ES2244802T3 - Derivados de oxazolidinona y/o isoxazolina como agentes antibacterianos. - Google Patents

Derivados de oxazolidinona y/o isoxazolina como agentes antibacterianos.

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ES2244802T3
ES2244802T3 ES02765019T ES02765019T ES2244802T3 ES 2244802 T3 ES2244802 T3 ES 2244802T3 ES 02765019 T ES02765019 T ES 02765019T ES 02765019 T ES02765019 T ES 02765019T ES 2244802 T3 ES2244802 T3 ES 2244802T3
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Neil James Hales
Michael Lingard Swain
Sheila Irene Hauck
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Abstract

¿ Un compuesto de la **fórmula**, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en donde en (I) C es un resto biarilo C¿¿C", donde C'' y C" son independientemente anillos arilo o heteroarilo tales que el fragmento central C está representado por uno cualquiera de los grupos D a L siguientes, en donde los grupos D a L pueden estar unidos a los anillos A y B en cualquier orientación; en donde, en los grupos D a L, R2a, R2b, R3a y R3b son: independientemente hidrógeno o flúor; en donde A y B se seleccionan independientemente de Y en donde i) y/o ii) están enlazados como se muestra en (I) por la posición 3 al grupo C y sustituidos en la posición 5 como se muestra en (I) con ¿CH2¿R1a y ¿CH2¿R1b; R1a y R1b se seleccionan independientemente de hidroxi, ¿NHC(=W)R4, ¿OC(=O)R4, en donde W es O o S; R4 es hidrógeno, amino, (1¿4C)alquilo, ¿NH(1¿4C)alquilo, ¿N(di¿(1¿4C)alquilo), ¿O(1¿4C)alquilo o ¿S(1¿4C)alquilo, (2¿4C)alquenilo, ¿(CH2)p(3¿6C)¿cicloalquiloo ¿(CH2)p(3¿6C)cicloalquenilo en donde p es 0, 1 ó 2; en donde en a) HET¿1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros enlazado a C que contiene 2 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, anillo que está sustituido opcionalmente en un átomo de carbono disponible con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de (1¿4C)alquilo, (2¿4C)alquenilo, (3¿6C)cicloalquilo, amino, (1¿4C)al¿quilamino, di¿(1¿4C)alquilamino, (1¿4C)alquiltio, (1¿4C)alcoxi, (1¿4C)alcoxicarbonilo, halógeno, ciano y trifluorometilo y/o en un átomo de nitrógeno disponible (con la condición de que el anillo no se cuaternice por ello) con (1¿4C)alquilo.

Description

Derivados de oxazolidinona y/o isoxazolina como agentes antibacterianos.
La presente invención se refiere a compuestos antibióticos y en particular a compuestos antibióticos que contienen anillos sustituidos de oxazolidinona y/o isoxazolina. Esta invención se refiere adicionalmente a procesos para su preparación, a compuestos intermedios útiles en su preparación, a su uso como agentes terapéuticos y a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos.
La comunidad microbiológica internacional continúa expresando grave preocupación en el sentido de que la evolución de la resistencia a los antibióticos pudiera dar como resultado cepas contra las cuales sean ineficaces los agentes antibacterianos disponibles actualmente. En general, los patógenos bacterianos pueden clasificarse como patógenos Gram-positivos o Gram-negativos. Los compuestos antibióticos con actividad eficaz tanto contra patógenos Gram-positivos como contra los Gram-negativos se consideran generalmente como de amplio espectro de actividad. Los compuestos de la presente invención están considerados como eficaces a la vez contra patógenos Gram-positivos y contra ciertos patógenos Gram-negativos.
Los patógenos Gram-positivos, por ejemplo Estafilococos, Enterococos, Estreptococos y microbacterias, son particularmente importantes debido al desarrollo de cepas resistentes que son a la vez difíciles de tratar y difíciles de erradicar del ambiente hospitalario una vez establecidas. Ejemplos de cepas de este tipo son estafilococos resistentes a la meticilina (MRSA), estafilococos resistentes a la meticilina y negativos a las coagulasas (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina y Enterococcus faecium multirresistente.
El principal antibiótico clínicamente eficaz para el tratamiento de tales patógenos Gram-positivos resistentes es la vancomicina. la vancomicina es un glicopéptido y está asociada con nefrotoxicidad y ototoxicidad. Adicionalmente, y lo que es más importante, está apareciendo también resistencia antibacteriana a la vancomicina y otros glicopéptidos. Esta resistencia está aumentando a un ritmo constante que hace que estos agentes sean cada vez menos eficaces en el tratamiento de los patógenos Gram-positivos. Está apareciendo ahora una resistencia creciente frente a agentes tales como las \beta-lactamas, quinolonas y macrólidos utilizados para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior, causadas también por ciertas cepas Gram-negativas que incluyen H. influenzae y M. catarrhalis.
Ciertos compuestos antibacterianos que contienen un anillo de oxazolidinona han sido descritos en la técnica (por ejemplo, Walter A. Gregory et al. en J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 y 1989, 32 (8), 1673-81; Chung-Ho-Park et al. en J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165). La resistencia bacteriana a agentes antibacterianos conocidos puede desarrollarse, por ejemplo, por (i) la evolución de los sitios de fijación activos en las bacterias que hace que un farmacóforo previamente activo sea menos eficaz o redundante, y/o (ii) la evolución de medios para desactivar químicamente un farmacóforo dado, y/o (iii) la evolución de los caminos de eflujo. Por esta razón, persiste una necesidad creciente de encontrar nuevos agentes antibacterianos con un perfil farmacológico favorable, en particular de compuestos que contengan farmacóforos nuevos y más potentes.
El documento WO 01/94342 describe compuestos de piridil-fenil-oxazolidinona-metil-acetamida, en los cuales el piridilo está sustituido adicionalmente, que son útiles como compuestos antibacterianos.
Se ha descubierto ahora una clase de compuestos antibióticos potencialmente bifarmacofóricos que contienen dos anillos sustituidos de oxazolidinona y/o isoxazolina que tiene actividad útil contra patógenos Gram-positivos con inclusión de MRSA y MRCNS y, en particular, contra diversas cepas que exhiben resistencia a la vancomicina y/o linezolida y contra cepas de E. faecium resistentes tanto a los aminoglicósidos como a las \beta-lactamas utilizadas clínicamente, pero también a cepas Gram-negativas remilgadas tales como H. influenzae, M. catarrhalis, micoplasma spp. y cepas de clamidia. Se utiliza el término "bifarmacofórico" para indicar que los dos farmacóforos sustituidos de oxazolidinona y/o isoxazolina pueden fijarse independientemente a sitios de fijación de farmacóforos donde los sitios pueden ser similares o diferentes, donde los sitios similares o diferentes pueden estar ocupados simultánea o no simultáneamente dentro de un mismo organismo, o donde la importancia relativa de modos diferentes de fijación a los sitios similares o diferentes puede variar entre dos organismos de género diferente.
De acuerdo con ello, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo,
1
en donde en (I) C es un resto biarilo C'-C''
2
donde C' y C'' son independientemente anillos arilo o heteroarilo tales que el fragmento central C está representado por uno cualquiera de los grupos D a L siguientes:
3
4
5
en donde los grupos D a L pueden estar unidos a los anillos A y B en cualquier orientación;
en donde A y B se seleccionan independientemente de
6
en donde i) y/o ii) están enlazados como se muestra en (I) por la posición 3 al grupo C y sustituidos en la posición 5 como se muestra en (I) con -CH_{2}-R_{1}a y -CH_{2}-R_{1}b; en donde, en los grupos D a L, R_{2}a, R_{2}b, R_{3}a y R_{3}b son:
independientemente hidrógeno o flúor;
R_{1}a y R_{1}b se seleccionan independientemente de hidroxi, -NHC(=W)R_{4}, -OC(=O)R_{4},
7
en donde W es O o S;
R_{4} es hidrógeno, amino, (1-4C)alquilo, -NH(1-4C)alquilo, -N(di-(1-4C)alquilo), -O(1-4C)alquilo o -S(1-4C)alquilo, (2-4C)alquenilo, -(CH_{2})_{p}(3-6C)cicloalquilo o -(CH_{2})_{p}(3-6C)cicloalquenilo en donde p es 0, 1 ó 2;
en donde en a) HET-1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros enlazado a C que contiene 2 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, anillo que está sustituido opcionalmente en un átomo de carbono disponible con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de (1-4C)alquilo, (2-4C)-alquenilo, (3-6C)cicloalquilo, amino, (1-4C)alquilamino, di-(1-4C)alquilamino, (1-4C)alquiltio, (1-4C)-alcoxi, (1-4C)alcoxicarbonilo, halógeno, ciano y trifluorometilo y/o en un átomo de nitrógeno disponible (con la condición de que el anillo no se cuaternice por ello) con (1-4C)alquilo; o
HET-1 es un anillo heteroarilo de 6 miembros enlazado a C que contiene 2 ó 3 heteroátomos de nitrógeno, anillo que está sustituido opcionalmente en cualquier átomo C disponible con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de (1-4C)alquilo, (2-4C)alquenilo, (3-6C)cicloalquilo, amino, (1-4C)-alquilamino, di-(1-4C)alquilamino, (1-4C)alquiltio, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxicarbonilo, halógeno, ciano y trifluorometilo y/o en un átomo de nitrógeno disponible (con la condición de que el anillo no se cuaternice por ello) con (1-4C)alquilo;
en donde en b)
HET-2 es un anillo heterocíclico de 5 miembros enlazado a N, total o parcialmente insaturado, que contiene o bien (i) 1 a 3 heteroátomos de nitrógeno adicionales o (ii) un heteroátomo adicional seleccionado de O y S junto con un heteroátomo de nitrógeno opcional adicional; anillo que está sustituido opcionalmente en un átomo C con un grupo oxo o tioxo; y/o anillo que está sustituido opcionalmente en cualquier átomo C disponible con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de (1-4C)alquilo, (2-4C)-alquenilo, (3-6C)cicloalquilo, amino, (1-4C)alquilamino, di-(1-4C)alquilamino, (1-4C)alquiltio, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxicarbonilo, halógeno, ciano y trifluorometilo y/o en un átomo de nitrógeno disponible (con la condición de que el anillo no se cuaternice por ello) con (1-4C)alquilo; o
HET-2 es un anillo di-hidro-heteroarilo de 6 miembros enlazado a N que contiene hasta 3 heteroátomos de nitrógeno en total (con inclusión del heteroátomo de enlace), estando dicho anillo sustituido en un átomo C adecuado con oxo o tioxo y/o estando dicho anillo sustituido opcionalmente en cualquier átomo C disponible con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de (1-4C)alquilo, (2-4C)alquenilo, (3-6C)cicloalquilo, amino, (1-4C)alquilamino, di-(1-4C)alquilamino, (1-4C)alquiltio, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxicarbonilo, halógeno, ciano y trifluorometilo y/o en un átomo de nitrógeno disponible (con la condición de que el anillo no se cuaternice por ello) con (1-4C)alquilo;
y en donde en cada aparición, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y los sustituyentes en HET-1 y HET-2, o en R_{4} está sustituido opcionalmente con uno o más F, Cl o CN;
en donde en c)
R_{5} es hidrógeno, (3-6C)cicloalquilo, feniloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, fluoreniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, (1-6C)alquilo (sustituido opcionalmente con ciano o (1-4C)alcoxicarbonilo), -CO_{2}R_{8}, -C(=O)R_{8}, -C(=O)SR_{8}, -C(=S)R_{8}, P(O)(OR_{9})(OR_{10}) y -SO_{2}R_{11}, en donde R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son como se define más adelante en esta memoria;
R_{6} es ciano, -COR_{12}, -COOR_{12}, -CONHR_{12}, -CON(R_{12})(R_{13}), -SO_{2}R_{12}, -SO_{2}NHR_{12}, -SO_{2}N(R_{12})(R_{13}) o NO_{2},
en donde R_{12} y R_{13} son como se define más adelante en esta memoria;
R_{7} es hidrógeno, (1-8C)alquilo, -OR_{12}, -SR_{12}, amino, NHR_{12}, N(R_{12})(R_{13}), (1-8C)alquilarilo o mono-, di-, tri- y perhalo(1-8C)alquilo;
R_{8} es hidrógeno, (3-6C)cicloalquilo, trifluorometilo, fenilo, bencilo, (1-5C)alcanoílo, (1-6C)alquilo (sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados independientemente de (1-5C)alcoxi-carbonilo, hidroxi, ciano, hasta 3 átomos de halógeno y -NR_{14}R_{15} (en donde R_{14} y R_{15} se seleccionan independientemente de hidrógeno, fenilo y (1-4C)-alquilo));
R_{9} y R_{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno y (1-4C)alquilo;
R_{11} es (1-4C)alquilo o fenilo;
R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo y arilo, o para cualquier grupo N(R_{12})(R_{13}), R_{12} y R_{13} pueden tomarse adicionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo insustituido o sustituido;
con la condición de que, cuando el grupo C es el grupo I o el grupo J y ambos grupos A y B son oxazolidinonas y la oxazolidinona (A o B) que está enlazada al grupo piridilo en C lleva un sustituyente (R_{1}a-CH_{2} o R_{1}b-CH_{2} respectivamente) que es un grupo hidroximetilo o un grupo acetoximetilo, entonces la oxazolidinona (B o A) enlazada al grupo fenilo en C no está sustituida con un grupo acetamidometilo (R_{1}b-CH_{2} o R_{1}a-CH_{2} respectivamente).
En esta memoria descriptiva, HET-1 como un anillo heteroarilo de 5 miembros enlazado a C que contiene 2 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, y HET-1 como un anillo heteroarilo de 6 miembros enlazado a C que contiene 2 ó 3 heteroátomos de nitrógeno, son sistemas de anillos totalmente insaturados.
En esta memoria descriptiva, HET-2 como un anillo heterocíclico de 5 miembros enlazado a N puede ser un anillo heterocíclico total o parcialmente insaturado, con la condición de que existe cierto grado de insaturación en el anillo.
Ejemplos particulares de anillos heteroarilo de 5 miembros que contienen 2 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S (sin enlace alguno O-O, O-S o S-S) son pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, oxazol, isoxazol, tiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, isotiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol y 1,2,3-tiadiazol.
Ejemplos particulares de sistemas de anillos heteroarilo de 6 miembros que contienen hasta 3 heteroátomos de nitrógeno son pirimidina, piridazina, pirazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, y 1,3,5-triazina.
Ejemplos particulares de anillos heterocíclicos de 5 miembros enlazados a N, total o parcialmente insaturados, que contienen o bien (i) 1 a 3 heteroátomos de nitrógeno adicionales o (ii) un heteroátomo adicional seleccionado de O y S junto con un heteroátomo opcional adicional de nitrógeno incluyen, por ejemplo, pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol (preferiblemente 1,2,3-triazol-1-ilo), 1,2,4-triazol (preferiblemente 1,2,4-triazol-1-ilo) y tetrazol (preferiblemente tetrazol-2-ilo) y furazano.
Ejemplos particulares de anillos di-hidro-heteroarilo de 6 miembros enlazados a N que contienen hasta 3 heteroátomos de nitrógeno en total (con inclusión del heteroátomo de enlace) incluyen versiones di-hidrogenadas de pirimidina, piridazina, pirazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina y piridina.
Ejemplos particulares de sustituyentes alquilo sustituidos con halógeno en HET-1 y HET-2 son monofluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo.
Un ejemplo particular de R_{8} como un grupo alquilo sustituido con halógeno es trifluorometilo.
En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye estructuras de cadena lineal y ramificadas. Por ejemplo, (1-4C)alquilo incluye propilo e isopropilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal únicamente, y las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada tales como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada únicamente. En esta memoria descriptiva, los términos "alquenilo" y "cicloalquenilo" incluyen todos los isómeros de posición y geométricos. En esta memoria descriptiva, el término "arilo" es un grupo aromático carbocíclico insustituido, en particular fenilo, 1- y 2-naftilo.
A continuación se indican valores particulares y adecuados para ciertos sustituyentes y grupos a los que hace referencia en esta memoria descriptiva. Estos valores pueden ser utilizados en caso apropiado con cualquiera de las definiciones y realizaciones expuestas anteriormente en esta memoria, o en lo sucesivo. Para evitación de dudas, cada especie química indicada representa un aspecto particular e independiente de esta invención.
Ejemplos de (1-4C)alquilo incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo; ejemplos de (1-6C)alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo; ejemplos de (2-4C)alquenilo incluyen vinilo, propenilo, alilo, y butenilo; ejemplos de (1-4C)-alcanoílo incluyen acetilo y propionilo; ejemplos de (1-5C)alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxi-carbonilo, propoxicarbonilo y pentoxicarbonilo; ejemplos de (1-4C)alcoxi incluyen metoxi, etoxi y propoxi; ejemplos de (1-4C)alquilamino incluyen metilamino, etilamino y propilamino; ejemplos de di-(1-4C)alquilamino incluyen dimetilamino, metiletilamino y etilpropilamino; ejemplos de (1-4C)alquiltio incluyen metiltio y etiltio; ejemplos de (3-6C)cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; ejemplos de (3-6C)cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo; ejemplos de (1-8C)alquilarilo incluyen bencilo; ejemplos de grupos halo incluyen fluoro, cloro y bromo.
Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adición de ácido tales como metanosulfonato, fumarato, hidrocloruro, citrato, maleato, tartrato y (menos preferiblemente) hidrobromuro. Son también adecuadas sales formadas con los ácidos fosfórico y sulfúrico. En otro aspecto, sales adecuadas son sales de bases tales como una sal de metal alcalino, por ejemplo sodio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo calcio o magnesio, una sal de amina orgánica por ejemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina, tris-(2-hidroxi-etil)amina, N-metil-d-glucamina y aminoácidos tales como lisina. Puede existir más de un catión o anión dependiendo del número de funciones cargadas y de la valencia de los cationes o aniones. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es la sal de sodio.
\newpage
Sin embargo, a fin de facilitar el aislamiento de la sal durante la preparación, pueden preferirse sales que son menos solubles en el disolvente seleccionado, sean farmacéuticamente aceptables o no.
Los compuestos de la invención pueden administrarse en la forma de un pro-fármaco que se descompone en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la invención. Un pro-fármaco puede utilizarse para alterar o mejorar el perfil físico y/o farmacocinético del compuesto originario y puede formarse cuando el compuesto originario contiene un grupo o sustituyente adecuado que puede derivatizarse para formar un pro-fármaco. Ejemplos de pro-fármacos incluyen ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se conocen en la técnica diversas formas de pro-fármacos; pudiendo citarse como ejemplos los siguientes:
a)
Design of Prodrugs, recopilado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, recopilado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b)
A Textbook of Drug Design and Development, recopilado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c)
H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d)
H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
e)
N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull. 32, 692 (1984).
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que contiene grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el alcohol originario.
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que contiene un grupo o grupos hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres fosfato (con inclusión de ésteres fosforamídicos cíclicos) y \alpha-aciloxialquil-éteres y compuestos afines que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster se descomponen para dar el o los grupos hidroxi originarios. Ejemplos de \alpha-aciloxialquil-éteres incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen (1-10C)alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, (1-10C)alcoxicarbonilo (para dar ésteres alquil-carbonato), di-(1-4C)alquilcarbamoílo y N-(di-(1-4C)alquilaminoetil)-N-(1-4C)alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), di-(1-4C)alquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes en el anillo en fenilacetilo y benzoílo incluyen clorometilo y aminometilo, (1-4C)alquilaminometilo y di-((1-4C)alquil)aminometilo, y morfolino o piperazino enlazados a partir de un átomo de nitrógeno del anillo por la vía de un grupo enlazador metileno a la posición 3 ó 4 del anillo benzoílo. Otros ésteres interesantes hidrolizables in vivo incluyen, por ejemplo, R^{A}C(O)O(1-6C)alquil-CO- (en donde R^{A} es por ejemplo benciloxi-(1-4C)alquilo opcionalmente sustituido, o fenilo opcionalmente sustituido; sustituyentes adecuados en un grupo fenilo en tales ésteres incluyen, por ejemplo, 4-(1-4C)piperazino-(1-4C)alquilo, piperazino-(1-4C)alquilo y morfolino-(1-4C)alquilo.
Ésteres adicionales hidrolizables in vivo incluyen ésteres fosforamídicos, así como compuestos de la invención en los cuales cualquier grupo hidroxi libre forma independientemente un éster de fosforilo (npd es 1) o de fosfirilo (npd es 0) de la fórmula (PD1):
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Compuestos intermedios útiles para la preparación de tales ésteres incluyen compuestos que contienen uno o más grupos de fórmula (PD1) en la cual uno cualquiera o ambos de los grupos -OH en (PD1) está protegido independientemente por (1-4C)alquilo (siendo también tales compuestos compuestos interesantes en sí mismos), fenilo o fenil-(1-4C)alquilo (estando tales grupos fenilo opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de (1-4C)alquilo, nitro, halo y (1-4C)alcoxi.
Así pues, profármacos que contienen grupos tales como (PD1) se pueden preparar por reacción de un compuesto de la invención que contiene uno o más grupos hidroxi adecuados con un agente de fosforilación protegido adecuadamente (por ejemplo, que contenga un grupo lábil cloro o dialquilamino), seguido por acilación (en caso necesario) y desprotección.
Cuando un compuesto de la invención contiene cierto número de grupos hidroxi libres, aquellos grupos que no se convierten en una funcionalidad profármaco pueden protegerse (por ejemplo, utilizando un grupo t-butil-dimetilsililo), y desprotegerse posteriormente. Asimismo, pueden utilizarse métodos enzimáticos para fosforilar o desfosforilar selectivamente grupos funcionales alcohol.
En los casos en que pueden formarse sales farmacéuticamente aceptables de un éster hidrolizable in vivo, esto se consigue por técnicas convencionales. Así, por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo de fórmula (PD1) pueden ionizarse (parcial o totalmente) para formar sales con un número apropiado de iones de carga opuesta. Así, a modo de ejemplo, si un éster hidrolizable in vivo que es un profármaco de un compuesto de la invención contiene dos grupos (PD1), existen cuatro grupos funcionales HO-P presentes en la molécula global, cada una de los cuales puede formar una sal apropiada (es decir, la molécula global puede formar, por ejemplo, una sal de mono-, di-, tri- o tetra-sodio).
Los compuestos de la presente invención tienen un centro quiral en ambas posiciones C-5 de los anillos oxazolidinona y/o isoxazolina. El diastereoisómero farmacéuticamente activo es de la fórmula (IA):
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La presente invención incluye el diastereoisómero puro representado anteriormente (descrito en esta memoria como "bis(5R)" o mezclas de los diastereoisómeros bis-(5R) y bis-(5S), por ejemplo una mezcla racémica, o diastereoisómeros en los cuales un anillo tiene la configuración 5R y el otro tiene la configuración 5S ('(5R,5'S)) y (5S,5'R)'). Si se utiliza una mezcla de enantiómeros (bien sea mezclas de bis-(5R) más bis-(5S) o mezclas de (5R,5'S) más (5S,5'R)), se requerirá una cantidad mayor (dependiendo de la relación de los enantiómeros) para conseguir el mismo efecto que el mismo peso del enantiómero farmacéuticamente activo. El enantiómero arriba representado es generalmente el enantiómero bis-(5R) (dependiendo de la naturaleza de R_{1}a, R_{1}b, A y B), aunque ciertos compuestos (dependiendo de la naturaleza de R_{1}a, R_{1}b, A y B) son, por ejemplo, el enantiómero bis-(5S), o el enantiómero (5R,5'S). Para facilitar la comprensión, se muestran a continuación los Ejemplos 1 y 2. La naturaleza de la cadena lateral en estos casos hace que el compuesto preferido (como se indica) sea el enantiómero bis-(5S) y el bis-(5R), respectivamente.
Ejemplo 1 (5S,5S')-N-(3-(4'-[5-(Acetilamino-metil]-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2,2'-difluoro-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-ilme-til)-acetamida
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Ejemplo 2 Éster (5R,5R')-3-[4'-(5-acetoximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2,2'-difluoro-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico del ácido acético
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Adicionalmente, algunos compuestos de la invención pueden tener otros centros quirales. Debe entenderse que la invención abarca la totalidad de dichos isómeros ópticos y diastereoisómeros, así como mezclas racémicas, que poseen actividad antibacteriana. Es bien conocido en la técnica el modo de preparar formas ópticamente activas (por ejemplo por resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, por síntesis quiral, por resolución enzimática, por biotransformación o por separación cromatográfica) y el modo de determinar la actividad antibacteriana como se describe más adelante en esta memoria.
La invención se refiere a todas las formas tautómeras de los compuestos de la invención que poseen actividad antibacteriana.
Debe entenderse también que ciertos compuestos de la invención pueden existir en formas solvatadas así como en formas no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca la totalidad de dichas formas solvatadas que poseen actividad antibacteriana.
Debe entenderse también que ciertos compuestos de la invención pueden exhibir polimorfismo, y que la invención abarca la totalidad de dichas formas que poseen actividad antibacteriana.
Como se ha indicado anteriormente, se ha descubierto una serie de compuestos que poseen actividad satisfactoria contra una extensa gama de patógenos Gram-positivos que incluyen organismos que se sabe son resistentes a la mayoría de los antibióticos utilizados comúnmente, junto con actividad contra patógenos Gram-negativos remilgados tales como H. influenzae, M. catarrhalis, Mycoplasma y cepas de Chlamydia. Los compuestos siguientes poseen propiedades farmacéuticas y/o físicas y/o farmacocinéticas preferidas.
Los compuestos de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de la misma, en donde C se selecciona de uno cualquiera de los grupos D a L, representan aspectos separados e independientes de la invención.
Compuestos particularmente preferidos de la invención comprenden un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de la misma, en donde los sustituyentes A, B, R_{1}a, R_{1}b, R_{2}a, R_{2}b, R_{3}a y R_{3}b y otros sustituyentes anteriormente mencionados tienen valores descritos anteriormente en esta memoria, o cualquiera de los valores siguientes (que pueden utilizarse en caso apropiado con cualquiera de las definiciones y realizaciones descritas anteriormente en esta memoria o en lo sucesivo):
En una realización, se proporcionan compuestos como se define en esta memoria en la fórmula (I), en la cual el grupo C es el grupo D (dos anillos fenilo).
En otra realización se proporcionan compuestos como se define en esta memoria en la fórmula (I), en la cual el grupo C es el grupo E y R_{2}a es hidrógeno.
En otra realización se proporcionan compuestos como se define en esta memoria en la fórmula (I), en la cual el grupo C es el grupo H y R_{2}a y R_{2}b son hidrógeno.
En otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula (I) en la cual el grupo C es un grupo seleccionado de D, E, F, G, I y J como se define en esta memoria.
En otra realización se proporcionan compuestos de fórmula (I) en la cual el grupo C es un grupo seleccionado de D, E, F, G, H, K y L como se define en esta memoria.
En otra realización se proporcionan compuestos de fórmula (I) en la cual el grupo C es un grupo seleccionado de D, E, F, G y H como se define en esta memoria.
En una realización adicional, se proporcionan compuestos de fórmula (I) en la cual el grupo C es un grupo seleccionado de D, E, G e I como se define en esta memoria.
En una realización adicional, se proporcionan compuestos de fórmula (I) en la cual el grupo C es un grupo seleccionado de D, E, J e I como se define en esta memoria. Preferiblemente, C es D o E.
En una realización, preferiblemente tanto A como B son anillos oxazolidinona.
En otra realización, preferiblemente A o B es un anillo oxazolidinona y el otro es un anillo isoxazolina.
En otra realización, preferiblemente tanto A como B son anillos isoxazolina.
Preferiblemente, R_{2}a y R_{2}b son hidrógeno y uno de R_{3}a o R_{3}b es hidrógeno y el otro es flúor. Más preferiblemente, R_{2}a y R_{2}b son hidrógeno y tanto R_{3}a como R_{3}b son flúor.
En otra realización, R_{2}a y R_{3}a son ambos flúor, R_{2}b y R_{3}b son ambos hidrógeno.
En una realización adicional, R_{2}a, R_{2}b, R_{3}a y R_{3}b se seleccionan de modo que proporcionan compuestos con tres átomos de flúor presentes en los anillos fenilo centrales.
En una realización, cuando C es E, F, G, H, I, J o L, R_{2}a, R_{2}b, R_{3}a y R_{3}b son todos hidrógeno.
En un aspecto, cuando el grupo C es el grupo I o el grupo J y tanto A como B son oxazolidinonas, entonces la oxazolidinona enlazada al grupo fenilo en C no está sustituida con metil-acetamida. En un aspecto adicional, cuando el grupo C es el grupo I o el grupo J y tanto A como B son oxazolidinonas y la oxazolidinona (B) o (A) enlazada al grupo fenilo en C está sustituida con un grupo acetamidometilo (R_{1}b-CH_{2} o R_{1}a-CH_{2} respectivamente), entonces la oxazolidinona (A o B) que está enlazada al grupo piridilo en C lleva un sustituyente (R_{1}a-CH_{2} o R_{1}b-CH_{2} respectivamente) que se selecciona de
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como se define anteriormente en esta memoria.
En una realización, R_{1}a y R_{1}b se seleccionan independientemente de hidroxi, -NHC(=W)R_{4}, -OC(=O)R_{4}, y
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en donde W, R_{5} y R_{6} son como se define anteriormente en esta memoria, R_{4} se selecciona de hidrógeno, amino, (1-4C)alquilo, -NH(1-4C)alquilo, -N(di-(1-4C)alquilo), -O(1-4C)alquilo, -S(1-4C)alquilo, (2-4C)alquenilo, -(CH_{2})_{p}(3-6C)cicloalquilo y -(CH_{2})_{p}(3-6C)cicloalquenilo en donde p es 0, 1 ó 2; y R_{7} se selecciona de hidrógeno, (1-8C)alquilo, -OR_{12}, -SR_{12}, amino, NHR_{12}, N(R_{12})(R_{13}), (1-8C)-alquilarilo y mono-, di-, tri- y per-halo(1-8C)alquilo.
En otra realización, R_{1}a y R_{1}b se seleccionan independientemente de hidroxi, -NHC(=W)R_{4}, -OC(=O)R_{4}, y
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en donde W, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son como se define anteriormente en esta memoria, especialmente en donde R_{4} es (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, cicloalquilo (particularmente ciclopropilo) o haloalquilo (particularmente diclorometilo).
En otra realización, R_{1}a y R_{1}b se seleccionan independientemente de hidroxi, -NHC(=W)R_{4}, -OC(=O)R_{4}, y
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en donde W, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son como se define anteriormente en esta memoria, especialmente en donde R_{4} es (1-4C)alquilo o (1-4C)alcoxi.
Valores particulares para R_{5} (que pueden utilizarse en caso apropiado con cualquiera de las definiciones y realizaciones descritas anteriormente en esta memoria o en lo sucesivo) son hidrógeno, terc-butoxicarbonilo y metiloxicarbonilo. Más particularmente, R_{5} es hidrógeno.
En un aspecto, R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo y arilo, o para cualquier grupo N(R_{12})(R_{13}), R_{12} y R_{13} pueden tomarse adicionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo insustituido o sustituido; y R_{14} y R_{15} se seleccionan independientemente de hidrógeno, fenilo y (1-4C)alquilo).
Preferiblemente, R_{1}a y R_{1}b se seleccionan con independencia de hidroxi, -NHCO(1-4C)alquilo, -NHCS(1-4C)-alquilo, -NH-COO(1-4C)alquilo, -OCO(1-4C)alquilo, -HN-HET-1 y HET-2.
Más preferiblemente, R_{1}a y R_{1}b se seleccionan independientemente de -NHCO(1-4C)alquilo, -NHCS(1-4C)alquilo, -HN-HET-1 y HET-2.
En una realización R_{1}a y R_{1}b se seleccionan independientemente de hidroxi, -NHCOMe y -NHCOOMe.
En una realización adicional, R_{1}a se selecciona de hidroxi, -NHCO(1-4C)alquilo (especialmente -NHCOMe),
-NHCS(1-4C)alquilo (especialmente -NHCSMe), -NHCOO(1-4C)alquilo (especialmente -NHCO)Me) y -OCO(1-4C)alquilo (especialmente -OCOMe) y R_{1}b es HET-2.
En una realización adicional, R_{1}a se selecciona de hidroxi, -NHCO(1-4C)alquilo (especialmente -NHCOMe),
-NHCS(1-4C)alquilo (especialmente -NHCSMe), -NHCOO(1-4C)alquilo (especialmente -NHCO)Me) y -OCO(1-4C)alquilo (especialmente -OCOMe) y R_{1}b es -HN-HET-1).
En otra realización, R_{1}a y R_{1}b son ambos -NHCO(1-4C)alquilo (especialmente -NHCOMe) o HET-2 (especialmente 1,2,3-triazol-1-ilo o tetrazol-2-ilo).
En una realización adicional, R_{1}a es -NHCO(1-4C)alquilo (especialmente -NHCOMe) y R_{1}b es HET-2 (especialmente 1,2,3-triazol-1-ilo o tetrazol-2-ilo).
En una realización adicional, R_{1}a y R_{1}b se seleccionan independientemente de hidroxi, acetamido, 1,2,3-triazol-1-ilo, metil-1,2,3-triazol-1-ilo e isoxazolilamino.
En una realización, HET-1 y HET-2 están insustituidos. Cuando están sustituidos, sustituyentes preferidos se seleccionan de (1-4C)alquilo, especialmente metilo, y trifluorometilo.
Se prefieren HET-1 y HET-2 como anillos de 5 miembros, en particular HET-1 como isoxazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo o isotiazolilo y HET-2 como 1,2,3-triazol-1-ilo o tetrazol-2-ilo.
En un aspecto, HET-2 como 1,2,3-triazol-1-ilo está sustituido, preferiblemente con metilo o trifluorometilo.
Una clase preferida de compuestos es de la fórmula (I) con dos anillos fenilo centrales en los cuales A y B son ambos anillos oxazolidinona;
R_{2}a y R_{2}b son ambos hidrógeno; o bien R_{3}a y R_{3}b son ambos hidrógeno o son ambos flúor; R_{1}a y R_{1}b se seleccionan independientemente de hidroxi, -NHCOMe y -NHCOOMe.
Otra clase preferida de compuestos es de la fórmula (I) con dos anillos fenilo centrales en los cuales A y B son ambos anillos oxazolidinona;
R_{2}a y R_{2}b son ambos hidrógeno; o bien R_{3}a y R_{3}b son ambos hidrógeno o son ambos flúor; R_{1}a es hidroxi y R_{1}b es HET-2, particularmente 1,2,3-triazol-1-ilo (opcionalmente sustituido).
Otra clase preferida de compuestos es de la fórmula (I) con dos anillos fenilo centrales en los cuales A y B son ambos oxazolidinona;
R_{2}a y R_{2}b son ambos hidrógeno; o bien R_{3}a y R_{3}b son ambos hidrógeno o ambos son flúor; R_{1}a es acetamido y R_{1}b es HET-2, particularmente 1,2,3-triazol-1-ilo (opcionalmente sustituido).
Otra clase preferida de compuestos es de la fórmula (I) con dos anillos fenilo centrales en los cuales A y B son ambos anillos oxazolidinona;
R_{2}a y R_{2}b son ambos hidrógeno; o bien R_{3}a y R_{3}b son ambos hidrógeno o son ambos flúor; R_{1}a y R_{1}b se seleccionan independientemente de -NH-HET-1 y HET-2, en particular HET-1 como isoxazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo o isotiazolilo y HET-2 como 1,2,3-triazol-1-ilo (sustituido opcionalmente) o tetrazol-2-ilo.
Otra clase preferida de compuestos es de la fórmula (I) en donde uno de A y B es un anillo oxazolidinona y el otro es un anillo isoxazolina;
R_{2}a y R_{2}b son ambos hidrógeno; o bien R_{3}a y R_{3}b son ambos hidrógeno o uno de ellos es flúor;
R_{1}a y R_{1}b se seleccionan independientemente de hidroxi, -NHCOMe, -NHCOOMe, -NH-HET-1 y HET-2, en particular HET-1 como isoxazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo o isotiazolilo y HET-2 como 1,2,3-triazol-1-ilo (opcionalmente sustituido) o tetrazol-2-ilo.
Otra clase preferida de compuestos es de la fórmula (I) en donde uno de A y B es un anillo oxazolidinona y el otro es un anillo isoxazolina;
R_{2}a y R_{2}b son ambos hidrógeno; o bien R_{3}a y R_{3}b son ambos hidrógeno o flúor;
R_{1}a y R_{1}b se seleccionan independientemente de hidroxi, -NHCOMe, -NHCOOMe, -NH-HET-1 y HET-2, en particular HET-1 como isoxazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo o isotiazolilo y HET-2 como 1,2,3-triazol-1-ilo (opcionalmente sustituido) o tetrazol-2-ilo.
Otra clase preferida de compuestos es de la fórmula (I) con dos anillos fenilo centrales en los cuales A y B son ambos anillos oxazolidinona;
uno de R_{2}a, R_{2}b, R_{3}a y R_{3}b es flúor y los otros son hidrógeno;
R_{1}a y R_{1}b se seleccionan independientemente de hidroxi, -NHCOMe, y -NHCOOMe.
otra clase preferida de compuestos es de la fórmula (I) con dos anillos fenilo centrales en los cuales A y B son ambos anillos oxazolidinona;
uno de R_{2}a, R_{2}b, R_{3}a y R_{3}b es flúor y los otros son hidrógeno;
R_{1}a es hidroxi y R_{1}b es HET-2, particularmente 1,2,3-triazol-1-ilo (opcionalmente sustituido).
Otra clase preferida de compuestos es de la fórmula (I) con dos anillos fenilo centrales en donde A y B son ambos anillos oxazolidinona;
uno de R_{2}a, R_{2}b, R_{3}a y R_{3}b es flúor y los otros son hidrógeno;
R_{1}a es acetamido y R_{1}b es HET-2, particularmente 1,2,3-triazol-1-ilo (opcionalmente sustituido).
Otra clase preferida de compuestos es de la fórmula (I) con dos anillos fenilo centrales en donde A y B son ambos anillos oxazolidinona;
uno de R_{2}a, R_{2}b, R_{3}a y R_{3}b es flúor y los otros son hidrógeno;
R_{1}a y R_{1}b se seleccionan independientemente de -NH-HET-1 y HET-2, en particular HET-1 como isoxazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo o isotiazolilo y HET-2 como 1,2,3-triazol-1-ilo (opcionalmente sustituido), o tetrazol-2-ilo.
Otra clase preferida de compuestos es de la fórmula (I) en la cual uno de A y B es un anillo oxazolidinona y el otro es un anillo isoxazolina;
uno de R_{2}a, R_{2}b, R_{3}a y R_{3}b es flúor y los otros son hidrógeno;
R_{1}a y R_{1}b se seleccionan independientemente de hidroxi, -NHCOMe, -NHCOOMe, -NH-HET-1 y HET-2, en particular HET-1 como isoxazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo o isotiazolilo y HET-2 como 1,2,3-triazol-1-ilo (opcionalmente sustituido) o tetrazol-2-ilo.
Compuestos particulares de la presente invención incluyen cada uno de los compuestos individuales descritos en los Ejemplos, especialmente
(5S,5S')-N-(3-{4'-[5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2,2'-difluoro-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)-acetamida;
N-[((5S,5'RS)-3-{4'-[5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida;
(5R,5RS')-3-{2-fluoro-4'-[5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il-5-(1H)-1,2,3-triazol-1-il-
metil)-1,3-oxazolidin-2-ona;
N-[((5S)-3-{4'-[(5R)-5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida;
N-[((5S)-3-{4'-[(5S)-5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida; y
(5R)-3-(3-fluoro-4-{5-[5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]tien-2-il}fenil)-5-(1H)-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-
1,3-oxazolidin-2-ona.
Sección de proceso
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. Se apreciará que durante ciertos de los procesos siguientes, ciertos sustituyentes pueden requerir protección a fin de prevenir su reacción indeseable. El químico experto apreciará cuando se requiere dicha protección, y el modo en que pueden utilizarse tales grupos protectores y eliminarse posteriormente.
Para ejemplos de grupos protectores, véase uno de los muchos textos generales sobre la materia, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora Green (editor: John Wiley & Sons). Los grupos protectores pueden eliminarse por cualquier método conveniente como los descritos en la bibliografía o conocido por el químico experto como apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, seleccionándose tales métodos a fin de efectuar la eliminación del grupo protector con alteración mínima de los grupos situados en cualquier otro punto de la molécula.
Así, si las sustancias reaccionantes incluyen, por ejemplo, grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en esta memoria.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo, que puede eliminarse por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o un grupo aroílo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Pueden utilizarse también resinas como grupo protector.
Los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier etapa conveniente de la síntesis utilizando métodos convencionales bien conocidos por el experto en la técnica.
Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, se puede preparar por cualquier proceso conocido que sea aplicable para la preparación de compuestos químicamente afines. Tales procesos, cuando se utilizan para preparar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran por los Ejemplos representativos siguientes. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos estándar de química orgánica (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March). La preparación de tales materiales de partida se describe en los Ejemplos no limitantes que se acompañan. Alternativamente, los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos análogos a los ilustrados que están dentro de la experiencia ordinaria de un químico orgánico. Información acerca de la preparación de los materiales de partida necesarios o compuestos afines (que pueden adaptarse para formar los materiales de partida necesarios) puede encontrarse también en ciertas Publicaciones de Solicitud de Patente, cuyos contenidos de las secciones de proceso relevantes se incorporan por la presente en esta memoria por referencia; por ejemplo los documentos WO 94-13649; WO 98-54161; WO 99-64416; WO 99-64417; WO 00-21960; WO 01-40222.
El químico orgánico experto será capaz de utilizar y adaptar la información contenida y referenciada en las citas anteriores, y los ejemplos que se acompañan en ellas así como los ejemplos de esta memoria, para obtener los materiales de partida y productos necesarios. Por ejemplo, el químico experto será capaz de aplicar la doctrina de esta memoria para compuestos de fórmula (I) en los cuales están presentes dos grupos fenilo centrales (es decir cuando el grupo C es el grupo D) a fin de preparar compuestos en los cuales el grupo C es cualquiera de los grupos E a L como se definen anteriormente en esta memoria. Análogamente, en los procesos ilustrados más adelante el químico experto será capaz de aplicar la doctrina en la medida necesaria para preparar compuestos en los cuales ambos anillos A y B son isoxazolina y aquellos compuestos en los cuales uno de los anillos A y B es isoxazolina y el otro es oxazolidinona.
Así pues, la presente invención estipula también que los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables y ésteres hidrolizables in vivo de los mismos, pueden prepararse por un proceso (a) a (d) como sigue (en donde las variables son como se define anteriormente a no ser que se indique otra cosa):
a)
por modificación de un sustituyente en, o introducción de un sustituyente en otro compuesto de la invención utilizando química orgánica estándar (véase por ejemplo, Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon), Katritzky, Meth-Cohn & Rees); por ejemplo: un grupo hidroxi puede convertirse en un grupo sililoxi; un grupo acilamino o tioacilamino, por ejemplo un grupo acetamida (opcionalmente sustituido o protegido en el átomo de nitrógeno amídico); en un grupo aciloxi, por ejemplo un grupo acetoxi; un grupo heterociclilamino (sustituido o protegido opcionalmente en el átomo de nitrógeno amínico), por ejemplo un grupo isoxazol-3-ilamino o un grupo 1,2,5-tiadiazol-3-ilamino; un grupo heterocicliclo enlazado a través de nitrógeno (sustituido opcionalmente en un carbono distinto de un átomo de carbono adyacente al átomo del anillo de nitrógeno enlazador), por ejemplo un grupo 1,2,3-triazol-1-ilo opcionalmente sustituido en la posición 4; o un grupo amidino, por ejemplo un grupo 1-(N-cianoimino)etilamino; teniendo lugar tales conversiones del grupo hidroxi directamente (por ejemplo por acilación o reacción de Mitsunobu) o por la intermediación de uno o más derivados (por ejemplo un mesilato o una azida); un grupo aciloxi se puede convertir en un grupo hidroxi o en los grupos que pueden obtenerse a partir de un grupo hidroxi (sea directamente o por la intermediación de un grupo hidroxi); un grupo sililoxi se puede convertir en un grupo hidroxi o en los grupos que pueden obtenerse a partir de un grupo hidroxi (sea directamente o por la intermediación de un grupo hidroxi);
un grupo acilamino o tioacilamino se puede convertir en otro grupo acilamino o tioacilamino; en un grupo heterociclilamino (sustituido o protegido opcionalmente en el átomo de nitrógeno amínico); un grupo heterociclilo enlazado a través de nitrógeno (sustituido opcionalmente en un carbono distinto de un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno enlazador), por ejemplo un grupo 1,2,3-triazol-1-ilo opcionalmente sustituido en la posición 4; o un grupo amidino; teniendo lugar tales conversiones del grupo acilamino sea directamente o por la intermediación de uno o más derivados tales como un grupo amino;
un grupo heterociclilamino (sustituido o protegido opcionalmente en el átomo de nitrógeno amínico) puede convertirse en otro grupo heterociclil-amino (sustituido o protegido opcionalmente en el átomo de nitrógeno amínico) por refuncionalización, por ejemplo por protección o desprotección, del átomo de nitrógeno amínico, por introducción de un nuevo sustituyente en el anillo, o por refuncionalización de un sustituyente existente en el anillo; o
un grupo heterociclilo enlazado a través de nitrógeno (sustituido opcionalmente en un carbono distinto de un átomo de carbono adyacente al átomo del anillo de nitrógeno enlazador) puede convertirse en otro grupo heterociclilo enlazado a través de nitrógeno (sustituido opcionalmente en un carbono distinto de un átomo de carbono adyacente al átomo del anillo de nitrógeno enlazador) por introducción de un nuevo sustituyente del anillo o por refuncionalización de un sustituyente existente en el anillo, por ejemplo por modificación del sustituyente en posición 4 de un grupo 1,2,3-triazol-1-ilo sustituido en la posición 4.
Por ejemplo, ejemplos tomados de los métodos para conversión de un grupo hidroxi en un grupo triazol opcionalmente sustituido se ilustran por el esquema:
16
y un ejemplo tomado de la gama de métodos regioselectivos que proceden en condiciones muy suaves se ilustra por el esquema siguiente que muestra la cicloadición catalizada por Cu(I) en solución acuoso-alcohólica a las temperaturas del ambiente de azidas y alquinos terminales para dar 1,2,3-triazoles sustituidos en la posición 4 (V.V. Rostovtsev, L.G. Green, V.V. Fokin, y K.B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599):
17
b)
por reacción de dos moléculas de un compuesto de fórmula (II) (en la cual X es un grupo lábil útil en acoplamiento de paladio, por ejemplo boronato, trimetil-estaño, yodo y bromo) tal que un enlace aril-arilo, heteroaril-arilo, o heteroaril-heteroarilo reemplaza los dos enlaces aril-X o heteroaril-X. Tales métodos son actualmente bien conocidos, véase por ejemplo S.B. Stanforth, Catalytic Cross-Coupling Reactions in Biaryl Synthesis, Tetrahedron, 54, 1998, 263-303.
18
El grupo lábil X puede ser igual o diferente en las dos moléculas de fórmula (II).
\newpage
Por ejemplo
19
20
Análogamente, esta química puede aplicarse a dos moléculas disimilares de fórmula (II), por ejemplo aquéllas en las cuales el anillo A no es igual que el anillo B, en donde X se selecciona convenientemente para permitir el acoplamiento asimétrico de tal modo que un enlace aril-arilo, heteroaril-arilo, o heteroaril-heteroarilo reemplaza dos enlaces aril-X o heteroaril-X diferentes.
Por ejemplo
21
22
Adicionalmente, esta química puede aplicarse también a dos moléculas disimilares de fórmula (II), por ejemplo aquéllas en las cuales el anillo C' no es igual que el anillo C'', en donde X se selecciona convenientemente para permitir acoplamiento asimétrico de tal modo que un enlace aril-arilo, heteroaril-arilo, o heteroaril-heteroarilo reemplaza dos enlaces aril-X o heteroaril-X diferentes. Por ejemplo
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24
25
c)
por reacción de un (hetero)biaril-derivado (III) carbamato con un oxirano adecuadamente sustituido para formar un anillo oxazolidinona en la posición arilo no desarrollada.
26
Variaciones en este proceso en las cuales el carbonato se reemplaza por un isocianato o por una amina o/y en las cuales el oxirano se reemplaza por un reactivo equivalente X-CH_{2}CH(O-opcionalmente protegido)CH_{2}R_{1}a en donde X es un grupo desplazable son también bien conocidas en la técnica.
\newpage
Por ejemplo,
27
d)
por reacción de un (hetero)biaril-derivado (IV) para formar un anillo isoxazolina en la posición arilo no desarrollada.
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29
Variaciones en este proceso en las cuales el compuesto intermedio reactivo (un nitrilo-óxido IV'') se obtiene de modo distinto que por oxidación de una oxima (IV') son bien conocidas en la técnica.
30
Por ejemplo, oxidación de una bifenilcarboxaldehído-oxima adecuadamente sustituida en presencia de un derivado de alilo apropiadamente sustituido da una isoxazolina de la estructura requerida:
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La eliminación de cualesquiera grupos protectores, la formación de una sal farmacéuticamente aceptable y/o la formación de un éster hidrolizable in vivo están dentro de la experiencia de un químico orgánico ordinario utilizando técnicas estándar. Adicionalmente, detalles acerca de estos pasos, por ejemplo la preparación de profármacos éster hidrolizables in vivo se han proporcionado, por ejemplo, en la sección anterior acerca de tales ésteres.
Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto de la invención, la misma puede obtenerse por realización de uno de los procedimientos anteriores utilizando un material de partida ópticamente activo (formado, por ejemplo, por inducción asimétrica de un paso de reacción adecuado), o por resolución de una forma racémica del compuesto o compuesto intermedio utilizando un procedimiento estándar, o por separación cromatográfica de diastereoisómeros (una vez producidos). Pueden ser útiles también técnicas enzimáticas para la preparación de compuestos y/o compuestos intermedios ópticamente activos.
Análogamente, cuando se requiere un regioisómero puro de un compuesto de la invención, el mismo puede obtenerse por realización de uno de los procedimientos anteriores utilizando un regioisómero puro como material de partida, o por resolución de una mezcla de los regioisómeros o compuestos intermedios utilizando un procedimiento estándar.
La invención proporciona también un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster hidrolizable in vivo del mismo, para uso como medicamento; y el uso de un compuesto de la invención de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster hidrolizable in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Con objeto de utilizar un compuesto de la invención, un éster hidrolizable in vivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con inclusión de una sal farmacéuticamente aceptable de un éster hidrolizable in vivo, (más adelante en esta sección con relación a una composición farmacéutica "un compuesto de esta invención") para el tratamiento terapéutico (con inclusión del profiláctico) de mamíferos con inclusión de humanos, en particular en el tratamiento de infecciones, se formula normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica.
Por consiguiente, en otro aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, un éster hidrolizable in vivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con inclusión de una sal farmacéuticamente aceptable de un éster hidrolizable in vivo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar de manera estándar para la condición de enfermedad que se desee tratar, por ejemplo por administración oral, rectal o parenteral. Para estos propósitos, los compuestos de esta invención se pueden formular por medios conocidos en la técnica en forma de, por ejemplo, tabletas, cápsulas, soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones (lipídicas), polvos dispersables, supositorios, ungüentos, cremas, aerosoles (o pulverizaciones), gotas y soluciones o suspensiones inyectables estériles acuosas o aceitosas.
Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención puede contener también o co-administrarse (simultáneamente, secuencialmente o por separado) con uno o más fármacos conocidos seleccionados de otros agentes antibacterianos clínicamente útiles (por ejemplo, \beta-lactamas o aminoglicósidos) y/u otros agentes anti-infectivos (por ejemplo, un triazol antifúngico o anfotericina). Estos pueden incluir carbapenems, por ejemplo meropenem o imipenem, para aumentar la eficacia terapéutica. Los compuestos de esta invención pueden contener también o co-administrarse con productos proteínicos bactericidas/aumentadores de la permeabilidad (BPI) o inhibidores de las bombas de eflujo para mejorar la actividad contra bacterias gram-negativas y bacterias resistentes a agentes antimicrobianos.
Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es una adecuada para administración oral en forma de dosificación unitaria, por ejemplo una tableta o cápsula que contiene entre 1 mg y 1 g de un compuesto de esta invención, preferiblemente entre 100 mg y 1 g de un compuesto. Es especialmente preferida una tableta o cápsula que contiene entre 50 mg y 800 mg de un compuesto de esta invención, particularmente en el intervalo de 100 mg a 500 mg.
En otro aspecto, una composición farmacéutica de la invención es una adecuada para inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular, por ejemplo una inyección que contiene entre 0,1% p/v y 50% p/v (entre 1 mg/ml y 500 mg/ml) de un compuesto de esta invención.
Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis diaria intravenosa, subcutánea o intramuscular de 0,5 mgkg^{-1} a 20 mgkg^{-1} de un compuesto de esta invención, administrándose la composición una a cuatro veces al día. En otra realización, se administra una dosis diaria de 5 mgkg^{-1} a 20 mgkg^{-1} de un compuesto de esta invención. La dosis intravenosa, subcutánea e intramuscular puede administrarse por medio de una inyección de tipo bolus. Alternativamente, la dosis intravenosa puede administrarse por infusión continua a lo largo de un periodo de tiempo. Alternativamente, cada paciente puede recibir una dosis diaria oral que puede ser aproximadamente equivalente a la dosis diaria parenteral, administrándose la composición una a cuatro veces al día.
Una composición farmacéutica a dosificar por vía intravenosa puede contener ventajosamente (por ejemplo para aumentar la estabilidad) un agente bactericida, antioxidante o reductor adecuado, o un agente secuestrante adecuado.
En lo que antecede, otras características de composición farmacéutica, proceso, método, uso y fabricación del medicamento, se aplican también las realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritas en esta memoria.
Actividad Antibacteriana
Los compuestos farmacéuticamente aceptables de la presente invención son agentes antibacterianos útiles que tienen un espectro de actividad satisfactorio in vitro contra organismos Gram-positivos estándar que se utilizan para escrutinio en relación con la actividad contra bacterias patógenas. Notablemente, los compuestos farmacéuticamente aceptables de la presente invención exhiben actividad contra enterococos, pneumococos, y cepas resistentes a la meticilina de S. aureus y estafilococos negativos a las coagulasas, junto con cepas de Haemophilus y Moraxella. El espectro antibacteriano y la potencia de un compuesto particular pueden determinarse en un sistema de ensayo estándar.
Las propiedades (antibacterianas) de los compuestos de la invención pueden demostrarse y evaluarse también in vivo en ensayos convencionales, por ejemplo por dosificación oral y/o intravenosa de un compuesto a un mamífero de sangre caliente utilizando técnicas estándar.
Los resultados siguientes se obtuvieron en un sistema de ensayo estándar in vitro. La actividad se describe en términos de la concentración inhibidora mínima (MIC) determinada por la técnica de dilución de agar con un tamaño de inoculante de 10^{4} CFU/punto. Típicamente, los compuestos son activos en el intervalo de 0,01 a 256 \mug/ml.
Se ensayaron estafilococos en agar, utilizando un inoculante de 10^{4} CFU/punto y una temperatura de incubación de 37ºC durante 24 horas - condiciones de ensayo estándar para la expresión de la resistencia a la meticilina.
Los estreptococos y enterococos se ensayaron en agar complementado con 5% de sangre de caballo desfibrinada, un inoculante de 10^{4} CFU/punto y una temperatura de incubación de 37ºC en una atmósfera con 5% de dióxido de carbono durante 48 horas - se requiere sangre para el crecimiento de algunos de los organismos de ensayo. Los organismos Gram-negativos remilgados se ensayaron en caldo Mueller-Hinton, complementado con hemina y NAD, cultivado en condiciones aerobias durante 24 horas a 37ºC, y con un inoculante de 5 x 10^{4} CFU/pocillo.
Por ejemplo, se obtuvieron los resultados siguientes para el compuesto del Ejemplo 1:
\newpage
Organismo MIC (\mug/ml)
Staphylococcus aureus: MSQS 0,25
MRQR 0,5
Streptococcus pneumoniae 0,06
Streptococcus pyogenes 0,13
Haemophilus influenzae 2,0
Moraxella catarrhalis 0,5
MSQS = sensible a meticilina y sensible a quinolona
MRQR = resistente a meticilina y resistente a quinolona
Ciertos compuestos intermedios y/o Ejemplos de Referencia descritos más adelante en esta memoria están comprendidos dentro del alcance de la invención y pueden poseer también actividad útil, y se proporcionan como una característica adicional de la invención.
La invención se ilustra a continuación pero sin carácter limitante por los ejemplos siguientes en los cuales, a no ser que se indique otra cosa:
(i)
las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación rotativa a vacío y los procedimientos de acabado se llevaron a cabo después de la eliminación de los residuos sólidos por filtración;
(ii)
las operaciones se llevaron a cabo a la temperatura ambiente, es decir típicamente en el intervalo de 18 a 26ºC y sin exclusión de aire a no ser que se indique otra cosa, o a no ser que la persona experta trabajase en caso contrario en una atmósfera inerte;
(iii)
se utilizó cromatografía en columna (por el procedimiento súbito) para purificar los compuestos y se llevó a cabo sobre sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) a no ser que se indique otra cosa;
(iv)
los rendimientos se dan únicamente para ilustración y no son necesariamente el máximo alcanzable;
(v)
la estructura de los productos finales de la invención se confirmó generalmente por NMR y técnicas espectrales de masas [los espectros de resonancia magnética del protón se determinaron generalmente en DMSO-d_{6} a no ser que se indique otra cosa utilizando un espectrómetro Varian Gemini 2000 que operaba a una intensidad de campo de 300 MHz, o un espectrómetro Bruker AM250 que operaba a una intensidad de campo de 250 MHz; los desplazamientos químicos se consignan en partes por millón en campo descendente referidos a tetrametilsilano como patrón interno (escala \delta) y las multiplicidades de los picos se indican como sigue: s, singulete; d, doblete; AB o dd, doblete de dobletes; dt, doblete de tripletes; dm, doblete de multipletes; t, triplete; m, multiplete; br, ancho; los datos espectrales de masas con bombardeo de átomos rápidos (FAB) se obtuvieron generalmente utilizando un espectrómetro Platform (suministrado por Micromass) que operaba en pulverización electrónica y, en caso apropiado, se recogieron datos de iones positivos o datos de iones negativos]; las rotaciones ópticas se determinaron a 589 nm a 20ºC para soluciones 0,1M en metanol utilizando un Polarímetro Perkin Elmer 341;
(vi)
cada compuesto intermedio se purificó al estándar requerido para la etapa subsiguiente y se caracterizó en detalle suficiente para confirmar que la estructura asignada era correcta; la pureza se evaluó por HPLC, TLC, o NMR y la identidad se determinó por espectroscopia infrarroja (IR), espectroscopia de masas o espectroscopia NMR en caso apropiado;
(vii)
en las cuales pueden utilizarse las abreviaturas siguientes:
DMF es N,N-dimetilformamida; DMA es N,N-dimetilacetamida; TLC es cromatografía en capa delgada; HPLC es cromatografía líquida de alta presión; MPLC es cromatografía líquida de media presión; DMSO es dimetil-sulfóxido; CDCl_{3} es cloroformo deuterado; MS es espectroscopia de masas; ESP es pulverización electrónica; EI es impacto de electrones; CI es ionización química; APCI es ionización química a la presión atmosférica; EtOAc es acetato de etilo; MeOH es metanol; fosforil es (HO)_{2}-P(O)-O-; fosfiril es (HO)_{2}-P-O-; blanqueante es "Clorox", hipoclorito de sodio al 6,15%;
(viii)
las temperaturas se consignan como ºC.
A continuación se describirá la síntesis de algunos compuestos intermedios utilizados frecuentemente, seguida por los Ejemplos.
[3-(4-Bromo-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metanol
32
Se añadieron 4-bromo-benzaldehído-oxima (162 g, 789,9 mmol) y alcohol alílico (130,5 ml) a tetrahidrofurano (1000 ml) y se añadió luego blanqueante (5305 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se agitó durante 3 horas. Se recogió el precipitado y se lavó con agua (2 x 300 ml) para dar el producto deseado (137 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,12 (dd, 1H); 3,32 (dd, 1H); 3,49 (m, 2H); 4,64 (m, 1H); 4,92 (t, 1H); 7,57 (d, 2H); 7,62 (d, 2H).
Éster 3-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetílico del ácido metanosulfónico
33
Se añadió [3-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metanol (84,3 g, 328 mmol) a diclorometano anhidro (500 ml) seguido por adición de trietilamina (64,1 ml, 459,2 mmol). La solución se dejó enfriar a 0ºC seguido por adición gota a gota de cloruro de metano-sulfonilo (30,65 ml, 396 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0ºC y se añadió luego solución acuosa de bicarbonato de sodio (200 ml). Después de extracción ulterior con diclorometano (2 x 200 ml), las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a vacío para dar el producto deseado (110 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,08 (s, 3H); 3,27 (dd, 1H); 3,47 (dd, 1H); 4,37 (m, 2H); 5,02 (m, 1H); 7,53 (m, 4H).
5-Azidometil-3-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol
34
Se añadió éster 3-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetílico del ácido metanosulfónico (55 g, 164,2 mmol) a dimetil-formamida (200 ml) seguido por adición de azida de sodio (21,4 g, 328,4 mmol). La mezcla se calentó a 75ºC durante 6 horas y se añadió luego a cloruro de sodio acuoso (300 ml) seguido por extracción con acetato de etilo (3 x 300 ml). Las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a vacío para dar el producto deseado (52 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,25 (dd, 1H); 3,53 (dd, 1H); 3,61 (m, 2H); 4,96 (m, 1H); 7,65 (d, 2H); 7,71 (d, 2H).
[3-(4-Bromo-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metilamina
35
Se disolvió 5-azidometil-3-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol (52 g, 184,4 mmol) en diclorometano:metanol:
agua 16:5:1 (440 ml) seguido por adición de 200 gramos de resina de trifenilfosfina unida a poliestireno (1,6 mmol por gramo). La mezcla se agitó durante 16 horas y se filtró. La resina se lavó con diclorometano (200 ml) y metanol (100 ml) y a continuación se concentraron los disolventes a vacío para dar el producto deseado (47 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,75 (m, 2H); 3,25 (dd, 1H); 3,44 (dd, 1H); 4,69 (m, 1H); 7,62 (d, 2H); 7,68 (d, 2H).
N-[3-(4-Bromo-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-acetamida
36
Se añadieron [3-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metilamina (10 g, 39,1 mmol) y trietilamina (8,2 ml, 58,6 mmol) a diclorometano anhidro (100 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió luego gota a gota cloruro de acetilo (3,0 ml, 43,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas seguido por adición de acetato de etilo (200 ml). Se recogió el precipitado, se lavó con agua (2 x 100 ml), y finalmente con éter etílico (2 x 50 ml) para dar el producto deseado (6,9 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,84 (s, 3H); 3,13 (dd, 1H); 3,28 (m, 2H); 3,47 (dd, 1H); 4,76 (m, 1H); 7,6 (d, 2H); 7,67 (d, 2H); 8,16 (t, 1H).
1-[3-(4-Bromo-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-1H-[1,2,3]triazol
37
Se añadieron 5-azidometil-3-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol (12,3 g, 43,6 mmol) y biciclo[2.2.1]-hepta-2,5-dieno (23,6 ml, 218,1 mmol) a dioxano (200 ml), se calentaron a 100ºC y se agitaron durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío seguido por adición de éter etílico (200 ml). Se recogió el precipitado y se lavó con éter etílico (3 x 20 ml), y se secó bajo nitrógeno para dar el producto deseado (8,8 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,31 (dd, 1H); 3,62 (dd, 1H); 4,68 (m, 2H); 5,19 (m, 1H); 7,59 (d, 2H); 7,69 (d, 2H); 7,76 (d, 1H); 8,17 (d, 1H).
1-[3-(4-Bromo-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-4-metil-1H-[1,2,3]triazol
38
Se añadieron [3-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metilamina (10 g, 39,1 mmol) y diisopropiletilamina (33,9 ml, 195,3 mmol) a metanol anhidro (100 ml) seguido por adición de N'-[2,2-dicloro-1-metil-etilideno]-4-metilbencenosulfonilhidrazida (14,9 g, 50,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas y se añadió luego acetato de etilo. Se recogió el precipitado y se lavó con agua (2 x 50 ml) para dar el producto deseado (4,49 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,23 (s, 3H); 3,28 (dd, 1H); 3,59 (dd, 1H); 4,58 (m, 2H); 5,14 (m, 1H); 7,59 (d, 2H); 7,67 (d, 2H); 7,86 (s, 1H).
[3-(4-Bromo-3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metanol
39
Se añadieron 4-bromo-3-fluoro-benzaldehído-oxima (55,7 g, 265,3 mmol) y alcohol alílico (44 ml) a tetrahidrofurano (300 ml) y se añadió luego blanqueante (1791 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas seguido por extracción con tetrahidrofurano (2 x 200 ml). Se reunieron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a vacío para dar el producto deseado (66 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,23 (dd, 1H); 3,41 (dd, 1H); 3,55 (m, 2H); 4,77 (m, 1H); 5,05 (d, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,81 (t, 1H).
Éster 3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetílico del ácido metanosulfónico
40
Se añadió [3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metanol (30 g, 112,4 mmol) a diclorometano anhidro (300 ml) seguido por adición de trietilamina (21,8 ml, 157,3 mmol). La solución se enfrió a 0ºC seguido por adición gota a gota de cloruro de metano-sulfonilo (10,4 ml, 134,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0ºC y se añadió luego bicarbonato de sodio acuoso (100 ml). Después de extracción adicional con diclorometano (2 x 100 ml), se reunieron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a vacío para dar el producto deseado (38,7 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,15 (s, 3H); 3,18 (dd, 1H); 3,52 (dd, 1H); 4,29 (m, 2H); 4,99 (m, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,76 (t, 1H).
5-Azidometil-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol
41
Se añadió éster 3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetílico del ácido metanosulfónico (38,6 g, 111,9 mmol) a dimetil-formamida (100 ml) seguido por adición de azida de sodio (14,5 g, 223,8 mmol). La mezcla se calentó a 75ºC durante 5 horas y se añadió luego a cloruro de sodio acuoso (200 ml) seguido por extracción con acetato de etilo (3 x 200 ml). Se reunieron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a vacío para dar el producto deseado (31 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,23 (d, 1H); 3,52 (dd, 1H); 3,6 (m, 2H); 4,99 (m, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,82 (t, 1H).
[3-(4-Bromo-3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metilamina
42
Se disolvió 5-azidometil-3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol (31 g, 106,2 mmol) en diclorometano:metanol:agua 16:5:1 (215 ml) seguido por adición de 100 gramos de resina de trifenilfosfina unida a poliestireno (1,6 mmol por gramo). La mezcla se agitó durante 16 horas y se filtró. La resina se lavó con diclorometano (100 ml) y metanol (50 ml) y se concentraron luego los disolventes a vacío para dar el producto deseado (27,9 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,73 (m, 2H); 3,26 (dd, 1H); 3,41 (dd, 1H); 4,74 (m, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,82 (t, 1H).
N-[3-(4-Bromo-3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il-metil]-acetamida
43
Se añadieron [3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metilamina (9 g, 33,8 mmol) y trietilamina (7 ml, 50,8 mmol) a diclorometano anhidro (100 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió luego gota a gota cloruro de acetilo (2,8 ml, 40,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas seguido por adición de acetato de etilo (200 ml). El precipitado se recogió y se lavó con agua (2 x 50 ml) para dar el producto deseado (5 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,83 (s, 3H); 3,15 (dd, 1H); 3,28 (m, 2H); 3,48 (dd, 1H); 4,81 (m, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,82 (t, 1H); 8,16 (m, 1H).
1-[3-(4-Bromo-3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il-metil]-4-metil-1H-[1,2,3-]triazol
44
Se añadieron [3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metilamina (9 g, 33,8 mmol) y diisopropiletilamina (21,8 ml, 169,5 mmol) a metanol anhidro (100 ml) seguido por adición de N'-[2,2-dicloro-1-metiletilideno]-4-metilbencenosulfonilhidrazida (12,9 g, 43,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas y se añadió luego acetato de etilo. El precipitado se recogió y se lavó con agua (2 x 50 ml) para dar el producto deseado (3 x 89 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,05 (s, 3H); 3,07 (dd, 1H); 3,4 (dd, 1H); 4,38 (m, 2H); 4,97 (m, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,67 (s, 1H).
5-Bromo-piridina-2-carbaldehído-oxima
45
Se añadió 5-bromo-piridina-2-carbaldehído (60 g, 322 mmol) a metanol (700 ml) y se añadió luego agua (700 ml) seguido por adición de hidrocloruro de hidroxilamina (28 g, 403 mmol). Se añadió carbonato de sodio (20,5 g, 193,2 mmol) en agua (200 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió luego agua (500 ml) y el precipitado se separó por filtración y se lavó con agua (2 x 300 ml) para dar el producto deseado (60 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 7,75 (d, 1H); 8,09 (t, 2H); 8,72 (s, 1H); 11,84 (s, 1H).
[3-(5-Bromo-piridin-2-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metanol
46
Se añadieron 5-bromo-piridina-2-carbaldehído-oxima (60 g, 298,5 mmol) y alcohol alílico (49,7 ml) a tetrahidrofurano (200 ml) y se añadió luego blanqueante (2016 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas seguido por extracción con tetrahidrofurano (2 x 200 ml). Se reunieron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a vacío para dar el producto deseado (38,8 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,2 (dd, 1H); 3,41 (dd, 1H); 3,55 (m, 2H); 4,8 (m, 1H); 5,02 (d, 1H); 7,84 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,8 (s, 1H).
Éster 3-(5-bromo-piridin-2-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetílico del ácido metanosulfónico
47
Se añadió [3-(5-bromo-piridin-2-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metanol (38,8 g, 150,5 mmol) a diclorometano anhidro (200 ml) seguido por adición de trietilamina (29,2 ml, 210,7 mmol). La solución se enfrió a 0ºC seguido por adición gota a gota de cloruro de metano-sulfonilo (12,3 ml, 180,6 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a 0ºC y se añadió luego bicarbonato de sodio acuoso (100 ml). Después de extracción adicional con diclorometano (2 x 100 ml), se reunieron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a vacío para dar el producto deseado (30,5 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,24 (dd, 1H); 3,55 (dd, 1H); 3,55 (m, 2H); 5,04 (m, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,82 (s, 1H).
5-Azidometil-3-(5-bromo-piridin-2-il)-4,5-dihidro-isoxazol
48
Se añadió éster 3-(5-bromo-piridin-2-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetílico del ácido metanosulfónico (30,5 g, 90,77 mmol) a dimetil-formamida (50 ml) seguido por adición de azida de sodio (11,8 g, 181,5 mmol). La mezcla se calentó a 75ºC durante 5 horas y se añadió luego a cloruro de sodio acuoso (100 ml) seguido por extracción con acetato de etilo (3 x 200 ml). Se reunieron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a vacío para dar el producto deseado (15 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,24 (dd, 1H); 3,55 (dd, 1H); 3,55 (m, 2H); 5,04 (m, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,82 (s, 1H).
[3-(5-Bromo-piridin-2-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metilamina
49
Se disolvió 5-azidometil-3-(5-bromo-piridin-2-il)-4,5-dihidro-isoxazol (4,4 g, 115,6 mmol) en diclorometano:
metanol:agua 16:5:1 (88 ml) seguido por adición de 25 gramos de resina de trifenilfosfina unida a poliestireno (1,6 mmol por gramo). La mezcla se agitó durante 16 horas y se filtró. La resina se lavó con diclorometano (50 ml) y metanol (25 ml) y a continuación se concentraron los disolventes a vacío para dar el producto deseado (3 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,55 (s, 2H); 2,76 (m, 2H); 3,29 (dd, 1H); 3,43 (dd, 1H); 4,72 (m, 1H); 7,88 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,82 (s, 1H).
N-[3-(5-Bromo-piridin-2-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il-metil]-acetamida
50
Se combinaron 5-azidometil-3-(5-bromo-piridin-2-il)-4,5-dihidro-isoxazol (3 g, 10,6 mmol) y ácido tioacético (10 ml) y se agitaron durante 52 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y a continuación se añadió acetato de etilo (20 ml). El precipitado resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo (2 x 20 ml) para dar el producto deseado (1,8 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,25 (s, 3H); 3,12 (dd, 1H); 3,22 (t, 2H); 3,41 (dd, 1H); 4,53 (m, 1H); 7,79 (d, 1H); 8,09 (dd, 2H); 8,82 (s, 1H).
1-[3-(5-Bromo-piridin-2-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il-metil]-1H-1,2,3-triazol
51
Se combinaron 5-azidometil-3-(5-bromo-piridin-2-il)-4,5-dihidro-isoxazol (1 g, 3,5 mmol) y biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno (1 ml) con dioxano (2 ml) y se sometieron a radiación de microondas en un Sintetizador Smith Personal durante 900 segundos a 125ºC. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se añadió acetato de etilo (5 ml). El precipitado se separó por filtración y se lavó con acetato de etilo (2 x 5 ml) para dar el producto deseado (417 mg).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,36 (dd, 1H); 3,62 (dd, 1H); 4,6 (m, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,83 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,8 (s, 1H).
1-[3-(5-Bromo-piridin-2-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il-metil]-4-metil-1H-1,2,3-triazol
52
Se añadieron [3-(5-bromo-piridin-2-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metilamina (3,4 g, 13,3 mmol) y diisopropiletilamina (11,8 ml, 66,3 mmol) a metanol anhidro (25 ml) seguido por adición de N'-[2,2-dicloro-1-metiletilideno]-4-metilbencenosulfonilhidrazida (5,1 g, 17,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas y se añadió luego acetato de etilo. Se recogió el precipitado y se lavó con agua (2 x 25 ml) para dar el producto deseado (793 mg).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,98 (s, 3H); 3,10 (dd, 1H); 3,36 (dd, 1H); 4,37 (m, 2H); 4,95 (m, 1H); 7,60 (d, 2H); 7,92 (d, 1H); 8,55 (d, 1H).
[3-(5-Bromo-tien-2-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metanol
53
Se añadieron 5-bromo-tiofeno-2-carbaldehído-oxima (40,2 g, 195,2 mmol) y alcohol alílico (32,4 ml) a tetrahidrofurano (200 ml) y se añadió luego blanqueante (1318 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas seguido por extracción con tetrahidrofurano (2 x 200 ml). Se reunieron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a vacío para dar el producto deseado (19 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,95 (dd, 1H); 3,15 (dd, 1H); 3,27 (m, 2H); 4,5 (m, 1H); 4,85 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,08 (d, 1H).
Éster 3-(5-bromo-tien-2-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetílico del ácido metanosulfónico
54
Se añadió [3-(5-bromo-tien-2-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metanol (10,7 g, 40,6 mmol) a diclorometano anhidro (200 ml) seguido por adición de trietilamina (7,9 ml, 56,9 mmol). La solución se enfrió a 0ºC seguido por adición gota a gota de cloruro de metano-sulfonilo (3,8 ml, 48,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0ºC y se añadió luego bicarbonato de sodio acuoso (100 ml). Después de extracción ulterior con diclorometano (2 x 100 ml), se reunieron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a vacío para dar el producto deseado (9 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,25 (s, 3H); 3,28 (dd, 1H); 3,57 (dd, 1H); 4,36 (m, 2H); 5,05 (m, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,32 (d, 1H).
5-Azidometil-3-(5-bromo-tien-2-il)-4,5-dihidro-isoxazol
55
Se añadió éster 3-(5-bromo-tien-2-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetílico del ácido metanosulfónico (9 g, 26,4 mmol) a dimetil-formamida (25 ml) seguido por adición de azida de sodio (3,4 g, 52,8 mmol). La mezcla se calentó a 75ºC durante 5 horas y se añadió luego a cloruro de sodio acuoso (100 ml) seguido por extracción con acetato de etilo (3 x 200 ml). Se reunieron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a vacío para dar el producto deseado (7,4 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,01 (dd, 1H); 3,3 (dd, 1H); 3,42 (d, 1H); 4,75 (m, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,78 (s, 1H).
[3-(5-Bromo-tien-2-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metilamina
56
Se disolvió 5-azidometil-3-(5-bromo-tien-2-il)-4,5-dihidro-isoxazol (5 g, 17,4 mmol) en diclorometano:metanol:
agua 16:5:1 (88 ml) seguido por adición de 20 gramos de resina de trifenilfosfina unida a poliestireno (1,6 mmol por gramo). La mezcla se agitó durante 16 horas y se filtró. Se lavó la resina con diclorometano (50 ml) y metanol (25 ml) y a continuación se concentraron los disolventes a vacío para dar el producto deseado (4,3 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,55 (m, 2H); 3,01 (dd, 1H); 3,2 (dd, 1H); 4,46 (m, 1H); 6,99 (d, 1H); 7,12 (d, 1H).
N-[3-(5-Bromo-tien-2-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-acetamida
57
Se añadieron [3-(5-bromo-tien-2-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metilamina (2,1 g, 8 mmol) y trietilamina (1,7 ml, 12 mmol) a diclorometano anhidro (50 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió luego gota a gota cloruro de acetilo (0,670 ml, 9,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas seguido por adición de acetato de etilo (100 ml). Se recogió el precipitado y se lavó con agua (2 x 25 ml) para dar el producto deseado (1,2 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,86 (s, 3H); 3,15 (dd, 1H); 3,3 (m, 2H); 3,55 (dd, 1H); 4,8 (m, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 8,2 (t, 1H).
1-[3-(5-Bromo-tien-2-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-1H-1,2,3-triazol
58
Se combinaron 5-azidometil-3-(5-bromo-tien-2-il)-4,5-dihidro-isoxazol (500 mg, 1,74 mmol) y biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno (1 ml) con dioxano (2 ml) y se sometieron a radiación de microondas en un Sintetizador Smith Personal durante 900 segundos a 125ºC. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se añadió acetato de etilo (5 ml). Se filtró el precipitado y se lavó con acetato de etilo (2 x 5 ml) para dar el producto deseado (234 mg).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,28 (dd, 1H); 3,59 (dd, 1H); 4,66 (m, 2H); 5,18 (m, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 8,17 (s, 1H).
1[3-(5-Bromo-tien-2-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]-4-metil-1H-1,2,3-triazol
59
Se añadieron [3-(5-bromo-tien-2-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-metilamina (2,2 g, 8,4 mmol) y diisopropiletilamina (7,3 ml, 42 mmol) a metanol anhidro (50 ml) seguido por adición de N'-[2,2-dicloro-1-metiletilideno]-4-metilbencenosulfonohidrazida (3,2 g, 10,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas y se añadió luego acetato de etilo. Se recogió el precipitado y se lavó con agua (2 x 25 ml) para dar el producto deseado (793 mg).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,23 (s, 3H); 3,23 (dd, 1H); 3,55 (dd, 1H); 4,55 (m, 2H); 5,16 (m, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,83 (s, 1H).
(5R)-Metanosulfonato de 3-(5-bromopirid-2-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilo
60
Se disolvió (5R)-3-(5-bromopirid-2-il)-5-(hidroximetil)-1,3-oxazolidin-2-ona (15,4 g, 56,4 mM) en cloruro de metileno (150 ml). Se añadió trietilamina (8,00 g, 78,9 mM) y se desgasificó la solución. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (7,75 g, 67,7 mM) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 4 horas. Se diluyó la mezcla con bicarbonato de sodio acuoso y el compuesto se extrajo utilizando cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para dar un sólido de color anaranjado claro (21,24 g).
MS (ESP): 352 (MH^{+}) para C_{10}H_{11}BrN_{2}O_{5}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,27 (s, 3H); 3,94 (dd, 1H); 4,28 (t, 1H); 4,54 (dq, 2H); 5,05 (m, 1H); 8,07-8,09 (m, 2H); 8,53 (s, 1H).
(5R)-5-(Azidometil)-3-(5-bromopirid-2-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
61
Se disolvió (5R)-metanosulfonato de 3-(5-bromopirid-2-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilo (21,24 g, 56,4 mM) en N,N-dimetilformamida (200 ml). Se añadió azida de sodio (7,33 g, 113 mM) y la mezcla de reacción se calentó a 75º durante 16,5 horas. Se enfrió la mezcla, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio seguido por agua, se secó (sulfato de magnesio), y se evaporó a vacío para dar un sólido amarillo claro (16,8 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,78 (dq, 2H); 3,88 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,93 (m, 1H); 8,08 (m, 2H); 8,51 (s, 1H).
(5R)-3-(5-Bromopirid-2-il)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilme-til)-1,3-oxazolidin-2-ona
62
Se disolvió (5R)-5-(azidometil)-3-(5-bromopirid-2-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (5,60 g, 18,7 mM) en 1,4-dioxano (12 ml). Se añadió biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno (10,3 g, 112 mM) y la solución amarilla se agitó a 100º durante 16 horas. Se concentró la solución parda y el residuo se purificó por cromatografía súbita eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones relevantes se reunieron para dar el producto deseado (4,36 g) como un sólido de color beige.
MS(ESP): 324 (MH^{+}) para C_{11}H_{10}BrN_{5}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 4,23 (m, 1H); 4,53 (dd, 1H); 5,09-5,11 (m, 2H); 5,40 (m, 1H); 8,00 (s, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,30 (dd, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,74 (d, 1H).
N-{[(5S)-3-(5-Bromopirid-2-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida
63
Se disolvió (5R)-5-(azidometil)-3-(5-bromopirid-2-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (5,60 g, 18,7 mM) en ácido tio-acético (10 ml) para dar una solución amarilla. Se desgasificó la solución y se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas. La suspensión espesa se concentró y el producto deseado se cristalizó en acetona (100 ml) para dar el producto como un sólido amarillo claro (3,25 g).
MS(ESP): 315 (MH^{+}) para C_{11}H_{12}BrN_{3}O_{3}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,84 (s, 3H); 3,453-3,46 (m, 2H); 3,86 (dd, 1H); 4,20 (t, 1H); 4,76 (m, 1H); 8,08 (s, 2H); 8,25 (t, 1H); 8,52 (s, 1H).
(5S)-5-(Aminometil)-3-(5-bromopirid-2-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
64
Se disolvió (5R)-5-(azidometil)-3-(5-bromopirid-2-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (5,60 g, 18,7 mM) en acetonitrilo:agua (100:10 ml). Se añadió trifenilfosfina (5,42 g, 20,7 mM). La mezcla de reacción se desgasificó y se agitó a la temperatura ambiente durante 48 horas. El líquido amarillo claro se concentró y el residuo se purificó por cromatografía súbita eluyendo con acetato de etilo y luego con metanol al 6% en acetato de etilo. Las fracciones relevantes se reunieron para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro (4,54 g).
MS(ESP): 272 (MH^{+}) para C_{9}H_{10}BrN_{3}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,7 (s, 2H); 2,85 (dq, 2H); 3,95 (m, 1H); 4,16 (t, 1H); 4,65 (m, 1H); 8,05-8,10 (m, 2H); 8,51 (m, 1H).
(5R)-3-(5-Bromopirid-2-il)-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona
65
Se disolvió (5S)-5-(aminometil)-3-(5-bromopirid-2-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (4,54 g, 16,7 mM) en metanol (100 ml). Se añadió diisopropiletilamina (5,86 g, 20,9 mM) y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Se añadió 2-(2,2-dicloro-1-metiletilideno)-hidrazida del ácido toluenosulfónico (5,86 g, 20,9 mM) para dar una solución anaranjada. La mezcla de reacción se agitó durante una noche mientras se calentaba lentamente a la temperatura ambiente. Precipitó el producto deseado como un sólido amarillo (4,10 g) y se filtró.
MS(ESP): 338 (MH^{+}) para C_{12}H_{12}BrN_{5}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,24 (s, 3H); 3,99 (dd, 1H); 4,29 (t, 1H); 4,78-4,80 (m, 2H); 5,13 (m, 1H); 7,87 (s, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,08 (dd, 1H); 8,52 (d, 1H).
(5R)-3-(4-Yodofenil)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3-oxazolidin-2-ona
66
Se disolvió (5R)-5-(azidometil)-3-(4-yodofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (10,0 g, 29,1 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml). Se añadió biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno (9,4 ml, 87,2 mmol) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 24 h. Se enfrió la solución y se purificó por cromatografía súbita en sílice con 1-10% metanol en diclorometano como eluyente, dando 7,2 g del producto deseado.
MS(ESP): 370,96 (MH^{+}) para C_{12}H_{11}IN_{4}O_{2}
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,88 (dd, 1H); 4,22 (t, 1H); 4,84 (d, 2H); 5,13 (m, 1H); 7,31 (d, 2H); 7,70 (s, 1H); 7,75 (d, 2H); 8,16 (s, 1H).
(5S)-5-(Aminometil)-3-(4-yodofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona
67
Se disolvió (5R)-5-(azidometil)-3-(4-yodofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (8,0 g, 23,2 mmol) en acetonitrilo (160 ml) y agua (16 ml). Se añadió trifenilfosfina (7,3 g, 27,9 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se eliminaron las materias volátiles por concentración a vacío, y el residuo resultante se repartió entre agua (200 ml) y diclorometano (200 ml). Se extrajo la capa acuosa con diclorometano (2 x 200 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El material bruto se purificó por cromatografía súbita sobre gel de sílice con 0-10% metanol en diclorometano como el eluyente, dando el producto deseado (6,0 g).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,73 (br s, 2H); 2,82 (m, 2H); 3,83 (dd, 1H); 4,04 (t, 1H); 4,61 (m, 1H); 7,41 (d, 2H); 7,72 (d, 2H).
(5R)-3-(4-Yodofenil)-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-metil]-1,3-oxazolidin-2-ona
68
Se disolvió (5S)-5-(aminometil)-3-(4-yodofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (6,0 g, 18,9 mmol) en metanol (150 ml, c = 0,1 M) y se enfrió a 0ºC. Se añadió diisopropiletilamina (13,1 ml, 75,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 5 min; se añadió luego 2-(2,2-dicloro-1-metiletilideno)hidrazida del ácido toluenosulfónico y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se concentraron las materias volátiles a vacío, se añadió diclorometano y cristalizó algo de producto de la solución; el residuo remanente se purificó por cromatografía súbita sobre gel de sílice utilizando 0-5% metanol en diclorometano como el eluyente. Las fracciones relevantes se reunieron dando 5,5 g del producto deseado.
MS(ESP): 384,98 (MH^{+}) para C_{13}H_{13}IN_{4}O_{2}
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,22 (s, 3H); 3,86 (dd, 1H); 4,20 (t, 1H); 4,75 (d, 2H); 5,09 (m, 1H); 7,33 (d, 2H); 7,72 (d, 2H); 7,86 (s, 1H).
(5R)-5-(Azidometil)-3-(4-yodofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona
69
Se disolvió metanosulfonato de [(5R)-3-(4-yodofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilo (27 g, 68 mmol) en dimetilacetamida (300 ml). Se añadió cuidadosamente azida de sodio (13,1 g, 202 mmol) y la solución se calentó a 80ºC durante 3 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con agua (2x), con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La cromatografía súbita con 0-1% metanol en diclorometano como eluyente dio el producto deseado (19 g).
MS(ESP): 344,93 (MH^{+}) para C_{10}H_{9}IN_{4}O_{2}
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,74 (m solapante, 3H); 4,12 (t, 1H); 4,89 (m, 1H); 7,41 (d, 2H); 7,74 (d, 2H).
Metanosulfonato de [(5R)-3-(4-yodofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilo
70
Se disolvió metanosulfonato de [(5R)-3-fenil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilo (41 g, 152 mmol) en cloroformo/acetonitrilo (250/250 ml). Se añadió trifluoroacetato de plata (50 g, 228 mmol) seguido por adición poco a poco de yodo (58 g, 228 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción durante una noche, se separó por filtración el yoduro de plata, y el filtrado se lavó con soluciones de tiosulfato de sodio al 5% (2 x 500 ml), bicarbonato de sodio saturado (500 ml), salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución seca se evaporó para dar el producto deseado como un sólido amarillo (32 g), que se utilizó sin purificación ulterior.
MS(ESP): 397,93 (MH^{+}) para C_{11}H_{12}INO_{5}S.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,25 (s, 3H); 3,80 (dd, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,49 (m, 2H); 5,00 (m, 1H); 7,40 (d, 2H); 7,74 (d, 2H).
Metanosulfonato de [(5R)-3-fenil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilo
71
W.A. Gregory et al, J. Med. Chem., 32, 1673-1681 (1989).
[(5R)-5-(Hidroximetil)-3-(4-yodofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona
72
M.B. Gravestock, documento WO 99/64417
Acetato de [(5R)-3-(4-yodofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilo
73
W.A. Gregory et al, J. Med. Chem., 33, 2569-2578 (1990).
Acetato de [(5R)-3-fenil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilo
74
W.A. Gregory et al, J. Med. Chem., 32, 1673-1681 (1989).
Ejemplos Ejemplo 1 (5S,5'S)-N-(3-{4'-[5-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2,2'-difluoro-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-ilme-til)-acetamida
75
Se agitaron (5S)-N-[3-(3-fluoro-4-yodo-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida (150 mg, 0,4 mM, véase Upjohn, documento WO 94-13649) y bromuro de tetrabutilamonio (129 mg, 0,4 mM) en una mezcla de N,N-dimetilfor-
mamida (0,5 ml) y trietilamina (210 mg, 2 mM), y se desgasificaron por borboteo de nitrógeno. Se añadió acetato de paladio(II) (8 mg, 0,04 mM), y se calentó el todo a 70º durante 18 horas. Se enfrió la mezcla, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 20 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en una columna con 10 g de sílice Mega Bond Elut®, eluyendo con un gradiente que aumentaba en polaridad desde 0 a 100% de acetato de etilo en diclorometano, y luego 0 a 20% de metanol en diclorometano. Las fracciones relevantes se reunieron para dar el producto deseado (47 mg), después de trituración con un poco de metanol.
MS(ESP): 503 (MH^{+}) para C_{24}H_{24}F_{2}N_{4}O_{6}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,84 (s, 6H); 3,43 (t, 4H); 3,79 (dd, 2H); 4,18 (t, 2H); 4,76 (m, 2H); 7,44 (m solapante, 4H); 7,59 (m, 2H); 8,22 (t, 2H).
Ejemplo 2 Éster (5R,5'R)-3-[4'-(5-acetoximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2,2'-difluoro-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico del ácido acético
76
Utilizando esencialmente el procedimiento del Ejemplo 1, pero partiendo de éster (5R)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico del ácido acético (3,79 g, 10 mM) se obtuvo el compuesto del título (0,94 g) después de cromatografía.
MS(ESP): 505 (MH^{+}) para C_{24}H_{22}F_{2}N_{2}O_{8}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,05 (s, 6H); 3,89 (dd, 2H); 4,21 (t, 2H); 4,28 (dd, 2H); 4,35 (dd, 2H); 4,98 (m, 2H); 7,47 (m solapante, 4H); 7,60 (m, 2H).
Los compuestos intermedios para este compuesto se prepararon como sigue:
Éster (5R)-3-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetíl-ico del ácido acético
Se suspendió (5R)-3-(3-fluorofenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona (40 g, 0,189 M, véase Upjohn, documento WO 94-13649) por agitación en diclorometano seco (400 ml) bajo nitrógeno. Se añadieron trietilamina (21 g, 0,208 M) y 4-dimetilaminopiridina (0,6 g, 4,9 mM), seguidos por adición gota a gota de anhídrido acético (20,3 g, 0,199 M) a lo largo de 30 minutos, y se continuó la agitación a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (250 ml), se separó la fase orgánica, se lavó con dihidrogeno-fosfato de sodio al 2%, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se evaporó para dar el producto deseado (49,6 g) como un aceite.
MS(ESP): 254 (MH^{+}) para C_{12}H_{12}FNO_{4}
NMR (CDCl_{3})\delta: 2,02 (s, 3H); 3,84 (dd, 1H); 4,16 (t, 1H); 4,25 (dd, 1H); 4,32 (dd, 1H); 4,95 (m, 1H); 6,95 (td, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,51 (d, 1H).
Éster (5R)-3-(3-fluoro-4-yodo-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico del ácido acético
Se disolvió éster (5R)-3-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico del ácido acético (15,2 g, 60 mM) en una mezcla de cloroformo (100 ml) y acetonitrilo (100 ml) bajo nitrógeno, y se añadió trifluoroacetato de plata (16,96 g, 77 mM). Se añadió yodo (18,07 g, 71 mM) en porciones durante 30 minutos a la solución agitada enérgicamente, y se continuó la agitación a la temperatura ambiente durante 18 horas. Dado que la reacción no era completa, se añadió una porción adicional de trifluoroacetato de plata (2,64 g, 12 mM) y se continuó la agitación durante 18 horas. Después de filtrar, se añadió la mezcla a una solución de tiosulfato de sodio (3%, 200 ml) y diclorometano (200 ml), y se separó la fase orgánica, se lavó con tiosulfato de sodio (200 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml), salmuera (200 ml), se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se evaporó. El producto bruto se suspendió en isohexano (100 ml), y se añadió suficiente éter dietílico para disolver la impureza de color pardo mientras se agitaba durante una hora. La filtración dio el producto deseado (24,3 g) como un sólido de color crema.
MS(ESP): 380 (MH^{+}) para C_{12}H_{11}FINO_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,03 (s, 3H); 3,82 (dd, 1H); 4,15 (t, 1H); 4,24 (dd, 1H); 4,30 (dd, 1H); 4,94 (m, 1H); 7,19 (dd, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,84 (t, 1H).
Ejemplo 3 (5R,5'R)-4,4'-Bis-(5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2,2'-difluoro-bifenilo
77
Se agitó éster (5R,5'R)-3-[4'-(5-acetoximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2,2'-difluoro-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico del ácido acético (940 mg, 1,86 mM) en una mezcla de metanol (70 ml) y diclorometano (60 ml), se añadió carbonato de potasio (600 mg, 4,34 mM), y se continuó la agitación a la temperatura ambiente durante 20 minutos. Después de neutralización por adición de la cantidad mínima de ácido acético, la mezcla se diluyó con agua (50 ml), y se evaporó el disolvente orgánico para dar una suspensión acuosa. Se filtró el sólido, se lavó con agua y un poco de éter dietílico, y se secó para dar el producto deseado (740 mg).
MS(ESP): 421 (MH^{+}) para C_{20}H_{18}P_{2}N_{2}O_{6}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,59 (m, 2H); 3,70 (m, 2H); 3,88 (dd, 2H); 4,13 (t, 2H); 4,73 (m, 2H); 5,21 (t, 2H); 7,47 (s, 4H); 7,61 (dd, 2H).
Ejemplo 4 (5S,5'S)-4,4'-Bis-(5-isoxazal-3-ilaminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2,2'-difluoro-bifenilo
78
Se disolvió éster terc-butílico del ácido N-(5R,5'R)-(3-{4'-[5-N-(terc-butoxicarbonil)isoxazol-3-il-amino-metil]-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2,2'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)-N-isoxazol-3-il-carbámico (150 mg, 0,2 mM) en diclorometano (5 ml), se trató con ácido trifluoroacético (5 ml), se agitó a la temperatura ambiente durante una hora, y se evaporó el disolvente. El residuo se trató con amoníaco acuoso diluido, se extrajo con acetato de etilo (20 ml), se lavó la capa orgánica con agua (10 ml), con salmuera (10 ml), se secó (sulfato de magnesio), y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en una columna con 10 g de sílice Mega Bond Elut®, eluyendo con un gradiente que aumentaba en polaridad desde 0 a 10% de metanol en diclorometano. Las fracciones relevantes se reunieron para dar el producto del título (39 mg).
MS(ESP negativa): 597 (M-H^{-}) para C_{26}H_{22}F_{2}N_{6}O_{6}+HCOOH
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,46 (t, 4H); 3,86 (dd, 2H); 4,21 (t, 2H); 4,91 (m, 2H); 6,01 (d, 2H); 6,55 (t, 2H); 7,44 (m solapante, 4H); 7,61 (dd, 2H); 8,39 (t, 2H).
Los compuestos intermedios para este compuesto se prepararon como sigue:
(5R)-3-(3-Fluoro-4-yodofenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona
Se trató éster (5R)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico del ácido acético (30 g, 79 mM) con carbonato de potasio (16,4 g, 0,119 mM) en una mezcla de metanol (800 ml) y diclorometano (240 ml) a la temperatura ambiente durante 25 minutos, y se neutralizó inmediatamente después por adición de ácido acético (10 ml) y agua (500 ml). Se filtró el precipitado, se lavó con agua, y se disolvió en diclorometano (1,2 l), se lavó la solución con bicarbonato de sodio saturado, y se secó (sulfato de magnesio). La filtración y evaporación dieron el producto deseado (23 g).
MS(ESP): 338 (MH^{+}) para C_{10}H_{9}FINO_{3}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,53 (m, 1H); 3,67 (m, 1H); 3,82 (dd, 1H); 4,07 (t, 1H); 4,70 (m, 1H); 5,20 (t, 1H); 7,21 (dd, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,81 (t, 1H).
Éster (5R)-3-(3-fluoro-4-yodo-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico del ácido metanosulfónico
Se trató (5R)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (6,07 g, 18 mM) en diclorometano seco (200 ml) bajo nitrógeno con trietilamina (2,54 g, 25 mM), y se introdujo cloruro de metanosulfonilo (2,47 g, 22 mM) gota a gota durante 30 minutos a 0º. Después de agitar durante 2 horas a 0º, se diluyó la mezcla con agua (200 ml), se separó la capa orgánica, se lavó con ácido clorhídrico (2 N, 100 ml), con solución de bicarbonato de sodio (5%, 100 ml), con salmuera (100 ml) y se secó (sulfato de magnesio). El residuo después de la evaporación se disolvió en la cantidad mínima de diclorometano, y se aisló un exceso de isohexano para precipitar el producto deseado (7,05 g).
MS(ESP): 416 (MH^{+}) para C_{11}H_{11}FINO_{5}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,26 (s, 3H); 3,81 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,46 (dd, 1H); 4,53 (dd, 1H); 5,01 (m, 1H); 7,20 (dd, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,83 (t, 1H).
Éster terc-butílico del ácido N-(5R)-[3-(3-fluoro-4-yodofenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-N-isoxazol-3-il-carbámico
79
A hidruro de sodio (60% en aceite, 9,04 mM) suspendido en N,N-dimetilformamida seca (10 ml) bajo nitrógeno, se añadió gota a gota a la temperatura ambiente éster terc-butílico del ácido N-isoxazol-3-il-carbámico (1,66 g, 9,04 mM) en N,N-dimetilformamida (10 ml). Se añadió lentamente éster (5R)-3-(3-fluoro-4-yodo-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico del ácido metano-sulfónico (2,5 g, 6,02 mM) en N,N-dimetilformamida (10 ml), y la mezcla se calentó a 75º durante 2 horas. Después de enfriar, se diluyó la mezcla con bicarbonato de sodio acuoso (5%, 300 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (sulfato de magnesio), se evaporó y el producto bruto se purificó por cromatografía en una columna con 50 g de sílice Mega Bond Elut®, eluyendo con diclorometano. Las fracciones relevantes se reunieron para dar el compuesto del título (1,73 g).
MS(ESP): 504 (MH^{+}) para C_{18}H_{19}FIN_{3}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,47 (s, 9H); 3,84 (dd, 1H); 3,96 (dd, 1H); 4,19 (t, 1H); 4,99 (dd, 1H); 4,99 (m, 1H); 6,83 (d, 1H); 7,19 (dd, 1H); 7,53 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,79 (d, 1H).
Éster terc-butílico del ácido N-(5R)-[3-(3-fluoro-4-trimetilestannanil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-N-isoxazol-3-il-carbámico
80
Se desgasificó éster terc-butílico del ácido N-(5R)-[3-(3-fluoro-4-yodo-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-N-isoxa-
zol-3-il-carbámico (1,44 g, 2,86 mM) en dioxano anhidro (150 ml) por borboteo de nitrógeno, y se añadió una solución de hexametildiestaño (con un ligero exceso de equivalentes molares) en dioxano (50 ml), seguido por cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,1 equivalente molar). La mezcla se calentó a 110º durante 20 horas, se enfrió, se filtró a través de celita y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en una columna con 50 g de sílice Mega Bond Elut®, eluyendo con un gradiente de 0% al 100% de diclorometano en isohexano. Las fracciones relevantes se reunieron para dar el producto deseado (1,2 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,33 (s, 9H); 1,50 (s, 9H); 3,86 (dd, 1H); 4,00 (dd, 1H); 4,24 (t, 1H); 4,28 (dd, 1H); 5,02 (m, 1H); 6,87 (d, 1H); 7,10 (dd, 1H), 7,43 (m solapante, 2H), 8,82 (d, 1H).
Éster terc-butílico del ácido N-(5R,5'R)-(3-{4'-[5-N-(terc-butoxicarbonil)isoxazol-3-ilamino-metil)-2-oxo-oxa-zolidin-3-il]-2,2'-difluoro-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazol-idin-5-ilmetil)-N-isoxazol-3-il-carbámico
81
Se suspendieron éster terc-butílico del ácido N-(5R)-[3-(3-fluoro-4-trimetilestannil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il
metil]-N-isoxazol-3-il-carbámico (540 mg, 1 mM) y yoduro de cobre(I) (0,2 equivalentes molares) en N,N-dimetilfor-
mamida seca (3 ml) y se desgasificó por borboteo de nitrógeno. Se añadió tetraquis(trifenil-fosfina)paladio(0) (0,05 equivalentes molares), y la mezcla se calentó bajo nitrógeno a 70º durante 18 horas. Después de enfriar, se añadió una solución de fluoruro de potasio (10%, 10 ml), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Después de dilución con agua (50 ml), se extrajo el material orgánico con acetato de etilo (40 ml), se lavó la capa orgánica con agua (2 x 20 ml), con salmuera (20 ml), se secó (sulfato de magnesio), y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en una columna con 20 g de sílice Mega Bond Elut®, eluyendo con un gradiente que aumentaba en polaridad desde 0 a 100% de acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones relevantes se reunieron para dar el producto del título (191 mg).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,50 (s, 18H); 3,91 (dd, 2H); 4,01 (dd, 2H); 4,38 (m solapante, 4H); 5,04 (m, 2H); 6,86 (d, 2H); 7,49 (m, 4H); 7,60 (dd, 2H); 8,81 (d, 2H).
Ejemplo 5 Acetato de ((5R,5'RS)-3-{2-fluoro-4'-[5'-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metilo
82
A una solución de acetato de [(5R)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metilo (500 mg, 1,32 mM, véase Upjohn, documento WO 94-13649) y aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfinil)ferroceno]paladio(II) con diclorometano (32 mg, 0,04 mM) en tetrahidrofurano (6 ml) se añadió trietilamina (0,55 ml, 3,96 mM), seguido por pinacolborano (0,57 ml, 3,96 mM). La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 65ºC. Después de aprox. 16 horas, se añadieron agua (600 \mul), carbonato de potasio (547 mg, 3,96 mM), acetato de paladio(II) (15 mg, 0,07 mM), 2-(di-t-butilfosfinil)bifenilo (79 mg, 0,26 mM) y [3-(4-bromofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metanol (280 mg, 1,09 mM, véase Pharmacia & Upjohn, documento WO 98-07708), y la mezcla resultante se agitó a 65ºC durante aprox. 36 horas. Se vertió la mezcla en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se purificó sobre gel de sílice con 75% acetato de etilo/hexanos para dar 38 mg del producto deseado.
MS(APCI): 429 (M+1) para C_{22}H_{21}FN_{2}O_{6}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,07 (s, 3H); 3,25 (dd, 1H); 3,46 (dd, 1H); 3,53-3,56 (m, 2H); 3,91 (dd, 1H); 4,24 (t, 1H); 4,29-4,37 (m, 2H); 4,76 (m, 1H); 4,99-5,04 (m, 2H); 7,49 (dd, 1H); 7,63-7,67 (m, 4H), 7,78 (d, 2H).
Ejemplo de Referencia 6
N-[((5S,5'RS)-3-{4'-{5-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
83
Se pusieron bajo nitrógeno N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(trimetilestannil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
(800 mg, 2,01 mM), (5RS)-3-(4-bromofenil)-5-({(terc-butil(dimetil)silil)oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol (746 mg,
2,01 mM), aducto de tris-(dibencilidinoacetona)dipaladio(0) con cloroformo (83 mg, 0,080 mM), y tri-2-furilfosfina (37 mg, 0,16 mM). Se añadió tetrahidrofurano (10 ml) y la solución se calentó a 65ºC durante 16 h. Se añadieron cantidades adicionales de aducto de tris(dibencilidinoacetona)dipaladio(0) con cloroformo (42 mg, 0,04 mM) y tri-2-furilfosfina (18 mg, 0,08 mM) y la solución se agitó durante 25 horas más a 65ºC. Se enfrió la solución, se adsorbió directamente sobre gel de sílice y se cromatografió con acetato de etilo puro para dar 870 mg del producto deseado.
MS(APCI): 524 (M+1) para C_{28}H_{37}FN_{3}O_{5}Si
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,06 (s, 3H); 0,08 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 1,86 (s, 3H); 3,22 (dd, 1H); 3,45-3,47 (m, 3H); 3,73-3,83 (m, 3H); 4,18 (m, 1H); 4,78 (m, 2H); 7,61-7,80 (m, 8H); 8,28 (t, 1H).
Los compuestos intermedios se prepararon como sigue:
(5RS)-3-(4-Bromofenil)-5-({[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol 
\vskip1.000000\baselineskip
84
Se combinaron (5RS)-[3-(4-bromofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metanol (6,0 g, 0,023 M, véase Pharmacia & Upjohn, documento WO 98-07708), trietil-amina (3,9 ml, 0,028 M), y 4-(dimetilamino)piridina (0,56 g, 4,58 mM) en diclorometano (36 ml). Se añadió una solución de cloruro de terc-butildimetilsililo (1 M en diclorometano, 26 ml, 0,028 M) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se evaporaron. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando 50% acetato de etilo/hexanos para dar 8,4 g del producto deseado.
MS(APCI): 371 (M+1) para C_{10}H_{10}BrNO_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,04 (s, 3H); 0,06 (s, 3H); 0,83 (s, 9H); 3,18 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 3,72 (m, 2H); 4,80 (m, 1H); 7,60-7,68 (m, 4H).
5-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-[4-(trimetilestannil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol
Para la preparación de este compuesto, véase el Ejemplo 8.
Ejemplo 7 N-[((5S,5'RS)-3-{4'-[5-(Hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-2-oxo-1,3-oxazol-idin-5-il)metil]acetamida
85
A una solución de N-[((5S,5'RS)-3-{4'-{5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida (790 mg, 1,51 mM) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadieron 1,5 ml de una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano. La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 45 min. Se añadió agua (50 ml) y se precipitó el producto sólido. Los sólidos se recristalizaron en acetona para dar el producto del título (153 mg).
MS (APCI): 410 (M+1) para C_{22}H_{23}N_{3}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,86 (s, 3H); 3,25 (dd, 1H); 3,43-3,49 (m, 3H); 3,53-3,56 (m, 2H); 3,81 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,72-4,80 (m, 2H); 5,02 (t, 1H); 7,63-7,85 (m, 8H); 8,27 (1, 1H).
Ejemplo de Referencia 8
N-((5R,5'RS)-3-{4'-[5-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-fluoro-1,1'-bifenil-4-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil-N-(isoxazol-3-il)carbamato de terc-butilo
86
Se pusieron en un matraz éster terc-butílico del ácido N-(5R)-[3-(3-fluoro-4-yodo-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilme-
til]-N- isoxazol-3-il-carbámico (580 mg, 1,15 mM), tris(dibencilidinoacetona)dipaladio(0) (48 mg, 0,052 mM) y tri-2-furilfosfina (21 mg, 0,090 mM). Se desgasificaron los sólidos y se pusieron bajo nitrógeno. Se añadió dioxano anhidro (6 ml). La solución de color púrpura resultante se calentó a 100ºC. En el transcurso de minutos, la solución se volvió de color pardo y se añadió una solución de 5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-[4-(trimetilestannil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol (733 mg, 1,61 mM) en dioxano (2 ml). La solución se agitó a 100ºC durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se adsorbió sobre gel de sílice y se cromatografió eluyendo con 20% acetato de etilo/hexanos para dar el producto deseado (636 mg).
MS (APCI): 567 (M+1-100) para C_{34}H_{43}FN_{4}O_{7}Si-C_{5}H_{9}O_{2} (grupo BOC)
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,07 (s, 3H); 0,08 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 1,52 (s, 9H); 3,23 (dd, 1H); 3,49 (dd, 1H); 3,75 (dq, 2H); 3,94 (dd, 1H); 4,03 (dd, 1H); 4,27-4,34 (m, 2H); 4,81 (m, 1H); 5,07 (m, 1H); 6,89 (br s, 1H); 7,48-7,78 (m, 7H); 8,65 (d, 1H).
El compuesto intermedio para este compuesto se preparó como sigue:
(5RS)-5-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-[4-(trimetilestannil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol
87
Se pusieron bajo nitrógeno (5RS)-3-(4-bromofenil)-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol (3,0 g, 8,10 mM) y cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II) (285 mg, 0,41 mM). Se añadió dioxano anhidro (30 ml) y la suspensión se calentó a 90ºC. Se añadió hexametildiestaño (3,00 g, 9,16 mM) y la solución resultante se agitó a 90ºC durante 16 horas. Se enfrió la solución y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y luego con 5% acetato de etilo/hexanos para dar el producto deseado (3,4 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,04 (s, 3H); 0,06 (s, 3H); 0,24 (s, 9H); 0,83 (s, 9H); 3,18 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,72 (m, 2H); 4,78 (m, 1H); 7,54-7,62 (m, 4H).
Ejemplo de Referencia 9
N-((5R,5'RS)-3-{2-Fluoro-4'-[5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil-N-(isoxazol-3-il)carbamato de terc-butilo
88
A una solución de N-((5R,5'RS)-3-{4'-[5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-fluoro-1,1'-bifenil-4-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil-N-(isoxazol-3-il)carbamato de terc-butilo (620 mg, 0,93 mM) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1,00 ml, 1,00 mM). La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (aproximadamente 50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando 75% acetato de etilo/hexanos para dar el producto deseado como un sólido blanco (477 mg).
MS (APCI): 553 (M+1) para C_{28}H_{29}FN_{4}O_{7}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,52 (s, 9H); 4,99 (dd, 1H); 3,46 (dd, 1H); 3,54-3,57 (m, 2H); 3,94 (dd, 1H); 4,03 (dd, 1H); 4,27-4,34 (m, 2H); 4,76 (m, 1H); 5,01-5,08 (m, 2H); 6,90 (br s, 1H); 7,48-7,79 (m, 7H); 8,85 (d, 1H).
Ejemplo 10 (5S,5'RS)-3-{2-Fluoro-4'-[5-hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il)-5-[(isoxazol-3-ilamino)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona
89
A una solución de N-((5R,5'RS)-3-{2-fluoro-4'-[5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il)-2-
oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil-N-(isoxazol-3-il)-carbamato de terc-butilo (474 mg, 0,86 mM) en diclorometano (10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando 75% de acetato de etilo/hexanos hasta 100% acetato de etilo para dar el producto deseado, 227 mg.
MS (APCI): 453 (M+1) para C_{23}H_{21}FN_{4}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,25 (dd, 1H); 3,43-3,55 (m, 5H); 3,89 (dd, 1H); 4,24 (t, 1H); 4,76 (m, 1H); 4,92-5,02 (m, 2H); 6,03 (d, 1H); 6,59 (t, 1H); 7,46-7,78 (m, 7H); 8,42 (d, 1H).
Ejemplo 11 (5R,5'R)-4,4'-bis-(5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)metil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2,2'-difluoro-bifenilo
90
Una mezcla agitada de (5R)-3-(3-fluoro-4-(trimetilestannil)fenil)-5-(1H)-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3-oxazolidin-2-ona (425 mg, 1,0 mmol), 2-bromo-5-ciano-tiazol (189 mg, 1,0 mmol) y yoduro de cobre(I) en dimetilformamida (5 ml) se purgó con una corriente lenta de nitrógeno durante 20 min y se añadió luego tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (58 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reacción agitada se mantuvo a 70ºC en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La mezcla de reacción agitada se trató con fluoruro de potasio acuoso (10%, 20 ml), se agitó luego durante 30 min, y se trató con acetato de etilo (20 ml). El precipitado se aisló por filtración para dar una fracción A de producto impuro. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se trató con gel de sílice (500 mg), y se evaporó a presión reducida para dar un sólido que fluía libremente. El sólido se aplicó a una columna de gel de sílice y se eluyó con diclorometano-metanol (0%-10% metanol en gradiente) para dar una fracción B ulterior de producto impuro. Las fracciones A y B se disolvieron en DMSO (6 ml en total), se reunieron, y se purificaron por HPLC en fase inversa para dar el producto deseado (18 mg).
MS (ESP): 523 (MH^{+}) para C_{24}H_{20}F_{2}N_{8}O_{4}
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,95 (dd, 2H); 4,26 (t, 2H); 4,86 (d, 4H); 5,18 (m, 2H); 7,39 (d, 2H); 7,47 (m, 2H); 7,53 (m, 2H); 7,78 (s, 2H); 8,19 (s, 2H).
El compuesto intermedio para este compuesto se preparó como sigue:
(5R)-3-[3-Fluoro-4-(trimetilestannil)fenil]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3-oxazolidin-2-ona
91
Una mezcla de (5R)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-5-(1H)-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3-oxazolidin-2-ona (5,39 g, 13,9 mmol) y hexametildiestaño (5 g, 15,3 mmol) en dioxano (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno se trató con diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (487 mg, 0,69 mmol) y se agitó luego a 90ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 90 minutos. Se añadió gel de sílice (5 g) y a continuación se eliminó el disolvente a presión reducida. El polvo residual se puso en la parte superior de una columna de gel de sílice (100 g) y se eluyó (1% metanol en diclorometano hasta 2,5% metanol en diclorometano en gradiente) para dar el producto deseado (4,545 g).
MS (ESP): 423, 425, 427 (MH^{+}) para C_{15}H_{19}FN_{4}O_{2}Sn.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,32 (s, 9H); 3,90 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,85 (d, 2H); 5,16 (m, 1H); 7,26 (dd, 1H); 7,33 (dd, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,18 (s, 1H).
Ejemplo 12 (5R)-3-{2-Fluoro-4'-[5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona
92
Se disolvió (5R)-3-{4'-[5-({[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-fluoro-1,1'-bifenil-4-il}-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona (283 mg, 0,5 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a la temperatura ambiente. Se añadió una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (0,5 ml, 0,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se eliminó el disolvente a vacío y se añadió luego diclorometano (50 ml). Se lavó el todo con agua (50 ml), se separó, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró luego a vacío sobre sílice (2 ml). Se sometió luego el todo a cromatografía (gel de sílice, 10 g Bond Elut; 0 a 6% de metanol/diclorometano) para dar 150 mg (66%) del compuesto deseado.
MS (ESP^{+}): (M+H^{+}) 452,28 para C_{23}H_{22}FN_{5}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,25 (s, 3H); 3,25 (dd, 1H); 3,46 (dd, 1H); 3,54 (m, 2H); 3,95 (dd, 1H); 4,30 (t, 1H); 4,76 (m, 1H); 4,79 (d, 2H); 5,03 (t, 1H); 5,17 (m, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,58 (dd, 1H); 7,62 a 7,66 (m, 3H); 7,77 (d, 2H); 7,90 (s, 1H).
Los compuestos intermedios para este compuesto se prepararon como sigue:
3-(4-Bromofenil)-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol
93
Se disolvió [3-(4-bromofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metanol (4,44 g, 17 mmol) en una mezcla de trietilamina (2,9 ml, 19 mmol) y diclorometano (100 ml). La solución resultante se enfrió a 0ºC, y se añadió luego gota a gota una solución 1M de cloruro de terc-butildimetilsililo (19 ml) en diclorometano durante 5 minutos. Se añadió 4-dimetil-amino-piridina (0,423 g, 3,4 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante una noche a la temperatura ambiente. Se añadieron una segunda porción de cloruro de terc-butildimetilsililo (19 ml) en diclorometano y trietilamina (2,9 ml, 19 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se redisolvió luego en dicloroetano (200 ml) y se lavó con agua (200 ml). Se separó la capa de diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío sobre gel de sílice (5 ml). Se sometió luego el todo a cromatografía en columna (50 g de gel de sílice Bond Elut: 0% a 50% acetato de etilo/hexanos) para dar 5,405 g (84%) del compuesto deseado como cristales blancos.
MS (APCI): (M+H^{+}) 370 & 372 para C_{16}H_{24}BrNO_{2}Si
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,00 (s, 3H); 0,02 (s, 3H); 0,78 (s, 9H); 3,13 (dd, 1H); 3,39 (dd, 1H); 3,64 (m, 1H); 3,66 (dd, 1H); 4,75 (m, 1H); 7,59 (dd, 4H).
5-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-[4-trimetilestannil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol
94
Se disolvió 3-(4-bromofenil)-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol (5,403 g, 14,6 mmol) en 1,4-dioxano seco (50 ml). La solución se puso en una atmósfera de argón. Se añadió hexametildiestaño (5,26 g, 16 mmol) seguido por cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,512 g, 0,73 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 90 minutos en atmósfera de argón. Se eliminó el disolvente a vacío y a continuación el producto bruto se redisolvió en acetato de etilo (100 ml). Se añadió gel de sílice (5 ml) y la mezcla se concentró a vacío. Se sometió luego el todo a cromatografía en columna (50 g de gel de sílice Bond Elut: 0% a 50% acetato de etilo/hexanos) para dar 4,893 g (74%) del compuesto deseado como un aceite incoloro.
MS (APCI): (M+H^{+}) 452,23, 453,24, 454,24, 455,24, 456,24, 457,24, 458,24 & 460,25 para C_{13}H_{33}NO_{2}SiSn
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,05 (s, 3H); 0,07 (s, 3H); 0,30 (s, 9H); 0,84 (s, 9H); 3,17 (dd, 1H); 3,39 (dd, 1H); 3,60 a 3,77 (m, 2H); 4,76 (m, 1H); 7,59 (dd, 4H).
(5R)-3-{4'-[5-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-fluoro-1,1'-bifenil-4-il]-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona
95
Se disolvieron 5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-metil)-3-[4-(trimetilestannil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol (436 mg,
0,96 mmol), (5R)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona (386 mg,
0,96 mmol) y 2-trifurilfosfina (22 mg, 0,096 mmol) en 1,4-dioxano seco (10 ml) y la mezcla de reacción se puso en atmósfera de argón. Se añadió aducto de tris(dibencilidinoacetona)dipaladio(0)-cloroformo (50 mg, 0,05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 90ºC. Se añadieron una segunda porción de 5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-[4-(trimetilestannil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol (436 mg, 0,96 mmol), 2-trifurilfosfina (22 mg, 0,096 mmol) y aducto tris(dibencilidinoacetona)dipaladio(0)-cloroformo (50 mg, 0,05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas más a 90ºC. Se añadió gel de sílice (2 g) y la mezcla se concentró a vacío. Se purificó el todo por cromatografía en columna (20 g de gel de sílice Bond Elut: 30% hasta 100% acetato de etilo/hexanos) para dar 283 mg (52%) del compuesto deseado.
MS (ESP^{+}): (M+H^{+}) 566,39 para C_{29}H_{36}FN_{5}O_{4}Si
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,06 (s, 3H); 0,08 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 2,25 (s, 3H); 3,23 (dd, 1H); 3,48 (dd, 1H); 3,70 a 3,80 (m, 2H); 3,95 (dd, 1H); 4,30 (t, 1H); 5,05 (m, 3H); 5,16 (m, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,58 (dd, 1H); 7,62 a 7,66 (m, 3H); 7,77 (d, 2H); 7,90 (s, 1H).
Ejemplo 13 N-[((5S)-3-[2-Fluoro-4'-[5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida
96
Se disolvió N-[((5S)-3-{4'-[5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-fluoro-1,1'-bifenil-4-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida (164 mg, 0,3 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a la temperatura ambiente. Se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1M; 0,3 ml, 0,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se eliminó el disolvente a vacío y se añadió luego diclorometano (2 ml). La purificación por cromatografía (SiO_{2}, 10 g, Bond-Elut; 0 a 6% de metanol/diclorometano) proporcionó un sólido blanco. Se lavó éste con agua (50 ml) para dar 37,9 mg (29%) del compuesto deseado.
MS (ESP^{+}): (M+H^{+}) 428,24 para C_{22}H_{22}FN_{3}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,86 (s, 3H); 3,26 (dd, 1H); 3,46 (m, 3H); 3,54 (m, 2H); 3,81 (dd, 1H); 4,20 (t, 1H); 4,78 (m, 2H); 5,03 (t, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,62 a 7,68 (m, 4H); 7,77 (d, 2H); 8,28 (t, 1H).
El compuesto intermedio para este compuesto se preparó como sigue:
N-[((5S)-3-{4'-[5-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-fluoro-1,1'-bifenil-4-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida
97
Se disolvieron 5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-metil)-3-[4-(trimetilestannil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol (427 mg, 0,94 mmol), N-{[(5S)-3-{3-fluoro-4-yodofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida (355 mg, 0,96 mmol) y 2-trifurilfosfina (22 mg, 0,094 mmol) en 1,4-dioxano seco (10 ml) y la mezcla de reacción se puso bajo una atmósfera de argón. Se añadió aducto de tris(dibencilidinoacetona)dipaladio(0)-cloroformo (49 mg, 0,05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 90ºC. Se añadieron una segunda porción de 5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-[4-(trimetilestannil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol (427 mg, 0,94 mmol), 2-trifurilfosfina (22 mg, 0,094 mmol) y aducto de tris(dibencilidinoacetona)dipaladio(0)-cloroformo (49 mg, 0,05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas más a 90ºC. Se añadió gel de sílice (2 g) y la mezcla se concentró a vacío. La purificación por cromatografía en columna (20 g de gel de sílice Bond Elut: 30% a 100% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó 170 mg (33%) del compuesto deseado.
MS (ESP^{+}): (M+H^{+}) 542,42 para C_{28}H_{36}FN_{5}O_{5}Si
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,06 (s, 3H); 0,08 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 1,86 (s, 3H); 3,23 (dd, 1H); 3,46 (m, 2H); 3,49 (dd, 1H); 3,70 a 3,83 (m, 3H); 4,20 (t, 1H); 4,80 (m, 2H); 7,45 (dd, 1H); 7,62 a 7,66 (m, 4H); 7,77 (d, 2H); 8,28 (t, 1H).
Ejemplo 14 N-[(3-{2-Fluoro-4'-[(5R)-5-(hidroximetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-4,5-dihidroisoxazol-5-il)metil]acetamida
98
Se disolvieron N-({3-[3-fluoro-4-(trimetilestannil)-fenil]-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metil}acetamida (600 mg, 1,5 mmol), (5S)-5-(hidroximetil)-3-(4-yodofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (319 mg, 1,0 mmol) y 2-trifurilfosfina (23 mg, 0,1 mmol) en 1,4-dioxano seco (10 ml) y la mezcla de reacción se puso en una atmósfera de argón. Se añadió aducto de tris(dibencilidinoacetona)dipaladio(0)-cloroformo (52 mg, 0,05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 90ºC. Se añadió gel de sílice (0,5 g) y la mezcla se concentró a vacío. La purificación por cromatografía en columna (10 g de gel de sílice Bond Elut: 0% a 5% metanol/diclorometano) proporcionó un sólido blanquecino. Se disolvió éste en dimetilsulfóxido (0,5 ml) y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa utilizando un gradiente desde 20% acetonitrilo/agua a 70% acetonitrilo/agua para dar 3,7 mg del compuesto deseado.
MS (ESP^{+}): (M+H^{+}) 428,31 para C_{22}H_{22}FN_{3}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,83 (s, 3H); 3,16 (dd, 1H); 3,28 (t, 2H); 3,49 (dd, 1H); 3,58 (dd, 1H); 3,70 (dd, 1H); 3,89 (q, 1H); 4,14 (t, 1H); 4,73 (m, 1H); 4,79 (m, 1H); 5,23 (br s, 1H); 7,53 a 7,59 (m, 2H); 7,61 a 7,67 (m, 3H); 7,70 a 7,73 (d, 2H); 8,15 (t, 1H).
Los ejemplos siguientes se prepararon por un procedimiento similar al Ejemplo 14 anterior:
Ejemplo 15 N-[(3-{2,2'-difluoro-4'-{(5R)-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil])-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-4,5-dihidroisoxazol-5-il)metil]acetamida
99
Rendimiento = 51 mg.
MS (APCI): (M+H^{+}) 511,2 para C_{25}H_{24}F_{2}N_{6}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,83 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 3,17 (dd, 1H); 3,29 (t, 2H); 3,50 (dd, 1H); 3,94 (q, 1H); 4,29 (t, 1H); 4,77 (d, 2H); 4,79 (m, 1H); 5,14 (m, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,50 a 7,62 (m, 5H); 7,89 (s, 1H); 8,15 (t, 1H).
Ejemplo 16 N-[(3-{2,2'-Difluoro-4'-{(5R,S)-5-acetamido-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il}-4,5-dihidroisoxazol-5-il)metil]acetamida
100
Rendimiento: 10 mg.
MS (APCI): (M+H^{+}) 471,2 para C_{24}H_{24}F_{2}N_{4}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,83 (s, 6H); 3,17 (dd, 2H); 3,29 (t, 4H); 3,50 (dd, 2H); 4,80 (m, 2H); 7,55 a 7,65 (m, 6H); 8,16 (t, 2H).
Los compuestos intermedios para estos compuestos se prepararon como sigue.
[3-(4-Bromo-3-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metano-sulfonato
101
Se disolvió [3-(4-bromo-3-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metanol (7,668 g, 28 mmol) en una mezcla de trietilamina (4,68 ml, 35 mmol) y diclorometano (100 ml). La solución resultante se enfrió a 0ºC y se añadió luego cloruro de metano-sulfonilo (2,38 ml, 31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y se dejó calentar luego a la temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) y se separó luego la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró después a vacío para proporcionar 9,85 g del compuesto deseado.
MS (APCI): (M+H^{+}) 352,08 & 354,08 para C_{11}H_{11}BrFNO_{4}S
5-(Azidometil)-3-(4-bromo-3-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol
102
Se disolvió [3-(4-bromo-3-fluorofenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]metano-sulfonato (9,85 g, 28 mmol) en DMF seca (100 ml). Se añadió azida de sodio (2,73 g, 42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 5 horas. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se destiló luego azeotrópicamente con xileno (20 ml). El producto bruto se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (100 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró luego a vacío para proporcionar 8,046 g del compuesto deseado.
MS (APCI): (M+H^{+}) 299,0 & 301,0 para C_{10}H_{8}BrFN_{4}O
NMR (CDCl_{3})\delta: 3,09 a 3,14 (dd, 1H); 3,31 a 3,41 (m, 2H); 3,49 a 3,52 (dd, 1H); 4,88 (m, 1H); 7,26 (dd, 1H); 7,38 (dd, 1H); 7,53 (dd, 1H)
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,23 (dd, 1H); 3,49 a 3,46 (m, 3H); 4,98 (m, 1H); 7,49 (dd, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,83 (dd, 1H).
[3-(4-Bromo-3-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metilamina
103
Se disolvió 5-azidometil)-3-(4-bromo-3-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol (8,046 g, 26,9 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (40 ml) y agua (4 ml). Se añadió trifenilfosfina (8,48 g, 32,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 48 horas. Se vertió luego la mezcla de reacción en una columna de cromatografía con gel de sílice (400 ml). El producto se eluyó con 10% a 20% de agua/acetonitrilo, y se liofilizó luego para proporcionar 2,67 g del compuesto del título.
MS (APCI): (M+H^{+}) 273,0 & 275,0 para C_{10}H_{10}BrFN_{2}O
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,73 (m, 2H); 3,26 (dd, 1H); 3,41 (dd, 1H); 3,25 a 3,50 (br s, 2H); 4,72 (m, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,58 (dd, 1H); 7,78 (t, 1H).
N-{[3-Bromo-3-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)metil]acetamida
104
Se disolvió [3-(4-bromo-3-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metilamina (1,583 g, 5,8 mmol) en una mezcla de piridina (4,7 ml, 58 mmol) y diclorometano (50 ml). Se añadió anhídrido acético (2,74 ml, 29 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (100 ml) y a continuación se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró después a vacío sobre gel de sílice (1 g). Se sometió éste a cromatografía en columna (gel de sílice Bond Elut; 40% a 100% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 1,303 g del compuesto deseado.
MS (APCI): (M+H^{+}) 315,0 & 317,0 para C_{12}H_{12}BrFN_{2}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,83 (s, 3H); 3,14 (dd, 1H); 3,28 (t, 2H); 3,47 (dd, 1H); 4,79 (m, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,63 (dd, 1H); 7,83 (t, 1H)); 8,16 (t, 1H).
N-({3-[3-Fluoro-4-(trimetilestannil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metil}acetamida
105
Se disolvió N-{[3-(bromo-3-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metil}acetamida (1,303 g, 4,13 mmol) en 1,4-dioxano seco (20 ml). Se puso la solución en atmósfera de argón. Se añadió hexametildiestaño (1,49 g, 4,55 mmol) seguido por cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,216 g, 0,31 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 90ºC durante 4 horas en atmósfera de argón. Se eliminó el disolvente a vacío, y se redestiló luego el producto bruto en acetato de etilo (100 ml). Se añadió gel de sílice (5 ml) y la mezcla se concentró a vacío. Se sometió luego el todo a cromatografía en columna (20 g de gel de sílice Bond Elut: 0% a 100% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 1,201 g (73%) del compuesto deseado como un sólido blanco.
MS (APCI): (M+H^{+}) 397,21, 398,21, 399,21, 400,21, 401,15, 402,15 & 403,15 para C_{15}H_{21}FN_{2}O_{2}Sn
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,36 (s, 9H); 1,83 (s, 3H); 3,13 (dd, 1H); 3,28 (t, 2H); 3,45 (dd, 1H); 4,76 (m, 1H); 7,36 (dd, 1H); 7,77 (br d, 1H); 7,53 (dd, 1H); 8,15 (t, 1H).
Ejemplo 17 N-{[(5S)-(2,2'-Difluoro-4'-{5-[4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-4,5-dihidroisoxazol-3-il}-1,1'-bifenil-4-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida
106
Se disolvieron 1-({3-[3-fluoro-4-(trimetilestannil)-fenil]-4,5-dihidroisoxazol-5-il}metil)-4-(metil-1H-1,2,3-triazol (427 mg, 1,0 mmol), N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida (254 mg, 0,67 mmol) y 2-trifurilfosfina (16 mg, 0,067 mmol) en 1,4-dioxano seco (10 ml) y la mezcla de reacción se uso en atmósfera de argón. Se añadió aducto de tris(dibencilidinoacetona)dipaladio(0)-cloroformo (35 mg, 0,033 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 90ºC en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se sometió a cromatografía en columna (20 g de gel de sílice Bond Elut; 0% a 50% metanol/diclorometano) para proporcionar 19 mg (5%) del compuesto deseado.
MS (ESP^{+}): (M+H^{+}) 511,30 para C_{25}H_{24}F_{2}N_{6}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,86 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 3,32 (m, 1H); 3,46 (m, 2H); 3,64 (dd, 1H); 3,81 (dd, 1H); 4,20 (t, 1H); 4,60 (m, 2H); 4,79 (m, 1H); 5,19 (m, 1H); 7,47 a 7,66 (m, 6H); 7,88 (s, 1H); 8,28 (t, 1H).
El ejemplo siguiente se preparó por un procedimiento similar al Ejemplo 17 anterior:
Ejemplo 18 1-([3-{2,2'-Difluoro-4'-[(5R,S)-5-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metil)-4-metil-1H-1,2,3-triazol
107
Rendimiento = 49 mg
MS (ESP^{+}): (M+H^{+}) 519,32 para C_{26}H_{24}F_{2}N_{8}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,25 (s, 6H); 3,33 (m, 2H); 3,63 (dd, 2H); 4,61 (m, 4H); 5,19 (m, 2H); 7,62 (m, 6H); 7,88 (s, 2H).
Los compuestos intermedios para este compuesto se prepararon como sigue:
1-{[3-(4-Bromo-3-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]-metil}-4-metil-1H-1,2,3-triazol
108
Se disolvió [3-(4-bromo-3-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metilamina (0,856 g, 3,1 mmol) en una mezcla de diisopropiletilamina (2,18 ml, 12,5 mmol) y metanol seco (10 ml). Se añadió N'-[2,2-dicloro-1-metiletilideno]-4-metilbencenosulfonilhidrazida (1,16 g, 3,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gel de sílice (4 ml) y la mezcla se concentró a vacío. Se purificó luego ésta por cromatografía en columna (20 g de gel de sílice Bond Elut: 60% a 100% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 0,834 g (78%) del compuesto deseado como un sólido blanco.
MS (APCI): (M+H^{+}) 339,0 & 341,0 para C_{13}H_{12}BrFN_{4}O
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,22 (s, 3H); 3,27 (dd, 1H); 3,58 (dd, 1H); 4,57 (m, 2H); 5,16 (m, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,82 (t, 1H); 7,86 (s, 1H).
1-({3-[3-Fluoro-4-(trimetilestannil)fenil]-4,5-dihidro-isoxazol-5-il}metil)-4-metil-1H-1,2,3-triazol
109
Se disolvió 1-{[3-(4-bromo-3-fluorofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metil}-4-metil-1H-1,2,3-triazol (1,33 g, 3,9
mmol) en 1,4-dioxano seco (20 ml). La solución se puso en una atmósfera de argón. Se añadió hexametildiestaño (1,41 g, 4,3 mmol) seguido por cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,138 g, 0,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 3 horas en atmósfera de argón. Se eliminó el disolvente a vacío, y se redisolvió luego el producto bruto en acetato de etilo (100 ml). Se añadió gel de sílice (5 ml) y la mezcla se concentró a vacío. Se purificó ésta por cromatografía en columna (20 g de gel de sílice Bond Elut: 50% a 100% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 0,855 g (52%) del compuesto deseado como un sólido blanco.
MS (APCI): (M+H^{+}) 421,34, 422,34, 423,34, 424,34, 425,34 & 426,44 para C_{16}H_{21}FN_{4}OSn
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,36 (s, 9H); 2,23 (s, 3H); 3,27 (dd, 1H); 3,58 (dd, 1H); 4,58 (m, 2H); 5,14 (m, 1H); 7,34 (q, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,52 (dd, 1H); 7,86 (s, 1H).
Ejemplo 19 N-[((5S)-3-{2,2'-Difluoro-4'-[5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida
110
Se disolvió N-[((5S)-3-{4'-[5-({[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2,2'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida (416 mg, 0,74 mmol) en diclorometano (25 ml) a la temperatura ambiente. Se añadió una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (0,82 ml, 0,82 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 300 minutos. Se añadió agua (50 ml) y la capa de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró luego a vacío sobre sílice (2 ml). Se purificó ésta por cromatografía (20 g de gel de sílice Bond Elut; 0 a 6% metanol/diclorometano) para proporcionar 125 mg (38%) del compuesto deseado.
MS (ESP^{+}): (M+H^{+}) 446,27 para C_{22}H_{21}F_{2}N_{3}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,86 (s, 3H); 3,23 (dd, 1H); 3,45 (m, 3H); 3,51 a 3,59 (m, 2H); 3,81 (q, 1H); 4,20 (t, 1H); 4,76 a 4,81 (m, 2H); 5,04 (t, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,53 a 7,58 (dd, 2H); 7,59 a 7,66 (m, 3H); 8,28 (t, 1H).
Los ejemplos siguientes se prepararon por un procedimiento similar al Ejemplo 19 anterior.
Ejemplo 20 (5R)-3-{2,2'-Difluoro-4'-[5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona
111
Rendimiento = 29 mg (7%)
MS (ESP^{+}): (M+H^{+}) 470,31 para C_{23}H_{21}F_{2}N_{5}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,25 (s, 3H); 3,25 (dd, 1H); 3,45 (dd, 1H); 3,51 a 3,59 (m, 2H); 3,95 (q, 1H); 4,31 (t, 1H); 4,76 a 4,82 (m, 3H); 5,04 (t, 1H); 5,16 (m, 1H); 7,44 (dd, 1H); 7,52 a 7,64 (m, 5H); 7,91 (s, 1H).
Ejemplo 21 (5R)-3-{2,2'-Difluoro-4'-[5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3-oxazolidin-2-ona
112
Rendimiento = 137 mg (48%)
MS (ESP^{+}): (M+H^{+}) 456,28 para C_{22}H_{19}F_{2}N_{5}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,25 (dd, 1H); 3,46 (dd, 1H); 3,51 a 3,59 (m, 2H); 3,98 (q, 1H); 4,32 (t, 1H); 4,79 (m, 1H); 4,88 (d, 2H); 5,04 (t, 1H); 5,20 (m, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,52 a 7,64 (m, 5H); 7,80 (d, 1H); 8,21 (d, 1H).
Ejemplo 22 N-((5R)-3-{2,2'-Difluoro-4'-[5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil-N-(isoxazol-3-il)-carbamato de terc-butilo
113
Rendimiento = 186 mg (67%)
MS (ESP^{+}): (M+H^{+}) 571,27 para C_{28}H_{28}F_{2}N_{4}O_{7}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,52 (s, 9H); 3,25 (dd, 1H); 3,47 (dd, 1H); 3,51 a 3,60 (m, 2H); 3,94 (q, 1H); 4,04 (m, 1H); 4,30 (t, 1H); 4,34 (d, 1H); 4,79 (m, 1H); 5,05 (t, 1H); 5,07 (m, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,51 (dd, 1H); 7,55 a 7,58 (m, 2H); 7,59 a 7,66 (m, 3H); 8,85 (d, 1H).
Ejemplo 23 (5R)-3-{2'-Fluoro-4'-[5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-5-(hidroximetil)-1,3-oxazolidin-2-ona
114
Rendimiento = 76 mg (23%)
MS (ESP^{+}): (M+H^{+}) 387,24 para C_{20}H_{19}FN_{2}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,25 (dd, 1H); 3,46 (dd, 1H); 3,51 a 3,57 (m, 2H) 3,59 a 3,63 (m, 1H); 3,70 a 3,74 (m, 1H); 3,91 (q, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,72 a 4,82 (m, 2H); 5,04 (t, 1H); 5,25 (t, 1H); 7,57 a 7,61 (m, 2H); 7,64 a 7,67 (m, 3H); 7,71 a 7,75 (m, 2H).
Ejemplo 24 N-[((5S)-3-{2'-Fluoro-4'-[5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)me-til]acetamida
115
Rendimiento = 149 mg (61%)
MS (ESP^{+}): (M+H^{+}) 428,31 para C_{22}H_{22}FN_{3}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,85 (s, 3H); 3,24 (dd, 1H); 3,42 a 3,48 (m, 3H); 3,50 a 3,58 (m, 2H); 3,81 (q, 1H); 4,19 (t, 1H); 4,75 a 4,88 (m, 2H); 5,03 (t, 1H); 7,56 a 7,60 (m, 2H); 7,63 a 7,67 (m, 3H); 7,68 a 7,70 (m, 2H); 8,27 (t, 1H).
Ejemplo 25 {3-[2,2'-Difluoro-4'-(5-hidroximetil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-1,1'-bifenil-4-il]-4,5-dihidro-isoxazol-5-il}metanol
116
Rendimiento = 45 mg (60%)
MS (ESP^{+}): (M+H^{+}) 389,25 para C_{20}H_{18}F_{2}N_{2}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,26 (dd, 2H); 3,47 (dd, 2H); 3,51 a 3,59 (m, 4H); 4,79 (m, 2H); 5,04 (t, 2H); 7,59 a 7,67 (m, 6H).
Los compuestos intermedios para los Ejemplos 19 a 25 se prepararon como sigue:
3-(4-Bromo-3-fluorofenil)-5-({[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol
117
Se disolvió [3-(4-bromo-3-fluorofenil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]metanol (7,518 g, 27,4 mmol) en una mezcla de trietilamina (4,59 ml, 33,0 mmol) y diclorometano (100 ml). La solución resultante se enfrió a 0ºC, y se añadió luego gota a gota una solución 1M de cloruro de terc-butildimetilsililo (30,2 ml) en diclorometano durante 30 minutos. Se añadió 4-dimetilamino-piridina (0,67 g, 5,48 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante una noche a la temperatura ambiente. Se lavó la mezcla de reacción con agua (200 ml). Se separó la capa de diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 9,263 g (87%) del compuesto deseado como un aceite incoloro.
MS (ESP^{+}): (M+H^{+}) 388 & 390 para C_{16}H_{23}BrFNO_{2}Si
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,04 (s, 3H); 0,06 (s, 3H); 0,82 (s, 9H); 3,19 (dd, 1H); 3,44 (dd, 1H); 3,68 a 3,78 (m, 2H); 4,82 (m, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,47 (t, 1H).
5-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-[3-fluoro-4-(trimetilestannil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol
118
Se disolvió 3-(4-bromo-3-fluorofenil-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol (5,403 g, 14,6
mmol) en 1,4-dioxano seco (50 ml). La solución se puso en una atmósfera de argón. Se añadió hexametildiestaño (5,26 g, 16 mmol) seguido por cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,512 g, 0,73 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 90 minutos en atmósfera de argón. Se eliminó el disolvente a vacío y a continuación el producto bruto se redisolvió en acetato de etilo (100 ml). Se añadió gel de sílice (5 ml) y la mezcla se concentró a vacío. Se sometió luego ésta a cromatografía en columna (50 g de gel de sílice Bond Elut: 0% a 50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 4,893 g (74%) del compuesto deseado como un aceite incoloro.
MS (APCI): (M+H^{+}) 471, 472, 473, 474, & 475 para C_{13}H_{32}FNO_{2}SiSn
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,05 (s, 3H); 0,07 (s, 3H); 0,35 (t, 9H); 0,83 (s, 9H); 3,17 (dd, 1H); 3,42 (dd, 1H); 3,68 a 3,77 (m, 2H); 4,79 (m, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,47 a 7,53 (m, 2H).
N-{[((5S)-3-{4'-[5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2,2'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida
119
Se disolvieron N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida (378 mg, 1,0 mmol) y yoduro de cobre(I) (39 mg, 0,2 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona seca (2 ml) y la mezcla de reacción se puso en atmósfera de argón. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (58 mg, 0,05 mmol) seguido por una solución de 5-({[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}metil)-3-[3-fluoro-4-(trimetilestannil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol (525 mg, 1,1 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 90ºC. Se añadieron agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) y los materiales insolubles se separaron por filtración. La capa de acetato de etilo se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró luego a vacío sobre gel de sílice (2 g). Se purificó éste por cromatografía en columna (20 g de gel de sílice Bond Elut: 25% a 100% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 416 mg (74%) del compuesto deseado.
MS (ESP^{+}): (M+H^{+}) 560,38 para C_{28}H_{35}F_{2}N_{3}O_{5}Si
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,06 (s, 3H); 0,08 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 1,86 (s, 3H); 3,23 (dd, 1H); 3,42 a 3,51 (m, 3H); 3,72 (dd, 1H); 3,78 (dd, 1H); 3,82 (q, 1H); 4,20 (t, 1H); 4,79 (m, 1H): 4,84 (m, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,52 a 7,68 (m, 5H); 8,28 (t, 1H).
Los ejemplos de compuestos intermedios siguientes se prepararon por un procedimiento similar al utilizado para el ejemplo del compuesto intermedio anterior.
(5R)-3-{4'-[5-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2,2'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il}-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona
120
Rendimiento = 512 mg (88%)
MS (ESP^{+}): (M+H^{+}) 584,42 para C_{29}H_{35}F_{2}N_{5}O_{4}Si
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,06 (s, 3H); 0,08 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 2,71 (s, 3H); 3,23 (dd, 1H); 3,48 (dd, 1H); 3,72 (dd, 1H); 3,78 (dd, 1H); 3,95 (q, 1H); 4,31 (t, 1H); 4,79 (d, 2H); 4,84 (m, 1H); 5,16 (m, 1H); 7,44 (dd, 1H); 7,51 a 7,68 (m, 5H); 7,91 (s, 1H).
Los ejemplos de compuestos intermedios siguientes se prepararon por un procedimiento similar al ejemplo anterior, pero utilizaron 0,4 mmol de yoduro de cobre(I) y 0,1 mmol de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0).
(5R)-3-[4'-[5-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2,2'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3-oxazolidin-2-ona
121
Rendimiento = 355 mg (62%)
MS (ESP^{+}): (M+H^{+}) 570,40 para C_{28}H_{33}F_{2}N_{5}O_{4}Si
\newpage
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,06 (s, 3H); 0,08 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 3,23 (dd, 1H); 3,48 (dd, 1H); 3,72 (d, 1H); 3,78 (dd, 1H); 3,99 (q, 1H); 4,32 (t, 1H); 4,85 (m, 1H); 4,88 (d, 2H); 5,20 (m, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,51 a 7,68 (m, 5H); 7,80 (d, 1H); 8,21 (d, 1H).
N-((5R)-3-{4'-[5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2,2'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil-N-(isoxazol-3-il)carbamato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
122
Rendimiento = 333 mg (49%)
MS (ESP^{+}): (M+H^{+}) 685,46 para C_{34}H_{42}F_{2}N_{4}O_{7}Si
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,06 (s, 3H); 0,08 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 1,52 (s, 9H); 3,24 (dd, 1H); 3,48 (dd, 1H); 3,72 (dd, 1H); 3,79 (dd, 1H); 3,95 (dd, 1H); 4,01 a 4,07 (m, 2H); 4,30 (t, 1H); 4,84 (m, 1H); 5,07 (m, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,50 a 7,66 (m, 6H); 8,85 (d, 1H).
(5R)-3-{4'-[5-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-5-(hidroxime-til)-1,3-oxazolidin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
123
Rendimiento = 422 mg (84%)
MS (ESP^{+}): (M+H^{+}) 501,36 para C_{26}H_{33}FN_{2}O_{5}Si
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,06 (s, 3H); 0,08 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 3,23 (dd, 1H); 3,48 (dd, 1H); 3,60 (dd, 1H); 3,71 (dd, 2H); 3,78 (dd, 1H); 3,91 (q, 1H); 4,16 (t, 1H); 4,76 (m, 1H); 4,83 (m, 1H); 5,26 (br s, 1H); 7,56 a 7,70 (m, 5H); 7,73 (d, 2H).
N-[((5S)-3-{4'-[5-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
124
Rendimiento = 310 mg (57%)
MS (ESP^{+}): (M+H^{+}) 501,36 para C_{28}H_{36}FN_{3}O_{5}Si
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,06 (s, 3H); 0,08 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 1,86 (s, 3H); 3,23 (dd, 1H); 3,45 a 3,51 (m, 3H); 3,71 (dd, 1H); 3,78 (dd, 1H); 3,82 (q, 1H); 4,20 (t, 1H); 4,78 (m, 1H); 4,83 (m, 1H); 7,56 a 7,71 (m, 7H); 8,28 (t, 1H).
3-{4'-[5-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2,2'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il]}-5-[terc-butil(dimetil)silil]oximetil-4,5-dihidroisoxazol
125
Rendimiento = 128 mg
MS (ESP^{+}): (M+H^{+}) 617,48 para C_{32}H_{46}F_{2}N_{2}O_{4}Si_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,06 (s, 6H); 0,08 (s, 6H); 0,85 (s, 18H); 3,24 (dd, 2H); 3,9 (dd, 2H); 3,72 (dd, 2H); 3,79 (dd, 2H); 4,84 (m, 2H); 7,59 a 7,67 (m, 6H).
Ejemplo 26 (5S,5'S)-N-(3-(4'-[5-acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil-acetamida
126
Se pesaron en un matraz N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(trimetilestannil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il)metil}acetamida (0,36 g, 1 mM), N-{((5S)-3-(4-yodofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida (0,40 g, 1,2 mM), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0,037 g, 0,040 mM) y tri-2-furilfosfina (0,019 g, 0,080 mM) y se desgasificaron. Se añadió 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 21 horas. La mezcla de color negro se diluyó con 1-metil-2-pirrolidinona (10 ml) y se filtró a través de celita, recogiendo la banda de color pardo que migraba a lo largo del bloque. Se añadió agua a la solución, causando la precipitación de un sólido de color pardo claro. La mezcla se filtró después de refrigeración durante 2 horas para dar el producto deseado como un sólido pardo (0,037 g).
MS (ESP): 467 (MH^{+}) para C_{24}H_{26}N_{4}O_{6}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,77 (s, 6H); 3,37 (t, 4H); 3,72 (t, 2H); 4,10 (t, 2H); 4,67-4,69 (m, 2H); 7,55 (d, 4H); 7,65 (d, 4H); 8,20 (t, 2H).
Ejemplo 27 (5R,5'R)-3-[2,2'-Difluoro-4'-(5-[4-metil-1H-1,2,3-triazolil-1-ilmetil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-1,1'-bifenil-4-il]-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil]-1,3-oxazolidin-2-ona
127
Utilizando esencialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 26, pero partiendo de (5R)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazol-idin-2-ona (0,40 g, 1,00 mM) y (5R)-3-[3-fluoro-4-(trimetilestannil)fenil]-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona (0,53 g, 1,20 mM) se obtuvo el compuesto del título como un sólido pardo (0,50 g).
MS (ESP): 551 (MH^{+}) para C_{26}H_{24}F_{2}N_{8}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,25 (s, 6H); 3,95 (dd, 2H); 4,30 (t, 2H); 4,80 (d, 4H); 5,16 (m, 2H); 7,41 (dd, 2H); 7,49 (m, 2H); 7,57 (m, 2H); 7,90 (s, 2H).
Los compuestos intermedios para el Ejemplo 27 se prepararon como sigue:
(5R)-3-[3-Fluoro-4-(trimetilestannil)fenil]-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil]-1,3-oxazolidin-2-ona
128
Se pusieron en un matraz (5R)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona (5,12 g, 12,7 mM) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,45 g, 0,05 mM) y se desgasificaron. Se añadió dioxano (50 ml) seguido por hexametildiestaño (5,00 g, 15,3 mM) y se desgasificó la mezcla de reacción. La mezcla de color anaranjado se calentó a 90ºC durante 20 horas, se enfrió y se adsorbió sobre gel de sílice. El residuo se purificó por cromatografía súbita utilizando 50% hexanos/acetato de etilo a acetato de etilo. Las fracciones relevantes se reunieron para dar el producto deseado como un sólido pardo (3,91 g).
MS (ESP^{+}): 440 (MH^{+}) para C_{16}H_{21}FN_{4}O_{2}Sn
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,09 (t, 9H); 2,00 (s, 3H); 3,65 (dd, 1H); 4,00 (t, 1H); 4,53 (d, 2H); 4,88 (m, 1H); 7,03 (dd, 1H); 7,11 (dd, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,64 (s, 1H).
(5R)-3-(3-Fluoro-4-yodofenil)-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona
129
Se añadió trifluoroacetato de plata (0,52 g, 2,35 mM) a una solución de (5R)-3-(3-fluorofenil)-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona (0,50 g, 1,81 mM) en diclorometano (15 ml). Se añadió yodo (0,55 g, 2,17 mM) durante 1,5 h, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Después de 16 h, se separaron los sólidos por filtración y se añadieron cantidades adicionales de trifluoroacetato de plata (0,38 g, 1,72 mM) y yodo (0,27 g, 1,06 mM). Después de 24 horas más, se filtró la mezcla de reacción. La torta del filtro se lavó con metanol. El filtrado metanólico se concentró a vacío para proporcionar 0,31 g del producto del título.
MS (ESP): 403 (M+1) para C_{13}H_{12}FIN_{4}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,24 (s, 3H); 3,89 (dd, 1H); 4,23 (t, 1H); 4,76 (d, 2H); 5,12 (m, 1H); 7,17 (dd, 1H); 7,51 (dd, 1H); 7,84 (t, 1H); 7,88 (s, 1H).
(5R)-3-(3-Fluorofenil)-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona
130
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (3,20 ml, 18,35 mM) a una solución de (5S)-5-(aminometil)-3-(3-fluorofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (0,77 g, 3,57 mM; véase Dong Pharmaceuticals, documento WO 0194342) en metanol anhidro (25 ml). La solución se enfrió a 0ºC, y se añadió N'-[2,2-dicloro-1-metiletilideno]-4-metilbencenosulfono-hidrazida (1,28 g, 4,58 mM). La solución se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró luego a vacío y se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 2% metanol/diclorometano para dar 0,71 g del producto del título.
MS (ESP): 277 (M+1) para C_{13}H_{13}FN_{4}O_{2}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,24 (s, 3H); 3,90 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,77 (d, 2H); 5,13 (m, 1H); 6,99 (m, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,42-7,48 (m, 2H); 7,89 (s, 1H).
Ejemplo 28 (5R)-5-(hidroximetil)-3-[4'-[(5R)-2-oxo-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3-oxazolidin-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-1,3-oxazolidin-2-ona
131
Se pesaron en un matraz (5R)-3-(4-yodofenil)-5-(1H)-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3-oxazolidin-2-ona (0,39 g, 1,00 mM), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0,037 g, 0,40 mM), y tri-2-furilfosfina (0,0199 g, 0,080 mM) y se desgasificaron. Se añadió 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml) y se desgasificó el matraz. Se añadió (5R)-5-({terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-[4-(trimetilestannil)-fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (0,71 g, 1,50 mM) y se desgasificó el matraz. La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 22 horas. La mezcla de color negro se adsorbió sobre gel de sílice y se cromatografió utilizando acetato de etilo para dar un sólido aceitoso (1,78 g) que se disolvió en DMSO y se purificó utilizando HPLC de fase inversa (acetonitrilo-agua-1% ácido trifluoroacético). El grupo protector terc-butildimetilsililo se separó espontáneamente durante la purificación en fase inversa para dar el producto directamente como un sólido amarillo claro (0,98 g).
MS (APCI Negativa): 436 (MH^{+}) para C_{22}H_{21}N_{5}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,44 (dd, 1H); 3,55 (dd, 1H); 3,73 (t, 1H); 3,79 (t, 1H); 3,98 (t, 1H); 4,14 (t, 1H); 4,57 (m, 1H); 4,72 (d, 2H); 5,01 (m, 1H); 7,41 (d, 2H); 7,51 (d, 2H); 7,54-7,57 (m, 4H); 7,63 (s, 1H); 8,04 (s, 1H).
El compuesto intermedio (5R)-5-({terc-butil)dimetil)silil]oxi}metil)-3-[4-(trimetilestannil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona se describe en el Ejemplo 29; el compuesto intermedio (5R)-3-(4-yodofenil)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3-oxazolidin-2-ona es uno de los compuestos intermedios descritos anteriormente en el Ejemplo 1.
Ejemplo de Referencia 29
(5R)-5-({[terc-Butil(dimetil)-silil]oxi}metil)-3-(4'-{(5R)-5-[(4-metil-1H-1,2,3-tri-azol-1-il)metil]-2-oxo-1,3-oxazoli-din-3-il}-1,1'-bifenil-4-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
132
Utilizando esencialmente el mismo procedimiento del Ejemplo 28, pero partiendo de (5R)-3-(4-yodofenil)-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona (0,34 g, 1,0 mM) se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (0,016 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,00 (s, 6H); 0,75 (s, 9H); 2,18 (s, 3H); 3,76-3,87 (m, 4H); 4,11 (t, 1H); 4,23 (t, 1H); 4,72 (d, 2H); 5,06 (m, 2H); 7,49-7,52 (m, 2H); 7,59-7,66 (m, 6H); 7,83 (s, 1H).
Los compuestos intermedios para el Ejemplo 29 se pueden preparar como sigue:
(5R)-5-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-[4-(trimetilestannil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona
133
Utilizando el procedimiento descrito para (5R)-3-[3-fluoro-4-(trimetilestannil)fenil]-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona (anterior), pero partiendo de (5R)-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-metil)-3-(4-yodofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (2,45 g, 5,66 mM) se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco después de cromatografía, utilizando hexanos y luego 20% acetato de etilo/hexanos(1,59 g).
MS (ESP): 471 (MH^{+}) para C_{19}H_{33}NO_{3}SiSn
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,00 (s, 6H); 0,21 (s, 9H); 0,75 (s, 9H); 3,68-3,75 (m, 2H); 3,83 (d, 1H); 4,05 (t, 1H); 4,70 (m, 1H); 7,41-7,48 (m, 4H).
(5R)-5-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-(4-yodofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona
134
Se disolvió (5R)-5-(hidroximetil)-3-(4-yodofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (2,00 g, 1,00 mM) en cloruro de metileno (12 ml). Se añadieron N,N-dimetilaminopiridina (0,76 g, 7,52 mM) y trietilamina (0,76 g, 7,52 mM) y se desgasificó la solución. Se añadió una solución 1N de cloruro de terc-butildimetilsililo en cloruro de metileno (7 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de color amarillo se diluyó con agua y el producto se extrajo utilizando cloruro de metileno (3 x 200 ml). La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro (2,54 g)
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,00 (s, 6H); 0,74 (s, 9H); 3,69-3,73 (m, 2H); 3,83 (d, 1H); 4,06 (t, 1H); 4,73 (m, 1H); 7,36 (d, 2H); 7,67 (d, 2H).
Ejemplo de Referencia 30
(5R)-5-({[terc-Butil(dimetil)-silil]oxi}metil)-3-(2'-fluoro-4'-{(5R)-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-1,1'-bifenil-4-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
135
Utilizando esencialmente el mismo procedimiento del Ejemplo 28, pero partiendo de (5R)-5-({[terc-butil-(dimetil)silil]oxi}metil)-3-(4-yodofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (0,43 g, 1,00 mM) y añadiendo (5R)-3-[3-fluoro-4-(trimetilesta-
nnil)fenil]-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona (0,66 g, 1,50 mM) se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (0,025 g).
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,00 (s, 6H); 0,75 (s, 9H); 2,17 (s, 3H); 3,82-3,87 (m, 2H); 4,11-4,23 (m, 2H); 4,68-4,73 (m, 4H); 5,03-5,09 (m, 2H); 7,31-7,45 (m, 2H); 7,52-7,70 (m, 4H); 7,60-7,62 (d, 2H); 7,81-7,82 (m, dH).
Ejemplo de Referencia 31
N-[((5S)-3-{4'-[(5R)-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2,2'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il}-2-oxo-1,3-oxazol-idin-5-il)metil]acetamida
136
Utilizando esencialmente el mismo procedimiento del Ejemplo 28, pero partiendo de N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil)acetamida (0,38 g, 1,00 mM) y añadiendo (5R)-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-[3-fluoro-4-(trimetilestannil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (0,73 g, 1,50 mM) se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0,334 g).
MNR (DMSO-d_{6})\delta: 0,00 (s, 6H); 0,74 (s, 9H); 1,79 (s, 3H); 3,38-3,39 (t, 2H); 3,70-3,83 (m, 4H); 4,10-4,14 (m, 2H); 4,70-4,76 (m, 2H); 7,37-7,42 (m, 3H); 7,56 (t, 2H); 8,20 (t, 1H).
Los compuestos intermedios para el Ejemplo 31 se pueden preparar como sigue:
(5H)-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-[3-fluoro-4-(trimetilestannil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona
137
Utilizando esencialmente el mismo procedimiento que se ha descrito para (5R)-5-({[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}
metil)-3-[4-(trimetilestannil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona, pero partiendo de (5R)-5-({[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}me-
til)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (1,97 g, 4,37 mM) se obtuvo el compuesto del título como un sóli-
do blanco después de cromatografía utilizando hexanos y luego 20% acetato de etilo/hexanos (1,75 g).
MS (ESP): 489 (MH^{+}) para C_{19}H_{32}FNO_{3}SiSn
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,00 (s, 6H); 0,27 (s, 9H); 0,74 (s, 9H); 3,69-3,76 (m, 2H); 3,83 (d, 1H); 4,06 (t, 1H); 4,74 (m, 1H), 7,27 (d, 1H); 7,34-7,39 (m, 2H).
(5R)-5-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona
138
Utilizando esencialmente el mismo procedimiento que se utilizó para (5R)-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-metil)-3-(4-yodofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (anterior), pero partiendo de (5R)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-5-(hidroximetil)-1,3-oxazolidin-2-ona (2,0 g, 1,0 mM) se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro después de cromatografía utilizando 50% acetato de etilo/hexanos (1,94 g).
MS (ESP): 452 (MH^{+}) para C_{16}H_{23}FINO_{3}Si
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,00 (s, 6H); 0,75 (s, 9H); 3,69-3,72 (m, 2H); 3,84 (d, 1H); 4,08 (t, 1H); 4,76 (m, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,78 (t, 1H).
Ejemplo 32 (5R)-3-{2-Fluoro-4'-[(5R)-5-(hidroximetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-5-[(4-metil-1H)-1,2,3-tria-zol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona
139
Se suspendió (5R)-5-({[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}metil)-3-(4'-{(5R)-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-1,1'-bifenil-4-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (0,016 g, 0,030 mM) en tetrahidro-furano (0,5 ml) y se añadió una solución 1N de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (0,03 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión turbia se concentró como un residuo blanco.
MS (APCI negativa): 468 (MH^{+}) para C_{23}H_{22}FN_{5}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,28 (s, 3H); 3,65 (t, 1H); 3,71 (dd, 1H); 3,96 (m, 1H); 4,16 (t, 1H); 4,29-4,34 (m, 2H); 4,74-4,77 (m, 1H); 4,82-4,83 (d, 2H); 5,15-5,18 (m, 1H); 7,61-7,62 (d, 2H); 7,70-7,76 (m, 6H); 7,94 (s, 1H).
Ejemplo 33 (5R)-5-(Hidroximetil)-3-(4'-{(5R)-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-1,1'-bifenil-4-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
140
Utilizando esencialmente el mismo procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 32, pero partiendo de (5R)-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-(4'-{5R)-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-1,1'-bifenil-4-il}-1,3-oxazolidin-2-ona (0,025 g, 0,043 mM) se obtuvo el compuesto del título como un residuo blanco.
MS (ESP): 448 (MH^{-}) para C_{23}H_{23}N_{5}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2.26 (s, 3H); 3,59-3,68 (dq, 2H); 3,78 (t, 1H); 3,95-4,02 (m, 2H); 4,12 (t, 1H); 4,28-4,33 (q, 1H); 4,72-4,73 (m, 1H); 4,80-4,81 (d, 2H); 5,16-5,19 (m, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,56-7,60 (m, 4H); 7,70-7,72 (d, 2H); 7,93 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 34
(5R)-3-{4'-[5-({[terc-Butil-(dimetil)silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona
141
Se disolvieron 5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-metil)-3-[4-(trimetilestannil)-fenil]-4,5-dihidroisoxazol (0,70 g; 1,6 mmol), (5R)-3-(4-yodofenil)-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona (0,5 g, 1,29 mmol), tri-2-furil-fosfina (0,06 g, 0,26 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)paladio(0) (0,12 g, 0,13 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y se desgasificaron 3 veces. La mezcla se calentó luego a 90ºC y se agitó durante 18 h. La LCMS indicó que la reacción no era todavía completa, por lo que se enfrió y se añadió una cantidad adicional (0,12 g, 0,13 mmol) de tris(dibencilidenoacetona)-paladio(0), se desgasificó la mezcla y se calentó de nuevo a 110ºC durante 3 horas, y se mantuvo luego a 25ºC durante 40 horas. La solución se concentró a vacío y se purificó por cromatografía súbita con sílice empleando 5-10% de metanol en diclorometano como eluyente, dando 0,2 g del producto deseado como un sólido amarillo.
MS (ESP): 548,45 (MH^{+}) para C_{29}H_{37}N_{5}O_{4}Si
^{1}HNMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,05 (d, 6H); 0,83 (s, 9H); 2,24 (s, 3H); 3,22 (m, 1H); 3,46 (m, 1H); 4,77 (m, 4H); 5,12 (m, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,58 (m, 4H); 7,74 (m, 6H); 7,88 (s, 1H).
El material de partida para el Ejemplo 34 se preparó como sigue:
1-({3-[4-(Trimetilestannil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol-5-il}metil)-1H-1,2,3-triazol
142
Se disolvieron 1-{[3-(4-bromofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metil}-1H-1,2,3-triazol (3,7 g, 12,1 mmol) y trans-diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) en 1,4-dioxano (50 ml) y la solución se desgasificó 3 veces. Se añadió hexametildiestaño (5 g, 15,3 mmol) y se desgasificó la solución. La solución se agitó y se calentó a 90ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción de color negro se filtró a través de celita y se lavó la celita con metanol. La capa de metanol se concentró a vacío y se purificó luego por cromatografía súbita con sílice empleando 1,5-3% de metanol en diclorometano como eluyente, obteniéndose 4,6 g del compuesto del título.
MS (ESP): 393,06 (M+2H^{+}) para C_{15}H_{20}N_{4}OSn
^{1}HNMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,03 (s, 9H); 3,25 (dd, 1H); 3,59 (dd, 1H); 4,64 (m, 2H); 5,15 (m, 1H); 7,56 (s, 4H); 7,72 (s, 1H); 8,14 (s, 1H).
Ejemplo 35 (5R)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-3-{4'-[5-[1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-1,3-oxazolidin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
143
Se disolvieron 1-({3-[4-(trimetilestannil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metil)-1H-1,2,3-triazol (0,33 g, 0,84
mmol), (5R)-3-(4-yodofenil)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3-oxazolidin-2-ona (0,26 g, 0,7 mmol) y tri-2-furilfosfina (0,033 g, 0,14 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y se desgasificaron 3 veces. Se añadió tris(dibencilidenoacetona)paladio(0) (0,064 g, 0,07 mmol) y la solución se desgasificó 3 veces. Se agitó la solución y se calentó a 110ºC durante 3 horas y luego a 25ºC durante 40 horas. La LCMS demostró que la reacción no era completa, por lo que se añadió una nueva cantidad (0,09 g, 0,1 mmol) de tris(dibencilidenoacetona)paladio(0) y la mezcla se desgasificó y se calentó luego a 90ºC durante 6 horas, y a 25ºC durante 12 horas. La mezcla se concentró a vacío y se purificó luego por cromatografía súbita con sílice empleando 5-10% de metanol en diclorometano como eluyente, obteniéndose 0,05 g del producto deseado.
MS (ESP): 471,31 (MH^{+}) para C_{24}H_{22}N_{8}O_{3}
^{1}HNMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,64 (m, 2H); 3,95 (dd, 1H); 4,30 (m, 1H); 4,68 (s, 2H); 4,86 (d, 2H); 5,17 (m, 2H); 7,6 (d, 2H); 7,75 (m, 8H); 8,17 (d, 2H).
Ejemplo 36 (5R)-3-{2-Fluoro-4'-[5-(1H)-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il]-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
144
Se disolvieron 1-({3-[4-(trimetilestannil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol-5-il}metil)-1H-1,2,3-triazol (0,33 g, 0,84
mmol), (5R)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona (0,27 g, 0,69
mmol) y tris-2-furilfosfina (0,033 g, 0,14 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y se desgasificaron 3 veces. Se añadió tris(dibencilidenoacetona)paladio(0) (0,064 g, 0,07 mmol) y la solución se desgasificó tres veces. La solución se agitó y se calentó a 110ºC durante 3 horas y luego a 25ºC durante 40 horas. La LCMS indicó que la reacción no era completa, por lo que se añadió una cantidad adicional (0,09 g, 0,1 mmol) de tris(dibencilidenoacetona)-paladio(0) y la mezcla se desgasificó y se calentó luego a 90ºC durante 6 horas, y a 25ºC durante 12 horas. Se concentró la mezcla a vacío y se purificó luego por cromatografía súbita con sílice empleando 5-10% metanol en diclorometano como eluyente, obteniéndose 0,223 g del producto deseado.
MS (ESP): 503,23 (MH^{+}) para C_{25}H_{23}FN_{8}O_{3}
^{1}HNMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,24 (s, 3H); 3,63 (dd, 1H); 3,94 (dd, 1H); 4,29 (m, 1H); 4,67 (m, 2H); 4,78 (d, 2H); 5,17 (m, 2H); 7,40 (dd, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,65 (mm, 7H); 7,89 (s, 1H); 8,16 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 37
(5R)-3-{4'-[5-({[terc-Butil)-dimetil)silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-5-(1H)-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3-oxazolidin-2-ona
145
Se disolvieron 5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-metil)-3-[4-(trimetilestannil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol (0,5 g, 1,1 mmol), (5R)-3-(4-yodofenil)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3-oxazolidin-2-ona (0,49 g, 1,32 mmol) y tri-2-furilfosfina (0,051 g, 0,22 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y se desgasificaron 3 veces. Se añadió tris(dibencilidenoacetona)paladio(0) (0,1 g, 0,11 mmol) y la solución se desgasificó tres veces. Se agitó la solución y se calentó a 90ºC durante 18 horas. La mezcla se concentró a vacío y se purificó luego por cromatografía súbita con sílice empleando 5-10% de metanol en diclorometano como eluyente, obteniéndose 0,24 g del producto deseado.
MS (ESP): 534,42 (MH^{+}) para C_{28}H_{35}N_{5}O_{4}Si
^{1}HNMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,06 (d, 6H); 0,83 (s, 9H); 3,22 (dd, 1H); 3,46 (m, 1H); 3,73 (dd, 2H); 4,80 (m solapante, 4H); 5,16 (m, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,75 (m, 7H); 8,19 (m, 1H).
Ejemplo 38 N-[((5S)-3-{2-Fluoro-4'-[5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida
146
Se disolvieron 1-({3-[4-(trimetilestannil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metil)-1H-1,2,3-triazol (0,62 g, 1,58
mmol), N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil)acetamida (0,5 g, 1,32 mmol) y tri-2-furilfosfina (0,08 g, 0,34 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y se desgasificaron tres veces. Se añadió tris(dibencilidenoacetona)paladio(0) (0,16 g, 0,18 mmol) y la solución se desgasificó tres veces. Se agitó la solución y se calentó a 90ºC durante 18 horas. La mezcla se concentró a vacío y se purificó luego por cromatografía súbita con sílice, eluyendo con 5-10% metanol en diclorometano, con lo que se obtuvieron 0,20 g del producto deseado.
MS (ESP): 479,32 (MH^{+}) para C_{24}H_{23}FN_{6}O_{4}
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,85 (s, 3H); 3,36 (m solapante, 1H); 3,44 (t, 2H); 3,63 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,67 (m, 2H); 4,77 (m, 1H); 5,19 (m, 1H); 7,44 (dd, 1H); 7,69 (mm, 7H); 8,16 (s, 1H); 8,25 (t, 1H).
Ejemplo 39 (5R)-3-{4'-[5-(Hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona
147
Se disolvió (5R)-3-{4'-[5-({[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona (0,2 g, 0,37 mmol) en THF (5 ml) a 25ºC. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio.3H_{2}O (0,11 g, 0,40 mmol) como un sólido y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1,5 horas. Se diluyó luego la mezcla con acetato de etilo (50 ml) y se vertió en agua. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reunieron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía súbita con sílice empleando 5-10% de metanol en diclorometano como eluyente, obteniéndose 0,025 g del producto deseado.
MS (ESP): 434,32 (MH^{+}) para C_{23}H_{23}N_{5}O_{4}
^{1}HNMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,24 (s, 3H); 3,21 (dd, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,94 (dd, 1H); 4,29 (t, 1H); 4,72 (m solapante, 1H); 4,77 (d, 2H); 5,00 (t, 1H); 5,12 (m, 1H); 7,60 (d, 2H); 7,75 (m, 7H); 7,88 (s, 1H).
Ejemplo 40 (5R)-3-{4'-[5-(Hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il-metil)-1,3-oxazoli-din-2-ona
148
Se disolvió (5R)-3-{4'-[5-({[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3-oxazolidin-2-ona (0,24 g, 0,45 mmol) en THF (5 ml) a 25ºC. Se añadió fluoruro de tetrabu-
tilamonio. 3H_{2}O (0,138 g, 0,495 mmol) con un sólido y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1,5 horas. La mezcla se diluyó luego con acetato de etilo (50 ml) y se vertió en agua. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reunieron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice empleando 5-10% de metanol en diclorometano como eluyente, obteniéndose 0,05 g del producto deseado.
MS (ESP) 420,30 (MH^{+}) C_{22}H_{21}N_{5}O_{4}
^{1}HNMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,21 (dd, 1H); 3,42 (m, 2H); 3,53 (m, 1H); 3,95 (dd, 1H); 4,30 (t, 1H); 4,73 (m, 1H); 4,87 (d, 2H); 4,99 (t, 1H); 5,16 (m, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,75 (m, 8H); 8,19 (s, 1H).
Ejemplo 41 N-{[(5S,5'RS)-3-(2-Fluoro-4'-{5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-4,5-dihidroisoxazol-3-il}-1,1'-bifenil-4-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida
149
Se pusieron en un matraz (5S)-N-[3-(3-fluoro-4-yodofenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida (336 mg, 1,00 mM), tris(dibencilidinoacetona)dipaladio(0) (36 mg, 0,039 mM) y tri-2-furilfosfina (19 mg, 0,082 mM). Se desgasificaron los sólidos y se pusieron bajo argón. Se añadió N-metilpirrolidinona anhidra (5 ml), y la solución de color púrpura resultante se volvió parda en el transcurso de unos minutos. Se añadió 4-metil-1-({3-[4-(trimetilestannil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metil)-1H-1,2,3-triazol (486 mg, 1,20 mM) y la solución se desgasificó de nuevo. Se calentó la solución a 90ºC durante aproximadamente 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se añadió agua al filtrado para precipitar el producto bruto. El material bruto se purificó por cromatografía en fase inversa utilizando una columna de fase fenilo unida a éter con protección de los extremos polares (250 x 50 mm, 10 \mu). La fase móvil era agua con 0,1% de ácido trifluoroacético/acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético. La fase orgánica se aumentó desde 20 a 95% durante 35 minutos con un caudal de 100 ml/min. La recogida de las muestras se observó a 254 nm. Se obtuvo un total de 97 mg del producto deseado.
MS (ESP): 493 (M+1) para C_{25}H_{25}FN_{6}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,84 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 3,30 (dd, 1H); 3,43-3,45 (m solapante con agua, 2H); 3,62 (dd, 1H); 3,79 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,54-4,62 (m, 2H); 4,77 (m, 1H); 5,13 (m, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,60-7,74 (m, 6H); 7,86 (s, 1H); 8,26 (t, 1H).
El compuesto intermedio para este compuesto se preparó como sigue:
4-Metil-1-({3-[4-(trimetilestannil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol-5-il}metil)-1H-1,2,3-triazol
150
Se disolvió 1-{[3-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)metil}-4-metil-1H-1,2,3-triazol (1,78 g, 5,55 mM), en 1,4-dioxano (20 ml). Se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (195 mg, 0,28 mM) y se desgasificó la solución. Se añadió hexametildiestaño (2,00 g, 6,10 mM) y la solución resultante se calentó a 90ºC durante aproximadamente 20 horas. La mezcla de reacción se adsorbió sobre gel de sílice y se cromatografió con 50% acetato de etilo/hexanos para dar 1,83 g del producto deseado.
MS (APCI): 405, 406, 407 (M+1) para C_{16}H_{22}N_{4}OSn
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,28 (s, 9H); 2,21 (s, 3H); 3,23 (dd, 1H); 3,56 (dd, 1H); 4,54-4,57 (m, 2H); 5,09 (m, 1H); 7,56 (s, 4H); 7,84 (s, 1H).
Ejemplo 42 (5R,5'RS)-3-(2-Fluoro-4'-{5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il)-5-(hidroximetil)-1,3-oxazolidin-2-ona
151
Se disolvió (5R,5'RS)-5-({[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}metil)-3-(2-fluoro-4'-{5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-il)metil]-4,5-dihidroisoxazol-3-il}-1,1'-bifenil-4-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (90 mg, 0,16 mM) en tetrahidrofurano (5 ml) y se añadió una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (0,2 ml, 0,19 mM). Después de 30 min, la mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo y se lavó con agua. Se separaron las fases y la fase orgánica se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en fase inversa utilizando una columna C8 (100 x 21,2 mm, 5 \mu). La fase móvil era agua con 0,1% de ácido trifluoroacético/acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético. La fase orgánica se incrementó de 20 a 50% durante 14 minutos con un caudal de 20 ml/min, y se observó una longitud de onda de 280 nm, para dar 59 mg del producto del título.
MS (APCI): 452 (M+1) para C_{23}H_{22}FN_{5}O_{3}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,22 (s, 3H); 3,30 (dd, 1H); 3,56-3,76 (m solapante, 3H); 3,86 (dd, 1H); 4,14 (t, 1H); 4,54-4,62 (m, 2H); 4,74 (m, 1H); 5,13 (m, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,60-7,67 (m, 4H); 7,72 (d, 2H); 7,83 (s, 1H).
El compuesto intermedio para este compuesto se preparó como sigue:
(5R,5'RS)-5-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-(2-fluoro-4'-{5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il)-1,3-oxazol-idin-2-ona
152
Se utilizó el procedimiento del Ejemplo 41, pero partiendo de (5H)-5-({[terc-butil(dimetil)silil}oxi]-metil)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (180 mg, 0,40 mM), y 4-metil-1-({3-[4-(trimetilestannil)-fenil]-4,5-dihidroisoxazol-5-il}metil)-1H-1,2,3-triazol (194 mg, 0,48 mM). La mezcla de reacción se filtró a través de celita. Se añadió agua para precipitar el producto que se adsorbió sobre gel de sílice y se cromatografió con 50% de acetato de etilo/diclorometano para dar 95 mg del producto del titulo.
MS (APCI): 566 (M+1) para C_{29}H_{36}FN_{5}O_{4}Si
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,03 (s, 6H); 0,75 (s, 9H); 2,17 (s, 3H); 3,24 (solapamiento con disolvente, 1H); 3,57 (dd, 1H); 3,70-3,86 (m solapante, 3H); 4,12 (t, 1H); 4,49-4,57 (m, 2H); 4,76 (m, 1H); 5,07 (m, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,55-7,68 (m, 6H); 7,81 (s, 1H).
Ejemplo 43 (5R,5'RS)-3-{2-Fluoro-4'-[5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3-oxazolidin-2-ona
153
Utilizando esencialmente el mismo procedimiento que se describe para el Ejemplo 41, pero partiendo de (5R)-3-(3-(3-fluoro-4-yodofenil)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3-oxazolidin-2-ona (412 mg, 1,06 mM) y 5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-[4-(dimetilestannil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol (579 mg, 1,27 mM) se obtuvo el producto como un silil-éter. La purificación por cromatografía en fase inversa utilizando agua con 0,1% de ácido trifluoroacético/acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético como fase móvil, eliminó concomitantemente el grupo protector sililo para dar 84 mg del producto del título.
MS (ESP): 438 (M+1) para C_{22}H_{20}FN_{5}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,24 (dd, 1H); 3,45 (dd, 1H); 3,49-3,59 (m, 2H); 3,97 (m, 1H); 4,31 (t, 1H); 4,76 (m, 1H); 4,88-4,89 (m, 2H); 5,02 (m, 1H); 5,21 (m, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,56-7,66 (m solapante, 4H); 7,76-7,79 (m solapante, 3H); 8,2 (s, 1H).
Ejemplo 44 N-[((5S)-3-{4'-[(5R)-5-(Hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida
154
Se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1M, 0,69 ml, 0,69 mM) a una solución de N-[((5S)-3-{4'-[(5R)-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-metil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida (300 mg, 0,57 mM) en THF (5 ml). Después de aproximadamente 2 horas, se añadió acetato de etilo y la suspensión resultante se filtró. La torta del filtro se lavó con agua y acetato de etilo para dar 140 mg del producto del título.
MS (ESP): 410 (M+1) para C_{22}H_{23}N_{3}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,84 (s, 3H); 3,22 (dd, 1H); 3,41-3,49 (m, 3H); 3,50-3,53 (m, 2H); 3,79 (dd, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,70-4,77 (m, 2H); 5,00 (m, 1H); 7,64-7,78 (m solapante, 8H); 8,26 (t, 1H).
Los compuestos intermedios para este compuesto se prepararon como sigue:
N-[((5S)-3-{4'-[(5R)-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-metil-4,5-dihidroisoxazol-3-il-1,1'-bifenil-4-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida
155
Se utilizó el procedimiento del Ejemplo 41, pero partiendo de N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(trimetilestannil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il)metil)acetamida (476 mg, 1,20 mM) y (5R)-3-(4-bromofenil)-5-({[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol (370 mg, 1,00 mM) para dar el producto deseado después de 7 horas a 90ºC. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice utilizando 90% de acetato de etilo/hexanos dio 398 mg del producto del título.
MS (APCI): 524 (M+1) para C_{28}H_{37}N_{3}O_{5}Si
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,04 (s, 3H); 0,06 (s, 3H); 0,83 ((s, 9H); 1,84 (s, 3H); 3,20 (dd, 1H); 3,40-3,47 (m, 3H); 3,68-3,81 (m solapante, 3H); 4,17 (m, 1H); 4,72-4,80 (m, 2H); 7,64-7,78 (m, 8H); 8,26 (t, 1H).
(5R)-3-(4-Bromofenil)-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi]-metil)-4,5-dihidroisoxazol
156
La preparación de (5R)-3-(4-bromofenil)-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol a partir de (5R)-[3-(4-bromofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metanol fue igual que la expuesta en el Ejemplo 6 para el racemato. El producto del título se obtuvo con 99% de rendimiento. Los datos analíticos eran también indistinguibles de los del racemato.
La mezcla racémica de [3-(4-bromofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metanol se separó utilizando una columna Chiracel OJ (500 mm x 50 mm, 10 \mu) empleando 30% de isopropanol en hexano a un caudal de 100 ml/min. La separación se observó a 254 nm. Se asignó al primer pico la configuración R. [\alpha_{D}] = -126,8º.
La asignación de la estereoquímica absoluta se hizo por comparación del signo de rotación y el orden de elución de compuestos análogos (D.P. Curran et al., Tet. Letters, 1988, 29(29), 3555-3558; C. Ticozzi y A. Zanalotti, Tet. Letters, 1994, 35(40), 7421-7424).
Ejemplo 45 N-[((5S)-3-[4'-[(5S)-5-(Hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida
157
La preparación del compuesto del título fue análoga a la indicada en el Ejemplo 44 excepto que se utilizó como material de partida N-[((5S)-3-{4'-[(5S)-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida (200 mg, 0,38 mM). El producto bruto se recristalizó en N-metil-pirrolidinona y agua para dar 41 mg del producto del título.
MS (ESP): 410 (M+1) para C_{22}H_{23}N_{3}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,84 (s, 3H); 3,22 (dd, 1H); 3,41-3,49 (m, 3H); 3,50-3,53 (m, 2H); 3,79 (dd, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,70-4,77 (m, 2H); 5,00 (br s, 1H); 7,64-7,78 (m solapante, 8H); 8,26 (t, 1H).
Los compuestos intermedios para este compuesto se prepararon como sigue:
N-[((5S)-3-{4'-[(5S)-5-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-metil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida
158
Se utilizó el procedimiento del Ejemplo 41, pero partiendo de N-({[5S)-2-oxo-3-[4-(trimetilestannil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida (476 mg, 1,20 mM) y (5S)-3-(4-bromofenil)-5-({[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol (370 mg, 1,00 mM) para dar el producto deseado después de aproximadamente 20 horas a 90ºC. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice utilizando 90% acetato de etilo/hexanos dio 284 mg del producto del título.
MS (APCI): 524 (M+1) para C_{28}H_{37}N_{3}O_{5}Si
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,04 (s, 3H); 0,06 (s, 3H); 0,83 ((s, 9H); 1,84 (s, 3H); 3,26 (dd, 1H); 3,40-3,47 (m, 3H); 3,70-3,81 (m solapante, 3H); 4,17 (t, 1H); 4,74-4,77 (m, 2H); 7,64-7,78 (m, 8H); 8,26 (t, 1H).
(5S)-3-(4-Bromofenil)-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-metil)-4,5-dihidroisoxazol
159
La preparación de (5S)-3-(4-bromofenil)-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4,5-dihidroisoxazol a partir de
(5S)-3-(4-bromofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metanol fue igual que la indicada en el Ejemplo 6 para el racemato. El producto del título se obtuvo con rendimiento de 97%. Los datos analíticos eran también indistinguibles de los del racemato.
La mezcla racémica de [3-(4-bromofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metanol se separó utilizando una columna Chiracel OJ (500 mm x 50 mm, 10 \mu) utilizando 30% de isopropanol en hexano a un caudal de 100 ml/min. La separación se observó a 254 nm. Se asignó al segundo pico la configuración S. [\alpha_{D}] = +103,8.
La asignación de la estereoquímica absoluta se hizo por comparación del signo de rotación y el orden de elución de compuestos análogos (D.P. Curran et al., Tet. Letters, 1988, 29(29), 3555-3558; C. Ticozzi y A. Zanarotti, Tet. Letters, 1994, 35(40), 7421-7424).
Ejemplo 46 (5S)-3-(2-Fluoro-4'-5-[(4-metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-4,5-dihidroisoxazol-3-il}-1,1'-bifenil-4-il)-5-[(isoxazol-3-ilamino)metil]-1,3-oxazolidinon-2-ona
160
A una solución de N-[(5R)-3-(2-fluoro-4'-{5-[(4-metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-4,5-dihidroisoxazol-3-il}-1,1'-bifenil-4-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil-N-(isoxazol-3-il)carbamato de terc-butilo (41 mg, 0,067 mM) en diclorometano (1 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml). Después de aproximadamente 30 min, la solución se concentró a vacío para dar 33 mg del compuesto del título.
MS (ESP): 518 (M+1) para C_{26}H_{24}FN_{7}O_{4}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,23 (s, 3H); 3,30 (dd, 1H); 3,43-3,50 (m, 2H); 3,62 (dd, 1H); 3,87 (dd, 1H); 4,21 (t, 1H); 4,54-4,62 (m, 2H); 4,92 (m, 1H); 5,13 (m, 1H); 6,01 (s, 1H); 7,43-7,49 (m, 2H); 7,60-7,64 (m, 3H); 7,23 (d, 2H); 7,87 (s, 1H); 8,39 (s, 1H).
El compuesto intermedio para este compuesto se preparó como sigue:
N-[(5R)-3-(2-Fluoro-4'-{5-[(4-metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-4,5-dihidroisoxazol-3-il}-1,1'-bifenil-4-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil-N-(isoxazol-3-il)carbamato de terc-butilo
161
Se utilizó el procedimiento del Ejemplo 41, pero partiendo de 4-metil-1-({3-[4-(trimetilestannil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol-5-il}metil)-1H-1,2,3-triazol (729 mg, 1,80 mM) y éster terc-butílico del ácido N-(5R)-[3-(3-fluoro-4-yodo-fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-ilmetil]-N-isoxazol-3-il-carbámico (755 mg, 1,50 mM). Se obtuvo un total de 269 mg del producto del título después de purificación por cromatografía en fase inversa utilizando una columna de fase fenilo unida a éter con protección de los extremos polares (250 x 50 mm, 10 \mu). La fase móvil era agua con 0,1% ácido trifluoroacético/acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético. La fase orgánica se incrementó desde 20 a 95% durante 35 minutos con un caudal de 100 ml/min y la recogida de las muestras se observó a 280 nm.
MS (ESP): 618 (M+1) para C_{31}H_{32}FN_{7}O_{6}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,51 (s, 9H); 2,08 (s, 3H); 3,32 (dd, 1H); 3,64 (dd, 1H); 3,93 (dd, 1H); 4,02 (dd, 1H); 4,27-4,33 (m, 2H); 4,56-4,63 (m, 2H); 5,06 (m, 1H); 5,15 (m, 1H); 6,89 (s, 1H); 7,48 (dd, 1H); 7,62-7,75 (m solapante, 6H); 7,75 (s, 1H); 8,55 (d, 1H).
Ejemplo 47 Di-terc-butil-fosfato de [3-(4'-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-1,1'-bifenil-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
162
Se disolvieron di-terc-butil-fosfato de [3-(4-bromofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metilo (0,25 g, 0,55 mmol), N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(trimetilestannil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida (0,25 g, 0,66 mmol), tri-2-furilfosfina (0,026 g, 0,11 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)paladio(0) (0,05 g, 0,55 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y se desgasificaron tres veces. La mezcla se calentó a 90ºC y se agitó durante 5 h, después de lo cual se agitó a 25ºC durante 12 horas. La solución se concentró a vacío y se purificó por cromatografía súbita con sílice empleando 5-10% de metanol en diclorometano como eluyente, obteniéndose 0,12 g del producto deseado como una espuma de color blanco amarillento.
MS (ESP) 490,21 [(M+3H^{+}) - (2t-Bu)] (masa calculada: 489,43) y 602,35 (MH^{+}) para C_{30}H_{40}N_{3}O_{8}P
^{1}HNMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,4 (d, 18H); 1,84 (s, 3H); 3,25 (dd, 1H); 3,44 (t, 2H); 3,57 (dd, 1H); 3,81 (dd, 1H); 3,99 (m, 2H); 4,18 (t, 1H); 4,75 (m, 1H); 4,94 (m, 1H); 7,65 (d, 2H); 7,76 (m, 6H); 8,26 (t, 1H).
El compuesto intermedio de fosfato para el Ejemplo 47 se preparó como sigue:
Di-terc-butil-fosfato de [3-(4-bromofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
163
Se disolvió [3-(4-bromofenil)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metanol (2,5 g, 9,8 mmol) en diclorometano (100 ml). Se añadieron secuencialmente a esta solución N,N-dietilfosforoamidito de di-terc-butilo (3,3 ml, 11,7 mmol) y 1H-tetrazol (1,2 g, 17,6 mmol). Después de 1,5 h de agitación a la temperatura ambiente, la solución se enfrió a 0ºC y se añadió ácido m-cloroperbenzoico (70%; 3,6 g, 14,7 mmol). Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente; se añadió una solución de bisulfito de sodio y la mezcla se agitó aproximadamente 5 minutos. Después de diluir con diclorometano, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x), y las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando 0-5% de metanol en diclorometano como eluyente, dando como resultado 4,1 g del producto deseado.
MS (ESP) 336,06 (M - 2tBu + 3H^{+}) (calc.: 336,08) para C_{18}H_{27}BrNO_{5}P.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,38 (d, 18H); 3,22 (dd, 1H); 3,53 (dd, 1H); 3,98 (m, 2H); 4,93 (m, 1H); 7,64 (q, 4H).
Ejemplo 48 Dihidrogenofosfato de [3-{4'-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-1,1'-bifenil-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metilo
164
Se disolvió fosfato de [3-(4'-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-1,1'-bifenil-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metil-di-terc-butilo (95 mg, 0,16 mmol) en diclorometano (1 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (0,1 ml). La solución se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente, y se concentró luego a vacío. Se añadió diclorometano y las materias volátiles se eliminaron a vacío. Se repitió esto dos veces con diclorometano y 5 veces con dietil-éter. Se obtuvo un sólido amarillo pálido (78 mg) correspondiente al producto deseado.
MS (ESP) 490,21 (MH+) para C_{22}H_{24}N_{3}O_{8}P.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,84 (s, 3H); 3,28 (dd, 1H); 3,44 (t, 2H); 3,54 (dd, 1H); 3,80 (dd, 1H); 3,94 (m, 2H); 4,18 (t, 1H); 4,75 (m, 1H); 4,91 (m, 1H); 7,66 (d, 2H); 7,76 (m, 6H); 8,26 (t, 1H).
Fosfato de [3-(4'-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-1,1'-bifenil-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metil-disodio
165
Se suspendió dihidrogenofosfato de [3-(4'-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-1,1'-bifenil-4-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metilo (78 mg) en agua (15 ml). El pH se ajustó lentamente desde aproximadamente pH 3,5 a aproximadamente pH 7,5 utilizando una solución de bicarbonato de sodio saturado. Se eliminó el agua por liofilización, dando como resultado 130 mg de un sólido blanco (producto deseado + bicarbonato de sodio en exceso).
Ejemplo 49 N-{[(5S)-3-(4-{5-[5-(Hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]tien-2-il}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetami-da
166
Se pusieron en un matraz N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(trimetilestannil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida (500 mg, 1,26 mM), [3-(5-bromotien-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metanol (330 mg, 1,26 mM), aducto tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)-cloroformo (130 mg, 0,126 mM) y tri-2-furilfosfina (58 mg, 0,252 mM). Se desgasificaron los sólidos y se pusieron bajo nitrógeno. Se añadió dioxano anhidro (10 ml) y la suspensión se calentó a 90ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano para dar el compuesto del título (220 mg).
MS (APCI): 416 (M+1) para C_{20}H_{21}N_{3}O_{5}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,84 (s, 3H); 3,18-3,51 (m, 6H); 3,80 (t, 1H); 4,15 (t, 1H); 4,73 (m, 2H); 5,08 (m, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,59 (d, 2H); 7,75 (d, 2H); 8,25 (t, 1H).
Ejemplo 50 (5R)-3-(4-{5-[5-(Hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]tien-2-il}fenil)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il-metil)-1,3-oxazolidin-2-ona
167
Se pusieron en un matraz (5R)-3-(4-yodofenil)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3-oxazolidin-2-ona (214 mg, 0,58 mM), {3-[5-(trimetilestannil)-tien-2-il]-4,5-dihidroisoxazol-5-il}metanol (200 mg, 0,58 mM), aducto de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)-cloroformo (60 mg, 0,058 mM) y tri-2-furilfosfina (27 mg, 0,116 mM). Se desgasificaron los sólidos y se pusieron bajo nitrógeno. Se añadió dioxano anhidro (5 ml) y la suspensión se calentó a 90ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano para dar el compuesto del título (100 mg).
MS (APCI): 426 (M+1) para C_{20}H_{19}N_{5}O_{4}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,18-3,57 (m, 5H); 3,94 (dd, 1H); 4,31 (t, 1H); 4,75 (m, 1H); 4,84 (d, 2H); 5,16 (m, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,53 (d, 2H); 7,71 (d, 2H); 7,76 (s, 1H); 8,18 (s, 1H).
El compuesto intermedio para este compuesto se preparó como sigue:
{3-[5-(Trimetilestannil)tien-2-il]-4,5-dihidroisoxazol-5-il}metanol
168
Se pusieron bajo nitrógeno [3-(5-bromotien-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metanol (3,7 g, 14,10 mM) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (593 mg, 0,847 mM). Se añadió dioxano anhidro (50 ml) y la suspensión se calentó a 90ºC. Se añadió hexametildiestaño (5,00 g, 15,53 mM) y la solución resultante se agitó a 90ºC durante 16 horas. Se enfrió la solución y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano para dar el producto deseado (2,5 g).
MS APCI): 347 (M+1) para C_{11}H_{17}NO_{2}SSn
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,36 (s, 9H); 3,19 (dd, 1H); 3,40 (dd, 1H); 3,49 (br t, 2H); 4,70 (m, 1H); 4,98 (t, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,41 (d, 1H).
Ejemplo 51 (5R)-3-(4-{5-[5-(Hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]tien-2-il}fenil)-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona
169
Se pusieron en un matraz (5R)-3-(4-yodofenil)-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona (222 mg, 0,58 mM), {3-(5-(trimetilestannil)tien-2-il]-4,5-dihidroisoxazol-5-il}metanol (200 mg, 0,58 mM), aducto de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)-cloroformo (60 mg, 0,058 mM) y tri-2-furilfosfina (27 mg, 0,116 mM). Los sólidos se desgasificaron y se pusieron bajo nitrógeno. Se añadió dioxano anhidro (5 ml) y la suspensión se calentó a 90ºC durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano para dar el compuesto del título (90 mg).
MS (APCI): 440 (M+1) para C_{21}H_{21}N_{5}O_{4}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,23 (s, 3H); 3,18-3,56 (m, 4H); 3,91 (dd, 1H); 4,26 (t, 1H); 4,76 (m, 3H); 5,01 (t, 1H); 5,11 (m, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,54 (d, 2H); 7,71 (d, 2H); 7,87 (s, 1H).
Ejemplo 52 N-{[(5S)-3-(3-Fluoro-4-{5-[5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]tien-2-il}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida
170
Se pusieron en un matraz N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida (273 mg, 0,72 mM), {3-[5-(trimetilestannil)tien-2-il]-4,5-dihidroisoxazol-5-il}metanol (250 mg, 0,72 mM), aducto de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)-cloroformo (75 mg, 0,072 mM) y tri-2-furilfosfina (34 mg, 0,145 mM). Se desgasificaron los sólidos y se pusieron bajo nitrógeno. Se añadió dioxano anhidro (5 ml) y la suspensión se calentó a 90ºC durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano para dar el compuesto del título (180 mg).
MS (APCI): 434 (M+1) para C_{20}H_{20}N_{3}O_{5}SF
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,84 (s, 3H); 3,19-3,52 (m, 6H); 3,79 (dd, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,76 (m, 2H); 5,01 (m, 1H); 7,41-7,44 (m, 2H); 7,56 (d, 1H); 7,60 (dd, 1H); 7,87 (t, 1H); 8,24 (t, 1H).
Ejemplo 53 (5R)-3-(3-Fluoro-4-{5-[5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]tien-2-il}fenil)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3-oxazolidin-2-ona
171
Se pusieron en un matraz (5R)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3-oxazolidin-2-ona (280 mg, 0,72 mM), {3-[5-(trimetilestannil)tien-2-il]-4,5-dihidroisoxazol-5-il)metanol (250 mg, 0,72 mM), aducto de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)-cloroformo (75 mg; 0,072 mM) y tri-2-furilfosfina (34 mg, 0,145 mM). Se desgasificaron los sólidos y se pusieron bajo nitrógeno. Se añadió dioxano anhidro (5 ml) y la suspensión se calentó a 90ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano para dar el compuesto del título (170 mg).
MS (APCI): 444 (M+1) para C_{20}H_{18}N_{5}O_{4}SF
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,19-3,52 (m, 6H); 3,95 (dd, 1H); 4,31 (t, 1H); 4,78 (m, 1H); 4,87 (d, 2H); 5,09 (m, 1H); 5,20 (m, 1H); 7,36-7,40 (m, 2H); 7,54-7,59 (m, 2H); 7,77 (s, 1H); 7,86 (t, 1H); 8,18 (s, 1H).
Ejemplo 54 (5R)-3-(3-Fluoro-4-{5-[5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]tien-2-il}fenil)-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona
172
Se pusieron en un matraz (5R)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona (232 mg, 0,58 mM), {3-[5-(trimetilestannil)-tien-2-il]-4,5-dihidroisoxazol-5-il}-metanol (200 mg, 0,58 mM), aducto de tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0)-cloroformo (60 mg, 0,058 mM) y tri-2-furilfosfina (27 mg, 0,116 mM). Se desgasificaron los sólidos y se pusieron bajo nitrógeno. Se añadió dioxano anhidro (5 ml) y la suspensión se calentó a 90ºC durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano para dar el compuesto del título (160 mg).
MS (APCI): 458 (M+1) para C_{21}H_{20}N_{5}O_{4}SF
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,23 (s, 3H); 3,18-3,52 (m, 4H); 3,92 (dd, 1H); 4,30 (t, 1H); 4,69-4,84 (m, 3H); 5,01 (t, 1H); 5,16 (m, 1H); 7,37-7,40 (m, 2H); 7,57-7,67 (m, 2H); 7,84-7,94 (m, 2H).
Ejemplo 55 (5R)-3-(3-Fluoro-4-{5-[5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]tien-2-il}fenil)-5-(hidroximetil)-1,3-oxazolidin-2-ona
173
Se pusieron en un matraz (5R)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-5-(hidroximetil)-1,3-oxazolidin-2-ona (195 mg, 0,58 mM), {3-[5-(trimetilestannil)tien-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il)metanol (200 mg, 0,58 mM), aducto de tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0)-cloroformo (60 mg, 0,058 mM) y tri-2-furilfosfina (27 mg, 0,116 mM). Se desgasificaron los sólidos y se pusieron bajo nitrógeno. Se añadió dioxano anhidro (5 ml) y la suspensión se calentó a 90ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano para dar el compuesto del título (60 mg).
MS (APCI): 393 (M+1) para C_{18}H_{17}N_{2}O_{5}SF
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,19-3,72 (m, 9H); 3,88 (dd, 1H); 4,16 (t, 1H); 4,75 (m, 2H); 7,40 (dd, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,63 (dd, 1H); 7,86 (t, 1H).
Ejemplo 56 N-({((5S)-3-[4-(5-{5-[(Acetilamino)metil]-4,5-dihidroisoxazol-3-il}tien-2-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxa-zolidin-5-il}metil}acetamida
174
Se pusieron en un matraz N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(trimetilestannil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida (500 mg, 1,26 mM), N-([3-(5-bromotien-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metil}acetamida (382 mg, 1,26 mM), aducto de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)-cloroformo (130 mg, 0,126 mM) y tri-2-furilfosfina (58 mg, 0,252 mM). Se desgasificaron los sólidos y se pusieron bajo nitrógeno. Se añadió dioxano anhidro (5 ml) y la suspensión se calentó a 90ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 5% metanol en diclorometano para dar el compuesto del título (85 mg).
MS (APCI): 457 (M+1) para C_{22}H_{24}N_{4}O_{5}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,83 (s, 6H); 3,13-3,52 (m, 6H); 3,80 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,75 (m, 2H); 5,08 (m, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,59 (d, 2H); 7,73 (d, 2H); 8,15 (t, 1H); 8,25 (t, 1H).
Ejemplo 57 N-(5R)-3-(5-{5-[5-(Hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]tien-2-il}pirid-2-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-ilmetil-aceta-mida
175
Se pusieron en un matraz N-{[(5S)-3-(5-bromopirid-2-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida (181 mg, 0,58 mM), {3-[5-(trimetilestannil)tien-2-il]-4,5-dihidroisoxazol-5-il}metanol (200 mg, 0,58 mM), aducto de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)-cloroformo (60 mg, 0,058 mM) y tri-2-furilfosfina (27 mg, 0,116 mM). Los sólidos se desgasificaron y se pusieron bajo nitrógeno. Se añadió dioxano anhidro (5 ml) y la suspensión se calentó a 90ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano para dar el compuesto del título (118 mg).
MS (APCI): 417 (M+1) para C_{19}H_{20}N_{4}O_{5}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,83 (s, 3H); 3,21-3,52 (m, 6H); 3,89 (dd, 1H); 4,24 (t, 1H); 4,76 (m, 2H); 5,03 (m, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 8,15 (m, 2H); 8,26 (t, 1H); 8,74 (m, 1H).
Ejemplo 58 (5R)-3-(5-{5-[5-(Hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]tien-2-il}pirid-2-il)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3-oxazolidin-2-ona
176
Se pusieron en un matraz (5R)-3-(5-bromopirid-2-il)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3-oxazolidin-2-ona (187 mg, 0,58 mM), {3-[5-(trimetilestannil)tien-2-il]-4,5-dihidroisoxazol-5-il}metanol (200 mg, 0,58 mM), aducto de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)-cloroformo (60 mg, 0,058 mM) y tri-2-furilfosfina (27 mg, 0,116 mM). Los sólidos se desgasificaron y se pusieron bajo nitrógeno. Se añadió dioxano anhidro (5 ml) y la suspensión se calentó a 90ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano para dar el compuesto del título (99 mg).
MS (APCI): 427 (M+1) para C_{19}H_{18}N_{6}O_{4}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,19-3,52 (m, 4H); 4,06 (dd, 1H); 4,34 (t, 1H); 4,75 (m, 1H); 4,87 (d, 2H); 5,02 (m, 1H); 5,17 (m, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,76 (s, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,74 (d, 1H).
Ejemplo 59 (5R)-3-(5-{5-[5-(Hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]tien-2-il}pirid-2-il)-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona
177
Se pusieron en un matraz (5R)-3-(5-bromopirid-2-il)-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona (195 mg, 0,58 mM), {3-[5-(trimetilestannil)tien-2-il]-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metanol (200 mg, 0,58 mM), aducto de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)-cloroformo (60 mg, 0,058 mM) y tri-2-furilfosfina (27 mg, 0,116 mM). Se desgasificaron los sólidos y se pusieron bajo nitrógeno. Se añadió dioxano anhidro (5 ml) y se calentó la suspensión a 90ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano para dar el compuesto del título (72 mg).
MS (APCI): 441 (M+1) para C_{19}H_{18}N_{6}O_{4}S
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,22 (s, 3H); 3,19-3,52 (m, 4H); 4,02 (dd, 1H); 4,34 (t, 1H); 4,78 (m, 1H); 4,83 (d, 2H); 5,15 (m, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,04 (d, 1H); 8,15 (m, 1H); 8,73 (d, 1H).
Ejemplo 60 N-{[(5S)-3-(4-[2-[5-(Hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]pirid-5-il}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}aceta-mida
178
Se pusieron en un matraz N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(trimetilestannil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida (300 mg, 0,76 mM), [3-(5-bromopiridin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metanol (194 mg, 0,76 mM), aducto de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)-cloroformo (78 mg, 0,076 mM) y tri-2-furilfosfina (35 mg, 0,152 mM). Los sólidos se desgasificaron y se pusieron bajo nitrógeno. Se añadió dioxano anhidro (5 ml) y la suspensión se calentó a 90ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano para dar el compuesto del título (83 mg).
MS (APCI): 411 (M+1) para C_{21}H_{22}N_{4}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,85 (s, 3H); 3,25-3,58 (m, 6H); 3,81 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,77 (m, 2H); 5,01 (m, 1H); 7,68 (d, 2H); 7,83 (d, 2H); 7,95 (d, 1H); 8,18 (dd, 1H); 8,25 (t, 1H); 8,98 (d, 1H).
Ejemplo 61 (5R)-3-(3-Fluoro-4-{2-[5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]pirid-5-il}fenil)-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona
179
Se pusieron en un matraz (5R)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-5-[(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona (236 mg, 0,58 mM), {3-[5-(trimetilestannil)piridin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metanol (200 mg, 0,58 mM), aducto de tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0)-cloroformo (60 mg, 0,058 mM) y tri-2-furilfosfina (27 mg, 0,116 mM). Se desgasificaron los sólidos y se pusieron bajo nitrógeno. Se añadió dioxano anhidro (5 ml) y la suspensión se calentó a 90ºC durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano para dar el compuesto del título (70 mg).
MS (APCI): 453 (M+1) para C_{22}H_{21}N_{6}O_{4}F
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 2,23 (s, 3H); 3,25-3,54 (m, 4H); 3,94 (dd, 1H); 4,29 (t, 1H); 4,77 (d, 2H); 4,84 (m, 1H); 5,01 (m, 1H); 5,16 (m, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,58 (dd, 1H); 7,70 (t, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 8,05 (m, 1H); 8,83 (d, 1H).
El compuesto intermedio para este compuesto se preparó como sigue:
{3-[5-(Trimetilestannil)pirid-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il}metanol
180
Se pusieron bajo nitrógeno [3-(5-bromopirid-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il]metanol (3,6 g, 14,0 mM) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (982 mg, 1,4 mM). Se añadió dioxano anhidro (50 ml) y la suspensión se calentó a 90ºC. Se añadió hexametildiestaño (5,00 g, 15,4 mM) y la solución resultante se agitó a 90ºC durante 16 horas. Se enfrió la solución y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano para dar el producto deseado (2,0 g).
MS (APCI): 341 (M+1) para C_{12}H_{18}N_{2}O_{2}Sn
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 0,33 (s, 9H); 3,36 (dd, 1H); 3,43 (dd, 1H); 3,54 (m, 2H); 4,74 (m, 1H); 4,98 (m, 1H); 7,92 (dd, 1H); 8,10 (dd, 1H); 8,98 (d, 1H).
Ejemplo 62 N-{[(5S)-3-(5'-{5-[(Acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2,2'-bitien-5-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil]-acetamida
181
Se pusieron en un matraz N-acetil-N-{[(5S)-3-(5-yodotien-2-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}carbamato de terc-butilo (233 mg, 0,50 mM), 4-(trimetilestannil)-piridina (143 mg, 0,60 mM), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (63 mg, 0,089 mM) y trietilamina (0,170 ml). Se desgasificaron los sólidos y se pusieron bajo nitrógeno. Se añadió dimetilformamida anhidra (5 ml) y la suspensión se calentó a 60ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 55% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título (51 mg). Este compuesto se disolvió en diclorometano (5 ml), y se trató luego con ácido trifluoroacético (1 ml). la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el disolvente, y el residuo se re-evaporó con diclorometano para dar el producto deseado como un sólido (28 mg).
P.F.: 257-260ºC
MS (APCI): 479 (M+1) para C_{20}H_{22}N_{4}O_{6}
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 1,46 (s, 3H); 3,06 (br t, 2H); 3,35 (m, 1H); 3,74 (t, 1H); 4,46 (m, 1H); 6,08 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 7,86 (br t, 1H).
El N-acetil-N-{[(5S)-3-(5-yodotien-2-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}carbamato de terc-butilo utilizado en esta reacción se puede preparar por protección con un grupo terc-butoxicarbonilo de N-((5S)-[3-(5-yodotien-2-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil)-acetamida [Riedl, Bernd; Haebich, Dieter; Stolle, Andreas; Wild, Hanno; Endermann, Rainer; Bremm, Klaus Dieter; Kroll, Hein-Peter; Labischinski, Harald; Schaller, Klaus; Werling, Hans-Otto. Preparación de 3-heteroaril-2-oxazolidinonas como antibacterianos. Documento EP 693491 A1 (1996)].
El ejemplo siguiente se preparó por un procedimiento similar al Ejemplo 19 anterior:
Ejemplo 63 (5S)-3-{2,2'-Difluoro-4'-[5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-5-[(isoxazol-3-ilamino)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona
182
Rendimiento = 22 mg
MS (ESP+): (M+H)^{+} 471,31 para C_{23}H_{20}F_{2}N_{4}O_{5}
NMR (DMSO-d_{6}): 3,20 (dd, 1H); 3,41 a 3,52 (m, 4H); 3,57 (dd, 1H); 3,85 (q, 1H); 4,20 (t, 1H); 4,77 (m, 1H); 4,91 (m, 1H); 6,03 (d, 1H); 6,59 (t, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,48 a 7,57 (m, 3H); 7,59 a 7,65 (m, 2H); 8,33 (d, 1H).
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Ejemplo 64
A continuación se ilustran formas de dosificación farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la invención, un éster hidrolizable in vivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con inclusión de una sal farmacéuticamente aceptable de un éster hidrolizable in vivo (en lo sucesivo compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en humanos:
(a)
Tableta I mg/tableta
Compuesto X 500
Lactosa Ph. Eur 430
Croscarmelosa sódica 40
Polivinilpirrolidona 20
Estearato de magnesio 10
(b)
Tableta II mg/tableta
Compuesto X 100
Lactosa Ph. Eur 179
Croscarmelosa sódica 12
Polivinilpirrolidona 6
Estearato de magnesio 3
(c)
Tableta III mg/tableta
Compuesto X 50
Lactosa Ph. Eur 229
Croscarmelosa sódica 12
Polivinilpirrolidona 6
Estearato de Magnesio 3
(d)
Tableta IV mg/tableta
Compuesto X 1
Lactosa Ph. Eur 92
Croscarmelosa sódica 4
Polivinilpirrolidona 2
Estearato de magnesio 1
(e)
Cápsula mg/cápsula
Compuesto X 10
Lactosa Ph. Eur 389
Croscarmelosa sódica 100
Estearato de magnesio 1
(f)
Inyección I
Compuesto X 50% p/v
Solución acuosa isotónica hasta 100%
(g)
Inyección II (v.g. bolus)
Compuesto X 10% p/v
Solución acuosa isotónica hasta 100%
(h)
Inyección III
Compuesto X 5% p/v
Solución acuosa isotónica hasta 100%
(i)
Inyección IV (v.g. infusión)
Compuesto X 1% p/v
Solución acuosa isotónica hasta 100%
Pueden utilizarse tampones, agentes tensioactivos farmacéuticamente aceptables, aceites o codisolventes tales como polietilen-glicol, polipropilen-glicol, glicerol o etanol, deslizantes (tales como dióxido de silicio) o agentes complejantes tales como una ciclodextrina (por ejemplo, hidroxipropil-\beta-ciclodextrina o sulfobutiléter-\beta-ciclodextrina) para ayudar a la formulación. Asimismo, pueden conseguirse mejoras en la solubilidad en agua, en caso deseado, por ejemplo, por conjugación de un compuesto de la invención con un fosfolípido (tal como un derivado de (fosfo)colina) para formar una emulsión micelar.
Nota: Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo como se describe en "Remington: The Science & Practice of Pharmacy" Vols. I & II (compilador A.R. Gennaro (presidente) et al., editor: Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania; edición 19ª-1995) y "Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design" (compilador M.E. Aulton; editor: Churchill Livingstone; publicado por primera vez en 1988). Las tabletas (a)-(d) pueden recubrirse (con polímero) por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento entérico de acetato-ftalato de celulosa.
Ejemplo 65 (5R)-3-(3-Fluoro-4-(6-(5-hidroximetil-4,5-dihidroisoxazol-3-il)piridin-3-il)fenil)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3-oxazolidin-2-ona
183
Se pusieron en un matraz (5R)-3-(3-fluoro-4-yodofenil)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3-oxazolidin-2-ona (342 mg, 0,88 mM), {3-[5-(trimetilestannil)piridin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-il}metanol (300 mg, 0,88 mM), aducto de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)-cloroformo (91 mg, 0,088 mM), 0,1 equiv.) y tri-2-furilfosfina (41 mg, 0,176 mM, 0,2 equiv.). El contenido del matraz se desgasificó y se puso bajo nitrógeno. Se añadió dioxano anhidro (5 ml) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 5 horas y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice; elución con 5% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título (170 mg).
MS (APCI): 439 (M+1) para C_{21}H_{19}N_{6}O_{4}F
NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,42-3,54 (m, 4H); 3,96 (dd, 1H); 4,31 (t, 1H); 4,80 (m, 1H); 4,86 (d, 2H); 5,00 (br s, 1H); 5,20 (m, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,69 (t, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,98-8,07 (m, 2H); 8,19 (s, 1H); 8,82 (br s, 1H).

Claims (19)

1. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo,
184
en donde en (I) C es un resto biarilo C'-C''
185
donde C' y C'' son independientemente anillos arilo o heteroarilo tales que el fragmento central C está representado por uno cualquiera de los grupos D a L siguientes:
186
187
188
en donde los grupos D a L pueden estar unidos a los anillos A y B en cualquier orientación;
en donde, en los grupos D a L, R_{2}a, R_{2}b, R_{3}a y R_{3}b son:
independientemente hidrógeno o flúor;
en donde A y B se seleccionan independientemente de
189
en donde i) y/o ii) están enlazados como se muestra en (I) por la posición 3 al grupo C y sustituidos en la posición 5 como se muestra en (I) con -CH_{2}-R_{1}a y -CH_{2}-R_{1}b;
R_{1}a y R_{1}b se seleccionan independientemente de hidroxi, -NHC(=W)R_{4}, -OC(=O)R_{4},
190
en donde W es O o S;
R_{4} es hidrógeno, amino, (1-4C)alquilo, -NH(1-4C)alquilo, -N(di-(1-4C)alquilo), -O(1-4C)alquilo o -S(1-4C)alquilo, (2-4C)alquenilo, -(CH_{2})_{p}(3-6C)-cicloalquilo o -(CH_{2})_{p}(3-6C)cicloalquenilo en donde p es 0, 1 ó 2;
en donde en a) HET-1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros enlazado a C que contiene 2 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, anillo que está sustituido opcionalmente en un átomo de carbono disponible con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de (1-4C)alquilo, (2-4C)alquenilo, (3-6C)cicloalquilo, amino, (1-4C)alquilamino, di-(1-4C)alquilamino, (1-4C)alquiltio, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxicarbonilo, halógeno, ciano y trifluorometilo y/o en un átomo de nitrógeno disponible (con la condición de que el anillo no se cuaternice por ello) con (1-4C)alquilo; o
HET-1 es un anillo heteroarilo de 6 miembros enlazado a C que contiene 2 ó 3 heteroátomos de nitrógeno, anillo que está sustituido opcionalmente en cualquier átomo C disponible con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de (1-4C)alquilo, (2-4C)alquenilo, (3-6C)cicloalquilo, amino, (1-4C)-alquilamino, di-(1-4C)alquilamino, (1-4C)alquiltio, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxicarbonilo, halógeno, ciano y trifluorometilo y/o en un átomo de nitrógeno disponible (con la condición de que el anillo no se cuaternice por ello) con (1-4C)alquilo; en donde en b)
HET-2 es un anillo heterocíclico de 5 miembros enlazado a N, total o parcialmente insaturado, que contiene o bien (i) 1 a 3 heteroátomos de nitrógeno adicionales o (ii) un heteroátomo adicional seleccionado de O y S junto con un heteroátomo de nitrógeno adicional opcional; anillo que está sustituido opcionalmente en un átomo C con un grupo oxo o tioxo; y/o anillo que está sustituido opcionalmente en cualquier átomo C disponible con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de (1-4C)-alquilo, (2-4C)-alquenilo, (3-6C)cicloalquilo, amino, (1-4C)alquilamino, di-(1-4C)alquilamino, (1-4C)-alquiltio, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxicarbonilo, halógeno, ciano y trifluorometilo y/o en un átomo de nitrógeno disponible (con la condición de que el anillo no se cuaternice por ello) con (1-4C)alquilo; o
HET-2 es un anillo di-hidro-heteroarilo de 6 miembros enlazado a N que contiene hasta 3 heteroátomos de nitrógeno en total (con inclusión del heteroátomo de enlace), estando dicho anillo sustituido en un átomo C adecuado con oxo o tioxo y/o estando dicho anillo sustituido opcionalmente en cualquier átomo C disponible con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de (1-4C)alquilo, (2-4C)alquenilo, (3-6C)cicloalquilo, amino, (1-4C)alquilamino, di-(1-4C)alquilamino, (1-4C)alquiltio, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alcoxicarbonilo, halógeno, ciano y trifluorometilo y/o en un átomo de nitrógeno disponible (con la condición de que el anillo no se cuaternice por ello) con (1-4C)alquilo; y en donde en cada aparición, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y los sustituyentes en HET-1 y HET-2, o en R_{4} está sustituido opcionalmente con uno o más F, Cl o CN; en donde en c)
R_{5} es hidrógeno, (3-6C)cicloalquilo, feniloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, fluoreniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, (1-6C)alquilo (sustituido opcionalmente con ciano o (1-4C)alcoxicarbonilo), -CO_{2}R_{8}, -C(=O)R_{8}, -C(=O)SR_{8}, -C(=S)R_{8}, P(O)(OR_{9})(OR_{10}) y -SO_{2}R_{11}, en donde R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son como se define más adelante;
R_{6} es ciano, -COR_{12}, -COOR_{12}, -CONHR_{12}, -CON(R_{12})(R_{13}), -SO_{2}R_{12}, -SO_{2}NHR_{12}, -SO_{2}N(R_{12})(R_{13}) o NO_{2},
en donde R_{12} y R_{13} son como se define más adelante;
R_{7} es hidrógeno, (1-8C)alquilo, -OR_{12}, -SR_{12}, amino, NHR_{12}, N(R_{12})(R_{13}), (1-8C)alquilarilo o mono-, di-, tri- y perhalo(1-8C)alquilo;
R_{8} es hidrógeno, (3-6C)cicloalquilo, trifluorometilo, fenilo, bencilo, (1-5C)alcanoílo, (1-6C)alquilo (sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados independientemente de (1-5C)alcoxi-carbonilo, hidroxi, ciano, hasta 3 átomos de halógeno y -NR_{14}R_{15} (en donde R_{14} y R_{15} se seleccionan independientemente de hidrógeno, fenilo y (1-4C)-alquilo));
R_{9} y R_{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno y (1-4C)alquilo;
R_{11} es (1-4C)alquilo o fenilo;
R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo y arilo, o para cualquier grupo N(R_{12})(R_{13}), R_{12} y R_{13} pueden tomarse adicionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo insustituido o sustituido;
con la condición de que, cuando el grupo C es el grupo I o el grupo J y ambos grupos A y B son oxazolidinonas y la oxazolidinona (A o B) que está enlazada al grupo piridilo en C lleva un sustituyente (R_{1}a-CH_{2} o R_{1}b-CH_{2} respectivamente) que es un grupo hidroximetilo o un grupo acetoximetilo, entonces la oxazolidinona (B o A) enlazada al grupo fenilo en C no está sustituida con un grupo acetamidometilo (R_{1}b-CH_{2} o R_{1}a-CH_{2} respectivamente).
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en el cual C es el grupo D; R_{2}a y R_{2}b son ambos hidrógeno; R_{3}a y R_{3}b son ambos hidrógeno o son ambos flúor; R_{1}a y R_{1}b se seleccionan independientemente de hidroxi, -NHCO(1-4C)alquilo, -NHCS(1-4C)alquilo, -NHCOO(1-4C)alquilo, -NH-HET-1 y HET-2, en donde HET-1 y HET-2 son como se define en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable del mismo, en el cual C es el grupo D; R_{2}a y R_{2}b son ambos hidrógeno; R_{3}a y R_{3}b son ambos hidrógeno o son ambos flúor; R_{1}a y R_{1}b se seleccionan independientemente de hidroxi, -NHCO(1-4C)alquilo, -NH-HET-1 y HET-2, en donde HET-1 y HET-2 son como se define en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en el cual uno de A y B es un anillo de oxazolidinona y el otro es un anillo de isoxazolina.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en el cual C es el grupo D; A y B son ambos anillos de oxazolidinona; R_{2}a y R_{2}b son ambos hidrógeno; R_{3}a y R_{3}b son ambos hidrógeno o son ambos flúor; R_{1}a y R_{1}b se seleccionan independientemente de -NHCO(1-4C)alquilo, -NH-HET-1 y HET-2, en donde HET-1 es isoxazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo o isotiazolilo y HET-2 es 1,2,3-triazol-1-ilo o tetrazol-2-ilo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éter hidrolizable in vivo del mismo, en el cual C es el grupo D; uno de A o B es un anillo de oxazolidinona y el otro es un anillo de isoxazolina; R_{2}a y R_{2}b son ambos hidrógeno; R_{3}a y R_{3}b son ambos hidrógeno o son ambos flúor; R_{1}a y R_{1}b se seleccionan independientemente de -NHCO(1-4C)alquilo, -NH-HET-1 y HET-2, en donde HET-1 es isoxazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo o isotiazolilo y HET-2 es 1,2,3-triazol-1-ilo o tetrazol-2-ilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en donde HET-2 es 1,2,3-triazol-1-ilo sustituido con metilo o trifluorometilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en donde C se selecciona de los grupos E, J e I; A y B son ambos anillos de oxazolidinona; R_{2}a y R_{2}b son ambos hidrógeno; R_{3}a y R_{3}b son ambos hidrógeno o son ambos flúor; R_{1}a y R_{1}b se seleccionan independientemente de -NHCO(1-4C)alquilo, -NH-HET-1 y HET-2, en donde HET-1 es isoxazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo o isotiazolilo y HET-2 es 1,2,3-triazol-1-ilo o tetrazol-2-ilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en donde C se selecciona de grupos E, J e I; uno de A y B es un anillo de oxazolidinona y el otro es un anillo de isoxazolina; R_{2}a y R_{2}b son ambos hidrógeno; R_{3}a y R_{3}b son ambos hidrógeno o son ambos flúor; R_{1}a y R_{1}b se seleccionan independientemente de -NHCO(1-4C)alquilo, -NH-HET-1 y HET-2, en donde HET-1 es isoxazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo o isotiazolilo y HET-2 es un 1,2,3-triazol-1-ilo o tetrazol-2-ilo.
\newpage
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en donde HET-2 es 1,2,3-triazol-1-ilo sustituido con metilo o trifluorometilo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en donde C se selecciona de los grupos E, J e I; A y B son ambos anillos de oxazolidinona; uno de R_{2}a, R_{2}b, R_{3}a y R_{3}b es flúor y los otros son hidrógeno; R_{1}a y R_{1}b se seleccionan independientemente de -NHCO(1-4C)alquilo, -NH-HET-1 y HET-2, en donde HET-1 es isoxazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo o isotiazolilo y HET-2 es 1,2,3-triazol-1-ilo o tetrazol-2-ilo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente del mismo, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en donde C se selecciona de los grupos E, J e I; uno de A y B es un anillo de oxazolidinona y el otro es un anillo de isoxazolina; uno de R_{2}a, R_{2}b, R_{3}a y R_{3}b es flúor y los otros son hidrógeno; R_{1}a y R_{1}b se seleccionan independientemente de -NHCO(1-4C)alquilo, -NH-HET-1 y HET-2, en donde HET-1 es isoxazolilo, 1,2,5-diadiazolilo o isotiazolilo y HET-2 es 1,2,3-triazol-1-ilo o tetrazol-2-ilo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en donde HET-2 es 1,2,3-triazol-1-ilo sustituido con metilo o trifluorometilo.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, compuesto que es (5R)-3-(3-fluoro-4-(6-(5-hidroximetil-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-piridin-3-il)fenil)-5-(1H)-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-1,3-oxazolidin-2-ona.
15. Un compuesto seleccionado de:
(5S,5S')-N-(3-{4'-[5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2,2'-difluoro-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)-acetamida;
N-[((5S,5'RS)-3-{4'-[5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida;
(5R,5RS)-3-{2-fluoro-4'-[5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il-5-(1H)-1,2,3-triazol-1-il-metil)-1,3-oxazolidin-2-ona;
N-[((5S)-3-{4'-[(5R)-5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida;
N-[((5S)-3-{4'-[(5S)-5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-1,1'-bifenil-4-il}-2-oxo-1,3-oxazol-idin-5-il)me-
til]acetamida; y
(5R)-3-(3-fluoro-4-{5-[5-(hidroximetil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il]tien-2-il}fenil)-5-(1H)-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-
1,3-oxazolidin-2-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
16. Un compuesto de la invención de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster hidrolizable in vivo del mismo, para uso como medicamento.
17. El uso de un compuesto de la invención de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster hidrolizable in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo del mismo, proceso que comprende uno de los procesos (a) a (d):
(a)
por modificación de un sustituyente en, o introducción de un sustituyente en otro compuesto de la invención utilizando química estándar;
(b)
por reacción de dos moléculas de un compuesto de fórmula (II) (en donde X es un grupo lábil útil en acoplamiento de paladio) tal que un enlace aril-arilo, heteroaril-arilo, o heteroaril-heteroarilo reemplaza los dos enlaces aril-X o heteroaril-X;
191
(c)
por reacción de un (hetero)biaril-derivado (III) carbamato con un oxirano adecuadamente sustituido para formar un anillo de oxazolidinona en la posición arilo no desarrollada;
192
o por variaciones en este proceso en las cuales el carbamato se reemplaza por un isocianato o por una amina o/y en las cuales el oxirano se reemplaza por un reactivo equivalente X-CH_{2}CH(O-protegido opcionalmente)CH_{2}R_{1}a, donde X es un grupo desplazable;
(d)
por reacción de un derivado de (hetero)biarilo(IV) para formar un anillo de isoxazolina en la posición arilo no desarrollada,
193
194
o por variaciones de este proceso en las cuales el compuesto intermedio reactivo (un óxido de nitrilo IV'') se obtiene de modo distinto que por oxidación de una oxima (IV').
195
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