ES2244768T3 - 3-piperidinopropiofenonas deuteradas y productos farmaceuticos conteniendo estos compuestos. - Google Patents
3-piperidinopropiofenonas deuteradas y productos farmaceuticos conteniendo estos compuestos.Info
- Publication number
- ES2244768T3 ES2244768T3 ES02727303T ES02727303T ES2244768T3 ES 2244768 T3 ES2244768 T3 ES 2244768T3 ES 02727303 T ES02727303 T ES 02727303T ES 02727303 T ES02727303 T ES 02727303T ES 2244768 T3 ES2244768 T3 ES 2244768T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- deuterated
- deuterium
- piperidino
- propiophenone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
3-piperidinopropiofenonas deuteradas según la fórmula general 1 en la que R representa un resto alquilo no deuterado, mono o polideuterado o perdeuterado con hasta 3 átomos de carbono, los restos R¿ son respectivamente todos un hidrógeno o representan respectivamente todos un deuterio, los restos R¿ son, independientemente unos de otros, un deuterio o un hidrógeno, y en la que al menos uno de los restos R, R¿ o R¿ es un deuterio o contiene un deuterio así como sus sales fisiológicamente tolerables.
Description
3-piperidinopropiofenonas
deuteradas y productos farmacéuticos conteniendo estos
compuestos.
La invención hace referencia a una
3-piperidinopropiofenona deuterada y a sus sales
fisiológicamente tolerables así como a medicamentos que contienen
dichos compuestos.
Como representantes conocidos de
3-piperidinopropiofenonas han de citarse el
Tolperison y el Eperison (US-A 3,995,047,
US-A 4,638,009). Estos compuestos se aplican como
espasmolíticos y vasodilatadores.
La presente invención se ha planteado como tarea
la preparación de 3-piperidinopropiofenonas que,
comparadas con los compuestos ya conocidos, presentan unas
propiedades cinéticas y/o dinámicas farmacológicas mejoradas.
De forma sorprendente se ha encontrado ahora que
las 3-piperidinopropiofenonas deuteradas según la
invención presentan unas propiedades farmacocinéticas y/o
farmacodinámicas sustancialmente mejores que los compuestos no
deuterados.
Según la invención se resuelve la tarea por tanto
mediante la preparación de
3-piperidinopropiofenonas deuteradas según la
fórmula general I
en la
que
R representa un resto alquilo no deuterado, mono
o polideuterado o perdeuterado con hasta 3 átomos de carbono,
los restos R' son respectivamente todos un
hidrógeno o representan respectivamente todos un deuterio,
los restos R'' son, independientemente unos de
otros, un deuterio o un hidrógeno, y en la que al menos uno de los
restos R, R' o R'' es un deuterio o contiene un deuterio así como
sus sales fisiológicamente tolerables.
Se reivindican preferentemente las siguientes
3-piperidinopropiofenonas deuteradas según la
invención:
4'-Deuterometil-2-metil-3-piperidino-propiofenona,
4'-Metil-2',3',5',6'-tetradeutero-2-metil-3-piperidinopropiofenona,
4'-Etil-2',3',5',6'-
tetradeutero-2-metil-3-piperidinopropiofenona,
4'-iso-propil-2',3',5',6'-tetradeutero-2-metil-3-piperidino-ropiofenona,
4'-n-propil-2',3',5',6'-
tetradeutero-2-metil-3-piperidino-propiofenona,
4'-Trideuterometil-2',3',5',6'-tetradeutero-2-metil-3-piperidino-propiofenona,
4'-Metil-2-deuterometil-2-deuterio-3-piperidino-propiofenona,
4'-Metil-2-deuterometil-2-deuterio-3,3-dideutero-3-piperidino-propiofenona
y
4'-Trideuterometil-2',3',5',6'-tetradeutero-2-metil-3,3-dedeutero-3-piperidino-propiofenona
Se reivindica preferentemente el empleo de
3-Piperidinopropiofenona deuterda según la invención
así como a sus sales fisiológicamente tolerables para el tratamiento
de enfermedades con síntomas en zonas musculares.
Se reivindica de forma especialmente preferente
el empleo de 3-Piperidinopropiofenona deuterada
según la invención así como a sus sales fisiológicamente tolerables
para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de
enfermedades con síntomas en zonas musculares.
Se reivindican de forma especialmente preferente
compuestos farmacéuticos que contienen
3-Piperidinopropiofenonas deuteradas según la
invención así como sus sales fisiológicamente tolerables para el
tratamiento de enfermedades con síntomas en zonas musculares junto
con sustancias auxiliares y aditivos farmacológicamente
tolerables.
La fabricación de Tolperison deuterado utilizado
según la invención resulta ya conocida. Las propiofenonas deuteradas
empleadas como compuesto de partida se han preparado, utilizando
derivados de tolueno deuterados, mediante acilación de
Friedel-Crafts, con cloruro del ácido propiónico
(Organikum, 15ª edición, 1977, páginas 404-405). Se
utilizan al respecto los derivados de tolueno de tipo comercial:
trideuterometilbenzol, perdeuterotolueno y el conocido
2,3,4,5,6-pentadeuterotolueno (A. Borovik y otros,
Química Aplicada, Ed. Int., 2000, 39(22),
4117-4118).
La transformación en los derivados deuterados de
Tolperison se puede realizar de forma análoga a como se realizan las
conocidas síntesis para 3H-Tolperison (Dietrich, A.;
Fels, G.; J. Labelled Compd. Radiopharm. (1999), 42(12),
1125-1134 así como Dietrich, A. Tesis doctoral 1999,
Univ.-GH Paderborn).
A. Dietrich describe en estos trabajos, entre
otros temas, la síntesis de derivados de Tolperison deuterados y
tritiados en 3'-posición y en
3',5'-posición. Se utilizaron estas sustancias para
comprobar el modo de actuar y la farmacología del Tolperison.
Los derivados de Tolperison deuterados en la
2-Posición y 2-Metilposición se
prepararon a partir del conocido
2,3-didehidro-tolperison (Dietrich,
A. Tesis doctoral 1999, Univ.-GH Paderborn) mediante conversión o
transformación con deuterio. Los compuestos deuterados en la
1-posición se obtuvieron por un vía ya conocida,
empleando paraformaldehido deuterado en la reacción de Mannich con
los correspondientes derivados de propiofenona.
Ácidos orgánicos y inorgánicos corrientes y
fisiológicamente tolerables son, por ejemplo, el ácido clorhídrico,
el ácido bromhídrico, el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico, el
ácido oxálico, el ácido maleico, el ácido fumárico, el ácido
láctico, el ácido tartárico, el ácido málico, el ácido cítrico, el
ácido salicílico, el ácido adipínico y el ácido benzoico. En Avances
de la investigación farmacológica, Tomo 10, páginas
224-225, Birkhäuser Verlag, Basilea y Stuttgart,
1966 y en el Journal of Pharmaceutical Sciencies, Tomo 66, páginas
1-5 (1977) se describen otros ácidos que pueden
emplearse.
Las sales de adición de ácidos se obtienen por
regla general de forma ya conocida mediante el mezclado de la base
libre o de sus soluciones con el ácido correspondiente o con sus
soluciones en un disolvente orgánico, por ejemplo una alcohol bajo
como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol, o
una cetona baja como acetona, metiletilacetona o
metilisobutilacetona, o un éter como éter de dietilo,
tetrahidrofurano o dioxano. Para una mejor separación de cristales
se pueden utilizar también mezclas de los disolventes citados.
Aparte de ello pueden prepararse soluciones acuosas fisiológicamente
tolerables de sales de adición de ácidos de los compuestos empleados
según la invención en una solución acuosa de ácido.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos
según la invención se pueden transferir de forma ya conocida, p. ej.
con álcalis o intercambiadores de iones, a la base libre. De la base
libre se pueden obtener otras sales mediante transformación con
ácidos orgánicos o inorgánicos, especialmente aquellos que resultan
apropiados para la formación de sales terapéuticamente
aprovechables. Estas u otras sales de los nuevos compuestos, como
por ejemplo el picrato, pueden servir también para la limpieza de la
base libre, trasfiriendo la base libre a una sal, separando ésta y
liberando de nuevo la base a partir de la sal.
El objeto de la presente invención lo constituyen
también medicamentos para aplicación oral, rectal, tópica (cutánea,
transdérmica, local), subcutánea, intravenosa o intramuscular que
contienen, además de los diluentes o soportes, un compuesto de la
fórmula general I o su sal de adición del ácido como principio
activo.
Los medicamentos a los que hace referencia la
invención se fabrican y preparan de forma conocida y con una
dosificación apropiada con los diluentes o soportes sólidos o
líquidos usuales y con las sustancias auxiliares o aditivos técnicos
farmacéuticos que se utilizan corrientemente de acuerdo con el tipo
de aplicación correspondiente. Los preparados preferentes consisten
formas de presentación apropiada para la aplicación oral. Como
formas de presentación de este tipo pueden mencionarse pastillas,
tabletas con película, grageas, cápsulas, píldoras, polvo,
soluciones o suspensiones o formas de depósito.
La aplicación tópica puede realizarse, por
ejemplo, en forma de cremas, pomadas, geles, soluciones o
emplastes.
Como es natural se toman también en consideración
preparados parenterales tales como soluciones inyectables. Han de
citarse además como preparados, por ejemplo, preparados en forma de
supositorios.
Pueden prepararse las pastillas correspondientes
mezclando, por ejemplo, el principio activo con sustancias
auxiliares conocidas, por ejemplo diluentes inertes tales como
dextrosa, azúcar, sorbita, manita, polivinilpirrolidona, sustancias
explosivas tales como almidón de maíz o ácido algínico, excipientes
o aglutinantes tales como almidón o gelatina, lubricantes tales como
estearato de magnesio o talco y/o medios para obtener un efecto de
depósito tales como carboxilpolimetileno, carboxilmetilcelulosa,
ftalato de acetato de celulosa o polivinilacetato.
Las pastillas pueden estar formadas también por
varias capas.
De forma similar pueden fabricarse grageas
recubriendo núcleos de forma análoga a las pastillas con sustancias
empleadas usualmente para el recubrimiento de grageas, por ejemplo
polivinilpirrolidona o barniz de goma laca, goma arábiga, talco,
dióxido de titanio o azúcar. También en estos casos podrá estar
formada la envoltura de las grageas por varias capas, utilizándose
las sustancias auxiliares citadas más arriba al hablar de las
pastillas.
Soluciones o suspensiones en las que se utilice
el principio activo según la invención pueden contener además
sustancias que mejoren el sabor tales como sacarina, ciclamato o
azúcar así como, p. ej. sustancias aromáticas tales como vanillina o
extracto de azahar. Pueden contener además sustancias auxiliares de
suspensión tales como sodiocarboximetilcelulosa o sustancias
conservantes tales como p-hidroxibenzoatos. Pueden
fabricarse, por ejemplo, cápsulas que contengan principios activos,
mezclando el principio activo con un soporte inerte tal como por
ejemplo lactosa o sorbita, en capsulándolo en cápsulas de
gelatina.
Pueden fabricarse supositorios apropiados
mezclándolos por ejemplo con sustancias portadoras previstas para
ello tales como grasas neutras o polietilenoglicol, o bien sus
derivados.
La fabricación de los medicamentos según la
invención para aplicación tópica resulta conocida para el
especialista en la materia. En la fabricación de los medicamentos
según la invención para aplicación transdérmica se utilizan
sustancias auxiliares y Enhancer ya conocidas.
La fabricación de los preparados farmacéuticos
según la invención se realiza de forma ya conocida y se describe en
manuales conocidos de los especialistas, por ejemplo en el Manual de
Hager (5.) 2, 622-1045; List y otros,
Arzneiformenlehre (Estudio de las formas de los fármacos),
Stuttgart: Wiss. Verlagsges. (Editora científica) 1985; Sucker y
otros, Tecnología farmacéutica, Stuttgart: Thieme 1991; Enciclopedia
de Ullmann (5.) A 19, 241-271; Voigt, Tecnología
farmacéutica, Berlín: Ullstein Mosby 1995.
Los medicamentos así fabricados se pueden emplear
para el tratamiento de enfermedades con síntomas en zonas
musculares.
Los compuestos según la invención presentan, en
contraposición con los compuestos conocidos según el estado actual
de la técnica y que no contienen deuterio alguno, toda una serie de
ventajas. Gracias al deuterado se consigue por un lado la
metabolización dentro del organismo. Se dificulta especialmente la
hidroxilación en el resto de fenilo, lo que da lugar a un efecto
First-Pass reducido. Gracias a ello se puede
modificar la dosificación y crear preparados que actúen durante un
período más prolongado, los cuales pueden mejorar también la
"Compliance" en forma de preparados de depósitos.
Aparte de ello se modifica también la dinámica
farmacológica pues los compuestos deuterados forman una envolturas
de hidratación completamente distintas de manera que la distribución
en el organismo se diferencia claramente de la de los compuestos no
deuterados.
La metabolización de Tolperison y de sustancias
derivadas del mismo se realiza sobre todo en el hígado, observándose
un fuerte efecto First-Pass. En la sangre únicamente
se encontrará sin variación alguna una quinta parte de la dosis
aplicada.
Resultan determinantes para la metabolización
hepática de medicamentos o bien de xenobióticos encimas de
citrocromo-P450 (CYP). Los metabolitos primarios en
la desintegración hepática se generan mediante hidroxilación de los
sustituyentes alquilo que se encuentran en el anillo aromático y
mediante hidroxilación de la sustancia aromática misma (Miyazaki,
Ishibashi, Takayama; 4th Symposium on Drug Metabolism and Action,
1972; Japón: 154 - 164).
Para disponer de conocimientos más concretos
acerca de la metabolización hepática de Tolperison y de las
sustancias análogas deuteradas reivindicadas se realizaron estudios
farmacocinéticas in-vitro con las familias de
citocromo P450, conocidas por el especilista medio o normal y que se
pueden encontrar con mayor frecuencia en el hígado (CYP1A1, CYP1A2,
CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4).
En las Figuras 1 hasta 3 se han representado los
resultados de estas investigaciones.
Se muestra en la
Fig. 1 la desintegración encimática de
Tolperison mediante citocromo-oxidasas;
Fig. 2 la formación de
hidroxi-metabolitos a partir del Tolperison mediante
CYP2D6 y CIP2C19 en comparación con citrocromos poco activos, y
Fig. 3 la formación de
hidroxi-metabolitos del compuesto I mediante encimas
de citocromo-P450.
La Figura 1 muestra las distintas reducción de la
concentración de Tolperison debido a la desintegración encimática a
lo largo del tiempo por medio de
citrocromo-oxidasas.
Según eso se transformará Tolperison sobre todo
por medio de CYP2C19 y CYP2D6. Los demás citocromos examinados
contribuyen por lo demás de una forma insignificante a la
desintegración biológica del Tolperison.
Los metabolitos primarios generados por
hidroxilación se irán formando por medio de CYP2C19 y CYP2D6 en la
misma medida en la que e vaya desintegrando el sustrato (ver Figura
2).
De forma sorprendente se diferencia la
metabolización hepática de los compuestos deuterados según la
invención por medio de oxidasas de citocromo P450 de una forma muy
clara de la de las correspondientes sustancias no deuteradas.
Así, por ejemplo, la hidroxilación encimática de
1-[4-(trideuterometil)tetradeuterofenil]-2-metil-3-piperidin-1-yl-1-propanon
(I; Fórmula con R = CD_{3}, R' = D, R'' = H) por medio de CYP2C19
y CYP2D6 se retrasará efectivamente, en comparación con Tolperison,
en torno a un factor de 10 (ver Figura 3).
De ello deriva una mejora de la eficacia, ya que
hemos de partir de una prolongación de la duración efectiva. La
ventaja terapeútica reside en una reducción de la dosis al emplear
los medicamentos fabricados a partir de propiofenonas deuteradas
según la invención, en contraposición con lo que ocurre con los
compuestos análogos no deuterados que se han estado aplicando hasta
ahora.
Ello permite desarrollar formas de preparados
completamente nuevas.
Los ejemplos que figuran a continuación sirven
para aclarar la invención:
En un frasco de tres bocas con agitador, embudo
de goteo y condensador de reflujo con un tubo de secado de cloruro
de calcio, se mezclaron 40 ml de dicloretano con 16 g de cloruro de
aluminio anhidro en forma de polvo fino. Bajo enfriamiento con hielo
se añadieron mediante goteo 13,88 g de cloruro de ácido propiónico.
A continuación se añadieron mediante goteo 9,5 g de
trideuterometilbenceno (tolueno-d3) con una
velocidad que permitió mantener constante la temperatura de la
solución de reacción a 20ºC. Finalizada la adición se agitó la
mezcla durante 2 horas y se dejo reposar durante la noche. El
complejo de cloruro de aluminio y cetona formado se descompuso
vertiendo cuidadosamente sobre 50 ml de hielo el preparado de
reacción. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa
tres veces con dicloroetano. Los extractos orgánicos unidos se
lavaron con agua, con sosa cáustica al 2% y finalmente otra vez con
agua y se secaron posteriormente a través de carbonato potásico.
Se retiró el disolvente y se destiló el resto en
vacío.
Rendimiento: 10,2 g (68%)
4'-trideuterometilpropiofenona en forma de líquido
incoloro.
| C_{10}H_{9}D_{3}O: 151, 223 | ||
| ber. | C 79,43 | H 9,99 |
| Gef. | C 79,41 | H 10,01 |
^{1}H-NMR: al compararlo con el
espectro de la ^{1}H-NMR de la
4'-metilpropiofenona no deuterada se pudo apreciar
en el espectro ^{1}H-NMR del producto, dándose
coincidencia en lo demás, la ausencia de la señal de resonancia del
grupo de sustancias aromáticas CH_{3}.
De forma análoga al ejemplo 1 se mezclaron 16 g
de cloruro de aluminio anhidro en forma de polvo fino en 40 ml de
dicloroetano bajo enfriamiento con hielo con 13,88 g de cloruro del
ácido propiónico y se efectuó la reacción con 10,02 g de
trideuterometil-2,3,4,5,6-tetradeuterobenceno
(tolueno-d8).
En este caso, sin embargo, se desintegró o
destruyó de forma diferente el complejo de cloruro de aluminio y
acetona mediante vertido en D_{2} enfriado con hielo. El
tratamiento ulterior se efectuó de manera análoga a la del ejemplo
1. Rendimiento: 10,24 g (66%) de
4'-trideuterometil-2',3',5',6'-tetradeuterofenilpropiofenona
en forma de líquido incoloro
| C_{10}H_{5}D_{7}O: | ||
| ber. | C 77,37 | H 12,33 |
| Gef. | C 77,40 | H 12,31 |
^{1}H-NMR: al compararlo con el
espectro de la ^{1}H-NMR de la
4'-metilpropiofenona no deuterada se pudo apreciar
en el espectro ^{1}H-NMR del producto, dándose
coincidencia en lo demás, la ausencia de la señal de resonancia del
grupo de sustancias aromáticas CH_{3} así como de los protones de
productos aromáticos.
De forma análoga al ejemplo 2 se mezclaron 16 g
de cloruro de aluminio anhidro en forma de polvo fino en 40 ml de
dicloroetano bajo enfriamiento con hielo con 13,88 g de cloruro del
ácido propiónico y se provocó la reacción con 9,72 g de
2,3,4,5,6-pentadeuterotlueno
(tolueno-d5). El tratamiento ulterior fue similar al
descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 9,59 g (63%) de
4'-metil-2',3',5',6'-tetradeuterofenilpropiofenona
en forma de líquido incoloro
| C_{10}H_{8}D_{4}O: | ||
| ber. | C 78,9 | H 10,59 |
| Gef. | C 79,3 | H 10,53 |
^{1}H-NMR: al compararlo con el
espectro de la ^{1}H-NMR de la
4'-metilpropiofenona no deuterada se pudo apreciar
en el espectro ^{1}H-NMR del producto, dándose
coincidencia en lo demás, la ausencia de la señal de resonancia de
los protones de productos aromáticos.
Se diluyeron 1,15 g de
4'-trideuterometilpropiofenona en 5 ml de metanol y
se añadieron a continuación 0,3 g de paraformaldehido y 1,1 g de
piperidinahidrocloruro, removiendo. La mezcla reactiva se calentó en
el retorno hasta alcanzarse el punto final de la reacción
(endurecimiento de la mezcla reactiva). A continuación se añadieron
10 ml de cloroformo, se secaron las fases orgánicas por medio de
sulfato sódico, se filtraron y se procedió a la extracción del
disolvente en vacío. El producto sólido obtenido se trituró y se
lavó con acetona. Los 1,5 g del producto bruto cristalino obtenido
se trasladaron al hidrocloruro, que se recristalizó a partir del
metanol. Rendimiento: 1,45 g (73%) en forma de agujas
Punto de fusión: 167-169ºC.
^{1}H-NMR (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,18 (d, 3H, CH_{3}),
1,25-1,68 (m, 6H, 3 x CH_{2}),
2,18-2,45 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 2,35 y 2,65 (d y
espectro AB, J = 7,1 Hz, J_{A,B} = 12,4 Hz, 2H,
CH_{2}), 3,69 (m, 1H, CH), 7,78 (s, 4H, Ar-H).
^{13}C-NMR (50 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 18,00 (Ar-CD_{3}), 20,01
(CH_{3}), 22,15 (CH_{2}), 23,15 (CH_{2}), 34,25 (CH), 52,67 (2
CH_{2}), 58,53 (CH_{2}), 126,73 (C_{arom}), 129,42
(C_{arom}), 131,34 (C_{arom}), 155,02 (C_{arom}), 204,02
(C:0).
| C_{16}H_{20}NOD_{3}.HCl (284,85):: | |||
| ber. | C 67,47 | H 9,55 | N 4,92 |
| Gef. | C 67,45 | H 9,56 | N 4,91 |
De forma análoga a como se ha procedido en el
ejemplo 4 se diluyeron 1,16 g de
4'-metil-2',3',5',6'-tetradeuteropropiofenona
en 5 ml de metanol y se hizo reaccionar a continuación con 0,3 g de
paraformaldehido y 1,1 g de piperidinahidrocloruro. El producto se
aisló como hidrocloruro.
Rendimiento: 1,42 g (71%) en forma de agujas.
Punto de fusión: 174 - 176ºC.
^{1}H-NMR (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,18 (d, 3H, CH_{3}),
1,25-1,68 (m, 6H, 3 x CH_{2}),
2,18-2,45 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 2,35 y 2,65 (d y
espectro AB, J = 7,1 Hz, J_{A,B} = 12,4 Hz, 2H,
CH_{2}), 2,41 (s, 3H, Ar-CH_{3}), 3,69 (m, 1H,
CH).
\newpage
| C_{16}H_{19}NOD_{4}.HCl (285,85):: | |||
| ber. | C 67,23 | H 9,87 | N 4,9 |
| Gef. | C 67,21 | H 9,89 | N 4,8 |
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga a como se ha procedido en el
ejemplo 4 se diluyeron 1,09 g de
4'-trideuterometil-2',3',5',6'-tetradeuteropropiofenona
en 5 ml de metanol y se hizo reaccionar a continuación con 0,3 g de
paraformaldehido y 1,1 g de piperidinahidrocloruro. El producto se
aisló como hidrocloruro.
Rendimiento: 1,46 g (72%) en forma de agujas.
Punto de fusión: 177 - 178ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
| C_{16}H_{16}NOD_{7}.HCl (288,87):: | |||
| ber. | C 66,53 | H 10,81 | N 4,85 |
| Gef. | C 66,55 | H 10,84 | N 4,87 |
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,18 (d, 3H, CH_{3}),
1,25-1,68 (m, 6H, 3 x CH_{2}),
2,18-2,45 (m, 4H, 2 x CH_{2}), 2,35 y 2,65 (d y
espectro AB, J = 7,1 Hz, J_{A,B} = 12,4 Hz, 2H,
CH_{2}), 3,69 (m, 1H, CH).
IR: v_{máx} (Nujol) 2721, 2639, 2532, 2408,
1674 (C:0), 1580 (Ar), 1544, 1460, 1411, 1378, 1331, 1298, 1244,
1211, 1159, 1121, 1083, 1081, 1021, 721, 638 cm^{-1}.
A una solución de 10 g (41 mmol) de
2,3-didehidrotolperison en 150 ml de etilacetato se
añadieron 100 mg de Pd/C (10%) y se realizó un barrido del
recipiente de reacción con gas deuterio, conectándose a continuación
a una conjunto de aparato o instrumental Parr. El deuterado se
realiza a 2 atmósferas durante la noche. La mezcla reactiva se
filtró a través de celita y el filtrado se concentró en vacío. A
continuación se recogió el residuo con 1N NaOH y se realizó la
extracción con éter de dietilo, se separó la fase orgánica, se
realizó el secado a través de sulfato de sodio, se filtró y se
concentró en vacío. La amina resultante se diluyó en éter de dietilo
y se añadieron cloruro de acetilo y metanol para fabricar el
hidrocloruro.
Rendimiento: se obtuvieron 8,6 g (85%) del
Tolperison deuterado.
Punto de fusión: 178ºC.
^{1}H-NMR (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1.15 (d, 2H, CH_{2}), 1.30 - 1.72 (m, 6H,
3 x CH_{2}), 2.20 - 2.48 (m, 4H, 2 CH_{2}), 2.48 (s, 3H,
CH_{3}) 2.49 y 2.85 (d y espectro AB, J = 7,2 Hz,
J_{A,B} = 12,6 Hz, 2H, CH_{2}), 7.95 (s, 2H,
Ar-H).
^{13}C-NMR (50 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 19.21 (Ar-CH_{3}), 18.78
(CH_{2}), 22.20 (CH_{2}), 22.95 (CH_{2}), 35.32 (CD), 52.53 (2
CH_{2}), 58.60 (CH_{2}), 129.33 (C_{arom}), 130.32
(C_{arom}), 132.15 (C_{arom}), 145.55 (C_{arom}), 201.02
(C:0).
\vskip1.000000\baselineskip
| C_{16}H_{21}NOD_{2}.HCl (283.48): | |||
| ber. | C 67,71 | H 9,23 | N 4,93 |
| Gef. | C 67,73 | H 9,21 | N 4,95 |
\newpage
Líneas celulares utilizadas: CYP1A1, CYP1A2,
CYP2C8, CYP2C19, CYP1D6, CYP2E1, CYP3A4.
Incubación a 37ºC en 200 \mul de solución de
incubación compuesta de 0,1 M fosfato de potasio o 0,5 M tampón de
Tris.HCl (pH 7,4), 3 mM NADPH con una concentración de proteína de
0,5 mg/ml.
El análisis del test encimático se efectuó por
medio de LC/MS/MS.
Claims (4)
1. 3-piperidinopropiofenonas
deuteradas según la fórmula general I
en la
que
R representa un resto alquilo no deuterado, mono
o polideuterado o perdeuterado con hasta 3 átomos de carbono,
los restos R' son respectivamente todos un
hidrógeno o representan respectivamente todos un deuterio,
los restos R'' son, independientemente unos de
otros, un deuterio o un hidrógeno, y en la que al menos uno de los
restos R, R' o R'' es un deuterio o contiene un deuterio así como
sus sales fisiológicamente tolerables.
2. 3-piperidinopropiofenonas
deuteradas según la reivindicación 1, a saber:
4'-Deuterometil-2-metil-3-piperidino-propiofenona,
4'-Metil-2',3',5',6'-tetradeutero-2-metil-3-piperidinopropiofenona,
4'-Etil-2',3',5',6'-
tetradeutero-2-metil-3-piperidinopropiofenona,
4'-iso-propil-2',3',5',6'-
tetradeutero-2-metil-3-piperidino-propiofenona,
4'-n-propil-2',3',5',6'-
tetradeutero-2-metil-3-piperidino-propiofenona,
4'-Trideuterometil-2',3',5',6'-tetradeutero-2-metil-3-piperidino-propiofenona,
4'-Metil-2-deuterometil-2-deuterio-3-piperidino-propiofenona,
4'-Metil-2-deuterometil-2-deuterio-3,3-dideutero-3-piperidino-propiofenona
y
4'-Trideuterometil-2',3',5',6'-tetradeutero-2-metil-3,3-dedeutero-3-piperidino-propiofenona.
3. Empleo de
3-piperidinopropiofenonas deuteradas según la
reivindicación 1 ó 2 así como de sus sales fisiológicamente
tolerables para la fabricación de medicamentos para el tratamiento
de enfermedades con síntomas en zonas musculares.
4. Composición farmacéutica conteniendo
3-piperidinopropiofenonas deuteradas según la
reivindicación 1 ó 2 así como sus sales fisiológicamente tolerables
para el tratamiento de enfermedades con síntomas en zonas
musculares, además de sustancias auxiliares y/o aditivos
farmacéuticamente tolerables.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10123129A DE10123129A1 (de) | 2001-05-02 | 2001-05-02 | Deuterierte 3-Piperidinopropiophenone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE10123129 | 2001-05-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2244768T3 true ES2244768T3 (es) | 2005-12-16 |
Family
ID=7684543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02727303T Expired - Lifetime ES2244768T3 (es) | 2001-05-02 | 2002-04-29 | 3-piperidinopropiofenonas deuteradas y productos farmaceuticos conteniendo estos compuestos. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7307091B2 (es) |
| EP (1) | EP1383752B1 (es) |
| JP (1) | JP4373097B2 (es) |
| KR (1) | KR100894846B1 (es) |
| CN (2) | CN101002770A (es) |
| AT (1) | ATE298324T1 (es) |
| AU (1) | AU2002257562B2 (es) |
| CA (1) | CA2446890C (es) |
| CZ (1) | CZ20033060A3 (es) |
| DE (2) | DE10123129A1 (es) |
| DK (1) | DK1383752T3 (es) |
| ES (1) | ES2244768T3 (es) |
| HU (1) | HUP0400077A2 (es) |
| IL (1) | IL158668A0 (es) |
| IS (1) | IS7006A (es) |
| NO (1) | NO20034863L (es) |
| NZ (1) | NZ529586A (es) |
| PL (1) | PL363313A1 (es) |
| PT (1) | PT1383752E (es) |
| RU (1) | RU2296755C2 (es) |
| SI (1) | SI1383752T1 (es) |
| WO (1) | WO2002088100A2 (es) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10261807A1 (de) * | 2002-12-19 | 2004-07-01 | Turicum Drug Development Ag | Deuterierte Catecholaminderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| HUP0300929A3 (en) * | 2003-04-09 | 2005-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Analgetic and/or muscle relaxant pharmaceutical composition |
| DE102005014080B4 (de) * | 2005-03-21 | 2007-11-22 | Birds Pharma Gmbh Berolina Innovative Research & Development Services | Additionssalze des Tolperison, Verfahren zu deren Herstellung, Verwendung derselben und diese enthaltende Arzneimittel |
| AR054584A1 (es) * | 2005-07-26 | 2007-06-27 | Altana Pharma Ag | Inhibidores de la bomba de protones isotopicamente sustituidos |
| AU2006274037B2 (en) * | 2005-07-26 | 2012-04-26 | Takeda Gmbh | Isotopically substituted pantoprazole |
| US7601737B2 (en) * | 2005-07-26 | 2009-10-13 | Nycomed Gmbh | Isotopically substituted proton pump inhibitors |
| US7598273B2 (en) * | 2005-10-06 | 2009-10-06 | Auspex Pharmaceuticals, Inc | Inhibitors of the gastric H+, K+-ATPase with enhanced therapeutic properties |
| AU2007254179B2 (en) | 2006-05-18 | 2013-03-21 | Pharmacyclics Llc | Intracellular kinase inhibitors |
| AU2007286186A1 (en) * | 2006-08-08 | 2008-02-21 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and utility of substituted quinazoline compounds with alpha-adrenergic blocking effects |
| WO2012028635A1 (en) * | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige | Deuterated analogs of pridopidine useful as dopaminergic stabilizers |
| CA3148303C (en) | 2013-12-03 | 2024-02-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Heterocycle fused gamma-carboline compounds for use in treatment of bipolar disorders |
| CA2944512C (en) | 2014-04-04 | 2018-04-24 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders |
| WO2017105881A1 (en) * | 2015-12-15 | 2017-06-22 | NeuForm Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated compounds for treating pain |
| SI3407889T1 (sl) | 2016-03-25 | 2021-09-30 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organske spojine in njihova uporaba v zdravljenju ali preprečevanju motenj centralnega živčnega sistema |
| JP7013454B2 (ja) | 2016-10-12 | 2022-02-15 | イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | アモルファス固体分散体 |
| CN106588817A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-04-26 | 湖南亚大制药有限公司 | 一种盐酸乙哌立松的合成方法 |
| IL304026B2 (en) | 2017-03-24 | 2024-11-01 | Intra Cellular Therapies Inc | A pharmaceutical preparation containing 1-(4-fluoro-phenyl)-4-((Sa10,Rb6)-3-D2-2,2-methyl-2, 3, a10, 10, 9, b6- hexahydro-H7, H1- Pyrido[3',4',:4,5]pyrrolo[3,2,1-de]quioxalin-8-yl)-butan-1-one and its uses |
| US12144808B2 (en) | 2018-08-29 | 2024-11-19 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compositions and methods |
| AU2019328528B2 (en) | 2018-08-31 | 2025-01-23 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
| MX2021002321A (es) | 2018-08-31 | 2021-04-28 | Intra Cellular Therapies Inc | Nuevos metodos. |
| CN114072150A (zh) | 2019-07-07 | 2022-02-18 | 细胞内治疗公司 | 新方法 |
| CN110845443B (zh) * | 2019-12-11 | 2023-09-05 | 嘉实（湖南）医药科技有限公司 | 一种制备高纯度盐酸托哌酮的方法 |
| US12414948B2 (en) | 2022-05-18 | 2025-09-16 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods |
| CN117003605B (zh) * | 2023-08-07 | 2024-06-11 | 宁波萃英化学技术有限公司 | 一种氘代萘基蒽类化合物的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5527914B2 (es) * | 1973-12-14 | 1980-07-24 | ||
| US3995047A (en) * | 1973-12-14 | 1976-11-30 | Eisai Co., Ltd. | Propiophenone derivatives in the treatment of pathological muscular conditions |
| US4567264A (en) * | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
| HU33131A (es) * | 1984-01-26 | 1984-10-29 |
-
2001
- 2001-05-02 DE DE10123129A patent/DE10123129A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-04-29 ES ES02727303T patent/ES2244768T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 KR KR1020037014301A patent/KR100894846B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 AT AT02727303T patent/ATE298324T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 IL IL15866802A patent/IL158668A0/xx unknown
- 2002-04-29 US US10/476,743 patent/US7307091B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 CZ CZ20033060A patent/CZ20033060A3/cs unknown
- 2002-04-29 SI SI200230177T patent/SI1383752T1/sl unknown
- 2002-04-29 DK DK02727303T patent/DK1383752T3/da active
- 2002-04-29 PL PL02363313A patent/PL363313A1/xx unknown
- 2002-04-29 DE DE50203456T patent/DE50203456D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 EP EP02727303A patent/EP1383752B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 CN CNA2006101485698A patent/CN101002770A/zh active Pending
- 2002-04-29 CA CA2446890A patent/CA2446890C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 JP JP2002585402A patent/JP4373097B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 PT PT02727303T patent/PT1383752E/pt unknown
- 2002-04-29 HU HU0400077A patent/HUP0400077A2/hu unknown
- 2002-04-29 AU AU2002257562A patent/AU2002257562B2/en not_active Ceased
- 2002-04-29 WO PCT/DE2002/001607 patent/WO2002088100A2/de not_active Ceased
- 2002-04-29 NZ NZ529586A patent/NZ529586A/en unknown
- 2002-04-29 CN CNB028106121A patent/CN1293064C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 RU RU2003133924/04A patent/RU2296755C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-30 IS IS7006A patent/IS7006A/is unknown
- 2003-10-31 NO NO20034863A patent/NO20034863L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2003133924A (ru) | 2005-05-10 |
| EP1383752B1 (de) | 2005-06-22 |
| DE50203456D1 (de) | 2005-07-28 |
| CZ20033060A3 (cs) | 2004-09-15 |
| SI1383752T1 (sl) | 2005-12-31 |
| IL158668A0 (en) | 2004-05-12 |
| CN1527823A (zh) | 2004-09-08 |
| JP2004527558A (ja) | 2004-09-09 |
| IS7006A (is) | 2003-10-30 |
| CN1293064C (zh) | 2007-01-03 |
| PT1383752E (pt) | 2005-11-30 |
| WO2002088100A3 (de) | 2003-05-30 |
| US20040186136A1 (en) | 2004-09-23 |
| AU2002257562B2 (en) | 2007-01-11 |
| KR100894846B1 (ko) | 2009-04-24 |
| US7307091B2 (en) | 2007-12-11 |
| RU2296755C2 (ru) | 2007-04-10 |
| CA2446890C (en) | 2010-02-23 |
| NO20034863D0 (no) | 2003-10-31 |
| JP4373097B2 (ja) | 2009-11-25 |
| NZ529586A (en) | 2005-07-29 |
| CN101002770A (zh) | 2007-07-25 |
| DE10123129A1 (de) | 2002-11-14 |
| HUP0400077A2 (hu) | 2004-04-28 |
| CA2446890A1 (en) | 2002-11-07 |
| NO20034863L (no) | 2003-12-30 |
| KR20040015240A (ko) | 2004-02-18 |
| PL363313A1 (en) | 2004-11-15 |
| WO2002088100A2 (de) | 2002-11-07 |
| EP1383752A2 (de) | 2004-01-28 |
| ATE298324T1 (de) | 2005-07-15 |
| DK1383752T3 (da) | 2005-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7307091B2 (en) | Deuterated 3-piperidinopropiophenone and medicaments containing said compounds | |
| Rogers et al. | Synthesis, in vitro acetylcholine-storage-blocking activities, and biological properties of derivatives and analogs of trans-2-(4-phenylpiperidino) cyclohexanol (vesamicol) | |
| FI105915B (fi) | Menetelmä valmistaa 1-[(4-kloorifenyyli)fenyylimetyyli]-piperatsiinin enantiomeereja | |
| ES2908632T3 (es) | Inhibidores de MAGL | |
| EP2981520B1 (en) | New process for the synthesis of 1-(2-((2,4-dimethylphenyl)thio)phenyl)piperazine | |
| CA3134546A1 (en) | Androgen receptor modulators and methods for use as proteolysis targeting chimera ligands | |
| US20090156671A1 (en) | Deuterium-enriched oxybutynin | |
| AU754656B2 (en) | Arylpiperidinopropanol and arylpiperazinopropanol derivatives and pharmaceuticals containing the same | |
| CZ20033365A3 (cs) | Deuterované N-substituované a alfa-substituované aminoalkylestery difenylalkoxyoctové kyseliny a léčiva obsahující tyto sloučeniny | |
| JP2024112835A (ja) | プロテアソーム活性増強化合物 | |
| PT79375B (fr) | Nouveaux benzenesulfonamides n-cyclise leur procede de preparation et leur utilisation comme substance active de compositions pharmaceutiques | |
| IE51963B1 (en) | Amino-alkoxy pyrazoles,process for their preparation and medications containing same | |
| Kaeppler et al. | New non-peptidic inhibitors of papain derived from etacrynic acid | |
| Li et al. | Combinatorial synthesis of deuterium-enriched (S)-oxybutynin | |
| AU597727B2 (en) | Aryloxy-aminoalkanes | |
| KR850001039B1 (ko) | 알로파노일 피페라진 화합물의 제조방법 | |
| Ogawa et al. | Facile synthesis of furobenzothiazepines | |
| CN120960226A (zh) | 一种mpo抑制剂的医药用途 | |
| JPS5970679A (ja) | ベンゾチアジン誘導体 | |
| HK1069283A (en) | Deuterated 3-piperidinopropiophenone and medicaments containing said compounds | |
| HU224070B1 (hu) | Eljárás 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin enantiomerek előállítására, ezek új képviselői, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| MXPA96004305A (es) | Novedosos carbamatos y ureas como modificadores ala resistencia a multiples drogas | |
| ES2168926B1 (es) | Derivados de ciclopenta- ciclohexa- y ciclohepta (b)quinoleina, procedimiento para su fabricacion, utilizacion y composicion farmaceutica correspondiente. |