ES2243389T3 - Compuestos de piridinio utiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con los age. - Google Patents

Compuestos de piridinio utiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con los age.

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ES2243389T3 ES01201057T ES01201057T ES2243389T3 ES 2243389 T3 ES2243389 T3 ES 2243389T3 ES 01201057 T ES01201057 T ES 01201057T ES 01201057 T ES01201057 T ES 01201057T ES 2243389 T3 ES2243389 T3 ES 2243389T3
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Abstract

El principal objetivo de la presente invención es el de proveer una nueva clase de compuestos de la serie del piridinio que son útiles para el manejo de la diabetes y de las complicaciones vasculares relacionadas con el envejecimiento, y particularmente en el tratamiento de las complicaciones de la diabetes mellitus y de otras condiciones relacionadas con el envejecimiento que incluyen enfermedad del riñón, daño nervioso, arteriosclerosis, retinopatía y condiciones dermatológicas. La invención también extiende el método para reversar la decoloración de los dientes, resultante del ennegrecimiento no enzimático en la cavidad bucal, que comprende la administración de una cantidad efectiva para reversar los entrecruzamientos preformados de glicosilación avanzada, etc. Otro objeto de la presente invención es la de proveer compuestos de la serie del piridinio, que exhiben actividades de rompimiento de los AGE. Aún otro objeto de la presente invención es el de proveer un método para la preparaciónde compuestos de la serie del piridinio que exhiben actividades de rompimiento de los AGE. Aún otro objeto de la invención es la de proveer composiciones farmacéuticas con una nueva clase de compuestos de la serie del piridinio de acuerdo con la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con vehículos, solventes, excipientes, diluyentes adecuados, y de otros medios normalmente empleados para la preparación de tales composiciones.

Description

Compuestos de piridinio útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con los AGE.
La presente invención se relaciona con un derivado de piridinio de acuerdo con la reivindicación 1, un proceso para la preparación de derivados de sal de piridinio de acuerdo con la reivindicación 2, el uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 3, 10 y 11, una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, un método para la preparación de una formulación parenteral de acuerdo con la reivindicación 8.
La presente invención se relaciona con una nueva clase de compuestos de la serie del piridinio y con sus usos para el tratamiento de la diabetes y de enfermedades relacionadas. Más particularmente, la invención se relaciona con los compuestos de esta serie, con los métodos para su preparación, con una composición farmacéutica que contiene estos compuestos y con su uso en el tratamiento de complicaciones de la diabetes mellitus. Los compuestos de esta serie exhiben actividad de rompimiento de los AGE, que es esencial para el tratamiento de complicaciones diabéticas y relacionadas con el envejecimiento que incluyen enfermedad del riñón, daño nervioso, arteriosclerosis, retinopatía y condiciones dermatológicas. La invención también extiende el método para reversar la decoloración de los dientes, resultante del ennegrecimiento no enzimático en la cavidad bucal, que comprende la administración de una cantidad efectiva para reversar los entrecruzamientos preformados de glicosilación avanzada.
Maillard encontró en 1912 que los azúcares reductores, tales como la glucosa y la ribosa, reaccionan con proteínas para formar pigmentos pardos. Estudios adicionales han mostrado que esta es una reacción no enzimática irreversible, que ocurre en varios sistemas naturales, incluido producto alimenticio almacenado. La reacción de Maillard ocurre en dos etapas, temprana y avanzada. Inicialmente, las proteínas reaccionan con la glucosa para formar productos estables Amadori, que seguidamente se entrelazan para formar productos finales de glicación avanzada (AGE). En la mayoría de los casos, la formación de los AGE también acompaña el ennegrecimiento de las proteínas y se incrementa en la fluorescencia.
En la diabetes, en donde el nivel de glucosa en sangre es significativamente superior al normal, la reacción de la glucosa con varias proteínas tales como la hemoglobina, lente cristalino y colágeno, da lugar a la formación de los AGE, que a su vez es responsable por las complicaciones asociadas con la diabetes, tales como nefropatía, microangiopatía, disfunción endotelial y otras disfunciones orgánicas. Además, también se afecta la actividad de varios factores de crecimiento, tales como el factor de crecimiento básico de fibroblasto. Los productos AGE, a diferencia de las proteínas normales en el tejido, tienen una menor velocidad de renovación y de reposición. Se ha reportado que los productos AGE pueden en realidad provocar una reacción inmunológica compleja que involucra receptores RAGE (Receptor para Productos Finales de Glicación Avanzada) y la activación de varios procesos inmunológicos definidos en forma incompleta. Se ha documentado que la diabetes con evidencia de microangiopatía y macroangiopatía, también muestra evidencia de muerte oxidativa, cuyo mecanismo no ha sido dilucidado
aún.
La formación de los AGE in vitro puede ser estudiada en el laboratorio incubando azúcares reductores, tales como ribosa o glucosa, con albúmina de suero bovino. La formación de los AGE puede detectarse por el incremento en la fluorescencia o el incremento en reactividad cruzada con anticuerpos anti-AGE. El incremento en fluorescencia parece preceder la formación de epítopos antigénicos específicos de los AGE. Este incremento en fluorescencia es utilizado para hacer seguimiento a la formación incrementada de los AGE in vitro (Brownlee M y colaboradores, Science 1986; 232:1629-1632). Además del incremento en la fluorescencia, una de las características más importantes de la formación in vitro de los AGE, es la formación de epítopos antigénicos que son específicos para los AGE y no para las proteínas nativas. Por lo tanto, es posible incrementar los anticuerpos contra los productos finales de glicación avanzada de una proteína, y utilizarlos para detectar la formación de los AGE en otras proteínas. Esto ha servido como una herramienta analítica importante en la investigación de los AGE.
Debido a la importancia clínica de la formación de los AGE, se utilizan muchas aproximaciones para diagnosticar, prevenir, o revertir la formación de los AGE en el organismo. La formación de los AGE puede inhibirse por medio de la reacción con un producto de glicosilación temprana que resulta de la reacción original entre la proteína objetivo y la glucosa. Se creía que la inhibición tiene lugar como la reacción entre el iniciador y el producto de glicosilación temprana que apareció para interrumpir la reacción posterior de la proteína glicosilada con material adicional de proteína, para formar el producto entrecruzado de la última etapa. Los compuestos como la aminoguanidina actúan para inhibir la formación de los AGE por medio de tal mecanismo.
La formación de los AGE sobre las proteínas de larga vida está asociada también con el entrecruzamiento de esas proteínas. Se ha mostrado que el entrecruzamiento de la proteína derivada de los AGE es partido por compuestos como el bromuro de N-fenacil tiazolio (PTB) que reacciona con, y parte el entrecruzamiento covalente de la proteína derivada de los AGE (Vasan y colaboradores, Nature 1996; 382: 275-278; US 5.853.703, Fecha de la Patente: 29 de diciembre, 1998). El mecanismo para reducir el contenido de los AGE en los tejidos, se espera que tenga lugar en forma relativamente rápida, en contraste con la aminoguanidina, que actúa lentamente por su mecanismo de acción muy natural. Esta especificación actual está relacionada con compuestos de la clase del piridinio, que rompe a los AGE preformados, como el PTB, y en algunos casos aún más eficientemente que el
PTB.
El derivado del piridinio se define en la reivindicación 1, el proceso para la preparación del derivado de sal de piridinio se define en la reivindicación 2, el uso de un compuesto se define en las reivindicaciones 3, 10 y 11, la composición farmacéutica se define en la reivindicación 4, el método para la preparación de una formulación parenteral se define en la reivindicación 8.
El principal objetivo de la presente invención es el de proveer una nueva clase de compuestos de la serie del piridinio que son útiles para el manejo de la diabetes y de las complicaciones vasculares relacionadas con el envejecimiento, y particularmente en el tratamiento de las complicaciones de la diabetes mellitus y de otras condiciones relacionadas con el envejecimiento que incluyen enfermedad del riñón, daño nervioso, arteriosclerosis, retinopatía y condiciones dermatológicas. La invención también extiende el método para reversar la decoloración de los dientes, resultante del ennegrecimiento no enzimático en la cavidad bucal, que comprende la administración de una cantidad efectiva para reversar los entrecruzamientos preformados de glicosilación avanzada, etc.
Otro objeto de la presente invención es la de proveer compuestos de la serie del piridinio, que exhiben actividades de rompimiento de los AGE.
Aún otro objeto de la presente invención es el de proveer un método para la preparación de compuestos de la serie del piridinio que exhiben actividades de rompimiento de los AGE.
Aún otro objeto de la invención es la de proveer composiciones farmacéuticas con una nueva clase de compuestos de la serie del piridinio de acuerdo con la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con vehículos, solventes, excipientes, diluyentes adecuados, y de otros medios normalmente empleados para la preparación de tales composiciones.
Aún otro objeto de la invención es la de proveer un método de tratamiento de un paciente diabético por medio de la administración de los compuestos de la invención, ya sea solos o en combinación con drogas para terapia antidiabética, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas en las dosis requeridas, en mezcla con un diluyente, solvente, excipientes, vehículos u otros medios farmacéuticamente aceptables, que puedan ser apropiados para este propó-
sito.
La presente invención provee compuestos específicos que pertenecen a la clase de los rompedores de los AGE, de fórmula general I,
\vskip1.000000\baselineskip
1 
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en donde
R_{1} es -R_{4}-R_{5} o -N(R_{7})N(R_{7})R_{9};
R_{4} se selecciona del grupo que consiste de -N(R_{7})R_{6}O-,
-N(R_{7})R_{6}N(R_{7})-, OR_{6}O,
y -OR_{6}N(R_{7})-,
donde R_{6} es alquilo;
R_{5} se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo incluido heteroarilo,
-COR_{7}, SO_{2}R_{7}, -C(S) NHR_{7}, -C(NH)NHR_{7}, -COR_{10},
-- C(O)NHR_{7} 
\;
y 
\;
-- N(R_{7})N = 
\melm{\delm{\para}{R _{10} }}{C}{\uelm{\para}{R _{7} }}
donde R_{7} se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo y arilo incluido heteroarilo con tal de que R_{7} pueda ser diferente para R_{1}, y R_{3} en el mismo compuesto;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OR_{7}, NO_{2}, alquilo, arilo incluido heteroarilo, formilo, acilo, C(O)NR_{7}R_{10}, C(O)OR_{7}, NR_{7}R_{10}, N=C(R_{7})(R_{10}), SR_{7}, SO_{2}NH_{2}, alquilo SO_{2} y arilo SO_{2},
y m es 0, 1 ó 2;
R_{3} se selecciona del grupo que consiste de R_{7}, OR_{7}, N(R_{7})(R_{10}), N=C(R_{7})(R_{10}), N(R_{7})N(R_{7})(R_{10}), N(R_{7})N=C(R_{7})(R_{10})
y CH(R_{7})C(O)R_{8}
donde R_{8} se selecciona del grupo que consiste de R_{7}, OR_{7} y NR_{7}R_{10};
R_{9} se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo incluido heteroarilo, C(O)R_{10}, -SO_{2}R_{10}, -C(S)NHR_{10}, -C(NH) NH (R_{10}) y -C(O) NHR_{10},
R_{10} se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo o arilo incluido heteroarilo y en cada caso opcionalmente diferente del sustituyente R_{10}, con tal de que R_{10} pueda ser diferente para R_{1}, y R_{3} en el mismo compuesto;
X se selecciona del grupo que consiste de un ión haluro, ión acetato, ión perclorato, ión sulfonato, ión oxalato, ión citrato, ión tosilato, ión malato, ión mesilato, ión carbonato, ión sulfito, ión hidrógeno fosfórico, ión fosfonato, ión fosfato, BF_{4}^{-} y PF_{6}^{-};
Los compuestos novedosos de la invención de fórmula general I que tienen m como 0 ó 1 y -COR_{1} en la posición 3, se enlistan en la Tabla 1A y los compuestos novedosos de la invención de fórmula general I que tienen m como 0 y -COR_{1} en la posición 4, se enlistan en la Tabla 1B. Estos compuestos pueden ser definidos además por sus siguientes nombres químicos:
Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-4-(fenilsulfonilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto 2);
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(fenilsulfonilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto 3);
Bromuro de 1-(2-(2',4'-diclorofenil)-2-oxoetil)-3-(2(metoxi)etiloxicarbonil)piridinio. (Compuesto 4);
Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-3-((benzoiloxi)etilaminocarbonil)piridinio. (Compuesto 5);
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il- 2-oxoetil)-3-(fenilaminocarbonilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto 6);
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(2-(acetoxi)etilaminocarbonil)piridinio. (Compuesto 7);
Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-3-(fenilsulfonilhidrazinocarbonil)piridinio (Compuesto 8);
Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-3-((4-metilfenil)sulfonilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto 9);
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(2-(benzoiloxi)etiloxicarbonil)piridinio. (Compuesto 10);
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(fenilcarbonilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto 11);
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-((fenilmetil)sulfonilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto 12);
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-((fenilmetil)sulfonilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto 13);
Dibromuro de N,N-bis [3-carbonil-1-(2-furan-2'-il-2-oxoetil)piridinio]hidrazina. (Compuesto No: 14);
Dicloruro de N,N'-bis [3-carbonil-1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)piridinio]hidrazina. (Compuesto No: 15);
Bromuro de 1-(2-fenilamino-2-oxo etil)-3-({2-(1-oxo-3-ciclohexil)-propil}-hidrazino-carbonil]-piridinio. (Compuesto No: 17);
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[2-(benzoiloxi)etilaminocarbonil]-piridinio. (Compuesto No: 18);
Cloruro de 1-(4-etoxi-2,4-dioxobutil)-3-(2-(benzoiloxi)etilaminocarbonil)-piridinio. (Compuesto No: 19);
Bromuro de 1-(2',4'-dicloro-fenil-2-oxoetil)-3-(2-metoxietilaminocarbonil)-piridinio. (Compuesto No: 20);
Dicloruro de N,N'-bis-[3-carbonil-1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)piridinio]hidrazina. (Compuesto No: 21);
Cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-(2-metoxietilaminocarbonil)-piridinio. (Compuesto No: 22);
Cloruro de 1-(2-tien-2'il-2-oxoetil)-3-(2-(2-cloro-3-piridoilhidrazinocarbonil)-piridinio. (Compuesto No: 24);
Cloruro de 1-(2-isopropilamino-2-oxoetil)-3-(2-metilsulfonilhidrazinocarbonil)-piridinio. (Compuesto No: 25);
Cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto No: 27);
Cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-((2-metoxietil)aminocarbonil)-5-bromopiridinio (Compuesto No: 29);
Cloruro de 1-(2'-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[1-oxo-1-(2-metoxicarbonil)piridil]hidrazino piridinio. (Compuesto No: 30);
Dicloruro de 1-[1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-6-metil-3-carbonil piridinio]-2-[1-(2-Tien-2'-il-2-oxoetil)-3-carbonilpiridinio]hidracina. (Compuesto no: 31).
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(isopropilsulfonilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto no: 32).
Cloruro de 1-(2-(4-bencil piperidin-1-il)-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio (Compuesto no: 33).
Cloruro de 1-(2-(2-etoxicarbonilpirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazino carbonil)piridinio. (Compuesto no: 34).
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)-5-bromopiridinio. (Compuesto no: 35).
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(etoxicarbonilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto no: 36).
Bromuro de 1-(2-(5-cloro-tien-2-il)-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil) piridinio (Compuesto no: 37).
Dicloruro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-(4-nitro-tien-2-il)-2-oxoetil)piridinio]hidrazina. (Compuesto no: 38).
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il 2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)-6-metilpiridinio. (Compuesto no: 39).
Dicloruro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-(5-metil-tien-2-il)-2-oxoetil)piridinio]hidrazina. (Compuesto no: 40).
Dicloruro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-(2-etoxicarbonilpirrolidin-1-il)-2-oxoetil)piridinio] hidrazina. (Compuesto no: 41).
Dicloruro de 1-[1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-5-aminocarbonil-3-carbonil piridinio]-2-[1-(2-Tien-2'-il-2-oxoetil)-3-carbonilpiridinio]hidrazina. (Compuesto no: 42).
Cloruro de 1-(2-(4-carbetoxi-tiazolidin-3-il)-2oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto no: 43).
Dicloruro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-(5-cloro-tien-2-il)-2-oxoetil)piridinio] hidrazina. (Compuesto no: 44).
Cloruro de 1-(2-(5-metil-tien-2-il)-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto no: 45).
Bromuro de 1-(2-(4-nitro-tien-2-il)-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto no: 46).
Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-3-(fenilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto no: 47).
Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-4-[2-(benzoiloxi)etilaminocarbonil]piridinio. (Compuesto no: 48).
Cloruro de 1-2-(5-nitro-tien-2-il)-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto no: 49).
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(trifluorometanosulfonilhidrazinocarbonil)-piridinio. (Compuesto no: 50).
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(fenilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto no: 51).
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(p-metoxifenilsulfonilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto no: 52).
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(fenilaminocarbonilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto no: 53).
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(p-toluenosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto no: 54).
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(fenilaminocarbonilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto no: 55).
Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-3-(bencilsulfonilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto no: 56).
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-4-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto no: 57).
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(fenilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto. no: 58).
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-[2-(benzoiloxi)etilaminocarbonil]piridinio. (Compuesto no: 59).
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(fenilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto no: 60).
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(p-metoxifenilsulfonilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto no: 61).
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-4-[2-(benzoiloxi) etil amino carbonil]piridinio. (Compuesto no: 62).
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-(p-metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto no: 63).
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1A
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
TABLA 1B
13
De acuerdo con la modalidad de la presente invención, los compuestos presentes son útiles para el tratamiento de complicaciones diabéticas, y complicaciones relacionadas con el envejecimiento que incluyen enfermedad del riñón, daño nervioso, arteriosclerosis, retinopatía, condiciones dermatológicas y ocurrencia de coloración de los dientes debida a los más altos niveles de los AGE preformados. Los niveles incrementados de los AGE preformados pueden controlarse rompiendo los productos AGE, utilizando los compuestos mencionados en la invención.
La invención también provee un proceso para la preparación de compuestos nuevos de la serie del piridinio.
Dicho proceso para la preparación del compuesto 15 comprende añadir una solución de 2-cloro acetiltiofeno en isopropanol a N,N-bis-(nicotinil)hidracina disuelta en metanol, poner a reflujo durante seis horas, enfriar, filtrar el precipitado sólido, lavar el sólido con acetato de etilo caliente, y finalmente purificar el sólido con 20 ml de metanol:acetato de etilo (3:1) para rendir el compuesto deseado.
En forma similar, los otros compuestos novedosos se preparan a partir de derivados de piridina adecuadamente sustituidos, seguido por cuaternización con un reactivo apropiado por medio de reflujo en solventes alcohólicos como metanol, etanol, propanol, etc., y solventes con alto punto de ebullición como el tolueno o el xileno, etc., durante 6-48 horas, para dar los compuestos deseados.
Los ejemplos de derivados de piridina sustituidos que pueden ser utilizados para la preparación de compuestos específicos de la invención se dan más abajo:
1. N,N'-bis(nicotinil)hidrazina
2. 3-[(2-piridil)hidrazinocarbonil]piridina
3. 3-[(2-metanosulfonil)hidrazinocarbonil]piridina
4. 3-[(2-benzoiloxi)etilaminocarbonil]piridina
5. 3-[(2-fenilsulfonil)hidrazinocarbonil]piridina
6. 3-[(2-acetoxi)etiloxicarbonil]piridina
7. 3-[(2-benzoiloxi)etiloxicarbonil]piridina
8. 3-[(2-metoxi)etiloxicarbonil]piridina
9. 3-[(2-fenilaminocarbonil)hidrazinocarbonil]piridina
10. 3-[(2-acetoxi)etilaminocarbonil]piridina
11. 3-[(2-(4-metilfenilsulfonil)hidrazinocarbonil)]piridina
12. 3-[(2-benzoil)-hidrazinocarbonil]piridina
13. 3-[(2-fenilmetanosulfonil)hidrazinocarbonil]piridina
14. 3-[(2-(3-ciclohexilpropanoil)hidrazinocarbonil]piridina
15. 3-[(2-metoxi)etilaminocarbonil]piridina
16. 3-[1-oxo-1-(2-metoxicarbonil)piridil]hidrazinopiridina
Los ejemplos de agentes de cuaternización que pueden ser utilizados en la reacción, se dan más abajo:
1. 2-bromoacetiltiofeno
2. 2-cloroacetiltiofeno
3. bromuro de fenacilo
4. cloruro de fenacilo
5. bromuro de 2,4-diclorofenacilo
6. N-fenilcloroacetamida
7. N-ciclopropilcloroacetamida
8. bromoacetato de etilo
9. bromoacetilfurano
10. N-isopropilcloroacetamida
11. N-cloroacetil-2-pirrolidinona
12. ácido cloroacético
Selección in vitro de la Actividad de Rompimiento de los AGE
La formación in vitro de los AGE, estudiada en el laboratorio, por medio de la incubación de glucosa de azúcar reductor, con proteína seroalbúmina bovina, dio como resultado un ennegrecimiento de la solución y un incremento en la fluorescencia. La fluorescencia fue utilizada como el criterio para hacer seguimiento a la formación incrementada de los AGE.
Ejemplo 1 La actividad de rompimiento de los AGE ha sido confirmada por medio del procedimiento de selección que se menciona más abajo Materiales
Seroalbúmina bovina (fracción V) (BSA)
Glucosa, grado analítico
Solución salina tampón de fosfato (PBS)
Equipos
Lector ELISA de Microplaca - Spectramax Plus (Molecular Devices, USA)
Lavador de microplaca, (Bio - Tec Instruments, USA)
PH metro
Métodos del Experimento: Elisa (Prueba de Inmunoabsorción Enzimática). Se disolvieron 160 mg/ml de proteína, seroalbúmina bovina, BSA y azúcar glucosa 1,6M en solución salina tampón de fosfato, PBS. Se añadió azida de sodio en una concentración del 0,02% como preservativo. La solución fue filtrada en forma aséptica a través de un filtro de 0,22 \muM y guardada para que envejeciera a 37ºC durante 16 semanas. Después de las 16 semanas, se dializó la solución contra PBS, se dividió en partes alícuotas y se las almacenó a -20ºC.
Para determinar la actividad de rompimiento de los AGE, se incubaron 10 \mug/ml de AGE-BSA de 16 semanas con diferentes concentraciones de los compuestos de prueba a 37ºC durante 24 horas, y se determinó la actividad de rompimiento de los AGE de los compuestos de prueba por medio de ELISA.
ELISA se llevó a cabo como sigue:
1.
Se colocaron diferentes concentraciones de AGE-BSA de 16 semanas sobre una placa de microtitulación en forma estándar. Cada concentración es trabajada por triplicado.
2.
Se colocaron las muestras de prueba sobre la placa de microtitulación en una concentración de 5 ng a 20 ng por poceta para cada triplicado.
3.
Se incubó la placa a 37ºC durante una hora.
4.
Después de la incubación, se lavó la placa con PBST (PBS con Tween 20 al 0,05%).
5.
Se hizo un bloqueo con leche descremada al 5% en PBS a 37ºC durante una hora.
6.
Se lavó la placa con PBST.
7.
Se añadió anticuerpo primario contra AGE-BSA y se incubó la placa a 37ºC durante una hora.
8.
Se lavó la placa con PBST.
9.
Se añadió conjugado de anticuerpo secundario anti conejo HRPO (Rábano Picante Por Oxidasa) y se incubó la placa a 37ºC durante una hora.
10.
Se lavó la placa con PBST.
11.
Se hizo desarrollo de color con OPD (dihidrocloruro de ortofenilendiamina) y peróxido de hidrógeno.
12.
Se midió la OD (densidad óptica) (lectura a 450 nm - lectura a 620 nm) después de incubación a 37ºC durante 15 minutos con Microplaca Lectora de ELISA.
La actividad de rompimiento de los compuestos fue determinada por medio de la siguiente fórmula:
% de Actividad de rompimiento = \frac{OD_{450-620}Control-OD_{450-620}Prueba}{OD_{450-620}Control} \ x \ 100
OD_{450-620}Control = Absorbancia de 20 ng de AGE-BSA después de incubación a 37ºC durante 24 horas sin compuesto de prueba.
OD_{450-620}Prueba = Absorbancia de 20 ng de AGE-BSA después de incubación a 37ºC durante 24 horas con concentración requerida de compuesto de prueba.
Usando ejemplos específicos, se calculó el % de actividad de rompimiento de los AGE y se lo registró en la Tabla 2.
TABLA 2
14
TABLA 2 (continuación)
15
Por lo tanto los compuestos 5, 29, 31, 32, 35, 36-40, 42, 44, 46, 47, 49 y 50 tienen una actividad de rompimiento superior de los AGE, comparados con el PTB, de los cuales la potencia de los compuestos 31, 38-40, 42, 44, 46, 47, 49 y 50 es significativamente mucho más alta.
Selección in vivo de la Actividad de Rompimiento de los AGE
Los compuestos de prueba fueron estudiados por sus efectos benéficos sobre neuropatía diabética y nefropatía en un modelo de diabetes de rata. Las ratas fueron divididas en tres grupos. El primer grupo consistió en animales no diabéticos no tratados de la misma edad. El segundo grupo consistió en controles diabéticos, y el tercer grupo fue el grupo diabético tratado con el compuesto de prueba. Cada grupo de tratamiento tenía sus propios grupos diabéticos y de control correspondientes. El segundo y tercer grupo fueron tratados con Estreptozotocina (STZ) a 60 mg/kg para la inducción de diabetes. Después de completar las 12 semanas de diabetes, las ratas fueron tratadas diariamente con el compuesto de prueba (dosis mostradas en la tabla) por un período de 8 semanas. Al final del tratamiento, se estimaron las eliminaciones de creatinina y las velocidades de conducción nerviosa (NCV) de los animales.
Las eliminaciones de creatinina de las ratas fueron estimadas como sigue:
Eliminación de creatinina = \frac{\text{Concentración de creatinina en la orina}}{\text{Concentración de creatinina en la sangre}} x ml de orina pasada/min
La eliminación de creatinina en el grupo diabético no tratado fue comparada con el grupo tratado y las mejoras en los porcentajes se muestran en la Tabla 3.
La velocidad de conducción nerviosa fue medida utilizando un método modificado de Biro y colaboradores, 1998. Los nervios ciático y tibial fueron brevemente estimulados eléctricamente bajo anestesia con éter en la escotadura ciática o tobillo, respectivamente. Los electromiogramas (EMG's) registrados de los músculos plantares consistieron de dos componentes: (1) la latencia corta dirige la respuesta motora (M) y la latencia larga provocada monosinápticamente la respuesta sensorial (H, reflejo de Hoffmann). La latencia y la duración de las respuestas M fueron medidas, y la velocidad de conducción nerviosa motora (MNCV) fue calculada como sigue:
MNCV = \frac{\text{Distancia entre los puntos de estimulación ciático y tibial}}{Diferencias \ de \ la \ latencia \ para \ M_{ciático} \ y \ M_{tibial}}
El porcentaje de mejora en las velocidades de conducción nerviosa en el grupo tratado con los compuestos de prueba fue calculado como sigue:
% de mejora en las NCV's = \frac{\text{NCV del grupo tratado - NCV del grupo diabético}}{\text{NCV del grupo de control - NCV del grupo diabético}}
TABLA 3
Efecto de los compuestos Nos. 14 y 21 sobre la eliminación de creatinina y las velocidades
de conducción nerviosa:
Parámetros Compuesto No. 15 Compuesto No. 21
(7,5 mg/kg, b.i.d.) (6,0 mg/kg, b.i.d.)
% de incremento en la eliminación de creatina 103,0 5,0
% de incremento en la NCV 60,0 58,4
Los resultados muestran que los compuestos de esta clase tienen efectos benéficos sobre la eliminación de creatinina y las velocidades de conducción nerviosa.
Discusión de los resultados de la prueba
Todos los compuestos de prueba mencionados en la solicitud actual han mostrado un efecto in vitro de rompimiento de los AGE. Bajo condiciones de hiperglicemia crónica en ratas, hay una reacción no enzimática espontánea entre glucosa, lípidos y proteínas que conduce a la formación de productos finales de glicosilación avanzada. En este modelo animal ha sido demostrado que disminuyó la eliminación de creatinina y que disminuyó la velocidad de conducción nerviosa. Estos cambios están relacionados con el daño de los tejidos renal y neuronal. Durante la NIDDM de los pacientes, hay un decrecimiento en la eliminación de creatinina como una manifestación del daño renal inducido por la diabetes. Uno de los principales factores que contribuyen con el daño renal es la glicación de las proteínas de larga vida en el riñón. Está bien reconocido que hay un decrecimiento en las velocidades de conducción nerviosa en sujetos diabéticos crónicos, lo cual es una manifestación de neuropatía. El rompimiento de proteínas entrecruzadas en los tejidos neuronales y vasculatura asociada podría conducir a un mejoramiento en la función neuronal.
Los compuestos de la presente invención han mostrado una mejora funcional tanto en términos de la mejora en la eliminación de creatinina y una mejora en las velocidades de conducción nerviosa. Las evidencias anteriormente establecidas demuestran claramente que estos compuestos podrían jugar un papel principal en la prevención y tratamiento de diversas complicaciones relacionadas con la diabetes y el envejecimiento como nefropatía y neuropatía.
Los siguientes ejemplos proveen el método de preparación de los compuestos novedosos específicos de la invención que se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo de Referencia
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-(fenilsulfonilhidrazinocarbonil)piridinio
A una solución en ebullición de hidracida N-(bencenosulfonil)-isonicotínica (1,0 g, 0,036 mol) en isopropanol (25 ml), se le añadió una solución de acetato de bromoetilo (0,6 g, 0,036 mol) en 10 ml de isopropanol, y se puso la mezcla de reacción a reflujo durante 24 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío (\sim 10 ml) y se la recristalizó a partir de una mezcla de metanol-acetato de etilo (3:1, 15 ml) para producir el sólido. Éste fue lavado además con acetato de etilo (10 ml) dando 1,05 g del producto requerido.
Rendimiento 60%
p.f. 171 - 173ºC.
IR (KBr, cm^{-1}) 1745, 1685, 1645.
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.41 (1H, s), 10.39 (1H, s), 9.10 (2H, d), 8.27 (2H, d), 7.82 - 7.80 (2H, d), 7.60 - 7.57 (1H, t), 7.50 - 7.46 (2H, t), 5.63 (2H, s), 4.18 - 4.12 (2H, q), 1.19 - 1.15 (3H, t).\end{minipage}
Masa (m/z) 364, 365, 366
De acuerdo con el procedimiento anteriormente mencionado, los siguientes compuestos se sintetizan por reacción de los derivados de piridina correspondientes con los reactivos apropiados por reflujo en metanol, etanol, propanol, tolueno o xileno durante 6-48 horas para obtener los compuestos deseados.
Ejemplo 3 Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-4-(fenilsulfonilhidrazinocarbonil)piridinio (Compuesto 2)
Rendimiento 10%
p.f. 225 - 227ºC.
IR (KBr, cm^{-1}) 1693, 1642, 1592
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.55 (1H, s), 10.99 (1H, s), 10.49 (1H, s), 9.20 (2H, d), 8.34 (2H, d), 7.89 (2H, d), 7.73 - 7.64 (1H, t), 7.61 - 7.56 (4H, m), 7.37 - 7.33 (2H, t), 7.12 - 7.09 (1H, t), 5.73 (2H, s).\end{minipage}
Masa (m/z) 411, 412, 413, 414 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(fenilsulfonil hidrazino carbonil)piridinio (Compuesto 3)
Rendimiento 75%
p.f. 145 - 147ºC.
IR (KBr, cm^{-1}) 1744, 1713, 1633
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.27 (1H, s), 10.36 (1H, s), 9.28 (1H, s), 9.09 (1H, d), 8.83 (1H, d), 8.27 - 8.24 (1H, m), 7.82 - 7.79 (2H, m), 7.58 (1H, t), 7.48 (2H, t), 5.59 (2H, s), 4.17 - 4.12 (2H, q), 1.16 (3H, t).\end{minipage}
Masa (m/z) 364, 365, 366 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Bromuro de 1-(2-(2',4'-diclorofenil)-2-oxoetil)-3-(2(metoxi)etiloxicarbonil)piridinio (Compuesto 4)
Rendimiento 25%
p.f. 156 - 158ºC.
IR (KBr, cm^{-1}) 1731, 1706, 1640
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}9.61 (1H, s), 9.20(1H, d), 9.13 (1H, d), 8.45 - 8.41 (1H, m), 8.15 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.78 - 7.76 (1H, m), 6.49 (2H, s), 4.56 - 4.54 (2H, m), 3.72 - 3.69 (2H, q), 3.31(3H, s).\end{minipage}
Masa (m/z) 368, 369, 370, 371 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-3-((benzoiloxi)etilaminocarbonil)piridinio (Compuesto 5)
Rendimiento 70%
p.f. 171 - 172ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1720, 1692, 1668
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.06 (1H, s), 9.67 (1H, t), 9.59 (1H, s), 9.20 (1H, d), 9.11 (1H, d), 8.36 - 8.32 (1H, m), 8.00 (2H, d), 7.66 - 7.61 (3H, m), 7.51 (2H, t), 7.34 (2H, t), 7.10 (1H, t), 5.77 (2H, s), 4.45 (2H, t), 3.76 - 3.72 (2H, q).\end{minipage}
Masa (m/z) 404, 405, 406, 407
Ejemplo 7 Bromuro de 1-(2-tien-2'-il- 2-oxoetil)-3-(fenilaminocarbonilhidrazinocarbonil)piridinio (Compuesto 6)
Rendimiento 30%
p.f. 202 - 204ºC.
IR (KBr, cm^{-1}) 1718, 1673
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.03 (1H, s), 9.55 (1H, s), 9.18 (1H, d), 9.10 (1H, d), 9.00 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.46 - 8.42 (1H, t), 8.25 - 8.22 (2H, m), 7.47 - 7.45 (2H, d), 7.43 - 7.41 (1H, t), 7.29 - 7.25 (2H, t), 7.0 - 6.96 (1H, t), 6.46 (2H, s).\end{minipage}
Masa (m/z) 381,382,383 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(2-(acetoxi)etilaminocarbonil)piridinio (Compuesto 7)
Rendimiento 55%
p.f. 186 - 188
IR (KBr, cm^{-1}) 1734, 1697, 1679
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}9.47(1H, s), 9.36 (1H, t), 9.13 - 9.05 (2H, m), 8.42 - 8.38 (1H, m), 8.06 (2H, d), 7.80 (1H, t), 7.67 (2H, t), 6.54 (2H, s), 4.18 (2H, t), 3.61 - 3.57 (2H, q), 2.02 (3H, s).\end{minipage}
Masa (m/z) 327, 328, 329. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-3-(fenilsulfonilhidrazinocarbonil)piridinio (Compuesto 8)
Rendimiento 38%
p.f. 232 - 234ºC.
IR (KBr, cm^{-1}) 1689, 1636, 1596
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.30 (1H, s), 10.80 (1H, s), 10.37 (1H, s), 9.29 (1H, s), 9.09 (1H, d), 8.81 (1H, d), 8.25 - 8.21 (1H, t), 7.82 - 7.80 (2H, d), 7.59 - 7.46 (5H, m), 7.28 - 7.24 (2H, t), 7.04 - 7.00 (1H, t), 5.62 (2H, s).\end{minipage}
Masa (m/z) 411, 412, 413, 414 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-3-((4-metilfenil)sulfonilhidrazinocarbonil)piridinio (Compuesto 9)
Rendimiento 48%
p.f. 205 - 206ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1712, 1681, 1632
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.35 (1H, s), 10.86 (1H, s), 10.36 (1H, s), 9.38 (1H, s), 9.17 (1H, d), 8.90 (1H, d), 8.34 - 8.30 (1H, m), 7.78 - (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.37 - 7.33 (4H ,m), 7.11 (1H, t), 5.70 (2H, s), 2.36 (3H, s).\end{minipage}
Masa (m/z) 425, 426, 427, 428
Ejemplo 11 Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(2-(benzoiloxi)etiloxicarbonil)piridinio (Compuesto 10)
Rendimiento 35%
p.f. 132 - 134ºC.
IR (KBr, cm^{-1}) 1730, 1705, 1690
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}9.80 (1H, s), 9.36 (1H, d), 9.30 (1H, d), 8.58 (1H, t), 8.21 (2H, d), 8.12 (2H, d), 7.95 (1H, t), 7.85 - 7.80 (3H, m), 7.68 (2H, t), 6.71 (2H, s), 4.95 - 4.93 (2H, m), 4.82 - 4.80 (2H, m).\end{minipage}
Masa (m/z) 390, 391, 392. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(fenilcarbonilhidrazinocarbonil)piridinio (Compuesto 11)
Rendimiento 45%
p.f. 80 - 81ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1700, 1663, 1631
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.49 (1H, s), 10.95 (1H, s), 9.67 (1H, s), 9.34 (1H, d), 9.27 (1H, d), 8.52 - 8.48 (1H, m), 8.29 - 8.28 (2H, m), 8.00 (2H, d), 7.68 (1H, t), 7.59 (2H, t), 7.46 (1H, t), 6.63 (2H, s)\end{minipage}
Masa (m/z) 366, 367, 368, 369 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-((fenilmetil)sulfonilhidrazinocarbonil)piridinio (Compuesto 12)
Rendimiento 50%
p.f. 147 - 148ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1749, 1698, 1640
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.57 (1H, s), 10.21 (1H, s), 9.75 (1H, s), 9.38 (1H, d), 9.24 (1H, d), 8.59 - 8.56 (1H, m), 7.67 - 7.65 (2H, m), 7.58 - 7.52 (3H, m), 5.90 (2H, s), 4.68 (2H, s), 4.45 - 4.39 (2H, q), 1.43 (3H, t).\end{minipage}
Masa (m/z) 377, 378, 379 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-((fenilmetil)sulfonilhidrazinocarbonil)piridinio) (Compuesto 13)
Rendimiento 80%
p.f. 205 - 207ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1657, 1637
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.59 (1H, s), 10.20 (1H, s), 9.71 (1H, s), 9.33 (1H, d), 9.27 (1H, d), 8.62 - 8.59 (1H, m), 8.25 - 8.23 (2H, d), 7.99 - 7.95 (1H, t), 7.86 - 7.82 (2H, t), 7.67 - 7.65 (2H, m), 7.57 - 7.52 (3H, m), 6.72 (2H, s), 4.69 (2H, s).\end{minipage}
Masa (m/z) 410, 411, 412, 413
Ejemplo 15 Dibromuro de N,N-bis[3-carbonil-1-(2-furan-2'-il-2-oxoetil)piridinio]hidrazina. (Compuesto No: 14)
Rendimiento 23%
p.f. 267 - 269ºC (dec)
IR (KBr, cm^{-1}) 1687, 1660
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.65 (2H, s), 9.56 (2H, s), 9.21 - 9.15 (4H, m), 8.48 - 8.44 (2H, t), 8.23 (2H, s), 7.74 - 7.73 (2H, d), 6.91 - 6.90 (2H, d) 6.34 (4H, s)\end{minipage}
Masa (m/z) 459, 460, 461 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 Dicloruro de N,N'-bis [3-carbonil-1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)piridinio]hidrazina. (Compuesto No: 15)
Rendimiento 35%
p.f. 275 - 277ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 3374, 1665, 1632, 1410
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.88 (2H, s), 9.66 (2H, s), 9.29 - 9.24 (4H, m), 8.48 - 8.44 (2H, m), 8.25 - 8.23 (4H, m), 7.43 - 7.41 (2H, m), 6.53 (4H, s).\end{minipage}
Masa (m/z) 491, 492, 493, 494 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 Bromuro de 1-(2-fenilamino-2-oxo etil)-3-({2-(1-oxo-3-ciclohexil)-propil}-hidrazino-carbonil]-piridinio. (Compuesto No: 17)
Rendimiento 25%
p.f. 234 - 236ºC (dec)
IR (KBr, cm^{-1}) 1689, 1652 y 1625
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.11 (1H, s), 10.95 (1H, s), 10.23 (1H, s), 9.56 (1H, s), 9.23 - 9.21 (1H, d), 9.06 - 9.04 (1H, d), 8.38 - 8.35 (1H, m), 7.62 - 7.60 (2H, d), 7.37 - 7.33 (2H, t), 7.12 - 7.09 (1H, t), 5.75 (2H, s), 2.25 - 2.22 (2H, t), 1.72 - 1.60 (5H, m) 1.49 - 1.43 (2H, m), 1.25 - 1.10 (4H, m), 0.91 - 0.83 (2H, m)\end{minipage}
Masa (m/z) 409, 410, 411 y 412 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[2-(benzoiloxi)etilaminocarbonil]-piridinio (Compuesto No: 18)
Rendimiento 40%
p.f. 125 - 127ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1710 y 1675
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}9.48 (1H, s), 9.43 - 9.41 (1H, t), 9.12 - 9.11 (1H, d), 9.05 - 9.02 (1H, d), 8.40 - 8.36 (1H, m), 8.25 - 8.20 (2H, m), 8.00 - 7.98 (2H, m), 7.68 - 7.64 (1H, m), 7.54 - 750 (2H, m), 7.42 - 7.40 (1H, m), 6.43 (2H, s), 4.46 - 4.43 (2H, t), 3.77 - 3.73 (2H, q)\end{minipage}
Masa (m/z) 395, 396, 397 y 398
Ejemplo 20 Cloruro de 1-(4-etoxi-2,4-dioxobutil)-3-(2-(benzoiloxi)etilaminocarbonil)-piridinio. (Compuesto No: 19)
Rendimiento 35%
p.f. 147 - 149ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1743, 1720, 1680 y 1627
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}9.62 - 9.59 (1H, t), 9.32 - 9.29 (1H, s), 9.05 - 9.03 (1H, d), 8.93 - 8.90 (1H, d), 8.27 - 8.24 (1H, m), 7.92 - 7.89 (2H, d), 7.59 - 7.55 (1H, m), 7.45 - 7.41 (2H, m), 5.82 (2H, s), 4.37 - 4.34 (2H, t), 4.08 - 4.03 (2H, q), 3.80 (2H, s), 3.67 - 3.63 (2H, q), 1.15 - 1.11 (3H, t),\end{minipage}
Masa (m/z) 399, 400 y 401 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 Bromuro de 1-(2',4'-dicloro-fenil-2-oxoetil)-3-(2-metoxietilaminocarbonil)-piridinio. (Compuesto No: 20)
Rendimiento 70%
p.f. 93 - 95ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1704, 1664 y 1636
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}9.48 (1H, s), 9.29 (1H, bs), 9.11 - 9.08 (2H, m), 8.41 - 8.38 (1H, m), 8.15 - 8.13 (1H, d), 7.92 - 7.91 (1H, t), 7.78 - 7.75 (1H, m), 6.44 (2H, s) 3.52 (2H, bs), 3.51 (2H, bs), 3.28 (3H, s)\end{minipage}
Masa (m/z) 367, 368, 369 y 370 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 Dicloruro de N,N'-bis-[3-carbonil-1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)piridinio]hidrazina. (Compuesto No: 21)
Rendimiento 40%
p.f. 228 - 230ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1675, 1636 y 1298
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.85 (2H, s), 9.59 (2H, s), 9.25 - 9.19 (4H, m), 9.00 - 8.99 (2H, d), 8.39 - 8.36 (2H, m), 5.53 (4H, s), 2.73 - 2.66 (2H, m), 0.78 - 0.62 (4H, m), 0.53 - 0.49 (4H, m)\end{minipage}
Masa (m/z) 437, 438 y 439 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 Cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-(2-metoxietilaminocarbonil)-piridinio. (Compuesto No: 22)
Rendimiento 10%
p.f. 122 - 124ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1661, 1633, 1549 y 1121
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}9.40 (1H, s), 9.08 - 9.02 (2H, m), 8.28 - 8.25 (1H, m), 5.53 (2H, s), 3.66 - 3.61 (4H, m), 3.39 (3H, s), 2.78 - 2.74 (1H, m), 0.80 - 0.75 (2H, m), 0.64 - 0.61 (2H, m)\end{minipage}
Masa (m/z) 278, 279 y 280
Ejemplo 25 Cloruro de 1-(2-tien-2'il-2-oxoetil)-3-(2-(2-cloro-3-piridoilhidrazinocarbonil)-piridinio. (Compuesto No: 24)
Rendimiento 56%
p.f. 233 - 235ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1680, 1637, 1404 y 1293
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.62 (1H, s), 11.05 (1H, s), 9.62 (1H, s), 9.24 - 9.23 1H, d), 9.18 - 9.16 (1H, d), 8.58 - 8.56 (1H, m), 8.46 - (8.43 (1H, m), 8.26 - 8.24 (2H, m), 8.02 - 8.00 (1H, m), 7.61 - 7.58 (1H, m), 7.43 - 7.41 (1H, m), 6.51 (2H, s)\end{minipage}
Masa (m/z) 401, 402, 403, 404 y 405 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 Cloruro de 1-(2-isopropilamino-2-oxoetil)-3-(2-etilsulfonilhidrazinocarbonil)-piridinio. (Compuesto No: 25)
Rendimiento 10%
p.f. 227 - 229ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1691, 1670, 1566 y 1330
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.55 (1H, s), 9.94 (1H, s), 9.52 (1H, s), 9.16 - 9.14 (1H, m), 9.09 - 9.07 (1H, m), 8.72 - 8.70 (1H, m), 8.34 - 8.30 (1H, m), 5.50 (2H, s), 3.89 - 3.84 (1H, m), 3.11 (3H, s), 1.13 - 1.12 (6H, d)\end{minipage}
Masa (m/z) 315, 316 y 317 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 Cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto No: 27)
Rendimiento 31.00%
p.f. 215 - 217ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1685, 1666 y 1635
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.49, (1H, s), 9.96 (1H, s), 9.55 (1H, s), 9.18 (1H, d), 9.10 (1H, d), 8.43 - 8.39 (1H, t), 8.25 - 8.22 (2H, m), 7.42 (1H, t) 6.47 (2H, s), 3.09 (3H, s).\end{minipage}
Masa (m/z) 340, 341, 342 y 343 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 Cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-((2-metoxietil)aminocarbonil)-5-bromo piridinio (Compuesto No: 29)
Rendimiento 31.00%
p.f. 180 - 182ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1661 y 1620
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}9.58 - 9.54 (2H, d), 9.43 - 9.39 (2H, d), 8.25 - 8.21 (2H, m), 7.41 (1H, t), 6.43 (2H, s), 3.51 (4H, m), 3.29 (3H, s).\end{minipage}
Masa (m/z) 384, 385, 386, 387 y 388
Ejemplo 31 Cloruro de 1-(2'-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[1-oxo-1-(2-metoxicarbonil)piridil]hidrazino piridinio. (Compuesto No: 30)
Rendimiento 30.00%
p.f. 222 - 225ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1726, 1708 y 1662
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.47 (1H, s), 11.23 (1H, s), 9.58 (1H, s), 9.22 - 9.15 (3H, m), 8.56 - 8.53 (1H, d), 8.46 - 8.43 (1H, t) 8.25 - 8.21 (3H, m), 7.42 (1H, t), 6.49 (2H, s), 3.95 (3H, s)\end{minipage}
Masa (m/z) 425, 426 y 427 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 Dicloruro de 1-[1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-6-metil-3-carbonil piridinio]-2-[1-(2-Tien-2'-il-2-oxoetil)-3-carbonil piridinio]hidracina. (Compuesto no: 31)
Rendimiento 40%
p.f. 76 - 80ºC (dec)
IR (KBr, cm^{-1}) 1637, 1513
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.69 (2H, s), 9.59 - 9.53 (2H, d), 9.19 (2H, m), 9.05 (1H, d), 8.46 - 8.43 (1H, t), 8.34 (1H, d), 8.27 - 8.23 (4H, m), 7.45 - 7.41 (2H, m), 6.56 (2H, s), 6.48 (2H, s), 2.81 (3H, s).\end{minipage}
Masa (m/z) 505, 506, 507. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(isopropilsulfonilhidrazinocarbonil)piridinio (Compuesto no: 32)
Rendimiento 70%
p.f. 90 - 95ºC (dec)
IR (KBr, cm^{-1}) 1638, 1589
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.27 (1H, s), 9.91 (1H, s), 9.60 (1H, s), 9.19 - 9.15 (2H, m), 8.42 - 8.36 (1H, m), 8.25 - 8.21 (2H, m), 7.43 - 7.41 (1H, t), 6.45 (2H, s), 1.35 - 1.34 (6H, d).\end{minipage}
Masa (m/z) 368, 369, 370 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 Cloruro de 1-(2-(4-bencil piperidin-1-il)-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio (Compuesto no: 33)
Rendimiento 17%
p.f. 76 - 78ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1684, 1650, 1556, 1540.
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.46 (1H, s), 9.55 (1H, s), 9.46 (1H, s), 9.09 - 9.03 (2H, m), 8.36 - 8.32 (1H, t), 7.33 - 7.29 (2H, m), 7.23 - 7.19 (3H, m), 5.88 - 5.79 (2H, m), 4.30 - 4.27 (1H, d), 3.76 - 3.73 (1H, d), 3.10 (4H, m), 2.64 (1H, t), 2.57 - 2.55 (2H, d), 1.85 (1H, bs), 1.72 - 1.63 (2H, t), 1.36 - 1.28 (1H, q), 1.13 - 1.03 (1H, m)\end{minipage}
Masa (m/z) 431, 432, 433
Ejemplo 35 Cloruro de 1-(2-(2-etoxicarbonilpirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil) piridinio. (Compuesto no: 34)
Rendimiento 14%
p.f. 88 - 91ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1735, 1665, 1539
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.48 (1H, s), 9.96 (1H, s), 9.46 (1H,s), 9.09 - 9.05 (2H, m), 8.38 - 8.34 (1H, t), 5.94 - 5.80 (2H, q), 4.37 - 4.36 (1H, d), 4.08 - 4.06 (2H, d), 3.68 - 3.65 (2H, m), 3.09 (4H, m), 2.23 - 2.18 (2H, m), 2.04 - 1.93 (3H, m), 1.18 - 1.09 (3H, t)\end{minipage}
Masa (m/z) 399, 400, 401 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)-5-bromopiridinio (Compuesto no: 35)
Rendimiento 54%
p.f. Por encima de 190 - 195ºC(dec)
IR (KBr, cm^{-1}) 1682, 1557, 1540, 1520
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.35 (1H, s), 10.01 (1H, s), 9.57 - 9.54 (2H, d), 9.32 (1H, s), 8.26 - 8.22 (2H, m), 7.42 (1H, s), 6.39 (2H, s), 3.08 (3H, s)\end{minipage}
Masa (m/z) 418, 419, 420 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(etoxicarbonilhidrazinocarbonil)piridinio. (Compuesto no: 36)
Rendimiento 69%
p.f. 155 - 157ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1731, 1665, 1637
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.04 (1H, s), 9.59 (1H, s), 9.53 (1H, s), 9.18 (1H, s), 9.05 - 9.04 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.25 - 8.23 (2H, m), 7.43 (1H, s), 6.46 (2H, s), 4.12 - 4.11 (2H, s), 1.23 (3H, s)\end{minipage}
Masa (m/z) 334, 335, 336 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 Bromuro de 1-(2-(5-cloro-tien-2-il)-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio (compuesto no: 37):
Rendimiento 87%
p.f. 228 - 230ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1708, 1664, 1631, 1550
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.40 (1H, s), 9.98 (1H, s), 9.50 (1H, s), 9.15 (1H, d), 9.06 (1H, d), 8.43 - 8.39 (1H, t), 8.16 - 8.15 (1H, d), 7.51 - 7.50 (1H, d), 6.41 (2H, s), 3.09 (3H, s)\end{minipage}
Masa (m/z) 374, 375, 376, 377
Ejemplo 39 Dicloruro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-(4-nitro-tien-2-il)-2-oxoetil)piridinio]hidrazina. (Compuesto no: 38)
Rendimiento 27%
p.f. 204 - 207ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1681, 1539, 1514
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.90 (2H, s), 9.63 (2H, s), 9.31 - 9.30 (4H, m), 9.24 - 9.22 (2H, m), 8.87 (2H, s), 8.49 - 8.46 (2H, t), 6.56 (4H, s)\end{minipage}
Masa (m/z) 581, 582, 583 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 Bromuro de 1-(2-tien-2'-il 2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)-6-metilpiridinio. (Compuesto no: 39)
Rendimiento 14%
p.f. 90 - 95ºC(dec)
IR (KBr, cm^{-1}) 1677, 1575
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.32 (1H, s), 9.97 (1H, s), 9.52 (1H, s), 8.94 - 8.92 (1H, d), 8.32 - 8.24 (3H, m), 7.44 (1H, t), 6.54 (2H, s), 3.08 (3H, s), 2.79 (3H, s)\end{minipage}
Masa (m/z) 354, 355, 356 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 Dicloruro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-(5-metil-tien-2-il)-2-oxoetil)piridinio]hidrazina. (Compuesto no: 40)
Rendimiento 37%
p.f. Por encima de 166 - 168ºC(dec)
IR (KBr, cm^{-1}) 1666, 1500
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.73 (2H, s), 9.59 (2H, s), 9.19 - 9.15 (4H, d), 8.45 - 8.42 (2H, t), 8.06 - 8.05 (2H, d), 7.15 - 7.14 (2H, d), 6.43 (4H, s), 2.59 (6H, s)\end{minipage}
Masa (m/z) 519, 520, 521, 522 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 Dicloruro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-(2-etoxicarbonilpirrolidin-1-il)-2-oxoetil)piridinio] hidrazina. (compuesto no: 41)
Rendimiento 28%
p.f. 118 - 120ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1660, 1510
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.75 (2H, s), 9.51 (2H, s), 9.20 - 9.10 (4H, m), 8.43 - 8.40 (2H, t), 5.97 - 5.83 (4H, m), 4.39 - 4.36 (2H, m), 4.27 - 4.22 (1H, q), 4.12 - 4.05 (4H, m), 3.71 - 3.63 (4H, m), 3.48 - 3.40 (1H, m), 2.26 - 2.19 (2H, m), 2.05 - 1.91 (5H, m), 1.30 - 1.27 (1H, t), 1.19 - 1.15 (5H, t)\end{minipage}
Masa (m/z) 609, 610, 611
Ejemplo 43 Dicloruro de 1-[1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-5-aminocarbonil-3-carbonilpiridinio]-2-[1-(2-Tien-2'-il-2-oxoetil)-3-carbonilpiridinio]hidrazina (compuesto no: 42)
Rendimiento 54%
p.f. Por encima de 127 - 129ºC(dec)
IR (KBr, cm^{-1}) 1678, 1513
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.86 (2H, s), 9.83 - 9.64 (4H, t), 9.24 - 9.23 (2H, s), 8.82 (1H, s), 8.48 - 8.45 (1H, t), 8.34 (1H, s) 8.26 - 8.24 (4H, m), 7.44 - 7.42 (2H, d), 6.52 - 6.46 (4H, d)\end{minipage}
Masa (m/z) 534, 535, 536 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 Cloruro de 1-(2-(4-carbetoxi-tiazolidin-3-il)-2oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil) piridinio (compuesto no: 43)
Rendimiento 29%
p.f. 190 - 192ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1673, 1541
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.50 (1H, s), 9.55 (1H, s), 9.48 (1H, s), 9.12 - 9.08 (2H, m), 8.39 - 8.34 (1H, t), 6.04 - 5.99 (2H, m), 4.94 - 4.91 (1H, m), 4.87 - 4.84 (1H, d), 4.73 - 4.71 (1H, d), 4.28 - 4.23 (1H, q), 4.14 - 4.09 (1H, q), 3.43 - 3.38 (1H, m), 3.27 - 3.22 (1H, m), 3.10 (3H, s), 1.30 - 1.27 (1H, t), 1.20 - 1.17 (2H, m)\end{minipage}
Masa (m/z) 439, 440, 441 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 Dicloruro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-(5-cloro-tien-2-il)-2-oxoetil)piridinio]hidrazina. (compuesto no: 44)
Rendimiento 35%
p.f. Por encima de 200 - 205ºC (dec)
IR (KBr, cm^{-1}) 1674, 1590, 1500
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.90 (2H, s), 9.64 - 9.61 (2H, d), 9.29 - 9.20 (4H, m), 8.47 - 8.44 (2H, t), 8.18 - 8.17 (2H, d), 7.51 - 7.50(2H, d), 6.49 - 6.48 (4H, s)\end{minipage}
Masa (m/z) 559, 560, 561, 562, 563, 564 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 Cloruro de 1-(2-(5-metil-tien-2-il)-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio (compuesto no: 45)
Rendimiento 22%
p.f. 196 - 198ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1689, 1657
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.47 (1H, s), 9.98 (1H, s), 9.53(1H, s), 9.17 - 9.16 (1H, d), 9.09 - 9.07 (1H, d), 8.42 - 8.38 (1H, t), 8.06 - 8.05 (1H, d), 7.15 - 7.14 (1H, d), 6.41 (2H, s), 3.09 (3H, s), 2.59 (3H, s)\end{minipage}
Masa (m/z) 354, 355, 356, 357
Ejemplo 47 Bromuro de 1-(2-(4-nitro-tien-2-il)-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio. (compuesto no: 46)
Rendimiento Por encima de 200 - 205ºC(dec)
p.f. 52%
IR (KBr, cm^{-1}) 1688, 1631, 1541
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.41 (1H, s), 9.50 (1H, s), 9.309 - 9.306 (1H, d), 9.17 - 9.15 (1H, d), 9.09 - 9.07(1H, d), 8.866 - 8.862 (1H, d), 8.45 - 8.41 (1H, t), 6.50 (2H, s), 3.09 (3H, s)\end{minipage}
Masa (m/z) 385, 386, 387 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-3-(fenilhidrazinocarbonil)piridinio (compuesto no: 47)
Rendimiento 45%
p.f. 165 - 167ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1679, 1626, 1600, 1497
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.18 (1H, s), 11.10 (1H, s), 9.62 (1H, s), 9.24 - 9.22 (1H, d), 9.17 - 9.15 (1H, d), 8.40 - 8.36 (1H, t), 8.19 (1H, s), 7.63 - 7.61 (2H, d), 7.37 - 7.33 (2H, t), 7.20 - 7.16 (2H, t), 7.12 - 7.09 (1H, t), 6.88 - 6.86 (2H, d), 6.78 - 6.74 (1H, t), 5.78 (2H, s)\end{minipage}
Masa (m/z) 347, 348, 349 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-4-[2-(benzoiloxi)etilaminocarbonil]piridinio (compuesto no: 48)
Rendimiento 40%
p.f. 178 - 180ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1700, 1666, 1559
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.13 (1H, s), 9.74 - 9.71 (1H, t), 9.23 - 9.22 (2H, d), 8.52 - 8.50 (2H, d), 8.01 - 7.99 (2H, d), 7.68 - 7.60 (3H, m), 7.54 - 7.51 (2H, t), 7.36 - 7.32 (2H, t), 7.12 - 7.08 (1H, t), 5.75 (2H, s), 4.47 - 4.45 (2H, t), 3.77 - 3.72 (2Hq).\end{minipage}
Masa (m/z) 404, 405, 406 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 Cloruro de 1-2-(5-nitro-tien-2-il)-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio (compuesto no: 49)
Rendimiento 10%
p.f. Por encima de 105 - 110ºC(dec)
IR (KBr, cm^{-1}) 1680, 1620
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.48 (1H, s), 9.98 (1H, s), 9.52 (1H, s), 9.16 - 9.10 (2H, m), 8.45 - 8.41 (1H, t), 8.35 - 8.34 (1H, d), 8.25 - 8.24 (1H, d), 6.50 (2H, s), 3.09 (3H, s).\end{minipage}
Masa (m/z) 385, 386, 387
Ejemplo 51 Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(trifluorometanosulfonilhidrazinocarbonil)-piridinio (compuesto no. 50)
Rendimiento 22%
p.f. 77 - 79ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 2960, 1690, 1673, 1591
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.76 (1H, s), 11.27 (1H, s), 9.61 (1H, s), 9.20 - 9.19 (1H, d), 9.07 - 9.05 (1H, d), 8.44 - 8.41 (1H, t), 8.25 - 8.22 (2H, m), 7.34 - 7.41 (1H, m), 6.46 (2H, s). \end{minipage}
Masa (m/z) 394, 395, 396 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(fenilhidrazinocarbonil)piridinio (compuesto no. 51)
Rendimiento 10%
p.f. 192 - 194ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1669, 1663, 1603,
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}10.99 (1H, s), 9.54 (1H, s), 9.17-9.14 (2H, t), 8.44 - 8.41 (1H, t), 8.25 - 8.22 (3H, m), 7.43 - 7.41 (1H, t), 7.20 - 7.16 (2H, t), 6.87 - 6.85 (2H, d), 6.79 - 6.75 (1H, t), 6.46 (2H, s)\end{minipage}
Masa (m/z) 338, 339, 340 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(p-metoxifenilsulfonilhidrazinocarbonil)piridinio (compuesto no. 52)
Rendimiento 28%
p.f. 126 - 128ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1672, 1653, 1596
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.34 - 11.33 (1H, d), 10.27 - 10.26 (1H, d), 9.34 (1H, s), 9.13 - 9.12 (1H, d), 8.94 - 8.92 (1H, d), 8.38 - 8.34 (1H, t), 8.24 - 8.19 (2H, m), 7.82 - 7.75 (2H, m), 7.42 - 7.40 (1H, t), 7.07 - 7.04 (2H, d), 6.40 (2H, s), 3.81 (3H, s).\end{minipage}
Masa (m/z) 432, 433, 434 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(fenilaminocarbonilhidrazinocarbonil)piridinio (compuesto no. 53)
Rendimiento 25%
p.f. 183 - 185ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1746, 1717, 1682
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.02 (1H, s), 9.57 (1H, s), 9.22 - 9.21 (1H, d), 9.11 - 9.09 (1H, d), 9.00 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.44 - 8.41 (1H, m), 7.47 - 7.45 (2H, d), 7.29 - 7.25 (2H, t), 7.00 - 6.96 (1H, t), 5.74 (2H, s), 4.28 - 4.23 (2H, q), 1.28 - 1.25 (3H, t).\end{minipage}
Masa (m/z) 343, 344, 345, 346
Ejemplo 55 Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(p-toluenosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio (compuesto no. 54)
Rendimiento 54%
p.f. 174 - 176ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1746, 1712, 1634
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.33 (1H, s), 10.36 (1H, s), 9.37 (1H, s), 9.18 - 9.16 (1H, d), 8.93 - 8.91 (1H, d), 8.37 - 8.33 (1H, t), 7.78 - 7.76 (2H, d), 7.37 - 7.35 (2H, d), 5.68 (2H, s), 4.26 - 4.20 (2H, q), 2.37 (3H, s), 1.27 - 1.23 (3H, t).\end{minipage}
Masa (m/z) 378, 379, 380, 381 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(fenilaminocarbonilhidrazinocarbonil)piridinio (compuesto no. 55)
Rendimiento 70%
p.f. 206 - 208ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1713, 1684, 1634
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.05 (1H, s), 9.55 (1H, s), 9.18 - 9.13 (2H, m), 9.02 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.49 - 8.45 (1H, m), 8.09 - 8.07 (2H, d), 7.84 - 7.80 (1H, t), 7.71 - 7.67 (2H, t), 7.49 - 7.47 (2H, d), 7.30 - 7.26 (2H, t), 7.01 - 6.97 (1H, t), 6.56 (2H, s).\end{minipage}
Masa (m/z) 375, 376, 377 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-3-(bencilsulfonilhidrazinocarbonil)piridinio. (compuesto no. 56)
Rendimiento 48%
p.f. 208 - 210ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1712, 1681, 1632
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}1.46 (1H, s), 10.80 (1H, s), 9.59 (1H, s), 9.22 - 9.20 (1H, d), 9.08 - 9.06 (1H, d), 8.38 - 8.36 (1H, t), 7.60 - 7.58 (2H, d), 7.49 (2H, m), 7.39 - 7.34 (5H, m), 7.13 - 7.10 (1H, t), 5.74 (2H, s), 4.52 (2H, s).\end{minipage}
Masa (m/z) 425, 426, 427, 428 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-4-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio (compuesto no. 57)
Rendimiento 10%
p.f. 190 - 192ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1679, 1630, 1650
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.54 (1H, s), 10.03 (1H, s), 9.20 - 9.18 (2H, d), 8.59 - 8.57 (2H, d), 8.10 - 8.08 (2H, d), 7.84 - 7.80 (1H, t), 7.71 - 7.67 (2H, t), 6.56 (2H, s), 3.08 (3H, s).\end{minipage}
Masa (m/z) 334, 335, 336
Ejemplo 59 Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(fenilhidrazinocarbonil)piridinio. (compuesto no. 58)
Rendimiento 36%
p.f. 204 - 206ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1686, 1653, 1630
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.01 (1H, s), 9.53(1H, s), 9.17-9.16 (2H, m), 8.46-8.42 (1H, t), 8.09 - 8.07 (2H, d), 7.82 - 7.78 (1H, t), 7.69 - 7.65 (2H, t), 7.20 - 7.16 (2H, t), 6.88 - 6.86 (2H, d), 6.79 - 6.75 (1H, t), 6.56 (2H, s)\end{minipage}
Masa (m/z) 332, 333 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-[2-(benzoiloxi)etilaminocarbonil]piridinio (compuesto no. 59)
Rendimiento 82%
p.f. 154 - 156ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1742, 1719, 1707, 1675
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}9.57 - 9.54 (1H, t), 9.22 - 9.20 (2H, d), 8.51 - 8.49 (2H, d), 8.00 - 7.98 (2H, d), 7.68 - 7.64 (1H, t), 7.54 - 7.51 (2H, t), 5.72 (2H, s), 4.47 - 4.44 (2H, t), 4.27 - 4.21 (2H, q), 3.76 - 3.72 (2H, q), 1.27 - 1.24 (3H, t)\end{minipage}
Masa (m/z) 357, 358, 359. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(fenilhidrazinocarbonil)piridinio (compuesto no. 60)
Rendimiento 37%
p.f. 185 - 187ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1740, 1690, 1630.
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.01 (1H, s), 9.58 (1H, s), 9.23 - 9.14 (2H, m), 8.42 - 8.39 (1H, t), 8.19 (1H, s), 7.20 - 7.16 (2H, t), 6.87 - 6.85 (2H, d), 6.78 - 6.75 (1H, t), 5.75 (2H, s), 4.28 - 4.22 (2H, q), 1.28 - 1.24 (3H, t)\end{minipage}
Masa (m/z) 300, 301, 302. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(p-metoxifenilsulfonilhidrazinocarbonil)piridinio. (compuesto no. 61)
Rendimiento 59%
p.f. 188 - 190ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1671, 1634, 1580.
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.26 - 11.25 (1H, d), 10.17 - 10.16 (1H, d), 9.24 (1H, s), 9.03 - 9.01 (1H, d), 8.87 - 8.85 (1H, d), 8.31 - 8.27 (1H, t), 7.97 - 7.96 (2H, d), 7.74 - 7.69 (3H, m), 7.60 - 7.56 (2H, t), 6.99 - 6.97 (2H, d), 6.40 (2H, s), 3.73 (3H, s).\end{minipage}
Masa (m/z) 426, 427, 428, 429
Ejemplo 63 Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-4-[2-(benzoiloxi)etilaminocarbonil]piridinio. (compuesto no. 62)
Rendimiento 92%
p.f. 202 - 204ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1715, 1692, 1650
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}9.55 (1H, s), 9.14 - 9.13 (2H, d), 8.52 - 8.51 (2H, d), 8.07 - 7.99 (4H, m), 7.80 - 7.51 (6H, m), 6.52 (2H, s), 4.46 (2H, s), 3.76 - 3.75 (2H, s).\end{minipage}
Masa (m/z) 3.89, 390, 391, 392 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-(p-metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio. (compuesto no. 63)
Rendimiento 45%
p.f. 94 - 96ºC
IR (KBr, cm^{-1}) 1726, 1681, 1643
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz)\delta \begin{minipage}[t]{100mm}11.49 (1H, s), 9.98 (1H, s), 9.23 - 9.21 (2H, d), 8.54 - 8.52 (2H, d), 5.73 (2H, s), 4.28 - 4.22 (2H, q), 3.09 (3H, s), 1.28 - 1.25 (3H, t).\end{minipage}
Masa (m/z) 302, 303, 304, 305. 
\vskip1.000000\baselineskip
Composiciones Farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas con una cantidad farmacéuticamente efectiva de compuestos de fórmula general I, en forma individual o en combinación. Las siguientes formulaciones farmacéuticas sugeridas son a manera de ejemplo solamente y de ninguna manera restringen las formas en las cuales pueden ser utilizadas.
Formulaciones orales
Las formulaciones orales pueden ser administradas en formas de dosificación sólida, por ejemplo píldoras, polvos, bolsitas o unidades discretas tales como tabletas o cápsulas y similares. Otras preparaciones farmacéuticas administradas oralmente incluyen formas de dosificación líquida monofásica y bifásica ya sea en la forma lista para ser usada o en formas adecuadas para reconstitución tales como mezclas, jarabes, suspensiones o emulsiones. Las preparaciones pueden contener además diluyentes, agentes dispersantes, tampones, estabilizadores, solubilizantes, tensoactivos, preservantes, agentes de quelación y/o se utilizan otros aditivos farmacéuticos. Puede usarse un vehículo acuoso o no acuoso o sus combinaciones, y si se desea, puede contener un edulcorante adecuado, agente saborizante o sustancias similares. En caso de una suspensión o emulsión, puede estar presente además un agente espesante o un agente de suspensión o agente emulsificante. Alternativamente, los compuestos pueden ser administrados como tales en su forma pura no asociados con otros aditivos por ejemplo como cápsulas o bolsitas. También puede ser administrado con un vehículo. Las preparaciones farmacéuticas pueden tener liberación lenta, retardada o controlada de los ingredientes activos tal como lo provee una matriz o sistema controlado de difusión.
Cuando la presente invención o sus sales o complejos adecuados están presentes como una forma de dosificación unitaria discreta tal como una tableta, puede contener además excipientes médicamente inertes como son utilizados en el arte. También pueden ser utilizados diluyentes tales como almidón, lactosa, fosfato dicálcico, talco, estearato de magnesio, sustancias poliméricas tales como metil celulosa, ácidos grasos y derivados, glicolato de almidón sódico, etc.
Ejemplo 65 Preparación de una forma de dosificación oral
Una tableta típica tiene la siguiente composición:
Ingrediente activo de fórmula I según se indicó arriba
Lactosa 135 mg
Almidón 76 mg
Polivinil pirrolidona (K-30) 2 mg
Talco 1,5 mg
Estearato de Magnesio 1,0 mg
Formulaciones Parenterales
Para administración parenteral, los compuestos o sus sales o complejos adecuados de los mismos pueden estar presentes en un vehículo estéril que puede ser un vehículo acuoso o no acuoso o una combinación de los mismos. Ejemplos de vehículos son agua, oleato de etilo, aceites y derivados de polioles, glicoles y sus derivados. Pueden contener aditivos comunes en preparaciones inyectables como estabilizadores, solubilizadores, modificadores de pH, tampones, antioxidantes, cosolventes, agentes complejantes, modificadores de tonicidad, etc.
Algunos aditivos adecuados son por ejemplo tampones de tartrato, citrato o similares, alcohol, cloruro de sodio, dextrosa y polímeros de alto peso molecular. Otra alternativa es la reconstitución de polvo estéril. El compuesto puede ser administrado en forma de inyección para más de una administración diaria, o infusión intravenosa/perfusión o preparación en depósito adecuado.
Ejemplo 66 Una preparación adecuada para administración parenteral tiene la siguiente composición
Ingrediente activo de fórmula I según se indicó arriba
Polietilén glicol (400) 0,75 ml
Metabisulfito de sodio 0,01%
Solución salina q.s.
isotónica/WFI
Otras Formulaciones
Para aplicación dermatológica y para la decoloración de los dientes, las formulaciones recomendadas son lociones, enjuague bucal y crema dental que contienen la cantidad apropiada de los compuestos específicos presentes de fórmula general I.

Claims (13)

1. Un derivado de piridinio que se selecciona del grupo que consiste de los siguientes compuestos:
(a)
Dicloruro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)piridinio]hidrazina,
(b)
Dicloruro de N,N'-bis-[3-carbonil-1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)piridinio]hidrazina,
(c)
Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-4-(fenilsulfonilhidrazinocarbonil)piridinio y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
(d)
Bromuro de 1-(2-(2',4'-diclorofenil)-2-oxoetil)-3-(2(metoxi)etiloxicarbonil) piridinio y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
(e)
Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-3-((benzoiloxi)etilaminocarbonil)piridinio y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
(f)
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(fenilaminocarbonilhidrazinocarbonil)piridinio y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
(g)
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(2-(acetoxi)etilaminocarbonil)piridinio y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
(h)
Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-3-(fenilsulfonilhidrazinocarbonil)piridinio y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
(i)
Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-3-((4-metilfenil)sulfonilhidrazinocarbonil)piridinio y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
(j)
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(2-(benzoiloxi)etiloxicarbonil)piridinio y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
(k)
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(fenilcarbonilhidrazinocarbonil)piridinio y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
(l)
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-((fenilmetil)sulfonilhidrazinocarbonil)piridinio y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
(m)
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-((fenilmetil)sulfonilhidrazinocarbonil)piridinio y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
(n)
Dibromuro de N, N - bis [3-carbonil-1-(2-furan-2'-il-2-oxoetil)piridinio]hidrazina,
(o)
Bromuro de 1-(2',4'-dicloro-fenil-2-oxoetil)-3-(2-metoxietilaminocarbonil)-piridinio,
(p)
Cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-((2-metoxietil)aminocarbonil)-5-bromopiridinio,
(q)
Cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio,
(r)
Cloruro de 1-(2-tien-2'il-2-oxoetil)-3-(2-(2-cloro-3-piridoilhidrazinocarbonil)-piridinio,
(s)
Cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-(2-metoxietilaminocarbonil)-piridinio,
(t)
Cloruro de 1-(2-isopropilamino-2-oxoetil)-3-(2-metilsulfonilhidrazinocarbonil)-piridinio,
(u)
Bromuro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-3-((2-(1-oxo-3-ciclohexil)-propil)hidrazino-carbonil)-piridinio,
(v)
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[2-(benzoiloxi)etilaminocarbonil]-piridinio,
(w)
Cloruro de 1-(4-etoxi-2,4-dioxobutil)-3-(2-(benzoiloxi)etilaminocarbonil)-piridinio,
(x)
Cloruro de 1-(2'-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[1-oxo-1-(2-metoxicarbonil)piridil]hidrazino piridinio,
(y)
Dicloruro de 1-[1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-6-metil-3-carbonilpiridinio]-2-[1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-carbonil piridinio]hidracina,
(z)
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(trifluorometanosulfonilhidrazino carbonil)-piridinio,
(aa)
Dicloruro de 1-[1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-6-metil-3-carbonilpiridinio]-2-[1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-carbonilpiridinio]hidrazina,
(ab)
Dicloruro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-(5-metil-tien-2-il)-2-oxoetil)piridinio]hidrazina,
(ac)
Dicloruro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-(5-cloro-tien-2-il)-2-oxoetil)piridinio]hidrazina,
(ad)
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il 2-oxoetil)-3-(metanosulfonil hidrazino carbonil) -6-metil piridinio,
(ae)
Dicloruro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-(4-nitro-tien-2-il)-2-oxoetil)piridinio]hidrazina,
(af)
Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-3-(fenilhidrazinocarbonil)piridinio,
(ag)
Bromuro de 1-(2-(4-nitro-tien-2-il)-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil) piridinio,
(ah)
Cloruro de 1-2-(5-nitro-tien-2-il)-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio,
(ai)
Bromuro de 1-(2-(5-cloro-tien-2-il)-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio,
(aj)
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(etoxicarbonilhidrazinocarbonil)piridinio,
(ak)
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(isopropilsulfonilhidrazinocarbonil)piridinio,
(al)
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)-5-bromopiridinio,
(am)
Cloruro de 1-(2-(2-etoxi carbonil pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazino carbonil)piridinio,
(an)
Cloruro de 1-(2-(5-metil-tien-2-il)-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil) piridinio,
(ao)
Cloruro de 1-(2-(4-carbetoxi-tiazolidin-3-il)-2oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazino carbonil) piridinio,
(ap)
Cloruro de 1-(2-(4-bencilpiperidin-1-il)-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil) piridinio,
(aq)
Dicloruro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-(2-etoxicarbonilpirrolidin-1-il)-2-oxoetil)piridinio]hidrazina,
(ar)
Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-4-[2-(benzoiloxi)etilaminocarbonil]piridinio,
(as)
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(fenilhidrazinocarbonil)piridinio,
(at)
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(p-metoxifenilsulfonilhidrazinocarbonil)piridinio,
(au)
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(fenilaminocarbonilhidrazinocarbonil) piridinio,
(av)
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(p-toluenosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio,
(aw)
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(fenilaminocarbonilhidrazinocarbonil)piridinio,
(ax)
Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-3-(bencilsulfonilhidrazinocarbonil)piridinio,
(ay)
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-4-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio,
(az)
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(fenilhidrazinocarbonil)piridinio,
(ba)
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-[2-(benzoiloxi)etilaminocarbonil]piridinio,
(bb)
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(fenilhidrazinocarbonil)piridinio,
(bc)
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(p-metoxifenilsulfonilhidrazinocarbonil) piridinio,
(bd)
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-4-[2-(benzoiloxi)etilaminocarbonil]piridinio, y
(be)
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-(p-metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio.
2. Un proceso para la preparación de compuestos como los reivindicados en la reivindicación 1, que comprende
(i) el reflujo de un derivado de piridina seleccionado de:
(a)
N,N'-bis(nicotinil)hidrazina
(b)
3-[(2-piridil)hidrazinocarbonil]piridina
(c)
3-[(2-metanosulfonil)hidrazinocarbonil]piridina
(d)
3-[(2-benzoiloxi)etilaminocarbonil]piridina
(e)
3-[(2-fenilsulfonil)hidrazinocarbonil]piridina
(f)
3-[(2-acetoxi)etiloxicarbonil]piridina
(g)
3-[(2-benzoiloxi)etiloxicarbonil]piridina
(h)
3-[(2-metoxi)etiloxicarbonil]piridina
(i)
3-[(2-fenilaminocarbonil)hidrazinocarbonil]piridina
(j)
3-[(2-acetoxi)etilaminocarbonil]piridina
(k)
3-[(2-(4-metilfenilsulfonil)hidrazinocarbonil)]piridina
(l)
3-[(2-benzoil)-hidrazinocarbonil]piridina
(m)
3-[(2-fenilmetanosulfonil)hidrazinocarbonil]piridina
(n)
3-[(2-(3-ciclohexilpropanoil)hidrazinocarbonil]piridina
(o)
3-[(2-metoxi)etilaminocarbonil]piridina
(p)
3-[1-oxo-1-(2-metoxicarbonil)piridil]hidrazinopiridina
con un agente de cuaternización seleccionado del grupo que comprende:
(a)
2-bromoacetiltiofeno
(b)
2-cloroacetiltiofeno
(c)
bromuro de fenacilo
(d)
cloruro de fenacilo
(e)
bromuro de 2,4-diclorofenacilo
(f)
N-fenilcloroacetamida
(g)
N-ciclopropilcloroacetamida
(h)
bromoacetato de etilo
(i)
bromo acetilfurano
(j)
N-isopropilcloroacetamida
(k)
N-cloroacetil-2-pirrolidinona
(l)
ácido cloroacético
en un solvente alcohólico seleccionado del grupo que comprende:
(a)
metanol
(b)
etanol
(c)
n-propanol
(d)
isopropanol
y/o un solvente de alto punto de ebullición seleccionado del grupo que comprende:
(a)
tolueno
(b)
o-xileno
(c)
m-xileno
(d)
p-xileno y
(e)
xilenos
durante 6-48 horas.
(ii) el aislamiento del compuesto de la etapa (i).
3. El uso de un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para complicaciones diabéticas y enfermedades relacionadas con el envejecimiento, incluidas enfermedad del riñón, daño nervioso, retinopatía, arteriosclerosis, microangiopatía, disfunciones endoteliales, condiciones dermatológicas, decoloración de los dientes y otras disfunciones orgánicas.
4. Una composición farmacéutica para el tratamiento de complicaciones diabéticas y enfermedades relacionadas con el envejecimiento que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más compuestos como los reivindicados en la reivindicación 1, o sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) del mismo en mezcla con un portador, diluyente, solvente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. La composición farmacéutica como la reivindicada en la reivindicación 4, en la forma de una formulación oral.
6. La composición farmacéutica como la reivindicada en la reivindicación 5, en donde dicho portador farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de almidón, lactosa, polivinil pirrolidona (K-30), talco y estearato de magnesio.
7. La composición farmacéutica como la reivindicada en la reivindicación 4 en la forma de una formulación parenteral.
8. Un método para la preparación de una formulación parenteral como la reivindicada en la reivindicación 7, el cual comprende disolver uno o más compuestos como se definieron en la reivindicación 1, en polietilén glicol 400 y diluir la solución así obtenida, con una solución isotónica o agua a una concentración deseada.
9. Composición farmacéutica como la reivindicada en la reivindicación 6, en la forma de una loción, enjuague bucal y pasta de dientes.
10. Uso de la composición de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente diabético por medio del rompimiento de un AGE preformado, dentro de dicho paciente, el cual comprende, administrar una cantidad efectiva de dicho compuesto, ya sea solo, o en combinación con otras drogas para terapia antidiabética.
11. Uso de la composición de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar enfermedades causadas por diabetes y complicaciones relacionadas con el envejecimiento, el cual comprende, administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad efectiva de dicho compuesto, ya sea solo o en combinación con un portador, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. El uso como se reivindicó en la reivindicación 11, en donde la enfermedad prevenida o tratada es un desorden nefrológico, desorden neurológico, arteriosclerosis, desorden retinal, desorden dermatológico, ennegrecimiento no enzimático de la cavidad bucal, endotelial o disfunción de otro órgano y deterioro en el crecimiento.
13. El uso de la reivindicación 12, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de:
(a)
Dicloruro de N,N'-bis [3-carbonil-1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)piridinio]hidrazina,
(b)
Dicloruro de N,N'-bis-[3-carbonil-1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)piridinio]hidrazina,
(c)
Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-4-(fenilsulfonilhidrazinocarbonil)piridinio y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
(d)
Bromuro de 1-(2-(2',4'-diclorofenil)-2-oxoetil)-3-(2(metoxi)etiloxicarbonil)piridinio y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
(e)
Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-3-((benzoiloxi)etilaminocarbonil)piridinio y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
(f)
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(fenilaminocarbonilhidrazinocarbonil)piridinio y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
(g)
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(2-(acetoxi)etilaminocarbonil)piridinio y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
(h)
Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-3-(fenilsulfonilhidrazinocarbonil)piridinio y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
(i)
Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-3-((4-metilfenil)sulfonilhidrazinocarbonil)piridinio y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
(j)
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(2-(benzoiloxi)etiloxicarbonil)piridinio y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
(k)
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(fenilcarbonilhidrazinocarbonil)piridinio y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
(l)
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-((fenilmetil)sulfonilhidrazinocarbonil)piridinio y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
(m)
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-((fenilmetil)sulfonilhidrazinocarbonil)piridinio y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
(n)
Dibromuro de N,N-bis[3-carbonil-1-(2-furan-2'-il-2-oxoetil)piridinio]hidrazina,
(o)
Bromuro de 1-(2',4'-dicloro-fenil-2-oxoetil)-3-(2-metoxietilaminocarbonil)-piridinio,
(p)
Cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-((2-metoxietil)aminocarbonil)-5-bromo piridinio,
(q)
Cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio,
(r)
Cloruro de 1-(2-tien-2'il-2-oxoetil)-3-(2-(2-cloro-3-piridoilhidrazinocarbonil)-piridinio,
(s)
Cloruro de 1-(2-ciclopropilamino-2-oxoetil)-3-(2-metoxietilaminocarbonil)-piridinio,
(t)
Cloruro de 1-(2-isopropilamino-2-oxoetil)-3-(2-metilsulfonilhidrazinocarbonil)-piridinio,
(u)
Bromuro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-3-((2-(1-oxo-3-ciclohexil)-propil)hidrazino-carbonil)-piridinio,
(v)
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[2-(benzoiloxi)etilaminocarbonil]-piridinio,
(w)
Cloruro de 1-(4-etoxi-2,4-dioxobutil)-3-(2-(benzoiloxi)etilaminocarbonil)-piridinio,
(x)
Cloruro de 1-(2'-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-[1-oxo-1-(2-metoxicarbonil)piridil]hidrazino piridinio,
(y)
Dicloruro de 1-[1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-6-metil-3-carbonilpiridinio]-2-[1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-carbonil piridinio]hidracina,
(z)
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(trifluorometanosulfonilhidrazinocarbonil)-piridinio,
(aa)
Dicloruro de 1-[1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-6-metil-3-carbonilpiridinio]-2-[1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-carbonilpiridinio]hidrazina,
(ab)
Dicloruro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-(5-metil-tien-2-il)-2-oxoetil)piridinio]hidrazina,
(ac)
Dicloruro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-(5-cloro-tien-2-il)-2-oxoetil)piridinio]hidrazina,
(ad)
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il 2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)-6-metilpiridinio,
(ae)
Dicloruro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-(4-nitro-tien-2-il)-2-oxoetil)piridinio]hidrazina,
(af)
Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-3-(fenilhidrazinocarbonil)piridinio,
(ag)
Bromuro de 1-(2-(4-nitro-tien-2-il)-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio,
(ah)
Cloruro de 1-2-(5-nitro-tien-2-il)-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio,
(ai)
Bromuro de 1-(2-(5-cloro-tien-2-il)-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio,
(aj)
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(etoxicarbonilhidrazinocarbonil)piridinio,
(ak)
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(isopropilsulfonilhidrazinocarbonil)piridinio,
(al)
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)-5-bromopiridinio,
(am)
Cloruro de 1-(2-(2-etoxicarbonilpirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazino carbonil)piridinio,
(an)
Cloruro de 1-(2-(5-metil-tien-2-il)-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio,
(ao)
Cloruro de 1-(2-(4-carbetoxi-tiazolidin-3-il)-2oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil) piridinio,
(ap)
Cloruro de 1-(2-(4-bencilpiperidin-1-il)-2-oxoetil)-3-(metanosulfonilhidrazinocarbonil) piridinio,
(aq)
Dicloruro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-(2-etoxicarbonilpirrolidin-1-il)-2-oxoetil)piridinio]hidrazina,
(ar)
Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-4-[2-(benzoiloxi)etilaminocarbonil]piridinio,
(as)
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(fenilhidrazinocarbonil)piridinio,
(at)
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(p-metoxifenilsulfonilhidrazinocarbonil)piridinio,
(au)
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(fenilaminocarbonilhidrazinocarbonil)piridinio,
(av)
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(p-toluenosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio,
(aw)
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(fenilaminocarbonilhidrazinocarbonil)piridinio,
(ax)
Cloruro de 1-(2-fenilamino-2-oxoetil)-3-(bencilsulfonilhidrazinocarbonil)piridinio,
(ay)
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-4-(metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio,
(az)
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(fenilhidrazinocarbonil)piridinio,
(ba)
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-[2-(benzoiloxi)etilaminocarbonil]piridinio,
(bb)
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(fenilhidrazinocarbonil)piridinio,
(bc)
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(p-metoxifenilsulfonilhidrazinocarbonil)piridinio,
(bd)
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-4-[2-(benzoiloxi)etilaminocarbonil]piridinio, y
(be)
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-(p-metanosulfonilhidrazinocarbonil)piridinio.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2254563A2 (en) * 2008-01-25 2010-12-01 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical combinations comprising specified age breaker and further drugs, i.a. antihypertensive drugs, antidiabetic drugs etc
CN102231982A (zh) * 2008-11-17 2011-11-02 慕尼黑理工大学 用于糖尿病治疗和预防的方法和组合物
CN102459175A (zh) * 2009-05-07 2012-05-16 托蓝特医药公司 用于治疗糖尿病的哌啶衍生物
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LT3280447T (lt) 2015-04-08 2019-05-27 Torrent Pharmaceuticals Limited Farmacinės kompozicijos
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Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH335521A (de) * 1955-06-02 1959-01-15 Cilag Ag Verfahren zur Herstellung neuer quaternärer Salze
JPH0232006A (ja) * 1988-07-21 1990-02-01 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
JP2817219B2 (ja) * 1988-09-08 1998-10-30 武田薬品工業株式会社 カルバジン酸誘導体、その製造法及び製剤
JPH08175995A (ja) * 1994-12-21 1996-07-09 Green Cross Corp:The 糖化蛋白変成物質生成阻害剤
DE69629176T2 (de) * 1995-01-18 2004-06-03 Alteon Inc. Verwendung von thiazoliumverbindungen zum verhindern und umkehren der bildung von endprodukten der fortgeschrittenen glykosylierung
US6228858B1 (en) * 1995-09-12 2001-05-08 University Of Kansas Medical Center Advanced glycation end-product intermediaries and post-amadori inhibition
ATE223384T1 (de) * 1996-05-08 2002-09-15 Alteon Inc Substituierte imidazoliunsalze und deren verwendung zur hemmung der proteinalterung
CA2285556A1 (en) * 1997-04-04 1998-10-15 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
JPH11106352A (ja) * 1997-08-08 1999-04-20 Chugai Pharmaceut Co Ltd 糖尿病合併症治療剤
JPH11292881A (ja) * 1998-04-02 1999-10-26 Shionogi & Co Ltd １Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニウム誘導体
RU2215000C2 (ru) * 1999-10-06 2003-10-27 Торрент Фармасьютикалз Лтд. Производные солей пиридиния, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе и способы лечения
EP1220843A1 (en) * 1999-10-06 2002-07-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd Pyridinium derivatives for the treatment of diabetic and aging-related vascular complications
HUP0104831A2 (hu) * 2001-10-19 2003-08-28 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Készítmény és eljárás piridíniumszármazékok gyógyászati alkalmazására

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