ES2244147T3 - Derivados de aminoacidos como agentes antiinflamatorios. - Google Patents

Derivados de aminoacidos como agentes antiinflamatorios.

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ES2244147T3 ES99302630T ES99302630T ES2244147T3 ES 2244147 T3 ES2244147 T3 ES 2244147T3 ES 99302630 T ES99302630 T ES 99302630T ES 99302630 T ES99302630 T ES 99302630T ES 2244147 T3 ES2244147 T3 ES 2244147T3
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Abstract

SE SUMINISTRA UN AGENTE ANTIINFLAMATORIO, QUE CONTIENE, COMO INGREDIENTE ACTIVO, AL MENOS UNO DE LOS DERIVADOS DE AMINOACIDOS REPRESENTADO POR LA FORMULA (I) EN LA QUE AR REPRESENTA UN GRUPO DE 2-HIDROXIARILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, N ES 0 O 1, R 2 REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO O UNA CADENA LATERAL DE UN AL -AMINOACIDO O DE UN BE -AMINOACIDO, X REPRESENTA -O- O -NH-, R 1 REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO QUE FORMA, JUNTO CON R 2 Y UNOS ATOMOS ADYACENTES, UNA ESTRUCTURA CICLICA DE ACIDO PIROGLUTAMICO, Y R 3 REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO DE ALQUILO QUE TIENE ENTRE 1 Y 22 ATOMOS DE CARBONO O UN GRUPO DE ALQUENILO QUE TIENE ENTRE 2 Y 22 ATOMOS DE CARBONO, Y LAS SALES DEL MISMO Y LOS PRODUCTOS PARA LA HIGIENE O EL CUIDADO DE LA PIEL QUE CONTIENEN EL MISMO. EL AGENTE ANTIINFLAMATORIO DE LA INVENCION INHIBE LA EXPRESION DE UNA PROTEINA INFLAMATORIA Y LA ACTIVACION DEL FACTOR DE CONTROL DE LA TRANSCRIPCION GENETICA QUE PARTICIPA EN LA MISMA, Y EXHIBE UNAS EXCELENTES PROPIEDADES DE TACTO Y SEGURIDAD.

Description

Derivados de aminoácidos como agentes antiinflamatorios.
La presente invención se refiere al uso de ciertos derivados de aminoácidos en la elaboración de agentes antiinflamatorios para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias inducidas por radiaciones ultravioletas. Se proporcionan también derivados de aminoácidos y productos externos para la piel y productos de higiene personal que los contienen.
En los últimos años, han sido crecientemente estudiadas las causas de diversas lesiones y enfermedades de la piel. Por ejemplo, es conocido que, con respecto a las causas del envejecimiento, canceración, pigmentación e inflamación, las citoquinas inflamatorias como IL-1\alpha y TNF-\alpha y las enzimas de descomposición de la matriz extracelular como la colagenasa, participan profundamente en las mismas (por ejemplo, "Oxidative Stress in Dermatology", Marcel Dekker, Inc., pag. 187-205, 1993). La expresión de genes que codifican estas proteínas es controlada principalmente a un nivel de transcripción génica. Con respecto a las proteínas inflamatorias como las citoquinas inflamatorias y las enzimas de descomposición de la matriz extracelular, su expresión es controlada por factores de control de la transcripción como NF-\kappaB y AP-1 (por ejemplo, "Active Oxygen and Signal Transfer", Kodansha Scientific, pag. 37-46, 1996). Consecuentemente, cuando la expresión de proteínas inflamatorias o la activación de factores de control de la transcripción en la misma pueden ser inhibidas, es de esperar que se eviten las lesiones y enfermedades de la piel.
Por ejemplo, está indicado que los antioxidantes que contienen azufre como N-acetil-cisteína y ditiocarbamato de pirrolidina inhiben la activación de NF-\kappaB (por ejemplo, "Active Oxygen and Signal Transfer", Kosansha Scientific pag. 37-46, 1996). La N-acetil-L-cisteína se describe que inhibe también la activación de AP-1 (por ejemplo, FEBS Letters, vol. 384, pag. 92-26, 1996). Sin embargo, estos compuestos son problemáticos en cuanto a su percepción tras ser usados debido a un olor peculiar derivado de un átomo de azufre presente en su estructura molecular. Aparte de los antioxidantes que contienen azufre, ha sido descrita la activación de AP-1 y la expresión de las enzimas de descomposición de la matriz extracelular por ácido retinoico (por ejemplo, Nature, vol. 379, pag. 335-339, 1996) y la inhibición de la activación de NF-\kappaB por un fármaco antiinflamatorio esteroidal o un fármaco antiinflamatorio no esteroidal (por ejemplo, Bio Essays, vol. 8, pag. 371-3778, 1996). No obstante, el ácido retinoico tiene un efecto secundario como el despellejamiento de la piel, y un fármaco antiinflamatorio esteroidal tiene un efecto secundario como la dermatosis esteroidal. Consecuentemente, su uso es limitado. Aunque un fármaco antiinflamatorio no esteroidal está exento del efecto secundario sistémico encontrado en el fármaco antiinflamatorio esteroidal, un efecto secundario local del mismo tiene que ser mejorado y, adicionalmente, un efecto de inhibir la activación del factor inflamatorio es insatisfactorio.
El documento US-A-5.594.012 describe ciertos derivados de aminoácidos que se dice que son útiles como agentes anti-oxígeno activo. La Tabla 1 de esta referencia ilustra diversos compuestos de N-(2-hidroxibencil)-aminoácidos, casi todos los cuales contienen un grupo ácido carboxílico libre.
El documento EP-A-0.869.115, publicado el 7 de octubre de 1998, describe también derivados de aminoácidos útiles como agentes activos resistentes al oxígeno. Algunos de los compuestos ilustrados son derivados de N-(2-hidroxibencil)aminoácidos en los que el grupo ácido carboxílico del aminoácido está esterificado o amidado con un grupo alquilo de cadena larga (8 a 22 átomos de carbono).
El documento JP-1-08 012547 describe también agentes resistentes al oxígeno activo, y que incluyen un derivado de aminoácido. Todos los derivados de aminoácidos ilustrados en esta referencia contienen grupos ácidos carboxílicos libres.
Es un objeto de la invención proporcionar agentes antiinflamatorios que inhiban la expresión de una proteína inflamatoria y la activación de un factor de control de la transcripción génica que participe en la misma y que exhiba una buena percepción tras ser usado y sea seguro. Los presentes inventores han realizado asiduamente investigaciones para conseguir el objetivo, y han encontrado consecuentemente que el objetivo es conseguido usando derivados de aminoácidos representados por la siguiente fórmula (I) o sus sales como un ingrediente activo. El descubrimiento ha conducido a la compleción de la invención.
Es decir, en un primer aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en la elaboración de un agente antiinflamatorio para la prevención o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria inducida por radiación ultravioleta:
(I)Ar --- CH_{2} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{1} }}
--- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{2} }}
H --- (CH_{2})_{n} --- CO --- X --- R^{3}
en la cual
Ar representa un grupo 2-hidroxifenilo, o un grupo 2-hidroxifenilo sustituido seleccionado entre 2-hidroxi-4-metoxifenilo, 2-hidroxi-3-metoxifenilo, 5-bromo-2-hidroxifenilo, 5-cloro-2-hidroxifenilo, 2-hidroxi-5-nitrofenilo, 3,5-dibromo-2-hidroxifenilo, 3,5-dicloro-2-hidroxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo y 2,5-dihidroxifenilo,
n es 0 ó 1,
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o una cadena lateral de un \alpha-aminoácido o un \beta-aminoácido,
X representa -O- o -NH-,
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo que forma, junto con R^{2} y átomos adyacentes, una estructura cíclica de ácido piroglutámico, y
R^{3} representa un grupo alquilo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, sec-amilo, terc-amilo, isoamilo, n-hexilo, ciclohexilo y n-heptilo o un grupo alquenilo que tiene de 2 a 22 átomos de carbono. Preferentemente, Ar es un grupo 2-hidroxifenilo.
En un segundo aspecto, la invención proporciona un derivado de aminoácido de fórmula (II) o una sal del mismo:
(II)Ar --- CH_{2} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{4} }}
--- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{5} }}
H --- (CH_{2})_{m} --- CO --- Y
en la cual
Ar representa un grupo 2-hidroxifenilo o un grupo 2-hidroxifenilo sustituido seleccionado entre 2-hidroxi-4-metoxifenilo, 2-hidroxi-3-metoxifenilo, 5-bromo-2-hidroxifenilo, 5-cloro-2-hidroxifenilo, 2-hidroxi-5-nitrofenilo, 3,5-dibromo-2-hidroxifenilo, 3,5-dicloro-2-hidroxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo y 2,5-dihidroxifenilo,
m es 0 ó 1,
R^{5} representa una cadena lateral de un \alpha-aminoácido seleccionado entre el grupo que consiste en alanina, fenilalanina, serina, cisteína, ácido cístico, ácido homocístico, ornitina o histidina cuando m es 0 y R^{5} representa un átomo de hidrógeno cuando m es 1,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo que forma, junto con R^{5} y átomos adyacentes, una estructura cíclica de ácido piroglutámico, y
Y representa -OR^{6}, o -NHR^{6} y
R^{6} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono.
Adicionalmente, la invención se refiere a un agente para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, especialmente enfermedades inflamatorias de inducción por radiación ultravioleta, agente que contiene al menos uno de los derivados de aminoácidos representados por la fórmula (II) y sus sales.
Todavía, adicionalmente, la invención se refiere a un aditivo de higiene personal que es añadido como un componente de higiene personal, en que este aditivo de higiene persona está compuesto por al menos uno de los derivados de aminoácidos representados por la fórmula (II) y sus sales.
Además de ello, la invención se refiere a productos de higiene personal o productos externos para la piel que contienen al menos uno seleccionado entre los derivados de aminoácidos representados por la fórmula (II) y sus sales. Los productos de higiene personal de la invención son útiles para prevenir o mejorar lesiones de la piel inflamatorias, y los productos externos para la piel de la invención son útiles para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se explicará en detalle como sigue.
En los compuestos representados por la fórmula (I), n es un número entero de 0 ó 1. Cuando n es 0, los compuestos representados por la fórmula (I) con derivados de \alpha-aminoácidos. Cuando n es 1, los compuestos representados por la fórmula (I) son derivados de \beta-aminoácidos.
Cuando n es 0, R^{2} en los derivados de aminoácidos representados por la fórmula (I) es un átomo de hidrógeno o una cadena lateral de un \alpha-aminoácido. Ejemplos de la cadena lateral del \alpha-aminoácido incluyen una cadena lateral de aminoácidos ácidos como ácido glutámico, ácido aspártico, ácido cístico y ácido homocístico, aminoácidos neutros como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, triptófano, treonina, serina, homoserina, tirosina, dopa, cisteína, metionina, glutamina y asparagina, y aminoácidos básicos como lisina, ornitina, arginina e histidina. Son preferidas cadenas laterales de los aminoácidos neutros.
Adicionalmente, cuando n es 1, R^{2} puede ser un átomo de hidrógeno o una cadena lateral de un \beta-aminoácido. Como el \beta-aminoácido, es preferida \beta-alanina.
En los derivados de aminoácidos representados por la fórmula (I), R^{1} es habitualmente un átomo de hidrógeno. Sin embargo, R^{1} puede formar también, junto con R^{2} y átomos adyacentes, una estructura cíclica. Como la estructura cíclica, es preferido un anillo de 2-pirrolidona.
En este caso, los compuestos representados por la fórmula (I) son derivados de ácido piroglutámico.
Cuando está presente un átomo de carbono asimétrico en el residuo de aminoácido, los compuestos pueden ser cualquiera de los compuestos ópticamente activos o compuestos racémicos.
El grupo alquilo en R^{3} de fórmula (I) se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, sec-amilo, terc-amilo, isoamilo, n-hexilo, ciclohexilo y n-heptilo.
Adicionalmente, el grupo alquenilo es un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 22 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 18 átomos de carbono, más preferentemente de 5 a 18 átomos de carbono, grupo que puede tener al menos uno de los enlaces dobles carbono-carbono o enlaces triples carbono-carbono en la medida necesaria. Es preferido un grupo alquenilo derivado de ácidos grasos insaturados, como un grupo oleilo.
El grupo 2-hidroxiarilo, Ar, en las fórmulas (I) y (II) se selecciona entre 2-hidroxifenilo, 2-hidroxi-4-metoxifenilo, 2-hidroxi-3-metoxifenilo, 5-bromo-2-hidroxifenilo, 5-cloro-2-hidroxifenilo, 2-hidroxi-5-nitrofenilo, 3,5-dibromo-2-hidroxifenilo, 3,5-dicloro-2-hidroxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo y 2,5-dihidroxifenilo.
En los compuestos representados por la fórmula (II), m es un número entero de 0 ó 1. Cuando m es 0, los compuestos representados por la fórmula (II) son derivados de \alpha-aminoácidos. Cuando m es 1, los compuestos representados por la fórmula (II) son derivados de \beta-aminoácidos.
Cuando los compuestos representados por la fórmula (II) son derivados de \alpha-aminoácidos (es decir, cuando m es 0), los ejemplos del aminoácido incluyen alanina, fenilalanina, serina, cisteína, ácido cístico, ácido homocístico, ornitina e histidina. En este caso, el sustituyente R^{5} representa la cadena lateral del aminoácido. Cuando los compuestos representados por la fórmula (II) son derivados de \beta-aminoácidos (es decir, m es 1), el aminoácido es \beta-alanina. En este caso, el sustituyente R^{5} representa un átomo de hidrógeno.
En los compuestos representados por la fórmula (II), el sustituyente R^{4} es habitualmente un átomo de hidrógeno. Sin embargo, R^{4} puede forma también, junto con R^{5} y átomos adyacentes, una estructura cíclica de ácido piroglutámico.
En los compuestos representados por la fórmula (II), Y es -OR^{6}, o -NHR^{6} en el que R^{6} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono. El grupo alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono en R^{6} es un grupo alquilo saturado lineal o ramificado. Ejemplos del grupo alquilo incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, sec-amilo, terc-amilo, isoamilo y n-hexilo.
Consecuentemente, -OR^{6} en el sustituyente Y es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos del grupo alcoxi incluyen los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-amiloxi, sec-amiloxi, terc-amiloxi, isoamiloxi y n-hexiloxi.
Adicionalmente, -NHR^{6} en el sustituyente Y es un grupo N-alquilamino, y es un grupo amino sustituido con el grupo alquilo anteriormente mencionado.
Ejemplos de las sales de los compuestos representados por las fórmulas (I) y (II) incluyen sales de ácidos inorgánicos como un hidrocloruro, un sulfato, un carbonato y un fosfato; y sales de ácidos orgánicos como un acetato, un tartrato, un citrato, un p-toluenosulfonato, un glicolato, un malato, un lactato, una sal de ácido graso, una sal de aminoácido ácido y piroglutamato. Estas sales pueden ser usadas aisladamente o en combinación. Pueden ser incorporadas como sales de derivados de aminoácidos, o las sales de derivados de aminoácidos se pueden formar en una composición incorporando derivados y sales de aminoácidos separadamente.
Los derivados de aminoácidos representados por la fórmula (I) se pueden formar fácilmente haciendo reaccionar un aldehído 2-hidroxi-aromático como salicilaldehído con un éster alquílico de aminoácido o una alquilamida de aminoácido en presencia o ausencia de un disolvente y añadiendo un agente de hidrogenación como boro-hidruro de sodio a la mezcla de reacción.
O se puede formar también haciendo reaccionar un aldehído 2-hidroxi-aromático con un aminoácido para formar una base de Schiff, añadiendo a la misma y agente de hidrogenación como boro-hidruro de sodio para obtener un N-(2-hidroxi-aromático-1-metileno)aminoácido y esterificando o amidando seguidamente el mismo.
Ejemplos del aldehído 2-hidroxi-aromático incluyen, aparte del salicilaldehído: 2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído, o-vanillina, 5-bromosalicilaldehído, 5-clorosalicilaldehído, 5-nitrosalicilaldehído, 3,5-dibromosalicilaldehído, 3,5-diclorosalicilaldehído, 2,3-dihidroxibenzaldehído, 2,4-dihidroxibenzaldehído y 2,5-dihidroxibenzaldehído.
Los agentes antiinflamatorios de la invención pueden ser administrados por vía oral o parenteral. Es preferido administrar los mismos directamente a un sistema de activación del factor inflamatorio. Habitualmente, es preferido que el inhibidor se incorpore en productos de higiene personal o productos externos para la piel. Por ejemplo, cuando el inhibidor es incorporado en productos de higiene personal en forma de un ingrediente activo para prevenir o mejorar lesiones inflamatorias de la piel, puede ser añadido en una cantidad de 0,01 a 10% en peso, preferentemente de 0,1 a 5% en peso. Adicionalmente, cuando el inhibidor es incorporado en productos externos para la piel en forma de un ingrediente activo para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, puede ser añadido en una cantidad de 0,01 a 50% en peso, preferentemente de 0,1 a 20% en peso. Cuando la cantidad es menor que 0,01% en peso, la actividad de inhibir la activación del factor inflamatorio no es satisfactoriamente exhibida, y por tanto no es deseable. Cuando la cantidad sobrepasa el 50% en peso, la percepción tras ser usado es problemática por cuanto se proporciona una textura seca y dura a la piel. Por tanto, no es deseable.
Cuando el agente antiinflamatorio de la invención es incorporados en productos de higiene personal o productos externos para la piel, pueden ser añadidos componentes que son generalmente usados en los productos de higiene personal o productos externos para la piel distintos del agente antiinflamatorio de la invención, salvo que sean perjudicados los efectos de la invención. Ejemplos de los componentes que son generalmente usados en productos de higiene personal o productos para la piel incluyen un material aceitoso, un tensioactivo, un disolvente, un agente humectante, una sustancia de peso molecular elevado, o un producto en polvo, un colorante, un sabor, etcétera.
Ejemplos del material aceitoso incluyen aceites como aceites de origen animal y vegetal, ceras como lanolina, hidrocarburos como parafina, alcoholes superiores como cetanol, ácidos grasos superiores como ácido esteárico, esteroles, fosfolípidos como lecitina, ésteres sintéticos como ácido mirístico, jabones metálicos y un aceite de silicona.
Ejemplos del tensioactivo incluyen un tensioactivo aniónico, un tensioactivo catiónico, un tensioactivo anfolítico, un tensioactivo no iónico, un agente emulsionante y un agente solubilizante.
Ejemplos del disolvente incluyen alcoholes inferiores como etanol, éteres, gliceroles, tensioactivos no iónicos líquidos, materiales aceitosos líquidos, otros disolventes orgánicos y agua.
Ejemplos del agente humectante incluyen alcoholes polihidroxilados como glicerol, sales de ácidos orgánicos co-
mo ácido pirrolidinocarboxílico, urea, mucopolisacáridos como ácido hialurónico y sales de aminoácidos como 
\hbox{prolina.}
Ejemplos de la sustancia de peso molecular elevado incluyen compuestos de peso molecular elevado naturales como colágeno, compuestos de peso molecular elevado semisintéticos como una quitina parcialmente desacetilada y compuestos de peso molecular elevado sintéticos como carboximetil-celulosa.
Ejemplos del producto en polvo incluyen pigmentos inorgánicos como talco, pigmentos funcionales como mica sintética, polvos finos híbridos, pigmentos perlíticos como mica revestida con dióxido de titanio, pigmentos fotocrómicos, polvos de peso molecular elevado como polvo de nilón y polvos orgánicos como N_{\varepsilon}-lauroil-lisina.
Ejemplos del colorante incluyen un primer grupo de colorante de alquitrán legal, un segundo grupo de colorante de alquitrán lega, un tercer grupo de colorante de alquitrán legal, un tinte para el cabello, un colorante natural y un colorante mineral.
Ejemplos del sabor incluyen sabores de origen animal como mostaza, sabores de origen vegetal como aceite de jazmín, sabores sintéticos como \alpha-amilcinamaldehído y sabores mixtos.
La forma de los productos de higiene personal o los productos externos para la piel que contienen el agente antiinflamatorio de la invención no está particularmente limitada. Los productos de higiene personal o productos externos para la piel pueden adoptar la forma de una solución, una pasta, un gel, un sólido o un polvo. Pueden ser usados en un aceite, una loción, una crema, una loción lechosa, un gel, un champú, un producto para el aclarado del cabello, un acondicionador del cabello, un esmalte, una cera, una barra para labios, un polvo cosmético, una compresa, un ungüento, un comprimido, una inyección, un gránulo, una cápsula, un perfume, un polvo, un agua de colonia, una pasta dentífrica, un jabón, un aerosol y una espuma limpiadora, así como en un agente para prevenir o mejorar el envejecimiento de la piel, un agente para prevenir o mejorar la inflamación de la piel, un producto para el baño, un tónico para el cabello, una loción de belleza para la piel, un agente anti-quemaduras solares, un agente para prevenir o mejorar la fotodermatosis como xerodermia pigmentosa o urticaria solar, un agente para prevenir o mejorar la fotoalergia, un agente para prevenir o mejorar la foto-inmunosupresión y un agente para prevenir o mejorar la irritación de la piel por heridas, golpes o grietas. Adicionalmente pueden ser usados como un agente para prevenir o tratar diversas enfermedades provocadas por la activación del factor inflamatorio, por ejemplo, enfermedades reumatoides como reumatismo crónico, artritis, enfermedades cutáneas como dermatitis atópica, dermatitis de contacto y soriasis vulgar, enfermedades respiratorias como asma bronquial y bronquitis, enfermedades de inflamación intestinal, hepatitis aguda o crónica, nefritis aguda o crónica, fiebre mediterránea y enfermedades isquémicas como infarto de miocardio.
Además de ello, pueden ser añadidos otros componentes ordinarios en productos de higiene personal o productos externos para la piel a los productos de higiene personal o productos externos para la piel que contengan el agente antiinflamatorio de la invención, salvo que sena perjudicados los efectos de la invención. Los otros componentes ordi-
narios en agentes de higiene personal o productos externos para la piel incluyen un antiséptico, un desinfectante, un antioxidante, un absorbedor ultravioleta, un agente quelante, un agente para prevenir la decoloración, un tampón, un fármaco para el acné, un agente para prevenir la caspa o el escozor, un antitranspirante, un agente para las quemaduras,
un agente acaricida y para suprimir piojos, un agente suavizante de queratina, un agente para xerosis, un agente antiviral, un acelerador de la absorción percutánea, hormonas, vitaminas, aminoácidos, péptidos, proteínas, un astringente, un agente antiinflamatorio, un refrigerante, un estimulante, componentes derivados de animales y vegetales, un inhibidor de la síntesis de melanina (agente blanqueante), antibióticos, un agente antifúngico y un tónico para el cabello.
El agente antiinflamatorio de la invención tiene una excelente actividad para inhibir la activación del factor de inflamación. Adicionalmente, cuando los productos de higiene personal o productos externos para la piel que contienen el agente antiinflamatorio de la invención son aplicados como revestimiento sobre la piel, estos permanecen efectivamente sobre la piel, son resistentes al goteo y tienen una excelente textura tras ser usados.
Ejemplos
Las realizaciones de la invención se ilustran más específicamente haciendo referencia a los siguientes Ejemplos. Los Ejemplos de Referencia 1-3 se refieren a composiciones que contienen derivados de aminoácidos distintos de los de fórmula (I) o (II). En los Ejemplos y Ejemplos de Referencia, la cantidad se expresó en términos de % en peso.
Ejemplo de síntesis 1
Se disolvieron 9 gramos de glicina en 60 ml de una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio. A la solución se añadieron seguidamente 12 ml de salicilaldehído y 1,3 g de boro-hidruro de sodio por este orden. Después la mezcla se agitó durante 1 hora y se le añadieron nuevamente 12 ml de salicilaldehído y 1,3 g de boro-hidruro de sodio. Después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, la materia insoluble se separó por filtración y el filtrado se extrajo con dietil-éter. El extracto se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico para obtener 17 g de N-(2-hidroxibencil)glicina (compuesto de referencia). Se obtuvieron diversos N-(2-hidroxibencil)aminoácidos (compuestos de referencia) de la misma manera.
Ejemplo de síntesis 2
Se disolvió L-serina (3,6 g) en 17 ml de solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio. A la solución se añadieron seguidamente 3,6 ml de salicilaldehído y 0,4 g de boro-hidruro de sodio por este orden. Después la mezcla se agitó durante 1 hora y se le añadieron nuevamente 3,6 ml de salicilaldehído y 0,4 g de boro-hidruro de sodio. Después la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, la materia insoluble se separó por filtración y el filtrado se extrajo con dietil-éter. El extracto se ajustó a pH 7 con ácido clorhídrico para obtener 4,8 g de N-(2-hidroxibencil)-L-serina (compuesto de referencia). A 300 mg de la N-(2-hidroxibencil)-L-serina resultante se añadieron 30 ml de etanol a la que se le había hecho burbujear cloruro de hidrógeno hasta llegar a la saturación. La mezcla se agitó durante una noche. La solución de la reacción se concentró, y el aceite resultante se purificó por medio de HPLC usando una columna Intertcil ODS-3 (suministrada por la empresa GL Science) en una cromatografía líquida de alta resolución (suministrada por Hitachi) para obtener 114 mg de éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-serina.
Se obtuvieron diversos ésteres alquílicos de N-(2-hidroxibencil)aminoácido de la misma manera. Con respecto a los nuevos compuestos no descritos en la bibliografía entre estos compuestos, los resultados de la medición del espectro de masas son como se muestra en la Tabla 1.
TABLA 1
Compuesto nuevo no descrito en publicación masa espectral (M+H^{+})
A B
Éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-alanina 224 224
Éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-D-alanina 224 224
Éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-serina 240 240
Éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-histidina 290 290
Éster etílico de ácido N-(2-hidroxibencil)-L-piroglutámico 264 264
Éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-fenilalanina 300 300
Éster isopropílico de N-(2-hidroxibencil)-L-alanina 238 238
A: medido
B: calculado
Ejemplo de síntesis 3
Se disolvió L-alanina (2,9 g) en 20 ml de una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio. A la solución se añadieron seguidamente 3,5 ml de salicilaldehído y 0,4 g de boro-hidruro de sodio por este orden. Después la mezcla se agitó durante 1 hora y se le añadieron nuevamente 3,5 ml de salicilaldehído y 0,4 g de boro-hidruro de sodio. Después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, la materia insoluble se separó por filtración, y el filtrado se extrajo con dietil-éter. El extracto se ajustó a pH 6 con ácido clorhídrico para obtener 5,8 g de N-(2-hidroxibencil)-L-alanina (referencia). Se añadieron N-(2-hidroxibencil)-L-alanina resultante (4,6 g) y 8,8 g de 1-dodecanol a 150 ml de tolueno. Seguidamente se le añadió cloruro de hidrógeno gaseoso hasta la saturación. Se le añadieron 10 gramos de tamices moleculares, y la mezcla se agitó durante una noche. La materia insoluble se separó por filtración, y seguidamente el filtrado se concentró. El aceite resultante se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. El producto se secó sobre sulfato de magnesio y seguidamente se concentró bajo presión reducida para obtener 8 g de éster laurílico de N-(2-hidroxibencil)-L-alanina (referen-
cia).
Se obtuvieron diversos ésteres alquílicos de N-(2-hidroxibencil)aminoácidos de la misma manera.
Ejemplo de síntesis 4
Se disolvieron laurilamida de L-alanina (2,5 g) y 1 g de hidróxido de sodio en 20 ml de metanol. A la solución se añadió 1,0 de salicilaldehído y 0,1 g de boro-hidruro de sodio por este orden. Después la mezcla se agitó durante 1 hora, se le añadieron nuevamente 1,0 g de salicilaldehído y 0,1 g de boro-hidruro de sodio por este orden. Después la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, la materia insoluble se separó por filtración y el residuo se ajustó a pH 7 con ácido clorhídrico. El aceite se obtuvo a través de concentración bajo presión reducida y se disolvió en dietil-éter, se lavó con agua y seguidamente se secó sobre sulfato de magnesio. Después el agente de desecación se separó a través de filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 3 g de laurilamida de N-(2-hidroxibencil)-L-alanina (referencia).
Se obtuvieron diversas alquil-amidas de N-(2-hidroxibencil)aminoácidos de la misma manera. Con respecto a los nuevos compuestos no descritos en la bibliografía entre estos compuestos, los resultados de la medición del espectro de masas se muestran en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
Compuesto nuevo no descrito en publicación masa espectral (M+H^{+})
A B
Éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-alanina 223 223
Etil-amida de N-(2-hidroxibencil)-L-fenil-alanina 299 299
A: medido
B: calculado 
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Ejemplo de ensayo 1
Ensayo en cuanto a una actividad de inhibición de la activación de NF-\kappaB
El compuesto del ensayo se añadió a células epidermales humanas que se habían hecho confluentes en una placa de cultivo. Dieciocho horas después, la solución del cultivo se sustituyó con un medio exento de rojo de fenol. Las células se sometieron seguidamente a una irradiación UV (UVB: 50 mJ/cm^{2}) usando Dermaray M-DMR-80 (suministrado por la empresa Toshiba Iryo Yohin KK). Después de que pasaron de 4 a 5 horas, las células se recuperaron, y las nucleoproteínas se extrajeron de una manera habitual. Con respecto a las nucleoproteínas resultantes, se detectó NF-\kappaB activado por un ensayo de desplazamiento de gel. La cantidad de NF-\kappaB se determinó midiendo una radioactividad de una banda de NF-\kappaB usando un analizador de formación de bioimágenes BAS 2000 (suministrado por la empresa Fuji Photo Film). La velocidad de inhibición de la activación de NF-\kappaB en el compuesto del ensayo se calculó usando la fórmula (III).
(III)Velocidad \ (%) \ de \ inhibición \ de \ activación \ de \ NF-\kappa B \ = \{1-(A_{1}-A_{3})/(A_{2}-A_{3}) \} \ x \ 100
\newpage
en la cual:
A_{1}: radioactividad de una banda de NF-\kappaB en la adición del compuesto del ensayo
A_{2}: radioactividad de una banda de NF-\kappaB en la no adición del compuesto del ensayo
A_{3}: radioactividad de una banda de NF-\kappaB cuando el compuesto del ensayo no fue añadido, ni se realizó una irradiación UV
Los resultados se muestran en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3-1
Compuesto del ensayo A B
N-(2-hidroxibencil)glicina* 5 mM 36
10 -
N-(2-hidroxibencil)-L-alanina* 1 mM 20
10 -
N-(2-hidroxibencil)-L-serina* 10 mM 17
30 34
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-alanina 0,2 mM 68
2 77
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-D-alanina 1 M 90
2 87
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-D-alanina 1 mM 84
2 57
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-leucina 1 mM 69
2 72
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-histidina 1 mM 37
2 56
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-serina 1 mM 53
2 85
0,1 mm 64
0,5 81
A: concentración
B: velocidad inhibidora (%)
*: para comparación solamente
TABLA 3-2
Compuesto del ensayo A B
etil-amida de N-(2-hidroxibencil)-L-alanina 1 mM 43
2 26
etil-amida de N-(2-hidroxibencil)-L-fenilalanina 0,5 mM 102
1 47
etil-amida de N-(2-hidroxibencil)-L-tirosina 2 mM 72
2 28
A: concentración
B: velocidad inhibidora (%) 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3-3
Compuesto del ensayo A B
N-acetil-L-cisteína* 10 mM 23
30 55
pirrolidinotiocarbamato* 5 \muM -2
10 9
A: concentración
B: velocidad inhibidora (%)
*: para comparación solamente 
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 3, los productos exhiben todos la actividad de inhibir la activación de NF-\kappaB a concentraciones inferiores que el ditiocarbamato de pirrolidina, un inhibidor de activación de NF-\kappaB conocido, y tienen una elevada actividad de inhibir la activación del factor inflamatorio.
Ejemplo de ensayo 2
Ensayo en cuanto a una actividad de inhibir la activación de AP-1
El compuesto del ensayo se añadió a fibroblastos dermales humanos que se habían hecho confluentes en una placa de cultivo. Dieciocho horas después, la solución del cultivo se sustituyó con un medio exento de rojo de fenol. Las células se sometieron a irradiación UV (UVA: 20 J/cm^{2}) usando Dermaray M-DMR-80 (suministrado por la empresa Toshiba Iryo Yohin KK). Después de que pasaron de 4 a 5 horas, las células se recuperaron y las nucleoproteínas se extrajeron de una manera habitual. Con respecto a las nucleoproteínas resultantes, se detectó AP-1 activado por un ensayo de desplazamiento de gel. La cantidad de AP-1 se determinó midiendo una radioactividad de una banda de AP-1 usando un analizador de formación de bioimágenes BAS 2000 (suministrado por la empresa Fuji Photo Film). La velocidad de inhibición de la activación de AP-1 sobre el compuesto del ensayo se calculó usando la fórmula
(IV).
(III)Velocidad \ (%) \ de \ inhibición \ de \ activación \ de \ AP-1 \ = \{1-(A_{4}-A_{6})/(A_{5}-A_{6})\} \ x \ 100
en la cual:
A_{4}: radioactividad de una banda de AP-1 en la adición del compuesto del ensayo
A_{5}: radioactividad de una banda de AP-1 en la no adición del compuesto del ensayo
A_{6}: radioactividad de una banda de AP-1 cuando no se añadió el compuesto del ensayo, ni se realizó irradiación UV
\newpage
Los resultados se muestran en la Tabla 4.
TABLA 4-1
Compuesto del ensayo A B
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-alanina 0,5 mM 26
2 -
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-histidina 0, 5 mM 20
1 38
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-serina 0,5 mM -
1 73
éster isopropílico de N-(2-hidroxibencil)-L-alanina 0,1 mM 20
0,5 38
etil-amida de N-(2-hidroxibencil)-L-alanina 1 mM 62
2 131
etil-amida de N-(2-hidroxibencil)-L-alanina 1 mM 62
2 131
A: concentración
B: velocidad inhibidora (%) 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4-2
Compuesto del ensayo A B
etil-amida de N-(2-hidroxibencil)-L-fenilalanina 0,5 mM 34
1 61
dexametasona* 1 \muM 39
10 34
aspirina* 1 mM -4
5 14
A: concentración
B: velocidad inhibidora (%)
* = para comparación, solamente
Como se muestra en la Tabla 4, los productos exhiben todos la actividad de inhibir la activación de AP-1 que sobrepasa la de la aspirina, un fármaco antiinflamatorio no esteroidal, y tienen una elevada actividad de inhibir la activación del factor inflamatorio.
Ejemplo de ensayo 3
Ensayo en cuanto a la actividad de inhibir la expresión de IL-1\alpha
El compuesto del ensayo se añadió a células epidermales humanas que se habían hecho confluentes en una placa de cultivo. Dieciocho horas después, la solución del cultivo se sustituyó con un medio exento de rojo de fenol. Las células se sometieron a irradiación UV (UVB: 50 mJ/cm^{2}) usando Dermaray M-DMR-80 (suministrado por la empresa Toshiba Iryo Yohin KK). Después de que pasaron 24 horas, la solución del cultivo se recuperó, y se medió la concentración de IL-1\alpha en la solución del cultivo usando un sistema IL-1\alpha\cdotELISA (suministrado por la empresa Amersham Corp.). La velocidad de inhibición de expresión de IL-1\alpha sobre el compuesto del ensayo se calculó usando la fórmula (V).
(V)Velocidad \ (%) \ de \ inhibición \ de \ activación \ de \ IL-\alpha \ = \{1-(B_{1}-B_{3})/(B_{2}-B_{3})\} \ x \ 100
\newpage
en la cual:
B_{1}: concentración de IL-\alpha en la adición del compuesto del ensayo
B_{2}: concentración de IL-\alpha en la no adición del compuesto del ensayo
B_{3}: concentración de IL-\alpha cuando el compuesto del ensayo no se añadió, si se realizó irradiación UV
Los resultados se muestran en la Tabla 5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5-1
Compuesto del ensayo A B
N-(2-hidroxibencil)glicina* 5 mM 26
10 88
N-(2-hidroxibencil)-L-alanina* 1 mM 14
10 100
N-(2-hidroxibencil)-L-serina* 10 mM 62
30 70
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-alanina 0,2 mM 61
2 100
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-serina 0,1 mM -
2 44
éster etílico de ácido N-(2-hidroxibencil)-L-piroglutámico 0,5 mM 84
1 55
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-fenilalanina 0,1 mM 25
1 -
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-tirosina 0,1 mM 26
0,5 59
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-arginina 0,5 mM 65
1 -
éster isopropílico de N-(2-hidroxibencil)-L-alanina 0,1 mM 36
1 53
A: concentración
B: velocidad inhibidora (%)
*: para comparación solamente 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5-2
Compuesto del ensayo A B
etil-amida de N-(2-hidroxibencil)-L-alanina 0,5 mM 81
1 99
A: concentración
B: velocidad inhibidora (%)
TABLA 5-3
Compuesto del ensayo A B
dexametasona* 10 mM 48
100 65
pirrolidinotiocarbamato* 5 \muM -45
10 -
A: concentración
B: velocidad inhibidora
*: para comparación solamente
Como se muestra en la Tabla 5, Los productos exhiben todos la actividad de inhibir la expresión de IL-\alpha que es igual o mayor que la de dexametasona, un fármaco antiinflamatorio esteroidal, y tienen una actividad elevada de inhibir la activación inflamatoria.
Ejemplo de ensayo 4
Ensayo para una actividad de inhibir la expresión de colagenasa
El compuesto del ensayo se añadió a fibroblastos dermales humanos que se habían hecho confluentes en una placa de cultivo. Dieciocho horas después, la solución del cultivo fue sustituida con un medio exento de rojo de fenol. Las células fueron sometidas a irradiación UV (UVA: 20 J/cm^{2}) usando Dermaray M-DMR-80 (suministrado por la empresa Toshiba Iryo Yohin KK). Después de que pasaron 24 horas, la solución de cultivo se recuperó y se medió la concentración de colagenasa en la solución de cultivo usando un sistema MMP-1\alpha\cdotELISA (suministrado por la empresa Amersham Corp.). La velocidad de inhibición de expresión de colagenasa sobre el compuesto del ensayo se calculó usando la fórmula (VI).
(V)Velocidad \ (%) \ de \ inhibición \ de \ expresión \ de \ colagenasa \ = \{1-(B_{4}-B_{6})/(B_{5}-B_{6})\} \ x \ 100
en la cual:
B_{4}: concentración de colagenasa en la adición del compuesto del ensayo
B_{5}: concentración de colagenasa en la no adición del compuesto del ensayo
B_{6}: concentración de colagenasa cuando el compuesto del ensayo no se añadió, si se realizó irradiación UV
Los resultados se muestran en la Tabla 6
TABLA 6-1
Compuesto del ensayo A B
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)glicina 10 \muM 39
100 46
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-D-alanina 0,1 mM -
0,5 108
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-histidina 0,1 mM 44
1 51
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-serina 0,5 mM 30
1 -
A: concentración
B: velocidad inhibidora (%)
TABLA 6-2
Compuesto del ensayo A B
etil-amida de N-(2-hidroxibencil)-L-fenilalanina 0,1 mM 32
0,5 27
dexametasona* 1 \muM 27
10 53
aspirina* 1 mM -197
5 -435
A: concentración
B: velocidad inhibidora
*: para comparación solamente 
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Como se muestra en la Tabla 6, los productos exhiben todos la actividad de inhibir la expresión de colagenasa que sobrepasa la de la aspirina, un fármaco antiinflamatorio no esteroidal, y tienen una elevada actividad de inhibir la activación del factor inflamatorio.
Los agentes antiinflamatorios, productos de higiene personal y productos externos para la piel en los Ejemplos 1 a 8 y Ejemplos de referencia 1-8 se prepararon de una manera habitual.
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Ejemplo de referencia 1
Comprimido
N-(2-hidroxibencil)-L-alanina-laurilamida 10% en peso
lactosa 50
almidón 20
carboximetilcelulosa 19
estearato de magnesio 1 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
Inyección
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-alanina 0,1% en peso
glucosa 2,0
agua para inyección resto 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Ungüento
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)glicina 1,0% en peso
urea 20,0
vaselina blanca 15,0
parafina líquida blanda 6,0
cetanol 3,0
alcohol estearílico 3,0
monoestearato de glicerilo 5,0
aroma cantidad adecuada
antiséptico cantidad adecuada
tampón 1,0
agua purificada resto 
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Ejemplo 3
Loción (I)
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-arginina 3,0% en peso
glicerol 3,0
sorbitol 2,0
polioxietileno(20)-oleil-éter 1,0
etanol 15,0
p-fenolsulfonato de zinc 0,2
tampón 0,1
aroma 0,2
antiséptico cantidad adecuada
agua purificada resto 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Loción (II)
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-tirosina 0,5% en peso
glicerol 4,0
caolín 1,0
calamina 0,7
alcanfor 0,2
etanol 14,0
aroma cantidad adecuada
agua purificada resto 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 2
Crema
éster laurílico de N-(2-hidroxibencil)glicina 1,0% en peso
ácido kójico 1,0
ácido esteárico 2,0
polioxietileno(25)-cetil-éter 3,0
(Continuación)
monoestearato de glicerilo 2,0
octildodecanol 10,0
cetanol 6,0
lanolina reducida 4,0
escualeno 9,0
1,3-butilenglicol 6,0
polietilenglicol (1500) 4,0
antiséptico cantidad adecuada
aroma cantidad adecuada
agua purificada resto 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 3
Crema
N-(2-hidroxibencil)-L-leucinalaurilamida 1,0% en peso
parafina sólida 5,0
cera de abejas 10,0
vaselina 15,0
parafina líquida 41,0
1,3-butilenglicol 4,0
monoestearato de glicerol 2,0
monolaurato de polioxietileno-sorbitán (20) 2,0
bórax 0,2
antiséptico cantidad adecuada
aroma cantidad adecuada
antioxidante cantidad adecuada
agua purificada resto 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Loción lechosa
éster isopropílico de N-(2-hidroxibencil)glicina 2,0% en peso
retinol 0,1
cera de abejas 0,5
vaselina 2,0
monoestearato de glicerilo 1,0
monooleato de polietilenglicol 1,0
metilpolisiloxano 2,0
cetanol 1,0
escualeno 6,0
polímero carboxivinílico 0,5
1,3-butilenglicol 4,0
etanol 5,0
antiséptico cantidad adecuada
aroma cantidad adecuada
agua purificada resto 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 4
Loción lechosa
N-(2-hidroxibencil)-D-alaninalaurilamida 1,0% en peso
alcohol estearílico 0,5
aceite de palma hidrogenado 3,0
parafina líquida 35,0
dipropilenglicol 6,0
polietilenglicol (400) 4,0
sesquioleato de sorbitán 1,6
polioxietileno(20)-oleil-éter 2,4
polímero carboxivinílico 1,5
hidróxido de potasio 0,1
agente quelante cantidad adecuada
antiséptico cantidad adecuada
aroma cantidad adecuada
agua purificada resto
Ejemplo de referencia 5
Gel
N-(2-hidroxibencil)-L-alaninaoctilamida 0,05% en peso
parafina líquida 12,0
tri(2-etilhexanoato) de glicerilo 50,0
sorbitol 10,0
polietilenglicol(400) 5,0
acilmetiltaurina 5,0
polioxietileno(20)-isocetil-éter 10,0
aroma cantidad adecuada
antiséptico cantidad adecuada
agua purificada resto
Ejemplo 6
Loción de belleza
éster isopropílico de N-(2-hidroxibencil)-L-alanina 0,5% en peso
dipropilenglicol 5,0
polietilenglicol (400) 5,0
etanol 10,0
polímero carboxivinílico 0,5
alginato de sodio 0,5
hidróxido de potasio 0,2
monoestearato de polietileno(20)-sorbitán 1,0
monooleato de sorbitol 0,5
alcohol oleílico 0,5
extracto de placenta 0,2
acetato de di-\alpha-tocoferol 0,2
aroma cantidad adecuada
antiséptico cantidad adecuada
conservante de la decoloración cantidad adecuada
agua purificada resto
Ejemplo de referencia 6
Compresa
éster laurílico de N-(2-hidroxibencil)-L-fenil-alanina 3,0% en peso
poli(alcohol vinílico) 15,0
carboximetilcelulosa 5,0
1,3-butilenglicol 5,0
etanol 12,0
polioxietileno(20)-oleil-éter 0,5
aroma cantidad adecuada
antiséptico cantidad adecuada
tampón cantidad adecuada
agua purificada resto 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 7
Cera
N-(2-hidroxibencil)glicinoestearilamida 5,0% en peso
parafina líquida 10,0
monooleato de polioxietileno(20)sorbitán 3,5
propilenglicol 3,0
óxido de titanio 9,0
caolín 24,0
talco 42,0
pigmento de color 3,0
aroma cantidad adecuada
antiséptico cantidad adecuada
antioxidante cantidad adecuada 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 8
Espuma limpiadora
N-(2-hidroxibencil)-L-serina 0,5% en peso
Sal de trietanolamina de ácido N-laurilglutámico 25,0
laurato de trietanolamina 5,0
polioxietileno(4)polioxipropileno(11)-butil-éter 5,0
etanol 3,0
aroma cantidad adecuada
antiséptico cantidad adecuada
agua purificada resto 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Champú
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-serina 0,5% en peso
trietanolaminosulfato de polioxietileno(3)-lauril-éter 3,0
sulfato de sodio 6,0
laurilsulfato de sodio 1,5
laurato de dietanolamida 3,0
betaína de ácido laurildimetilaminoacético 2,5
celulosa catiónica 0,2
diestearato de etilenglicol 2,0
aroma cantidad adecuada
antiséptico cantidad adecuada
agente quelante cantidad adecuada
tampón cantidad adecuada
agua purificada resto 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
Cubo para baño (gránulos)
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-histidina 3,0% en peso
sulfato de sodio 44,0
hidrogenocarbonato de sodio 50,0
bórax 2,0
carboximetilcelulosa de sodio 1,0
pigmento cantidad adecuada
aroma cantidad adecuada

Claims (9)

1. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en la elaboración de un agente antiinflamatorio para la prevención o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria inducida por radiaciones ultravioleta:
(I)Ar --- CH_{2} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{1} }}
--- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{2} }}
H --- (CH_{2})_{n} --- CO --- X --- R^{3}
en la cual
Ar representa un grupo 2-hidroxifenilo, o un grupo 2-hidroxifenilo sustituido seleccionado entre 2-hidroxi-4-metoxifenilo, 2-hidroxi-3-metoxifenilo, 5-bromo-2-hidroxifenilo, 5-cloro-2-hidroxifenilo, 2-hidroxi-5-nitrofenilo, 3,5-dibromo-2-hidroxifenilo, 3,5-dicloro-2-hidroxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo y 2,5-dihidroxifenilo,
n es es 0 ó 1,
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o una cadena lateral de un \alpha-aminoácido o un \beta-aminoácido,
X representa -O- o -NH-,
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo que forma, junto con R^{2} y átomos adyacentes, una estructura cíclica de ácido piroglutámico, y
R^{3} representa un grupo alquilo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, sec-amilo, terc-amilo, isoamilo, n-hexilo, ciclohexilo y n-heptilo o un grupo alquenilo que tiene de 2 a 22 átomos de carbono.
2. Un uso según la reivindicación 1, en el que Ar en la fórmula (I) es un grupo 2-hidroxifenilo.
3. Un derivado de aminoácido de fórmula (II), o una sal del mismo:
(II)Ar --- CH_{2} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{4} }}
--- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{5} }}
H --- (CH_{2})_{m} --- CO --- Y
en la cual
Ar representa un grupo 2-hidroxifenilo o un grupo 2-hidroxifenilo sustituido seleccionado entre 2-hidroxi-4-metoxifenilo, 2-hidroxi-3-metoxifenilo, 5-bromo-2-hidroxifenilo, 5-cloro-2-hidroxifenilo, 2-hidroxi-5-nitrofenilo, 3,5-dibromo-2-hidroxifenilo, 3,5-dicloro-2-hidroxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo y 2,5-dihidroxifenilo,
m es 0 ó 1,
R^{5} representa una cadena lateral de un \alpha-aminoácido seleccionado entre el grupo que consiste en alanina, fenilalanina, serina, cisteína, ácido cístico, ácido homocístico, ornitina o histidina cuando m es 0 y R^{5} representa un átomo de hidrógeno cuando m es 1,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo que forma, junto con R^{5} y átomos adyacentes, una estructura cíclica de ácido piroglutámico, y
Y representa -OR^{6}, o -NHR^{6} y
R^{6} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono.
4. Un derivado de aminoácido según la reivindicación 3, en el que el derivado de aminoácido se selecciona entre el grupo que consiste en:
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-alanina,
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-D-alanina,
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-histidina,
éster etílico de N-(2-hidroxibencil)-L-serina,
éster etílico de ácido N-(2-hidroxibencil)-L-piroglutámico,
etil-amida de N-(2-hidroxibencil)-L-alanina
etil-amida de N-(2-hidroxibencil)-L-fenilalanina, y
éster isopropílico de N-(2-hidroxibencil)-L-alanina.
5. Un aditivo para productos de higiene personal, que contiene un derivado de aminoácido según la reivindicación 3 ó 4, o una sal del mismo.
6. Productos de higiene personal, que contienen un derivado de aminoácido según la reivindicación 3 ó 4, o una sal del mismo.
7. Un agente de aplicación externa para la piel, que contiene un derivado de aminoácido según la reivindicación 3 ó 4 o una sal del mismo.
8. Un agente antiinflamatorio, que contiene un compuesto de la reivindicación 3 ó 4 o una sal del mismo como ingrediente activo.
9. Uso de un compuesto según la reivindicación 3 ó 4, o una sal del mismo, en la elaboración de un agente antiinflamatorio para la prevención o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria inducida por radiación UV.
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