ES2244419T3 - Procedimiento para la nitracion de derivados de anilina. - Google Patents
Procedimiento para la nitracion de derivados de anilina.Info
- Publication number
- ES2244419T3 ES2244419T3 ES00917076T ES00917076T ES2244419T3 ES 2244419 T3 ES2244419 T3 ES 2244419T3 ES 00917076 T ES00917076 T ES 00917076T ES 00917076 T ES00917076 T ES 00917076T ES 2244419 T3 ES2244419 T3 ES 2244419T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- acid
- moles
- alkanoylamino
- benzoic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 title claims description 28
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical class NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 47
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- -1 glutaryl Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 6
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 abstract description 6
- 238000006172 aromatic nitration reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 150000001491 aromatic compounds Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- NKCFRTXAWLZVDC-UHFFFAOYSA-N CCCCNC1=C(C=C(C=C1C)C(=O)O)[N+](=O)[O-] Chemical compound CCCCNC1=C(C=C(C=C1C)C(=O)O)[N+](=O)[O-] NKCFRTXAWLZVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical class [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Procedimiento de nitración regioselectiva en alto grado para la preparación de ésteres alquílicos de ácidos 4-alcanoilamino-3-alquil-5-nitro-benzoicos de la Fórmula general I en la que R1 significa H o alquilo de C1 a C6; R2 significa H o alquilo de C1 a C6; R3 significa H; R4 significa H o (alquil de C1 a C5)-carbonilo, o R3 y R4 pueden significar en común succinilo, glutarilo o adipinilo, caracterizado porque un éster alquílico de un ácido 4- alcanoilamino-3-alquil-benzoico de la Fórmula II en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados antes mencionados, se disuelve en una primera etapa a menos de 10ºC en una mezcla de disolventes a base de 1, 5-2, 5 moles de ácido sulfúrico, 1, 5-2, 5 moles de ácido nítrico y 2-6 moles de agua por cada mol de éster alquílico de ácido 4- alcanoilamino-3-alquil-benzoico, y la mezcla se reúne en la segunda etapa con 6-10 moles de ácido nítrico por cada mol de éster alquílico de ácido 4-alcanoilamino-3-alquil- benzoico.
Description
Procedimiento para la nitración de derivados de
anilina.
El presente invento concierne a un procedimiento
para la nitración aromática regio-selectiva en alto
grado en la posición 5 de ésteres alquílicos de ácidos
4-alcanoilamino-3-alquil-benzoicos
en el seno de una mezcla que contiene ácido nítrico.
La mononitración de compuestos aromáticos
sustituidos con amino es técnicamente importante, puesto que abre un
camino para la preparación de nitro-anilinas que
constituyen, entre otros, importantes compuestos intermedios para la
síntesis de colorantes, antioxidantes y especialmente productos
farmacéuticos. Tiene importancia especial en tal contexto la
mononitración de derivados de anilina en posición orto, puesto que
las 1,2-nitro-anilinas resultantes
se pueden convertir químicamente de modo ulterior en heterociclos
aromáticos con dos heteroátomos de nitrógeno, tales como por
ejemplo bencimidazoles.
Desgraciadamente, sin embargo, la nitración a
gran escala técnica de compuestos aromáticos está vinculada con
diferentes dificultades.
Así, los deseados productos no son por regla
general accesibles como isómeros puros, puesto que, tal como es
sabido, sobre el equilibrio entre isómeros al realizar la
mononitración de compuestos aromáticos sustituidos diversamente se
puede influir sólo en pequeño grado mediante las condiciones de
reacción (compárese, p.ej. la mononitración a gran escala técnica
de tolueno: K. Weissermehl, H.-J. Arpe, Industrielle organische
Chemie, 3ª edición, páginas 400-401). La separación
del deseado regio-isómero se realiza a veces con
mucha dificultad. Para la síntesis a gran escala técnica de
productos farmacéuticos es sin embargo indispensable obtener
productos extremadamente puros en las etapas individuales de
reacción.
Otra dificultad en el caso de nitraciones a gran
escala técnica la constituye el riesgo para la seguridad, que a
veces es considerable. Así, por un lado, las soluciones de reacción
necesarias para la nitración de compuestos aromáticos son por regla
general muy explosivas, especialmente cuando en calidad de agente de
nitración se emplea ácido nítrico concentrado. La realización de la
reacción presenta grandes riesgos, especialmente cuando la
acumulación de masa de reacción se hace muy grande. En tales casos,
los reaccionantes individuales no reaccionan inmediatamente al ser
reunidos, sino de un modo retrasado en el tiempo. Con ello se
dificulta la realización continua y por lo tanto controlada de la
reacción y aumenta el peligro de una reacción explosiva espontánea.
Otro riesgo difícilmente calculable para la seguridad lo pueden
constituir los productos que proceden de la reacción. Son
especialmente precarios a este respecto los productos secundarios
di- y tri-nitrados. Estos últimos se pueden formar
espontáneamente a veces en procedimientos de nitración a gran escala
técnica, de modo que se encuentran fuera del control por los
responsables de estos procedimientos.
Por lo tanto, es una misión del presente invento
proporcionar un procedimiento a gran escala técnica para la
mononitración de ésteres alquílicos de ácidos
4-alcanoilamino-3-alquil-5-nitro-benzoicos,
que supere las desventajas conocidas por el estado de la
técnica.
Una misión especial del invento consiste en tal
caso en proporcionar un procedimiento
regio-selectivo en alto grado, realizado a gran
escala técnica, para la nitración aromática de ésteres alquílicos
de ácidos
4-alcanoilamino-3-alquil-benzoicos
en posición 6, en cuya realización se minimice o reprima totalmente
la formación de isómeros y eventualmente de ésteres alquílicos de
ácidos
4-alcanoilamino-3-alquil-benzoicos
di- y/o tri-nitrados.
Otra meta del presente invento es poner a
disposición un procedimiento que se pueda emplear a gran escala
técnica para la nitración aromática de ésteres alquílicos de ácidos
4-alcanoilamino-3-alquil-benzoicos,
que haga posible un aislamiento sencillo de los ésteres alquílicos
de ácidos
4-alcanoilamino-3-alquil-5-nitro-benzoicos
resultantes.
Finalmente, también es una misión del invento
preparar a gran escala técnica ésteres alquílicos de ácidos
4-alcanoilamino-3-alquil-5-nitro-benzoicos,
que se puedan hacer reaccionar ulteriormente para dar
bencimidazoles farmacológicamente activos.
De modo sorprendente, se encontró que los ésteres
alquílicos de ácidos
4-alcanoilamino-3-alquil-5-nitro-benzoicos
de la Fórmula general I,
en la
que
R_{1} significa H o alquilo de C_{1} a
C_{6};
R_{2} significa H o alquilo de C_{1} a
C_{6};
R_{3} significa H;
R_{4} significa H o (alquil de C_{1} a
C_{5})-carbonilo,
o R_{3} y R_{4} pueden significar en común
succinilo, glutarilo o adipinilo, se pueden preparar de modo
totalmente inesperado en un estado ampliamente puro en cuanto a un
isómero a partir de ésteres alquílicos de ácidos
4-alcanoilamino-3-alquil-benzoicos
de la Fórmula general II
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} tienen los significados mencionados en las Fórmulas I,
disolviendo en la primera etapa los ésteres alquílicos de ácidos
4-alcanoilamino-3-alquil-benzoico
de la Fórmula II en el seno de una mezcla de ácido sulfúrico, ácido
nítrico y agua, sin que reaccionen al mismo tiempo, y haciéndolos
reaccionar en la segunda etapa mediante adición de ácido nítrico
como agente de nitración para dar ésteres alquílicos de ácidos
4-alcanoilamino-3-alquil-5-nitro-benzoicos
de la Fórmula general I ampliamente puros en cuanto a un isómero.
En la primera etapa del procedimiento se añade al disolvente el
educto a menos de 10ºC. Durante la adición del ácido nítrico, la
temperatura de la reacción se mantiene en -20ºC a
+10ºC.
Por consiguiente, el procedimiento conforme al
invento resuelve el problema planteado por la misión establecida,
disolviendo en la primera etapa el educto (producto de partida), el
éster alquílico de ácido
4-alcanoilamino-3-alquil-benzoico
según la Fórmula general II, en el seno de una mezcla de agua, ácido
sulfúrico y ácido nítrico, de manera tal que ésta no reaccione o no
lo haga ampliamente. En la segunda etapa, la conversión química
regio-selectiva en alto grado en ésteres alquílicos
de ácidos
4-alcanoilamino-3-alquil-5-nitro-benzoicos
de la Fórmula general I es producida mediante adición de un agente
de nitración.
Un procedimiento preferido concierne a la
preparación de ésteres alquílicos de ácidos
4-alcanoilamino-3-alquil-5-nitro-benzoicos
de la Fórmula general I, estando definidos los radicales de la
siguiente manera:
R_{1} H, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, pentilo o hexilo;
R_{2} H, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, pentilo o hexilo;
R_{3} H;
R_{4} H, acetilo, propionilo, butirilo,
valerilo, caprilo;
o R_{3} y R_{4} pueden formar en común un
radical succinilo, glutarilo o adipinilo.
Son especialmente preferidos los ésteres
alquílicos de ácidos
4-alcanoilamino-3-alquil-5-nitro-benzoicos
de la Fórmula general I, en los que R_{1} es metilo; R_{2} es
metilo; R_{3} es butirilo y R_{4} es H.
Por consiguiente, se emplean preferiblemente los
ésteres alquílicos de ácidos
4-alcanoilamino-3-alquil-benzoicos
de la Fórmula general II en la que los radicales R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} tienen los significados anteriores. Los ácidos
utilizados se emplean preferiblemente en estado concentrado,
especialmente el ácido sulfúrico como ácido sulfúrico al 96% en
peso y el ácido nítrico como ácido nítrico al
98-100% en peso.
En una forma preferida de realización, los
componentes ácido nítrico, ácido sulfúrico y agua se emplean, para
la mezcla destinada a disolver el educto en la primera etapa del
procedimiento, en una relación molar de 1,5-2,5
moles de ácido nítrico a 1,5-2,5 moles de ácido
sulfúrico a 2-6 moles de agua por cada mol de
educto que se ha de convertir químicamente. Una relación molar
preferida de los componentes es la de 1,8-2,2 moles
a 1,8-2,2 moles de ácido sulfúrico a
2,5-4,0 moles por cada mol de educto que se ha de
convertir químicamente. Una relación molar especialmente preferida
de los componentes es la de 2 moles de ácido nítrico a 2 moles de
ácido sulfúrico a 3 moles de agua por cada mol de educto que se ha
de convertir químicamente.
En la primera etapa del procedimiento, el educto
se añade al disolvente de un modo continuo o en porciones a una
temperatura menor que 10ºC, preferiblemente menor que 0ºC, y se
disuelve allí. La temperatura preferida está situada entre -20ºC y
10ºC, de modo muy especialmente preferido entre -10ºC y -5ºC.
El educto así disuelto en la mezcla antes
descrita es nitrado en la segunda etapa del procedimiento.
El agente de nitración preferido es ácido
nítrico, especialmente un ácido nítrico al 98-100%
en peso. En este punto habrá que recordar que la cantidad y la
concentración del ácido nítrico utilizado en la primera etapa para
la mezcla destinada a disolver el educto, no son suficientes para
la nitración del educto, de modo que la cantidad de ácido nítrico
que es necesaria para la nitración se debe ajustar lentamente en
esta segunda etapa por adición de más cantidad de ácido nítrico.
La cantidad del ácido nítrico necesario para la
nitración varía dentro de una banda de tolerancia de 6 a 10 moles
por cada mol de educto a nitrar, preferiblemente
7-9 moles por cada mol de educto, de modo muy
especialmente preferido alrededor de 8 moles por cada mol de
educto. La adición se efectúa en régimen continuo o en porciones
durante un período de tiempo de más de 2 horas. Los tiempos
preferidos para la adición son de 2 a 6 horas, de modo especialmente
preferido de 3 a 4 horas. Durante la adición, la temperatura de
reacción se mantiene entre -20ºC y +10ºC, preferiblemente entre
-5ºC y +5ºC.
Después de haberse terminado la reacción, la
tanda se vierte sobre agua. Con el fin de minimizar, o evitar
totalmente, reacciones consecutivas del producto resultante con
agua, deberá prestarse atención a que la mezcla acuosa no sobrepase
una temperatura de +50ºC, y a que el margen superior de temperaturas
de la mezcla esté situado entre 30ºC y +40ºC.
Como producto según el procedimiento conforme al
invento se obtiene un éster alquílico de un ácido
4-alcanoilamino-3-alquil-5-nitro-benzoico
de la Fórmula general I, ampliamente puro en cuanto a un isómero.
Por la designación de "puro en cuanto a un isómero o ampliamente
puro en cuanto a un isómero" se entienden en el presente
contexto los ésteres alquílicos de ácidos
4-alcanoilamino-3-alquil-5-nitro-benzoicos
de la Fórmula general I, que están total o ampliamente exentos de
ésteres alquílicos de ácidos
4-alcanoilamino-3-alquil-6-nitro-benzoicos
y/o ésteres alquílicos de ácidos
4-alcanoilamino-3-alquil-2-nitro-benzoicos,
siendo idénticos los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} en los tres compuestos que se han mencionado en último
término. La proporción total de los isómeros con 2- y
6-nitro asciende en tal caso a menos de 2% en
moles, referido al producto principal.
Otra ventaja del procedimiento descrito se
encuentra en su seguridad comparativamente alta. Esto se refleja
también en el hecho de que con un tiempo de adición dosificada del
ácido nítrico en la segunda etapa de 3 h, la acumulación de masa de
reacción está situada en 5-10% aproximadamente. Es
decir, que la nitración del educto tiene lugar con tanta rapidez
que durante la adición gota a gota del ácido nítrico se presentan en
estado sin reaccionar en promedio sólo como máximo
5-10% de los partícipes en la reacción que han de
ser convertidos químicamente. Esto tiene la ventaja de que en el
caso de una falta de agente refrigerante o demás energías, la masa
de reacción se puede calentar solamente hasta tanto que todavía no
se encuentre en el margen de una descomposición que se acelere
espontáneamente.
Basándose en lo dicho hasta ahora, una forma
preferida de realización del invento concierne a un procedimiento
de nitración para la preparación regio-selectiva en
alto grado de ésteres alquílicos de ácidos
4-alcanoilamino-3-alquil-5-nitro-benzoicos
de la Fórmula general I, en la que R_{1} significa H o alquilo de
C_{1} a C_{6}; R_{2} significa H o alquilo de C_{1} a
C_{6}; R_{3} significa H; R_{4} significa H o (alquil de
C_{1} a C_{5})-carbonilo, o R_{3} y R_{4}
pueden significar en común succinilo, glutarilo o adipinilo, que
está caracterizado porque el éster alquílico de ácido
4-alcanoilamino-3-alquil-benzoico
de la Fórmula II en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}
tienen los significados antes mencionados, se disuelve en la
primera etapa en una mezcla de agua, ácido sulfúrico y ácido
nítrico, y la mezcla se reúne con ácido nítrico en la segunda
etapa.
Es preferido un procedimiento de nitración en el
que la relación de los componentes de la mezcla de disolventes de
la primera etapa es de 1,5-2,5 moles de ácido
sulfúrico a 1,5-2,5 moles de ácido nítrico por cada
mol del éster alquílico de ácido
4-alcanoilamino-3-alquil-benzoico
de la Fórmula II a 2-6 moles de agua.
Es además preferido un procedimiento de nitración
en el que la cantidad de ácido nítrico en la segunda etapa es de
6-
10 moles de ácido nítrico por cada mol del éster alquílico de ácido 4-alcanoilamino-3-alquil-benzoico de la
10 moles de ácido nítrico por cada mol del éster alquílico de ácido 4-alcanoilamino-3-alquil-benzoico de la
\hbox{Fórmula II.}
Es preferido un procedimiento de nitración que
está caracterizado porque los componentes de la mezcla de
disolventes de la primera etapa están en una relación molar de
1,8-2,2 moles de ácido nítrico a
1,8-2,2 moles de ácido sulfúrico a
2,5-4,0 moles de agua por cada mol del éster
alquílico de ácido
4-alcanoilamino-3-alquil-benzoico
de la Fórmula II y en la segunda etapa se añaden 7-9
moles de ácido nítrico por cada mol del éster alquílico de ácido
4-alcanoilamino-3-alquil-benzoico
de la Fórmula II.
Es preferido en particular un procedimiento de
nitración en el que la relación de los componentes de la mezcla de
disolventes de la primera etapa es de 2 moles de ácido nítrico a 2
moles de ácido sulfúrico a 3 moles de agua por cada mol del éster
alquílico de ácido
4-alcanoilamino-3-alquil-benzoico
de la Fórmula II y en la segunda etapa se añaden a ello 8 moles de
ácido nítrico por cada mol del éster alquílico de ácido
4-alcanoilamino-3-alquil-benzoico
de la Fórmula II.
En una realización igualmente preferida de uno de
tales procedimientos de nitración, el éster alquílico de ácido
4-alcanoilamino-3-alquil-benzoico
de la Fórmula II se incorpora en la primera etapa preferiblemente a
-20 hasta +10ºC en la mezcla de disolventes.
En una realización adicionalmente preferida de
uno de tales procedimientos de nitración, la adición del ácido
nítrico en la segunda etapa se efectúa a una temperatura
comprendida entre -10 y +10ºC, preferiblemente a -5 hasta +5ºC.
En todos los ejemplos de realización son
preferidos especialmente los procedimientos de nitración en los que
los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen los
siguientes significados:
R_{1} H, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, pentilo, hexilo; R_{2} H, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo; R_{3} H;
R_{4} H, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo o caprilo; o
R_{3} y R_{4} forman en común un radical succinilo, glutarilo o
adipinilo. Son especialmente preferidos los compuestos en los que
R_{1} es metilo; R_{2} es metilo; R_{3} es butirilo y R_{4}
es H.
Los ésteres alquílicos de ácidos
4-alcanoilamino-3-alquil-5-nitro-benzoicos
de la Fórmula general I, que se pueden preparar mediante lo que se
ha descrito con anterioridad, constituyen componentes importantes
para la síntesis de bencimidazoles, especialmente los de la Fórmula
III
con los radicales R_{2} metilo;
R_{5} propilo; R_{6}
N-metil-bencimidazol-2-ilo
ó COOR_{1}, estando R_{1} definido como en la Fórmula I y
siendo R_{7} H, en los que pueden ser convertidos químicamente por
sencillas reacciones
consecutivas.
Los bencimidazoles y sus sales, así accesibles o
derivatizados adicionalmente, tienen alto interés a causa de su
diversidad farmacológica. Así, encuentran utilización p.ej. para el
tratamiento de la hipertonía y la insuficiencia cardíaca, para el
tratamiento de trastornos de la circulación sanguínea periférica de
carácter isquémico, la isquemia de miocardio (angina) para la
prevención de la progresión de la insuficiencia cardíaca después de
un infarto de miocardio, para el tratamiento de la neuropatía
diabética, del glaucoma, de enfermedades gastrointestinales y de la
vejiga, y además de ello pueden tener un efecto antihelmíntico.
Los ésteres alquílicos de ácidos
4-alcanoilamino-3-alquil-5-nitro-benzoicos
de la Fórmula general I se pueden hacer reaccionar p.ej. de acuerdo
con los procedimientos descritos en el Journal of Medicinal
Chemistry 1993, volumen 36, Nº 25, páginas
4.040-4.051 para dar bencimidazoles y sus derivados.
Especialmente, el compuesto de la Fórmula general I en la que
R_{1} es metilo; R_{2} es metilo; R_{3} es H; y R_{4} es
butirilo, se puede llevar a cabo conforme al Esquema de reacción V
que se describe en la página 4.050. Otras posibilidades de reacción
se encuentran p.ej. en el documento de Patente Europea
EP-0.502.314 B1. Como ejemplo se remitirá
especialmente a la reacción del éster metílico del ácido
3-metil-4-n-butanoil-amino-benzoico
nitrado que se describe en la página 11, líneas 23 y siguientes de
ese documento EP-0.502.314 B1.
En un aparato esmaltado con mecanismo de
agitación de 500 l de capacidad se disponen previamente 27,5 l de
agua y 122,5 kg de ácido sulfúrico al 96% y se enfrían a -10ºC.
Primeramente, se añaden 76,4 kg de ácido nítrico al 99% de modo
dosificado a aproximadamente -10 hasta 0ºC, y luego se incorporan a
través del agujero de hombre en el transcurso de
1-2 h 141 kg de éster metílico de ácido
4-butirilamino-3-metil-benzoico
a -10 hasta -5ºC. Después de ello, a -5 hasta +5ºC se añaden
dosificadamente en el transcurso de 3-4 h otros
305,5 kg de ácido nítrico al 99%. Se sigue agitando bien todavía
durante 30-60 min y mientras tanto se deja subir la
temperatura a +5 hasta 10ºC. Esta mezcla es añadida luego a
35-40ºC mediando agitación en un aparato esmaltado
con mecanismo de agitación de 1.200 l de capacidad cargado con 564
l de agua. Se enjuaga posteriormente con 141 l de agua y se enfría
a 15-20ºC. El producto precipitado se separa por
centrifugación, se lava con agua y se seca. Rendimiento: 153 kg del
éster metílico de ácido
4-butirilamino-3-metil-5-nitro-benzoico,
prácticamente exento de isómeros (91% del rendimiento teórico).
Ejemplo comparativo
A
En un aparato esmaltado con mecanismo de
agitación de 500 l de capacidad se disponen previamente 45 l de
agua y 130 kg de ácido sulfúrico al 96%. A como máximo 20ºC se
añaden dosificadamente 209,5 kg de ácido nítrico al 99%, se enfría
a alrededor de -10ºC y luego se incorporan 35,3 kg de éster metílico
de ácido
4-butirilamino-3-metil-benzoico
a través del agujero de hombre a -10 hasta -5ºC. Se sigue agitando
bien todavía durante 15 min, la temperatura se deja subir a 0ºC y
se agita bien de nuevo durante 1 h. Luego la mezcla se añade en
1,5-2 h como máximo a +10ºC en un aparato esmaltado
con mecanismo agitador de 1.200 l de capacidad cargado con 400 kg
de hielo y 500 l de agua, y se sigue agitando todavía durante
aproximadamente 30 min. El producto precipitado se separa por
centrifugación, se lava con agua y se seca.
Rendimiento: 37 kg del éster metílico de ácido
4-butirilamino-3-metil-5-nitro-benzoico
(88% del teórico), el producto contiene aproximadamente
8-10% del éster metílico de ácido
4-butirilamino-3-metil-6-nitro-benzoico
y aproximadamente 1-2% del éster metílico de ácido
4-butirilamino-3-metil-2-nitro-benzoico.
Ejemplo comparativo
B
En un matraz de 500 ml de capacidad se disponen
previamente 70,5 kg de ácido sulfúrico al 96% y se incorporan a como
máximo 20ºC 23,5 g del éster metílico de ácido
4-butirilamino-3-metil-benzoico.
Después de ello, se añaden dosificadamente a -10 hasta 0ºC en
aproximadamente 60 min 36,2 g de un ácido mixto (con
aproximadamente 65% de ácido sulfúrico y 35% de ácido nítrico). Se
sigue agitando todavía durante 60 min y luego se añade a una mezcla
de 250 g de hielo y 250 ml de agua. El producto precipitado se
filtra con succión, se lava con agua y se seca.
Rendimiento: 24,9 g del éster metílico de ácido
4-butirilamino-3-metil-5-nitro-benzoico
(89% del teórico), el producto contiene aproximadamente
8-10% del éster metílico de ácido
4-butirilamino-3-metil-6-nitro-benzoico
y alrededor de 1-2% de ácido
4-butirilamino-3-metil-2-nitro-benzoico.
Claims (7)
1. Procedimiento de nitración regioselectiva en
alto grado para la preparación de ésteres alquílicos de ácidos
4-alcanoilamino-3-alquil-5-nitro-benzoicos
de la Fórmula general I
en la
que
R_{1} significa H o alquilo de C_{1} a
C_{6};
R_{2} significa H o alquilo de C_{1} a
C_{6};
R_{3} significa H;
R_{4} significa H o (alquil de C_{1} a
C_{5})-carbonilo,
o R_{3} y R_{4} pueden significar en común
succinilo, glutarilo o adipinilo,
caracterizado porque un éster alquílico de
un ácido
4-alcanoilamino-3-alquil-benzoico
de la Fórmula II
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} tienen los significados antes mencionados, se disuelve en
una primera etapa a menos de 10ºC en una mezcla de disolventes a
base de 1,5-2,5 moles de ácido sulfúrico,
1,5-2,5 moles de ácido nítrico y
2-6 moles de agua por cada mol de éster alquílico de
ácido
4-alcanoilamino-3-alquil-benzoico,
y la mezcla se reúne en la segunda etapa con 6-10
moles de ácido nítrico por cada mol de éster alquílico de ácido
4-alcanoilamino-3-alquil-benzoico.
2. Procedimiento de nitración según la
reivindicación 1, caracterizado porque los componentes de la
mezcla de disolventes de la primera etapa están en una relación
molar de 1,8-2,2 moles de ácido nítrico a
1,8-2,2 moles de ácido sulfúrico por
2,5-4 moles de agua por cada mol del éster alquílico
de ácido
4-alcanoilamino-3-alquil-benzoico
de la Fórmula II y en la segunda etapa se añaden
7-9 moles de ácido nítrico por cada mol del éster
alquílico de ácido
4-alcanoilamino-3-alquil-benzoico
de la Fórmula II.
3. Procedimiento de nitración según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque los componentes
de la mezcla de disolventes de la primera etapa están en una
relación molar de 2 moles de ácido nítrico a 2 moles de ácido
sulfúrico a 3 moles de agua por cada mol del éster alquílico de
ácido
4-alcanoilamino-3-alquil-benzoico
de la Fórmula II, y en la segunda etapa se añaden 8 moles de ácido
nítrico por cada mol del éster alquílico de ácido
4-alcanoilamino-3-alquil-benzoico
de la Fórmula II.
4. Procedimiento de nitración según una de las
reivindicaciones 1, 2 y 3, caracterizado porque el éster
alquílico de ácido
4-alcanoilamino-3-alquil-benzoico
de la Fórmula II se incorpora en la mezcla de disolventes en la
primera etapa preferiblemente a -20 hasta +10ºC.
5. Procedimiento de nitración según una de las
reivindicaciones 1, 2, 3 y 4, caracterizado porque la adición
del ácido nítrico en la segunda etapa se efectúa a una temperatura
comprendida entre -5 y +5ºC.
6. Procedimiento de nitración especialmente según
una de las precedentes reivindicaciones 1, 2, 3, 4 y 5,
caracterizado porque los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} tienen los siguientes significados:
R_{1} H, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, pentilo, hexilo;
R_{2} H, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, pentilo, hexilo;
R_{3} H;
R_{4} H, acetilo, propionilo, butirilo,
valerilo, caprilo;
o R_{3} y R_{4} forman en común un radical
succinilo, glutarilo o adipinilo.
7. Procedimiento de nitración especialmente según
una de las precedentes reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 y 6,
caracterizado porque los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} tienen los siguientes significados:
R_{1} metilo;
R_{2} metilo;
R_{3} butirilo;
R_{4} H.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19917524A DE19917524C2 (de) | 1999-04-17 | 1999-04-17 | Verfahren zur Nitrierung von Anilinderivaten |
| DE19917524 | 1999-04-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2244419T3 true ES2244419T3 (es) | 2005-12-16 |
Family
ID=7905006
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00917076T Expired - Lifetime ES2244419T3 (es) | 1999-04-17 | 2000-04-12 | Procedimiento para la nitracion de derivados de anilina. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7012151B1 (es) |
| EP (1) | EP1173407B1 (es) |
| JP (1) | JP3805196B2 (es) |
| AT (1) | ATE297891T1 (es) |
| CA (1) | CA2367364C (es) |
| DE (2) | DE19917524C2 (es) |
| ES (1) | ES2244419T3 (es) |
| MX (1) | MXPA01010467A (es) |
| WO (1) | WO2000063158A1 (es) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10201725A1 (de) | 2002-01-18 | 2003-08-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung und Reinigung von 1,7'-Dimethyl-2'-propyl-2,5'-bi-1H-benzimidazol |
| KR20080112424A (ko) | 2004-10-15 | 2008-12-24 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 텔미사르탄의 제조 방법 |
| DE102007010161A1 (de) * | 2007-03-02 | 2008-09-04 | Saltigo Gmbh | Verfahren zur Nitrierung substituierter Benzole in Gegenwart von Propionsäure |
| WO2010081670A2 (en) | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Lonza Ltd | Process for the preparation of benzimidazoles |
| WO2010149359A1 (en) | 2009-06-26 | 2010-12-29 | Lonza Ltd | Process and intermediates for the preparation of benzimidazolecarboxylic acids |
| WO2010149360A1 (en) | 2009-06-26 | 2010-12-29 | Lonza Ltd | Process for the preparation of benzimidazoles |
| WO2012028925A2 (en) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Ogene Systems (I) Pvt Ltd | An improved process for the preparation of telmisartan |
| WO2012055941A1 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-03 | Krka,Tovarna Zdravil, D. D., Novo Mesto | Multilayer pharmaceutical composition comprising telmisartan and amlodipine |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3634066A1 (de) | 1986-10-07 | 1988-04-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
-
1999
- 1999-04-17 DE DE19917524A patent/DE19917524C2/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-12 US US09/958,366 patent/US7012151B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-12 AT AT00917076T patent/ATE297891T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-12 ES ES00917076T patent/ES2244419T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-12 CA CA002367364A patent/CA2367364C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-12 EP EP00917076A patent/EP1173407B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-12 MX MXPA01010467A patent/MXPA01010467A/es active IP Right Grant
- 2000-04-12 WO PCT/EP2000/003247 patent/WO2000063158A1/de not_active Ceased
- 2000-04-12 DE DE50010565T patent/DE50010565D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-12 JP JP2000612254A patent/JP3805196B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2367364A1 (en) | 2000-10-26 |
| DE19917524C2 (de) | 2001-09-20 |
| WO2000063158A1 (de) | 2000-10-26 |
| DE50010565D1 (de) | 2005-07-21 |
| JP3805196B2 (ja) | 2006-08-02 |
| MXPA01010467A (es) | 2002-05-06 |
| EP1173407B1 (de) | 2005-06-15 |
| US7012151B1 (en) | 2006-03-14 |
| CA2367364C (en) | 2008-08-19 |
| EP1173407A1 (de) | 2002-01-23 |
| DE19917524A1 (de) | 2000-10-19 |
| JP2002542222A (ja) | 2002-12-10 |
| ATE297891T1 (de) | 2005-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BR112012021406B1 (pt) | Processos para a síntese dos compostos de diariltioidantoína e diarilidantoína | |
| KR19990044234A (ko) | 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| BRPI0718988A2 (pt) | Método para preparar um derivado de fenilalanina, e, composto | |
| CN103601680A (zh) | 双吡唑环类含能化合物及其制备方法 | |
| BRPI0111255B1 (pt) | Processo para a preparação de uma sulfonamida | |
| ES2879294T3 (es) | Formas polimórficas de Belinostat y procesos para la preparación de las mismas | |
| KR20130080813A (ko) | 페린도프릴의 l-아르기닌 염의 제조 방법 | |
| JP2002528436A (ja) | アムロジピン合成用中間体、その調製方法および使用方法 | |
| CZ2017772A3 (cs) | Způsob přípravy N-[4-(2-{[2-(4-methansulfonamidofenoxy)ethyl](methyl)amino}ethyl)fenyl]methansulfonamidu (Dofetilidu) | |
| US4228086A (en) | N-Substituted alkyl-N-nitrosocarbamoyl azides | |
| JP3805196B2 (ja) | アニリン誘導体のニトロ化方法 | |
| ES2844100T3 (es) | Proceso para la preparación de anagrelida y análogos de la misma | |
| ES2399280T3 (es) | Procedimiento para la preparación de pirazoles | |
| CA2259216C (en) | Methyl 4-iodo-2-[n-(n-alkylaminocarbonyl)aminosulfonyl]benzoate and derivatives thereof, and a process for their preparation | |
| US12410119B2 (en) | Process for the preparation of a-methyl-[4-(nitro)-2-(trifluoromethyl)-benzyl nitrate | |
| US2758132A (en) | Nitration of carbamate esters | |
| US5136041A (en) | Synthesis of 7-amino-4,6-dinitrobenzofuroxan | |
| JP4049415B2 (ja) | 新規なニトロピラゾールエステル、その製造法及びニトロピラゾールアミドの製造のためのその利用 | |
| Conway et al. | An Efficient One-Pot Synthesis of Hippuric Acid Ethyl Ester Derivatives | |
| JP2002501053A (ja) | Ｓ−アルキル（アリール）−置換されたイミダゾール誘導体の製造方法 | |
| TW201331219A (zh) | ５－去氧－５’－氟胞苷化合物之新穎合成技術 | |
| JPH0366675A (ja) | ３―アミノピラジン―２―カルボン酸メチルエステルの製造方法 | |
| EP1380578A1 (en) | Process for producing nitrile compound | |
| KR980009248A (ko) | 신규 니트로피라졸 에스테르, 그의 제조 방법 및 니트로피라졸 아미드의 제조를 위한 그의 용도 | |
| JPS58170740A (ja) | ｏ−アシルアミノメチルベンジルハロゲン化物の製法 |