ES2246191T1 - Metodo para predecir la respuesta a la terapia dirigida a her2. - Google Patents

Metodo para predecir la respuesta a la terapia dirigida a her2.

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ES2246191T1 ES03808454T ES03808454T ES2246191T1 ES 2246191 T1 ES2246191 T1 ES 2246191T1 ES 03808454 T ES03808454 T ES 03808454T ES 03808454 T ES03808454 T ES 03808454T ES 2246191 T1 ES2246191 T1 ES 2246191T1
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Sarah S. Bacus
Bradley L. Smith
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Abstract

Método para identificar un tumor de mamífero que responde a una terapia dirigida a HER2, en el que el tumor de mamífero sobreexpresa HER2, comprendiendo el método la etapa de analizar una muestra obtenida a partir del tumor de mamífero para detectar un patrón de expresión, fosforilación, o expresión y fosforilación, de uno o una pluralidad de polipéptidos que consisten en: (a) polipéptido de IGFR; (b) polipéptido de EGFR; (c) polipéptido de NDF; (d) polipéptido ribosómico S6 fosforilado; (e) polipéptido de AKT fosforilado; y (f) polipéptido de ERK fosforilado; en el que el patrón detectado de expresión, fosforilación, o expresión y fosforilación, identifica tumores de mamífero.

Claims (83)

1. Método para identificar un tumor de mamífero que responde a una terapia dirigida a HER2, en el que el tumor de mamífero sobreexpresa HER2, comprendiendo el método la etapa de analizar una muestra obtenida a partir del tumor de mamífero para detectar un patrón de expresión, fosforilación, o expresión y fosforilación, de uno o una pluralidad de polipéptidos que consisten en:
(a) polipéptido de IGFR;
(b) polipéptido de EGFR;
(c) polipéptido de NDF;
(d) polipéptido ribosómico S6 fosforilado;
(e) polipéptido de AKT fosforilado; y
(f) polipéptido de ERK fosforilado;
en el que el patrón detectado de expresión, fosforilación, o expresión y fosforilación, identifica tumores de mamífero que responden a una terapia dirigida a HER2.
2. Método según la reivindicación 1, en el que el método comprende la etapa de analizar una muestra obtenida a partir del tumor de mamífero para detectar un patrón de expresión, fosforilación, o expresión y fosforilación, de (a) polipéptido de IGFR, y de uno o una pluralidad de polipéptidos que consisten en:
(b) polipéptido de EGFR;
(c) polipéptido de NDF;
(d) polipéptido ribosómico S6 fosforilado;
(e) polipéptido de AKT fosforilado; y
(f) polipéptido de ERK fosforilado.
3. Método según la reivindicación 1, en el que el patrón de detección es la disminución de la expresión del polipéptido de IGFR en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de célula o tejido no tumoral.
4. Método según la reivindicación 1, en el que el patrón detectado es la expresión normal o el aumento de expresión del polipéptido de IGFR, acompañada por la disminución de la fosforilación del polipéptido de AKT, la disminución de la fosforilación del polipéptido ribosómico S6, o ambas, en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
5. Método según la reivindicación 1, en el que el patrón detectado es la expresión normal o el aumento de expresión del polipéptido de EGFR, acompañada por la disminución de la fosforilación del polipéptido de ERK en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
6. Método según la reivindicación 1, en el que el patrón detectado es la disminución de la expresión del polipéptido de IGFR, acompañada por el aumento de la fosforilación del polipéptido ribosómico S6 en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
7. Método según la reivindicación 1, en el que el patrón detectado es la disminución de la expresión del polipéptido de IGFR, acompañada por el aumento de expresión del polipéptido de NDF en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
8. Método según la reivindicación 6, en el que el patrón detectado incluye además el aumento de fosforilación del polipéptido ribosómico S6.
9. Método para identificar un tumor de mamífero que no responde a una terapia dirigida a HER2, en el que el tumor de mamífero sobreexpresa HER2, comprendiendo el método la etapa de analizar una muestra obtenida a partir del tumor de mamífero para detectar un patrón de expresión, fosforilación, o expresión y fosforilación, de uno o una pluralidad de polipéptidos que consisten en:
(a) polipéptido de IGFR;
(b) polipéptido de EGFR;
(c) polipéptido de NDF;
(d) polipéptido ribosómico S6 fosforilado;
(e) polipéptido de AKT fosforilado; y
(f) polipéptido de ERK fosforilado;
en el que el patrón detectado de expresión, fosforilación, o expresión y fosforilación, identifica tumores de mamífero que no responden a terapia dirigida a HER2.
10. Método según la reivindicación 9, en el que el método comprende la etapa de analizar una muestra obtenida a partir del tumor de mamífero para detectar un patrón de expresión, fosforilación, o expresión y fosforilación, de (a) polipéptido de IGFR, y de uno o una pluralidad de polipéptidos que consisten en:
(b) polipéptido de EGFR;
(c) polipéptido de NDF;
(d) polipéptido ribosómico S6 fosforilado;
(e) polipéptido de AKT fosforilado; y
(f) polipéptido de ERK fosforilado.
11. Método según la reivindicación 9, en el que el patrón detectado es la expresión normal o el aumento de expresión del polipéptido de IGFR, acompañada por el aumento de fosforilación del polipéptido de AKT, del aumento de fosforilación del polipéptido ribosómico S6, o de ambas, en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
12. Método según la reivindicación 9, en el que el patrón detectado es la disminución de la expresión del polipéptido de EGFR y la disminución de la expresión del polipéptido de NDF en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
13. Método según la reivindicación 9, en el que el patrón detectado es la disminución de la expresión del polipéptido de EGFR en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
14. Método según la reivindicación 9, en el que el patrón detectado es la disminución de la expresión del polipéptido de NDF en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
15. Método según la reivindicación 9, en el que el patrón detectado es la disminución de la expresión del polipéptido de EGFR y el aumento de fosforilación del polipéptido de ERK en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
16. Método según la reivindicación 9, en el que el patrón detectado es la expresión normal o el aumento de expresión del polipéptido de IGFR y la disminución de la expresión de NDF en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
17. Método según la reivindicación 1, en el que la detección de la fosforilación del polipéptido de AKT, de la fosforilación del polipéptido ribosómico S6, o de ambas, se determina a continuación de la puesta en contacto de la muestra obtenida a partir del tumor de mamífero con una terapia dirigida a HER2.
18. Método según la reivindicación 4, en el que la detección de la fosforilación del polipéptido de AKT, de la fosforilación del polipéptido ribosómico S6, o de ambas, se determina a continuación de la puesta en contacto de la muestra obtenida a partir del tumor de mamífero con una terapia dirigida a HER2.
19. Método según la reivindicación 9, en el que la detección de la fosforilación del polipéptido de AKT, de la fosforilación del polipéptido ribosómico S6, o de ambas, se determina a continuación de la puesta en contacto de la muestra obtenida a partir del tumor de mamífero con una terapia dirigida a HER2.
20. Método según la reivindicación 11, en el que la detección de la fosforilación del polipéptido de AKT, de la fosforilación del polipéptido ribosómico S6, o de ambas, se determina a continuación de la puesta en contacto de la muestra obtenida a partir del tumor de mamífero con una terapia dirigida a HER2.
21. Método según la reivindicación 1, en el que la terapia dirigida a HER2 comprende rhuMAb HER2 (HERCEPTIN®).
22. Método según la reivindicación 9, en el que la terapia dirigida a HER2 comprende rhuMAb HER2 (HERCEPTIN®).
23. Método según la reivindicación 1, en el que la muestra obtenida a partir del tumor de mamífero se ha puesto en contacto con al menos un agente quimioterapéutico.
24. Método según la reivindicación 9, en el que la muestra obtenida a partir del tumor de mamífero se ha puesto en contacto con al menos un agente quimioterapéutico.
25. Método según la reivindicación 1, en el que el patrón detectado de expresión, de fosforilación, o de ambos, de uno o una pluralidad de polipéptidos (a) a (f) se determina usando un reactivo de biodetección.
26. Método según la reivindicación 25, en el que el reactivo de biodetección es un anticuerpo.
27. Método según la reivindicación 25, en el que el reactivo de biodetección es una sonda de ácido nucleico.
28. Método según la reivindicación 9, en el que el patrón detectado de expresión, de fosforilación, o de ambos, de uno o una pluralidad de polipéptidos (a) a (f) se determina usando un reactivo de biodetección.
29. Método según la reivindicación 28, en el que el reactivo de biodetección es un anticuerpo.
30. Método según la reivindicación 28, en el que el reactivo de biodetección es una sonda de ácido nucleico.
31. Método según la reivindicación 1, en el que el patrón detectado de polipéptido de AKT fosforilado se determina usando un anticuerpo específico para un epítopo que comprende un resto de serina fosforilado en posición 473 en SEC ID nº: 1.
32. Método según la reivindicación 9, en el que el patrón detectado de polipéptido de AKT fosforilado se determina usando un anticuerpo específico para un epítopo que comprende un resto de serina fosforilado en posición 473 en SEC ID nº: 1.
33. Método según la reivindicación 1, en el que el patrón detectado de polipéptido ribosómico S6 fosforilado se determina usando un anticuerpo específico para un epítopo que comprende un resto de serina fosforilado en posición 235 en SEC ID nº: 2.
34. Método según la reivindicación 9, en el que el patrón detectado de polipéptido ribosómico S6 fosforilado se determina usando un anticuerpo específico para un epítopo que comprende un resto de serina fosforilado en posición 235 en SEC ID nº: 2.
35. Método según la reivindicación 1, en el que el patrón detectado de polipéptido de ERK fosforilado se determina usando un anticuerpo específico para un epítopo que comprende un resto de treonina fosforilado en 202, o un resto de serina fosforilado en posición 204 en SEC ID nº: 3.
36. Método según la reivindicación 9, en el que el patrón detectado de polipéptido de ERK fosforilado se determina usando un anticuerpo específico para un epítopo que comprende un resto de treonina fosforilado en 202, o un resto de serina fosforilado en posición 204 en SEC ID nº: 3.
37. Método según la reivindicación 1, en el que la muestra obtenida a partir del tumor de mamífero es una muestra de biopsia embebida en parafina.
38. Método según la reivindicación 9, en el que la muestra obtenida a partir del tumor de mamífero es una muestra de biopsia embebida en parafina.
39. Método según la reivindicación 1, en el que el tumor de mamífero se identifica por sobreexpresar HER2 usando un anticuerpo que se une a polipéptido de HER2.
40. Método según la reivindicación 9, en el que el tumor de mamífero se identifica por sobreexpresar HER2 usando un anticuerpo que se une a polipéptido de HER2.
41. Método para seleccionar un paciente con cáncer para el tratamiento con una molécula dirigida a HER2, en el que el cáncer sobreexpresa HER2, comprendiendo el método las etapas siguientes:
(a) determinar un patrón de expresión, fosforilación, o expresión y fosforilación, en una muestra de célula o de tejido a partir del paciente de uno o una pluralidad de polipéptidos que consisten en:
(i)
polipéptido de IGFR;
(ii)
polipéptido de EGFR;
(iii)
polipéptido de NDF;
(iv)
polipéptido ribosómico S6 fosforilado;
(v)
polipéptido de AKT fosforilado; y
(vi)
polipéptido de ERK fosforilado; y
(b) seleccionar el paciente basándose en el patrón detectado de expresión, fosforilación, o expresión y fosforilación.
42. Método según la reivindicación 41, en el que la etapa (a) comprende determinar un patrón de expresión, fosforilación, o expresión y fosforilación, en una muestra de célula o de tejido procedente del paciente de (a) polipéptido de IGFR, y de uno o una pluralidad de polipéptidos que consisten en
(b) polipéptido de EGFR;
(c) polipéptido de NDF;
(d) polipéptido ribosómico S6 fosforilado;
(e) polipéptido de AKT fosforilado; y
(f) polipéptido de ERK fosforilado.
43. Método según la reivindicación 41, en el que el paciente se selecciona cuando el patrón detectado es la disminución de la expresión del polipéptido de IGFR en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
44. Método según la reivindicación 41, en el que el paciente se selecciona cuando el patrón detectado es la expresión normal o el aumento de expresión del polipéptido de IGFR, acompañada de la disminución de la fosforilación del polipéptido de AKT, de la disminución de la fosforilación del polipéptido ribosómico S6, o de ambas, en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
45. Método según la reivindicación 41, en el que el paciente se selecciona cuando el patrón detectado es la expresión normal o el aumento de expresión del polipéptido de EGFR, acompañada de la disminución de la fosforilación del polipéptido de ERK en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
46. Método según la reivindicación 41, en el que el paciente se selecciona cuando el patrón detectado es la disminución de la expresión del polipéptido de IGFR, acompañada del aumento de fosforilación del polipéptido ribosómico S6 en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
47. Método según la reivindicación 41, en el que el paciente se selecciona cuando el patrón detectado es la disminución de expresión del polipéptido de IGFR, acompañada del aumento de expresión del polipéptido de NDF en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
48. Método según la reivindicación 47, en el que el paciente se selecciona cuando el patrón detectado incluye además el aumento de fosforilación del polipéptido ribosómico S6.
49. Método según la reivindicación 41, en el que la fosforilación del polipéptido de AKT, la fosforilación del polipéptido ribosómico S6, o ambas, se determina a continuación de la puesta en contacto de la muestra obtenida a partir del tumor de mamífero con una terapia dirigida a HER2.
50. Método según la reivindicación 44, en el que la fosforilación del polipéptido de AKT, la fosforilación del polipéptido ribosómico S6, o ambas, se determina a continuación de la puesta en contacto de la muestra obtenida a partir del tumor de mamífero con una terapia dirigida a HER2.
51. Método según la reivindicación 41, en el que la terapia dirigida a HER2 comprende rhuMAb HER2 (HERCEPTIN®).
52. Método según la reivindicación 41, en el que la muestra obtenida a partir del tumor de mamífero se ha puesto en contacto con al menos un agente quimioterapéutico.
53. Método según la reivindicación 41, en el que el patrón detectado de expresión, de fosforilación, o de ambos, de uno o una pluralidad de polipéptidos (i) a (vi) se determina usando un reactivo de biodetección.
54. Método según la reivindicación 53, en el que el reactivo de biodetección es un anticuerpo.
55. Método según la reivindicación 53, en el que el reactivo de biodetección es una sonda de ácido nucleico.
56. Método según la reivindicación 41, en el que el patrón detectado de polipéptido de AKT fosforilado se determina usando un anticuerpo específico para un epítopo que comprende un resto de serina fosforilado en posición 473 en SEC ID nº: 1.
57. Método según la reivindicación 41, en el que el patrón detectado de polipéptido ribosómico S6 fosforilado se determina usando un anticuerpo específico para un epítopo que comprende un resto de serina fosforilado en posición 235 en SEC ID nº: 2.
58. Método según la reivindicación 41, en el que el patrón detectado de polipéptido de ERK fosforilado se determina usando un anticuerpo específico para un epítopo que comprende un resto de treonina fosforilado en 202 o un resto de serina fosforilado en posición 204 en SEC ID nº: 3.
59. Método según la reivindicación 41, en el que la muestra de célula o de tejido procedente del paciente es una muestra de biopsia embebida en parafina.
60. Método según la reivindicación 41, en el que el tumor de mamífero se identifica por sobreexpresar HER2 usando un anticuerpo que se une a polipéptido de HER2.
61. Método para seleccionar un paciente con cáncer que no recibe tratamiento con una molécula dirigida a HER2, en el que el cáncer sobreexpresa HER2, comprendiendo el método las etapas siguientes:
(a)
determinar un patrón de expresión, fosforilación, o expresión y fosforilación, en una muestra de célula o de tejido procedente del paciente, de uno o una pluralidad de polipéptidos que consisten en:
(i)
polipéptido de IGFR;
(ii)
polipéptido de EGFR;
(iii)
polipéptido de NDF;
(iv)
polipéptido ribosómico S6 fosforilado;
(v)
polipéptido de AKT fosforilado; y
(vi)
polipéptido de ERK fosforilado; y
(b)
seleccionar al paciente basándose en el patrón detectado de expresión, fosforilación, o expresión y fosforilación.
62. Método según la reivindicación 61, en el que la etapa (a) comprende determinar un patrón de expresión, fosforilación, o expresión y fosforilación, en una muestra de célula o de tejido procedente del paciente, de (a) polipéptido de IGFR, y de uno o una pluralidad de polipéptidos que consisten en
(b) polipéptido de EGFR;
(c) polipéptido de NDF;
(d) polipéptido ribosómico S6 fosforilado;
(e) polipéptido de AKT fosforilado; y
(f) polipéptido de ERK fosforilado.
63. Método según la reivindicación 61, en el que el paciente se selecciona cuando el patrón detectado es la expresión normal o el aumento de expresión del polipéptido de IGFR, acompañada por la disminución de la fosforilación del polipéptido de AKT, la disminución de la fosforilación del polipéptido ribosómico S6, o de ambas, en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
64. Método según la reivindicación 61, en el que el paciente se selecciona cuando el patrón detectado es la disminución de la expresión del polipéptido de EGFR, y la disminución de expresión del polipéptido de NDF en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
65. Método según la reivindicación 61, en el que el paciente se selecciona cuando el patrón detectado es la disminución de expresión del polipéptido de EGFR en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
66. Método según la reivindicación 61, en el que el paciente se selecciona cuando el patrón detectado es la disminución de expresión del polipéptido de NDF en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
67. Método según la reivindicación 61, en el que el paciente se selecciona cuando el patrón detectado es la disminución de expresión del polipéptido de EGFR, y el aumento de fosforilación del polipéptido de ERK en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
68. Método según la reivindicación 61, en el que el paciente se selecciona cuando el patrón detectado es la expresión normal o el aumento de expresión del polipéptido de IGFR, y la disminución de expresión de NDF, en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
69. Método según la reivindicación 61, en el que la fosforilación del polipéptido de AKT, la fosforilación del polipéptido ribosómico S6, o ambas, se determina a continuación de la puesta en contacto de la muestra obtenida a partir del tumor de mamífero con una terapia dirigida a HER2.
70. Método según la reivindicación 63, en el que la fosforilación del polipéptido de AKT, la fosforilación del polipéptido ribosómico S6, o ambas, se determina a continuación de la puesta en contacto de la muestra obtenida a partir del tumor de mamífero con una terapia dirigida a HER2.
71. Método según la reivindicación 61, en el que la terapia dirigida a HER2 comprende rhuMAb HER2 (HERCEPTIN®).
72. Método según la reivindicación 61, en el que la muestra obtenida a partir del tumor de mamífero se ha puesto en contacto con al menos un agente quimioterapéutico.
73. Método según la reivindicación 61, en el que el patrón detectado de expresión, de fosforilación, o de ambos, de uno o una pluralidad de polipéptidos (i) a (vi) se determina usando reactivos de biodetección.
74. Método según la reivindicación 73, en el que el reactivo de biodetección es un anticuerpo.
75. Método según la reivindicación 73, en el que el reactivo de biodetección es una sonda de ácido nucleico.
76. Método según la reivindicación 61, en el que el patrón detectado de polipéptido de AKT fosforilado se determina usando un anticuerpo específico para un epítopo que comprende un resto de serina fosforilado en posición 473 en SEC ID nº: 1.
77. Método según la reivindicación 61, en el que el patrón detectado de polipéptido ribosómico S6 fosforilado se determina usando un anticuerpo específico para un epítopo que comprende un resto de serina fosforilado en posición 235 en SEC ID nº: 2.
78. Método según la reivindicación 61, en el que el patrón detectado de polipéptido de ERK fosforilado se determina usando un anticuerpo específico para un epítopo que comprende un resto de treonina fosforilado en 202 o un resto de serina fosforilado en posición 204 en SEC ID nº: 3.
79. Método según la reivindicación 61, en el que la muestra de célula o de tejido es una muestra de biopsia embebida en parafina.
80. Método según la reivindicación 61, en el que el tumor de mamífero se identifica por sobreexpresar HER2 usando un anticuerpo que se une a polipéptido de HER2.
81. Kit para caracterizar una sensibilidad de un tumor de mamífero a una terapia dirigida a HER2, comprendiendo el kit:
(a) un anticuerpo que se une a polipéptido de IGFR,
y uno o más de los siguientes:
(b) un anticuerpo que se une a polipéptido de AKT fosforilado;
(c) un anticuerpo que se une a polipéptido ribosómico S6 fosforilado;
(d) un anticuerpo que se une a polipéptido de EGFR;
(e) un anticuerpo que se une a polipéptido de HER2;
(f) un anticuerpo que se une a polipéptido de NDF; y
(g) un anticuerpo que se une a polipéptido de ERK fosforilado.
82. Kit según la reivindicación 81, en el que el anticuerpo de (b) es inmunológicamente específico para polipéptido de AKT que presenta un resto de serina fosforilado en posición 473 en SEC ID nº: 1; el anticuerpo de (c) es inmunológicamente específico para polipéptido ribosómico S6 que presenta un resto de serina fosforilado en posición 235 en SEC ID nº: 2; y/o el anticuerpo de (f) es inmunológicamente específico para polipéptido de EKT que presenta un resto de treonina fosforilado en posición 202 y una tirosina fosforilada en posición 204 en SEC ID nº: 3.
83. Kit según la reivindicación 81, en el que el kit comprende además al menos un anticuerpo secundario que se une a un anticuerpo de los subapartados (a) a (g).
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