ES2245609B1 - Nuevo agente terapeutico para el tratamiento de la infertilidad y/o subfertilidad masculina en mamiferos. - Google Patents
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Abstract
Nuevo agente terapéutico para el tratamiento de la infertilidad y/o subfertilidad masculina en mamíferos. El trans-resveratrol induce un aumento de la concentración de espermatozoides debido a un incremento en su conjunto del tejido espermatogénico. También induce un incremento de la concentración sérica de la hormona estimulante del folículo (FSH), de la hormona luteinizante (LH) y de la testosterona lo que implica una estimulación hiposfisaria en el eje hipotalámico-hipofisario-testicular. A diferencia de otros medicamentos propuestos para el tratamiento de la infertilidad masculina, el trans-resveratrol es útil para el tratamiento de la infertilidad masculina y/o subfertilidad producida por diferentes causas como la infertilidad idiopática, niveles elevados de especies reactivas del oxígeno o alteraciones inflamatorias. Es ventajoso que el trans-resveratrol tenga varios mecanismos de acción, ya que la infertilidad masculina y/o subfertilidad generalmente tiene múltiples causas convergentes.
Description
Nuevo agente terapéutico para el tratamiento de
la infertilidad y/o la subfertilidad masculina en mamíferos.
Esta invención se refiere a una segunda
indicación médica de un agente terapéutico conocido.
La infertilidad se ha incrementado en recientes
décadas y actualmente afecta al 15% de las parejas de la sociedad
occidental. El problema se atribuye a factores únicamente
masculinos en un 30% de los casos. La infertilidad debida a
factores masculinos implica una combinación de funciones
espermáticas deficientes que finalmente, conducen a una capacidad
reducida de fertilizar o a una completa incapacidad para
fertilizar. La fertilidad normal o alterada se define principalmente
en base a los parámetros convencionales de semen. Sin embargo, es
difícil determinar valores umbral que diferencien entre hombres
fértiles o subfértiles. Los valores umbral para parámetros como
concentración espermática, motilidad y morfología pueden ser
utilizados para clasificar a los hombres como subfértiles, fértiles
o de fertilidad indeterminada. De todos modos, las medidas de estos
parámetros no constituyen un diagnóstico de infertilidad. Se ha
descrito que un contaje de espermatozoides menor a 20 millones por
mililitro o inferior a 125 millones por eyaculado está asociado con
la subfertilidad (cfr. J. MacLeod and R.Z. Gold, "The mate factor
in fertility and infertility: II. Spermatozoon counts in 1000 men of
known fertility and in 1000 cases of infertile marriage", J.
Urol. 1951, vol. 66, pp. 436-449). De manera
similar, se ha descrito que la mayoría de hombres con más de 20
millones de espermatozoides por mililitro son fértiles (cfr. R.J.
Sherins et al., "Longitudinal analysis of semen of fertile
and infertile men", in P.Troen, H. Nankin (eds), "New concepts
of the testis in normal and infertile men. Morphology, physiology
and pathology", New York, Raven Press,
1977).
1977).
A pesar de que las técnicas modernas de
reproducción asistida contribuyen ampliamente a superar los
factores de infertilidad masculina severos, la aplicación de estos
métodos en todas las parejas infértiles representaría un exceso de
tratamiento. Por ello, las terapias convencionales, como los
procedimientos quirúrgicos y la administración de fármacos
constituyen todavía la primera aproximación a los desórdenes de
fertilidad masculina. Los tratamientos con efectividad probada están
sólo disponibles para pacientes con infertilidad resultante de un
hipogonadismo hipogonadotrófico. Con los tratamientos que utilizan
antiestrógenos, andrógenos, inhibidores de aromatasa, bloqueadores
de células mastocito, zinc y otros fármacos se han obtenido
resultados inconsistentes.
Se han descrito varias causas para la
infertilidad masculina. Éstas se clasifican en hipogonadismo
hipogonadotrófico, alteraciones inflamatorias, infertilidad
inmunológica, niveles elevados de especies reactivas del oxígeno,
emisión y eyaculados malogrados e infertilidad masculina idiopática.
Aproximadamente un 25% de los pacientes masculinos infértiles se
han clasificado por tener infertilidad idiopática; en estos
pacientes no se pueden identificar anormalidades físicas o
bioquímicas. Los pacientes que padecen infertilidad idiopática
tienen una anormalidad en el número de espermatozoides, en la
motilidad o en la morfología. El término de oligospermia idiopática
se utiliza para describir el subconjunto de pacientes con
infertilidad idiopática que tienen un número de espermatozoides
bajo, independientemente de su asociación con la existencia de
anormalidades en otros parámetros seminales. Se ha encontrado que
un 43% de hombres con infertilidad idiopática tienen anormalidades
en todos los parámetros espermáticos: el 39% tenía anormalidades en
la motilidad/viabilidad con densidad espermática normal, el 10%
tenía oligospermia aislada y un 8% tenía anormalidades morfológicas
aisladas (cfr. M. Sigman and M.L. Vance, "Medical treatment of
idiopathic infertility", Urol. Clin. North Am. 1987, vol.
14, pp. 459-469). Frecuentemente, diversas causas
contribuyen simultáneamente a las alteraciones de la fertilidad
masculina.
Actualmente, los fármacos son todavía una de las
modalidades de tratamiento de la infertilidad masculina. Entre los
fármacos utilizados están el tamoxifeno, el clomifeno y la
pentoxifilina. El tamoxifeno y el clomifeno estimulan la secreción
de la hormona estimulante del folículo ("follicle- stimulating
hormone", FSH) y la hormona luteinizante ("luteinizing
hormone", LH) por bloqueo de varios receptores esteroideos en el
cerebro, resultando en un incremento de la hormona liberadora de
gonadotropina ("gonadotrophin releasing hormone", GnRH). El
tratamiento con tamoxifeno se ha sugerido para pacientes con
oligospermia idiopática; sin embargo, los resultados obtenidos con
este fármaco son controvertidos. En la literatura científica se han
descrito buenos resultados para las terapias que combinan tamoxifeno
con undecenoato de testosterona. A pesar de que el clomifeno ha
sido utilizado para la infertilidad masculina (cfr. US 2.914.563),
se emplea principalmente para inducir la ovulación en mujeres con
amenorrea anovulatoria funcional. Así, el clomifeno es menos
apropiado que el tamoxifeno para la infertilidad masculina debido a
sus efectos antiestrogénicos y estrogénicos simultáneos. El efecto
estrogénico del clomifeno aumenta los niveles plasmáticos de
estrógenos en hombres con oligospermia y también aumenta los
niveles de FSH. La testosterona, junto con la síntesis de proteínas
de unión a hormonas sexuales puede decrecer, disminuyendo así la
espermatogénesis. La pentoxifilina incrementa la motilidad y el
número de espermatozoides; sin embargo, se han descrito algunos
posibles efectos mutagénicos de la pentoxifilina o sus
metabolitos.
En resumen, a pesar de que se han propuesto
varios fármacos para tratar la infertilidad masculina, todavía
tiene que encontrarse un tratamiento que sea totalmente
satisfactorio. Como resultado, ha continuado una activa
investigación en este campo.
Trans-resveratrol es el nombre comúnmente
usado para el
trans-3,4',5-trihidroxiestilbeno que tiene
CAS RN 501-36-0 y fórmula (1). El
trans-resveratrol es un antioxidante natural que se encuentra
en las plantas, muchas de las cuáles son componentes de la dieta
humana, como las uvas, los cacahuetes y las moras. Es conocido que
el trans-resveratrol contribuye a la prevención de las
enfermedades cardiovasculares y el cáncer (M. Jang et al.,
"Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product
derived from grapes", Science 1997, vol. 275, pp.
218-220). Esta protección puede ser atribuible a
sus propiedades como antioxidante, antiinflamatorio e inhibidor de
la agregación plaquetaria junto con su actividad mixta
agonista/antagonista para los receptores de estrógenos (K.P.L. Bhat
et al., "Biological effects of resveratrol"
Antioxid. Redox Signal. 2001, vol. 3, pp.
1041-64; K.P.L Bhat et al., "Estrogenic and
antiestrogenic properties of resveratrol in mammary tumor
models", Cancer Research 2001, vol. 61, pp.
7456-7463). De todos modos, en el estado de la
técnica no se menciona o sugiere nada relacionado con el uso del
trans-resveratrol para el tratamiento de la infertilidad
masculina.
La presente invención se refiere a un método de
tratamiento de un mamífero macho que padece infertilidad y/o
subfertilidad causada por oligospermia. Este método comprende la
administración a dicho paciente, de una cantidad terapéuticamente
efectiva de trans-resveratrol, junto con diluyentes o
vehículos farmacéuticamente aceptables. Es preferible que el
trans-resveratrol sea administrado por vía oral. En una
realización preferida, el mamífero es un humano. En otras
realizaciones preferidas, el mamífero es un ratón o una rata.
Un aspecto de la presente invención se refiere
al uso del trans-resveratrol y su preparación como fármaco
para el tratamiento de la infertilidad y/o subfertilidad causada por
oligospermia en un mamífero macho. Otro aspecto de la presente
invención se refiere al uso del trans-resveratrol como
fármaco para incrementar la cantidad de espermatozoides en un
mamífero macho. En una realización preferida. el mamífero es un
humano. En otras realizaciones preferidas, el mamífero es un ratón o
una rata.
Sorprendentemente, los inventores han encontrado
que la administración oral diaria de 20 mg/kg de
trans-resvera-
trol a ratas sanas durante 90 días induce un aumento del número de espermatozoides de 1,43 veces, una disminución significativa en el diámetro medio de los túbulos seminíferos y un aumento significativo de la densidad de los túbulos seminíferos (cfr. Fig. 1). Estos resultados indican que el aumento de la densidad de los túbulos seminíferos y de la concentración de espermatozoides en ratas tratadas es debido al crecimiento en conjunto del tejido espermatogénico.
trol a ratas sanas durante 90 días induce un aumento del número de espermatozoides de 1,43 veces, una disminución significativa en el diámetro medio de los túbulos seminíferos y un aumento significativo de la densidad de los túbulos seminíferos (cfr. Fig. 1). Estos resultados indican que el aumento de la densidad de los túbulos seminíferos y de la concentración de espermatozoides en ratas tratadas es debido al crecimiento en conjunto del tejido espermatogénico.
Aparte de los efectos anteriormente mencionados,
desconocidos en la técnica, el trans-resveratrol también
incrementa la concentración en suero de FSH, LH y testosterona lo
que implica una estimulación hipofisaria en el eje hipotalámico
hipofisario testicular.
A diferencia de otros fármacos sugeridos para el
tratamiento de la infertilidad masculina, el
trans-resveratrol es útil para el tratamiento de la
infertilidad masculina producida por varias causas. En primer lugar,
el trans-resveratrol es útil para el tratamiento de la
infertilidad idiopática. En segundo lugar, debido a sus propiedades
antioxidantes, el trans-resveratrol es útil para el
tratamiento de la infertilidad masculina causada por niveles
elevados de especies reactivas del oxígeno. Además, debido a sus
propiedades anti-inflamatorias, el
trans-resveratrol es útil para el tratamiento de la
infertilidad masculina causada por alteraciones inflamatorias. Es
ventajoso que el trans-resveratrol tenga varios mecanismos de
acción ya que, la infertilidad masculina y/o subfertilidad
generalmente tiene múltiples causas convergentes. Además se sabe que
el trans-resveratrol no tiene efectos tóxicos a dosis
elevadas.
Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. A lo
largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra
"comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras
características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Las
descripciones en el resumen de esta solicitud, se incorporan aquí
como referencia. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan
a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la
presente invención.
La fig. 1 muestra una comparación entre los
túbulos semíniferos de ratas control (A) y ratas tratadas con
trans-resveratrol (B). Los aumentos en A y B son los
mismos.
Los efectos del tratamiento con
trans-resveratrol en la fertilidad fueron determinados en
ratas adultas sanas. Veintiocho ratas macho
Sprague-Dawley fueron divididas al azar en un grupo
resveratrol (administradas diariamente con 20 mg/kg de
trans-resveratrol suspendido en 1% de carboximetilcelulosa,
durante 90 días) y en un grupo control (sólo 1% de
carboximetilcelulosa, durante 90 días). El peso corporal fue
registrado diariamente.
Los testículos, epidídimos y ducti
deferens fueron diseccionados juntos y su peso húmedo fue
registrado. El contenido espermático en el conjunto del epidídimo y
del ductus deferens de cada animal fue extraído en 1 ml de
formaldehído tamponado al 10%. El número de espermatozoides fue
determinado mediante una cámara de contaje. Una alícuota de 10
\mul de suspensión espermática fue teñida con la técnica vital
eosina-nigrosina. El porcentaje de anormalidades
morfológicas de los espermatozoides fue calculado después de contar
las muestras teñidas bajo el microscopio. Para el estudio
morfométrico, el epidídimo y el ductus deferens fueron
cuidadosamente diseccionados de sus respectivos testículos y los
testículos fueron fijados en formaldehído al 10% a pH 7,4 (Sigma
Diagnostics, St Louis, MO, USA). Los testículos fueron cortados en
láminas de 5 \mum, que fueron teñidas con la técnica de
hematoxilina-eosina. Las imágenes fueron tomadas en
un microscopio óptico Nikon Eclipse E800 (Nikon Europe,
Badhoevedorp, The Netherlands), unido a una cámara digital Sony
3CCD (Sony Inc. Europe, Berlin, Germany). Las imágenes
digitalizadas fueron procesadas usando el programa de imágenes
ANALYSIS 2.1. (Soft-Imaging Systems GmbH, Münster,
Germany).
Los niveles de FSH y LH fueron también
determinados por un ensayo inmunoenzimático ("enzyme linked
immunosorbent assays", ELISA) usando kits comerciales
específicos para rata (Amersham, Buckinghamshire, United Kingdom).
Los niveles séricos de testosterona fueron también medidos por
ELISA (DRG Instruments; Marburg, Germany). Los niveles plasmáticos
de resveratrol fueron determinados por HPLC acoplado a un
diode-array, 24 h después de la última
administración.
Los resultados se expresan como media\pmSEM
para n = 14 ratas. Las diferencias entre grupos fueron comparadas
por el test de
Student-Neumman-Keuls. (*) Indica
diferencias significativas del control, p<0,05.
La Tabla 1 muestra una comparación entre el
grupo control y el grupo después del tratamiento con
trans-resveratrol por el tiempo indicado. El grupo
trans-resveratrol mostró un incremento del número de
espermatozoides, una reducción del diámetro de los túbulos
seminíferos y un incremento de la densidad tubular. Además, también
se observó un incremento significativo en la concentración de LH,
FSH y testosterona.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (8)
1. Uso del trans-resveratrol para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de la
infertilidad y/o subfertilidad causada por oligospermia en un
mamífero macho.
2. Uso según la reivindicación 1, donde el
mamífero es un humano.
3. Uso según la reivindicación 1, donde el
mamífero es un ratón.
4. Uso según la reivindicación 1, donde el
mamífero es una rata.
5. Uso del trans-resveratrol para la
preparación de un medicamento para incrementar la cantidad de
espermatozoides en un mamífero macho.
6. Uso según la reivindicación 5, donde el
mamífero es un humano.
7. Uso según la reivindicación 5, donde el
mamífero es un ratón.
8. Uso según la reivindicación 5, donde el
mamífero es una rata.
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