ES2245227A1 - Formas cristalinas de mizolastina, procedimientos para su obtencion y composiciones farmaceuticas que las contienen. - Google Patents
Formas cristalinas de mizolastina, procedimientos para su obtencion y composiciones farmaceuticas que las contienen.Info
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Abstract
Formas cristalinas de mizolastina, procedimientos para su obtención y composiciones farmacéuticas que las contienen. Se describe una forma cristalina de mizolastina sustancialmente exenta de agua y disolvente, denominada Forma A, y otra forma cristalina de mizolastina sustancialmente exenta de disolvente, denominada Forma B, caracterizadas por espectroscopía de infrarrojos, calorimetría diferencial de barrido y difracción de polvo de Rayos X. Dichas formas cristalinas pueden ser obtenidas por recristalización de la mizolastina en un disolvente orgánico en presencia o ausencia de agua. Las composiciones farmacéuticas que contienen dichas formas cristalinas son útiles para el tratamiento de afecciones alérgicas.
Description
Formas cristalinas de mizolastina, procedimientos
para su obtención y composiciones farmacéuticas que las
contienen.
La invención se refiere a formas cristalinas de
mizolastina, a procedimientos para su obtención y a composiciones
farmacéuticas que las contienen.
La mizolastina (D.C.I.)
[2-({1-[1-(4-fluorobencil)-1H-bencimidazol-2-il]-piperidin-4-il}-metilamino)-4(1H)pirimidona]
es un derivado de bencimidazol que presenta propiedades
antagonistas selectivas de los receptores H para la histamina. Fue
descrito por primera vez en la patente europea EP 0 217 700 B1.
En dicha patente europea se describen varios
métodos de síntesis de la mizolastina, y otros compuestos análogos
derivados de
1-(1H-bencimidazol-2-il)-4-(2-aminopirimidin)
piperidina, así como la utilización de ese compuesto en el
tratamiento sintomático de alergias, tanto a nivel respiratorio,
como cutáneo, ocular, etc., mediante formas farmacéuticas de
administración por vía oral o parenteral, donde una de sus
principales ventajas reside en su acción prolongada frente a otros
fármacos.
Sorprendentemente, no se ha encontrado en la
literatura (tampoco en la patente europea EP 0 217 700 B1), datos
sobre las propiedades físicas del producto. De hecho, en la patente
europea EP 0 217 700 B1 sólo consta que la mizolastina se puede
recristalizar en etanol y que dicho compuesto presenta un punto de
fusión de 217ºC.
Como es conocido, las diferentes formas
cristalinas que puede presentar un compuesto conducen a una
variación en sus parámetros físico-químicos, tales
como, por ejemplo, estabilidad, velocidad de disolución, punto de
fusión, etc. Esta variación en las propiedades del compuesto, se
traduce en una diferente biodisponibilidad del mismo, especialmente
cuando el principio activo se administra en forma sólida.
Desde el punto de vista farmacéutico, es
importante controlar la obtención del producto en la forma
cristalina deseada, para solventar problemas de falta de
reproducibilidad en la manipulación del producto o en su
biodisponibilidad.
Durante el transcurso de investigaciones
realizadas sobre la obtención de mizolastina por vías más adecuadas
de síntesis (solicitud de patente española P200202251), los
inventores han observado la aparición de diferentes formas
cristalinas dependiendo de las condiciones de cristalización del
producto.
Dichas formas cristalinas difieren en sus
espectros de infrarrojos (IR), en sus endotermias por calorimetría
diferencial de barrido (DSC), en los puntos de fusión (PF) y en sus
difractogramas de rayos X (DRX).
Por tanto, en un aspecto la invención se
relaciona con nuevas formas cristalinas de mizolastina, denominadas
Forma A y Forma B en esta descripción, identificadas y
caracterizadas por IR, DSC, PF y DRX. La presente invención analiza,
además, la estabilidad relativa de dichas formas cristalinas y sus
diferentes propiedades.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
unos procedimientos para la preparación, de forma inequívoca y
reproducible, de dichas formas cristalinas de mizolastina. En una
realización particular, se proporciona un procedimiento para la
preparación de la Forma A. En otra realización particular, se
proporciona un procedimiento para la preparación de la Forma B.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de
mizolastina seleccionada entre la Forma A, la Forma B, y sus
mezclas, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención se relaciona con el
empleo de una forma cristalina de mizolastina seleccionada entre la
Forma A, la Forma B, y sus mezclas, en la elaboración de un
medicamento adecuado para el tratamiento sintomático de afecciones
alérgicas, tales como la rinitis alérgica, la urticaria alérgica, el
prurito, etc.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un
método para el tratamiento sintomático de un sujeto, tal como un ser
humano o animal, con afecciones alérgicas, en necesidad de
tratamiento, que comprende aplicar a dicho sujeto una cantidad
terapéuticamente efectiva de una forma cristalina de mizolastina
seleccionada entre la Forma A, la Forma B y sus mezclas.
La Figura 1 es una gráfica que muestra el
espectro de absorbancia de infrarrojos (IR) de la forma cristalina
de mizolastina denominada Forma A realizado en pastilla de bromuro
potásico, en un espectrofotómetro de infrarrojos con transformada
de Fourier (FT-IR) Perkin-Elmer
1600. En el eje de ordenadas se representa la transmitancia y en el
eje de abscisas el número de ondas (cm^{-1}).
La Figura 2 es una gráfica que muestra la
endotermia por calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la
forma cristalina de mizolastina denominada Forma A. En el eje de
ordenadas se representa la energía absorbida o transmitida por
unidad de tiempo (mW) y en el eje de abscisas la temperatura (ºC) y
el tiempo (minutos).
La Figura 3 es una gráfica que muestra el
espectro de difracción de polvo de Rayos X (DRX) de la forma
cristalina de mizolastina denominada Forma A, obtenido a \lambda
= 1,5406 angstrom (\ring{A}), usando una fuente de radiación
CuK_{\alpha 1}, 40 kV y 30 mA (equipo
Debye-Scherrer INEL CPS-120). En el
eje de ordenadas se representan los impulsos y en el eje de
abscisas el ángulo 2\theta.
La Figura 4 es una gráfica que muestra el
espectro de absorbancia de infrarrojos (IR) de la forma cristalina
de mizolastina denominada Forma B realizado en pastilla de bromuro
potásico en un espectrofotómetro FT-IR
Perkin-Elmer 1600. En el eje de ordenadas se
representa la transmitancia y en el eje de abscisas el número de
ondas (cm^{-1}).
La Figura 5 es una gráfica que muestra la
endotermia por calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la
forma cristalina de mizolastina denominada Forma B. En el eje de
ordenadas se representa la energía absorbida o transmitida por
unidad de tiempo (mW) y en el eje de abscisas la temperatura (ºC) y
el tiempo (minutos).
La Figura 6 es una gráfica que muestra el
espectro de difracción de polvo de Rayos X (DRX) de la forma
cristalina de mizolastina denominada Forma B, obtenido a \lambda
= 1,5406 angstrom, usando una fuente de radiación CuK_{\alpha 1},
40 kV y 30 mA (equipo Debye-Scherrer INEL
CPS-120). En el eje ordenadas se representan los
impulsos y en el eje de abscisas el ángulo 2\theta.
La Figura 7 es una gráfica que muestra las
endotermias por calorimetría diferencial de barrido (DSC) de una
mezcla que comprende las formas cristalinas de mizolastina
denominadas Formas A y B, pudiendo observarse la existencia de 2
bandas en DSC cuando se obtienen mezclas de dichas formas
cristalinas. En el eje de ordenadas se representa la energía
absorbida o transmitida por unidad de tiempo (mW) y en el eje de
abscisas la temperatura (ºC) y el tiempo (minutos).
En un primer aspecto la invención se relaciona
con unas formas cristalinas de mizolastina, denominadas Forma A y
Forma B.
La Forma A ha sido caracterizada por su espectro
de absorción de infrarrojos (IR), su endotermia por calorimetría
diferencial de barrido (DSC), su punto de fusión (PF) y su
difractograma de rayos X (DRX).
La Forma A exhibe un espectro de infrarrojos (IR)
en pastillas de bromuro potásico sustancialmente similar al
mostrado en la Figura 1, que posee bandas significativas a
aproximadamente 3500, 2900, 1646, 1569, 1508, 1458, 1399, 1371,
1313, 1281, 1242, 1225, 1159, 1142, 1029, 970, 825, 804, 743, 545,
505 cm^{-1}.
El registro de la endotermia por calorimetría
diferencial de barrido (DSC) de la Forma A presenta un máximo a
225ºC aproximadamente, que corresponde al fenómeno endotérmico de
fusión de la Forma A (véase la Figura 2). El registro de endotermia
por DSC se realizó en vaso cerrado, a una temperatura comprendida
entre 25ºC y 320ºC, con una velocidad de calentamiento de 10ºC/min,
en un equipo Mettler Toledo Star System.
La Forma A presenta un punto de fusión (PF)
correspondiente a 223-224ºC.
La Forma A presenta un difractograma de rayos X
(DRX) sustancialmente similar al mostrado en la Figura 3, con picos
característicos a 5,17, 4,95, 4,32, 4,08, 3,82, y 3,44 grados 2
theta (2\theta), usando una fuente de radiación CuK_{\alpha 1},
40 kV y 30 mA (equipo Debye-Scherrer INEL
CPS-120).
La Forma A es una forma cristalina
sustancialmente exenta de agua y disolvente, tal y como ha sido
comprobado por técnicas convencionales, como por ejemplo,
cromatografa de gases y valoración frente al reactivo de
Karl-Fischer (KF). En el sentido utilizado en esta
descripción, la expresión "sustancialmente exenta de agua y
disolvente" significa que tiene un contenido en agua inferior al
0,3% en peso y un contenido en disolventes residuales inferior al
0,5% en peso.
La Forma B ha sido caracterizada por su espectro
de absorción de infrarrojos (IR), su endotermia por calorimetría
diferencial de barrido (DSC) y su difractograma de rayos X
(DRX).
La Forma B exhibe un espectro de infrarrojos (IR)
en pastillas de bromuro potásico sustancialmente similar al
mostrado en la Figura 4, que posee bandas significativas a
aproximadamente 3500, 2900, 1653, 1560, 1521, 1508, 1458, 1405,
1371, 1312, 1281, 1253, 1214, 1143, 1027, 971, 824, 804, 743, 546,
516 cm^{-1}.
El registro de la endotermia por calorimetría
diferencial de barrido (DSC) de la Forma A presenta un máximo a
217ºC aproximadamente, que corresponde al fenómeno endotérmico de
fusión de la Forma B (véase la Figura 5). El registro de endotermia
por DSC se realizó en vaso cerrado, a una temperatura comprendida
entre 25ºC y 320ºC, con una velocidad de calentamiento de 10ºC/min,
en un equipo Mettler Toledo Star System.
La Forma B presenta un punto de fusión
correspondiente a 214-215ºC.
La Forma B presenta un difractograma de rayos X
(DRX) sustancialmente similar al mostrado en la Figura 6, con picos
característicos a 10,66, 7,80, 6,98, 6,30, 5,48, 4,81, 4,48, 4,32,
3,84, 3,74 grados 2 theta (2\theta), usando una fuente de
radiación CuK_{\alpha 1}, 40 kV y 30 mA (equipo
Debye-Scherrer INEL CPS-120).
La Forma B es una forma cristalina
sustancialmente exenta de disolvente, que contiene entre 1,1% y
1,4% en peso de agua, tal y como ha sido comprobado por técnicas
convencionales, como por ejemplo, cromatografía de gases y
valoración frente al reactivo de Karl-Fischer. En
el sentido utilizado en esta descripción, la expresión
"sustancialmente exenta de disolvente" significa que tiene un
contenido en disolventes residuales inferior al 0,5% en peso.
A la vista de los datos analíticos previamente
mencionados, se puede afirmar que la Forma A y la Forma B son dos
formas cristalinas diferentes de mizolastina que pueden ser
fácilmente distinguidas por IR, DSC, RX y PF.
La Forma B, mantenida en estufa de aire forzado a
60ºC hasta peso constante (24-36 horas) pierde
parcialmente el agua hasta llegar a un 0,6% en peso de agua. Este
producto "parcialmente anhidrificado", dejado a temperatura
ambiente al aire, con el tiempo, recupera el agua perdida hasta
volver a tener entre 1,1% y 1,4% en peso de agua, típicamente entre
1,2% y 1,3% en peso de agua. Tanto este producto, como el producto
parcialmente anhidrificado, presentan los mismas bandas de
infrarrojo y el mismo punto de fusión, por lo que la presencia o
ausencia de agua no afecta a la forma cristalina en sí misma.
A diferencia de la Forma B, la Forma A no
presenta tendencia a absorber agua, es decir, no es higroscópica,
tal como se pone de manifiesto en un sencillo experimento en el que
cristales correspondientes a la Forma A se resuspenden en agua con
agitación, se calientan hasta la temperatura de reflujo durante 6
horas, se dejan enfriar, se separan del agua por filtración y se
secan en estufa de aire forzado a 60ºC hasta peso constante, dando
un KF menor del 0,1%. El producto obtenido, sigue teniendo las
mismas propiedades de la Forma A y no absorbe agua con el
tiempo.
Los cristales de la Forma B se disuelven más
fácilmente en etanol que los de la Forma A tal como se pone de
manifiesto en el Ejemplo 16 [30ºC/24 horas (Ejemplo 16A) ó 50ºC/24
horas (Ejemplo 16B)].
Los estudios por IR, realizados en pastilla de
bromuro potásico, han proporcionado resultados que permiten
diferenciar ambas formas cristalinas de mizolastina. De hecho, la
espectroscopia de infrarrojos (IR) es una herramienta muy útil para
diferenciar entre ambas Formas A y B, incluso cuando hay mezclas de
las mismas. La caracterización por difracción de rayos X en polvo de
las Formas A y B es también significativamente diferente, lo que
pone de manifiesto la existencia de dos formas cristalinas
distintas. Como es conocido, los estudios con rayos X constituyen
la mejor herramienta para diferenciar entre dos formas cristalinas
y determinar la existencia de mezclas de formas cristalinas, puesto
que cada forma cristalina tiene difracciones distintas y
características y, por tanto, puede identificarse inequívocamente
cada una de dichas formas cristalinas y determinar la existencia de
mezclas de las mismas. Además, esta técnica es cuantitativa y
permite cuantificar la cantidad de cada una de las formas
cristalinas presentes en una mezcla de ambas formas cristalinas.
Ambas Formas A y B han sido caracterizadas utilizando técnicas
convencionales de modo que un experto en la materia puede
identificar sin problemas cada una de ellas o una mezcla de las
mismas.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
unos procedimientos para la obtención, de forma inequívoca y
totalmente reproducibles, de las Formas A y B de mizolastina
proporcionadas por esta invención. Numerosos ensayos realizados por
los inventores han puesto de manifiesto que, en función de las
condiciones de cristalización, se puede obtener cada una de las
Formas A o B de mizolastina de forma independiente y
reproducible.
En general, las Formas A y B de mizolastina
pueden obtenerse por cristalización en un disolvente orgánico
determinado en ausencia o en presencia de agua a partir de
mizolastina. Sorprendentemente, los parámetros que gobiernan la
obtención de una forma cristalina u otra, en forma pura o mezcla y
de forma reproducible, son varios: el disolvente orgánico
utilizado, la concentración de agua en el medio, y la siembra o no
en la cristalización. Además, sorprendentemente, se ha encontrado
que la Forma A se obtiene en condiciones de cristalización con un
disolvente orgánico puro, o con un determinado contenido en agua,
mientras que la Forma B se obtiene, en general con otros
disolventes orgánicos puros distintos de los anteriores o con los
mismos disolventes orgánicos que los utilizados para obtener la
Forma A pero con mayores concentraciones de agua en el medio. Los
Ejemplos 1 a 18 corroboran que las condiciones de cristalización
son muy específicas y que no todos los disolventes orgánicos ni
cualquier cantidad de agua conduce a las Formas A o B puras. Por
tanto, la obtención de una forma cristalina u otra, o de una mezcla
de ambas, y la reproducibilidad del procedimiento de cristalización
depende simultáneamente de varios parámetros críticos y
particulares en cada caso.
En general, los porcentajes que se indican en
esta descripción se refieren a porcentaje en peso/peso (p/p) salvo
que se indique otra cosa.
La Forma A puede obtenerse por técnicas
convencionales de recristalización de mizolastina en diferentes
disolventes orgánicos, por ejemplo, etanol, tolueno, xileno,
acetato de etilo, acetonitrilo, dimetilformamida o
butan-2-ol, en ausencia de agua o
bien en presencia de agua, en una cantidad igual o inferior a 8% en
peso de agua. La mizolastina de partida puede ser cualquier
mizolastina, tanto en forma no cristalina como en forma cristalina,
por ejemplo, en Forma A, Forma B, mezclas de Forma A y B, etc. No
obstante, en general, en los Ejemplos, la mizolastina de partida
utilizada es una mizolastina purificada mediante recristalización
en etanol (Forma A) salvo que se indique otra cosa.
De forma más concreta, en una realización
particular, la invención proporciona un procedimiento para la
obtención de la Forma A de mizolastina por recristalización en un
disolvente orgánico que comprende:
- a)
- disolver mizolastina en un disolvente orgánico seleccionado entre etanol, tolueno, xileno, acetato de etilo, acetonitrilo, dimetilformamida y butan-2-ol; y
- b)
- llevar la mezcla obtenida hasta una temperatura comprendida entre 2ºC y 40ºC, y filtrar la suspensión resultante.
En general, la disolución de la mizolastina se
favorece calentando la mezcla formada por la mizolastina y el
disolvente. La temperatura de calentamiento se elige de forma que
favorezca la disolución sin afectar adversamente al producto. En
una realización particular, la mezcla
mizolastina-disolvente se calienta a la temperatura
de reflujo del disolvente. Adicionalmente, en ocasiones, puede ser
necesario evaporar parte del disolvente orgánico utilizado con el
fin de alcanzar la sobresaturación de la mezcla.
En distintas realizaciones particulares, la
mizolastina se disuelve en etanol, tolueno, xileno, acetato de
etilo o butan-2-ol, respectivamente,
a reflujo (Ejemplos 1, 3, 4, 5 y 10). En otra realización
particular, la mizolastina se disuelve en acetonitrilo a reflujo y
el exceso de disolvente se elimina por destilación hasta alcanzar
la sobresaturación de la mezcla (Ejemplo 6). En otra realización
particular, la mizolastina se disuelve en dimetilformamida a 100ºC
hasta disolución completa de la mizolastina (Ejemplo 7).
Preferentemente, dicho disolvente orgánico es
etanol, que puede ser totalmente anhidro o bien puede contener agua
hasta una relación ponderal etanol/agua de 92/8 con lo que se
obtiene exclusivamente la Forma cristalina A
(Ejemplo 15).
(Ejemplo 15).
La Forma B de mizolastina puede obtenerse a
partir de mizolastina mediante técnicas convencionales de
recristalización en un disolvente orgánico, por ejemplo,
propan-2-ol, en ausencia de agua, o
bien en un disolvente orgánico tal como etanol, acetonitrilo,
dimetilformamida o propan-2-ol, en
presencia de una determinada cantidad de agua.
De forma más concreta, la invención proporciona
un procedimiento para la obtención de la Forma B, procedimiento
B.I, que comprende:
- a)
- mezclar mizolastina con propan-2-ol; y
- b)
- llevar la mezcla obtenida hasta una temperatura comprendida entre 2ºC y 40ºC, y filtrar la suspensión resultante.
En general, la disolución de la mizolastina se
favorece calentando la mezcla formada por la mizolastina y el
propan-2-ol a una temperatura tal
que favorezca la disolución de la mizolastina sin afectar
adversamente al producto. En una realización particular, la mezcla
mizolastina-propan-2-ol
se calienta a la temperatura de reflujo del disolvente
(Ejemplo 9).
(Ejemplo 9).
Alternativamente, la Forma B de mizolastina puede
obtenerse a partir de mizolastina mediante técnicas convencionales
de recristalización en diferentes disolventes orgánicos, por
ejemplo, etanol, acetonitrilo, dimetilformamida o
propan-2-ol, en presencia de una
cantidad de agua superior al 8% en peso.
Por tanto, en otra realización particular, la
invención proporciona un procedimiento para la obtención de la
Forma B de mizolastina por recristalización en un disolvente
orgánico, en presencia de agua, denominado procedimiento
B.II, que comprende:
- a)
- mezclar mizolastina con un disolvente orgánico seleccionado entre etanol, acetonitrilo, dimetilformamida y propan-2-ol;
- b)
- adicionar agua a la mezcla formada en la etapa a), en una cantidad suficiente como para disolver completamente la mizolastina;
- c)
- adicionar agua a la disolución obtenida en la etapa b), en una cantidad suficiente como para alcanzar la sobresaturación; y
- d)
- llevar la mezcla obtenida en la etapa c) hasta una temperatura comprendida entre 2ºC y 40ºC, y filtrar la suspensión resultante.
En general, la disolución de la mizolastina en el
disolvente orgánico se favorece calentando la mezcla formada por la
mizolastina y el disolvente a una temperatura tal que favorezca la
disolución de la mizolastina sin afectar adversamente al producto.
En una realización particular, la mezcla
mizolastina-disolvente se calienta a la temperatura
de reflujo del disolvente.
A la mezcla de mizolastina y disolvente orgánico
resultante se le adiciona agua en una cantidad suficiente como para
disolver completamente la mizolastina que se encuentre sin disolver
en dicha mezcla; es decir, se añade agua hasta conseguir la
completa disolución de la mizolastina de partida en el disolvente
orgánico. La cantidad de agua a añadir dependerá en cada caso
particular de la naturaleza del disolvente utilizado, de la
cantidad de mizolastina a disolver y de la temperatura de la
mezcla. No obstante, la cantidad de agua a añadir podrá ser
determinada fácilmente en cada caso particular por un experto en la
materia. Típicamente la cantidad de agua a añadir a la mezcla
mizolastina y agua es superior al 8% en peso.
A la disolución de mizolastina en el disolvente
orgánico y agua se le adiciona agua en una cantidad suficiente como
para alcanzar la sobresaturación. Ventajosamente, esta nueva
adición de agua tiene lugar manteniendo la mezcla en caliente,
típicamente a la temperatura de reflujo del sistema disolvente, con
agitación. La cantidad de agua a añadir dependerá en cada caso
particular de la naturaleza del disolvente utilizado, de la
cantidad de mizolastina a disolver y de la temperatura de la
mezcla. No obstante, la cantidad de agua a añadir podrá ser
determinada fácilmente en cada caso particular por un experto en la
materia. Típicamente la cantidad de agua a añadir a la mezcla
mizolastina y agua es superior al 8% en peso.
En diferentes realizaciones particulares, el
disolvente orgánico utilizado se selecciona entre etanol,
acetonitrilo, dimetilformamida y
propan-2-ol (Ejemplos 2, 11, 12 y
14). En otra realización particular, el disolvente es etanol y la
cantidad de agua total adicionada presente al final de la etapa c)
es tal que la proporción ponderal etanol/agua está comprendida
entre 50/50 y 88/12. Diversos ensayos realizados por los
investigadores han puesto de manifiesto que cuando el contenido en
agua presente en un sistema disolvente compuesto por etanol y agua
está comprendido entre 12% y 50% en peso, se obtiene la Forma B,
mientras que cuando el contenido en agua presente en un sistema
disolvente compuesto por etanol y agua está comprendido entre 0% y
8% en peso, se obtiene la Forma A. Sin embargo, cuando el contenido
en agua presente en un sistema disolvente compuesto por etanol y
agua es mayor que 8% y menor que 12%, se obtienen bien Forma A o B
pura o bien mezclas de Forma A y Forma B. En particular, ensayos
llevados a cabo bajo las mismas condiciones experimentales y con
una proporción ponderal etanol/agua de 90/10 rindieron la Forma A
libre de Forma B, la Forma B libre de Forma A, o bien, mezclas de
ambas Formas A y B en diversas proporciones.
Alternativamente, la Forma B de mizolastina puede
obtenerse como polimorfo mayoritario de una mezcla que comprende la
Forma A y la Forma B, mediante técnicas convencionales de
recristalización en diferentes disolventes orgánicos, por ejemplo,
etanol, tolueno, xileno, acetonitrilo, dimetilformamida,
butan-2-ol o
propan-2-ol, y siembra de cristales
de Forma B.
Por tanto, de forma más concreta, la invención
proporciona un procedimiento para la obtención mayoritaria de la
Forma B de mizolastina, denominado procedimiento B.III, que
comprende:
- a)
- mezclar mizolastina con un disolvente orgánico seleccionado entre etanol, tolueno, xileno, acetonitrilo, dimetilformamida, butan-2-ol y propan-2-ol; y
- b)
- llevar la mezcla obtenida en la etapa a) hasta una temperatura comprendida entre 2ºC y 40ºC, en presencia de cristales de la Forma B, y filtrar la suspensión resultante.
Al igual que en los procedimientos previamente
descritos, la mezcla de mizolastina y disolvente orgánico se
realiza calentando la mezcla a una temperatura tal que favorezca la
disolución de la mizolastina sin afectar adversamente al producto.
En una realización particular, la mezcla
mizolastina-disolvente se calienta a la temperatura
de reflujo del disolvente.
La cantidad de cristales de la Forma B de
mizolastina a añadir como siembra puede variar dentro de un amplio
intervalo. No obstante, en una realización particular, la siembra
de cristales de Forma B comprende añadir una cantidad equivalente,
al menos, al 5% en peso de la mizolastina a recristalizar.
En una realización particular el disolvente
orgánico utilizado es etanol y la proporción ponderal de las Formas
cristalinas A/B en la mezcla obtenida es 1/60 respectivamente
(Ejemplo 17).
Los cristales obtenidos en cada caso, después de
ser filtrados, si se desea, se secan hasta peso constante, por
ejemplo, en estufa de aire forzado a 60ºC hasta peso constante, y
se identifican por las técnicas comentadas anteriormente IR, DSC,
RX y PF. Los contenidos en disolventes residuales y agua captada en
la estructura cristalina se analizan mediante cromatografía de
gases y valoración frente al reactivo de
Karl-Fischer respectivamente. Los sólidos
identificados como Forma A y B constituyen cristales bien formados
en forma de prismas. Dichas formas cristalinas puras y bien
definidas dan lugar respectivamente a una sola banda por DSC, sin
aparición de mezclas de ellas (Figuras 2 y 5). En los casos en los
que se obtuvieron mezclas de ambas formas cristalinas (Formas A y
B) aparecieron dos bandas en DSC (Figura 7).
La mizolastina es un antialérgico,
antihistamínico, de larga duración que actúa como antagonista de
los receptores H1 de la histamina, preferentemente, a nivel
periférico, evitando que la histamina liberada actúe sobre las
células efectoras, por lo que es útil para el tratamiento
sintomático de afecciones alérgicas, por ejemplo, rinitis alérgica,
prurito o urticaria. Las Formas A y B de mizolastina pueden ser
utilizadas en las mismas indicaciones terapéuticas que la
mizolastina, por ejemplo, en el tratamiento sintomático de
afecciones alérgicas.
Por tanto, en otro aspecto, la invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de una forma cristalina de mizolastina,
seleccionada entre la Forma A, la Forma B, y sus mezclas, junto con
un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En general,
la composición farmacéutica de la presente invención estará adaptada
para su administración por vía oral, parenteral, tópica, etc. Una
revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de
fármacos y de su preparación puede encontrarse en el libro
"Tratado de Farmacia Galénica", de C. Faulí i Trillo, 1ª
Edición, 1993, Luzán 5, S.A. de Edicio-
nes.
nes.
Asimismo, en otro aspecto, la invención se
relaciona con el empleo de una forma cristalina de mizolastina,
seleccionada entre la Forma A, la Forma B y sus mezclas, en la
elaboración de un medicamento adecuado para el tratamiento
sintomático de las afecciones alérgicas, tales como la rinitis
alérgica, la urticaria alérgica, el prurito,
etc.
etc.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un
método para el tratamiento sintomático de un sujeto, tal como un ser
humano o animal, con afecciones alérgicas, en necesidad de
tratamiento, que comprende aplicar a dicho sujeto una cantidad
terapéuticamente efectiva de una forma cristalina de mizolastina
seleccionada entre la Forma A, la Forma B y sus mezclas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y
no deben ser considerados como limitativos de la misma. Los
Ejemplos 1, 3, 4, 5, 6, 7, 10 y 15 describen la obtención de la
Forma A, mientras que los Ejemplos 2, 9, 11, 12 y 14 describen la
obtención de la Forma B de mizolastina. Los Ejemplos 8, 13, 17 y 18
describen la obtención de mezclas de Formas A y B. El Ejemplo 16
ilustra la solubilidad de dichas Formas A y B en etanol en
distintas condicio-
nes.
nes.
Se disolvió 1 g de mizolastina en 24 mL de etanol
a reflujo. La disolución se enfrió lentamente hasta una temperatura
aproximada de 5ºC. La mezcla se filtró y el sólido obtenido se secó
en una estufa de aire forzado a 60ºC hasta peso constante. Se
obtuvieron 0,8 g de mizolastina en la forma cristalina A.
IR (cm^{-1}): 3500, 2900, 1646, 1569, 1508,
1458, 1399, 1371, 1313, 1281, 1242, 1225, 1159, 1142, 1029, 970,
825, 804, 743, 545, 505 (Figura 1).
Punto de fusión (PF):
223-224ºC.
DSC (vaso cerrado, entre 25ºC y 320ºC, 10ºC/min
de velocidad de calentamiento): máximo a 225ºC aproximadamente
(Figura 2).
DRX: picos característicos a 5,17, 4,95, 4,32,
4,08, 3,82, y 3,44 grados 2\theta (Figura 3).
KF: 0,08%.
Sobre una suspensión de 5 g de mizolastina de
forma cristalina A en 30 mL de etanol a reflujo se adicionaron
lentamente 6 mL de agua. Se agitó a reflujo durante 30 minutos y
sobre esta disolución se adicionaron lentamente 23 mL más de agua y
entonces se observó una ligera turbidez. La mezcla se enfrió
lentamente hasta una temperatura aproximada de 5ºC, se filtró y el
sólido obtenido se secó en una estufa de aire forzado a 60ºC hasta
peso constante. Se obtuvieron 4,53 g de mizolastina en la forma
cristalina B.
IR (cm^{-1}): 3500, 2900, 1653, 1560, 1521,
1508, 1458, 1405, 1371, 1312, 1281, 1253, 1214, 1143, 1027, 971,
824, 804, 743, 546, 516 (Figura 4).
PF: 214-215ºC.
DSC (vaso cerrado, entre 25ºC y 320ºC, 10ºC/min
de velocidad de calentamiento): máximo a 217ºC aproximadamente
(Figura 5).
DRX: picos característicos a característicos a
10,66, 7,80, 6,98, 6,30, 5,48, 4,81, 4,48, 4,32, 3,84, 3,74 grados
2\theta (Figura 6).
KF: 1,4%.
Se disolvió 1 g de mizolastina de la forma
cristalina A en 19 mL de tolueno a reflujo. La disolución se enfrió
lentamente hasta una temperatura aproximada de 5ºC. La mezcla se
filtró y el sólido obtenido se secó en una estufa de aire forzado a
60ºC hasta peso constante. Se obtuvieron 0,87 g de mizolastina en la
forma cristalina A, confirmado mediante PF, IR y DSC. KF:
0,07%.
Se disolvieron 1,5 g de mizolastina de la forma
cristalina A en 13 mL de xileno a reflujo. La disolución se enfrió
lentamente hasta una temperatura aproximada de 5ºC. La mezcla se
filtró y el sólido obtenido se secó en una estufa de aire forzado a
60ºC hasta peso constante. Se obtuvieron 1,34 g de mizolastina en la
forma cristalina A, confirmado mediante PF, IR y DSC. KF: 0,1%.
Se disolvió 1 g de mizolastina de la forma
cristalina A en 125 mL de acetato de etilo a reflujo. Se destilaron
78 mL de disolvente hasta saturación, y la disolución se enfrió
lentamente hasta una temperatura aproximada de 5ºC. La mezcla se
filtró y el sólido obtenido se secó en una estufa de aire forzado a
60ºC hasta peso constante. Se obtuvieron 0,9 g de mizolastina en la
forma cristalina A, confirmado mediante PF, IR y DSC. KF: 0,6%.
Se disolvió 1 g de mizolastina de la forma
cristalina A en 180 mL de acetonitrilo a reflujo. Se destilaron 106
mL de disolvente hasta saturación, y la disolución se enfrió
lentamente hasta una temperatura aproximada de 5ºC. La mezcla se
filtró y el sólido obtenido se secó en una estufa de aire forzado a
60ºC hasta peso constante. Se obtuvieron 0,85 g de mizolastina en la
forma cristalina A, confirmado mediante PF, IR y DSC. KF: 0,1%.
Se disolvió 1 g de mizolastina de la forma
cristalina A en 2 mL de dimetilformamida a 100ºC. La disolución se
enfrió lentamente hasta una temperatura aproximada de 5ºC. La
mezcla se filtró y el sólido obtenido se secó en una estufa de aire
forzado a 60ºC hasta peso constante. Se obtuvieron 0,62 g de
mizolastina en la forma cristalina A, confirmado mediante PF, IR y
DSC. KF: 0,05%.
Se disolvió 1 g de mizolastina de la forma
cristalina A en 39 mL de tetrahidrofurano a reflujo. La disolución
se enfrió lentamente hasta una temperatura aproximada de 5ºC. La
mezcla se filtró y el sólido obtenido se secó en una estufa de aire
forzado a 60ºC hasta peso constante. Se obtuvieron 0,77 g de
mizolastina como una mezcla de formas cristalinas A y B, en una
relación ponderal Forma A/Forma B de 1/2,7, confirmado mediante PF,
IR y DSC. KF: 0,3%.
Se disolvió 1 g de mizolastina de la forma
cristalina A en 60 mL de propan-2-ol
a reflujo. La disolución se enfrió lentamente hasta una temperatura
aproximada de 5ºC. La mezcla se filtró y el sólido obtenido se secó
en una estufa de aire forzado a 60ºC hasta peso constante. Se
obtuvieron 0,82 g de mizolastina en la forma cristalina B,
confirmado mediante PF, IR y DSC. KF: 0,9%.
Se disolvió 1 g de mizolastina de la forma
cristalina A en 10 mL de butan-2-ol
a reflujo. La disolución se enfrió lentamente hasta una temperatura
aproximada de 5ºC. La mezcla se filtró y el sólido obtenido se secó
en una estufa de aire forzado a 60ºC hasta peso constante. Se
obtuvieron 0,85 g de mizolastina en la forma cristalina A,
confirmado mediante PF, IR y DSC. KF: 0,1%.
Sobre una suspensión de 1 g de mizolastina de
forma cristalina A en 10 mL de acetonitrilo a reflujo se
adicionaron lentamente 2 mL de agua. Se agitó a reflujo durante 30
minutos y sobre esta disolución se adicionaron lentamente 11 mL más
de agua y entonces se observó una ligera turbidez. La mezcla se
enfrió lentamente hasta una temperatura aproximada de 5ºC, se
filtró y el sólido obtenido se secó en una estufa de aire forzado a
60ºC hasta peso constante. Se obtuvieron 0,74 g de mizolastina en
la forma cristalina B, confirmado mediante PF, IR y DSC. KF:
1,2%.
1,2%.
Sobre una suspensión de 1 g de mizolastina de
forma cristalina A en 4 mL de dimetilformamida a reflujo se
adicionaron lentamente 2,8 mL de agua. La mezcla se enfrió
lentamente hasta una temperatura aproximada de 5ºC, se filtró y el
sólido obtenido se secó en una estufa de aire forzado a 60ºC hasta
peso constante. Se obtuvieron 0,85 g de mizolastina en la forma
cristalina B, confirmado mediante PF, IR y DSC. KF: 0,73%.
Sobre una suspensión de 1 g de mizolastina de
forma cristalina A en 10 mL de tetrahidrofurano a reflujo se
adicionaron lentamente 3 mL de agua. Se agitó a reflujo durante 30
minutos y sobre esta disolución se adicionaron lentamente 10 mL más
de agua y entonces se observó una ligera turbidez. La mezcla se
enfrió lentamente hasta una temperatura aproximada de 5ºC, se
filtró y el sólido obtenido se secó en una estufa de aire forzado a
60ºC hasta peso constante. Se obtuvieron 0,73 g de mizolastina como
una mezcla de formas cristalinas A y B, en una relación ponderal
Forma A/Forma B de 1/4,8, confirmado mediante PF, IR y DSC. KF:
0,5%.
Sobre una suspensión de 1 g de mizolastina de
forma cristalina A en 10 mL de
propan-2-ol a reflujo se adicionaron
lentamente 3 mL de agua. Se agitó a reflujo durante 30 minutos y
sobre esta disolución se adicionaron lentamente 15 mL más de agua y
entonces se observó una ligera turbidez. La mezcla se enfrió
lentamente hasta una temperatura aproximada de 5ºC, se filtró y el
sólido obtenido se secó en una estufa de aire forzado a 60ºC hasta
peso constante. Se obtuvieron 0,79 g de mizolastina en la forma
cristalina B, confirmado mediante PF, IR y DSC. KF:
1,4%.
1,4%.
Se disolvió 1 g de mizolastina de forma
cristalina A en 10 mL de una disolución de etanol/agua (92/8) a
reflujo. La disolución se enfrió lentamente hasta una temperatura
aproximada de 5ºC, se filtró y el sólido obtenido se secó en una
estufa de aire forzado a 60ºC hasta peso constante. Se obtuvieron
0,41 g de mizolastina en la forma cristalina A, confirmado mediante
PF, IR y DSC. KF: 0,1%.
\newpage
Ejemplo
16A
(30ºC/24 h)
Una mezcla de 500 mg de mizolastina forma
cristalina A y 10 mL de etanol se mantuvo a 30ºC durante 24 horas,
después de las cuales se tomó una muestra de 1 mL de la disolución
libre de cristales. Como resultado de la valoración de esta
disolución en HPLC se estimó que la cantidad de mizolastina disuelta
era de 101 mg.
Una mezcla de 500 mg de mizolastina forma
cristalina B y 10 mL de etanol se mantuvo a 30ºC durante 24 horas,
exactamente en las mismas condiciones descritas anteriormente,
después de las cuales se tomó una muestra de 1 mL de la disolución
libre de cristales. Como resultado de la valoración de esta
disolución en HPLC se estimó que la cantidad de mizolastina disuelta
era de 138 mg.
Ejemplo
16B
(50ºC/24 h)
Una mezcla de 500 mg de mizolastina forma
cristalina A y 10 mL de etanol se mantuvo a 50ºC durante 24 horas,
después de las cuales se tomó una muestra de 1 mL de la disolución
libre de cristales. Como resultado de la valoración de esta
disolución en HPLC se estimó que la cantidad de mizolastina disuelta
era de 145 mg.
Una mezcla de 500 mg de mizolastina forma
cristalina B y 10 mL de etanol se mantuvo a 50ºC durante 24 horas,
exactamente en las mismas condiciones descritas anteriormente,
después de las cuales se tomó una muestra de 1 mL de la disolución
libre de cristales. Como resultado de la valoración de esta
disolución en HPLC se estimó que la cantidad de mizolastina disuelta
era de 240 mg.
HPLC (CH_{3}CN/KH_{2}PO_{4} 40/60 pH = 6,8,
\lambda = 210 nm, columna Kromasil 100, c8, 5 \mu, 15x0,46
mm).
Una disolución de 1 g de mizolastina de forma
cristalina A en 24 mL de etanol a reflujo, se sembró con 50 mg de
la forma cristalina B y se enfrió lentamente hasta aproximadamente
5ºC. La mezcla se filtró, y el sólido obtenido se secó en una
estufa de aire forzado a 60ºC hasta peso constante. Se obtuvieron
0,62 g de mizolastina como una mezcla de formas cristalinas A y B,
en una relación ponderal Forma A/Forma B de 1/60, confirmado
mediante PF, IR y DSC.
Sobre una suspensión de 1 g de mizolastina de
forma cristalina B en 9 ml de etanol a reflujo se adicionaron
lentamente 3 mL de agua. Se agitó a reflujo durante 30 minutos y
sobre esta disolución se adicionaron lentamente 3 mL más de agua y
entonces se sembró con 50 mg de mizolastina de la forma cristalina A
y se observó una ligera turbidez.
La mezcla se enfrió lentamente hasta una
temperatura aproximada de 5ºC, se filtró y el sólido obtenido se
secó en una estufa de aire forzado a 60ºC hasta peso constante. Se
obtuvieron 0,8 g de mizolastina como una mezcla de formas
cristalinas A y B, en una relación ponderal Forma A/Forma B de
1/3,9, confirmado mediante PF, IR y DSC.
Claims (10)
1. Una forma cristalina de mizolastina,
denominada Forma A, caracterizada porque:
- exhibe un espectro de infrarrojos (IR) en pastillas de bromuro potásico sustancialmente similar al mostrado en la Figura 1, que posee bandas significativas a aproximadamente a 3500, 2900, 1646, 1569, 1508, 1458, 1399, 1371, 1313, 1281, 1242, 1225, 1159, 1142, 1029, 970, 825, 804, 743, 545, 505 cm^{-1};
- la endotermia por calorimetría diferencial de barrido (DSC) presenta un máximo a 225ºC aproximadamente; y
- presenta un difractograma de rayos X (DRX) sustancialmente similar al mostrado en la Figura 3, con picos característicos a 5,17, 4,95, 4,32, 4,08, 3,82, y 3,44 grados 2 theta (2\theta).
2. Una forma cristalina de mizolastina,
denominada Forma B, caracterizada porque:
- exhibe un espectro de infrarrojos (IR) en pastillas de bromuro potásico sustancialmente similar al mostrado en la Figura 4, que posee bandas significativas a 3500, 2900, 1653, 1560, 1521, 1508, 1458, 1405, 1371, 1312, 1281, 1253, 1214, 1143, 1027, 971, 824, 804, 743, 546, 516 aproximadamente cm^{-1};
- la endotermia por calorimetría diferencial de barrido (DSC) presenta un máximo a 217ºC aproximadamente; y
- presenta un difractograma de rayos X (DRX) sustancialmente similar al mostrado en la Figura 6, con picos característicos a 10,66, 7,80, 6,98, 6,30, 5,48, 4,81, 4,48, 4,32, 3,84, 3,74 grados 2 theta (2\theta).
3. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina de
mizolastina, seleccionada entre la Forma A según la reivindicación
1, la Forma B según la reivindicación 2, y sus mezclas, junto con
un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
4. Empleo de una forma cristalina de mizolastina
seleccionada entre la Forma A según la reivindicación 1, la Forma B
según la reivindicación 2, y sus mezclas, en la elaboración de un
medicamento adecuado para el tratamiento de las afecciones
alérgicas.
5. Un procedimiento para la obtención de la forma
cristalina de mizolastina denominada Forma A, según la
reivindicación 1, que comprende
recristalizar mizolastina en un disolvente
orgánico seleccionado del grupo formado por etanol, tolueno,
xileno, acetato de etilo, acetonitrilo, dimetilformamida y
butan-2-ol, en ausencia de agua; o,
alternativamente
recristalizar mizolastina en un disolvente
orgánico seleccionado del grupo formado por etanol, tolueno,
xileno, acetato de etilo, acetonitrilo, dimetilformamida,
butan-2-ol, en presencia de agua, en
una cantidad igual o inferior al 8% en peso de agua.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, que
comprende recristalizar mizolastina en etanol, en ausencia
de
agua.
agua.
7. Procedimiento según la reivindicación 5, que
comprende recristalizar mizolastina en etanol, en presencia de
agua, en una cantidad igual o inferior al 8% en peso de agua.
8. Un procedimiento para la obtención de la forma
cristalina de mizolastina denominada Forma B, según la
reivindicación 2, que comprende
recristalizar mizolastina en
propan-2-ol, en ausencia de agua; o
alternativamente,
recristalizar mizolastina en un disolvente
orgánico seleccionado del grupo formado por etanol, acetonitrilo,
dimetilformamida y propan-2-ol, en
presencia de una cantidad de agua superior al 8% en peso.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, que
comprende recristalizar mizolastina en etanol, en presencia de
agua, en una cantidad comprendida entre el 12% y el 50% en peso de
agua.
10. Un procedimiento para la obtención de la
forma cristalina de mizolastina denominada Forma B, según la
reivindicación 2, como polimorfo mayoritario de una mezcla que
comprende las formas cristalinas de mizolastina denominadas Forma A
y Forma B, que comprende recristalizar mizolastina en un disolvente
orgánico seleccionado del grupo formado por etanol, tolueno,
xileno, acetonitrilo, dimetilformamida,
butan-2-ol y
propan-2-ol, con siembra de
cristales de Forma B.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200400858A ES2245227B1 (es) | 2004-04-06 | 2004-04-06 | Formas cristalinas de mizolastina, procedimientos para su obtencion y composiciones farmaceuticas que las contienen. |
| PCT/ES2005/000176 WO2005096692A2 (es) | 2004-04-06 | 2005-04-05 | Formas cristalinas de mizolastina, procedimientos para su obtención y composiciones farmacéuticas que las contienen |
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|---|---|---|---|
| ES200400858A ES2245227B1 (es) | 2004-04-06 | 2004-04-06 | Formas cristalinas de mizolastina, procedimientos para su obtencion y composiciones farmaceuticas que las contienen. |
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| ES2245227B1 ES2245227B1 (es) | 2007-03-01 |
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|---|---|---|---|
| ES200400858A Withdrawn - After Issue ES2245227B1 (es) | 2004-04-06 | 2004-04-06 | Formas cristalinas de mizolastina, procedimientos para su obtencion y composiciones farmaceuticas que las contienen. |
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| CN116969922B (zh) * | 2023-07-27 | 2025-08-26 | 沈阳三九药业有限公司 | 一种咪唑斯汀的精制方法 |
Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| ES2001782A6 (es) * | 1985-09-11 | 1988-06-16 | Synthelabo | Un procedimiento para preparar derivados de bencimidazol |
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- 2004-04-06 ES ES200400858A patent/ES2245227B1/es not_active Withdrawn - After Issue
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2005
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| ES2001782A6 (es) * | 1985-09-11 | 1988-06-16 | Synthelabo | Un procedimiento para preparar derivados de bencimidazol |
Non-Patent Citations (2)
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|---|
| OCHSENBEIN, P. et al. Polymorphism of mizolastine: Determination of three modifications by single crystal X-Ray diffraction. 18th European Crystallographic Meeting [en linea]. Praha, Czech Republic, August 16-20, 1998. EMC-18 CD-ROM,1999. [recuperado el 20.07.2005] Recuperado de Internet: <URL: http://www.xray.cz/ecm-cd/ecm/abstract/all/782.htm>. * |
| OCHSENBEIN, P. et al. Polymorphism of mizolastine: Determination of three modifications by single crystal X-Ray diffraction. 18th European Crystallographic Meeting [en línea]. Praha, Czech Republic, August 16-20, 1998. EMC-18 CD-ROM,1999. [recuperado el 20.07.2005] Recuperado de Internet: <URL: http://www.xray.cz/ecm-cd/ecm/abstract/all/782.htm>. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2245227B1 (es) | 2007-03-01 |
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| WO2005096692A2 (es) | 2005-10-20 |
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