ES2245022T3

ES2245022T3 - Un medicamento contra la infertilidad asociada a la endometriosis.

Info

Publication number: ES2245022T3
Application number: ES98904958T
Authority: ES
Inventors: Greta Edelstam
Original assignee: EDELSTAM Inc
Current assignee: EDELSTAM Inc
Priority date: 1997-02-15
Filing date: 1998-02-09
Publication date: 2005-12-16
Anticipated expiration: 2018-02-09
Also published as: NZ337504A; AU743346B2; DE69830176D1; HUP0001342A2; CN1248915A; EP1001771A1; IS5152A; IL131267A0; AU6270398A; NO321663B1; EP1001771B1; ATE295169T1; EE9900346A; EP1001771A4; US5977143A; HUP0001342A3; KR20000071053A; LV12450B; LT99101A; CA2280685A1

Abstract

La presente investigación se refiere a la utilización de un anestésico local par la fabricación de un medicamento contra la infertilidad o para aumentar la fertilidad. Se refiere también a una composición farmacéutica que comprende una dosis farmacéuticamente eficaz de un anestésico local junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Se refiere también a un procedimiento para aumentar la fertilidad en una mujer con dicha composición farmacéutica.

Description

Un medicamento contra la infertilidad asociada a la endometriosis.

Campo técnico

La presente invención se refiere al uso de lidocaína para la fabricación de un medicamento para su uso contra la infertilidad producida por la endometriosis. También se refiere a una composición farmacéutica que comprende una dosis farmacéuticamente eficaz de un anestésico local junto a un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Antecedentes de la invención

La infertilidad o subfertilidad puede ser un problema para las personas afectadas por la misma. Un tratamiento frecuente de las mujeres infértiles es el tratamiento mediante FIV (fertilización in vitro). La base del tratamiento mediante FIV es la siguiente:

: Estimulación de la ovulación: inyecciones diarias, exploraciones ecográficas y análisis de sangre a diario.

: Recuperación de ovocitos: punciones ováricas guiadas con ecografía por vía vaginal con anestesia local.

: Preparación de los espermatozoides: migración ascendente, migración descendente, selección de los espermatozoides u otros procedimientos para seleccionar la población óptima que tenga la mejor motilidad progresiva.

: Fertilización in vitro: incubación de los ovocitos y de la población seleccionada de espermatozoides en una incubadora celular. Inspección microscópica directa de la división celular y selección del blastocito más vital.

: Transferencia de embriones: se depositan 2-3 blastocitos con la mejor vitalidad en la cavidad uterina con la esperanza de que se implanten en el endometrio.

El tratamiento mediante FIV es un procedimiento caro que para algunas parejas tiene efectos secundarios psicológicos complicados. La forma técnica y artificial de quedar embarazada tiene la desventaja para la pareja que realiza este tratamiento de que puede afectar de manera adversa a la relación. Después de todo el complicado tratamiento, sólo existe una tasa de gestaciones del 25%-30%, dejando a los que no tienen éxito con una relación dañada y además sin hijo. El coste del tratamiento mediante FIV es de aproximadamente 20.000-25.000 coronas suecas por cada ciclo menstrual.

A pesar de diferentes investigaciones previas, no están claras las razones de la infertilidad en la endometriosis, al igual que las de la ausencia de mejoría de la tasa de fertilidad después del tratamiento. Particularmente no está clara la relación entre la endometriosis leve y la subfertilidad cuando no hay adhesiones pélvicas (Mahmood, TA, Templeton A. Pathophysiology of mild endometriosis: review of literature. Human Reproduction 1990, 5:765-784).

Se ha encontrado aumento del número de leucocitos en el líquido peritoneal (LP) de las pacientes que tienen implantes endometriales peritoneales, y se ha considerado que es una inflamación estéril persistente (Haney AF, Muscato JJ, Weinberg JB: Peritoneal fluid cell populations in infertility patients. Fertil Steril 1981, 35:696-698; Edelstam GAB, Lundkvist OE, Venge P, LaurentTC: Hyaluronan and myeloperoxidase in the peritoneal fluid during genital inflammation. Inflammation 1994, 18:13-21). El número aumentado de leucocitos contiene macrófagos activados in vivo que secretan un factor de crecimiento derivado de macrófagos (MDGF) que puede explicar la proliferación del tejido endometrial (Halme J, White C, Kauma S, Estes J, Haskill S. Peritoneal macrophages from patients with endometriosis release growth factor activity in vitro. J Clin Endocrin and Metabolism 1988, 66:1044-49). Otros productos de secreción de los macrófagos, factores de crecimiento como TNF e interferona, muestran toxicidad para los gametos y también pueden tener un impacto adverso sobre el proceso de fertilidad (Halme J: Role of peritoneal inflammation in endometriosis-associated infertility. Ann NY Acad Sci 1991, 622:266-74).

Además, el líquido peritoneal libre de células es importante en la reducción de la fecundidad porque se ha mostrado que reduce significativamente la capacidad de captación del huevo por parte de las fimbrias de las trompas uterinas (Suginami H, Yano K, Watanbe K, Matsnura S: A factor inhibiting ovum capture by the oviductal fimbriae present in endometriosis peritoneal fluid. Fertil Steril 1986; 46:1140-1146). En el líquido peritoneal de pacientes que tienen endometriosis e infertilidad no explicada se ha encontrado una reducción progresiva de la velocidad de los espermatozoides (Makarand K, Oak M, Chantler EN, Vaughan Williams CA, Elstein M. Sperm survival studies in peritoneal fluid from infertile women with endometriosis and unexplained infertility. Clinical reproduction and fertility 1985, 3:297-303). Es incluso más interesante el aumento de la fagocitosis de los espermatozoides que se ha encontrado en incubaciones durante 24 horas in vitro con líquido peritoneal procedente de pacientes que tienen endometriosis (Muscato JJ, Haney AF, Weinberg JB, Sperm phagocytosis by human peritoneal macrophages: a possible cause of infertility in endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1982, 144: 503-510). Sin embargo, en ese estudio particular hubo varios donantes de semen diferentes y, por lo tanto, no se puede excluir que estuvieran implicados factores inmunitarios.

Resumen de la invención

La presente invención es un procedimiento alternativo al tratamiento mediante FIV para la fertilización de las mujeres. En estudios in vitro se ha encontrado que la lidocaína reduce la fagocitosis de los espermatozoides. Se ha propuesto que este efecto de la lidocaína se debe a la estabilización de la membrana celular por la anulación del aumento de la permeabilidad al Na^{+} y probablemente a la interferencia con el ATP en la membrana celular. El coste de este tratamiento será aproximadamente el 10% del coste del tratamiento mediante FIV, por ejemplo, 2500 coronas suecas por cada ciclo menstrual. No hay ningún procedimiento técnico de fertilización que pueda producir efectos secundarios psicológicos. Este tratamiento se puede ensayar en pacientes que tienen endometriosis y/o una causa mecánica leve de infertilidad. Se puede realizar mientras se espera a realizar una FIV y no afecta a la posibilidad de éxito en un tratamiento posterior mediante FIV.

Hasta ahora no se ha informado en la bibliografía de ningún tratamiento de la infertilidad con lidocaína. Sin embargo, se conocen otros efectos farmacéuticos de la lidocaína, por ejemplo, en el documento EP-507.160, que describe una preparación externa para su aplicación a la piel que contiene lidocaína, que comprende una capa fijadora de fármaco colocada sobre un soporte. La preparación se debe usar para el tratamiento de la neuralgia por herpes zóster y de la neuralgia postherpética.

Breve descripción de los dibujos

Como se usa en los dibujos, "endometr" se refiere a endometriosis y "prob end" se refiere a probable endometriosis.

La Figura 1 es una ilustración esquemática que muestra el número de espermatozoides libres para cada día de incubación: con medio celular (A, control), con medio celular y lidocaína (B), con líquido peritoneal (C, control) y con líquido peritoneal y lidocaína (D).

La Figura 2 es una ilustración esquemática que muestra el número de espermatozoides con movilidad progresiva para cada día de incubación: con medio celular (A, control), con medio celular y lidocaína (B), con líquido peritoneal (C, control) y con líquido peritoneal y medio celular y lidocaína (B), con líquido peritoneal (C, control) y con líquido peritoneal y lidocaína (D).

La Figura 3 es una ilustración esquemática que muestra el número de espermatozoides con movilidad no progresiva para cada día de incubación: con medio celular (A, control), con medio celular y lidocaína (B), con líquido peritoneal (C, control) y con líquido peritoneal y lidocaína (D).

La Figura 4 es una ilustración esquemática que muestra el número de espermatozoides vivos pero estacionarios para cada día de incubación: con medio celular (A, control), con medio celular y lidocaína (B), con líquido peritoneal (C, control) y con líquido peritoneal y lidocaína (D).

La Figura 5 es una ilustración esquemática que muestra el número de espermatozoides muertos para cada día de incubación: con medio celular (A, control), con medio celular y lidocaína (B), con líquido peritoneal (C, control) y con líquido peritoneal y lidocaína (D).

Descripción detallada

En relación con las Figuras 1-6, el uso de lidocaína para la fabricación de un medicamento para su uso contra la infertilidad. La concentración de la sustancia eficaz es de al menos 5 \mug/ml. Se pueden usar 100-2000 \mug en 1-20 ml, preferentemente aproximadamente 118 \mug. La dosis que se administra es de al menos 100 \mug, en especial aproximadamente 1000 \mug. La composición se administra preferentemente en la cavidad peritoneal, preferentemente mediante insuflación. El anestésico local es lidocaína.

El ingrediente activo se puede mezclar con recipientes que sean farmacéuticamente aceptables y compatibles con el ingrediente activo, y en cantidades adecuadas para su uso en los procedimientos terapéuticos que se describen en esta solicitud. Además, si se desea, la composición puede contener cantidades pequeñas de sustancias auxiliares como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores del pH y similares, que potencian la eficacia del ingrediente activo.

La composición farmacéutica de la invención puede incluir sales farmacéuticamente aceptables de los componentes de la misma. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición ácida que se forman con un ácido inorgánico, como por ejemplo ácido clorhídrico, tartárico o mandélico.

Los vehículos fisiológicamente tolerables son bien conocidos en la técnica. Son ejemplos de vehículos líquidos soluciones acuosas estériles que no contienen materiales además de los ingredientes activos y agua, o que contienen un tampón como fosfato sódico a un valor de pH fisiológico, suero salino fisiológico o ambos, como suero salino tamponado con fosfato. Además, los vehículos acuosos pueden contener más de una sal tamponadora, así como sales como cloruros sódico y potásico, dextrosa, propilenglicol, polietilenglicol y otros solutos.

La composición también puede comprender hialuronano, que es una sustancia viscosa, es decir, en forma de gel. El hialuronano permite la liberación lenta de la sustancia activa, lo que es preferible porque la concepción puede tener lugar hasta 24 horas después de la ovulación y el tratamiento según la invención. Otra ventaja es que el hialuronano tiene un efecto estimulante sobre los espermatozoides (Zimmerman ER, Drobnis E, Robertson KR, Nakajima ST, Kim H: Semen preparation with the Sperm Select system versus a washing technique. Fertil Steril 1994; 61: 269-275).

El tratamiento se realiza preferente mediante insuflación. Preferentemente las etapas son las siguientes:

: Ovulación espontánea: tratamiento primario durante un ciclo menstrual normal. Estimulación sólo en pacientes anovulatorias y primarias con Clomifeno (comprimidos), que es sencillo y barato. Es necesaria una muestra de sangre después de ovulación para confirmar que ha habido una ovulación durante el ciclo tratado.

: Prueba de la LH (hormona luteinizante): el pico de LH que se produce 24-36 horas antes de la ovulación se diagnostica mediante autoanálisis de una muestra de orina en el domicilio.

: Insuflación: cuando la prueba de LH sea positiva, se administra un tratamiento mediante insuflación con, por ejemplo, 10 ml de una solución de 100 \mug/ml de lidocaína en NaCl fisiológico o solución de Ringer durante una exploración ginecológica normal. No será necesaria anestesia.

: Fertilización: no se realiza ningún tratamiento especial. La pareja intentará conseguir la gestación de la manera normal mediante el coito en su domicilio después de la administración del tratamiento mediante insuflación.

Este hallazgo de ausencia de efectos adversos sobre la supervivencia de los espermatozoides demuestra que los espermatozoides no se ven afectados por la lidocaína, lo que también se ha demostrado en otros estudios (Bennett SJ, Bolton V, Parsons J. The effects of lignocaine on human sperm motility. J Assisted Reprod & Genetics 1992, 9:271-3). También parece ocurrir esto en el caso de los ovocitos, porque se han medido concentraciones elevadas de lidocaína sin ningún problema con la fertilización ni con el desarrollo del embrión (Bailey-Pridham DD, Cook CL, Reshef E, Hurst HE, Drury K, Yussman MA. Follicular fluid lidocain levels during transvaginal oocyte retrieval. Fertil Steril 1990, 53:171-173). Las mayores concentraciones fueron de 118 \mug/ml, lo que significa que se debería poder usar una dosis de 1000 \mug de lidocaína administrada en las incubaciones in vitro diluida hasta, por ejemplo, 100 \mug/ml en 10 ml de líquido isotónico. Esta concentración se usará ahora para un estudio clínico del resultado de la gestación después de la insuflación que se realizó 24 horas antes de la ovulación para aumentar la supervivencia de los
espermatozoides.

Durante muchos años se ha usado la lidocaína sin ningún informe de efectos adversos durante la gestación, como también se ha mostrado en un estudio en animales (Ramazzotto J, Curro FA, Paterson JA, Tanner P, Coleman M. Toxicological Assessment of Lidocaine in the Pregnant Rat. J Dent Res 1985, 64:1214-1218) y, por lo tanto, debería ser posible usarla para el tratamiento de la infertilidad en la paciente que tiene endometriosis.

La invención se ilustra con el siguiente ejemplo. Salvo que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos que se usan aquí tienen el mismo significado que entiende habitualmente una persona con conocimientos normales en la materia. Los procedimientos que se emplean en esta solicitud son los que son conocidos para una persona con conocimientos normales en la materia salvo que se especifique lo contrario.

Ejemplo 1 Reducción de la fagocitosis de los espermatozoides en LP (líquido peritoneal) procedente de mujeres con

\hbox{endometriosis}

Este estudio se realizó para analizar más a fondo la función de los leucocitos en la reducción de la fertilidad en la endometriosis y también para buscar un posible abordaje terapéutico. Para excluir influencias inmunológicas sólo participó en los experimentos un donante de semen. Las muestras preparadas de semen se incubaron con líquido peritoneal no centrifugado procedente de mujeres sanas y de mujeres con endometriosis para evaluar la importancia de la fagocitosis de los espermatozoides sobre la reducción de la fecundidad en la endometriosis. Se hizo recuento del número de espermatozoides viables en las incubaciones durante cinco días con o sin la presencia del anestésico local que se añadió para buscar un procedimiento para reducir la actividad de las poblaciones de leucocitos
peritoneales.

Materiales y procedimientos Pacientes

Mujeres: se dividió a las pacientes en dos grupos diferentes. El material control (n=9, edad media=38,5 años) estaba formado por mujeres a las que se hizo esterilización laparoscópica o mujeres que tenían dolor abdominal de causa no aclarada. Los controles tenían hallazgos laparoscópicos que se consideraron normales, con útero y trompas uterinas anatómicamente normales.

El grupo de estudio estaba formado por mujeres a las que se hizo una laparoscopia para encontrar la causa de la infertilidad o del dolor abdominal y en las que el diagnóstico fue endometriosis (n=11, edad media=34,5 años). En este grupo el diagnóstico fue laparoscópico en ocho pacientes, y la anamnesis indicaba una probable endometriosis en tres pacientes que todavía no habían presentado implantes endometriósicos que se pudieran ver en la laparoscopia.

Varón: el donante de semen fue un varón sano de 38 años que tenía una fertilidad normal, con un período de continencia de 2-3 días antes de la obtención de cada una de las muestras de semen. Las muestras de semen se prepararon mediante el procedimiento de migración ascendente para seleccionar la población óptima (Russel LD, Rogers BJ. Improvement in the quality and fertilization potential of a human sperm population using the rise technique. J Androl 1987, 8:25).

Muestras de líquido peritoneal que se recogieron durante la laparoscopia

Después de anestesiar a las pacientes se obtuvieron muestras de sangre para el análisis posterior del hialuronano, que en el LP se puede usar como marcador de inflamación persistente para excluir una EIP (enfermedad inflamatoria pélvica). Al comienzo de la laparoscopia, con los instrumentos colocados de manera segura en la cavidad abdominal, se aspiró todo el líquido peritoneal que se pudo del fondo de saco de Douglas con un aspirador a través de un catéter de teflón (diámetro 1,7 mm, Optinova, Godby, Finlandia) y se mezcló con 10 UI de heparina/ml (Olive DL, Weinberg JB, Haney AF. Peritoneal macrophages and infertility: the association between cell number and pelvic pathology. Fertil Steril 1985, 44:772-777) en un recipiente de teflón (Nalgene, Brochester, NY, EE.UU.) y se procesó inmediatamente. La cantidad de líquido peritoneal se determinó pesándolo en una balanza eléctrica. El teflón fue el material de elección para recoger el LP debido a su baja adhesión a las células de mamíferos (Grinnell F, Milam M, Srere PA. Studies on cell adhesion. Arch Biochem Biophys 1972, 153:193-198). Se usó heparina como anticoagulante para impedir que los leucocitos se agregaran (Makarand y col., 1985). Previamente se había usado citrato (Edelstam y col., 1994), que en la incubación de los espermatozoides había tenido efectos adversos sobre la viabilidad de los espermatozoides. Todas las muestras se obtuvieron después de obtener la autorización de las pacientes, y el procedimiento de obtención de las muestras fue aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Uppsala,
Suecia.

Incubaciones de los espermatozoides y del líquido peritoneal

Se usaron ampollas de teflón para todas las incubaciones que se realizaron en una incubadora celular húmeda como sigue:

a): medio celular (1 ml), espermatozoides (10^{6} en 1 ml de medio celular) y 0,1 ml de NaCl.

b): medio celular (1 ml), espermatozoides (10^{6} en 1 ml de medio celular) y 0,1 ml de lidocaína a una concentración de 10 mg/ml (Xylocain®, ASTRA).

c): espermatozoides (10^{6} en 1 ml de medio celular), líquido peritoneal (1 ml) y 0,1 ml de NaCl.

d): espermatozoides (10^{6} en 1 ml de medio celular), 0,1 ml de lidocaína y líquido peritoneal (1 ml).

Medio celular de Earls (Sigma) con ASB (albúmina sérica bovina) al 0,35%. Se centrifugó a la cantidad restante de líquido peritoneal, y se congeló el sobrenadante (-20ºC) para los análisis posteriores de hialuronano (Edelstam y col., 1994). Las ampollas se analizaron a diario durante cinco días, y en todas las incubaciones A-D de hasta 100 espermatozoides se hicieron los siguientes recuentos:

: Número de espermatozoides libres que no se adherían a los leucocitos

: Número de espermatozoides con motilidad progresiva

: Número de espermatozoides con movimiento no progresivo

: Número de espermatozoides que estaban estacionarios y vivos

: Número de espermatozoides muertos

También se registró a diario el porcentaje de leucocitos peritoneales viables mediante el uso de azul Trypan.

Resultados

El principal hallazgo es que hubo un número significativamente menor desde el punto de vista estadístico de espermatozoides fagocitados (p<0,02) en las ampollas que se incubaron con líquido peritoneal y lidocaína. Se observó que los espermatozoides estaban atrapados en grandes agregados de leucocitos, y algunos aparentemente estaban experimentando fagocitosis, lo que reducía el número de espermatozoides funcionantes libres.

Supervivencia de los espermatozoides con y sin endometriosis. Después de dos días de incubación hubo un número estadísticamente significativo mayor de espermatozoides libres en las incubaciones que se realizaron con líquido peritoneal procedente del grupo normal en comparación con el grupo que tenía endometriosis (Kruskal Wallis p<0,014).

Supervivencia de los espermatozoides con y sin lidocaína. No se encontraron efectos adversos sobre la supervivencia de los espermatozoides, y no hubo diferencias estadísticamente significativas entre las incubaciones de espermatozoides con o sin lidocaína después de 24 o 48 horas. En las Tablas 1 y 2, respectivamente, se muestran los valores de p usando la prueba de Wilcoxon.

Supervivencia de los espermatozoides con y sin LP (líquido peritoneal) y lidocaína, independientemente del diagnóstico. Hay una reducción más rápida de la motilidad progresiva cuando no había líquido peritoneal (Figura 2) en comparación con la incubación de espermatozoides solos.

Supervivencia de los espermatozoides con y sin LP y lidocaína en el grupo de endometriosis. Cuando había líquido peritoneal y lidocaína hubo significativamente más espermatozoides libres, especialmente después de incubaciones de dos días en el grupo de endometriosis. Figura 1 y Tabla II.

Hubo más espermatozoides muertos en las incubaciones con lidocaína a lo largo del tiempo en los dos grupos diagnósticos. Figura 5, Tabla II.

Las concentraciones de hialuronano en el líquido peritoneal no mostraron datos de un proceso inflamatorio persistente, es decir, confirmaba que todas las pacientes estaban sanas.

TABLA I

\vskip1.000000\baselineskip

\begin{minipage}[t]{150mm} Valores de p para los diferentes valores que se registraron en las incubaciones cuando se comparaban con la incubación con o sin lidocaína. Datos después de 24 horas de tiempo de incubación \end{minipage}
	Espermatozoides	Espermatozoides	Espermatozoides	Todas las pacientes
	\pm lidocaína	+ LP, normal,	+ LP, endometr.,	independientemente
		\pm lidocaína	\pm lidocaína	del diagnóstico \pm
				lidocaína
Libres, no adheridos a		Todos libres con
los leucocitos	-	y sin lidocaína	0,59	0,27
Movimiento progresivo	0,88	0,046(a)	0,67	0,11
Movimiento no
progresivo	0,59	0,59	0,79	0,58
Estacionarios	0,76	0,40	0,31	0,18
Inmóviles (muertos)	0,28	0,14	0,09	0,024(b)
Viabilidad de los
leucocitos	-	0,26	0,29	0,92
Espermatozoides		No se adherían a
adheridos a los		los no conceptos
leucocitos	-	en ninguno de los
		dos grupos	0,68	0,80
a) más espermatozoides de movimiento progresivo en las incubaciones sin lidocaína
b) más muertos en el grupo de lidocaína

TABLA II

\begin{minipage}[t]{155mm} Valores de p para los diferentes valores que se registraron en las incubaciones cuando se comparaban con la incubación con o sin lidocaína. Datos después de 24 horas de tiempo de incubación \end{minipage}
	Espermatozoides	Espermatozoides	Espermatozoides	Todas las pacientes
	\pm lidocaína	+ LP, normal,	+ LP, endometr.,	independientemente
		\pm lidocaína	\pm lidocaína	del diagnóstico \pm
				lidocaína
Libres, no adheridos
a los leucocitos	-	1,0	0,018 (d)	0,0021 (d)
Movimiento	Ausencia de movimiento
progresivo	progresivo con o sin
	lidocaína	1,00	0,89	0,95
Movimiento no
progresivo	0,18	0,025 (c.)	0,21	0,021(c)
Estacionarios	0,78	0,26	0,58	0,22
Inmóviles (muertos)	0,50	0,038(c)	0,003(c)	0,00025(c)
Viabilidad de los
leucocitos	-	0,78	0,51	0,57
Espermatozoides
adheridos a los
leucocitos	-	1,00	0,53	0,63
c) más en el grupo de lidocaína
d) más libres en el grupo de lidocaína

Esta investigación estudió el impacto de la lidocaína sobre la supervivencia de los espermatozoides y su efecto sobre la fagocitosis por los leucocitos peritoneales de los espermatozoides in vitro durante la incubación durante cinco días. Este estudio ha incluido sólo un donante de espermatozoides para evitar diferentes combinaciones inmunológicas que habrían sido un factor no controlado en los experimentos. Además, este estudio sigue la supervivencia de los espermatozoides durante hasta cinco días, mientras que estudios previos han investigado la supervivencia de los espermatozoides durante un período de 24 horas. Además, no sólo se contó el número de espermatozoides libres no fagocitados, sino también cuántos mostraban movimiento progresivo o estacionario, así como el número de espermatozoides vivos, muertos o libres (es decir, no adheridos a leucocitos).

En esta investigación se confirmaron los hallazgos previos que describieron Muscato y col., 1982, sobre la reducción de la fertilidad en las pacientes que tenían endometriosis debido a fagocitosis de los espermatozoides. También se ha demostrado el aumento de la capacidad de fagocitosis de los macrófagos peritoneales procedentes de pacientes con endometriosis con microesferas fluorescentes (Samejima T, Masuzaki H, Ishimaru T, Yamabe T. Activity of Peritoneal Macroph ages in Endometriosis. Asia Oceania J Obstet Gynaecol 1989, 15:175-181).

Otros estudios de fagocitosis de espermatozoides no ha considerado el problema que se produce con la pérdida de leucocitos que se adhieren a algún material más que a otro (Grinnell y col., 1972). Makarand y col., 1985, usaron contenedores de vidrio para almacenar líquido peritoneal. El vidrio tiene la máxima adherencia a los leucocitos (Grinell y col., 1972) y será usado para separar los macrófagos (Smedsroed B, Pertoft H. Preparation of pure hepatocytes and reticuloendothelial cells in high yield from a single rat liver by means of Percoll centrifugation and selective adherence. J Leukocyte Biol 1985, 38). Muscato y col., 1989, han elegido el polipropileno, que es una alternativa mejor que el vidrio en relación con el problema de la adherencia celular, aunque es menos óptimo que el teflón.

El hallazgo de más espermatozoides muertos en las incubaciones con lidocaína a lo largo del tiempo se debe considerar como un efecto de la reducción de la fagocitosis de los espermatozoides en presencia de lidocaína, porque en las incubaciones de los espermatozoides solos o con lidocaína no se encontraron efectos adversos sobre los espermatozoides. Ésta debe ser también la explicación del hallazgo de aumento de espermatozoides con movimiento no progresivo en las incubaciones de lidocaína (Figura 3). La reducción de la motilidad progresiva cuando no había líquido peritoneal puede ser una indicación de que el LP (líquido peritoneal) contiene sustancias necesarias para que los espermatozoides mantengan su función.

Como se ha mencionado en la introducción, las fimbrias de las trompas uterinas están humedecidas constantemente por líquido peritoneal, que en el caso de las pacientes que tienen endometriosis reduce la capacidad de captación del huevo (Suginami y col., 1986). Como se ha demostrado en éste y en estudios previos, los leucocitos del líquido peritoneal de las pacientes que tienen endometriosis son más activos en la fagocitosis de los espermatozoides (Muscato y col., 1982). Por lo tanto, las mujeres que tienen endometriosis pueden tener dos factores que contribuyen a la reducción de la fertilidad. Este estudio también he indicado la posibilidad de usar el efecto de la lidocaína a fin de reducir la fagocitosis de los espermatozoides.

En resumen, este estudio ha demostrado una reducción de la fagocitosis de los espermatozoides en presencia de lidocaína. Este fenómeno se debe seguir con ensayos clínicos aleatorizados de insuflaciones con soluciones de suero salino o soluciones de lidocaína/suero salino antes de la ovulación (momento del pico de LH).

Claims

1. Uso de una composición que comprende lidocaína junto a uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir situaciones de infertilidad en mujeres producidas por endometriosis.

2. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la concentración de lidocaína es de al menos 5 \mug/ml.

3. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el excipiente farmacéuticamente aceptable está formado por solución fisiológica de NaCl o solución de Ringer.

4. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la composición comprende hialuronano.

5. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la composición se prepara para su administración mediante su inserción en la cavidad peritoneal, preferentemente mediante insuflación.