5 | 2 | 2 | |
| Ejemplo 6 | 30 | 21,5 | 14,5 | 10 | 5,5 | 2,5 | 1,5 | |
| Placebo | 30 | 28,5 | 24,5 | 23 | 21 | 19 | 18,5 | |
| Dermovate | 30 | 19 | 14 | 8 | 3,5 | 2 | 2,5 |
No se observan eventos adversos con las
composiciones de los Ejemplos 4 a 7, pero se observa atrofia en la
piel en los 2 pacientes que recibieron Dermovate. Sin embargo las
composiciones de los Ejemplos 4 a 7 son al menos tan efectivas como
el Dermovate.
El agente activo usado en las composiciones
descritas en los Ejemplos 1 a 11 puede ser reemplazado por el
Compuesto A, B, C o D.
Ejemplos 13 a
16
Se preparan emulsiones de aceite en agua de una
manera análoga a la del Ejemplo 1 y que tienen las siguientes
composiciones.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo | 13 | 14 | 15 | 16 |
| Alcohol oleílico | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Miglyol 812 | 15 | 15 | 15 | 15 |
| Alcohol cetílico | 4 | 4 | ||
| Alcohol estearílico | 4 | 4 | ||
| Monoestearato de glicerol | 2 | 2 | ||
| Monoestearato de sorbitán | 3 | |||
| Polisorbato 20 | 5 | |||
| Polisorbato 60 | 5 | |||
| Cetilestearil sulfato de sodio | 1 | |||
| Metilparabeno | 0,07 | 0,07 | 0,07 | 0,07 |
| Propilparabeno | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 |
| Carbopol 974 | 1 | 0,3 | ||
| Carbopol 1382 | 0,7 | |||
| Compuesto B | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
| Tampón citrato pH 5,5 | 0,05 | 0,05 | ||
| Propilenglicol | 5 | 5 | 10 | 10 |
| Solución acuosa de NaOH al 5%, p/vol | 2,5 | 2,5 | ||
| Agua | hasta 100 | hasta 100 | hasta 100 | hasta 100 |
\newpage
Las composiciones de los Ejemplos 13 a 16 son
bien toleradas en piel de cerdo y en piel humana. El análisis del
principal producto de degradación es de 0,1% (límite de
cuantificación) para las composiciones 15 y 16, después de 72 horas
a 70ºC; el alcohol oleílico se reemplaza por Miglyol 812 y el
análisis del principal producto de degradación se incrementa hasta
0,5%. No se observa separación de los componentes cuando se
almacenan a temperatura ambiente durante cuatro meses.
Ejemplos 17 a
19
Se preparan composiciones en emulsión de aceite
en agua que tienen 1% en peso de agente activo.
| Ejemplo | 17 | 18 | 19 |
| Alcohol oleílico | 2,5 | 5 | 10 |
| Miglyol 812 | 22,5 | 20 | 15 |
| Alcohol cetílico | 4 | 4 | 4 |
| Alcohol estearílico | 4 | 4 | 4 |
| Monoestearato de glicerol | 2 | 2 | 2 |
| Monoestearato de sorbitán | 3 | 3 | 3 |
| Polisorbato 60 | 5 | 5 | 5 |
| Metilparabeno | 0,07 | 0,07 | 0,07 |
| Propilparabeno | 0,03 | 0,03 | 0,03 |
| Acido cítrico | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| NaOH 1M, p. abs./100 g | 0,02 | 0,02 | 0,02 |
| Propilenglicol | 5 | 5 | 5 |
| Compuesto B | 1 | 1 | 1 |
| Agua desmin. | hasta 100 | Hasta 100 | hasta 100 |
Las emulsiones de los Ejemplos 17, 18 y 19 son
estables y no se observa separación de los componentes. Se
encuentra que las composiciones son bien toleradas en la piel
humana. Las composiciones se almacenan a 40ºC durante 8 semanas y se
lleva a cabo el análisis químico usando HPLC. El análisis del
principal producto de degradación para las composiciones 17, 18 y 19
es de 1,1%, 0,8% y 0,4%, respectivamente.
En las composiciones de los Ejemplos 13 a 19, el
agente activo del compuesto B puede ser reemplazado por el
compuesto A, por el compuesto C, por el compuesto D, por el
compuesto 1, por el compuesto 2 o por el compuesto 3.
Se prepara una composición en emulsión de aceite
en agua, como una crema, usando el compuesto C como agente
activo:
| Componente | Cantidad % en peso |
| Compuesto C | \; 0,3 |
| Hexilenglicol | 10 |
| Alcohol oleílico | 10 |
| Miglyol 812 | 10 |
| Metilparabeno | \; 0,07 |
| Propilparabeno | \; 0,03 |
| Alcohol cetílico | \; 5 |
| Monoestearato de glicerol | 10 |
| Agua | hasta 100 |
La crema es estable y no se observa separación de
los componentes.
Ejemplos 21 a
30
Se preparan composiciones en suspensión en los
Ejemplos 21 a 30.
Se prepara una composición en suspensión, tópica
que contiene los siguientes ingredientes (en partes en peso):
| Compuesto 1, 2, 3, A, B, C o D | 0,10 |
| Vaselina | 99,9 |
La composición se prepara mezclando conjuntamente
el compuesto y otros excipientes.
Se lleva a cabo una prueba controlada con
placebo, de doble ciego, en un solo centro, para determinar la
eficacia de las composiciones del Ejemplo 21 en la psoriasis de
placa crónica. Se eligen 10 pacientes que tienen más de 18 años de
edad y que tienen psoriasis de placa crónica y quienes no han
recibido terapia sistémica o tópica para la psoriasis de placa
crónica, en 1 mes y 1 semana respectivamente. El día 1 se separan
las escamas con una composición tópica que contiene ácido salicílico
al 10% en vaselina. El día 0, se aplican las composiciones del
Ejemplo 21, una composición de Clobetasol al 0,05%, disponible bajo
la marca comercial Dermovate, y un placebo, a las placas
descamadas, bajo condiciones semioclusivas, y se deja durante 24
horas.
Se deja que el paciente se bañe y las lesiones se
secan suavemente. Las lesiones se evalúan visualmente (eritema) y
mediante palpación (infiltración) con puntuaciones que varían desde
0 (ausentes) hasta 3 (severas). El procedimiento se repite
diariamente hasta el día 10/11; se observa la eliminación de la
psoriasis.
Se prepara una composición en suspensión, tópica,
que contiene los siguientes ingredientes (en partes en peso) como
un gel en emulsión de aceite en agua:
| Compuesto B | \; 0,3 |
| Parafina espesa | 15 |
| Monoestearato de glicerol | \; 0,3 |
| Propilenglicol | 10 |
| Carbopol 974p | \; 0,5 |
| Carbopol 1342 | \; 0,5 |
| NaOH 5% | \; 2,5 |
| Acido sórbico | \; 0,1 |
| Agua | 70,8 |
La composición se prepara mezclando conjuntamente
el compuesto y los otros ingredientes. La composición se somete a
condiciones de fatiga en una centrifuga durante 24 horas, a una
temperatura de hasta 95ºC. Usando HPLC no se observa degradación del
agente activo.
Se preparan composiciones en suspensión en los
Ejemplos 24 a 30.
| Cantidad (g/100 g) | |
| Compuesto B | \; 0,1 |
| Parafina, espesa | 48 |
| Monoestearato de glicerol | \; 8 |
| Petrolato, blanco | \; 43,9 |
| Cantidad (g/100 g) | |
| Compuesto B | \; 0,1 |
| Parafina, espesa | 20 |
| Petrolato, blanco | \; 71,9 |
| Cera, microcristalina | \; 8 |
| Cantidad (g/100 g) | |
| Parafina, espesa | 30 |
| Alcohol cetílico | \; 5 |
| Alcohol estearílico | \; 5 |
| Monoestearato de sorbitán | \; 2 |
| Polisorbato 80 (monooleato de | |
| polihidroxietilensorbitán) | \; 4 |
| Monoestearato de glicerol | \; 3 |
| Palmitato de ascorbilo | \; \; 0,05 |
| Compuesto B | \; \; 0,1 |
| Acido sórbico | \; \; 0,1 |
| Propilenglicol | \; 5 |
| Agua | \; \; 45,75 |
| Cantidad (g/100 g) | |
| Propilenglicol | 10 |
| Parafina, espesa | 15 |
| Compuesto B | \; \; 0,1 |
| Carbopol 1342 (ácido poliacrílico, éster | |
| alquílico de cadena parcialmente larga) | \; 1 |
| Metilparabenos | \; \; 0,07 |
| Propilparabenos | \; \; 0,03 |
| Solución acuosa de NaOH al 5% | \; \; 2,5 |
| Agua | \; \; 71,30 |
| Cantidad (g/100 g) | |
| Compuesto B | \; 0,1 |
| Carbopol 947 | 1 |
| Solución acuosa 1N de NaOH | \; 2,5 |
| Agua | \; 96,4 |
| Cantidad (g/100 g) | |
| Compuesto B | 0,1 |
| Alcohol cetilestearílico | 0,5 |
| Alcoholes de cera de lana | 6 \; |
| Petrolato, blanco | 93,4 |
| Cantidad (g/100 g) | |
| Compuesto B | \; 0,1 |
| Alcohol cetilestearílico | \; \; 0,25 |
| Alcoholes de cera de lana | 3 |
| Petrolato, blanco | \; \; 46,65 |
| Agua | 50 |
Se observa una estabilidad buena a muy buena para
las composiciones en suspensión de los Ejemplos 24 a 30. Las
suspensiones se aplican a voluntarios sanos y se encuentra que son
bien toleradas. El compuesto B se puede reemplazar por el compuesto
1, 2, 3, A, C o D en cualquiera de las composiciones que se
describen en los Ejemplos 23 a 30.
Claims (6)
1. Una composición tópica en forma de una
emulsión, que comprende un compuesto de la clase de FK506; un
alcanodiol, éterdiol o diéteralcohol, fisiológicamente aceptables,
que contienen hasta 8 átomos de carbono, como disolvente para el
compuesto de la clase de FK506; y agua, caracterizada porque
comprende además un alcohol graso insaturado.
2. Una composición tópica según la reivindicación
1, en donde el compuesto de la clase de FK506 es ascomicina,
33-epi-cloro-33-desoxiascomicina
o FK506.
3. Una composición tópica según la reivindicación
1, en donde el compuesto de la clase de FK506 es
33-epi-cloro-33-desoxiascomicina.
4. Una composición tópica según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde el disolvente es
hexilenglicol o propilenglicol.
5. Una composición tópica según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde el alcohol graso insaturado
es alcohol oleílico.
6. Una composición tópica según la reivindicación
1 que se encuentra en forma de un gel en emulsión de aceite en
agua, que comprende
a) un macr6lido que es un compuesto de la clase
de FK506 en una cantidad de hasta 5% en peso,
b) un espesante polimérico para la fase acuosa
continua en una cantidad de hasta 20% en peso,
c) un componente hidrófilo como disolvente que
es propilenglicol en una cantidad de hasta 40% en peso,
d) uno o más ácidos orgánicos en una cantidad
total de hasta 5% en peso,
e) uno o más estabilizantes que son alcoholes
grasos insaturados en una cantidad total de hasta 5% en peso, y
f) agua en una cantidad de hasta 90% en
peso.
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