ES2244109T3 - Procedimiento de preparacion de derivados del acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de derivados del acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico.Info
- Publication number
- ES2244109T3 ES2244109T3 ES98966372T ES98966372T ES2244109T3 ES 2244109 T3 ES2244109 T3 ES 2244109T3 ES 98966372 T ES98966372 T ES 98966372T ES 98966372 T ES98966372 T ES 98966372T ES 2244109 T3 ES2244109 T3 ES 2244109T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- formula
- group
- compound
- diacetic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
- Y10S977/895—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure having step or means utilizing chemical property
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Un procedimiento para la preparación de compuestos de **fórmula**, en la que R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o cíclico, no sustituido o sustituido por 1 a 10 átomos de oxígeno, o un grupo alquilo C1-C20, opcionalmente interrumpido por un fenileno, sustituido a su vez por un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, no sustituido o sustituido por 1 a 3 grupos C1-C7; estando el grupo aromático no sustituido o sustituido por grupos carboxilo, sulfamoilo, hidroxialquilo, amino que comprende las etapas: a) condensación de la trietilentetramina (II) con un derivado glioxal, en agua o en disolventes solubles en agua o en sus mezclas, a una temperatura de 0-50°C, en presencia de una cantidad estequiométrica o un ligero exceso de hidróxido de calcio para dar octahidro-3H, 6H- 2a, 5, 6, 8a-tetraazacenaftileno (III); b) condensación del compuesto (III) con un agente alquilante X-CH2-CH2-X, en la que X es Cl o Br en cantidades entre 1 y 5 moles por mol de compuesto(III), en un disolvente dipolar aprótico y en presencia de una base seleccionada entre carbonatos de metales alcalinos o alcalino-térreos, en cantidades entre 5 y 10 moles por mol de compuesto (III), y con la adición de NaY, en la que Y es I o Br, como catalizador en cantidades entre 0, 1 y 2 moles por mol de compuesto (III), en la que X e Y no son al mismo tiempo Br, a una temperatura entre 25 y 150°C, para dar decahidro-2a, 4a, 6a, 8a- tetraazaciclopent[fg]acenaftileno de fórmula (IV); c) oxidación del compuesto (IV) con bromo a pH 4-5 para dar dibromuro de 2, 3, 4, 6, 7, 8-hexahidro-1H, 5H-4a, 6a-diaza- 2a, 8a-azoniaciclopent[fg]acenaftileno.
Description
Procedimiento de preparación de derivados del
ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de derivados del ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético
de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En particular la presente invención se refiere a
la preparación de los derivados del ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético
de fórmula (X):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (I), y en
particular el compuesto de fórmula (X), son agentes quelantes para
iones metálicos bi- y trivalentes y también son compuestos
intermedios importantes para la síntesis de agentes quelantes
derivados del 1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
funcionalizados simétricamente en las posiciones 1 y 4.
El material de partida para la preparación de
tetraazaciclododecanos mono- o multidentados generalmente está
representado por 1,4,7,10-tetraazaciclododecano.
El documento EP 0 545 511 A2 describe un
procedimiento para la preparación de
1,4,7,10-tetraazaciclododecanos
mono-N-sustituidos que comprende la
alquilación de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano.
Los documentos EP 0 872 479 A1 y WO 89/05802
describen derivados 1,4,7,10-tetraazaciclododecano
tri- y tetraacéticos, que se pueden preparar a partir de
1,4,7,10-tetraazaciclododecanos sustituidos
adecuados por reacción con un ácido carboxílico que lleva un grupo
saliente sobre el carbono alfa. La preparación del ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-\alpha,\alpha',\alpha'',\alpha'''-tetraquis(metilacético)
se describe en el documento EP 0 481 420 A1.
El documento WO 95/05118 describe quelatos
poliamino paramagnéticos que contienen ambas fracciones fosfonato y
no fosfonato. En particular, se presenta la preparación de
N,N'-bis(carboximetil)-N'',N'''-bis(dihidroxifosforilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano
haciendo reaccionar posteriormente
1,4,7,10-tetraazaciclododecano con dietilfosfito y
acetato de bromoetilo.
El documento WO 95/09161 describe macrólidos
1,4,7,10-tetraazaciclododecano que contienen al
menos un anillo ciclohexilo fusionado obtenible haciendo reaccionar
los precursores 1,4,7,10-tetraazaciclododecano
adecuados con derivados del ácido acético.
El documento EP 0 448 191 A1 describe derivados
del ácido triacético de
1,4,7,10-tetraazaciclododecano-butiltriol
obtenible por alquilación de
1,4,7,10-tetraazaciclododecano.
Aproximaciones alternativas para la síntesis de
derivados del 1,4,7,10-tetraazaciclododecano se
describen en los documentos WO 99/05128 y WO 99/05145: éstos
describen la preparación de derivados del ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacético
y de derivados del ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,7-diacético
a partir de
2a,4a,6a,8a-decahidrotetraazaciclopent[fg]acenaftileno,
el último describe
1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.2]tetradecan-2-ona
y su uso para la preparación de
1,4,7,10-tetraazaciclododecanos tri- y tetraacetil
sustituidos y para la preparación del ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,7-diacético.
Los compuestos de fórmula general (I) por tanto
son el material de partida para la síntesis de derivados
multidentados que son capaces de complejar diferentes metales,
algunos de los cuales tienen aplicaciones en el ámbito biomédico,
tales como complejos de gadolinio de dichos derivados, que se usan
en diagnóstico como agentes de contraste para las técnicas de
resonancia magnética (imágenes por resonancia magnética, MRI).
En particular, la diagnosis médica por medio de
"imágenes por resonancia magnética" (M.R.I.), que es sabido que
es un medio diagnóstico potente en la práctica clínica (Stark, D.
D., Bradley, W. G., Jr., Eds. "Magnetic Resonance Imaging" The
C. V. Mosby Company, St. Louis, Missouri (EE.UU.), 1988),
principalmente hace uso de composiciones farmacéuticas
paramagnéticas, que preferentemente contienen sales de iones
metálicos paramagnéticos bi- y trivalentes de complejos quelados con
ácidos aminopolicarboxílicos y/o sus derivados o análogos.
Actualmente algunos de ellos se usan en clínica
como agentes de contraste en MRI (Gd-DTPA, sal de
N-metilglucamina del complejo de gadolinio con ácido
dietilentriaminopentaacético, MAGNEVIST®, Schering;
Gd-DOTA, sal de N-metilglucamina del
complejo de gadolinio con ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacético,
DORATEM®, Guerbet).
Una lista de bibliografía de patentes
significativa para ilustrar la técnica anterior en el ámbito
diagnóstico, aunque sólo a modo de ejemplo e incompleta, es la
siguiente: EP 71564 (Schering), US 4639365 (Sherry),
US-A-4615879 (Runge),
DE-A-3401052 (Schering), EP 130934
(Schering), EP 65728 (Nycomed), EP 230893 (Bracco),
US-A-4826673 (Mallinckrodt),
US-A-4639365 (Sherry), EP 299795
(Nycomed), EP 258616 (Salutar), WO 8905802 (Bracco).
El objeto de la presente invención es un
procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula
general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o cíclico, no
sustituido o sustituido por 1 a 10 átomos de oxígeno, o un grupo
alquilo C_{1}-C_{20}, opcionalmente interrumpido
por un fenileno, sustituido a su vez por un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, no sustituido o
sustituido por 1 a 3 grupos C_{1}-C_{7}; estando
el grupo aromático no sustituido o sustituido por grupos carboxilo,
sulfamoilo, hidroxialquilo, amino.
Preferentemente, el procedimiento se puede usar
para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que R se
selecciona del grupo compuesto por: H o un grupo alquilo lineal o
ramificado, tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sustituidos a su vez por grupos hidroxilo o
interrumpidos por átomos de oxígeno, como se ha definido
anteriormente.
Cuando está presente un grupo aromático en R, los
grupos fenilo y bencilo son particularmente preferidos.
Más preferentemente, el procedimiento se usa para
la preparación de los compuestos de fórmula (I) seleccionados del
grupo compuesto por: ácido
\alpha,\alpha'-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético;
ácido
\alpha,\alpha'-dietil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético;
ácido
\alpha,\alpha'-dibencil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético
y ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético.
El procedimiento de la invención comprende las
siguientes etapas representadas en el Esquema 1:
\newpage
Esquema
1
- a)
- condensación de la trietilentetramina de fórmula (II) con un derivado glioxal (hidrato de glioxal, o sal de Bertagnini), en agua o en disolventes solubles en agua o en sus mezclas, a una temperatura de 0-50ºC, en presencia de una cantidad estequiométrica o un ligero exceso de hidróxido de calcio para dar octahidro-3H,6H-2a,5,6,8a-tetraazacenaftileno de fórmula (III);
- b)
- condensación del compuesto (III) con un agente alquilante X-CH_{2}-CH_{2}-X, en la que X es Cl o Br en cantidades entre 1 y 5 moles por mol de compuesto (III), en un disolvente dipolar aprótico y en presencia de una base seleccionada entre carbonatos de metales alcalinos o alcalino-térreos, en cantidades entre 5 y 10 moles por mol de compuesto (III), y con la adición de NaY, en la que Y es I o Br, como catalizador en cantidades entre 0,1 y 2 moles por mol de compuesto (III), en la que X e Y no son al mismo tiempo Br, a una temperatura entre 25 y 150ºC, para dar decahidro-2a,4a,6a,8a-tetraazaciclopent[fg]acenaftileno de fórmula (IV);
- c)
- oxidación del compuesto (IV) con bromo a pH 4-5 para dar dibromuro de 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H,5H-4a,6a-diaza-2a,8a-azoniaciclopent[fg]acenaftileno de fórmula (V);
- d)
- adición de iones perclorato a la disolución del compuesto (V) para dar diperclorato de 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H,5H-4a,6a-diaza-2a,8a-azoniaciclopent[fg]acenaftileno de fórmula (VI), poco soluble en agua;
- e)
- alquilación del compuesto de fórmula (VI) con un agente alquilante de fórmula R-CH(X)COOH, en la que X es un halógeno, y R es como se ha definido anteriormente, en condiciones básicas, para dar los nuevos compuestos de fórmula (VII);
- f)
- hidrólisis del grupo formilo de los compuestos (VII) en condiciones básicas para dar los nuevos compuestos de fórmula (VIII);
- g)
- alquilación del compuesto (VIII) con el agente alquilante de fórmula R-CH(X)COOH, en la que X y R tienen los significados definidos anteriormente, en condiciones básicas, para dar los nuevos compuestos de fórmula (IX);
- h)
- hidrólisis final de los compuestos (IX), en condiciones básicas, para dar los compuestos de fórmula (I).
El procedimiento de la presente invención no
requiere el aislamiento de los compuestos intermedios, aunque esto
se ha llevado a cabo para identificar correctamente sus estructuras
por medio de diversas técnicas analíticas.
El procedimiento de la invención es
particularmente útil desde el punto de vista industrial ya que
permite preparar los compuestos (I) a partir de precursores baratos
tales como trietilentetramina, en lugar de derivados macrocíclicos
caros.
Las etapas a) y b) son objeto de la patente
italiana IT 1.290.457, a nombre del solicitante, y que proporciona
el compuesto (IV) con buenos rendimientos.
En particular, en la etapa b), el agente
alquilante generalmente se añade en cantidades entre 1 y 5 moles por
mol de compuesto (III).
La reacción tiene lugar en disolventes dipolares
apróticos, preferentemente seleccionados del grupo compuesto por:
DMAC (dimetilacetamida), DMF (dimetilformamida), DMSO
(dimetilsulfóxido) y
N-metil-pirrolidona; y en presencia
de una base inorgánica, preferentemente un carbonato de metal
alcalino.
La temperatura, dependiendo del disolvente y del
agente alquilante, puede abarcar entre 25 y 150ºC, preferentemente
entre 30 y 80ºC. El tiempo de reacción es de 1-48
h.
Más específicamente, cuando se usa
1,2-dicloroetano y NaBr, la temperatura abarca entre
50 y 80ºC y el tiempo de reacción abarca entre 2 y 5 h.
Cuando se usa 1,2-dicloroetano y
NaI, la temperatura abarca entre 30 y 50ºC y el tiempo de reacción
abarca entre 5 y 15 h.
La etapa c) es la oxidación con bromo en
cantidades de 2-2,5 moles por mol de compuesto (IV)
en disolución acuosa a un pH de 4-5, obtenido
mediante la adición de un ácido y mantenido durante la reacción
mediante la adición de una base, preferentemente NaOH o KOH.
La temperatura de reacción abarca entre 17 y 30ºC
y el tiempo de reacción normalmente es de 16 horas.
Al final de la reacción, y ésta es la etapa d) de
la presente invención, se añade perclorato sódico o ácido perclórico
en cantidades que abarcan entre 2,5 y 3 moles por mol de compuesto
(IV), precipitado así el compuesto (VI) con buenos rendimientos.
Las condiciones de alquilación en la etapa e) son
las habituales en la bibliografía.
Los agentes alquilantes de fórmula
R-CH(X)COOH en la que X es bromo o
cloro son particularmente preferidos y los más preferidos son los
agentes alquilantes de fórmula XCH_{2}COOH, en la que R es el
átomo de hidrógeno y X es bromo o cloro.
La reacción de alquilación normalmente se lleva a
cabo en las siguientes condiciones: la temperatura de reacción puede
abarcar entre 30 y 70ºC; el tiempo de reacción normalmente abarca
entre 10 y 25 horas; el pH básico entre 10 y 12 se obtiene mediante
la adición de una base, preferentemente hidróxido de sodio o de
potasio; la cantidad de agente alquilante es estequiométrica o en un
ligero exceso (1 \div 2 moles).
La etapa f) es la hidrólisis de los compuestos
(VII) en disolución acuosa a un pH básico mediante la adición de una
base, preferentemente NaOH o KOH, a temperaturas que abarcan entre
50 y 100ºC.
La etapa g) se realiza como ya se ha descrito
para la etapa e).
La etapa h) es la hidrólisis de los compuestos
(IX) en disolución acuosa a un pH básico mediante la adición de
3-7 moles de una base, preferentemente NaOH o KOH, a
temperaturas que abarcan entre 150-220ºC.
El procedimiento de la invención es
particularmente preferido para la preparación del compuesto (X),
según el siguiente Esquema 2:
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que en la etapa e) y g) el
agente alquilante es el compuesto de fórmula XCH_{2}COOH y por la
formación de los nuevos compuestos
intermedios:
ácido
7-formil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético
de fórmula (VIIa); ácido 1,4,7,10-
tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético
de fórmula (VIIIa); ácido
1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético
de fórmula (IXa).
Las condiciones preferidas en presencia de
BrCH_{2}COOH como agente alquilante, son de al menos 1,5 moles de
agente alquilante por mol de producto de partida y la temperatura es
45ºC; el tiempo de reacción es 21 horas; y el pH es 11,5.
Las etapas e) y g) se llevan a cabo usando el
mismo agente alquilante, a saber BrCH_{2}COOH, y por tanto se
pueden usar las mismas condiciones para las dos etapas.
Además es posible alquilar el compuesto (V) o el
compuesto (VI) directamente con al menos 4 moles de
XCH_{2}
COOH, preferentemente BrCH_{2}COOH, por mol de producto de partida, a una temperatura de 90ºC y a pH básico, obteniendo así el compuesto (IXa), sin la etapa de formación de los compuestos intermedios mostrada anteriormente, según se representa en el siguiente Esquema:
COOH, preferentemente BrCH_{2}COOH, por mol de producto de partida, a una temperatura de 90ºC y a pH básico, obteniendo así el compuesto (IXa), sin la etapa de formación de los compuestos intermedios mostrada anteriormente, según se representa en el siguiente Esquema:
Un objeto adicional de la invención son los
nuevos compuestos de fórmula general (VII), (VIII), y (IX), en las
que R como se ha definido anteriormente; más particularmente
aquellos de fórmula (VIIa), (VIIIa), y (IXa), en las que R es un
átomo de hidrógeno
cuyos compuestos son útiles como
intermedios en el procedimiento mostrado en el Esquema
1.
Análogamente al ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético,
se prepararon los siguientes agentes quelantes: ácido
\alpha,\alpha'-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético,
en la que R en la fórmula (I) es metilo; ácido
\alpha,\alpha'-dietil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético,
en la que R en la fórmula (I) es etilo; ácido
\alpha,\alpha'-dibencil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético,
en la que R en la fórmula (I) es bencilo.
En este caso el procedimiento también implica
nuevos compuestos intermedios, a saber: ácidos
\alpha-metil-7-formil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético;
\alpha-metil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético;
\alpha,\alpha'-dimetil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético;
ácidos
\alpha-etil-7-formil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético;
\alpha-etil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]
tridecan-13-on-4-acético; \alpha,\alpha'-dietil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético;
tridecan-13-on-4-acético; \alpha,\alpha'-dietil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético;
ácidos
\alpha-bencil-7-formil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético;
\alpha-bencil-1,4,7,10-tetraazabiciclo
[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético; \alpha,\alpha'-dibencil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético.
[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético; \alpha,\alpha'-dibencil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético.
También es un objeto de la invención el
procedimiento para la preparación de los compuestos (I), que
comprende las etapas representadas en el siguiente Esquema 3:
Esquema
3
en la que se omite la etapa d) del
Esquema anterior y el compuesto (V) se alquila directamente según el
procedimiento descrito en la etapa e) del Esquema 1, para dar el
compuesto
(VII).
El procedimiento según el Esquema 3 es
particularmente preferido para la preparación del compuesto (X), en
el que R es un átomo de hidrógeno.
Los compuestos de fórmula general (I) son a su
vez sustratos útiles para la preparación de compuestos de fórmula
general (XII),
en la
que
R tiene el mismo significado que se ha definido
anteriormente;
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o
cíclico, no sustituido o sustituido por 1 a 10 átomos de oxígeno, o
un grupo alquilo C_{1}-C_{20}, opcionalmente
interrumpido por un fenileno, fenilenoxilo o fenilendioxilo
sustituido a su vez por un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, no sustituido o
sustituido por 1 a 7 grupos hidroxilo o 1 a 3 grupos
C_{1}-C_{7}; estando el grupo aromático no
sustituido o sustituido por halógenos, carboxilo, carbamoilo,
alcoxicarbonilo, sulfamoilo, hidroxialquilo, amino, acilamino,
acilo, hidroxiacilo;
Z es uno de los siguientes grupos
R' independientemente de R_{1}, tiene el mismo
significado que R_{1} excepto para el átomo de hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (XII) son útiles como
agentes quelantes de iones metálicos paramagnéticos, para la
preparación de agentes de contraste para diagnósticos por RMN, como
se describe por ejemplo en el documento EP 325762.
El uso del procedimiento para la preparación de
los compuestos de fórmula general (XIII) es particularmente
preferido,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R y R_{1} tienen los
significados definidos
anteriormente.
Por tanto también es un objeto de la presente
invención el procedimiento para la preparación de los compuestos
(XIII), partiendo de los compuestos (I) por alquilación, según
procedimientos conocidos, con un exceso de un agente alquilante
R_{1}-CH(X_{1})-COY de
fórmula (XIV), representado en el siguiente Esquema 4:
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
R_{1} y R tienen los significados que se han
definido anteriormente;
X_{1} es un halógeno o un residuo reactivo
ácido sulfónico;
Y es un grupo -OH u -OR_{2}, en el que R_{2}
es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado; cuando Y es -OR_{2}, los grupos ésteres se hidrolizan
para obtener compuestos de fórmula (XIII).
Los agentes alquilantes de fórmula (XIV)
correspondientes al compuesto
R_{1}-CH(X_{1})-COOH, en
la que X_{1} es bromo o cloro, son preferidos, siendo
particularmente preferidos los agentes alquilantes de fórmula
X_{1}-CH_{2}-COOH, en la que
X_{1} es bromo o cloro.
En los otros casos el agente alquilante de
fórmula (XIV) se puede seleccionar de los compuestos que ya están
disponibles comercialmente o cuya preparación ya ha sido descrita en
la bibliografía (véase por ejemplo los documentos WO 93/24469 o EP
325762), o aquellos aún por sintetizar, usando por ejemplo
procedimientos conocidos para la preparación de precursores
adecuados (por ejemplo, para derivados
\alpha-halogenados cloruro de acilo, véase: Harpp
y colaboradores, J. Org. Chem., 40, 3420, 1975), y la
transformación posterior en el producto deseado.
Preferentemente R_{1} se puede seleccionar del
grupo compuesto por: H o un grupo alquilo lineal o ramificado, tal
como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sustituidos a su vez por grupos hidroxilo o interrumpidos por átomos
de oxígeno, como se ha definido anteriormente.
Cuando está presente un grupo aromático en
R_{1}, son particularmente preferidos los grupos fenilo, bencilo,
fenilmetoximetilo.
Los derivados reactivos del ácido
3-(fenilmetoxi)-propanoico, tal como ácido
2-bromo-3-(fenilmetoxi)propanoico,
son particularmente preferidos, cuya preparación se describe en
Grossman y colaboradores, Chem. Ber., 91, 538, 1958, y ácido
2-cloro-3-(fenilmetoxi)propanoico
(CAS RN 124628-32-6), preparado
análogamente al derivado bromado.
Por otra parte, R_{2} se selecciona
preferentemente del grupo compuesto por: metilo, etilo, isopropilo,
butilo, terc-butilo.
El grupo reactivo X_{1} se puede seleccionar, a
modo de ejemplo, como ya se ha mencionado, del grupo compuesto por
halógenos (Cl, Br, I), o puede ser un grupo mesilato
(MeSO_{2}O^{-}), bencenosulfoniloxilo (PhSO_{2}O^{-}),
nitrobencenosulfoniloxilo (p-NO_{2}PhSO_{2}O^{-}),
tosilato (TsO^{-}), o triflato (CF_{3}SO_{3}^{-}).
La alquilación de los compuestos (I), cuando Y es
el grupo hidroxilo, se puede llevar a cabo convenientemente como se
muestra en el Esquema 1 anterior.
Los agentes alquilantes de fórmula general (XIV)
son particularmente preferidos, en los que Y es un grupo hidroxilo,
correspondiente al ácido bromoacético (producto disponible
comercialmente), ácido 2-bromopropiónico (producto
disponible comercialmente), ácido 2-bromobutírico
(producto disponible comercialmente).
El disolvente de reacción se puede seleccionar
adecuadamente entre disolventes dipolares apróticos, en particular
entre dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA),
dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo (CH_{3}CN) y
N-metilpirrolidona, y la reacción se lleva a cabo en
presencia de una base orgánica, preferentemente una amina alifática
terciaria seleccionada entre trietilamina (TEA),
diisopropiletilamina y tributilamina.
En este caso puede ser conveniente transformar
también los grupos ácidos presentes en el compuesto de fórmula (I),
al grupo éster -OR_{2}, para promover la reacción de alquilación,
dependiendo de la reactividad del propio agente alquilante.
La temperatura de reacción abarcará, en este
caso, entre 0 y 80ºC, dependiendo de la reactividad del agente
alquilante seleccionado.
En este caso, a la reacción de alquilación
seguirá la hidrólisis básica del diéster resultante, en condiciones
convencionales, para obtener el compuesto deseado de fórmula general
(XIII).
A modo de ejemplo del inmenso potencial
proporcionado por esta vía sintética, la Sección experimental
describe la síntesis del ácido
\alpha,\alpha'-bis(metil)-1,4,7,10-tetraazaciclo-dodecan-1,4,7,10-tetraacético:
Así como aquella del ácido
\alpha,\alpha'-bis[(fenilmetoxi)metil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacético:
que por hidrogenación catalítica,
como se describe en el Ejemplo 6 del documento EP 325762, da el
ácido
\alpha,\alpha'-bis(hidroximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclo-dodecan-1,4,7,10-tetraacético.
Por otra parte, cuando en los compuestos (XII) Z
es un grupo fosfónico o fosfínico, dichos compuestos se preparan
según procedimientos conocidos en la bibliografía. Más
específicamente, los derivados fosfónicos se obtienen a partir de
clorhidratos o bromhidratos de las aminas cíclicas correspondientes
por reacción con formaldehído y ácido fosforoso (H_{3}PO_{3})
(véase Sherry y colaboradores, Inorg. Chem., 28, 3336, 1989).
Los compuestos fosfina se obtienen a partir del compuesto (I),
previa esterificación (por ejemplo, formación del éster
t-butílico) por reacción con el derivado fosfina
correspondiente (tal como dietoximetilfosfina,
(EtO)_{2}PMe) y paraformaldehído, en disolventes anhidros.
El diéster resultante de la condensación se hidroliza en disolución
ácida a temperatura elevada, para obtener el ácido alquil-
fosfónico correspondiente (véase, por ejemplo Parker y colaboradores, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1738, 1990).
fosfónico correspondiente (véase, por ejemplo Parker y colaboradores, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1738, 1990).
La síntesis del ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético-7,10-dimetilen-difosfónico
de fórmula (XV), partiendo del compuesto (I), según los
procedimientos conocidos en la bibliografía, se presenta en la
Sección experimental.
A continuación, se presentan algunos ejemplos de
preparación según el procedimiento de la presente invención.
Ejemplo
1
Se disolvieron 520 g de trietilentetramina
comercial (pureza de partida 62%, GC en % en área) en 800 ml de
tolueno. Se añadieron 80 ml de agua con agitación, la mezcla se
enfrió a 25ºC y se sembró con trietilentetramina purificada. La
suspensión se agitó durante 45 minutos a 20ºC, y a continuación se
enfrió a 5-10ºC durante 1 h. El sólido cristalizado
se filtró, se lavó con algo de tolueno, y a continuación se secó a
30ºC sobre vacío durante 8 h. Se obtuvieron 365 g del producto
deseado.
Rendimiento: 91% del teórico
Contenido en agua: 17%
GC: 97% (en % en área)
A una disolución de hidrato de trietilentetramina
(100 g, 0,54 mol) en agua (1 L) se añadió 80 g (1,08 mol) de
hidróxido de calcio. La suspensión lechosa se enfrió a una
temperatura de 5ºC, y a continuación se añadió una disolución acuosa
de glioxal al 5% (626 g, 0,54 mol) con agitación. Después de 2 h la
reacción se completó (ausencia de trietilentetramina, análisis GC).
Después de calentar a una temperatura de 20ºC, el sólido inorgánico
insoluble se filtró y se lavó con agua. El filtrado se concentró
hasta sequedad sobre vacío en un evaporador rotatorio.
Se obtuvieron 100 g del intermedio deseado en
forma de un líquido oleoso incoloro (pureza GC: >75%).
Rendimiento: 70%.
Los espectros de RMN ^{1}H, RMN ^{13}C, IR y
MS son coherentes con la estructura indicada.
Se añadieron 266 g (1,58 mol) de
3H,6H-2a,5,6,8a-octahidro-tetraazacenaftileno
a 4,4 L de dimetilacetamida, 837 g de Na_{2}CO_{3} (7,9 mol) y
81,3 g de NaBr (0,79 mol). La suspensión se calentó a 58ºC, y a
continuación se añadieron 469 g de 1,2-dicloroetano
(4,74 mol) disueltos en 800 ml de DMAC con agitación. La mezcla se
calentó a 80ºC y se hizo reaccionar durante 3 h. La suspensión se
enfrió, las sales se filtraron, el filtrado se añadió a 192 g de
Celite y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se
recogió con hexano y se realizaron 4 extracciones
sólido-líquido. Los extractos orgánicos se
concentraron hasta sequedad para obtener 184 g del producto deseado
(0,94 mol).
Rendimiento 59%.
GC: 98,5% (en % en área)
Los espectros de RMN ^{1}H, RMN ^{13}C, IR y
MS son coherentes con la estructura indicada.
Se disolvieron 50,4 g (0,259 mol) de
2a,4a,6a,8a-decahidro-tetraazaciclopent[fg]-acenaftileno
en 955 g de agua desmineralizada. Se añadieron 290 g de HCl 1 N
hasta pH 4,5, y a continuación la disolución se enfrió a 20ºC y se
gotearon en ella 104,93 g (0,65 mol) de bromo y, al mismo tiempo,
1,256 kg de NaOH 1 N, para mantener el pH a 4,5. La mezcla se hizo
reaccionar durante toda la noche a temperatura ambiente, la
disolución se concentró a presión reducida y a 50ºC hasta un peso de
0,73 kg, y a continuación se enfrió a 25ºC y se añadió a 146 g de
una disolución acuosa al 50% en p/p de perclorato sódico
monohidratado, con agitación. Después de 2 h el precipitado se
filtró y se lavó con agua. Después de secar en un secador estático
sobre vacío a 50ºC, se obtuvieron 61,34 g (0,156 mol) del
producto.
Rendimiento: 60%.
| Capilaridad: | sílice fundida 0,56 m x 75 mm |
| Voltaje: | 12 kV |
| Tampón: | fosfato 0,05 M pH 4,5 |
| Temperatura: | 40ºC |
| Tiempo de detención: | 20 min |
| Detección: (UV) | 200-220 nm |
| Inyección: | hidrostática (50 mbar, 3 s) |
| Conc. de la muestra: | 1 mg/ml |
| Instrumentación: | Hewlett Packard 3D HPCE |
| T (min) | acción | |
| 0 | lavado con H_{2}O | |
| 2 | lavado con NaOH 1 M | |
| 4 | lavado con H_{2}O | |
| 5 | lavado con tampón | |
| 9 | inicio del análisis |
Se suspendieron 20 g (0,051 mol) del compuesto
(VI) preparado en el Ejemplo 1 en 200 ml de agua desmineralizada. Se
añadió NaOH 2 N para alcanzar pH 12 y la mezcla se calentó a 45ºC.
Se gotearon simultáneamente una disolución acuosa del ácido
bromoacético al 80% en p/p (19,5 g, 0,11 mol) y NaOH 2 N para
mantener el pH 12. La mezcla se hizo reaccionar durante 5 h a 45ºC.
La disolución se enfrió y se acidificó a pH 1,1 con HCl al 34% en
p/p. La suspensión se agitó durante 3 horas a 22ºC y se filtró por
succión, lavando el sólido sobre el filtro con agua desmineralizada.
Después de secar en un secador estático sobre vacío, se obtuvieron
18,67 g (0,048 mol) del producto deseado, que se aisló como el
perclorato.
Rendimiento: 94%.
Los espectros de RMN ^{1}H, RMN ^{13}C, IR y
MS son coherentes con la estructura indicada.
Análogamente se prepararon:
ácido
\alpha-metil-7-formil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético;
ácido
\alpha-etil-7-formil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético;
ácido
\alpha-bencil-7-formil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético.
Se suspendieron 10 g (0,026 mol) del compuesto
(VIIa) preparado en el Ejemplo 2 en 100 ml de agua desmineralizada.
Se añadió NaOH 2 N hasta pH 12 y la mezcla se calentó a 90ºC durante
5 h manteniendo el pH deseado mediante la adición de NaOH 2 N. La
disolución se enfrió a 22ºC y se ajustó a pH 1,1 por acidificación
con HCl al 34% (p/p). La disolución se concentró parcialmente en un
evaporador rotatorio y el precipitado inorgánico se filtró. La
disolución se filtró en 0,38 L de resina adsorbente de poliestireno
XAD-1600 eluyendo con agua desmineralizada. Las
fracciones que contienen el producto exento de iones cloruro se
recogieron, se combinaron y se concentraron hasta un residuo en un
evaporador rotatorio.
Se obtuvieron 5,35 g (0,015 mol) del producto
deseado como el perclorato.
Rendimiento: 57%.
Los espectros de RMN ^{1}H, RMN ^{13}C, IR y
MS son coherentes con la estructura indicada.
Análogamente se prepararon:
ácido
\alpha-metil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético;
ácido
\alpha-etil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético;
ácido
\alpha-bencil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético.
Se suspendieron 20 g (0,051 mol) del compuesto
(VI) preparado en el Ejemplo 1 en 200 ml de agua desmineralizada. Se
añadió NaOH al 35% (p/p) hasta pH 11,5, mientras se goteaban 22,06 g
(0,127 mol) de una disolución acuosa del ácido bromoacético al 80%
(p/p) y NaOH 2 N para mantener el pH a 11,5 durante la adición, en
cuatro horas, calentando a una temperatura de 90ºC. Al final de la
adición la reacción se completó manteniendo la disolución a 45ºC
durante 3 horas más. La disolución se acidificó a pH 1,1 con una
disolución de HCl al 34% (p/p) y se filtró en una columna que
contenía 2,2 L de resina adsorbente XAD-1600. Las
fracciones que contenían el producto purificado y exentas de sales
inorgánicas se recogieron y se concentraron hasta un residuo
sólido.
Se obtuvieron 13,2 g (0,042 mol) del producto
deseado.
Rendimiento: 82%.
Los espectros de RMN ^{1}H, RMN ^{13}C, IR y
MS son coherentes con la estructura indicada.
Análogamente se prepararon:
ácido
\alpha,\alpha'-dimetil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético;
ácido
\alpha,\alpha'-dietil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético;
ácido
\alpha,\alpha'-dibencil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético.
Se disolvieron 29,1 g (0,15 mol) del compuesto
(IV) preparado en el Ejemplo 1 en 570 g de agua desmineralizada. Se
añadieron 174 g de HCl 1 N para alcanzar un pH de 4,5, a
continuación la disolución se enfrió a 20ºC y se gotearon
simultáneamente en ella 60 g (0,375 mol) de bromo y 0,75 kg de NaOH
1 N, para mantener el pH a 4,5. Después de reaccionar durante toda
la noche a temperatura ambiente, la disolución se concentró hasta
200 g a presión reducida y a 50ºC. La disolución resultante se
añadió gota a gota a 104,3 g (0,6 mol) de una disolución del ácido
bromoacético al 80% en p/p a 90ºC durante 5 horas, manteniendo el pH
a 11,5. La disolución resultante se mantuvo a este pH y a esta
temperatura durante 5 horas, para obtener una disolución que se
enfrió a 23ºC y se acidificó a pH 1,1 con una disolución de HCl al
34% en p/p. Después de concentrar parcialmente hasta 530 g, la
disolución se filtró en una columna que contenía 4,2 L de resina
adsorbente de poliestireno XAD-1600, eluyendo con
agua desmineralizada y recogiendo las fracciones que contenían el
producto útil y exento de sales, que se combinaron y se concentraron
hasta un residuo sólido.
Se obtuvieron 33 g (0,105 mol) del ácido
1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético.
Rendimiento: 70%.
Se suspendieron 11,63 g (0,037 mol) del compuesto
(IXa) preparado en el Ejemplo 4 en una disolución que contenía 50 ml
de agua desmineralizada y 24,9 g de NaOH al 30% en p/p. La
disolución resultante se puso en un autoclave Parr y se calentó a
195ºC durante 22 horas, a continuación se acidificó a pH 4 añadiendo
gota a gota 20 g de una disolución de HCl al 34% en p/p y se filtró
a través de papel. La disolución resultante se purificó en una
resina de intercambio iónico fuertemente aniónica y en resina de
polivinilpiridina y el producto se recuperó por cristalización en
una disolución de metanol/acetona.
Se obtuvieron 6,34 g (0,022 mol) del producto
deseado.
Rendimiento: 60%.
Los espectros de RMN ^{1}H, RMN ^{13}C, IR y
MS son coherentes con la estructura indicada.
Análogamente se prepararon:
ácido
\alpha,\alpha'-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético;
ácido
\alpha,\alpha'-dietil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético;
ácido
\alpha,\alpha'-dibencil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético.
Se añadieron 5,8 g (0,02 mol) del compuesto (X)
obtenido en el Ejemplo 6 a 60 ml de HCl al 15% en p/p y
H_{3}PO_{3} (4,1 g, 0,05 mol). La disolución se calentó a
reflujo, y a continuación se le añadió gota a gota 5,94 ml de una
disolución de formaldehído al 37% en p/p (0,08 mol) en 30 minutos.
La disolución se calentó a reflujo durante 5 horas, y a continuación
se concentró hasta un residuo oleoso. El producto se purificó por
cristalización en agua, y a continuación se secó obteniendo así 4,8
g (0,01 mol) del producto deseado.
Rendimiento: 50%.
Los espectros de RMN ^{1}H, RMN ^{13}C, IR y
MS son coherentes con la estructura indicada.
Se diluyeron 5 g (0,017 mol) del ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético,
preparado según el Ejemplo 6, con 45 g de agua y se añadió
lentamente a una disolución preparada disolviendo 8,04 (0,051 mol)
del ácido 2-bromopropiónico en 40 ml de agua. La
mezcla se hizo reaccionar a 45ºC durante 12 h, manteniendo el pH a
10,5-11 mediante la adición de NaOH 2 N, se enfrió a
temperatura ambiente y se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico
concentrado. Después de 1 h el sólido precipitado se filtró, y el
filtro se lavó con agua desmineralizada. El producto en bruto se
redisolvió en 600 ml de resina de polivinilpiridina (PVP), eluyendo
repetidamente con agua. Las fracciones útiles se combinaron, se
concentraron hasta sequedad sobre vacío y se secaron en un secador
estático a 50ºC sobre vacío, obteniendo así 5,7 g (0,013 mol) del
producto deseado.
Rendimiento: 76%.
Los espectros de RMN ^{1}H, RMN ^{13}C, IR y
MS son coherentes con la estructura indicada.
El ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético
se hizo reaccionar con el éster metílico del ácido
2-bromo-3-(fenilmetoxi)propanoico
o con el éster metílico del ácido
2-trifluorometanosulfonato-2-(fenilmetoxi)-propanoico
en DMF y en presencia de trietilamina. El éster metílico se
hidrolizó para obtener el producto deseado.
Los espectros de RMN ^{1}H, RMN ^{13}C, IR y
MS son coherentes con la estructura indicada.
El producto obtenido en el Ejemplo 9 se sometió a
hidrogenación catalítica en presencia de Pd/C al 5%, para obtener,
después de la adsorción del hidrógeno necesario, el producto
deseado.
Los espectros de RMN ^{1}H, RMN ^{13}C, IR y
MS son coherentes con la estructura indicada.
Claims (28)
1. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (I),
en la
que
R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o cíclico, no
sustituido o sustituido por 1 a 10 átomos de oxígeno, o un grupo
alquilo C_{1}-C_{20}, opcionalmente interrumpido
por un fenileno, sustituido a su vez por un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, no sustituido o
sustituido por 1 a 3 grupos C_{1}-C_{7}; estando
el grupo aromático no sustituido o sustituido por grupos carboxilo,
sulfamoilo, hidroxialquilo, amino
que comprende las etapas representadas en el
Esquema 1:
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
- a)
- condensación de la trietilentetramina (II) con un derivado glioxal, en agua o en disolventes solubles en agua o en sus mezclas, a una temperatura de 0-50ºC, en presencia de una cantidad estequiométrica o un ligero exceso de hidróxido de calcio para dar octahidro-3H,6H-2a,5,6,8a-tetraazacenaftileno (III);
- b)
- condensación del compuesto (III) con un agente alquilante X-CH_{2}-CH_{2}-X, en la que X es Cl o Br en cantidades entre 1 y 5 moles por mol de compuesto (III), en un disolvente dipolar aprótico y en presencia de una base seleccionada entre carbonatos de metales alcalinos o alcalino-térreos, en cantidades entre 5 y 10 moles por mol de compuesto (III), y con la adición de NaY, en la que Y es I o Br, como catalizador en cantidades entre 0,1 y 2 moles por mol de compuesto (III), en la que X e Y no son al mismo tiempo Br, a una temperatura entre 25 y 150ºC, para dar decahidro-2a,4a,6a,8a-tetraazaciclopent[fg]acenaftileno de fórmula (IV);
- c)
- oxidación del compuesto (IV) con bromo a pH 4-5 para dar dibromuro de 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H,5H-4a,6a-diaza-2a,8a-azoniaciclopent[fg]acenaftileno de fórmula (V);
- d)
- adición de iones perclorato a la disolución del compuesto (V) para dar diperclorato de 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H,5H-4a,6a-diaza-2a,8a-azoniaciclopent[fg]acenaftileno de fórmula (VI), poco soluble en agua;
- e)
- alquilación del compuesto (VI) con un agente alquilante de fórmula R-CH(X)COOH, en la que X es un halógeno, y R es como se ha definido anteriormente, en condiciones básicas, para dar los compuestos de fórmula (VII);
- f)
- hidrólisis del grupo formilo de los compuestos (VII) en condiciones básicas para dar los nuevos compuestos de fórmula (VIII);
- g)
- alquilación del compuesto (VIII) con el agente alquilante de fórmula R-CH(X)COOH, en la que X y R tienen los significados definidos anteriormente, en condiciones básicas, para dar los compuestos de fórmula (IX);
- h)
- hidrólisis de los compuestos (IX), en condiciones básicas, para dar los compuestos de fórmula (I).
2. Un procedimiento según la reivindicación 1
para la preparación de compuestos de fórmula (I), en la que R se
selecciona del grupo compuesto por: H o un grupo alquilo lineal o
ramificado, tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sustituidos a su vez por grupos hidroxilo o
interrumpidos por átomos de oxígeno; o, cuando está presente un
grupo aromático en R, R se selecciona entre el fenilo y bencilo.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2
para la preparación de compuestos seleccionados del grupo compuesto
por: ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético;
ácido
\alpha,\alpha'-dimetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético;
ácido
\alpha,\alpha'-dietil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético;
ácido
\alpha,\alpha'-dibencil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3
para la preparación del ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético.
5. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que en la etapa b) el
agente alquilante se añade en cantidades entre 1 y 5 moles por mol
de compuesto (III), a temperaturas entre 30 y 80ºC;
en la etapa c) la oxidación se lleva a cabo
añadiendo bromo en cantidades de 2-2,5 moles por mol
de compuesto (IV), en disolución acuosa a pH 4-5, a
temperaturas entre 17 y 30ºC;
en la etapa d) el perclorato sódico o ácido
perclórico se añade en cantidades de 2,5-3 moles por
mol de compuesto (IV);
en la etapa e) la temperatura de reacción abarca
entre 30 y 70ºC, el pH abarca entre 10 y 12 y se obtiene mediante la
adición de una base; la cantidad de agente alquilante es
estequiométrica o en exceso;
la etapa f) es la hidrólisis de los compuestos
(VII) en disolución acuosa a pH básico, a temperaturas entre 50 y
100ºC;
la etapa g) se realiza como ya se ha descrito
para la etapa e);
la etapa h) es la hidrólisis de los compuestos
(IX) en disolución acuosa a pH básico, obtenido mediante la adición
de 3-7 moles de una base, a temperaturas de
150-220ºC.
6. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que en el agente
alquilante de fórmula R-CH(X)COOH, X
es bromo o cloro.
7. Un procedimiento para la preparación del ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético
según la reivindicación 4, en el que en las etapas e) y g) el agente
alquilante de fórmula R-CH(X)COOH es
el compuesto de fórmula XCH_{2}COOH y X es cloro o bromo.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en
el que el agente alquilante en las etapas e) y g) es BrCH_{2}COOH,
se añade en cantidades de al menos 1,5 moles de agente alquilante
por mol de producto de partida, a temperaturas de 45ºC y a pH 11,5,
durante un periodo de reacción de 21 horas.
9. Un procedimiento para la preparación del ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético
según la reivindicación 4, en el que el compuesto (V), o el
compuesto (VI) se alquila directamente con al menos 4 moles de
BrCH_{2}COOH por mol de producto de partida, a una temperatura de
90ºC y a pH básico.
10. Un compuesto de fórmula (VII), como
intermedio en el procedimiento según las reivindicaciones
1-9.
en la que R es como se ha definido
en la reivindicación
1.
11. El ácido
7-formil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético
de fórmula (VIIa), según la reivindicación 10, en la que R es
hidrógeno, como intermedio en la preparación del ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético.
12. Un compuesto según la reivindicación 10,
seleccionado del grupo compuesto por:
ácido
\alpha-metil-7-formil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético
en la que R es el grupo metilo;
ácido
\alpha-etil-7-formil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético
en la que R es el grupo etilo;
ácido
\alpha-bencil-7-formil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético
en la que R es el grupo bencilo.
13. Un compuesto de fórmula general (VIII), como
intermedio en el procedimiento según las reivindicaciones
1-9.
en la que R es como se ha definido
en la reivindicación
1.
14. El ácido
1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético
de fórmula (VIIIa), según la reivindicación 13, en la que R es un
átomo de hidrógeno, como intermedio en el procedimiento para la
preparación del ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético.
15. Un compuesto según la reivindicación 13,
seleccionado del grupo compuesto por:
ácido
\alpha-metil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético
en la que R es el grupo metilo;
ácido
\alpha-etil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético
en la que R es el grupo etilo;
ácido
\alpha-bencil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4-acético
en la que R es el grupo bencilo.
16. Un compuesto de fórmula (IX), como intermedio
en el procedimiento según las reivindicaciones
1-9.
en la que R es como se ha definido
en la reivindicación
1.
17. El ácido
1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético
de fórmula (IXa), según la reivindicación 16, en la que R es un
átomo de hidrógeno, como intermedio en el procedimiento para la
preparación del ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético.
18. Un compuesto según la reivindicación 16,
seleccionado del grupo compuesto por:
ácido
\alpha,\alpha'-dimetil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético
en la que R es el grupo metilo;
ácido
\alpha,\alpha'-dietil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético
en la que R es el grupo etilo;
ácido
\alpha,\alpha'-dibencil-1,4,7,10-tetraazabiciclo[8.2.1]tridecan-13-on-4,7-diacético
en la que R es el grupo bencilo.
19. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que se omite la etapa d) y el compuesto (V) se alquila
directamente según la etapa e), para dar el compuesto (VII).
20. Un procedimiento según la reivindicación 19,
para la preparación del ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético,
en la que R es un átomo de hidrógeno.
21. Un procedimiento según la reivindicación 1
que adicionalmente comprende la alquilación de los compuestos (I)
con un exceso de un agente alquilante
R_{1}-CH(X_{1})-COY de
fórmula (XIV), para dar los compuestos (XIII)
en la
que
R tiene el mismo significado que se ha definido
anteriormente;
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o
cíclico, no sustituido o sustituido por 1 a 10 átomos de oxígeno, o
un grupo alquilo C_{1}-C_{20}, opcionalmente
interrumpido por un fenileno, fenilenoxilo o fenilendioxilo
sustituido a su vez por un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, no sustituido o
sustituido por 1 a 7 grupos hidroxilo o 1 a 3 grupos
C_{1}-C_{7}; estando el grupo aromático no
sustituido o sustituido por grupos alcoxilo o por halógenos,
carboxilo, carbamoilo, alcoxicarbonilo, sulfamoilo, hidroxialquilo,
amino, acilamino, acilo, hidroxiacilo;
X_{1} es un halógeno o un residuo reactivo
ácido sulfónico;
Y es un grupo -OH u -OR_{2}, en el que
R_{2} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado; cuando Y es
-OR_{2}, los grupos ésteres se hidrolizan para obtener compuestos
de fórmula (XIII).
22. Un procedimiento según la reivindicación 21,
en el que el agente alquilante de fórmula (XIV) es un compuesto de
fórmula
R_{1}-CH(X_{1})-COOH, en
la que X_{1} es bromo o cloro y R_{1} se selecciona del grupo
compuesto por: H o un grupo alquilo lineal o ramificado, tal como un
grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sustituidos a su vez por grupos hidroxilo o interrumpidos por átomos
de oxígeno.
23. Un procedimiento según la reivindicación 22,
en el que el agente alquilante de fórmula (XIV) es un compuesto de
fórmula
R_{1}-CH(X_{1})-COOH, en
la que R_{1} es hidrógeno y X_{1} es bromo o cloro.
24. Un procedimiento según la reivindicación 22,
en el que el agente alquilante de fórmula (XIV) se selecciona del
grupo compuesto por: ácido bromoacético, ácido
2-bromopropiónico, ácido
2-bromobutírico.
25. Un procedimiento según la reivindicación 21,
en el que, en el agente alquilante de fórmula (XIV), R_{1} se
selecciona del grupo compuesto por: fenilo, bencilo,
fenilmetoximetilo; X_{1} se selecciona del grupo compuesto por:
mesilato, bencenosulfoniloxilo, nitrobencenosulfoniloxilo, tosilato,
triflato; R_{2} se selecciona del grupo compuesto por: metilo,
etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo.
26. Un procedimiento según las reivindicaciones
24 y 25, para la preparación del ácido
\alpha,\alpha'-bis(metil)-1,4,7,10-
tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacético o del ácido \alpha,\alpha'-bis[(fenilmetoxi)metil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-
1,4,7,10-tetraacético.
tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacético o del ácido \alpha,\alpha'-bis[(fenilmetoxi)metil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-
1,4,7,10-tetraacético.
27. Un procedimiento según la reivindicación 1
que adicionalmente comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (I) con formaldehído y ácido fosforoso (H_{3}PO_{3})
para dar el ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacético-7,10-dimetilendifosfónico
de fórmula (XV).
28. El uso de los compuestos (VII), (VIII) y (IX)
como intermedios en el procedimiento según la reivindicación 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI002896A IT1297035B1 (it) | 1997-12-30 | 1997-12-30 | Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico |
| ITMI972896 | 1997-12-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2244109T3 true ES2244109T3 (es) | 2005-12-01 |
Family
ID=11378474
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05015078T Expired - Lifetime ES2350353T3 (es) | 1997-12-30 | 1998-12-18 | Procedimiento de preparación de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano monofuncionalizado. |
| ES98966372T Expired - Lifetime ES2244109T3 (es) | 1997-12-30 | 1998-12-18 | Procedimiento de preparacion de derivados del acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05015078T Expired - Lifetime ES2350353T3 (es) | 1997-12-30 | 1998-12-18 | Procedimiento de preparación de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano monofuncionalizado. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6342597B1 (es) |
| EP (2) | EP1602649B1 (es) |
| JP (1) | JP4536919B2 (es) |
| AT (2) | ATE299870T1 (es) |
| AU (1) | AU2274999A (es) |
| DE (2) | DE69830931T2 (es) |
| ES (2) | ES2350353T3 (es) |
| IT (1) | IT1297035B1 (es) |
| WO (1) | WO1999035133A2 (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080125344A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-05-29 | Daryle Hadley Busch | Bleach compositions |
| ES2242996T3 (es) * | 1997-03-07 | 2005-11-16 | THE PROCTER & GAMBLE COMPANY | Composiciones de blanqueo. |
| US20030017941A1 (en) * | 1997-03-07 | 2003-01-23 | The Procter & Gamble Company | Catalysts and methods for catalytic oxidation |
| ZA981883B (en) * | 1997-03-07 | 1998-09-01 | Univ Kansas | Catalysts and methods for catalytic oxidation |
| US20050187126A1 (en) * | 2002-08-27 | 2005-08-25 | Busch Daryle H. | Catalysts and methods for catalytic oxidation |
| US20040048763A1 (en) * | 2002-08-27 | 2004-03-11 | The Procter & Gamble Co. | Bleach compositions |
| FR2857967B1 (fr) * | 2003-07-25 | 2015-04-24 | Centre Nat Rech Scient | Complexes de lanthanide, leur preparation et leurs utilisations |
| US20080124270A1 (en) * | 2003-12-23 | 2008-05-29 | Bracco Imaging S.P.A. | Compounds Useful as Metal Chelators |
| JPWO2010029947A1 (ja) * | 2008-09-09 | 2012-02-02 | 国立大学法人京都大学 | 造影剤組成物及びその製造方法 |
| US11473032B2 (en) | 2010-02-02 | 2022-10-18 | Fuchs Petrolub Se | Constant velocity joint having a boot |
| EP3043828B1 (en) * | 2013-09-12 | 2026-01-07 | The Research Foundation for the State University of New York | Macrocycles, cobalt and iron complexes of same, and methods of making and using same |
| CN113956262B (zh) * | 2021-10-18 | 2023-03-07 | 苏州百灵威超精细材料有限公司 | 一种四氮杂环烷类化合物及其中间体的合成方法 |
| CN113801123B (zh) * | 2021-10-18 | 2022-12-09 | 苏州百灵威超精细材料有限公司 | 一种1,4,8,11-四氮杂环十四烷类化合物及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3129906C3 (de) | 1981-07-24 | 1996-12-19 | Schering Ag | Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik |
| NL194579C (nl) | 1983-01-21 | 2002-08-05 | Schering Ag | Diagnostisch middel. |
| DE3324235A1 (de) | 1983-07-01 | 1985-01-10 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze |
| US4615879A (en) | 1983-11-14 | 1986-10-07 | Vanderbilt University | Particulate NMR contrast agents for gastrointestinal application |
| GB8413772D0 (en) | 1984-05-30 | 1984-07-04 | Nyegaard & Co As | Chemical compounds |
| US4639365A (en) | 1984-10-18 | 1987-01-27 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Gadolinium chelates as NMR contrast agents |
| US4826673A (en) | 1985-01-09 | 1989-05-02 | Mallinckrodt, Inc. | Methods and compositions for enhancing magnetic resonance imaging |
| IT1213029B (it) | 1986-01-30 | 1989-12-07 | Bracco Ind Chimica Spa | Chelati di ioni metallici paramagnetici. |
| DE3625417C2 (de) * | 1986-07-28 | 1998-10-08 | Schering Ag | Tetraazacyclododecan-Derivate |
| AU608759B2 (en) | 1986-08-04 | 1991-04-18 | Amersham Health Salutar Inc | NMR imaging with paramagnetic polyvalents metal salts of poly-(acid-alkylene-amido)-alkanes |
| IT1224416B (it) | 1987-12-24 | 1990-10-04 | Bracco Ind Chimica Spa | Chelanti macrociclici e loro chelati |
| US5132409A (en) * | 1987-01-12 | 1992-07-21 | Bracco Industria Chimica S.P.A. | Macrocyclic chelating agents and chelates thereof |
| IE61746B1 (en) * | 1987-07-16 | 1994-11-30 | Nycomed Imaging As | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof |
| FR2644453A1 (fr) * | 1989-03-20 | 1990-09-21 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de tetramines cycliques monofonctionnalisees |
| DE4009119A1 (de) | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Schering Ag | 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| JPH04154729A (ja) * | 1990-10-16 | 1992-05-27 | Nippon Mejifuijitsukusu Kk | 磁気共鳴造影剤 |
| US5410043A (en) * | 1991-12-06 | 1995-04-25 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles |
| DE4140779A1 (de) | 1991-12-06 | 1993-06-09 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De | Verfahren zur herstellung von mono-n-substituierten tetraazamakrocyclen |
| DE4218744C2 (de) | 1992-06-04 | 1997-11-06 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe |
| US5409689A (en) | 1993-08-13 | 1995-04-25 | Concat, Ltd. | MRI image enhancement using complexes of paramagnetic cations and amine ligands containing a mixture of phosphonate and non-phosphonate pendant arms |
| US5358704A (en) | 1993-09-30 | 1994-10-25 | Bristol-Myers Squibb | Hepatobiliary tetraazamacrocyclic magnetic resonance contrast agents |
| US5833948A (en) * | 1995-06-15 | 1998-11-10 | Bracco Research S.A. | Blood-pool imaging composition comprising micelles containing a lipophilic chelating agent and a non-ionic surfactant |
| EP0955044B1 (en) * | 1995-06-26 | 2005-11-16 | Chelator LLC | Method of inhibiting bacterial or fungal growth using a complexing agent |
| FR2736051B3 (fr) | 1995-06-29 | 1997-09-26 | Guerbet Sa | Complexes metalliques de polyaminoacides, leur procede de preparation et leur utilisation en imagerie diagnostique |
| KR20060025233A (ko) * | 1996-04-01 | 2006-03-20 | 에픽스 메디칼, 인코포레이티드 | 생체활성화 진단용 영상 콘트라스트 제제 |
| IT1290457B1 (it) | 1997-04-04 | 1998-12-03 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli |
| IT1291624B1 (it) * | 1997-04-18 | 1999-01-11 | Bracco Spa | Chelati complessi di metalli paramagnetici a bassa tossicita' |
| IT1293777B1 (it) | 1997-07-25 | 1999-03-10 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli |
| IT1293778B1 (it) * | 1997-07-25 | 1999-03-10 | Bracco Spa | 1,4,7,10-tetraazabiciclo(8.2.2.)tetradecan-2 one, sua preparazione e suo uso per la preparazione di tetraazamacrocicli |
| IT1297034B1 (it) * | 1997-12-30 | 1999-08-03 | Bracco Spa | Acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico |
-
1997
- 1997-12-30 IT IT97MI002896A patent/IT1297035B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-18 AU AU22749/99A patent/AU2274999A/en not_active Abandoned
- 1998-12-18 AT AT98966372T patent/ATE299870T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 DE DE69830931T patent/DE69830931T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 AT AT05015078T patent/ATE478055T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-18 DE DE69841852T patent/DE69841852D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 WO PCT/EP1998/008330 patent/WO1999035133A2/en not_active Ceased
- 1998-12-18 ES ES05015078T patent/ES2350353T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 ES ES98966372T patent/ES2244109T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 EP EP05015078A patent/EP1602649B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 EP EP98966372A patent/EP1047677B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 US US09/582,662 patent/US6342597B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-18 JP JP2000527534A patent/JP4536919B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69841852D1 (de) | 2010-09-30 |
| EP1047677A2 (en) | 2000-11-02 |
| DE69830931T2 (de) | 2006-01-12 |
| US6342597B1 (en) | 2002-01-29 |
| IT1297035B1 (it) | 1999-08-03 |
| ES2350353T3 (es) | 2011-01-21 |
| EP1602649A3 (en) | 2006-03-22 |
| DE69830931D1 (de) | 2005-08-25 |
| JP2002503644A (ja) | 2002-02-05 |
| AU2274999A (en) | 1999-07-26 |
| EP1602649A2 (en) | 2005-12-07 |
| WO1999035133A2 (en) | 1999-07-15 |
| ATE299870T1 (de) | 2005-08-15 |
| JP4536919B2 (ja) | 2010-09-01 |
| ATE478055T1 (de) | 2010-09-15 |
| WO1999035133A3 (en) | 1999-08-26 |
| EP1047677B1 (en) | 2005-07-20 |
| ITMI972896A1 (it) | 1999-06-30 |
| EP1602649B1 (en) | 2010-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4689775B2 (ja) | 低毒性の常磁性金属のキレート錯体 | |
| CN108290849B (zh) | 造影剂 | |
| JP4386471B2 (ja) | １，４，７，１０−テトラアザビシクロ［８．２．２］テトラデカン−２−オン、その製造方法及びテトラアザ大員環の製造のためのその使用 | |
| US8540966B2 (en) | Contrast agents endowed with high relaxivity | |
| JP4308323B2 (ja) | テトラアザマクロ環の製造方法 | |
| EP1047677B1 (en) | Process for the preparation of derivatives of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4-diacetic acid | |
| NZ270289A (en) | Poly (amino acid) compounds which chelate with paramagnetic metal cations; medical imaging compositions | |
| CN108779082B (zh) | 造影剂 | |
| WO1995032741A1 (en) | Bile acid conjugates, derivatives thereof with metal complexes and related uses | |
| KR100376950B1 (ko) | 대환식킬레이트제,이들의킬레이트및진단분야에서의이의용도 | |
| JP4460766B2 (ja) | １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４−二酢酸 | |
| US6099824A (en) | Benzyloxy derivatives of DTPA for MRI | |
| ES2835065T3 (es) | Agentes de contraste | |
| Brücher et al. | The Future of Biomedical Imaging: Synthesis and Chemical Properties of the | |
| ITMI942188A1 (it) | Chelati paramagnetici per diagnosi in risonanza magnetica nucleare |