ES2243469T3 - Compuestos de eter difenilico utiles en terapia. - Google Patents

Compuestos de eter difenilico utiles en terapia.

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ES2243469T3
ES2243469T3 ES01917347T ES01917347T ES2243469T3 ES 2243469 T3 ES2243469 T3 ES 2243469T3 ES 01917347 T ES01917347 T ES 01917347T ES 01917347 T ES01917347 T ES 01917347T ES 2243469 T3 ES2243469 T3 ES 2243469T3
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mmol
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compound
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Mark David Andrews
David Hepworth
Donald Stuart Middleton
Alan Stobie
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Pfizer Inc
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PFIZER
Pfizer Inc
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I), o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo; en la que; R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C1-C6, -(CH2)m(cicloalquilo C3-C6) en el que m = 0, 1, 2 ó 3, o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de azetidina; cada R3 es independientemente CF3, OCF3, alquil C1-C4-tio o o alcoxi C C1-C4; n es 1, 2 ó 3; y R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son: A-X, , en el que A = -CH=CH- (o (CH2)p-, en el que p es 0, 1 ó 1 ó 2; X es hidrógeno, F, F, Cl, BBr, , 1, I, CONR6R7, SO2NR6R7, SO2NHC(=O)R6, OH, alcoxi C1-4, NR8SO2R9, NO2, NR6R11, CN, CO2R10, CHO, SR10, S(O)R9 o SO2R10; R6, R7, R8 y R10, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno o más R12; R9 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido independientemente con uno o más R12; R11 es hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido independientementecon uno o más R12, C(O)R6, CO2R9, C(O)NHR6.

Description

Compuestos de éter difenílico útiles en terapia.
Esta invención se refiere a una serie de nuevos compuestos de éter difenílico que inhiben la reabsorción de monoamina. En particular, los compuestos de la presente invención presentan actividad como inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI) y, por lo tanto, tienen utilidad en una diversidad de áreas terapéuticas. Más notablemente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención de una diversidad de trastornos, incluyendo aquellos en los que está implicada la regulación de la función transportadora de monoamina, tales como la depresión, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés post-traumático, trastornos de abuso de sustancias y disfunción sexual incluyendo la eyaculación precoz. La invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas que contiene tales compuestos.
De acuerdo con un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula general (I), o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo;
1
en la que;
R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o (CH_{2})_{m}(cicloalquilo C_{3}-C_{6}) en el que m = 0, 1, 2 ó 3, o R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de azetidina;
cada R^{3} es independientemente CF_{3}, OCF_{3}, alquil C_{1}-C_{4}-tio o alcoxi C_{1}-C_{4};
n es 1, 2 ó 3; y
R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son:
A-X, en el que A = -CH=CH- o -(CH_{2})_{p}-, en el que p es 0, 1 ó 2; X es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CONR^{6}R^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7}, SO_{2}NHC(=O)R^{6}, OH, alcoxi C_{1-4}, NR^{8}SO_{2}R^{9}, NO_{2}, NR^{6}R^{11}, CN, CO_{2}R^{10}, CHO, SR^{10}, S(O)R^{9} o SO_{2}R^{10}; R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{10}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido independientemente con uno o más R^{12}; R^{9} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido independientemente con uno o más R^{12}; R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido independientemente con uno o más R^{12}, C(O)R^{6}, CO_{2}R^{9}, C(O)NHR^{6} o SO_{2}NR^{6}R^{7}; R^{12} es F (preferiblemente hasta 3), OH, CO_{2}H, cicloalquilo C_{3-6}, NH_{2}, CONH_{2}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O opcionalmente sustituido independientemente con uno o más R^{13}; o R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido independientemente con uno o más R^{13}; o
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, opcionalmente sustituido independientemente con uno o más R^{13};
siendo R^{13} hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, F, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo, haloalcoxi, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6}) o -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}; y en la que cuando R^{1} y R^{2} son metilo, R^{4} y R^{5} son hidrógeno y n es igual a 1, R^{3} no es un grupo -SMe en posición para con respecto al enlace éter que une los anillos A y B.
A menos que se indique otra cosa, cualquier grupo alquilo puede ser lineal o ramificado y tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 y particularmente de 1 a 3 átomos de carbono.
A menos que se indique otra cosa, cualquier grupo heterociclilo contiene de 5 a 7 átomos de anillo, de los cuales hasta 4 pueden ser heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede ser saturado, insaturado o aromático. Son ejemplos de los grupos heterociclilo furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolino, ditianilo, tiomorfolino, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, sulfolanilo, tetrazolilo, triazinilo, azepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, diazepinilo y tiazolinilo. Además, el término heterociclilo incluye grupos heterociclilo condensados, por ejemplo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, imidazopiridinilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo, oxazolopiridinilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, dihidroquinazolinilo, benzotiazolilo, ftalimido, benzofuranilo, benzodiacepinilo, indolilo e isoindolilo. El término heterocíclico debe considerarse de forma similar.
Preferiblemente, R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente, hidrógeno o metilo.
Preferiblemente, cada R^{3} es independientemente -CF_{3}, -OCF_{3}, metiltio, etiltio o metoxi.
Preferiblemente, al menos un R^{3} está en posición para con respecto al enlace éter que une A y B.
Preferiblemente, al menos un R^{3} es metiltio.
Preferiblemente, R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son -(CH_{2})_{p}-X, en el que p es 0, 1 ó 2 (preferiblemente 0 ó 1); X es hidrógeno, hidroxi, CONR^{6}R^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7}, NR^{8}SO_{2}R^{9}, SR^{10}, SOR^{9} o SO_{2}R^{10}, siendo R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} como se han definido en el primer aspecto, o
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O (preferiblemente oxadiazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, piridinilo o pirimidinilo).
Más preferiblemente, R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son:
-(CH_{2})_{p}-X en el que p es 0 ó 1; X es hidrógeno, hidroxi, CONR^{6}R^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7} o NR^{8}SO_{2}R^{9}; en los que R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con hidroxi, -CONH_{2} o alcoxi C_{1}-C_{3} (preferiblemente metoxi); R^{8} es hidrógeno, hidroxietilo o metilo; o R^{9} es metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo o metoxietilo; o
triazolilo, imidazolilo o pirazolilo.
Aún más preferiblemente, R^{4} y R^{5} no son hidrógeno a la vez. Aún más preferiblemente, R^{4} es hidrógeno.
Preferiblemente, R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con hidroxi, -CONH_{2} o alcoxi C_{1}-C_{3} (preferiblemente metoxi). Más preferiblemente, R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o metilo, y aún más preferiblemente, hidrógeno.
Cuando está presente, R^{12} es preferiblemente oxadiazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, piridinilo o pirimidinilo. Más preferiblemente, triazolilo, imidazolilo o pirazolilo.
En el caso de que R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, formen un anillo heterocíclico, los anillos preferidos son anillos de pirrolidina o piperidina, pudiendo estar sustituido cada uno de ellos con OH o CONH_{2}, o un anillo de morfolina que puede estar sustituido con CONH_{2}.
Preferiblemente, R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
Preferiblemente, R^{8} es hidrógeno, hidroxietilo o metilo. Más preferiblemente, hidrógeno.
Preferiblemente, R^{9} es metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo o metoxietilo. Más preferiblemente, metilo o etilo (preferiblemente metilo).
Preferiblemente, R^{10} es metilo o etilo.
Preferiblemente, p es 1 ó 0, más preferiblemente 0.
Preferiblemente
R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o metilo;
al menos un R^{3} está en posición para con respecto al enlace de éter y es CF_{3}, OCF_{3}, metiltio, etiltio o metoxi; y
R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son
(CH_{2})_{p}-X, en el que p es 0 ó 1; X es hidrógeno, hidroxi, CONR^{6}R^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7}, NR^{8}SO_{2}R^{9}, SR^{10}, SOR^{9} o SO_{2}R^{10} y en los que R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con hidroxi, -CONH_{2} o alcoxi C_{1}-C_{3} (preferiblemente metoxi); o R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo de morfolina, pirrolidina o piperidina, pudiendo estar sustituido cada uno de ellos con OH o CONH_{2}; R^{8} es hidrógeno, hidroxietilo o metilo (preferiblemente hidrógeno); R^{9} es metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo o metoxietilo; y R^{10} es metilo o etilo; o
un grupo oxadiazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, piridinilo o pirimidinilo.
Más preferiblemente,
R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o metilo;
al menos un R^{3} está en posición para con respecto al enlace éter y es CF_{3}, OCF_{3}, metiltio, etiltio o metoxi, y al menos un R^{3} es metiltio, etiltio; y
R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son
-(CH_{2})_{p}-X, en el que p es 0 ó 1; X es hidrógeno, hidroxi, CONR^{6}R^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7} o NR^{8}SO_{2}R^{9}; en los que R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con hidroxi, -CONH_{2} o alcoxi C_{1}-C_{3} (preferiblemente metoxi); R^{8} es hidrógeno, hidroxietilo o metilo; R^{9} es metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo o metoxietilo; o
triazolilo, imidazolilo o pirazolilo.
Aún más preferiblemente,
R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o metilo;
al menos un R^{3} está en posición para con respecto al enlace éter y es CF_{3}, OCF_{3}, metiltio o metoxi, y al menos un R^{3} es metiltio;
R^{4} es hidrógeno, y
R^{5} es
-(CH_{2})_{p}-X, en el que p es 0 ó 1; X es hidrógeno, hidroxi, CONR^{6}R^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7} o NR^{8}SO_{2}R^{9}; en los que R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con hidroxi, -CONH_{2} o alcoxi C_{1}-C_{3} (preferiblemente metoxi); R^{8} es hidrógeno, hidroxietilo o metilo; R^{9} es metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo o metoxietilo; o
triazolilo, imidazolilo o pirazolilo.
Aún más preferiblemente, R^{4} y R^{5} no son hidrógeno a la vez.
Para evitar dudas, a menos que se indique otra cosa, el término sustituido significa sustituido con uno o más grupos definidos. En el caso de que los grupos puedan seleccionarse entre varios grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes.
Para evitar dudas, el término independientemente significa que cuando se selecciona más de un sustituyente entre varios sustituyentes posibles, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen:
3-[(dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]bencenosulfonamida;
3-[(dimetilamino)metil]-N-metil-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]bencenosulfonamida;
3-[(dimetilamino)metil]-4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]bencenosulfonamida;
3-[(dimetilamino)metil]-N-[(2R)-2-hidroxipropil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]bencenosulfonamida;
3-[(dimetilamino)metil]-N-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]bencenosulfonamida;
3-[(dimetilamino)metil]-N-(2-hidroxietil)-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]bencenosulfonamida;
3-[(dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]benzonitrilo;
3-[(dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]benzamida;
3-[(dimetilamino)metil]-4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida;
3-[(metilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]benzamida;
N-{3-[(dimetilamino)metil]-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil}metanosulfonamida;
4-[3-metoxi-4-(metilsulfanil)fenoxi]-3-[(metilamino)metil]benzamida;
N-metil-3-[(metilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]benzamida;
3-[(dimetilamino)metil]-4-[3-metoxi-4-(metilsulfanil)fenoxi]-benzamida;
N-metil-N-[2-[4-(metilsulfanil)fenoxi]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)bencil]amina;
N-metil-N-[2-[4-(metilsulfanil)fenoxi]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil]amina;
N,N-dimetil-N-[2-[4-(metilsulfanil)fenoxi]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil]amina;
N-[2-[4-(metilsulfanil)fenoxi]-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)bencil]-N,N-dimetilamina; y
N-{5-(3-amino-1H-pirazol-1-il)-2-[4-(metilsulfanil)fenoxi]bencil}-N-metilamina.
Los compuestos de la invención tienen la ventaja de que son inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SRI) (y, por lo tanto, probablemente tendrán pocos efectos secundarios), tienen un rápido comienzo de la acción (lo que les hace adecuados para la administración poco antes de que se requiera un efecto), tienen una potencia y propiedades asociadas deseables. Se prefieren los compuestos que inhiben selectivamente la reabsorción de serotonina, pero no de noradrenalina o dopamina.
Se ha descubierto que los compuestos de fórmula I que poseen estas propiedades tienen un grupo relativamente polar en R^{4}/R^{5}.
Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula general I y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y n son como se han definido en el primer aspecto; y R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son -(CH_{2})_{p}-A', siendo p 0, 1 ó 2 y siendo A' un grupo polar. En este aspecto, los grupos polares pueden definirse como los que tienen un valor \pi negativo (véase C Hansch y A Leo, "Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology", Wiley, Nueva York, 1979). En este sistema, H tiene un valor \pi de 0,00, -OCH_{3} tiene un valor \pi de -0,02 y -SO_{2}NH_{2} tiene un valor \pi de -1,82, por ejemplo [véanse las Tablas VI-I, "Well-Characterized Aromatic Substituents", página 49, ibid]. Los grupos polares más preferidos tienen un valor \pi más negativo: así pues, los grupos preferidos tienen valores \pi con un valor negativo mayor de -0,1, más preferiblemente, un valor negativo mayor de -0,5 y, aún más preferiblemente, un valor negativo mayor de -1,0. Incluso cuando p es distinto de cero en la definición anterior, la definición de A' se basa en la referencia anterior como si p fuera cero.
Las sales farmacéutica o veterinariamente aceptables de los compuestos de la invención que contienen un centro básico son, por ejemplo, sales de adición de ácidos no tóxicas formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, con ácidos carboxílicos o con ácidos organo-sulfónicos. Los ejemplos incluyen las sales HCl, HBr, HI, sulfato o bisulfato, nitrato, fosfato o fosfato ácido, acetato, benzoato, succinato, sacarato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, camsilato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato. Los compuestos de la invención también pueden proporcionar sales de metales farmacéutica o veterinariamente aceptables, en particular, sales de metales alcalinos y alcalinotérreos no tóxicas, con bases. Los ejemplos incluyen las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc y dietanolamina. Como revisiones de sales farmacéuticas adecuadas véase Berge y col, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; Bighley y col, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217; y P L Gould, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Debker Inc, Nueva York 1996, Volumen 13, páginas 453-497.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen sus hidratos.
Dentro del alcance del compuesto y de las diversas sales de la invención también se incluyen sus polimorfos.
Las sales preferidas son las sales tartrato, particularmente las sales L-tartrato y D-tartrato (y también el tartrato D/L racémico); la sal fosfato; la sal clorhidrato; la sal citrato; y la sal sulfato. Otra sal preferida es la sal de sodio (véase el Ejemplo 28).
En lo sucesivo, los compuestos, sus sales, sus solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables definidos en cualquier aspecto de la invención (excepto los compuestos intermedios en procesos químicos) se denominan "compuestos de la invención".
Los compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros quirales y, por lo tanto, existir en varias formas estereoisoméricas. Todos los estereoisómeros y sus mezclas se incluyen en el alcance de la presente invención. Los compuestos racémicos pueden separarse usando HPLC preparativa y una columna con una fase estacionaria quiral o resolverse para producir enantiómeros individuales utilizando procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica. Además, los compuestos quirales intermedios pueden resolverse y usarse para preparar compuestos quirales de la invención.
Los compuestos de la invención pueden existir en una o más formas tautoméricas. En el alcance de la presente invención se incluyen todos los tautómeros y sus mezclas. Por ejemplo, una reivindicación de 2-hidroxipiridinilo también incluiría su forma tautomérica, \alpha-piridonilo.
La invención también incluye los compuestos radiomarcados.
Los especialistas en la técnica apreciarán que ciertos derivados protegidos de los compuestos de la invención, que pueden obtenerse antes de una etapa de desprotección final, pueden no poseer actividad farmacológica como tales, pero, en ciertos casos, pueden administrarse por vía oral o parenteral y posteriormente metabolizarse en el cuerpo formando compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Por lo tanto, tales derivados pueden describirse como "profármacos". Además, ciertos compuestos de la invención pueden actuar como profármacos de otros compuestos de la invención.
Todos los derivados protegidos y profármacos de los compuestos de la invención se incluyen dentro del alcance de la invención. Se describen ejemplos de profármacos adecuados para los compuestos de la presente invención en Drugs of Today, Volumen 19, Número 9, 1983, páginas 499 - 538, en Topics in Chemistry, Capítulo 31, páginas 306 - 316 y en "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Capítulo 1 (cuyas descripciones se incorporan en este documento por referencia).
Además, los especialistas en la técnica apreciarán que ciertos restos, conocidos por los especialistas en la técnica como "pro-restos", por ejemplo, como se describe por H. Bundgaard en "Design of Prodrugs" (cuya descripción se incorpora en este documento por referencia) pueden ponerse en funcionalidades apropiadas cuando tales funcionalidades están presentes en los compuestos de la invención.
Los profármacos preferidos para los compuestos de la invención incluyen: ésteres, ésteres de carbonato, hemi-ésteres, ésteres de fosfato, nitro-ésteres, ésteres de sulfato, sulfóxidos, amidas, carbamatos, compuestos azoicos, fosfamidas, glicósidos, éteres, acetales y cetales.
Los compuestos de la invención pueden prepararse de una forma conocida de una diversidad de formas.
En los siguientes esquemas de reacción y posteriormente, a menos que se indique otra cosa, R^{1} a R^{13}, n, m y p son como se han definido en el primer aspecto. Estos procedimientos constituyen aspectos adicionales de la invención.
A lo largo de toda la memoria descriptiva, las fórmulas generales se designan con números romanos I, II, III, IV etc. Las subseries de estas fórmulas generales se definen como Ia, Ib, Ic, etc,... IVa, IVb, IVc, etc.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (II) mediante una diversidad de metodologías (véase el Esquema 1), siendo L un grupo saliente adecuado tal como halógeno (F, Cl, Br o I) o un éster de sulfonato tal como trifluorometanosulfonato o metanosulfonato, preferiblemente L es F o Cl.
Esquema 1
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2
Por ejemplo:
i)
cuando R^{4}/R^{5} son halógeno, mediante la reacción de (II) con un agente de halogenación adecuado en un disolvente inerte que no afecte adversamente a la reacción. Los agentes de halogenación adecuados incluyen ácido trifluorometanosulfónico y N-yodosuccinimida y los disolventes inertes adecuados incluyen diclorometano como se ilustra en el Ejemplo 16 de este documento;
ii)
cuando R^{4}/R^{5} son -NO_{2}, mediante la reacción de (II) con un agente de nitración adecuado, tal como un nitrato de metal alcalino, en un disolvente inerte que no afecte adversamente a la reacción a temperatura ambiente o a una temperatura inferior. Los agentes de nitración adecuados incluyen ácido trifluorometanosulfónico/nitrato potásico y los disolventes inertes adecuados incluyen el ácido trifluoroacético, como se ilustra en el Ejemplo 21 de este documento; o
iii)
la transformación de los compuestos de fórmula I en la que R^{4}/R^{5} es -SO_{2}NR^{6}R^{7} mediante la reacción de un intermedio de cloruro de sulfonilo con la amina requerida de fórmula HNR^{6}R^{7} en un disolvente inerte. Los disolventes adecuados incluyen etanol y las reacciones generalmente se realizan a temperatura ambiente o a una temperatura inferior. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{5} es -SO_{2}NR^{6}R^{7} pueden prepararse por medio de intermedios de cloruro de sulfonilo (XII) a partir de compuestos de fórmula (II), mediante la reacción de (II) con ácido clorosulfónico seguida de la reacción con HNR^{6}R^{7}. Las condiciones de reacción típicamente comprenden bajas temperaturas. La reacción puede realizarse en estado puro, es decir, en ausencia de disolvente, o en presencia de un disolvente inerte que no afecte adversamente a la reacción. Los disolventes inertes adecuados incluyen diclorometano y una temperatura típica de reacción es 0ºC, como se ilustra en el Ejemplo 28 de este documento. El intermedio de cloruro de sulfonilo (XII) puede aislarse, purificarse y después hacerse reaccionar con HNR^{6}R^{7}, como alternativa, puede generarse in situ, sin aislamiento, y después hacerse reaccionar con HNR^{6}R^{7}.
Esquema 1a
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3 
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Así pues, de acuerdo con un aspecto adicional, la invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula general (I) a partir de compuestos de fórmula general (II). En una realización preferida, se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (Ia) mediante la reacción de compuestos de fórmula (II) en un disolvente adecuado, con ácido clorosulfónico para dar compuestos de fórmula (XII), seguida de la reacción con HNR^{6}R^{7} para dar compuestos de fórmula (Ia). Preferiblemente, los compuestos de fórmula (XII) se generan in situ y se hacen reaccionar con HNR^{6}R^{7} sin aislamiento.
Los compuestos de fórmula general (II), a su vez, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (III) mediante la reacción con una amina de fórmula general HNR^{1}R^{2}, o con una forma de sal adecuada de la misma, junto con un agente reductor hidruro en un disolvente adecuado. Cuando R^{1} o R^{2} es hidrógeno, los disolventes adecuados incluyen disolventes próticos tales como etanol, y el borohidruro sódico es un agente reductor adecuado. Cuando ni R^{1} ni R^{2} son hidrógeno, un sistema disolvente adecuado es tetrahidrofurano/ diclorometano y un agente reductor adecuado es tri(acetoxi)borohidruro sódico. En tales reacciones, es preferible usar una forma de sal de HNR^{1}R^{2}, tal como el clorhidrato, y puede añadirse opcionalmente una base auxiliar, tal como trietilamina, para ayudar a la solubilidad de la sal de HNR^{1}R^{2}.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse a su vez por acoplamiento de compuestos de fórmula general (IV) con compuestos de aldehído de fórmula general (V). Tal reacción de acoplamiento puede realizarse mediante técnicas conocidas en la técnica, tales como mediante la reacción con carbonato potásico en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida, en condiciones de reacción apropiadas tales como una temperatura elevada y en una atmósfera inerte.
Como alternativa, los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (VII) (véase el Esquema 2) de una forma análoga a la preparación (II) (véase el Esquema 1).
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Esquema 2
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4
Los compuestos de fórmula general (VII) pueden prepararse a partir de (VI) y (IV) de una forma análoga a la preparación de (III) (véase el Esquema 1).
Como alternativa, los compuestos de fórmula general (I) que tienen un sustituyente R^{4}/R^{5} particular, pueden convertirse en otros compuestos de fórmula (I) usando técnicas conocidas. Por ejemplo:
i)
Cuando R^{4}/R^{5} es un halógeno, tal como cloro, bromo o yodo, puede convertirse en ciano mediante la reacción con una sal cianuro en presencia de un catalizador de Pd(0) o (II), en un disolvente de alto punto de ebullición a temperaturas elevadas. Los catalizadores de Pd adecuados incluyen paladio tetraquis(trifenilfosfina), las sales de cianuro adecuadas incluyen Zn(CN)_{2} y los disolventes de alto punto de ebullición que no afectan adversamente a la reacción incluyen dimetilformamida, como se ilustra en el Ejemplo 81 de este documento.
ii)
Cuando R^{4}/R^{5} es un halógeno tal como cloro, bromo o yodo, puede convertirse en -CH_{2}CN a través de un cianoéster intermedio. Los cianoésteres intermedios se forman mediante la reacción con un á-cianoacetato en presencia de una sal de cobre(I) y una base, en un disolvente de alto punto de ebullición a temperaturas elevadas. Los \alpha-cianoacetatos adecuados incluyen \alpha-cianoacetato de etilo, las sales de cobre(I) adecuadas incluyen bromuro de cobre(I), las bases adecuadas incluyen carbonato potásico y los disolventes de alto punto de ebullición adecuados incluyen dimetilsufóxido. Los cianoésteres intermedios después pueden hidrolizarse y descarboxilarse en una etapa mediante el tratamiento con una sal hidróxido en un disolvente de alto punto de ebullición a temperaturas elevadas. Las sales de hidróxido adecuadas incluyen hidróxido sódico y los disolventes de alto punto de ebullición adecuados incluyen dioxano acuoso, como se ilustra en el Ejemplo 89 de este documento;
iii)
Cuando R^{4}/R^{5} es un halógeno tal como cloro, bromo o yodo, puede convertirse en el correspondiente sulfuro -SR mediante el tratamiento con una sal de alquil tiolato y un catalizador de Pd(0) o (II), en un disolvente inerte de alto punto de ebullición que no afecte adversamente a la reacción, a temperaturas elevadas. Las sales de alquil tiolato adecuadas incluyen metanotiolato sódico, los catalizadores de Pd adecuados incluyen paladio tetraquis(trifenilfosfina) y los disolventes inertes de alto punto de ebullición incluyen dimetilsulfóxido, como se ilustra en el Ejemplo 141 de este documento;
iv)
Cuando R^{4}/R^{5} es un halógeno tal como cloro, bromo o yodo, puede convertirse en el correspondiente éster -CO_{2}R mediante el tratamiento con monóxido de carbono a alta presión, con un catalizador de Pd(0) o (II), en un disolvente alcohólico (ROH, en el que R es alquilo C_{1}-C_{4}), en presencia de una base a temperaturas elevadas. Por ejemplo, la reacción puede realizarse a presiones en la región de aproximadamente 689,47 kPa, los catalizadores de Pd adecuados incluyen paladio tetraquis(trifenilfosfina), las bases adecuadas incluyen trietilamina y los disolventes alcohólicos adecuados incluyen metanol, como se ilustra en el Ejemplo 151 de este documento;
v)
Cuando R^{4}/R^{5} es un halógeno tal como yodo, puede convertirse en la correspondiente amida -CONR^{6}R^{7} en la que R^{6} y R^{7} son como se han definido previamente, mediante el tratamiento con monóxido de carbono, la correspondiente amina de fórmula HNR^{6}R^{7} y un catalizador de Pd(0), en un disolvente inerte que no afecte adversamente a la reacción. Los catalizadores adecuados incluyen paladio tetraquis(trifenilfosfina) y los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida. La reacción preferiblemente se realiza a una temperatura y presión elevadas, como se ilustra en el Ejemplo 100 de este documento;
vi)
Cuando R^{4}/R^{5} es un halógeno tal como cloro, bromo o yodo, puede convertirse en -CH_{2}CN mediante la reacción con tributil(cianometil)estannano [de acuerdo con M. Kosugi, M. Ishiguro, Y. Negishi, H. Sano, T. Migita, Chem. Lett., 1984, 1511-1512] y un catalizador de Pd en un disolvente adecuado, a temperaturas elevadas. Los catalizadores adecuados incluyen bis(acetonitrilo) dicloropaladio(II) y los disolventes adecuados incluyen m-xileno, como se ilustra en el Ejemplo 88 de este documento;
vii)
Cuando R^{4}/R^{5} es un halógeno tal como bromo, puede convertirse en un grupo heterocíclico mediante el tratamiento con polvo de cobre y el compuesto heterocíclico deseado junto con una base. Los grupos heterocíclicos adecuados se han definido anteriormente en este documento e incluyen 1,2,3-triazoles, las bases adecuadas incluyen carbonato potásico y la reacción se realiza preferiblemente a temperaturas elevadas como se ilustra en el Ejemplo 181 de este documento;
viii)
Cuando R^{4}/R^{5} es un halógeno tal como bromo, puede convertirse en una sulfonamida \alpha,\beta-insaturada, mediante el tratamiento con vinilsulfonamida, un catalizador de Pd(0) o (II) y una base adecuada, en un disolvente inerte que no afecte adversamente a la reacción, a temperaturas elevadas. Los catalizadores de Pd adecuados incluyen acetato de paladio (II) en presencia de tri(o-tolil)fosfina, las bases adecuadas incluyen trietilamina y los disolventes inertes adecuados incluyen acetonitrilo, como se ilustra en el Ejemplo 67 de este documento;
ix)
Cuando R^{4}/R^{5} es un halógeno tal como bromo, puede convertirse en una amida \alpha,\beta-insaturada mediante el tratamiento con acrilamida, un catalizador de Pd(0) o (II) y una base adecuada, en un disolvente inerte que no afecte adversamente a la reacción, a temperaturas elevadas. Los catalizadores de Pd adecuados incluyen acetato de paladio (II) en presencia de tri(o-tolil)fosfina, las bases adecuadas incluyen trietilamina y los disolventes inertes adecuados incluyen acetonitrilo como se ilustra en el Ejemplo 68 de este documento;
x)
Cuando R^{4}/R^{5} es una sulfonamida \alpha,\beta-insaturada, puede convertirse en -CH_{2}CH_{2}SO_{2}NH_{2} mediante tratamiento con un agente reductor adecuado a una temperatura apropiada, en un disolvente inerte que no afecte adversamente a la reacción. Los agentes reductores adecuados incluyen tosil hidrazida a una temperatura elevada y los disolventes inertes adecuados incluyen tolueno, como se ilustra en el Ejemplo 71 de este documento.
xi)
Cuando R^{4}/R^{5} es nitro, puede reducirse al correspondiente grupo -NH_{2} mediante tratamiento con un agente reductor en un disolvente prótico a temperatura ambiente o a una temperatura superior. Los agentes reductores adecuados incluyen polvo de hierro/cloruro cálcico, los disolvente próticos adecuados incluyen etanol acuoso y a una temperatura típica de reacción es una temperatura de aproximadamente 70ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente de aproximadamente 90ºC, como se ilustra en el Ejemplo 107 de este documento;
xii)
Cuando R^{4}/R^{5} es -NH_{2}, puede convertirse en el correspondiente grupo -NHSO_{2}R^{9} mediante reacción con un agente de sulfonilación, en presencia de una base, en un disolvente inerte que no afecte adversamente a la reacción a temperatura ambiente o a una temperatura inferior. Los agentes de sulfonilación adecuados incluyen anhídrido metanosulfónico, las bases adecuadas incluyen trietilamina y los disolventes inertes adecuados incluyen tetrahidrofurano, como se ilustra en el Ejemplo 114 de este documento;
xiii)
Cuando R^{4}/R^{5} es -NH_{2}, puede convertirse en un triazol mediante el tratamiento con N'-[(dimetilamino)metilideno]-N,N-dimetilhidrazonoformamida y un ácido adecuado, en un disolvente inerte que no afecte adversamente a la reacción, a una temperatura elevada. Los ácidos adecuados incluyen ácido p-toluenosulfóni-co y los disolventes adecuados incluyen tolueno como se ilustra en el Ejemplo 189 de este documento;
xiv)
Cuando R^{4}/R^{5} es un grupo -NHSO_{2}R^{9}, puede convertirse en el correspondiente grupo -NR^{8}SO_{2}R^{9} mediante el tratamiento con un agente alquilante y una base en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de agentes alquilantes adecuados incluyen 2-bromoetanol, las bases adecuadas incluyen carbonato potásico y los disolventes inertes adecuados incluyen acetonitrilo, como se ilustra en el Ejemplo 122 de este documento;
xv)
Cuando R^{4}/R^{5} es una sulfonamida, puede convertirse en una acil sulfonamida mediante el tratamiento con un agente acilante y una base en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción. Los agentes acilantes adecuados incluyen anhídrido acético, las bases adecuadas incluyen trietilamina y los disolventes adecuados incluyen diclorometano, como se ilustra en el Ejemplo 66 de este documento;
xvi)
Cuando R^{4}/R^{5} es -CN, puede convertirse en el correspondiente aldehído mediante el tratamiento con un agente reductor hidruro, en un disolvente inerte que no afecte adversamente a la reacción. Los ejemplos de agentes reductores adecuados incluyen hidruro de litio y aluminio y los disolventes inertes adecuados incluyen tetrahidrofurano. Tales reacciones preferiblemente se realizan a baja temperatura y en una atmósfera inerte, como se ilustra en el Ejemplo 157 de este documento;
xvii)
Cuando R^{4}/R^{5} es un nitrilo -CN, puede convertirse en el correspondiente grupo -C(O)NH_{2} mediante hidrólisis en condiciones básicas, oxidativas o ácidas. La hidrólisis básica se realiza preferiblemente con una sal hidróxido tal como hidróxido potásico, en un disolvente prótico tal como t-butanol a temperaturas elevadas, como se ilustra en el Ejemplo 91 de este documento. La hidrólisis oxidativa se realiza preferiblemente con peróxido de hidrógeno en un disolvente polar tal como dimetilsulfóxido, en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico, a temperatura ambiente o a una temperatura inferior, como se ilustra en el Ejemplo 90 de este documento. La hidrólisis ácida se realiza preferiblemente con un ácido fuerte, tal como el ácido polifosfórico, a temperaturas elevadas, como se ilustra en el Ejemplo 92 de este documento;
xviii)
Cuando R^{4}/R^{5} es -CN, puede reducirse formando la correspondiente amina -CH_{2}NH_{2} mediante el tratamiento con un agente reductor hidruro, tal como hidruro de litio y aluminio, como se ilustra en el Ejemplo 110 de este documento;
xix)
Cuando R^{4}/R^{5} es -CHO, puede reducirse formando el correspondiente alcohol -CH_{2}OH mediante el tratamiento con un agente reductor en un disolvente adecuado. Los ejemplos de agentes reductores adecuados incluyen borohidruro sódico, y los disolventes adecuados incluyen etanol, como se ilustra en el Ejemplo 157 de este documento;
xx)
Cuando R^{4}/R^{5} es -SR^{9}, puede convertirse en el correspondiente sulfóxido -S(O)R^{9} mediante el tratamiento a baja temperatura con un agente oxidante tal como oxone (Marca Comercial Registrada) o peróxido de hidrógeno, en un disolvente prótico, como se ilustra en los Ejemplos 145 o 149 de este documento;
xxi)
Cuando R^{4}/R^{5} es -SR^{10}, puede convertirse en la correspondiente sulfona -SO_{2}R^{10} mediante el tratamiento a baja temperatura con un agente oxidante tal como oxone (Marca Comercial Registrada) o peróxido de hidrógeno, en un disolvente prótico, como se ilustra en los Ejemplos 146 o 150 de este documento;
xxii)
Cuando R^{4}/R^{5} es un éster, puede reducirse al correspondiente grupo alcohol -CH_{2}OH mediante el tratamiento con un agente reductor hidruro, tal como hidruro de litio y aluminio, como se ilustra en el Ejemplo 154 de este documento;
xxiii)
Cuando R^{4}/R^{5} es un éster, puede convertirse en el correspondiente ácido -CO_{2}H mediante el tratamiento con una sal hidróxido adecuada, en presencia de agua y un co-disolvente adecuado. Las sales hidróxido adecuadas incluyen hidróxido de litio y los co-disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, como se ilustra en el Ejemplo 158 de este documento; y
xxiv)
Cuando R^{4}/R^{5} es un ácido carboxílico, puede convertirse en la correspondiente amida -CONR^{6}R^{7} mediante el tratamiento con un agente de acoplamiento, una base y una amina HNR^{6}R^{7}, en un disolvente inerte que no afecte adversamente a la reacción. Los agentes de acoplamiento adecuados incluyen clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en presencia de 1-hidroxibenzotriazol, las bases adecuadas incluyen trietilamina y los disolventes adecuados incluyen diclorometano, como se ilustra en el Ejemplo 159 de este documento.
Como alternativa, los compuestos de fórmula general (I) que tienen un grupo NR^{1}R^{2} particular pueden convertirse en compuestos de fórmula general (I) que tienen un grupo NR^{1}R^{2} diferente. Por ejemplo:
i)
los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} o R^{2} es hidrógeno, pueden convertirse en otros compuestos de fórmula (I) en la que ni R^{1} ni R^{2} son hidrógeno, mediante la reacción del compuesto de fórmula (I) con un aldehído y un agente reductor hidruro. Los aldehídos adecuados incluyen formaldehído, los agentes reductores adecuados incluyen tri(acetoxi)borohidruro sódico y la reacción preferiblemente se realiza en un disolvente que no interfiera con la reacción, tal como diclorometano a la temperatura ambiente o a una temperatura inferior, como se ilustra en el Ejemplo 183 de este documento; y
ii)
los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es hidrógeno, pueden convertirse en otros compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es metilo, mediante la reacción del compuesto de fórmula (I) con un agente de formilación en un disolvente adecuado, seguida de la posterior reducción del compuesto intermedio de N-formilo con un agente reductor hidruro en un disolvente inerte, preferiblemente a una temperatura elevada. Los agentes de formilación adecuados incluyen formiato de pentafluorofenilo (formado a partir de ácido fórmico, pentafluorofenol y diciclohexilcarbodiimida) y los disolventes adecuados para la formilación incluyen diclorometano. Los agentes reductores adecuados incluyen complejo de borano-tetrahidrofurano y los disolventes inertes adecuados para la reducción incluyen tetrahidrofurano, como se ilustra en el Ejemplo 128 de este documento.
Como alternativa, los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VIII) (véase el Esquema 3) en la que L es como se ha definido para el Esquema 1 y T es un grupo que puede convertirse en CH_{2}NR^{1}R^{2}. Los ejemplos de sustituyentes T adecuados incluyen: carboxi, alcoxicarbonilo, -CN y -C(O)NR^{1}R^{2}.
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Esquema 3
5
Las metodologías para convertir compuestos de fórmula (VIII) en compuestos de fórmula (I), incluyen:
i)
cuando T es carboxi o alcoxicarbonilo, mediante la reacción con una amina de fórmula general HNR^{1}R^{2} para formar una amida, seguida de la reducción de la amida para proporcionar un compuesto de fórmula (I). Tales compuestos de fórmula general (I) pueden hacerse reaccionar adicionalmente con un aldehído adecuado y un agente reductor hidruro, o con un agente de formilación seguido de un agente reductor hidruro, para proporcionar un compuesto de fórmula (I);
ii)
cuando T es -CN, mediante la reducción a su correspondiente amina de fórmula -CH_{2}NH_{2}. Para proporcionar otros compuestos de fórmula general (I), en la que uno o los dos de R^{1} o R^{2} no son hidrógeno, la amina puede hacerse reaccionar adicionalmente con un aldehído y un agente reductor hidruro adecuado o con un agente de formilación, seguido de un agente reductor hidruro, para proporcionar un compuesto de fórmula (I); y
iii)
cuando T es -C(O)NR^{1}R^{2}, mediante reducción para proporcionar una amina seguida opcionalmente de una conversión apropiada de R^{1} y/o R^{2}, si cualquiera de ellos es hidrógeno, en grupos R^{1} y/o R^{2} alternativos mediante tratamiento con aldehído con posterior reducción, o mediante tratamiento con un agente de formilación seguido de un agente reductor hidruro.
Los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse a su vez mediante el acoplamiento de compuestos de fórmula general (IX) y compuestos de la fórmula general (IV). Los reactivos y las condiciones para tales reacciones de acoplamiento son como se han definido previamente para el acoplamiento de compuestos de las fórmulas generales (IV) y (V) en el Esquema 1.
Los compuestos de fórmula general (IX) pueden prepararse a su vez a partir de compuestos de fórmula general (X) (véase el Esquema 4).
Esquema 4
6
Los compuestos de fórmula (IX) pueden prepararse mediante la sustitución electrófila aromática de compuestos de fórmula (X) para dar compuestos de fórmula IX directamente. Como alternativa, los compuestos de fórmula (IX) pueden prepararse en dos o más etapas; mediante la sustitución electrófila aromática de compuestos de fórmula (X) para dar compuestos intermedios que después experimentan una reacción adicional para dar compuestos de fórmula (IX). Los compuestos intermedios pueden aislarse o generarse in situ sin aislamiento. En el Esquema 5 se muestra una ruta preferida.
Esquema 5
7
Los compuestos de fórmula (X) se hacen reaccionar con cloruro de sulfonilo para dar compuestos de fórmula (XI) seguido de la reacción con NHR^{6}R^{7} para dar compuestos de fórmula (IXa).
En el Esquema 6 se muestra una ruta preferida para preparar compuestos de fórmula (Ia). Las condiciones de reacción preferidas para la etapa final que implican la reducción de los compuestos de fórmula (VIIIa) a compuestos de fórmula (Ia), son el tratamiento con complejo de borano-tetrahidrofurano (véase el Ejemplo 61).
Esquema 6
8
De acuerdo con otros aspectos, la invención proporciona compuestos de fórmulas (II), (III), (VII), (VIII), (VIIIa) y (XII) como se han definido anteriormente. En los compuestos de fórmula general (II) en la que R^{1} y R^{2} son metilo, y n es 1, R^{3} no es un grupo -SMe en posición para con respecto al enlace éter que une los anillos A y B.
Los compuestos de fórmulas (IV), (V), (VI) o (IX) son conocidos y están disponibles en fuentes comerciales o se pueden formar a partir de materiales disponibles en el mercado usando técnicas conocidas.
Para los especialistas en la técnica será evidente que, durante la síntesis de un compuesto de fórmula I, puede ser necesario proteger y desproteger los grupos funcionales sensibles. Esto puede conseguirse por técnicas convencionales, por ejemplo, como las descritas en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, por T W Greene y P G M Wuts, John Wiley and Sons Inc, 1999. El Ejemplo 121 proporciona un ejemplo de una estrategia de grupos protectores empleada en la síntesis de un compuesto de la presente invención.
El químico especialista apreciará que los éteres diarílicos pueden prepararse usando varias metodologías sintéticas. Como revisión de las metodologías véase J S Sawyer, Tetrahedron, 56 (2000) 5045-5065, incorporado en este documento como referencia.
Los compuestos de la invención son útiles porque tienen actividad farmacológica en los mamíferos, incluyendo los seres humanos. Más particularmente, son útiles en el tratamiento o prevención de un trastorno en el que está implicada la regulación de la función del transportador de monoamina. Los estados de enfermedad que pueden mencionarse incluyen la hipertensión, la depresión (por ejemplo, la depresión en pacientes con cáncer, la depresión en pacientes con Parkinson, la depresión después de un infarto de miocardio, la depresión sintomática subsindrómica, la depresión en mujeres estériles, la depresión pediátrica, la depresión mayor, la depresión de un solo episodio, la depresión recurrente, la depresión en los niños inducida por abusos, la depresión post-parto y el síndrome de mal humor de los hombres de edad avanzada), el trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), el síndrome de estrés post-traumático, el trastorno de pérdida de personalidad, la eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), la obesidad, dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, a la cocaína, a la heroína al fenobarbital, a la nicotina y a las benzodiacepinas), la cefalea en racimos, la migraña, el dolor, la enfermedad de Alzheimer, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de pánico, trastornos de memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y reducción cognitiva relacionada con la edad (ARCD)), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), el vasospasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), la ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la motilidad y en la secreción), síntomas negativos de la esquizofrenia, el síndrome premenstrual, el síndrome de fibromialgia, la incontinencia de estrés, el síndrome de Tourette, la tricotilomanía, la cleptomanía, la impotencia masculina, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), la hemicrania paroxismal crónica, el dolor de cabeza (asociado con trastornos vasculares), la labilidad emocional, el llanto patológico, trastornos del sueño (cataplejía) y choque.
Los trastornos de interés particular incluyen depresión, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastornos de abuso de sustancias y disfunción sexual, incluyendo (en particular) la eyaculación precoz. La eyaculación precoz puede definirse como una eyaculación persistente o recurrente antes, inmediatamente o poco después de la penetración del pene de la pareja. También puede definirse como la eyaculación que se produce antes de que lo desee el individuo [véase "The Merck Manual", 16ª edición, página 1576, publicado por Merck Research Laboratories, 1992].
Así pues, de acuerdo con otros aspectos, la invención proporciona:
i)
un compuesto de fórmula (I), como se ha definido en el primer aspecto, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso como agente farmacéutico;
ii)
el uso de un compuesto de fórmula (I), como se ha definido en el primer aspecto, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno en el que está implicada la regulación de la función del transportador de monoamina, por ejemplo, depresión, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastornos de abuso de sustancias o disfunción sexual, incluyendo la eyaculación precoz;
iii)
el uso de un compuesto de fórmula general (I), como se ha definido en el primer aspecto, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la eyaculación precoz, y también proporciona un procedimiento de tratamiento o prevención de la eyaculación precoz, que comprende la administración de este compuesto a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención;
iv)
un procedimiento de tratamiento o prevención de la depresión, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastornos de abuso de sustancias o disfunción sexual, incluyendo la eyaculación precoz, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), como se ha definido en el primer aspecto, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención;
v)
un procedimiento para aumentar la latencia de eyaculación que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), como se ha definido en el primer aspecto, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, a un hombre que desea aumentar la latencia de la eyaculación; y
vi)
un compuesto de fórmula (I), como se ha definido en el primer aspecto, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, para el tratamiento o prevención de un trastorno en el que está implicada la regulación de la función del transportador de monoamina, por ejemplo, depresión, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastornos de abuso de sustancias o disfunción sexual, incluyendo la eyaculación precoz.
Se apreciará que todas las referencias de este documento a tratamiento incluyen el tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
Los compuestos de la invención pueden administrarse solos o como parte de una terapia de combinación. Si se administra una combinación de agentes activos, pueden administrarse simultáneamente, por separado o secuencialmente. En particular, los compuestos de la invención pueden combinarse con lo siguiente para el tratamiento de la eyaculación precoz:
Alfa-bloqueantes (por ejemplo, fentolamina, doxazasin, tansulosina, terazasina, prazasina y Ejemplo 19 del documento WO9830560;
Apomorfina - pueden encontrarse enseñanzas sobre el uso de apomorfina como agente farmacéutico en el documento US-A-5945117;
Agonistas de dopamina D2 (por ejemplo, Premiprixal, número de compuesto de Pharmacia Upjohn PNU95666);
Agonistas del receptor de melanocortina (por ejemplo, Melanotan II);
Agonistas del receptor PGE1 (por ejemplo, alprostadil);
Inhibidores del transporte de monoamina, particularmente Inhibidores de la Reabsorción de Noradrenalina (NRI) (por ejemplo, recoxetina), otros inhibidores de la reabsorción de serotonina (SRI) (por ejemplo, paroxetina) o Inhibidores de la Reabsorción de Dopamina (DRI);
Antagonistas de 5-HT3 (por ejemplo, ondansetron y granisetron); e
Inhibidores de PDE tales como PDE2 (por ejemplo, eritro-9-(2-hidroxil-3-nonil)-adenina) y el Ejemplo 100 del documento EP 077199-incorporado en este documento como referencia) y, en particular, un inhibidor de PDE5 (por ejemplo, sildenafilo, 1-{[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7-propilimidazo[5,1-f]-as-trazin-2-il)-4-etoxifenil]sulfonil}-4-etilpiperazina, es decir, vardenafilo/Bayer BA 38-9456) e IC351 (véase la siguiente estructura, Icos Lilly).
9
Para uso humano, los compuestos de la invención pueden administrarse solos, pero en la terapia humana generalmente se administrarán mezclados con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado seleccionado con respecto a la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica convencional.
Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral, bucal o sublingual en forma de comprimidos, cápsulas (incluyendo cápsulas de gel blando), óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retrasada, modificada, sostenida, dual o controlada, o para aplicaciones de liberación pulsátil. Los compuestos de la invención también pueden administrarse mediante inyección intracavernosa. Los compuestos de la invención también pueden administrarse mediante formas de dosificación de dispersión rápida o de disolución rápida.
Tales comprimidos pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico, glicina y almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), disgregantes tales como almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilhipromelosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.
También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de la leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos de la invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, con materiales colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión, y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos.
Las formas de dosificación de liberación modificada y de liberación pulsátil pueden contener excipientes tales como los detallados para formas de dosificación de liberación inmediata junto con excipientes adicionales que actúan como modificadores de la velocidad de liberación, estando éstos recubiertos y/o incluidos en el cuerpo del dispositivo. Los modificadores de la velocidad de liberación incluyen, pero sin limitarse exclusivamente a, hidroxipropilhipromelosa, hipromelosa, carboxihipromelosa sódica, etil celulosa, acetato de celulosa, poli(óxido de etileno), goma xantana, Carbomer, copolímero de metacrilato de amonio, aceite de ricino hidrogenado, cera de carnauba, cera de parafina, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropil hipromelosa, copolímero de ácido metacrílico y mezclas de los mismos. Las formas de dosificación de liberación modificada y de liberación pulsátil pueden contener uno o una combinación de excipientes modificadores de la velocidad de liberación. Los excipientes modificadores de la velocidad de liberación pueden estar presentes tanto dentro de la forma de dosificación, es decir, dentro de la matriz, como solo o también sobre la forma de dosificación, es decir, sobre la superficie o recubrimiento.
Las formulaciones de dosificación de dispersión o disolución rápida (FDDF) pueden contener los siguientes ingredientes: aspartamo, acesulfamo potásico, ácido cítrico, croscarmelosa sódica, crospovidona, ácido diascórbico, acrilato de etilo, etil celulosa, gelatina, hidroxipropil hipromelosa, estearato de magnesio, manitol, metacrilato de metilo, aroma de menta, polietilenglicol, sílice de pirólisis, dióxido de silicio, almidón glicolato sódico, estearil fumarato sódico, sorbitol o xilitol. Los términos dispersión o disolución, como se usan en este documento para describir las FDDF, dependen de la solubilidad del fármaco usado, es decir, cuando el fármaco es insoluble, puede prepararse una forma de dosificación de dispersión rápida, y cuando el fármaco es soluble, puede prepararse una forma de dosificación de disolución rápida.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía parenteral, por ejemplo, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o pueden administrarse por técnicas de infusión. Para tal administración parenteral, lo mejor es usarlos en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente (preferiblemente a un pH de 3 a 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica.
Para la administración oral y parenteral a los pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los compuestos de la invención o de las sales o solvatos de los mismos, normalmente será de 10 a 500 mg (en una sola dosis o en dosis divididas).
Así, por ejemplo, los comprimidos o cápsulas de los compuestos de la invención o de las sales o solvatos de los mismos pueden contener de 2,5 mg a 250 mg de compuesto activo para la administración individual o de dos o más unidades de una vez, según sea apropiado. En cualquier caso, el médico determinará la dosis real más adecuada para cualquier paciente individual y ésta variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores son ejemplos del caso medio. Por supuesto, puede haber casos individuales en los que se requieran intervalos de dosificación mayores o menores, y tales intervalos están dentro del alcance de esta invención. El especialista también apreciará que, en el tratamiento de ciertas afecciones (incluyendo PE), los compuestos de la invención pueden tomarse como una sola dosis sobre la base de "cuando se requiera" (es decir, cuando se desee o sea necesario).
Ejemplo de Formulación de Comprimidos
En general, una formulación de comprimidos típicamente puede contener entre aproximadamente 0,01 mg y 500 mg de un compuesto de acuerdo con la presente invención (o una sal del mismo) mientras que los pesos de relleno de los comprimidos pueden variar entre 50 mg y 1000 mg. Se ilustra un ejemplo de formulación para un comprimido de 10 mg:
Ingrediente % p/p
Ácido libre, Base libre o Sal del Compuesto 10,000*
Lactosa 64,125
Almidón 21,375
Croscarmelosa Sódica 3,000
Estearato de Magnesio 1,500
* Esta cantidad típicamente se ajusta de acuerdo con la actividad del fármaco.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación y convenientemente se liberan en forma de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca comercial]) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca comercial]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propulsor como disolvente, que puede contener además un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitán. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador, para que contengan una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las formulaciones de aerosol o de polvo seco preferiblemente se disponen de manera que cada dosis medida o "pulverización" contenga de 1 a 50 mg de un compuesto de la invención para el suministro al paciente. La dosis diaria total con un aerosol estará en el intervalo de 1 a 50 mg, que puede administrarse en una sola dosis o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo de todo el día.
Los compuestos de la invención también pueden formularse para suministrarse mediante un atomizador. Las formulaciones para los dispositivos atomizadores pueden contener los siguientes ingredientes como solubilizantes, emulsionantes o agentes de suspensión: agua, etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles de bajo peso molecular, cloruro sódico, fluorocarburos, éteres de polietilenglicol, trioleato de sorbitán y ácido oleico.
Como alternativa, los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de un supositorio o pesario, o pueden aplicarse tópicamente en forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, pomada o polvo fino. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía dérmica o transdérmica, por ejemplo, mediante el uso de un parche cutáneo. También puede administrarse por la vía ocular, pulmonar o rectal.
Para uso oftálmico, los compuestos pueden formularse en forma de suspensiones micronizadas en solución isotónica salina estéril, con el pH ajustado o, preferiblemente, en forma de soluciones en solución isotónica salina estéril, con el pH ajustado, opcionalmente en combinación con un conservante tal como cloruro de benzalconio. Como alternativa, pueden formularse en una pomada tal como vaselina.
Para la aplicación tópica en la piel, los compuestos de la invención pueden formularse como una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, pueden formularse en forma de una loción o crema adecuada, suspendidos o disueltos en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, ceras de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con una ciclodextrina. Se sabe que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión y complejos que no son de inclusión con moléculas de fármacos. La formación de un complejo de fármaco-ciclodextrina puede modificar la solubilidad, la velocidad de disolución, la biodisponibilidad y/o la estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos de fármaco-ciclodextrina generalmente son útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Como alternativa a la formación directa de complejos con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, por ejemplo, como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las ciclodextrinas usadas más comúnmente son las alfa, beta y gamma-ciclodextrinas, y se describen ejemplos adecuados en los documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148.
Para la administración oral o parenteral a los pacientes humanos, los niveles de dosificación diarios de los compuestos de fórmula (I), y de sus sales farmacéuticamente aceptables, serán de 0,01 a 30 mg/kg (en una sola dosis o en dosis divididas) y preferiblemente estarán en el intervalo de 0,01 a 5 mg/kg. Así, los comprimidos contendrán de 1 mg a 0,4 g de compuesto para la administración individual o de dos o más unidades de una vez, según sea apropiado. En cualquier caso, el médico determinará la dosis real más adecuada para cualquier paciente particular y ésta variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores por supuesto sólo son ejemplos del caso medio, y puede haber casos en los que se requieran dosis mayores o menores, estando tales dosis dentro del alcance de la invención.
Se prefiere la administración oral. Preferiblemente, la administración se realiza poco antes de que se requiera un efecto.
Para uso veterinario, un compuesto de la invención, o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato o profármaco veterinariamente aceptable del mismo, se administra como una formulación convenientemente aceptable de acuerdo con la práctica veterinaria normal, y el veterinario determinará el régimen de dosificación y la vía de administración más apropiada para un animal particular.
Así, de acuerdo con otro aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I), como se define en el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención se ilustra por los siguientes Ejemplos no limitantes en los que se usan las siguientes abreviaturas y definiciones:
DMAP
4-(dimetilamino)piridina
DMF
N,N-dimetilformamida
a
ancho
Celite\registrado
agente de filtro, de Aldrich Chemical Company
\delta
desplazamiento químico
d
doblete
DCM
diclorometano
DMPU
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
DMSO
dimetilsulfóxido
ES^{+}
exploración positiva de ionización de electronebulización
ES^{-}
exploración negativa de ionización de electronebulización
h
horas
m/z
pico de espectro de masas
HPLC
Cromatografía Líquida de Alta Presión
min
minutos
EM
espectro de masas
RMN
resonancia magnética nuclear
Oxone\registrado
peroximonosulfato potásico, de Aldrich Chemical Company
q
cuadruplete
s
singlete
t
triplete
Tf
trifluorometanosulfonilo
TFA
ácido trifluoroacético
TFAA
anhídrido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
TLC
cromatografía de capa fina
TS^{+}
exploración positiva de ionización de termonebulización
WSCDI
clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
\Delta
calor
Cuando se indica, los compuestos se caracterizaron como sus sales clorhidrato. En la Preparación 21 se proporciona un procedimiento típico para la formación de sales clorhidrato. El procedimiento puede realizarse con otros disolventes, por ejemplo, éter dietílico o DCM.
Los modelos de difracción de rayos X en polvo (PXRD) se determinaron usando un difractómetro de rayos X de polvo Siemens D5000 equipado con un goniómetro theta-theta, ranuras de divergencia de haces automáticas, un monocromador secundario y un contador de centelleo. La muestra se hizo girar mientras se irradiaba con rayos X de cobre K-alfa 1 (Longitud de onda = 1,5046 Angstroms) filtrados con un monocromador de grafito (\lambda = 0,15405 nm), con el tubo de rayos X funcionando a 40 kV/40mA. Se ilustran los picos principales (en grados 2\theta) de los modelos de PXRD para las diversas formas sólidas.
Los puntos de fusión se determinaron usando un DSC7 Perkin Elmer a una velocidad de calentamiento de 20ºC/
minuto.
Ejemplos 1-15
Los ejemplos 1-15 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparación 21 de este documento, a partir del aldehído indicado y de la amina apropiada.
10
11 
\small\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{a}   \begin{minipage}[t]{140mm} Se usó el clorhidrato de
azetidina en lugar de Me _{2} NH.HCl.\end{minipage} \cr   ^{b} 
 \begin{minipage}[t]{140mm} Se usó EtNH _{2}  libre (en forma de
una solución 2 M en THF) como el componente de amina, el disolvente
de la reacción fue THF solo, y se omitió Et _{3} N de la mezcla de
reacción.\end{minipage} \cr   ^{c} 
 \begin{minipage}[t]{140mm} Se usó MeNH _{2} .HCl en lugar de
Me _{2} NH.HCl. El AcOH (1 equiv. con respecto a Et _{3} N) fue un
componente adicional de la mezcla de
reacción.\end{minipage} \cr}
Ejemplo 16 N-{5-Yodo-2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]bencil}-N,N-dimetilamina
13
A una solución agitada de la amina de la preparación 23 (4,0 g, 12,9 mmol) en DCM (30 ml) a 0ºC se añadió ácido trifluorometanosulfónico (5,7 ml, 64,5 mmol) seguido de la adición en porciones de N-yodosuccinimida (2,89 g, 12,9 mmol) durante 15 minutos. Después de completar la adición, la mezcla se dejó en agitación a 0ºC durante 30 minutos y después a 10ºC durante 1 h. La reacción se interrumpió por la adición de hidróxido sódico acuoso (2 M) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución de tiosulfato sódico, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un aceite rojo que se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH/NH_{3} 880 (95:5:0,5)], produciendo el compuesto de yoduro deseado en forma de un aceite rojo (4,16 g, 74%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,24 (6H, s), 3,40 (2H, s), 6,64 (1H, d), 6,92 (2H, m), 7,16 (2H, m), 7,53 (1H, dd), 7,83 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 438 (MH^{+}).
Ejemplos 17-18
Los siguientes yoduros se produjeron de una forma análoga a la de la reacción descrita para la preparación del Ejemplo 16.
14 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 N,N-Dimetil-N-{2-[4-(metilsulfanil)fenoxi]-5-nitrobencil}amina
15
El compuesto del título se preparó a partir del aldehído de la Preparación 19, de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación 21. El ácido acético (1 equiv. con respecto a trietilamina) fue un componente adicional de la mezcla de reacción. \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,33 (6H, s), 2,50 (3H, s), 3,60 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,98 (2H, d), 7,29 (2H, d), 8,03 (1H, dd), 8,39 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 319 (MH^{+}).
Ejemplo 20 N-Metil-N-{5-nitro-2-[4-(trifluorometil)fenoxi]bencil}amina
16
El aldehído de la preparación 20 (5,0 g, 16,07 mmol) se disolvió en una solución de monometilamina en etanol (aprox. 8 M) (20 ml, 160 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente para formar una solución naranja. Se añadió en porciones borohidruro sódico (3,0 g, 80 mmol) durante 10 minutos y se continuó agitando durante 30 min., tiempo tras el cual la solución se volvió de color rojo oscuro. La reacción se interrumpió mediante el vertido cuidadoso de la mezcla de reacción en ácido clorhídrico (2 M, 100 ml). La mezcla se basificó vertiendo esta solución en un amplio exceso de carbonato potásico, dando una mezcla con un pH aproximado de 10, que se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un aceite naranja que se filtró a través de un lecho corto de sílice, eluyendo con DCM/metanol/amoniaco 880 (93:7:1). Después de la evaporación, el residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; pentano/acetato de etilo (2:1) para eluir los materiales no básicos, seguido de DCM/metanol/amoniaco 880 (93:7:1)], produciendo el compuesto de amina deseado en forma de un aceite amarillo (3,08 g, 59%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,49 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,89 (1H, d), 7,12 (2H, d), 7,67 (2H, d), 8,10 (1H, dd), 8,40 (1H, d); EM m/s (TS^{+}) 327 (MH^{+}).
Ejemplo 21 N,N-Dimetil-N-{5-nitro-2-[4-(trifluorometil)fenoxi]bencil}amina
17
Se añadió gota a gota ácido trifluorometanosulfónico (500 \mul) a una solución de la amina de la preparación 22 (504 mg, 1,71 mmol) en TFA (4,5 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno seguido de nitrato potásico (173 mg, 1,71 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 75 minutos y después se vertió en hielo y se basificó con gránulos de hidróxido sódico. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo y el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/metanol/amoniaco 880 (99:1:0,5)], dando el compuesto nitro deseado (400 mg, 69%) en forma de un aceite amarillo; \delta_{H} (CDCl_{3}, 300 MHz) 2,30 (6H, s), 3,55 (2H, s), 6,92 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,65 (2H, d), 8,10 (1H, dd), 8,45 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 341 (MH^{+}).
Ejemplo 22 N,N-Dimetil-N-{5-nitro-2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]bencil}amina
18
Se repitió la reacción del ejemplo 21 en condiciones similares, usando la amina de la preparación 23, proporcionando el compuesto nitro del título. \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,33 (6H, s), 3,58 (2H, s), 6,83 (1H, d), 7,05 (2H, m), 7,25 (2H, m), 8,06 (1H, d), 8,41 (1H, s); EM m/z (TS^{+}) 357 (MH^{+}).
Ejemplo 23 N-{5-Bromo-2-[4-(metilsulfanil)fenoxi]bencil}-N-metilamina
19
Se disolvió el bromoaldehído de la preparación 9 (39,0 g, 120 mmol) en monometilamina (7,37 ml, 33% en metanol) y la solución se agitó durante 10 minutos antes de la adición de borohidruro sódico (6,8 g, 180 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente antes de añadirse cuidadosamente a HCl 3 M. Después de completarse la adición, la mezcla se dejó durante 10 minutos antes de ajustar el pH a 14 con hidróxido sódico (3 M). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El aceite resultante se recogió en éter dietílico y se trató con exceso de ácido clorhídrico (1 M en éter dietílico). La sal se recogió por filtración y se lavó con DCM. El sólido lavado se repartió entre acetato de etilo e hidróxido sódico (3 M), la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó hasta dar un aceite incoloro (24,6 g, 61%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 300 MHz) 2,43 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,76 (2H, s), 6,72 (1H, d), 6,87 (2H, d), 7,24 (2H, d), 7,30 (1H, dd), 7,54 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 338/340 (MH^{+}).
Ejemplos 24-27
Se preparó una serie de aminas secundarias a partir de los aldehídos requeridos, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 23.
20
Ejemplo 28 3-[(Dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]bencenosulfonamida
21
Se añadió cuidadosamente ácido clorosulfónico (48,1 ml, 724 mmol) a una solución del compuesto de la preparación 21 (19,8 g, 72,4 mmol) en DCM (290 ml) enfriado a 0ºC y la mezcla se agitó durante 4 h antes de verterse en agua enfriada con hielo (1000 ml) y se extrajo con DCM (300 ml). Esta solución bruta de cloruro de sulfonilo se trató con amoniaco etanólico saturado (1160 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de concentrarse al vacío. La reacción se repitió dos veces más en condiciones idénticas y el material de las tres reacciones se combinó. La purificación de los residuos combinados mediante cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; (MeOH/NH_{3} 880) (9:1) (0 \rightarrow 5%) en DCM] dio una muestra limpia de la sulfonamida deseada (3,96 g, 5%) así como sulfonamida ligeramente contaminada (19,73 g, 26%). Para la base libre pura; \delta_{H} (CDCl_{3}, 300 MHz) 2,24 (6H, s), 2,48 (3H, s), 3,56 (2H, s), 5,25 (2H, a), 6,81 (1H, d), 6,92 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,70 (1H, dd), 8,04 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 353 (MH^{+}). Cada muestra se convirtió en la sal clorhidrato mediante agitación de una suspensión en éter dietílico con exceso de ácido clorhídrico etéreo durante 30 minutos, el precipitado se recogió y se secó, y después se recristalizó en etanol/acetato de etilo (1:1) caliente (p.f. 193-194ºC), produciendo 2,69 g y 15,63 g del clorhidrato de la sulfonamida deseada a partir de cada lote respectivamente; \delta_{H} (d_{6}-DMSO, 400 MHz) 2,48 (3H, s), 2,78 (6H, s), 4,43 (2H, s), 6,86 (1H, d), 7,19 (2H, d), 7,31-7,38 (4H, m), 7,82 (1H, dd), 8,11 (1H, dd), 10,44 (1H, s a); EM m/z (TS^{+}) 353 (MH^{+}).
Como alternativa, el compuesto del título puede prepararse mediante la amina secundaria del Ejemplo 42, que también se puede obtener mediante la reducción con borano de la amida de la preparación 31, usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 61.
22
Como alternativa, el compuesto del título puede prepararse como se indica a continuación:
Una solución de la sal clorhidrato del producto del título de la preparación 21 (113 mg) en diclorometano (1130 ml) se añadió lentamente a una solución de ácido clorosulfónico (428 g) en diclorometano (230 ml), manteniendo la temperatura entre 0 y 5ºC. Después de 1 h a 0-5ºC, la mezcla de reacción se inactivó lentamente en ácido trifluoroacético al 5% en agua (1200 ml), manteniendo la temperatura entre 0 y 10ºC. Las dos fases se separaron y la capa de diclorometano se retiró al vacío dando un aceite. Se añadió acetonitrilo (1360 ml) y a esta solución se añadió lentamente POCl_{3} (140 g). La suspensión resultante se calentó a reflujo, momento en el que se convirtió en una solución. Después de 1 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó en hielo/agua (1200 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. La mezcla se extrajo con diclorometano (1 x 1400 ml y 1 x 400 ml) y los extractos reunidos se secaron a temperatura ambiente mientras se añadía amoniaco acuoso (250 ml). Después de 1 h, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (400 ml). Las capas de diclorometano reunidas se concentraron al vacío. Se añadió agua (539 ml) y a esta mezcla se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (108 ml; 46-48% p/p) y la suspensión se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y durante 1 h más a 0ºC. El sólido se filtró y se resuspendió en agua (500 ml) y el pH se ajustó a 6-6,5 mediante la adición de agua:ácido clorhídrico concentrado 1:1. La suspensión resultante se agitó durante 1 h a una temperatura de 10ºC o menor. El sólido se filtró, se lavó con agua (107 ml) y el sólido húmedo se resuspendió en una mezcla 9:1 de agua:acetona (289 ml; 32 ml) durante 1 h por debajo de 10ºC. Esta suspensión se filtró y se secó en una estufa de vacío a 50ºC durante una noche. Una solución del sólido anterior en acetona (565 ml) se suspendió con carbón (Norit SX plus, 50% p/p), se filtró y se trató con otra carga de carbón (Norit SX plus, 50% p/p). Esto se filtró de nuevo y la solución se concentró, reemplazando con agua (1130 ml). La suspensión se granuló, se filtró y se secó al vacío durante una noche, dando el producto en forma de un sólido blanco (78,6 g, 61%), p.f. 119ºC.
\newpage
Los picos principales (en grados 2\theta) del modelo PXRD son como se muestran a continuación:
23
Como alternativa, el compuesto del título puede prepararse como se indica a continuación:
Se añadió ácido clorosulfónico (706 ml) muy lentamente a una solución fría (-5ºC a 0ºC) del producto del título de la preparación 21 (290 mg, 1,06 mmol) en diclorometano (2,9 l). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante una noche. La mezcla se añadió lentamente a HCl 3 M (2,9 l), manteniendo la temperatura entre -5 y 0ºC. Se añadió diclorometano (2,9 l) y las capas se separaron. Se añadió amoniaco acuoso (580 ml) a la capa de diclorometano a 0ºC y se agitó durante una noche. Se añadió agua (2 l) y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con diclorometano. Las capas de diclorometano se reunieron y se concentraron al vacío, dando un aceite pardo que solidificó tras reposo. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM:0-6% (MeOH:NH_{3}, 9:1)], dando un sólido amarillo pálido que se purificó adicionalmente mediante agitación en una mezcla 9:1 de agua:acetona (1,3). La suspensión se filtró, se lavó y se secó durante una noche en una estufa de vacío a 55ºC, dando el producto en forma de un sólido blanco (57 g, 15%), p.f. 129ºC.
Los picos principales (en grados 2\theta) del modelo PXRD son como se muestran a continuación:
24
El cloruro de sulfonilo intermedio Cloruro de 3-[(dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)-fenoxi]bencenosulfonilo
En los procedimientos anteriores de preparación del Ejemplo 28, el cloruro de sulfonilo intermedio no se aisló, si no que se generó in situ. Éste es el procedimiento preferido para preparar el Ejemplo 28. Sin embargo, en el transcurso de un experimento repetido, se aisló una porción del cloruro de sulfonilo intermedio; RMN \delta_{H} (d_{6}-DMSO, 300 MHz) 3,6 (3H, s a), 4,3 (6H, s a), 8,3 (1H, s a), 8,6 (2H, s a), 8,9 (2H, s a), 9,2 (1H, s a), 9,4 (1H, s a). RMN \delta_{H} (d_{6}-DMSO + D_{2}O, 300 MHz) 2,4 (3H, s), 2,8 (6H, s), 6,8 (1H, d), 7,1 (2H, d), 7,4 (2H, d), 7,7 (1H, dd), 7,9 (1H, s).
Sales i) Sal L-tartrato
Una solución de ácido L-tartárico (2,81, 18,7 mmol) en agua (6 ml) se añadió a una solución caliente (40ºC) del producto del título (6,0, 17,0 mmol) en acetona (54 ml). Después, la suspensión se calentó a 60ºC durante 30 minutos y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1-2 h, la mezcla se enfrió a 0ºC. Después de 3 h más, la mezcla se filtró, se lavó con acetona (2 x 10 ml) y se secó en una estufa de vacío a 55ºC durante una noche, dando la sal deseada en forma de un sólido blanco cristalino (8,4 g, 98%), p.f. 179ºC.
Los picos principales (en grados 2\theta) del modelo de PXRD fueron como se muestran a continuación:
25
ii) Sal D-tartrato
Se añadió una solución de ácido D-tartárico (2,81 g, 18,7 mmol) en agua (6 ml) a una solución caliente (40ºC) del compuesto del título (6,0, 17,0 mmol) en acetona (54 ml). Después, la suspensión se calentó a 60ºC durante 30 minutos y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1-2 h, la mezcla se enfrió a 0ºC. Después de 3 h más, la mezcla se filtró, se lavó con acetona (2 x 100 ml) y se secó en una estufa de vacío a 55ºC durante una noche, dando la sal deseada en forma de un sólido blanco cristalino (8,4 g, 98%), p.f. 182ºC.
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Los picos principales (en grados 2\theta) del modelo PXRD son como se muestran a continuación:
26
iii) Sales clorhidrato a) Forma de menor punto de fusión
Una solución de ácido clorhídrico/isopropanol (7,02 M, 0,41 ml, 2,86 mmol) se añadió a una solución del compuesto del título (1,0 g, 2,84 mmol) en metil etil cetona (10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla se filtró, se lavó y se secó en una estufa de vacío a 55ºC durante una noche, dando la sal deseada, p.f. 176ºC.
Los picos principales (en grados 2\theta) del modelo PXRD son como se muestran a continuación:
27
b) Forma de mayor punto de fusión
Una solución de ácido clorhídrico/isopropanol (7,02 M, 0,41 ml, 2,86 mmol) se añadió a una solución del compuesto del título (1,0 g, 2,84 mmol) en metil etil cetona (10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 7 h, la mezcla se filtró, se lavó y se secó en una estufa de vacío a 55ºC durante una noche, dando la sal deseada, p.f. 192ºC.
Los picos principales (en grados 2\theta) del modelo PXRD son como se muestran a continuación:
28 
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29
iv) sal citrato
Se añadió ácido cítrico (0,30 g, 1,56 mmol) a una solución del compuesto del título (0,50 g, 1,42 mmol) en acetona (5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla se filtró, se lavó y se secó en una estufa de vacío a 55ºC durante una noche, dando la sal deseada, p.f. 110ºC.
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Los picos principales (en grados 2\theta) del modelo PXRD son como se muestran a continuación:
30
v) Sal sulfato
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,04 ml) a una solución del compuesto del título (0,50 g, 1,42 mmol) en acetona (5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h más. Después, la mezcla se filtró, se lavó y se secó durante una noche en una estufa de vacío a 55ºC, dando la sal deseada en forma de un sólido blanco (0,31 g, 48%), p.f. 233ºC.
Los picos principales (en grados 2\theta) del modelo PXRD son como se muestran a continuación:
31
vi) Sal fosfato
Se añadió gota a gota ácido fosfórico (4,63 ml, 67,7 mmol) a una suspensión del compuesto del título (21,7 g, 61,6 mmol) en agua (149 ml). Después, la suspensión se calentó en un baño de vapor hasta que se produjo una solución transparente. Después, esta solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla después se enfrió a 0ºC y se agitó durante 3 h más. El precipitado se filtró, se lavó con agua (2 x 50 ml) y se secó en una estufa de vacío a 55ºC durante una noche, dando la sal deseada en forma de un sólido blanco cristalino (23,1 g, 83%), p.f. 196ºC.
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Los picos principales (en grados 2\theta) del modelo PXRD son como se muestran a continuación:
32
Ejemplos 29-60
Las siguientes sulfonamidas se prepararon de una forma análoga a la descrita en este documento para el Ejemplo 28, reemplazando el amoniaco por la amina requerida cuando fue apropiado.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplo 61 4-[4-Metoxi-3-(metilsulfanil)fenoxi]-3-[(metilamino)metil]-bencenosulfonamida 
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38
Se añadió gota a gota complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M en THF, 10 ml, 10 mmol) a la amida de la preparación 32 (450 mg, 1,18 mmol). La mezcla después se agitó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió por la adición de metanol (10 ml) y la mezcla se evaporó hasta dar una espuma blanca. Este residuo se trató con ácido clohídrico (6 M, 10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo una vez más durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó a un pH de aproximadamente 7 mediante tratamiento con exceso de hidróxido sódico (2 M) y después con cloruro amónico acuoso saturado. Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), DCM (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un aceite incoloro. Este aceite se redisolvió en acetato de etilo (20 ml) y se trató con ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (2 ml, 2 mmol), formando la sal clorhidrato que se recogió por filtración y se secó (346 mg, 73%); \delta_{H} (CD_{3}OD, 400 MHz) 2,34 (3H, s), 2,78 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,39 (2H, s), 6,83 (1H, d), 6,90 (1H, m), 6,98 (2H, m), 7,84 (1H, dd), 8,01 (1H, d); EM m/z (ES^{+}) 369 (MH^{+}).
Ejemplos 62-63
Las siguientes sulfonamidas se prepararon de una forma análoga a la del Ejemplo 61, partiendo de la amida apropiada.
39
La sulfonamida del ejemplo 42 también puede prepararse usando este procedimiento, partiendo de la amida de la preparación 31.
Ejemplos 64-65
Las siguientes sulfonamidas de amina terciaria se prepararon mediante metilación reductora, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 178 y la amina secundaria apropiada como material de partida.
40
El producto del ejemplo 28 también puede prepararse mediante este procedimiento, a partir de la amina secundaria del ejemplo 42.
Ejemplo 66 N-Acetil-3-[(dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]-bencenosulfonamida
41
Se añadió trietilamina (399 \mul, 2,86 mmol) a una solución de la sulfonamida del ejemplo 28 (500 mg, 1,3 mmol) en DCM (5 ml) seguido de cloruro de acetilo (102 \mul, 1,43 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna [SiO_{2}; DCM al 100% incrementando la polaridad al 15% (1:7 NH_{4}OH:MeOH) en DCM], dando un sólido cristalino (438 mg, 86%); \delta (DMSO-D_{6}, 400 MHz) 1,83 (3H, s), 2,31 (6H, s), 2,46 (3H, s), 3,68 (2H, s), 6,83 (1H, d), 7,03 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,71 (1H, d), 7,99 (1H, s); EM m/z (ES^{+}) 395 (MH^{+}).
Ejemplo 67 (E)-2-{3-[(Dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]fenil}-etenosulfonamida
42
El bromuro del Ejemplo 9 (2,0 g, 5,68 mmol), vinilsulfonamida (1,22 g, 11,35 mmol), acetato de paladio (64 mg, 0,28 mmol, 5% en moles), tri(o-tolil)fosfina (173 mg, 0,57 mmol, 10% en moles) y trietilamina (1,98 ml, 14,19 mmol) se combinaron en acetonitrilo (50 ml) y se calentaron a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó en gel de sílice y después se cromatografió [SiO_{2}; (EtOAc/MeOH/NH_{3} 880; 100:5:0,5)/pentano; 3:1 \rightarrow 1:0], produciendo el compuesto del título deseado en forma de un polvo amarillo (1,26 g, 59%) Base libre: \delta_{H} (CDCl_{3}, 300 MHz) 2,28 (6H, s), 2,49 (3H, s), 3,52 (2H, s), 6,80-6,95 (4H, m), 7,25-7,31 (3H, m), 7,48 (1H, d), 7,68 (1H, s); EM m/z (TS^{+}) 379 (MH^{+}).
Ejemplos 68-70
Se repitió la reacción descrita en el Ejemplo 67 usando los componentes de alqueno y bromuro de arilo apropiados, proporcionando los siguientes alquenos.
43
^{a} Se usó acrilamida como agente de acoplamiento de alqueno en estos ejemplos.
Ejemplo 71 2-{3-[(Dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]-fenil}etanosulfonamida
44
La vinilsulfonamida del ejemplo 67 (1,26 g, 3,33 mmol) se calentó junto con tosil hidrazina (6,20 g, 33,3 mmol) en tolueno a reflujo durante 5 h. Después de enfriar a t.a., el disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc (50 ml) y NaHCO_{3} saturado (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (20 ml) y con salmuera (20 ml) y después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; (EtOAc/MeOH/NH_{3} 880, 100:5:0,5)/pentano; 3:1 \rightarrow 1:0], produciendo el producto deseado en forma de un polvo de color crema (1,055 g, 83%); Base libre: \delta_{H} (CD_{3}OD, 400 MHz) 2,27 (6H, s), 2,47 (3H, s), 3,09-3,13 (2H, m), 3,30-3,36 (2H, m), 3,50 (2H, m), 6,83 (1H, d), 6,87 (2H, d), 7,19 (1H, d), 7,27 (2H, d), 7,35 (1H, s); EM m/z (TS^{+}) 381 (MH^{+}).
Ejemplo 72 2-{4-[(Dimetilamino)metil]-3-[4-(metilsulfanil)fenoxi]fenil}etanosulfonamida
45
La sulfonamida del título se preparó de una forma análoga a la del Ejemplo 71, a partir de la vinilsulfonamida del Ejemplo 70. Base libre: \delta_{H} (CDCl_{3}, 300 MHz) 2,25 (6H, s), 2,48 (3H, s), 3,08 (2H, m), 3,33 (2H, m), 3,44 (2H, m), 4,57 (2H, s a), 6,73 (1H, s), 6,86 (2H, d), 6,98 (1H, dd), 7,25 (2H, d), 7,41 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 381 (MH^{+}).
Ejemplo 73 3-[(Dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]fenol
46
El éter metílico del ejemplo 14 (500 mg, 1,65 mmol) se mezcló con bromuro de hidrógeno en ácido acético (30%, 3 ml) y bromuro de hidrógeno acuoso (48%, 200 microlitros) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml) y DCM (30 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (4 x 30 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un aceite oscuro. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida repetida, primero con [sílice; DCM/metanol amoniaco 880 (95:5:0,5)] y después con [SiO_{2}; DCM/metanol/amoniaco 880 (97:3:0,3)] dio material parcialmente purificado. Este material se disolvió en ácido clorhídrico (2 M) y se lavó con éter dietílico (3 x 5 ml). La capa acuosa se basificó con NaHCO_{3} (ac.) saturado y se extrajo de nuevo con DCM (4 x 10 ml). Las fracciones orgánicas se reunieron y se evaporaron hasta dar un residuo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/metanol/amoniaco 880 (95:5:0,5)]. Esto produjo el fenol deseado en forma de un sólido blanco (141 mg, 30%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 300 MHz) 2,25 (6H, s), 2,42 (3H, s), 3,40 (2H, s), 6,71 (1H, m), 6,79 (3H, d), 6,89 (1H, s), 7,25 (2H, d),; EM m/z (TS^{+}) 290 (MH^{+}).
Ejemplo 74 3-[(Metilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]fenol
47
El compuesto del título se preparó a partir del éter metílico del Ejemplo 25, mediante el procedimiento descrito para el Ejemplo 73. \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,35 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,59 (2H, s), 6,70 (1H, s), 6,80 (2H, m), 6,83 (2H, d), 7,25 (2H, d); EM m/z (TS^{+}) 276 (MH^{+}).
Ejemplo 75 3-{3-[(Dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)-fenoxi]fenil}propanamida
48
Se saturó THF (20 ml) con NH_{3} y se enfrió a -60ºC. Se añadió gota a gota la hidrazida de la preparación 68 (756 mg, 1,47 mmol) seguida de tetraacetato de plomo (1,30 g, 2,94 mmol) en DCM (15 ml). La reacción se agitó a -60ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró por evaporación, dando un residuo naranja que se diluyó con hidróxido sódico acuoso (2 M) (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (20 ml), salmuera (30 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un aceite naranja. La purificación mediante HPLC [Phenomenex Luna C_{18} 150 x 21,2 mm, 5 \muM; dietilamina acuosa al 0,1%/metanol (gradiente)], condujo a un aceite que se repartió entre hidróxido sódico (1 M) y éter dietílico (10 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta dar un aceite transparente del compuesto del título que solidificó después del secado al vacío (264 mg, 52%); Base libre: \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,25 (6H, s), 2,48 (3H, s), 2,54 (2H, t), 2,95 (2H, t), 3,42 (2H, s), 5,39 (2H, s a), 6,81 (1H, d), 6,85 (2H, d), 7,07 (1H, d), 7,25 (2H, d), 7,33 (1H, s); EM m/z (TS^{+}) 345 (MH^{+}).
Ejemplo 76 3-{4-[(Dimetilamino)metil]-3-[4-(metilsulfanil)-fenoxi]fenil}propanamida
La amida del título se preparó a partir de la hidrazida de la preparación 69, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 75.
49
Base libre: \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,23 (6H, s), 2,48 (5H, m), 2,90 (2H, t), 3,40 (2H, s), 5,35 (2H, s a), 6,75 (1H, s), 6,85 (2H, d), 6,98 (1H, d), 7,25 (2H, d), 7,38 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 345 (MH^{+}).
Ejemplo 77 2-Bromo-5-[(metilamino)metil]-4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-bencenosulfonamida 
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50 
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(i) Formación de la trifluoroacetamida: N-{4-bromo-2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]bencil}-2,2,2-trifluoro-N-metil-acetamida
El derivado de bromuro del ejemplo 24 (1,31 g, 3,2 mmol) se disolvió en DCM (12 ml), se trató con trietilamina (1,77 ml, 13,9 mmol) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (897 \mul, 6,3 mmol) durante 5 minutos y se continuó agitando durante 30 minutos más. La reacción se interrumpió por adición de agua (20 ml) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (20 ml) y las fracciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un aceite transparente: \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz, 2 rotámeros visibles) 3,00 [3H, s (rotámero minoritario)], 3,17 (3H, s), 4,66 (2H, s), 4,69 [2H, s (rotámero minoritario)], 6,97-7,02 (3H, m), 7,22-7,27 (4H, m),; EM m/z (TS^{+}) 489, 491 (MNH_{4}^{+}).
(ii) Síntesis de sulfonamida: N-{5-(aminosulfonil)-4-bromo-2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]bencil}-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida
La trifluoroacetamida de la etapa (i) (usada sin purificación adicional) se disolvió en TFA (6 ml) y se añadió ácido clorosulfónico (2,1 ml, 31,7 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se inactivó mediante el vertido cuidadoso en agua enfriada con hielo. Precipitó un sólido blanco y se recogió por filtración y después se disolvió en DCM, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta dar un aceite amarillo. El aceite se trató con NH_{3} saturado en etanol (30 ml) y después de 30 minutos, los disolventes se evaporaron. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM, MeOH, NH_{3} 880 (93:7:1)] produjo la sulfonamida deseada en forma de un sólido blanco (825 mg, 47%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz, 2 rotámeros visibles) 3,04 (3H, s, rotámero minoritario), 3,10 (3H, s), 4,72 (2H, s), 4,75 (2H, s, rotámero minoritario), 5,15 (2H, s a), 7,04-7,09 (3H, m), 7,24-7,35 (2H, m), 8,00 (1H, s, rotámero minoritario), 8,09 (1H, s); EM m/z (TS^{+}) 568, 570 (MNH_{4}^{+}).
(iii) Hidrólisis del grupo trifluoroacetamida: 2-bromo-5-[(metilamino)metil]-4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]bencenosulfonamida
La sulfonamida de la etapa (ii) se disolvió en etanol (10 ml) y se trató con LiOH_{(ac.)} 1 M (20 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos antes de evaporarse para eliminar la mayor parte del etanol. La mezcla acuosa resultante se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml) y los extractos reunidos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un sólido blanco (550 mg, 81%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,46 (3H, s), 3,84 (3H, s), 7,05 (2H, d), 7,06 (1H, s), 7,27 (2H, d), 8,20 (1H, s); EM m/z (TS^{+}) 455, 457 (MH^{+}).
Ejemplo 78 5-[(Metilamino)metil]-2-(metilsulfanil)-4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]bencenosulfonamida
490
La sulfonamida del ejemplo 77 (510 mg, 1,1 mmol) se disolvió en DMSO (3 ml) y se trató con tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (129 mg, 0,11 mmol) y metanotiolato sódico (157 mg, 2,2 mmol). La mezcla después se calentó a 100ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre agua y éter dietílico (50 ml de cada uno). La capa de éter se separó y la capa orgánica se extrajo de nuevo con éter dietílico (2 x 25 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un aceite naranja. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH/NH_{3} 880 (93:7:1)] dio un sólido blanco (286 mg, aprox. 60%) que mostró mediante RMN ^{1}H ser una mezcla 60:40 del producto deseado: bromuro de partida. Una porción de esta muestra se purificó adicionalmente por HPLC [columna Magellen C18 15*21,12 cm, dietilamina_{(ac.)} al 0,2%/acetonitrilo (50:50), caudal 20 ml/min], produciendo el compuesto del título deseado (tiempo de retención 8,2 min.) en forma de un sólido blanco (22,1 mg); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,32 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,75 (2H, s), 6,83 (1H, s), 7,12 (2H, d), 7,32 (2H, d), 8,00 (1H, s); EM m/z (TS^{+}) 423 (MH^{+}).
Ejemplos 79-80
2-Bromo-5-[(dimetilamino)metil]-4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]bencenosulfonamida (Ejemplo 79)
y
5-[(Dimetilamino)metil]-2-(metilsulfanil)-4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]bencenosulfonamida (Ejemplo 80)
491
La mezcla de bromo- y metilsulfanil- sulfonamidas obtenida en la reacción del Ejemplo 78 antes de la purificación por HPLC (136 mg, aprox. 0,3 mmol) se disolvió en DCM (2 ml) y se trató con formaldehído (acuoso al 37%) (80 \mul, 3 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos antes de la adición de tri(acetoxi)borohidruro sódico (273 mg, 1,3 mmol). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se evaporó, se inactivó por la adición de ácido clorhídrico (2 M) y el pH se hizo ligeramente básico por adición de hidróxido sódico acuoso (2 M). La mezcla se extrajo con éter (2 x 30 ml), las fracciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un aceite incoloro. La purificación por cromatografía ultrarrápida [sílice; 97:3:0,3 (DCM/metanol/amoniaco 880)] produjo una espuma blanca, que tras disolución en éter dietílico y dilución con pentano formó un polvo blanco. Este material mostró por RMN ^{1}H ser una mezcla 50:50 de los Ejemplos 79 y 80. Esta muestra se purificó adicionalmente por HPLC [columna Magellen C18 15*21,12 cm, dietilamina_{(ac.)} al 0,2%/acetonitrilo (50:50), caudal 20 ml/min], produciendo el compuesto del Ejemplo 79 (tiempo de retención: 12,02 min, 15 mg], y el compuesto del Ejemplo 80 (tiempo de retención: 12,56 min, 25,6 mg):
Ejemplo 79: 15 mg, base libre: \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,26 (6H, s), 3,56 (2H, s), 7,08 (1H, s), 7,13 (1H, d), 7,33 (1H, d), 8,16 (1H, s); EM m/z (TS^{+}) 469, 471 (MH^{+}).
Ejemplo 80: 25,6 mg, sal clorhidrato: \delta_{H} (CD_{3}OD, 400 MHz) 2,30 (3H, s), 2,88 (6H, s), 4,40 (2H, s a), 6,80 (1H, s), 7,28 (2H, d), 7,40 (2H, d), 8,14 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 437 (MH^{+}).
Ejemplo 81 3-[(Metilamino)metil]-4-[4-(trifluorometoxi)-fenoxi]benzonitrilo
51
El producto del Ejemplo 17 (2,46 g, 5,8 mmol) se disolvió en DMF (30 ml) junto con tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0,538 g, 0,47 mmol) y cianuro de cinc(II) (478 mg, 4,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 100ºC durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta un aceite pardo. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/metanol/amoniaco 880 (95:5:0,5 \rightarrow 90:10:1)]. El material resultante se sometió a otra columna [SiO_{2}; acetato de etilo/metanol/amoniaco 880 (95:5:0,5)] dando un sólido blanquecino. El material se purificó adicionalmente mediante trituración con acetato de etilo/éter dietílico, seguida de secado al vacío, dando el compuesto de nitrilo deseado en forma de un sólido blanquecino (1,2 g, 64%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,67 (3H, s), 4,24 (2H, s), 6,77 (1H, d), 7,32 (4H, m), 7,58 (1H, d), 8,02 (1H, s); EM m/z (TS^{+}) 323 (MH^{+}).
Ejemplos 82-86
Se preparó una serie de nitrilos a partir de los haluros de arilo requeridos (yoduros o bromuros), mediante el procedimiento descrito en la preparación del Ejemplo 81.
52
Ejemplo 87 3-[(Metilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]benzonitrilo
53
El nitrilo del título se preparó a partir del bromuro del ejemplo 23, de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 81: \delta_{H} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) 2,47 (3H, s), 2,62 (3H, s), 4,25 (2H, s), 6,81 (1H, d), 7,18 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,81 (1H, dd), 8,06 (1H, d), 9,03 (2H, a); EM m/z (TS^{+}) 285 (MH^{+}).
Ejemplo 88 {3-[(Dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)-fenoxi]fenil}acetonitrilo
54
Una mezcla del bromuro del Ejemplo 9 (1,5 g, 4,26 mmol), tributil(cianometil)estannano [preparado de acuerdo con M-Kosugi, M. Ishiguro, Y. Negishi, H. Sano, T. Migita, Chem. Lett., 1984, 1511-1512] (2,1 g, 6,36 mmol), tri-o-tolilfosfina (78 mg, 0,26 mmol), bis(acetonitrilo)dicloropaladio(II) (33 mg, 0,13 mmol) y m-xileno (20 ml) se agitó a 120ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH/NH_{3} 880 (97:3:0,5)], dando el compuesto deseado (895 mg, 67%) en forma de un aceite amarillo; \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,27 (6H, s), 2,47 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,74 (2H, s), 6,87 (3H, m), 7,18 (1H, d), 7,25 (2H, d), 7,45 (1H, s); EM m/z (TS^{+}) 313.
Ejemplo 89 {3-[(Dimetilamino)metil]-4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]fenil}acetonitrilo
Etapa 1
Preparación del cianoéster intermedio
55
Una mezcla del compuesto de yoduro del ejemplo 16 (1,03 g, 2,37 mmol), CuBr (1,70 g, 11,8 mmol), acetato de \alpha-cianoetilo (1,337 g, 11,83 mmol) y carbonato potásico (3,29 g, 23,7 mmol) en DMSO (30 ml) se calentó a 120ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre éter y cloruro amónico acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH (98:2)], dando el cianoéster intermedio deseado (410 mg, 41%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,27 (3H, t), 2,22 (6H, s), 3,46 (2H, s), 4,23 (2H, q), 4,64 (1H, a), 6,89 (1H, d), 6,92 (2H, d), 7,18 (2H, d), 7,33 (1H, d), 7,60 (1H, s); EM m/z (TS^{+}) 423 (MH^{+}).
\newpage
Etapa 2
Hidrólisis/descarboxilación del éster para proporcionar el compuesto de nitrilo deseado {3-[(Dimetilamino)metil]-4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]fenil}acetonitrilo
Se añadió hidróxido sódico (39 mg, 0,97 mmol) a una solución del cianoéster intermedio (410 mg, 0,97 mmol) en dioxano (40 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre éter y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH (97:3)], dando el compuesto de nitrilo deseado (141 mg, 41%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,25 (6H, s), 3,43 (2H, s), 3,75 (2H, s), 6,85-6,97 (3H, m), 7,13-7,24 (3H, m), 7,46 (1H, s); EM m/z (TS^{+}) 351 (MH^{+}).
Ejemplo 90 4-[(Dimetilamino)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida
56
El compuesto de nitrilo del Ejemplo 82 (300 mg, 0,94 mmol) se disolvió en DMSO (2 ml) y se añadió carbonato potásico (43 mg, 0,3 mmol) seguido de H_{2}O_{2} (30%, 0,2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de diluirse con agua (5 ml) y de extraerse con éter dietílico (2 x 10 ml). Las capas de éter reunidas se secaron con MgSO_{4} y se evaporaron hasta dar un aceite. Este residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH/NH_{3} 880 (93:7:1)], produciendo el compuesto de amida deseado en forma de un sólido incoloro (258 mg, 78%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 300 MHz) 2,24 (6H, s), 3,45 (2H, s), 5,60-6,00 (2H, 2 x s a), 6,98 (2H, d), 7,44 (1H, s), 7,54-7,64 (4H, m); EM m/z (TS^{+}) 339 (MH^{+}).
Ejemplo 91 3-[(Dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]benzamida
57
El compuesto de nitrilo del Ejemplo 85 (60 mg, 0,2 mmol) se disolvió en terc-butanol, se añadió hidróxido potásico (45 mg, 0,8 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió y se diluyó con agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta dar una goma de color amarillo pálido. La purificación por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH/NH_{3} 880 (95:5:1)] produjo la amida deseada en forma de un polvo blanco (39 mg, 61%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,30 (6H, s), 2,50 (3H, s), 3,57 (2H, s), 5,60 (1H, a), 6,00 (1H, a), 6,86 (1H, d), 6,92 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,73 (1H, dd), 7,93 (1H, s); EM m/z (TS^{+}) 317 (MH^{+}).
Ejemplo 92 2-{3-[(Dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]fenil}acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
58
Una mezcla del compuesto de nitrilo del Ejemplo 88 (100 mg, 0,32 mmol) y ácido polifosfórico (750 mg) se calentó a 110ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 75 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió hidróxido sódico (2 M) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [DCM/MeOH/NH_{3} 880 (93:7:1 \rightarrow 90:10:1)], dando el compuesto de amina primaria deseado (58 mg, 55%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,25 (6H, s), 2,45 (3H, s), 3,45 (2H, s), 3,55 (2H, s), 5,63 (1H, a), 5,76 (1H, a), 6,87 (3H, m), 7,15 (1H, d), 7,25 (2H, d), 7,40 (1H, s); EM m/z (TS^{+}) 331 (MH^{+}).
Ejemplos 93-97
Se preparó una serie de amidas primarias mediante la aplicación de las condiciones de hidrólisis apropiadas a los nitrilos requeridos, de acuerdo con las reacciones descritas en los Ejemplos, 90, 91 ó 92.
59
Ejemplo 98 4-[(Dimetilamino)metil]-3-[4-(trifluorometoxi)-fenoxi]benzamida
61
Una mezcla del compuesto de bromuro del Ejemplo 8 (500 mg, 1,28 mmol), cloruro de paladio(II) (7 mg, 0,04 mmol), trifenilfosfina (20 mg, 0,08 mmol), hexametildisilazano (1,08 ml, 5,12 mmol) y DMPU (5 ml) se calentó a 120ºC en una atmósfera de monóxido de carbono (presión de 689,47 kPa) durante 16 h. En este momento, el análisis de TLC no indicó cambios, por lo que se añadieron más tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (200 mg, 0,17 mmol) y sodamida (500 mg, 12,8 mmol) y la reacción se calentó a 120ºC en una atmósfera de monóxido de carbono (presión de 689,47 kPa) durante 16 h más. Se añadió metanol y la mezcla se concentró al vacío, dando un aceite negro. Éste se repartió entre acetato de etilo y una solución de hidróxido sódico (1 M), la capa orgánica se lavó con agua (3 veces) y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida repetida sobre gel de sílice, dando el compuesto de amida primaria deseado (33 mg, 7%) en forma de un polvo amarillo pálido; \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,25 (6H, s), 3,50 (2H, s), 5,50 (1H, a), 5,90 (1H, a), 6,95 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,39 (1H, s), 7,55 (1H, d), 7,58 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 355 (MH^{+}).
Ejemplos 99-100
4-[(Dimetilamino)metil]-N-metil-3-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (Ejemplo 99)
y
4-[(Dimetilamino)metil]-N,N-dimetil-3-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]benzamida (Ejemplo 100)
62
El compuesto de bromuro del Ejemplo 8 (500 mg, 1,28 mmol) se disolvió en DMF (10 ml) junto con monometilamina (2 M en THF, 6,4 ml, 12,8 mmol), trietilamina (446 \mul, 3,2 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (75 mg, 0,06 mmol). La mezcla de reacción se colocó en un autoclave, se introdujo monóxido de carbono a una presión de 344,737 kPa y la mezcla se calentó a 100ºC durante una noche. La presión se liberó y se añadió más catalizador de paladio (100 mg, 0,09 mmol) junto con más monometilamina en THF (3 ml, 6 mmol). Después se introdujo monóxido de carbono a una presión de 689,47 kPa y la mezcla se calentó de nuevo durante una noche a 120ºC. Después de liberar la presión, se añadió una carga más de catalizador de paladio (130 mg, 0,1 mmol) y la mezcla se calentó a 120ºC a 689,47 kPa de monóxido de carbono durante 4 h más. Después de este tiempo, con el fin de llevar la reacción hasta su finalización (según se valoró por el análisis de TLC) se añadieron lotes adicionales de catalizador de paladio (200 mg, 0,17 mmol) y metilamina en THF (6,4 ml, 12,8 mmol). Después, la mezcla de reacción se calentó a 120ºC a 689,47 kPa de monóxido de carbono durante 60 h más. Después de liberar la presión para el momento final, los disolventes se evaporaron a presión reducida, dando un aceite naranja. El aceite se basificó con hidróxido sódico (1 M) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua (x 3) y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y después se evaporó hasta dar un aceite naranja. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida repetida [SiO_{2}; MeOH (2,5%-5%) en DCM que contenía NH_{3} 880 al 0,5%] produjo el compuesto de metilamida en forma de un aceite incoloro que cristalizó lentamente tras reposo (105 mg, 23%) y el correspondiente material de dimetilamida en forma de un aceite incoloro (130 mg, 27%).
Ejemplo 99: \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,26 (6H, s), 2,98 (3H, d), 3,50 (2H, s), 6,00 (1H, a), 6,95 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,33 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,58 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 369 (MH^{+}).
Ejemplo 100: \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,27 (6H, s), 2,95 (3H, a), 3,05 (3H, a), 3,47 (2H, s), 6,95 (2H, d), 6,96 (1H, s), 7,15 (2H, d), 7,20 (1H, d), 7,50 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 383 (MH^{+}).
Ejemplos 101-106
Se preparó una serie de mono- y di-metil aminas de una forma análoga a la de las reacciones descritas para la preparación de los Ejemplos 99 y 100, partiendo de los bromuros o yoduros requeridos. En cada caso, la reacción se realizó a una temperatura y presión tales y con un catalizador suficiente para asegurar el completo consumo de los materiales de partida.
63
64
Ejemplo 107 N-{5-Amino-2-[4-(trifluorometil)fenoxi]bencil}-N,N-dimetilamina
65
Una mezcla del compuesto nitro del Ejemplo 21 (400 mg, 1,18 mmol), polvo de hierro (591 mg, 10,6 mmol) y cloruro cálcico (65 mg, 0,59 mmol) en etanol acuoso al 85% (15 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite®, lavando minuciosamente con etanol y después con acetato de etilo. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH/NH_{3} 880 (95:5:0,5)], dando el compuesto de anilina deseado (299 mg, 82%) en forma de un sólido de color beige; \delta_{H} (CDCl_{3}, 300 MHz) 2,20 (6H, s), 3,27 (2H, s), 3,63 (2H, s a), 6,60 (1H, dd), 6,80 (1H, d), 6,87 (1H, d), 6,90 (2H, d), 7,50 (2H, d); EM m/z (TS^{+}) 310 (MH^{+}).
Ejemplos 108-109
Se preparó una serie de anilinas a partir de los compuestos nitro requeridos, usando las condiciones descritas en el Ejemplo 107. Los datos para estos compuestos se presentan a continuación.
66
Ejemplo 110 N-{5-(Aminometil)-2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]bencil}-N,N-dimetilamina
67
Una solución de hidruro de litio y aluminio en THF (1 M, 7,1 ml, 7,1 mmol) se añadió gota a gota a una solución del compuesto de nitrilo del Ejemplo 84 (2,40 g, 7,14 mmol) en THF (50 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante una noche. Se hizo una adición más de hidruro de litio y aluminio en THF (1 M, 7,1 ml, 7,1 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h antes de enfriarse a temperatura ambiente e inactivarse cuidadosamente con agua. La mezcla se secó (MgSO_{4}), se filtró (lavando minuciosamente con THF) y el filtrado y los lavados se concentraron al vacío. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH/NH_{3} 880 (90:10:1 \rightarrow 84:14:2)] dio el compuesto de amina deseado (1,95 g, 80%) en forma de un aceite rojizo; \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,73 (2H, a), 2,26 (6H, s), 3,43 (2H, s), 3,87 (2H, s), 6,90 (3H, m), 7,13 (2H, d), 7,20 (1H, dd), 7,43 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 341 (MH^{+}).
Ejemplos 111-113
Se repitió la reacción general del ejemplo 110 para producir una serie de aminas a partir de los precursores de nitrilo requeridos.
68
69
Ejemplo 114 N-{3-[(Dimetilamino)metil]-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil}metanosulfonamida
70
Una solución del compuesto de anilina del Ejemplo 107 (295 mg, 0,95 mmol) en THF (10 ml) se trató secuencialmente con trietilamina (397 \mul, 2,85 mmol) y anhídrido metanosulfónico (331 mg, 1,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la reacción se interrumpió por adición de hidróxido sódico 1 M y la mezcla se dejó en agitación durante 30 minutos antes de extraerse con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta dar un aceite pardo. La purificación por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH/NH_{3} 880 (95:5:1)] produjo el compuesto de metanosulfonamida deseado en forma de un aceite incoloro que cristalizó tras reposo, dando un sólido blanco (291 mg, 79%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,22 (6H, s), 3,05 (3H, s), 3,39 (2H, s), 6,95 (2H, d), 6,95 (1H, d), 7,21 (1H, dd), 7,37 (1H, d), 7,58 (2H, d); EM m/z (TS^{+}) 389 (MH^{+}).
Ejemplos 115-120
Se preparó una serie de metanosulfonamidas a partir de la anilina o amina requerida mediante procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 114. En algunos casos, se usó cloruro de metanosulfonilo en lugar del anhídrido y/o se usó DCM como disolvente.
71 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{a}   \begin{minipage}[t]{140mm} Se usó MeSO _{2} Cl (1
equivalente) en lugar de (MeSO _{2} ) _{2} O y DCM como
disolvente.\end{minipage} \cr   ^{b} 
 \begin{minipage}[t]{140mm} Se usó MeSO _{2} Cl en exceso en
lugar de (MESO _{2} ) _{2} O y DCM como disolvente. Después
del procesamiento de una forma habitual, el producto bruto
(principalmente bis mesilato) se redisolvió en
1,4-dioxano y se trató con exceso de NaOH _{(ac.)} 
2 M. Después de agitar durante una noche, el disolvente se retiró al
vacío y el residuo se repartió entre NH _{4} Cl _{(ac.)}  y DCM. La
extracción y purificación se realizó de la forma
habitual.\end{minipage} \cr}
Ejemplo 121 N-{3-[(Metilamino)metil]-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil}-metanosulfonamida
73
Etapa 1
Protección de amina
El compuesto de amina del Ejemplo 20 (3,08 g, 9,44 mmol) se disolvió en DCM (20 ml) y después se añadieron DMAP (50 mg, 0,41 mmol) y trietilamina (5,26 ml, 37,8 mmol). La solución se enfrió a 0ºC antes de la adición gota a gota de TFAA (2,76 ml, 18,9 mmol) durante 10 minutos. Se dejó que la reacción alcanzará la temperatura ambiente y se agitó durante 20 minutos más y después se interrumpió por adición de metanol (3 ml). La mezcla inactivada se vertió en ácido clorhídrico 1 M (50 ml), la capa orgánica se separó y después la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 30 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un aceite amarillo ligeramente impuro (4,60 g) de la trifluoroacetamida deseada, que no se purificó más. Fueron visibles dos rotámeros de amida en el espectro de ^{1}H RMN. Los datos se dan sólo para el rotámero principal; \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 3,23 (3H, s), 4,79 (2H, s), 6,92 (1H, d), 7,16 (2H, d), 7,70 (2H, d), 8,16 (1H, dd), 8,23 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 440 (M + NH_{4}^{+}).
Etapa 2
Reducción a anilina con hierro
El aceite bruto de la Etapa 1 se disolvió en etanol acuoso al 85% (38 ml) junto con cloruro cálcico (471 mg, 4,24 mmol) y se añadió polvo de hierro (4,75 g, 85 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de arbocel® (lavándolo a su través con DCM) y después se evaporó hasta dar un aceite. El aceite se purificó pasándolo a través de un lecho corto de gel de sílice, eluyendo con DCM/metanol/NH_{3} 880 (93:7:1), seguido por evaporación hasta dar un aceite amarillo (3,35 g) de la anilina deseada. Fueron visibles dos rotámeros de amida en el espectro de ^{1}H RMN, en el que el material mostró ser puro en aprox. un 90%. Los datos se dan sólo para el rotámero principal; \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 3,04 (3H, s), 4,51 (2H, s), 6,66 (2H, m), 6,84 (1H, dd), 6,92 (2H, d), 7,53 (2H, d).
Etapa 3
Formación de sulfonamida-hidrólisis
Se disolvió el aceite bruto de la Etapa 2 en DCM (34 ml) y se añadió gota a gota trietilamina (9,48 ml, 68 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (2,64 ml, 34 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos más antes de inactivarse por adición de hidróxido sódico (2 M, 20 ml). La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 30 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; MeOH (0 \rightarrow 10%) en DCM] y el aceite resultante se disolvió en metanol (50 ml) y se trató con hidróxido sódico (2,5 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después a reflujo durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó por adición de ácido acético (4 ml) y después se añadió amoniaco 880 (100 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un aceite naranja. El aceite se extrajo en ácido clorhídrico (2 M) (100 ml) y la capa acuosa se lavó con éter dietílico (2 x 50 ml). El ácido se neutralizó vertiéndolo cuidadosamente en amoniaco 880 (200 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Después del secado (MgSO_{4}) y la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH/NH_{3} 880 (93:7:1)], produciendo el compuesto de sulfonamida deseado en forma de un sólido (330 mg, 10%) que se purificó adicionalmente por trituración con éter dietílico/pentano, produciendo el compuesto de sulfonamida deseado en forma de un polvo de color crema (250 mg); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,43 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,71 (2H, s), 6,93 (1H, d), 6,94 (2H, d), 7,18 (1H, dd), 7,31 (1H, d), 7,57 (2H, d); EM m/z (TS^{+}) 375 (MH^{+}).
Ejemplo 122 N-{3-[(Dimetilamino)metil]-4-[4-(trifluorometil)-fenoxi]fenil}-N-(2-hidroxietil)metanosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
74
El compuesto de metanosulfonamida del Ejemplo 114 (131 mg, 0,34 mmol), 2-bromoetanol (36 \mul, 0,51 mmol) y carbonato potásico (70 mg, 0,51 mmol) se calentaron a reflujo en acetonitrilo (2 ml). Después de 1,5 h, se añadió una porción adicional de 2-bromoetanol (20 \mul, 0,28 mmol) y se continuó a reflujo durante 2,5 h más. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó hasta dar un aceite amarillo. La purificación de la mezcla por cromatografía ultrarrápida produjo el compuesto de hidroxietil sulfonamida deseado en forma de un aceite incoloro (28 mg, 19%) además de material de partida (metanosulfonamida del Ejemplo 67) (19,4 mg, 15%) y fracciones mixtas (58 mg). Compuesto deseado: \delta_{H} (CDCl_{3}, 300 MHz) 2,23 (6H, s), 3,00 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,70 (2H, t), 3,85 (2H, t), 6,95 (1H, d), 7,00 (2H, dd), 7,28 (1H, dd), 7,58 (1H, d), 7,59 (2H, d); EM m/z (TS^{+}) 433 (MH^{+}).
Ejemplo 123 N-{3-(Aminometil)-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]fenil}-N-(2-hidroxietil)metanosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
75
Se añadió complejo de borano-tetrahidrofurano (solución 1 M en THF, 7,5 ml, 7,5 mmol) a una solución del nitrilo de la preparación 66 (1,9 g, 5,02 mmol) en THF (40 ml) en una atmósfera de N_{2} y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 h. El análisis de TLC indicó material de partida restante, por lo que se añadió una porción más de complejo de borano-tetrahidrofurano (solución 1 M en THF, 7,5 ml, 7,5 mmol) y se continuó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico (6 M, 10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió de nuevo, se basificó con hidróxido sódico (2 M) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml), el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se recogió en acetato de etilo (50 ml) y se extrajo con ácido clorhídrico (2 M) (50 ml + 2 x 25 ml). Los extractos acuosos reunidos se basificaron con hidróxido sódico (5 M) (50 ml) y se extrajeron con DCM (3 x 40 ml), los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna [SiO_{2}; DCM/metanol/NH_{3} 880 (95:5:0,5)], dando el compuesto del título; \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,44 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,67 (2H, t), 3,79 (2H, m), 3,88 (2H, s), 6,78 (1H, d), 6,91 (2H, d), 7,15 (1H, dd), 7,23 (2H, d), 7,39 (1H, d); EM m/z (ES^{+}) 383 (MH^{+}).
Ejemplo 124 N-{3-(Aminometil)-4-[4-(metilsulfanil)-3-(trifluorometil)-fenoxi]fenil}metanosulfonamida
76
El compuesto del título se preparó a partir del nitrilo de la preparación 64, usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 123; \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,48 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,87 (2H, s), 6,93 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,17 (1H, d), 7,27 (1H, obs.), 7,30 (1H, s), 7,39 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 407 (MH^{+}).
Ejemplo 125 N-{3-(Aminometil)-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]-fenil}metanosulfonamida
77
Se añadió hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en THF, 6 ml, 6 mmol) a una solución del nitrilo de la preparación 62 (1,01 g, 3,02 mmol) en THF (30 ml) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió por adición cuidadosa de hidróxido sódico (2 M, 2 ml). La mezcla de reacción se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna [SiO_{2}; DCM/MeOH/NH_{3} 880 (93:7:1)], dando un polvo blanquecino (805 mg, 79%); \delta_{H} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) 2,39 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,58 (2H, s), 6,82 (3H, m), 7,02 (1H, dd), 7,21 (2H, d), 7,35 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 339 (MH^{+}).
Ejemplo 126 N-{3-(Aminometil)-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]fenil}-N-metilmetanosulfonamida
78
Se añadió hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en THF, 15 ml, 15 mmol) a una solución del nitrilo de la preparación 65 (2,75 g, 7,89 mmol) en THF (50 ml) en una atmósfera de N_{2} y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió por la adición cuidadosa de hidróxido sódico (2 M, 3 ml). Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla de reacción se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna múltiple [SiO_{2}; DCM (amoniaco 880 al 10% en metanol) 94:6], dando el producto en forma de un aceite (783 mg, 28%). Se recogió una muestra en DCM y se convirtió en la sal HCl mediante adición de HCl etéreo 1 M. La retirada del disolvente y el secado al vacío, produjeron una espuma blanquecina; \delta_{H} (DMSO-D_{6}, 400 MHz) 2,44 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,16 (3H, s), 4,04 (2H, q), 6,74 (1H, d), 7,04 (2H, d), 7,31 (3H, m), 7,60 (1H, s), 8,30 (3H, a); EM m/z (ES^{+}) 353 (MH^{+}).
Ejemplo 127 N-{3-(Aminometil)-4-[3-metoxi-4-(metilsulfanil)fenoxi]fenil}-metanosulfonamida
79
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 126 usando el producto de la preparación 63, proporcionando la amina del título; \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,33 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,93 (2H, s), 6,50 (1H, dd), 6,67 (1H, s), 7,12-7,18 (2H, m), 7,33 (1H, d).
Ejemplo 128 N-{3-[(Metilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]fenil}-metanosufonamida
80
Se añadió ácido fórmico (55 \mul, 1,46 mmol) a una solución de pentafluorofenol (240 mg, 1,30 mmol) en éter (5 ml) a 0ºC, seguido de diciclohexilcarbodiimida (270 mg, 1,31 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 2 h antes de filtrarse, lavándose el residuo con éter. La solución etérea de formiato de pentafluorofenilo se añadió a una suspensión de la amina del Ejemplo 125 (221 mg, 0,65 mmol) en DCM (7 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h antes de diluirse con DCM (40 ml) y lavarse con NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml). La capa orgánica se secó y se evaporó, dando una formamida bruta que se usó sin purificación adicional. La formamida bruta (0,65 mmol) se recogió en THF seco (10 ml), se añadió complejo de borano-tetrahidrofurano (solución 1 M en THF, 2 ml, 2 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico (6 M, 5 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos antes de neutralizarse con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml). La mezcla acuosa se extrajo con DCM (2 x 30 ml) y los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna [SiO_{2}; EtOAc/MeOH/NH_{3} 880 (95:5:0,5 incrementando la polaridad a 90:9:1)] dio el producto en forma de un aceite incoloro. Éste se recogió en DCM (5 ml) y se convirtió en la sal clorhidrato mediante adición de ácido clorhídrico etéreo 1 M. La retirada del disolvente y el secado al vacío dio una espuma blanquecina (218 mg, 86%); \delta_{H} (CD_{3}OD, 300 MHz) 2,48 (3H, s), 2,77 (3H, s), 2,99 (3H, s), 4,28 (2H, s), 6,87 (1H, d), 7,06 (2H, d), 7,25 (1H, dd), 7,35 (2H, d), 7,49 (1H, d); EM m/z (ES^{+}) 353 (MH^{+}).
Ejemplos 129-131
Los ejemplos 129-131 se prepararon a partir de las aminas primarias requeridas, de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 128.
81
Ejemplo 132 N-{3-[(Dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]fenil}-N-(2-hidroxietil)metanosulfonamida
82
Se añadió formaldehído (solución acuosa al 37%, 600 \mul, 7,39 mmol) a una solución de la amina del Ejemplo 123 (450 mg, 1,18 mmol) en DCM (15 ml) y THF (5 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos antes de añadir por porciones durante 15 minutos triacetoxiborohidruro sódico (1,0 g, 4,72 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas antes de verterse en carbonato potásico acuoso (10%; 50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 30 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna [SiO_{2}; DCM/MeOH/NH_{3} 880 (90:9:1)] dando el producto en forma de un aceite. Éste se recogió en DCM y se convirtió en la sal clorhidrato mediante la adición de ácido clorhídrico etéreo 1 M. La retirada del disolvente y el secado al vacío dieron una espuma blanquecina (362 mg, 69%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,50 (3H, s), 2,86 (6H, d), 3,12 (3H, s), 3,70 (2H, m), 3,84 (2H, m), 4,31 (2H, d), 6,82 (1H, d), 6,96 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,41 (1H, dd), 8,18 (1H, d), 12,5 (1H, a); EM m/z (ES^{+}) 411 (MH^{+}).
Ejemplo 133-136
Los ejemplos mostrados a continuación se prepararon a partir de la amina primaria requerida, mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 132.
83
Ejemplo 137 N-{3-[(Dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]fenil}-2-metoximetanosulfonamida
85
La anilina del Ejemplo 109 (350 mg, 1,08 mmol) se disolvió en DCM (10 ml) y se trató con 4,4-dimetilaminopiridina (132 mg, 1,08 mmol), trietilamina (0,68 ml, 4,86 mmol) y cloruro de 2-(metoxi)etilsulfonilo [preparado de acuerdo con el documento EP 0446845]. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se evaporó para retirar los volátiles y el residuo se trató con hidróxido sódico (2 M, 5 ml) y dioxano (5 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas y después se evaporó una vez más para retirar la mayor parte del dioxano. El residuo acuoso se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml) y los extractos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH (95:5 \rightarrow 90:10)], produciendo el compuesto del título, que se aisló en forma de la sal HCl (20 mg, 4%); Sal HCl: \delta_{H} (CD_{3}OD, 400 MHz) 2,44 (3H, s), 2,88 (6H, s), 3,28 (3H, s), 3,30 (2H, t), 3,74 (2H, t), 4,38 (2H, s), 6,85 (1H, d), 7,02 (2H, d), 7,25 (1H, dd), 7,31 (2H, d), 7,48 (1H, d); EM m/z (ES^{+}) 411 (MH^{+}).
Ejemplo 138 N-{3-[(Dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]fenil}-etanosulfonamida
86
El compuesto del título se preparó a partir de la anilina del Ejemplo 109, de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 114, usando cloruro de etanosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo. Sal HCl: \delta_{H} (d_{6}-DMSO, 300 MHz) 1,20 (3H, t), 2,47 (3H, s), 2,75 (6H, s), 4,30 (1H, s a), 6,85 (1H, d), 7,06 (2H, d), 7,22 (1H, dt), 7,37 (2H, d), 7,53 (1H, m), 9,84 (1H, s), 10,50 (1H, s a); EM m/z (ES^{+}) 381 (MH^{+}).
Ejemplo 139 N-{3-[(Dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]fenil}-2-propanosulfonamida
87
El compuesto se preparó a partir de la anilina del Ejemplo 109, de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 114, usando cloruro de 2-propilsulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo. Sal HCl: \delta_{H} (d_{6}-DMSO, 400 MHz) 1,23 (6H, d), 2,45 (3H, s), 2,73 (6H, d), 3,33 (1H, m), 4,28 (2H, d), 6,87 (1H, d), 7,04 (1H, d), 7,22 (1H, dd), 7,54 (1H, d), 9,83 (1H, s), 10,30 (1H, s a); EM m/z (ES^{+}) 395 (MH^{+}).
Ejemplo 140 N-{3-[(Dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]fenil}-(trifluoro)metanosulfonamida
88
Se disolvió la anilina del ejemplo 109 (300 mg, 0,9 mmol) en DCM (10 ml) y se trató con anhídrido trifluorometanosulfónico (169 \mul, 1,02 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 3 horas y después se retiraron los disolventes por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH (100:0 \rightarrow 90:10)], produciendo un sólido amarillo. La trituración con DCM produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (80 mg, 21%); Base libre: \delta_{H} (d_{6}-DMSO, 400 MHz) 2,40 (3H, s), 2,70 (6H, s), 4,10 (2H, s), 6,67 (1H, d), 6,89 (2H, d), 7,00 (1H, dd), 7,09 (1H, s), 7,24 (2H, d), 9,33 (1H, s a); EM m/z (TS^{+}) 421 (MH^{+}).
Ejemplo 141 N,N-Dimetil-N-{5-(metilsulfanil)-2-[4-(trifluorometoxi)-fenoxi]bencil}amina
89
Una solución del compuesto de bromuro del Ejemplo 7 (1,6 g, 4,1 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (237 mg, 0,21 mmol) en DMSO (40 ml) se agitó a 100ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 90 minutos. Se añadió tiometóxido sódico (575 mg, 8,2 mmol) en una porción y la reacción se agitó a 100ºC durante 64 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (4 veces). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH/NH_{3} 880 (97:3:0,5 \rightarrow 93:7:1)]. Las fracciones de interés se reunieron y se purificaron de nuevo mediante cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo/metanol/amoniaco 880 (96:4:0,4)], dando el compuesto de sulfuro deseado (930 mg, 63%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,24 (6H, s), 2,49 (3H, s), 3,39 (2H, s), 6,87 (3H, m), 7,14 (3H, m), 7,42 (1H, s); EM m/z (TS^{+}) 358 (MH^{+}).
Ejemplos 142-144
Se repitió la reacción descrita en el Ejemplo 141 en condiciones similares, proporcionando una serie de sulfuros a partir de los bromuros o yoduros requeridos. Los datos de estos compuestos se proporcionan a continuación.
90
Ejemplos 145-146
N,N-Dimetil-N-{5-(metilsulfonil)-2-[4-(trifluorometoxi)-fenoxi]bencil}amina (Ejemplo 145)
y
N,N-Dimetil-N-{5-(metilsulfinil)-2-[4-(trifluorometoxi)-fenoxi]bencil}amina (Ejemplo 146)
92
Se añadió Oxone® (1,54 g, 2,50 mmol) a una solución del compuesto del Ejemplo 141 (900 mg, 2,52 mmol) en THF (4 ml), alcohol isopropílico (20 ml) y agua (2 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0-5ºC durante 15 minutos, después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 25 minutos antes de inactivarse con hidróxido sódico (2 M). La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 veces) y los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/metanol/amoniaco 880 (97:3:0,5 \rightarrow 93:7:1)], dando dos productos principales. Las fracciones que contenían el producto que avanzó más rápidamente se reunieron y purificaron de nuevo por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo/metanol/amoniaco 880 (96:4:0,4)], dando la sulfona del Ejemplo 145 (473 mg, 48%) en forma de un sólido incoloro; \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,30 (6H, s), 3,07 (3H, s), 3,58 (2H, s), 6,92 (1H, d), 7,02 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,78 (1H, dd), 8,12 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 390 (MH^{+}).
Las fracciones que contenían el producto que avanzó más lentamente se reunieron y purificaron de nuevo por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; EtOAc/MeOH/NH_{3} 880 (95:5:0,5)], dando el sulfóxido del Ejemplo 146 (64 mg, 7%) en forma de un aceite incoloro; \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,29 (6H, s), 2,76 (3H, s), 3,56 (2H, s), 6,99 (3H, m), 7,20 (2H, m), 7,57 (1H, dd), 7,78 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 374 (MH^{+}).
Ejemplos 147-148
Se repitió la reacción de los Ejemplos 145 y 146, proporcionando los sulfóxidos de los Ejemplos 147 y 148 a partir de los correspondientes sulfuros.
93
Ejemplo 149 N,N-Dimetil-N-{4-(metilsulfinil)-2-[4-(trifluorometoxi)-fenoxi]bencil}amina
94
Se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno (30%, 76 \mul, 0,67 mmol) a una solución del compuesto de sulfuro del Ejemplo 142 (240 mg, 0,67 mmol) en TFA (2 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a 0ºC durante 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se basificó cuidadosamente con gránulos de hidróxido sódico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH/NH_{3} 880 (97:2,5:0,5 \rightarrow 95:5:0,5)], dando el compuesto de sulfóxido deseado (142 mg, 57%) en forma de un aceite incoloro; \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,27 (6H, s), 2,70 (3H, s), 3,50 (2H, s), 6,95 (2H, d), 7,19 (2H, d), 7,21 (1H, s), 7,37 (1H, d), 7,67 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 374 (MH^{+}).
Ejemplo 150 N,N-Dimetil-N-{4-(metilsulfonil)-2-[4-(trifluorometoxi)-fenoxi]bencil}amina
95
Se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno (30%, 160 \mul, 1,41 mmol) a una solución del compuesto de sulfuro del Ejemplo 142 (252 mg, 0,71 mmol) en TFA (2 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a 0ºC durante 60 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió una porción más de peróxido de hidrógeno (80 ml, 0,71 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con hidróxido sódico acuoso (1 M) y se basificó cuidadosamente con gránulos de hidróxido sódico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH/NH_{3} 880 (99:1:0,5 \rightarrow 98:2:0,5), dando el compuesto de sulfona deseado (183 mg, 67%) en forma de un aceite incoloro; \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,30 (6H, s), 3,00 (3H, s), 3,55 (2H, s), 6,97 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,42 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,78 (1H, d), 390 (MH^{+}).
Ejemplo 151 3-[(Dimetilamino)metil]-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzoato de metilo
96
El compuesto de yoduro del Ejemplo 18 (2,0 g, 4,75 mmol) se disolvió en metanol (30 ml) y se trató con trietilamina (0,98 ml, 7,04 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0,28 g, 0,25 mmol). La mezcla de reacción se puso en una atmósfera de monóxido de carbono (689,47 kPa) y se calentó a 80ºC con agitación. Después de 6 h, se liberó la presión y la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo, proporcionando, después del secado con MgSO_{4} y la evaporación, un sólido naranja. La purificación por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; MeOH/NH_{3} 880; (10:1) (1 \rightarrow 3%) en DCM] dio el compuesto de éster deseado en forma de un aceite naranja (1,66 g, 99%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,27 (6H s), 3,49 (2H, s), 3,91 (3H, s), 6,83 (1H, d), 7,03 (2H, d), 7,60 (2H, d), 7,93 (1H, dd), 8,19 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 354 (MH^{+}).
Ejemplo 152 3-[(Dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]benzoato de metilo
97
Se repitió la reacción del ejemplo 151 de una forma similar, con el bromuro del Ejemplo 9, proporcionando el éster del título. Base libre: \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,47 (9H, s), 3,78 (2H, s), 3,87 (3H, s), 6,80 (1H, d), 6,95 (2H, d), 7,26 (2H, d), 7,88 (1H, d), 8,17 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 354 (MH^{+}).
Ejemplo 153 3-[(Metilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]benzoato de metilo
98
El éster del título se preparó a partir del bromuro del ejemplo 23, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 151; \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,46 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,89 (3H, s), 6,79 (1H, d), 6,95 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,86 (1H, dd), 8,07 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 318 (MH^{+}).
Ejemplo 154 {3-[(Dimetilamino)metil]-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]-fenil}metanol
99
Una solución de hidruro de litio y aluminio en THF (1 M, 7 ml, 7 mmol) se añadió gota a gota a una solución en agitación del compuesto de éster del ejemplo 151 (1,66 g, 4,7 mmol) en THF (25 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 3 h antes de diluirse con éter (100 ml) y se inactivó por adición cuidadosa de hidróxido sódico (2 M) (aproximadamente 1 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos antes de secarse (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida {SiO_{2}; [(MeOH/NH_{3} 880) 9:1] en DCM (2% \rightarrow 4%)] dio el compuesto de alcohol deseado (0,7 g, 48%); Ejemplo 90: \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,13 (6H, s), 3,39 (2H, s), 4,70 (2H, s), 6,93-6,98 (3H, m), 7,30 (1H, d), 7,52-7,56 (3H, m); EM m/z (TS^{+}) 326 (MH^{+}).
Ejemplo 155 {3-[(Dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]-fenil}metanol
Se repitió la reacción del ejemplo 154, usando el compuesto de éster del Ejemplo 152, produciendo el alcohol del título.
100
Base libre: \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,06 (6H, s), 2,43 (3H, s), 4,30 (2H, d), 4,47 (2H, s), 6,80 (1H, d), 7,03 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,34 (1H, m), 7,60 (1H, d); EM m/z (ES+) 304 (MH^{+}).
Ejemplo 156 {3-[(Metilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]-fenil}metanol
101
El alcohol del título se preparó a partir del éster del ejemplo 153, usando el procedimiento descrito para el ejemplo 154; \delta_{H} (DMSO-D_{6}, 400 MHz) 2,45 (3H, s), 2,57 (3H, s), 4,15 (2H, s), 4,47 (2H, s), 5,26 (1H, a), 6,78 (1H, d), 7,01 (2H, d), 7,33 (3H, m), 7,54 (1H, s), 8,86 (2H, a); EM m/z (ES^{+}) 290 (MH^{+}).
Ejemplo 157 {3-[(Dimetilamino)metil]-4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-fenil}metanol
102
Etapa 1
Preparación de aldehído
A una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (745 mg, 19,6 mmol) en THF (100 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota una solución del compuesto del Ejemplo 84 (2,2 g, 6,54 mmol) en THF (50 ml). Después, la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h antes de calentarse a temperatura ambiente y se inactivó por adición de hidróxido sódico acuoso (2 M). La mezcla resultante se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH/NH_{3} 880 (95:5:1 \rightarrow 93:7:1)], dando el aldehído deseado (730 mg, 33%) en forma de un aceite amarillo; \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,30 (6H, s), 3,57 (2H, s), 6,88 (1H, d), 7,02 (2H, m), 7,21 (2H, m), 7,73 (1H, dd), 8,01 (1H, d), 9,95 (1H, s); EM m/z (TS^{+}) 340 (MH^{+}).
Etapa 2
Reducción del aldehído intermedio al alcohol deseado
Se añadió borohidruro sódico (80 mg, 2,11 mmol) a una solución del aldehído intermedio (720 mg, 2,12 mmol) en MeOH (20 ml) y agua (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se interrumpió por adición de ácido clorhídrico (2 M) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH/NH_{3} 880 (95:5:1 \rightarrow 93:7:1)], dando el compuesto de alcohol deseado en forma de un aceite (140 mg, 19%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,08 (1H, a), 2,29 (6H, s), 3,49 (2H, s), 4,70 (2H, s), 6,91 (3H, m), 7,16 (2H, m), 7,27 (1H, m), 7,52 (1H, s); m/z 342 (MH^{+}).
Ejemplo 158 Ácido 3-[(dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)-fenoxi]benzoico
103
Se disolvió el éster del ejemplo 152 (5,22 g, 15,8 mmol) en THF (60 ml), se trató con hidróxido de litio acuoso (1 M, 63,1 mmol) y se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se neutralizó con ácido clorhídrico (2 M) y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar una espuma blanca del ácido carboxílico del título (4,80 g, 95%); \delta_{H} (CD_{3}OD, 400 MHz) 2,48 (3H, s), 2,56 (6H, s), 3,94 (2H, s), 6,80 (1H, d), 7,00 (2H, d), 7,33 (2H, d), 7,94 (1H, d), 8,09 (1H, s); EM m/z (ES^{+}) 318 (MH^{+}).
Ejemplo 159 3-[(Dimetilamino)metil]-N-metil-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]-benzamida
104
El producto del ejemplo 158 (480 mg, 1,51 mmol), WSCDI (377 mg, 2 mmol), HOBt.H_{2}O (255 mg, 1,66 mmol) y trietilamina (0,53 ml, 3,78 mmol) se disolvieron en DCM (0,03 M). Después de agitar durante 30 minutos, se añadió MeNH_{2} (condensado, 2 ml) y la mezcla se agitó durante 12 horas más. Después, la mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un aceite amarillo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH/NH_{3} 880 (93:7:1)]. La amida del título deseada se aisló como su sal clorhidrato (285 mg, 63%); Base libre: \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,12 (6H, s), 2,41 (3H, s), 2,92 (3H, d), 3,46 (3H, s), 6,78 (1H, d a), 6,84 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,63 (1H, dd), 7,82 (1H, d); EM m/z (ES+) 331 (MH^{+}).
Ejemplos 160-168
Las siguientes amidas se prepararon de una forma similar a la del Ejemplo 159, a partir del ácido carboxílico del Ejemplo 158 y la amina apropiada.
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(Tabla pasa a página siguiente)
105
Ejemplo 169 4-[3-Metoxi-4-(metilsulfanil)fenoxi]-3-[(metilamino)-metil]benzamida
107
La amina Boc-protegida de la preparación 53 (280 mg, 0,65 mmol) se disolvió en DCM (10 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de la solución durante 15 minutos y después la solución se evaporó a sequedad. El residuo se evaporó adicionalmente varias veces usando DCM/acetato de etilo (1:1) y después éter dietílico. El producto se obtuvo en forma de un sólido blanco que se secó al vacío (240 mg, aprox. 100%); Sal HCl \delta_{H} (CD_{3}OD, 400 MHz) 2,37 (3H, s), 2,77 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,35 (2H, s), 6,73 (1H, dd), 6,80 (1H, d), 6,84 (1H, d), 7,36 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 8,03 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 333 (MH^{+}).
Ejemplos 170-176
Se preparó una serie de amidas de forma análoga a la del ejemplo 169, a partir de las aminas Boc-protegidas requeridas.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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108
109
Ejemplo 177 3-[(Metilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)-3-(trifluorometil)fenoxi]benzamida
110
La amina Boc-protegida de la preparación 46 (396 mg, 0,42 mmol) se trató con ácido clorhídrico (4 M) en dioxano (5 ml) y se agitó durante 1,5 horas. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se basificó por adición de una solución de bicarbonato sódico acuosa saturada y después se extrajo con DCM (4 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un aceite amarillo. Este aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH/NH_{3} 880 (93:7:1)], produciendo la amida del título en forma de una espuma blanca (208 mg, 66%). Base libre: \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,45 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,82 (2H, s), 6,84 (1H, d), 7,10 (1H, d), 7,31 (1H, s), 7,40 (1H, d), 7,72 (1H, dd), 7,91 (1H, s); EM m/z (TS^{+}) 371 (MH^{+}).
Ejemplo 178 3-[(Dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)-3-(trifluorometil)fenoxi]benzamida
111
La amida del ejemplo 177 (105 mg, 0,28 mmol) se suspendió en DCM (3 ml) y se trató con formaldehído (acuoso al 37%, 35 \mul, 0,425 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos (durante este período se produjo la disolución) y después se trató con tri(acetoxi)borohidruro sódico (120 mg, 0,567 mmol). La reacción se agitó durante una noche y después se diluyó con agua (5 ml), se basificó con amoniaco 880 (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un sólido blanco. La purificación por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM, MeOH, NH_{3} 880 (95:5:0,5)] produjo la amida del título en forma de un polvo blanco (85 mg, 78%); Base libre: \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,24 (6H, s), 2,46 (3H, s), 3,50 (2H, s), 5,47-6,15 (2H, m a), 6,85 (1H, d), 7,03 (1H, d), 7,23 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,90 (1H, s); EM m/z (TS^{+}) 385 (MH^{+}).
Ejemplos 179-180
Se prepararon las siguientes amidas de una forma análoga a la del ejemplo 178, a partir de la amina secundaria requerida.
112
Ejemplos 181 y 182
N-Metil-N-[2-[4-(metilsulfanil)fenoxi]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)bencil]amina (Ejemplo 181)
y
N-Metil-N-[2-[4-(metilsulfanil)fenoxi]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)bencil]amina (Ejemplo 182) 
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113
El bromuro del Ejemplo 23 (2,0 g, 6 mmol) se mezcló con polvo de cobre (378 mg, 6 mmol), 1,2,3-triazol (aprox. 5 g, exceso) y carbonato potásico (828 mg, 6 mmol) y se calentaron conjuntamente a 160ºC durante 48 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre hidróxido sódico (3 M) y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con hidróxido sódico (3 M) (3 x), agua y salmuera, antes de secarse (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH/NH_{3} 880 (97,5:2,5:0,25)], produciendo, por separado, el compuesto derivado de triazol 1-sustituido del Ejemplo 181 y el compuesto isómero 2-sustituido del Ejemplo 182. La sal clorhidrato de cada uno se precipitó mediante tratamiento con ácido clorhídrico etéreo (solución 1 M, exceso).
Ejemplo 181 (sal mono-clorhidrato) (270 mg, 13%): \delta_{H} (d_{6}-DMSO, 400 MHz) 2,50 [3H, s(obsc.)], 2,64 (3H, t), 4,27 (2H, t), 6,97 (1H, d), 7,14 (2H, d), 7,36 (2H, d), 7,87 (1H, dd), 7,99 (1H, s), 8,26 (1H, d), 8,76 (1H, s), 9,16 (2H, s a); EM m/z (TS^{+}) 327 (MH^{+}).
Ejemplo 182 (sal bis-clorhidrato) (400 mg, 17%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,50 (3H, s), 2,67 (3H, s a), 4,18 (2H, s a), 6,95 (1H, d), 7,15 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,74 (2H, s), 7,96 (1H, dd), 8,35 (1H, d), 9,92 (2H, s a); EM m/z (TS^{+}) 327 (MH^{+}).
Ejemplo 183 N,N-Dimetil-N-[2-[4-(metilsulfanil)fenoxi]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)bencil]amina 
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114
La sal clorhidrato derivado de triazol del Ejemplo 182 (400 mg, 1,1 mmol) se suspendió en DCM (30 ml) y se añadió formaldehído (acuoso al 37%) (aprox. 0,2 ml, aprox. 5,5 ml) seguido de tri(acetoxi)borohidruro sódico (1,16 g, 5,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se repartió entre hidróxido sódico (3 M) y DCM. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (4 x). Las fracciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron, dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (290 mg, 70%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,44 (3H, s), 2,49 (6H, s), 3,75 (2H, s a), 6,93 (2H, d), 6,98 (1H, d), 7,26 (2H, d), 7,80 (2H, s), 7,85 (1H, dd), 8,26 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 341
(MH^{+}).
Ejemplo 184 N,N-Dimetil-N-[2-[4-(metilsulfanil)fenoxi]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)bencil]amina
115
El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 181, de una forma análoga a la usada para la preparación del compuesto del Ejemplo 183 (108 mg, 52%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,18 (6H, s), 2,44 (3H, s), 3,48 (2H, s a), 6,97 (2H, d), 7,06 (1H, d), 7,29 (2H, d), 7,76 (1H, d), 7,97 (2H, d), 8,80 (1H, s); EM m/z (TS^{+}) 341
(MH^{+}).
Ejemplo 185 N-[2-[4-(Metilsulfanil)fenoxi]-5-(1H-imidazol-1-il)bencil]-N-metilamina
116
El derivado de bromuro de arilo del Ejemplo 23 (2 g, 6 mmol) se combinó con imidazol (5 g, 73,5 mmol), polvo de cobre (381 mg, 6 mmol) y carbonato potásico (828 mg, 6 mmol) y la mezcla se calentó a 160ºC durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre hidróxido sódico acuoso (3 M) y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con hidróxido sódico acuoso (3 M) (3 veces), agua (3 veces) y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH/NH_{3} 880 (95:5:0,5)], proporcionando el compuesto del título que se aisló como su sal bis HCl mediante el procedimiento convencional (57 mg, 2%); Sal bis HCl: \delta_{H} (d_{6}-DMSO, 400 MHz) 2,49 (3H, s), 2,61 (3H, s), 4,26 (2H, s), 6,96 (1H, d), 7,14 (2H, d), 7,36 (1H, dd), 7,84 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,28 (1H, s), 9,56 (3H, s a); EM m/z (TS^{+}) 326
(MH^{+}).
Ejemplo 186 N-[2-[4-(Metilsulfanil)fenoxi]-5-(1H-imidazol-1-il)bencil]-N,N-dimetilamina
117
El compuesto del título se preparó a partir del bromuro de arilo del ejemplo 9, usando el procedimiento descrito para el ejemplo 185; Sal bis HCl: \delta_{H} (CD_{3}OD, 400 MHz) 2,51 (3H, s), 3,00 (6H, s), 4,60 (2H, s), 7,06 (1H, d), 7,17 (2H, d), 7,41 (2H, d), 7,77 (3H, m), 8,11 (2H, d), 9,47 (1H, s); EM m/z (TS^{+}) 340 (MH^{+})
Ejemplo 187 N-Metil-N-[2-[4-(metilsulfanil)fenoxi]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil]amina
118
El compuesto del título se preparó a partir del bromuro de arilo del ejemplo 23, usando el procedimiento descrito para los ejemplos 181/182; Sal bis HCl: \delta_{H} (d_{6}-DMSO, 400 MHz) 2,50 (3H, s), 2,62 (3H, s), 4,27 (2H, s), 6,95 (1H, d), 7,14 (2H, d), 7,36 (2H, d), 7,85 (1H, d), 8,21 (1H, s), 8,27 (1H, s), 9,26 (3H, s a); EM m/z (TS^{+}) 327 (MH^{+}).
Ejemplo 188 N,N-Dimetil-N-[2-[4-(metilsulfanil)fenoxi]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil]-amina
119
El compuesto del título se preparó a partir de la amina secundaria del ejemplo 187, usando el procedimiento de metilación reductora descrito en el ejemplo 183; Base libre: \delta_{H} (CDC_{3}, 400 MHz) 2,30 (6H, s), 2,48 (3H, s), 3,54 (2H, s), 6,91 (2H, d), 6,97 (1H, d), 7,27 (2H, d), 7,52 (1H, dd), 7,82 (1H, d), 8,10 (1H, s), 8,54 (1H, s); EM m/z (TS^{+}) 341 (MH^{+}).
Ejemplo 189 N-[2-[4-(Metilsulfanil)fenoxi]-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)bencil]-N,N-dimetilamina
120
La anilina del Ejemplo 109 (500 mg, 1,7 moles), N'-[(dimetilamino)metilideno]-N,N-dimetilhidrazonoformamida (590 mg, 4,15 mmol) [preparada de acuerdo con Barlett y col., J. Chem. Soc. (C), 1967, 1664] y ácido p-toluenosulfóni-
co (394 mg, 2 mmol) se mezclaron en tolueno (10 ml) y se calentó a reflujo durante 2 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH/NH_{3} 880 (90:10:1)], produciendo el derivado de triazol deseado (100 mg, 17%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,29 (6H, s), 2,48 (3H, s), 3,54 (2H, s), 6,92 (2H, d), 6,95 (1H, d), 7,19 (1H, dd), 7,29 (2H, d), 7,46 (2H, s); EM m/z (TS^{+}) 341 (MH^{+}).
Ejemplo 190 N-{5-(3-Amino-1H-pirazol-1-il)-2-[4-(metilsulfanil)fenoxi]-bencil}-N-metilamina
121
Se mezclaron polvo de cobre (1,53 g, 24 mmol), carbonato potásico (6,08 g, mmol) y 3-aminopirazol y se calentaron a 50ºC para formar un material fundido. Se añadió yodo (51 mg, 0,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 minutos antes de la adición del bromuro de arilo de la preparación 39 (8,77 g, 20 mmol). Después de 10 minutos más, la mezcla de reacción se calentó a 140ºC durante 9 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre ácido etilenodiaminatetraacético acuoso saturado (EDTA) y acetato de etilo (70 ml de cada uno) y la mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla se diluyó adicionalmente con EDTA acuoso saturado y acetato de etilo (1000 ml de cada uno). La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida {SiO_{2}; [MeOH:NH_{3} 880 (1:9)] en DCM (1 \rightarrow 10%)}, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite pardo que solidificó tras reposo al vacío (1,52 g, 22%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,44 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,77 (4H, s a), 5,80 (1H, s), 6,86 (3H, m), 7,25 (2H, d), 7,39 (1H, dd), 7,58 (1H, d), 7,63 (1H, s).
Ejemplo 191 N-{5-(3-Amino-1H-pirazol-1-il)-2-[4-(metilsulfanil)fenoxi]bencil}-N,N-dimetilamina
122
(i) Preparación de la formamida
Se añadió ácido fórmico (145 \mul, 3,84 mmol) a una solución de pentafluorofenol (642 mg, 3,49 mmol) en éter (5 ml) a 0ºC, seguido de diciclohexilcarbodiimida (722 mg, 3,49 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 1 h antes de filtrarse, lavándose el residuo con éter. La solución etérea de formiato de pentafluorofenilo se evaporó a sequedad, se redisolvió en DCM (8 ml), se añadió a una solución del aminopirazol del ejemplo 190 (1,08 g, 3,17 mmol) en DCM (8 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción después se diluyó con DCM y carbonato potásico acuoso (10%; 50 ml de cada uno). La capa orgánica se separó y se secó (MgSO_{4}) antes de evaporarse a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida {SiO_{2}; [MeOH/NH_{3} 880 (9:1)] en DCM (1 \rightarrow 1,5%)}, proporcionando la formamida intermedia (770 mg, 66%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz, 2 rotámeros visibles) 2,47 (3H, s), 2,80 (3H, s), 2,88 [3H, s (rotámero minoritario)], 4,41 (2H, s), 4,56 [2H, s (rotámero minoritario)], 5,79 [1H, d (rotámero minoritario)], 5,81 (1H, d), 6,83-6,92 (4H, m), 7,36-7,46 (1H, m), 7,46 (1H, s), 7,59 (1H, d), 8,11 [1H, s (rotámero minoritario)], 8,22 (1H, s); EM m/z (TS^{+}) 369 (MH^{+}).
(ii) Reducción a la amina terciaria
La formamida de la etapa (i) (770 mg, 2,09 mmol) se disolvió en THF (21 ml) y se trató con complejo de borano-tetrahidrofurano (1M en THF, 6,27 ml, 6,27 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente y se inactivó por adición cuidadosa de ácido clorhídrico (6 M, 15 ml). Después, la mezcla se calentó de nuevo a 80ºC durante 30 minutos antes de enfriarse de nuevo a temperatura ambiente. La mezcla se hizo básica mediante la adición de hidróxido sódico (2 M, 50 ml) y después se extrajo con DCM (70 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida {SiO_{2}; [MeOH/NH_{3} 880 (9:1)] en DCM (1 \rightarrow5%)}, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido (100 mg, rendimiento del 13%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,22 (6H, s), 2,42 (3H, s), 2,42 (2H, s), 3,76 (2H, s a), 5,80 (1H, d), 6,82 (2H, d), 6,91 (1H, d), 7,21 (2H, d), 7,41 (1H, dd), 7,63 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 355 (MH^{+}).
Ejemplo 192 5-Cloro-2-[4-(metilsulfanil)fenoxi]bencilamina
123
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (745 mg, 19,6 mmol) en éter dietílico (30 ml) se añadió cloruro de aluminio (872 mg, 6,54 mmol) en éter dietílico (10 ml). Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, después se añadió gota a gota el nitrilo de la preparación 58 (2,44 g, 8,7 mmol) en éter dietílico (10 ml). Después, la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, tiempo después del cual se inactivó por adición de hidróxido sódico (1 M, 5 ml) y después se diluyó con éter dietílico (20 ml). Después de agitar durante 5 minutos, la fase líquida se extrajo por decantación y el residuo se lavó dos veces más con éter dietílico (2 x 20 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un aceite amarillo (2,35 g, 96%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,47 (3H, s), 3,84
(2H, s), 6,75-6,79 (2H, m), 6,87-6,90 (2H, m), 7,15-7,29 (2H, m), 7,38-7,41 (1H, m); EM m/z (TS^{+}) 280, 282 (MH^{+}).
Preparaciones
Preparación 1
2-[4-Metilsulfanil)fenoxi]benzaldehído
124
Se disolvieron 2-fluorobenzaldehído (31,6 ml, 300 mmol) y 4-(metilmercapto)fenol (46,27 g, 330 mmol) en DMF (500 ml) y después se añadió carbonato potásico (62,2 g, 450 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante 12 h en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a sequedad, se evaporó de nuevo con tolueno y después se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta dar un aceite pardo del material de aldehído deseado (84,4 g) que estaba contaminado con aprox. un 15% del fenol de partida, pero fue suficientemente puro para usarse directamente en la siguiente etapa; \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,47 (3H, s), 6,87 (1H, d), 6,99 (2H, m), 7,17 (1H, m), 7,29 (2H, m), 7,49 (1H, m), 7,92 (1H, d), 10,49 (1H, s). Si se requiere, la mezcla bruta puede purificarse mediante cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo/hexanos (2 \rightarrow 10%)], obteniendo una muestra pura del compuesto de aldehído deseado.
Como alternativa, el compuesto del título puede prepararse como se muestra a continuación:
Se añadieron sucesivamente carbonato potásico (538,7 g, 3,89 mmol) y 4-(metilmercapto)fenol (400 g, 2,85 mmol) a DMF (3 l). Después, se añadió 2-fluorobenzaldehído (322 g, 2,59 mmol) a la suspensión y la mezcla se calentó en el intervalo de 92 a 100ºC. Después de 19 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió agua (2 l). La solución se enfrió por debajo de 10ºC y el pH se ajustó a 2 con HCl 2,5 M (1,5 l), manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Se añadió agua (2,6 l) y la suspensión se agitó por debajo de 5ºC durante 2 h. La suspensión se filtró y la torta de filtro se lavó con agua (4 x 1 l). El producto bruto se disolvió en diclorometano y el disolvente se destiló azeotrópicamente para eliminar el agua. Cuando se requería, se añadió diclorometano nuevo. La solución de diclorometano seco después se concentró al vacío, dando el producto bruto en forma de un aceite (634 g, 100%).
Preparaciones 2-18
La reacción de la preparación 1 se repitió en condiciones similares, usando una serie de fenoles y 2-fluorobenzaldehídos disponibles en el mercado, proporcionando los compuestos de las preparaciones 2 a 18. Cada reacción se controló cuidadosamente por cromatografía de capa fina y se realizó hasta que se consideró que se había completado. Los datos para estos compuestos se muestran en la siguiente tabla.
125
126
^{a} Se usó el fenol de la preparación 35.
^{b} Se usó el fenol de la preparación 34. 
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Preparaciones 19-20
Se prepararon los siguientes éteres difenílicos de una forma análoga a la de la reacción descrita para la preparación 1, usando 2-cloro-5-nitrobenzaldehído con el fenol disponible en el mercado apropiado. Tiempos de reacción más cortos (aprox. 3 h) fueron suficientes para realizar una buena conversión en estos casos.
128
Preparación 21
N,N-Dimetil-N-{2-[4-(metilsulfanil)fenoxi]bencil}amina
129
Se disolvió el aldehído de la preparación 1 (21,23 g, 87 mmol) en una mezcla 1:1 de THF y DCM (180 ml de cada uno) junto con clorhidrato de dimetilamina (7,81 g, 95,8 mmol) y trietilamina (36,4 ml, 261 mmol). Después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (27,7 g, 130,7 mmol) a la mezcla de reacción que se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó y después se repartió entre DCM y agua (1000 ml de cada uno). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y después se evaporó hasta dar un aceite pardo. El residuo pudo purificarse por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; {(MeOH/NH_{3} 880) (9:1)} (0 \rightarrow 5%) en DCM], produciendo el compuesto de base libre de la amina deseada en forma de un aceite pardo; \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,26 (6H, s), 2,46 (6H, s), 3,45 (2H, s), 6,84-6,90 (3H, m), 7,13 (1H, t), 7,20-7,26 (3H, m), 7,46 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 274 (MH^{+}). Como alternativa, el producto de reacción bruto pudo purificarse mediante la formación y cristalización de la sal clorhidrato mediante disolución en éter dietílico (150 ml) seguida de la adición de ácido clorhídrico (1 M) en éter dietílico (150 ml) a la solución agitada. La sal clorhidrato del compuesto de dimetilamina deseado se recogió en forma de un sólido blanco (22,58 g, 84%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,43 (3H, s), 2,80 (6H, d), 4,32 (2H, s), 6,86 (1H, d), 6,93 (2H, d), 7,20 (1H, t), 7,25 (2H, m), 7,36 (1H, dt), 7,85 (1H, dd), 12,47 (1H, a).
Como alternativa, la sal clorhidrato del compuesto del título puede prepararse como se muestra a continuación:
Una solución del producto de la preparación 1 (390 mg, 1,59 mmol), en DCM (2,73 l) se añadió a THF (2,73 l). A esto se añadió sucesivamente clorhidrato de dimetilamina (143 g, 1,75 moles) y trietilamina (485 g, 4,80 moles). La temperatura se ajustó a 20ºC y después de 1 h se añadió triacetoxiborohidruro sódico (508 g, 2,93 moles). Después de 20 h, se añadió diclorometano (3,9 l) y se añadió durante 0,5 h una solución de bicarbonato sódico al 8% (3,9 l). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (2,5 l). Las capas se separaron de nuevo y la capa orgánica se concentró hasta un volumen de 1,65 l. Se añadió acetato de etilo (2,89 l) y el disolvente se retiró, reemplazándolo por acetato de etilo nuevo, dando un volumen final de 2,92 l. Después, la solución se enfrió por debajo de 5ºC y se añadió ácido clorhídrico 6,75 M en isopropanol (0,25 l, 1,69 moles), manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Después de agitar durante 1 h por debajo de 5ºC, la suspensión se filtró, se lavó con acetato de etilo (2 x 0,39 l) y se secó en una estufa de vacío a 50ºC durante una noche, dando el producto deseado en forma de un sólido pulverulento (308,3 g, 63%).
\newpage
Preparaciones 22-25
Las aminas de las Preparaciones 22 a 25 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparación 21.
130
Preparación 26
N-Metil-N-{2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]bencil}amina
131
El compuesto de aldehído de la preparación 6 (2,5 g, 8,86 mmol) se disolvió en una solución de monometilamina en etanol (aprox. 8 M) (11 ml, 88 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió THF/etanol (1:1) a la mezcla para ayudar a la disolución y se añadió borohidruro sódico (3,35 g, 88,6 mmol). Se continuó agitando durante 4 h antes de inactivar la reacción por adición cuidadosa de ácido clorhídrico (1 M) (hasta que cesó el desprendimiento de gas). La mezcla se basificó con hidróxido sódico acuoso (2 M) y después se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las fracciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH/NH_{3} 880 (93:7:1)], produciendo el compuesto de amina deseado en forma de un aceite incoloro (2,23 g, 84%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 300 MHz) 1,72 (1H, a), 2,42 (3H, s), 3,77 (2H, s), 6,92 (3H, m), 7,16 (3H, m), 7,23 (1H, m), 7,41 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 298 (MH^{+}).
Preparación 27
N-Metil-N-{2-[4-(trifluorometil)fenoxi]bencil}amina
132
La amina del título se sintetizó usando las condiciones descritas para la preparación 26, partiendo del compuesto de aldehído de la Preparación 4; \delta_{H} (CDCl_{3}, 300 MHz) 2,57 (3H, s), 4,14 (2H, s), 5,50 (2H, s a), 6,88 (1H, d), 7,18 (3H, m), 7,34 (1H, t), 7,61 (2H, d), 7,70 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 282 (MH^{+}).
Preparación 28
N-Metil-N-{2-[4-(metilsulfanil)fenoxi]bencil}amina
133
La amina del título se preparó a partir del aldehído de la preparación 1, de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación 26; \delta_{H} (CD_{3}OD, 300 MHz) 2,41 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,80 (2H, s), 6,84 (1H, d), 6,94 (2H, d), 7,15 (1H, m), 7,28 (3H, m), 7,43 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 260 (MH^{+}).
Preparación 29
N-{2-[4-(Etilsulfanil)fenoxi]bencil}-N,N-dimetilamina
134
El producto de la preparación 25 (1,09 g, 3,18 mmol) se disolvió en DMSO (3,2 ml) y se trató con etanotiolato sódico (535 mg, 6,36 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (367 mg, 1155,57). La mezcla se agitó y se calentó a 100ºC durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre agua y éter dietílico (100 ml de cada uno). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo de nuevo con éter dietílico (100 ml). Las capas de éter reunidas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta un aceite rojo brillante. La purificación por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH/NH_{3} 880 (93:7:1)] produjo un aceite naranja que se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se trató con ácido clorhídrico (1 M) en éter dietílico (5 ml). Los disolventes se evaporaron, produciendo un sólido de color beige que se cristalizó en acetato de etilo en ebullición, dando un polvo de color crema (491 mg, 54%); 1,30 (3H, t), 2,80 (6H, d), 2,92 (2H, q), 4,31 (2H, d), 6,88 (1H, d), 6,94 (2H, d), 7,23 (1H, t), 7,38 (2H, d), 7,87 (1H, d); EM m/z (ES^{+}) 288 (MH^{+}).
Preparación 30
5-(Aminosulfonil)-2-[3-metoxi-4-(metilsulfanil)fenoxi]-N-metilbenzamida
135
La sulfonamida de la preparación 67 (405 mg, 1,7 mmol) se combinó con el fenol de la preparación 35 (297 mg, 1,7 mmol), carbonato potásico (362 mg, 2,6 mmol) y DMF (10 ml) y la mezcla después se calentó a 110ºC durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico (2 M) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Las capas orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH/NH_{3} 880 (93:7:1 \rightarrow 90:10:1)], produciendo la amida del título en forma de un aceite pardo (600 mg, 90%); \delta_{H} (d_{6}-DMSO, 400 MHz) 2,33 (3H, s), 2,75 (3H, d), 3,75 (3H, s), 6,69 (1H, d), 6,82 (1H, s), 6,86 (1H, d), 7,16 (1H, d), 7,30 (2H, s), 7,75 (1H, d), 8,07 (1H, s), 8,25 (1H, m); EM m/z (TS^{+}) 383 (MH^{+}).
Preparaciones 31-33
Las siguientes amidas se prepararon por el procedimiento descrito para la preparación 30, usando la sulfonamida de la preparación 67 y el fenol apropiado que se indica.
136
Preparación 34
4-(Metilsulfanil)-3-(trifluorometil)fenol
137
(i) Formación de sulfuro: 1-(metilsulfanil)-4-nitro-2-(trifluorometil)benceno
Se disolvió 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoruro (30 ml, 218,4 mmol) en DMF (218 ml) y se trató con 4,4'-tiobis-(6-terc-butil-meta-cresol) (150 mg, 0,4 mmol) y después con metanotiolato sódico (15 g, 214 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después de lo cual se evaporó hasta un bajo volumen. El residuo se repartió entre éter dietílico y agua (1000 ml de cada uno). La fracción orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera (750 ml de cada uno), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo/pentano (5:95 \rightarrow10:90)] produjo una mezcla de dos compuestos que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/pentano (10:90 \rightarrow 40:60)], produciendo el sulfuro del título (7,96 g, 15%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,58 (3H, s), 7,39 (1H, d), 8,28 (1H, dd), 8,46 (1H, d).
(ii) Reducción de nitro: 4-(metilsulfanil)-3-(trifluorometil)anilina
Una suspensión del sulfuro de la etapa (i) en ácido acético (168 ml) y agua (25 ml) se trató con polvo de hierro (11,25 g, 201 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de evaporarse hasta un pequeño volumen. El residuo se repartió entre NaHCO_{3(ac.)} saturado y acetato de etilo (200 ml de cada uno) y después se filtró a través de un lecho corto de arbocel®. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un aceite pardo de la anilina del título ligeramente contaminado con ácido acético (8 g, aprox. 100%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,40 (3H, s), 6,77 (1H, dd), 6,95 (1H, d), 7,32 (1H, d).
(iii) Formación de sal de diazonio/hidrólisis: 4-(metilsulfanil)-3-(trifluorometil)fenol
Una suspensión de la anilina de la etapa (ii) (8,00 g, 38,2 mmol) en agua se trató con ácido sulfúrico concentrado (20 ml) y se enfrió a 0ºC con agitación vigorosa. Se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (2,9 g, 42,1 mmol) en agua (15 ml) y tras completarse la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos más, tiempo en el que se produjo la disolución. Se añadió una solución de nitrato de cobre(II) hemipentahidrato (120 g, 516 mmol) en agua (900 ml), seguido de óxido de cobre(I) sólido (4,9 g, 34,4 mmol). Se continuó la agitación vigorosa hasta que se redujo el desprendimiento de nitrógeno (10-15 minutos). La mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico (2 x 400 ml) y estos extractos orgánicos reunidos se extrajeron con hidróxido sódico acuoso (1 M) (3 x 100 ml). Las fracciones de NaOH reunidas se acidificaron a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado, y se extrajeron con éter dietílico (2 x 150 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un aceite de color pardo (3,5 g, 44%): \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,44 (3H, s), 5,50 (1H, s a), 6,97 (1H, dd), 7,16 (1H, d), 7,38 (1H, d); EM m/z (ES^{-}) 207 (M-H^{+}).
Preparación 35
3-Metoxi-4-(metilsulfanil)fenol
138
(i) Formación de éter bencílico: 6-(benciloxi)-1,3-benzoxatiol-2-ona
Se disolvió 6-hidroxi-1,3-benzoxatiol-2-ona (50 g, 297 mmol) en DMF (500 ml) y se trató con bromuro de bencilo (53 ml, 446 mmol) y carbonato potásico (82 g, 595 mmol). La mezcla se calentó a 60ºC en una atmósfera de nitrógeno durante una noche antes de evaporarse a sequedad. El residuo se repartió entre éter dietílico (700 ml) y agua (400 ml) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con éter dietílico (2 x 800 ml) y las fracciones orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 500 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo/pentano (1:19 \rightarrow 1:9)] dio un sólido blanco de aspecto gomoso que se trituró con Et_{2}O/pentano, dando un sólido blanco del éter bencílico deseado (17,65 g, 23%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 300 MHz) 5,10 (2H, s), 6,92 (1H, d), 6,98 (1H, s), 7,28 (1H, d), 7,35-7,45 (5H, m); EM m/z (TS^{+}) 276 (MNH_{4}^{+}).
(ii) Hidrólisis del anillo de tioxolona: 5-(benciloxi)-2-sulfanilfenol
El éter bencílico de la etapa (i) (17,55 g, 67,9 mmol) se disolvió en THF (125 ml) y se trató con hidróxido sódico acuoso (2 M, 125 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se evaporó para retirar el THF y la solución acuosa restante se lavó con éter dietílico (3 x 100 ml). La capa acuosa después se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH 1, provocando la efervescencia de la mezcla. La mezcla después se extrajo con éter dietílico (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un aceite amarillo (13,65 g, 86%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 300 MHz) 5,08 (2H, s), 6,40 (1H, s), 6,55 (1H, d), 6,63 (1H, s), 7,30-7,45 (5H, m); EM m/z (TS^{+}) 250 (MNH_{4}^{+}).
(iii) Metilación del fenol y tiofenol: 4-(benciloxi)-2-metoxi-1-(metilsulfanil)benceno
Una mezcla del tiofenol-fenol de la etapa (ii) (13,5 g, 58,1 mmol) y carbonato potásico (9,64 g, 69,7 mmol) en DMF (150 ml) a 0ºC se trató con yoduro de metilo (7,97 ml, 128 mmol). Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. La reacción se evaporó a sequedad y el residuo se repartió entre agua (150 ml) y éter dietílico (150 ml). La capa acuosa se retiró y se extrajo adicionalmente con éter dietílico (2 x 75 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo en pentano (2% \rightarrow 4%)] produjo un aceite que solidificó, dando un sólido blanco después del secado al vacío (11,5 g, 65%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 300 MHz) 2,40 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,08 (2H, s), 6,57 (2H, s), 7,20 (1H, dd), 7,35-7,45 (5H, m); EM m/z (TS^{+}) 261 (MH^{+}).
(iv) Escisión del éter bencílico: 3-metoxi-4-(metilsulfanil)fenol
El éter bencílico de la fase (iii) (9,27 g, 39,5 mmol) se disolvió en DCM (5 ml), y después se añadieron etanotiol (5 ml) y BF_{3}.OEt_{2} (5 ml, 39,5 moles) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante una noche antes de que la reacción se inactivara con ácido clorhídrico (2 M) y se agitó durante 30 minutos más. Después, la mezcla se basificó por adición de hidróxido sódico (2 M) hasta que se consiguió un pH de 10. Después, la mezcla se lavó con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa acuosa se acidificó de nuevo por adición de ácido clorhídrico (2 M) a pH 1 y se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). Los extractos se reunieron, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un aceite. La purificación por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; EtOAc/pentano (1:9 \rightarrow 1:4)] produjo el compuesto de fenol deseado en forma de un sólido incoloro (1,73 g, 28%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,21 (3H, s), 3,70 (3H, s), 6,30 (1H, d), 6,35 (1H, s), 6,96 (1H, d), 9,39 (1H, s a).
Preparación 36
4-Metoxi-3-(metilsulfanil)fenol
139
(i) Formación de éter alílico: 5-(aliloxi)-1,3-benzoxatiol-2-ona
Se disolvió 5-hidroxi-1,3-benzoxatiol-2-ona (2 g, 11,9 mmol) [preparado de acuerdo con J. Org. Chem. 1990, 55, 2736] en acetona (13 ml) y se trató con carbonato potásico (3,29 g, 23,8 mmol) seguido de bromuro de alilo (1,13 ml, 13,1 mmol). Después, la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se repartió entre agua y éter dietílico (50 ml de cada uno). La fracción orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo de nuevo con éter dietílico (50 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un aceite pardo. La purificación por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; pentano/acetato de etilo (95:5 \rightarrow 90:10)] produjo el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro (1,9 g, 77%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 4,50 (2H, d), 5,28 (1H, d), 5,38 (1H, d), 6,00 (1H, ddt), 6,83 (1H, dd), 6,91 (1H, d), 7,15 (1H, d).
(ii) Hidrólisis del tiocarbonato: 4-(aliloxi)-2-sulfanilfenol
Se disolvió el éter alílico de la etapa (i) (834 mg) en THF desgasificado (5 ml) y se trató con hidróxido sódico acuoso desgasificado (2 M; 5 ml, 10 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, la solución se acidificó con ácido clorhídrico (2 M) a pH 1, provocando la efervescencia de la mezcla. La mezcla se extrajo con éter dietílico (2 x 30 ml) y los extractos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un aceite transparente que se usó directamente en la siguiente etapa: \delta_{H} (CDCl_{3}, 300 MHz) 3,13 (1H, s), 4,49 (2H, d), 5,30 (1H, d), 5,44 (1H, dt), 5,76 (1H, s), 5,97-6,12 (1H, m), 6,79-6,96 (2H, m), 7,16-7,25 (1H, m).
(iii) Metilación del fenol y tiofenol: 4-(aliloxi)-1-metoxi-2-(metilsulfanil)benceno
El tiofenol de la etapa (ii) se añadió en forma de una solución en acetona (4 ml) a una suspensión de carbonato potásico (1,66 g, 12 mmol) en acetona (4 ml) y yoduro de metilo (623 microlitros, 10 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se evaporó hasta dar un sólido de aspecto gomoso. Este residuo se repartió entre éter dietílico y agua (50 ml de cada uno) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con éter dietílico (50 ml) y las fracciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y evaporaron hasta dar un aceite. La purificación por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}, pentano/acetato de etilo (19:1 \rightarrow 10:1)] produjo el éter alílico del título en forma de un aceite (556 mg, 66%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,38 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,44 (2H, d), 5,23 (1H, d), 5,36 (1H, d), 6,00 (1H, ddt), 6,61 (1H, d), 6,69-6,72 (2H, m).
(iv) Desalilación del éter alílico: 4-metoxi-3-(metilsulfanil)fenol
Se disolvió el éter alílico de la etapa (iii) (556 mg, 2,64 mmol) en THF seco (26 ml) junto con tetraquis(trifenilfosfina) paladio (153 mg, 0,13 mmol) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió borohidruro sódico (600 mg, 15,9 mmol) y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción había progresado hasta una conversión de aproximadamente el 50% como se valoró por el análisis de TLC y por lo tanto se añadió un lote adicional de tetraquis(trifenilfosfina) paladio (153 mg, 0,13 mmol) y la mezcla se calentó a 45ºC y se agitó durante 12 horas más. La reacción se interrumpió por adición cuidadosa de NH_{4}Cl_{(ac.)} saturado (hasta que cesó la efervescencia) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un aceite de color amarillo-naranja. La purificación por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; DCM/MeOH/NH_{3} 880 (93:7:1)] produjo el fenol del título deseado en forma de un aceite incoloro (425 mg, 90%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,39 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,97 (1H, s), 6,57 (1H, dd), 6,67 (1H, s), 6,68 (1H, d).
Preparación 37
5-Bromo-2-[4-(metilsulfanil)-3-(trifluorometil)fenoxi]bencil-(metil)carbamato de terc-butilo
140
Una solución de la amina del ejemplo 27 (822 mg, 2,02 mmol) en DCM (10 ml) se trató con dicarbonato de di(terc-butilo) (5390 mg, 2,43 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico (2 M) (5 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (5 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta dar un aceite amarillo pálido (1,17 g aprox. 100%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 300 MHz) 1,57 (9H, s a), 2,50 (3H, d a), 2,87 (3H, s a), 4,43 (2H, s a), 6,78 (1H, t a), 7,04 (1H, s a), 7,27 (1H, obs.), 7,33-7,50 (3H, m a); EM m/z (TS^{+}) 508 (MH^{+}).
Preparaciones 38-39
\vskip1.000000\baselineskip
141
Los siguientes bromuros de arilo Boc-protegidos se prepararon por el procedimiento descrito para la Preparación 37, a partir de la amina secundaria apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
142
Preparación 40
3-{[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]metil}-4-[4-(metilsulfanil)-3-(trifluorometil)fenoxi]benzoato de metilo
143
El bromuro de arilo de la preparación 37 (1,02 g, 2,02 mmol) se disolvió en metanol (15 ml) y se trató con trietilamina (0,85 ml, 6,60 mmol), acetato de paladio(II) (45 mg, 0,202 mmol), trifenilfosfina (106 mg, 0,404 mmol) en un recipiente de acero inoxidable. La mezcla se colocó bajo 689,47 kPa de monóxido de carbono y se calentó a 100ºC durante 24 horas. Después, la solución se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; acetato de etilo/pentano (1:9 \rightarrow 1:3)], produciendo el éster del título en forma de un aceite amarillo (412 mg, 42%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,41 (9H, s), 2,46 (3H, s), 2,85 (3H, s a), 3,87 (3H, s), 4,50 (2H, s a), 6,79 (1H, d), 7,07 (1H, d), 7,28 (1H, s), 7,38 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,97 (1H, s a); EM m/z 397 [M-(OMe)-(t-Bu)].
Preparaciones 41-42
Los siguientes ésteres se prepararon por el procedimiento descrito en la Preparación 40, a partir del bromuro de arilo requerido.
144
Preparación 43
Ácido 3-{[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]metil}-4-[4-(metilsulfanil)-3-(trifluorometil)fenoxi]benzoico
145
El éster de la preparación 40 (400 mg, 0,82 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y se añadieron agua (2 ml) y carbonato potásico (114 mg, 0,82 mmol). Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y agua (5 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico (2 M) (2-3 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (5 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un aceite amarillo (388 mg, 100%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 300 MHz) 1,47 (9H, s), 2,54 (3H, s), 2,95 (3H, s a), 4,57 (2H, s a), 6,83 (1H, d), 7,15 (1H, dd), 7,35 (1H, s), 7,42 (1H, d), 7,99 (1H, d), 8,07 (1H, s a); EM m/z (TS^{+}) 489 (MNH_{4}^{+}).
\newpage
Preparación 44
Ácido 3-{[(terc-Butoxicarbonil)(metil)amino]metil}-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]benzoico
146
El éster de la preparación 42 (2,31 g, 5,39 mmol) se disolvió en THF, se trató con hidróxido de litio acuoso (1 M) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente y de evaporar la mayor parte del THF, la mezcla se acidificó con cloruro amónico acuoso saturado y se diluyó con DCM (50 ml). La mezcla se filtró y la capa orgánica se separó. La capa acuosa después se extrajo de nuevo con DCM (50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar una espuma blanca (aprox. 2,3 g, aprox. 100%) que no se purificó más; \delta_{H} (CDCl_{3}, 300 MHz) 1,45 (9H, s), 2,51 (3H, s), 2,91 (3H, s a), 4,55 (2H, d a), 6,80 (1H, d), 6,98 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,92 (1H, d), 8,03 (1H, d a),; EM m/z (TS^{+}) 404 (MH^{+}).
Preparación 45
Ácido 3-{[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]metil}-4-[3-metoxi-4-(metilsulfanil)fenoxi]benzoico
147
El ácido carboxílico del título se preparó a partir del éster de la preparación 41, usando el procedimiento descrito anteriormente para la preparación 44. \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,43 (9H, s), 2,39 (3H, s), 2,87 (3H, s a), 3,81 (3H, s), 4,52 (2H, m a), 6,54 (2H, m), 6,79 (2H, d), 7,13 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,00 (1H, m a); EM m/z (ES^{-}) 432 (M-H^{+}).
Preparación 46
5-(Aminocarbonil)-2-[4-(metilsulfanil)-3-(trifluorometil)fenoxi]bencil(metil)carbamato de terc-butilo
148
El ácido carboxílico del Ejemplo 43 (388 mg, 0,82 mmol) se disolvió en DCM (10 ml) y se trató con trietilamina (287 \mul, 2,06 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (139 mg, 1,03 mmol) y WSCDI (205 mg, 1,07 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la adición de amoniaco saturado en THF (2 ml, exceso) y después se dejó en agitación durante una noche. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico (2 M, 5 ml) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (10 ml con trazas de metanol añadidas) y los extractos reunidos se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta dar un sólido blanco (396 mg, 100%); \delta_{H} (CD_{3}OD, 300 MHz) 1,41 (9H, s), 2,54 (3H, s), 2,90 (3H, s), 4,58 (2H, s), 6,95 (1H, d), 7,21 (1H, d), 7,30 (1H, s), 7,60 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,91 (1H, s); EM m/z (TS^{+}) 488 (MNH_{4}^{+}).
Preparaciones 47-54
Se preparó la serie de aminas mostrada a continuación a partir de los ácidos carboxílicos apropiados, usando el procedimiento descrito en la preparación 46.
149 
\newpage
Preparación 55
2-[4-(Metilsulfanil)fenoxi]-5-nitrobenzonitrilo
151
Una mezcla de 2-cloro-5-nitrobenzonitrilo (3,75 g, 20,5 mmol), 4-(metilsulfanil)fenol (3 g, 21,4 mmol) y carbonato potásico (3,4 g, 24,6 mmol) en DMF (50 ml) se calentó a 100ºC durante 2,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre DCM (200 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, dando el producto contaminado con trazas de 4-(metilsulfanil)fenol y DMF (6,08 g, rendimiento cuantitativo); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,53 (3H, s), 6,90 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,36 (2H, d), 8,30 (1H, dd), 8,57 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 304 (MNH_{4}^{+}).
Preparaciones 56-58
152
Los siguientes éteres difenílicos se prepararon de una forma análoga a la de la preparación 55, a partir del orto-clorobenzonitrilo apropiado (disponible en el mercado) y los componentes de fenol indicados.
153
Preparación 59
5-Amino-2-[4-(metilsulfanil)fenoxi]benzonitrilo
155
Se añadió en porciones polvo de hierro (8,0 g, 143 mmol) durante 10 minutos a una suspensión del nitrilo de la preparación 55 (20,5 mmol) en ácido acético (100 ml) y agua (15 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre DCM (250 ml) y carbonato potásico acuoso (10%; 300 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (100 ml) y las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron, dando un sólido pardo pálido (5,01, 95%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,47 (3H, s), 3,71 (2H, a), 6,81 (2H, s), 6,92 (3H, m), 7,25 (2H, m); EM m/z (TS^{+}) 274 (MNH_{4}^{+}).
\newpage
Preparaciones 60-61
Las siguientes anilinas se prepararon de una forma análoga a la de la preparación 59, a partir del compuesto nitro apropiado.
156
Preparación 62
N-{3-Ciano-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]fenil}metanosulfonamida
158
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (3 ml, 38,8 mmol) a una solución del nitrilo de la preparación 59 (5 g, 19,5 mmol) y trietilamina (5,6 mmol) en DCM (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre DCM (50 ml) y ácido clorhídrico (2 M, 50 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se concentraron al vacío. El residuo se recogió en THF (15 ml), se añadió hidróxido sódico (2 M,; 50 ml) y la mezcla se agitó durante 3 h. La reacción se acidificó con ácido clorhídrico (2 M, 55 ml) y se extrajo con DCM (2 x 100 ml), los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y evaporaron, dando un sólido amarillo pálido cristalino (6,45 g, 99%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,50 (3H, s), 3,03 (3H, s), 6,47 (1H, a), 6,86 (1H, d), 7,02 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,37 (1H, dd), 7,54 (1H, d); EM m/z (ES^{+}) 357 (MNa^{+}).
Preparaciones 63-64
Las siguientes metano sulfonamidas se prepararon a partir de la anilina requerida, mediante el procedimiento descrito en la preparación 62.
159
Preparación 65
N-{3-Ciano-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]fenil}-N-metilmetanosulfonamida
160
Se añadieron yoduro de metilo (2,5 ml, 40,2 mmol) y carbonato potásico (1,25 g, 9,04 mmol) a una solución de la sulfonamida de la preparación 62 (2,7 g, 8,07 mmol) en acetonitrilo (40 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 68 h. La mezcla de reacción se vertió en hidróxido sódico (2 M; 50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, dando el compuesto del título (2,75 g, 98%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 300 MHz) 2,50 (3H, s), 2,87 (3H, s), 3,30 (3H, s), 6,82 (1H, d), 7,03 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,49 (1H, dd), 7,62 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 366 (MNH_{4}^{+}).
Preparación 66
N-{3-Ciano-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]fenil}-N-(2-hidroxietil)metanosulfonamida
161
Se añadieron 2-bromoetanol (2,5 ml, 35,3 mmol) y carbonato potásico (4,9 g, 35,5 mmol) a una solución de la sulfonamida de la preparación 62 (2,7 g, 8,07 mmol) en acetonitrilo (40 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 68 h. El análisis por TLC indicó que quedaba material de partida, por lo que la mezcla después se calentó a reflujo durante 20 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en hidróxido sódico (2 M,; 50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La purificación del residuo por cromatografía en columna múltiple (SiO_{2}) dio el compuesto del título (1,90 g, 62%); \delta_{H} (CDCl_{3}, 300 MHz) 2,50 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,77 (2H, m), 3,80 (2H, m), 6,83 (1H, d), 7,04 (2H, d), 7,33 (2H, d), 7,50 (1H, dd), 7,67 (1H, d); EM m/z (TS^{+}) 396 (MNH_{4}^{+}).
Preparación 67
5-(Aminosulfonil)-2-fluoro-N-metilbenzamida
162
A una suspensión de ácido 5-(aminosulfonil)-2-fluorobenzoico [preparado de acuerdo con Chem. Pharm. Bull., 1995, 43(4), 582-7] (3,0 g, 13,7 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSCDI) (2,89 g, 15,06 mmol) seguido de una solución de metilamina en tetrahidrofurano (2 M, 8,21 ml, 16,42 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 16 horas. La mezcla de reacción bruta después se evaporó a sequedad y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (84:14:2) como disolvente, dando la amida (732 mg, 23%) en forma de un polvo blanco. RMN ^{1}H (300 MHz, d_{4}-MeOH): \delta = 2,97 (3H, s), 7,40 (1H, t), 8,05 (1H, m), 8,29 (1H, d).
EM m/z 250 (MNH_{4}^{+}).
\newpage
Preparación 68
N'-(3-{3-[(Dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)-fenoxi]fenil}propanoil)-4-metilbencenosulfonohidrazida
163
El tratamiento de la amida insaturada formada en el ejemplo 68 en las condiciones de reducción usadas en el ejemplo 71 produjo el compuesto del título; Base libre: \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 2,28 (6H, s), 2,36 (2H, t), 2,41 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,48-2,67 (2H, m a), 2,77 (2H, t), 3,48 (2H, s), 6,74 (1H, d), 6,84 (2H, d), 6,91 (1H, dd), 7,23-7,30 (5H, m), 7,75 (2H, d); EM m/z (TS^{+}) 514, 516 (MH^{+}).
Preparación 69
N'-(3-{4-[(Dimetilamino)metil]-3-[4-(metilsulfanil)-fenoxi]fenil}propanoil)-4-metilbencenosulfonohidrazida
164
El tratamiento de la amida insaturada formada en el ejemplo 69 en las condiciones de reducción usadas en el ejemplo 71 produjo el compuesto del título; Base libre: \delta_{H} (CDCl_{3}, 300 MHz) 2,23 (2H, t), 2,38 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,62 (2H, t), 4,27 (2H, s), 6,68 (1H, s), 6,97 (1H, d), 7,04 (2H, d), 7,40-7,34 (4H, m), 7,58 (1H, d), 7,62 (1H, d), 9,64 (1H, s), 9,91 (1H, s), 10,34 (1H, s a); EM m/z (ES^{+}) 514 (MH^{+}).
Actividad Biológica
Se ensayó la actividad biológica de varios compuestos respecto a su capacidad de inhibir la reabsorción de serotonina por transportadores de serotonina humanos como se indica a continuación.
(i) Cultivo de Células
Se cultivaron células de riñón embrionario humano (HEK-293) transfectadas de forma estable con el transportador de serotonina humana (hSERT), el transportador de noradrenalina (hNET) o el transportador de dopamina (hDAT), con técnicas convencionales de cultivo de células (las células se desarrollaron a 37ºC y con un 5% de CO_{2} en medio de cultivo DMEM (suplementado con suero de ternero fetal (FCS) dializado al 10%, l-glutamina 2 mM y 250 \mug/ml de geneticina). Las células se recogieron para el ensayo para producir una suspensión celular de 750.000 células/ml.
(ii) Determinación de la Potencia Inhibidora
Todos los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO al 100% y se diluyeron en tampón de ensayo proporcionando concentraciones de ensayo apropiadas. Los ensayos se realizaron en placas de fondo de filtro de 96 pocillos. Las células (7500 células/pocillo de ensayo) se preincubaron en tampón de ensayo convencional que contenía compuesto de ensayo, inhibidor convencional o vehículo de compuesto (DMSO al 1%) durante 5 minutos. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de ^{3}H-Serotonina, ^{3}H-Noradrenalina o ^{3}H-Dopamina como sustratos. Todas las reacciones se realizaron a temperatura ambiente en un incubador de agitación. Los tiempos de incubación fueron de 5 minutos para los ensayos de hSERT y hDAT y de 15 minutos para el ensayo de hNET. Las reacciones se terminaron retirando la mezcla de reacción usando un colector de vacío seguido de un lavado rápido con tampón de ensayo enfriado con hielo. Después se cuantificó la cantidad de ^{3}H-sustrato incorporado en las células.
Las placas de ensayo se secaron en un horno de microondas, se añadió líquido de centelleo y se midió la radiactividad. La potencia de los compuestos de ensayo se cuantificó como valores de CI_{50} (concentración de compuesto de ensayo necesaria para inhibir la absorción específica de sustrato radiomarcado en las células en un 50%).
(iii) Composición de Tampón de Ensayo Convencional
Clorhidrato de Trizma (26 mM)
NaCl (124 mM)
KCl (4,5 mM)
KH_{2}PO_{4} (1,2 mM)
MgCl_{2}\cdot6H_{2}O (1,3 mM)
Ácido ascórbico (1,136 mM)
Glucosa (5,55 mM)
pH 7,40
CaCl_{2} (2,8 mM)
Pargilina (100 \muM)
Nota: El pH del tampón se ajustó a 7,40 con NaOH 1 M antes de la adición de CaCl_{2} y pargilina.
(iv) Resumen de los Parámetros de Ensayo
Ensayo de hSERT Ensayo de hDAT Ensayo de hNET
Concentración celular por pocillo 75.000 75.000 75.000
Concentración de sustrato ^{3}H-5HT ^{3}H-Dopamina ^{3}H-Noradrenalina
(50 nM) (200 nM) (200 nM)
Tiempo de incubación (minutos) 5 5 15
Los compuestos que tienen un valor de CI_{50} de la inhibición de la reabsorción de serotonina (SRI) menor o igual a 100 nM, son los compuestos del título de los Ejemplos 1-4, 6, 9-12, 14, 23, 25, 28-33, 35-53, 55-62, 64, 65, 71-80, 84, 87, 90-92, 94-99, 101-106, 110, 112, 114-122, 125, 128-142, 145-149 y 154-191.
Los compuestos que tienen un valor de CI_{50} de la inhibición de la reabsorción de serotonina (SRI) menor o igual a 100 nM y que son más de 10 veces más potentes en la inhibición de la reabsorción de serotonina que en la inhibición de la reabsorción de dopamina o de noradrenalina, son los compuestos del título de los Ejemplos 3, 4, 6, 9-12, 14, 23, 25, 28-33, 35-40, 45-53, 55, 56, 58, 62, 64, 65, 71, 73-76, 84, 85, 87, 90-92, 94-98, 101-104, 106, 110, 112, 114-122, 128-131, 134-141, 145-148, 155-159, 161, 162, 165, 167-179 y 181-191.
Los compuestos que tienen un valor de CI_{50} de la inhibición de la reabsorción de serotonina (SRI) menor o igual a 100 nM y que son más de 100 veces más potentes en la inhibición de la reabsorción de serotonina que en la inhibición de la reabsorción de dopamina o de noradrenalina, son los compuestos del título de los Ejemplos 3, 4, 6, 9-12, 14, 23, 25, 28-32, 35-40, 46-51, 53, 55, 58, 62, 64, 71, 73-76, 84, 85, 87, 90, 91, 94-98, 101-104, 106, 110, 112, 114, 116-118, 120, 121, 128-131, 135, 137, 139-141, 145-148, 155-159, 161, 162, 169-179 y 181-190.
Los compuestos que tienen un valor de CI_{50} de la inhibición de la reabsorción de serotonina (SRI) menor o igual a 100 nM y que son más de 100 veces más potentes en la inhibición de la reabsorción de serotonina que en la inhibición de la reabsorción de dopamina y de noradrenalina son los compuestos del título de los Ejemplos 3, 4, 9, 14, 23, 25, 28-30, 35, 36, 38-40, 46, 53, 58, 74, 84, 85, 87, 90, 91, 94-98, 101, 104, 110, 114, 116, 117, 120, 121, 128, 130, 135, 140, 141, 145-148, 156, 157, 169, 170, 174-176, 181-185 y 187-190.
Los compuestos que tienen un valor de CI_{50} de la inhibición de la reabsorción de serotonina (SRI) menor o igual a 50 nM y que son más de 100 veces más potentes en la inhibición de la reabsorción de serotonina que en la inhibición de la reabsorción de dopamina y de noradrenalina, son los compuestos del título de los Ejemplos 3, 4, 9, 14, 23, 25, 28, 30, 36, 38-40, 46, 53, 58, 74, 84, 85, 87, 90, 91, 94-98, 101, 104, 110, 114, 116, 117, 120, 121, 128, 130, 135, 140, 141, 145, 147, 148, 156, 157, 169, 170, 174-176, 181-185 y 187-190.

Claims (27)

1. Un compuesto de fórmula general (I), o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo;
165
en la que;
R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{m}(cicloalquilo C_{3}-C_{6}) en el que m = 0, 1, 2 ó 3, o R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de azetidina;
cada R^{3} es independientemente CF_{3}, OCF_{3}, alquil C_{1}-C_{4}-tio o alcoxi C_{1}-C_{4};
n es 1, 2 ó 3; y
R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son:
A-X, en el que A = -CH=CH- o (CH_{2})_{p}-, en el que p es 0, 1 ó 2; X es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CONR^{6}R^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7}, SO_{2}NHC(=O)R^{6}, OH, alcoxi C_{1-4}, NR^{8}SO_{2}R^{9}, NO_{2}, NR^{6}R^{11}, CN, CO_{2}R^{10}, CHO, SR^{10}, S(O)R^{9} o SO_{2}R^{10}; R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{10}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido independientemente con uno o más R^{12}; R^{9} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido independientemente con uno o más R^{12}; R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido independientemente con uno o más R^{12}, C(O)R^{6}, CO_{2}R^{9}, C(O)NHR^{6} o SO_{2}NR^{6}R^{7}; R^{12} es F, OH, CO_{2}H, cicloalquilo C_{3-6}, NH_{2}, CONH_{2}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O opcionalmente sustituido independientemente con uno o más R^{13}; o R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido independientemente con uno o más R^{13}; o
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, opcionalmente sustituido independientemente con uno o más R^{13};
siendo R^{13} hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, F, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo, haloalcoxi, -NH_{2}, -NH(alquil C_{1}-C_{6}) o -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2};
y en la que cuando R^{1} y R^{2} son metilo, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, y n es igual a 1, R^{3} no es un grupo -SMe en posición para con respecto al enlace éter que une los anillos A y B.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.
3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que cada R^{3} es independientemente -CF_{3}, -OCF_{3}, metiltio, etiltio o metoxi.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que al menos un R^{3} está en posición para con respecto al enlace éter que une los anillos A y B.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que al menos un R^{3} es metiltio.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con hidroxi, -CONH_{2} o alcoxi C_{1}-C_{3}.
\newpage
7. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R^{8} es hidrógeno, hidroxietilo o metilo.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R^{9} es metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo o metoxietilo.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que p es 1 ó 0.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son -(CH_{2})_{p}-X, en el que p es 0, 1 ó 2; X es hidrógeno, hidroxi, CONR^{6}R^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7}, NR^{8}SO_{2}R^{9}, SR^{10}, SOR^{9} o SO_{2}R^{10}; o
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son:
-(CH_{2})_{p}-X en el que p es 0 ó 1; X es hidrógeno, hidroxi, CONR^{6}R^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7} o NR^{8}SO_{2}R^{9}; en los que R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con hidroxi, -CONH_{2} o alcoxi C_{1}-C_{3}; R^{8} es hidrógeno, hidroxietilo o metilo; o R^{9} es metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo o metoxietilo; o
triazolilo, imidazolilo o pirazolilo.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R^{4} y R^{5} no son ambos hidrógeno.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R^{4} es hidrógeno.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado entre el grupo:
3-[(dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]bencenosulfonamida;
3-[(dimetilamino)metil]-N-metil-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]bencenosulfonamida;
3-[(dimetilamino)metil]-4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]bencenosulfonamida;
3-[(dimetilamino)metil]-N-[(2R)-2-hidroxipropil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]bencenosulfonamida;
3-[(dimetilamino)metil]-N-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]bencenosulfonamida;
3-[(dimetilamino)metil]-N-(2-hidroxietil)-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]bencenosulfonamida;
3-[(dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]benzonitrilo;
3-[(dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]benzamida;
3-[(dimetilamino)metil]-4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi] benzamida;
3-[(metilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]benzamida;
N-{3-[(dimetilamino)metil]-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil}metanosulfonamida;
4-[3-metoxi-4-(metilsulfanil)fenoxi]-3-[(metilamino)metil]benzamida;
N-metil-3-[(metilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]benzamida;
N-metil-N-[2-[4-(metilsulfanil)fenoxi]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil]amina;
N,N-dimetil-N-[2-[4-(metilsulfanil)fenoxi]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil]amina;
N-[2-[4-(metilsulfanil)fenoxi]-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)bencil]-N,N-dimetilamina; y
N-{5-(3-amino-1H-pirazol-1-il)-2-[4-(metilsulfanil)fenoxi]bencil}-N-metilamina.
\newpage
15. 3-[(dimetilamino)metil]-4-[4-(-metoxi-4-(metilsulfanil)fenoxi]-bencenosulfonamida o sal tartrato (L) o (D) del mismo.
16. Un compuesto como el definido en cualquier reivindicación anterior, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso como sustancia farmacéutica.
17. Una formulación farmacéutica que contiene un compuesto como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. El uso de un compuesto como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno en el que está implicada la regulación de la función del transportador de monoamina.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el trastorno es depresión, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastornos de abuso de sustancias o disfunción sexual.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la eyaculación precoz.
21. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (I);
166
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y n son como se han definido en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general II
167
en condiciones de reacción adecuadas, para formar un compuesto de fórmula I, siendo las condiciones de reacción adecuadas:
i)
cuando R^{4}/R^{5} son halógeno, mediante la reacción de (II) con un agente de halogenación adecuado en un disolvente inerte que no afecte adversamente a la reacción;
ii)
cuando R^{4}/R^{5} son -NO_{2}, mediante la reacción de (II) con un agente de nitración adecuado, en un disolvente inerte que no afecte adversamente a la reacción a temperatura ambiente o a una temperatura inferior; o
iii)
cuando R^{4}/R^{5} es -SO_{2}NR^{6}R^{7}, mediante la reacción de un intermedio de cloruro de sulfonilo con la amina requerida de fórmula HNR^{6}R^{7} en un disolvente adecuado.
22. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21 para preparar compuestos de fórmula Ia, es decir, compuestos de fórmula I en la que R^{5} es -SO_{2}NR^{6}R^{7};
168
que comprende
a)
hacer reaccionar de compuestos de fórmula II, opcionalmente en un disolvente adecuado, con ácido clorosulfónico para dar compuestos de fórmula (XII);
169
seguida de,
b)
la reacción con HNR^{6}R^{7} para dar compuestos de fórmula (Ia).
23. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 22, en el que los compuestos de fórmula (XII) se generan in situ y se hacen reaccionar con HNR^{6}R^{7} sin aislamiento.
24. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, que comprende además la etapa de preparar compuestos de fórmula (II) hacen reaccionar compuestos de fórmula (III)
170
con un compuesto de fórmula HNR^{1}R^{2}, o con una forma de sal adecuada del mismo, junto con un agente reductor hidruro en un disolvente adecuado, para formar un compuesto de fórmula (II).
25. Un compuesto de fórmula general (I), o sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y n son como se definen en la reivindicación 1; y R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son -(CH_{2})_{p}-A', en el que p es 0, 1 ó 2 y A' es un grupo polar.
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, en el que el grupo polar tiene un valor \delta más negativo que -0,1.
27. Un compuesto de fórmula general (I):
171
y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
R^{1} y R^{2} representan independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} o (CH_{2})_{m}(cicloalquilo C_{3}-C_{6}) en el que m = 0, 1, 2 ó 3, o en la que NR^{1}R^{2} conjuntamente representan un anillo de 4 miembros en el que R^{1} y R^{2} conjuntamente representan alquilo C_{3};
R^{3} representa uno o más grupos seleccionados entre el grupo que incluye: CF_{3}, OCF_{3}, SR^{12} y alcoxi C_{1}-C_{4}, representando R^{12} alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{4} y R^{5} representan independientemente A-X, en el que A = -(CH_{2})_{n}-, representando n 0, 1 ó 2, y representando X: H, F, Cl, Br, I, CONR^{6}R^{7}, SO_{2}NR^{6}R^{7}, OH, NR^{8}SO_{2}R^{9}, NO_{2}, NR^{6}R^{11}, CN, CO_{2}R^{10}, CHO, S(O)_{m}R^{10}, siendo m 0, 1 ó 2; y en las que R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{10} representan independientemente H o alquilo C_{1-6}, en el que R^{9} representa alquilo C_{1-6}, R^{11} representa H, alquilo C_{1-6}, C(O)R^{6}, CO_{2}R^{9}, C(O)NHR^{6} o SO_{2}NR^{6}R^{6} y estando dicho grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre OH, CO_{2}H, cicloalquilo C_{3-6}, NH_{2}, CONH_{2}, alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6} y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
o R^{4} y/o R^{5} pueden ser representativos de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O; y además, R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de N al que están unidos, pueden representar un anillo de pirrolidina o piperidina (anillos que están opcionalmente sustituidos con OH o CONH_{2}) o un anillo de morfolina (que está opcionalmente sustituido con CONH_{2}) con la condición de que R^{4} y R^{5} no sean ambos H.
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