ES2246191T1 - Metodo para predecir la respuesta a la terapia dirigida a her2. - Google Patents
Metodo para predecir la respuesta a la terapia dirigida a her2.Info
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Abstract
Método para identificar un tumor de mamífero que responde a una terapia dirigida a HER2, en el que el tumor de mamífero sobreexpresa HER2, comprendiendo el método la etapa de analizar una muestra obtenida a partir del tumor de mamífero para detectar un patrón de expresión, fosforilación, o expresión y fosforilación, de uno o una pluralidad de polipéptidos que consisten en: (a) polipéptido de IGFR; (b) polipéptido de EGFR; (c) polipéptido de NDF; (d) polipéptido ribosómico S6 fosforilado; (e) polipéptido de AKT fosforilado; y (f) polipéptido de ERK fosforilado; en el que el patrón detectado de expresión, fosforilación, o expresión y fosforilación, identifica tumores de mamífero.
Claims (83)
1. Método para identificar un tumor de mamífero
que responde a una terapia dirigida a HER2, en el que el tumor de
mamífero sobreexpresa HER2, comprendiendo el método la etapa de
analizar una muestra obtenida a partir del tumor de mamífero para
detectar un patrón de expresión, fosforilación, o expresión y
fosforilación, de uno o una pluralidad de polipéptidos que consisten
en:
(a) polipéptido de IGFR;
(b) polipéptido de EGFR;
(c) polipéptido de NDF;
(d) polipéptido ribosómico S6 fosforilado;
(e) polipéptido de AKT fosforilado; y
(f) polipéptido de ERK fosforilado;
en el que el patrón detectado de expresión,
fosforilación, o expresión y fosforilación, identifica tumores de
mamífero que responden a una terapia dirigida a HER2.
2. Método según la reivindicación 1, en el que el
método comprende la etapa de analizar una muestra obtenida a partir
del tumor de mamífero para detectar un patrón de expresión,
fosforilación, o expresión y fosforilación, de (a) polipéptido de
IGFR, y de uno o una pluralidad de polipéptidos que consisten
en:
(b) polipéptido de EGFR;
(c) polipéptido de NDF;
(d) polipéptido ribosómico S6 fosforilado;
(e) polipéptido de AKT fosforilado; y
(f) polipéptido de ERK fosforilado.
3. Método según la reivindicación 1, en el que el
patrón de detección es la disminución de la expresión del
polipéptido de IGFR en el tumor de mamífero, en comparación con una
muestra de célula o tejido no tumoral.
4. Método según la reivindicación 1, en el que el
patrón detectado es la expresión normal o el aumento de expresión
del polipéptido de IGFR, acompañada por la disminución de la
fosforilación del polipéptido de AKT, la disminución de la
fosforilación del polipéptido ribosómico S6, o ambas, en el tumor de
mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no
tumoral.
5. Método según la reivindicación 1, en el que el
patrón detectado es la expresión normal o el aumento de expresión
del polipéptido de EGFR, acompañada por la disminución de la
fosforilación del polipéptido de ERK en el tumor de mamífero, en
comparación con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
6. Método según la reivindicación 1, en el que el
patrón detectado es la disminución de la expresión del polipéptido
de IGFR, acompañada por el aumento de la fosforilación del
polipéptido ribosómico S6 en el tumor de mamífero, en comparación
con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
7. Método según la reivindicación 1, en el que el
patrón detectado es la disminución de la expresión del polipéptido
de IGFR, acompañada por el aumento de expresión del polipéptido de
NDF en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de
célula o de tejido no tumoral.
8. Método según la reivindicación 6, en el que el
patrón detectado incluye además el aumento de fosforilación del
polipéptido ribosómico S6.
9. Método para identificar un tumor de mamífero
que no responde a una terapia dirigida a HER2, en el que el tumor de
mamífero sobreexpresa HER2, comprendiendo el método la etapa de
analizar una muestra obtenida a partir del tumor de mamífero para
detectar un patrón de expresión, fosforilación, o expresión y
fosforilación, de uno o una pluralidad de polipéptidos que consisten
en:
(a) polipéptido de IGFR;
(b) polipéptido de EGFR;
(c) polipéptido de NDF;
(d) polipéptido ribosómico S6 fosforilado;
(e) polipéptido de AKT fosforilado; y
(f) polipéptido de ERK fosforilado;
en el que el patrón detectado de expresión,
fosforilación, o expresión y fosforilación, identifica tumores de
mamífero que no responden a terapia dirigida a HER2.
10. Método según la reivindicación 9, en el que
el método comprende la etapa de analizar una muestra obtenida a
partir del tumor de mamífero para detectar un patrón de expresión,
fosforilación, o expresión y fosforilación, de (a) polipéptido de
IGFR, y de uno o una pluralidad de polipéptidos que consisten
en:
(b) polipéptido de EGFR;
(c) polipéptido de NDF;
(d) polipéptido ribosómico S6 fosforilado;
(e) polipéptido de AKT fosforilado; y
(f) polipéptido de ERK fosforilado.
11. Método según la reivindicación 9, en el que
el patrón detectado es la expresión normal o el aumento de expresión
del polipéptido de IGFR, acompañada por el aumento de fosforilación
del polipéptido de AKT, del aumento de fosforilación del polipéptido
ribosómico S6, o de ambas, en el tumor de mamífero, en comparación
con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
12. Método según la reivindicación 9, en el que
el patrón detectado es la disminución de la expresión del
polipéptido de EGFR y la disminución de la expresión del polipéptido
de NDF en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de
célula o de tejido no tumoral.
13. Método según la reivindicación 9, en el que
el patrón detectado es la disminución de la expresión del
polipéptido de EGFR en el tumor de mamífero, en comparación con una
muestra de célula o de tejido no tumoral.
14. Método según la reivindicación 9, en el que
el patrón detectado es la disminución de la expresión del
polipéptido de NDF en el tumor de mamífero, en comparación con una
muestra de célula o de tejido no tumoral.
15. Método según la reivindicación 9, en el que
el patrón detectado es la disminución de la expresión del
polipéptido de EGFR y el aumento de fosforilación del polipéptido de
ERK en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de
célula o de tejido no tumoral.
16. Método según la reivindicación 9, en el que
el patrón detectado es la expresión normal o el aumento de expresión
del polipéptido de IGFR y la disminución de la expresión de NDF en
el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de célula o de
tejido no tumoral.
17. Método según la reivindicación 1, en el que
la detección de la fosforilación del polipéptido de AKT, de la
fosforilación del polipéptido ribosómico S6, o de ambas, se
determina a continuación de la puesta en contacto de la muestra
obtenida a partir del tumor de mamífero con una terapia dirigida a
HER2.
18. Método según la reivindicación 4, en el que
la detección de la fosforilación del polipéptido de AKT, de la
fosforilación del polipéptido ribosómico S6, o de ambas, se
determina a continuación de la puesta en contacto de la muestra
obtenida a partir del tumor de mamífero con una terapia dirigida a
HER2.
19. Método según la reivindicación 9, en el que
la detección de la fosforilación del polipéptido de AKT, de la
fosforilación del polipéptido ribosómico S6, o de ambas, se
determina a continuación de la puesta en contacto de la muestra
obtenida a partir del tumor de mamífero con una terapia dirigida a
HER2.
20. Método según la reivindicación 11, en el que
la detección de la fosforilación del polipéptido de AKT, de la
fosforilación del polipéptido ribosómico S6, o de ambas, se
determina a continuación de la puesta en contacto de la muestra
obtenida a partir del tumor de mamífero con una terapia dirigida a
HER2.
21. Método según la reivindicación 1, en el que
la terapia dirigida a HER2 comprende rhuMAb HER2 (HERCEPTIN®).
22. Método según la reivindicación 9, en el que
la terapia dirigida a HER2 comprende rhuMAb HER2 (HERCEPTIN®).
23. Método según la reivindicación 1, en el que
la muestra obtenida a partir del tumor de mamífero se ha puesto en
contacto con al menos un agente quimioterapéutico.
24. Método según la reivindicación 9, en el que
la muestra obtenida a partir del tumor de mamífero se ha puesto en
contacto con al menos un agente quimioterapéutico.
25. Método según la reivindicación 1, en el que
el patrón detectado de expresión, de fosforilación, o de ambos, de
uno o una pluralidad de polipéptidos (a) a (f) se determina usando
un reactivo de biodetección.
26. Método según la reivindicación 25, en el que
el reactivo de biodetección es un anticuerpo.
27. Método según la reivindicación 25, en el que
el reactivo de biodetección es una sonda de ácido nucleico.
28. Método según la reivindicación 9, en el que
el patrón detectado de expresión, de fosforilación, o de ambos, de
uno o una pluralidad de polipéptidos (a) a (f) se determina usando
un reactivo de biodetección.
29. Método según la reivindicación 28, en el que
el reactivo de biodetección es un anticuerpo.
30. Método según la reivindicación 28, en el que
el reactivo de biodetección es una sonda de ácido nucleico.
31. Método según la reivindicación 1, en el que
el patrón detectado de polipéptido de AKT fosforilado se determina
usando un anticuerpo específico para un epítopo que comprende un
resto de serina fosforilado en posición 473 en SEC ID nº: 1.
32. Método según la reivindicación 9, en el que
el patrón detectado de polipéptido de AKT fosforilado se determina
usando un anticuerpo específico para un epítopo que comprende un
resto de serina fosforilado en posición 473 en SEC ID nº: 1.
33. Método según la reivindicación 1, en el que
el patrón detectado de polipéptido ribosómico S6 fosforilado se
determina usando un anticuerpo específico para un epítopo que
comprende un resto de serina fosforilado en posición 235 en SEC ID
nº: 2.
34. Método según la reivindicación 9, en el que
el patrón detectado de polipéptido ribosómico S6 fosforilado se
determina usando un anticuerpo específico para un epítopo que
comprende un resto de serina fosforilado en posición 235 en SEC ID
nº: 2.
35. Método según la reivindicación 1, en el que
el patrón detectado de polipéptido de ERK fosforilado se determina
usando un anticuerpo específico para un epítopo que comprende un
resto de treonina fosforilado en 202, o un resto de serina
fosforilado en posición 204 en SEC ID nº: 3.
36. Método según la reivindicación 9, en el que
el patrón detectado de polipéptido de ERK fosforilado se determina
usando un anticuerpo específico para un epítopo que comprende un
resto de treonina fosforilado en 202, o un resto de serina
fosforilado en posición 204 en SEC ID nº: 3.
37. Método según la reivindicación 1, en el que
la muestra obtenida a partir del tumor de mamífero es una muestra de
biopsia embebida en parafina.
38. Método según la reivindicación 9, en el que
la muestra obtenida a partir del tumor de mamífero es una muestra de
biopsia embebida en parafina.
39. Método según la reivindicación 1, en el que
el tumor de mamífero se identifica por sobreexpresar HER2 usando un
anticuerpo que se une a polipéptido de HER2.
40. Método según la reivindicación 9, en el que
el tumor de mamífero se identifica por sobreexpresar HER2 usando un
anticuerpo que se une a polipéptido de HER2.
41. Método para seleccionar un paciente con
cáncer para el tratamiento con una molécula dirigida a HER2, en el
que el cáncer sobreexpresa HER2, comprendiendo el método las etapas
siguientes:
(a) determinar un patrón de expresión,
fosforilación, o expresión y fosforilación, en una muestra de célula
o de tejido a partir del paciente de uno o una pluralidad de
polipéptidos que consisten en:
- (i)
- polipéptido de IGFR;
- (ii)
- polipéptido de EGFR;
- (iii)
- polipéptido de NDF;
- (iv)
- polipéptido ribosómico S6 fosforilado;
- (v)
- polipéptido de AKT fosforilado; y
- (vi)
- polipéptido de ERK fosforilado; y
(b) seleccionar el paciente basándose en el
patrón detectado de expresión, fosforilación, o expresión y
fosforilación.
42. Método según la reivindicación 41, en el que
la etapa (a) comprende determinar un patrón de expresión,
fosforilación, o expresión y fosforilación, en una muestra de célula
o de tejido procedente del paciente de (a) polipéptido de IGFR, y de
uno o una pluralidad de polipéptidos que consisten en
(b) polipéptido de EGFR;
(c) polipéptido de NDF;
(d) polipéptido ribosómico S6 fosforilado;
(e) polipéptido de AKT fosforilado; y
(f) polipéptido de ERK fosforilado.
43. Método según la reivindicación 41, en el que
el paciente se selecciona cuando el patrón detectado es la
disminución de la expresión del polipéptido de IGFR en el tumor de
mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no
tumoral.
44. Método según la reivindicación 41, en el que
el paciente se selecciona cuando el patrón detectado es la expresión
normal o el aumento de expresión del polipéptido de IGFR, acompañada
de la disminución de la fosforilación del polipéptido de AKT, de la
disminución de la fosforilación del polipéptido ribosómico S6, o de
ambas, en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de
célula o de tejido no tumoral.
45. Método según la reivindicación 41, en el que
el paciente se selecciona cuando el patrón detectado es la expresión
normal o el aumento de expresión del polipéptido de EGFR, acompañada
de la disminución de la fosforilación del polipéptido de ERK en el
tumor de mamífero, en comparación con una muestra de célula o de
tejido no tumoral.
46. Método según la reivindicación 41, en el que
el paciente se selecciona cuando el patrón detectado es la
disminución de la expresión del polipéptido de IGFR, acompañada del
aumento de fosforilación del polipéptido ribosómico S6 en el tumor
de mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no
tumoral.
47. Método según la reivindicación 41, en el que
el paciente se selecciona cuando el patrón detectado es la
disminución de expresión del polipéptido de IGFR, acompañada del
aumento de expresión del polipéptido de NDF en el tumor de mamífero,
en comparación con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
48. Método según la reivindicación 47, en el que
el paciente se selecciona cuando el patrón detectado incluye además
el aumento de fosforilación del polipéptido ribosómico S6.
49. Método según la reivindicación 41, en el que
la fosforilación del polipéptido de AKT, la fosforilación del
polipéptido ribosómico S6, o ambas, se determina a continuación de
la puesta en contacto de la muestra obtenida a partir del tumor de
mamífero con una terapia dirigida a HER2.
50. Método según la reivindicación 44, en el que
la fosforilación del polipéptido de AKT, la fosforilación del
polipéptido ribosómico S6, o ambas, se determina a continuación de
la puesta en contacto de la muestra obtenida a partir del tumor de
mamífero con una terapia dirigida a HER2.
51. Método según la reivindicación 41, en el que
la terapia dirigida a HER2 comprende rhuMAb HER2 (HERCEPTIN®).
52. Método según la reivindicación 41, en el que
la muestra obtenida a partir del tumor de mamífero se ha puesto en
contacto con al menos un agente quimioterapéutico.
53. Método según la reivindicación 41, en el que
el patrón detectado de expresión, de fosforilación, o de ambos, de
uno o una pluralidad de polipéptidos (i) a (vi) se determina usando
un reactivo de biodetección.
54. Método según la reivindicación 53, en el que
el reactivo de biodetección es un anticuerpo.
55. Método según la reivindicación 53, en el que
el reactivo de biodetección es una sonda de ácido nucleico.
56. Método según la reivindicación 41, en el que
el patrón detectado de polipéptido de AKT fosforilado se determina
usando un anticuerpo específico para un epítopo que comprende un
resto de serina fosforilado en posición 473 en SEC ID nº: 1.
57. Método según la reivindicación 41, en el que
el patrón detectado de polipéptido ribosómico S6 fosforilado se
determina usando un anticuerpo específico para un epítopo que
comprende un resto de serina fosforilado en posición 235 en SEC ID
nº: 2.
58. Método según la reivindicación 41, en el que
el patrón detectado de polipéptido de ERK fosforilado se determina
usando un anticuerpo específico para un epítopo que comprende un
resto de treonina fosforilado en 202 o un resto de serina
fosforilado en posición 204 en SEC ID nº: 3.
59. Método según la reivindicación 41, en el que
la muestra de célula o de tejido procedente del paciente es una
muestra de biopsia embebida en parafina.
60. Método según la reivindicación 41, en el que
el tumor de mamífero se identifica por sobreexpresar HER2 usando un
anticuerpo que se une a polipéptido de HER2.
61. Método para seleccionar un paciente con
cáncer que no recibe tratamiento con una molécula dirigida a HER2,
en el que el cáncer sobreexpresa HER2, comprendiendo el método las
etapas siguientes:
- (a)
- determinar un patrón de expresión, fosforilación, o expresión y fosforilación, en una muestra de célula o de tejido procedente del paciente, de uno o una pluralidad de polipéptidos que consisten en:
- (i)
- polipéptido de IGFR;
- (ii)
- polipéptido de EGFR;
- (iii)
- polipéptido de NDF;
- (iv)
- polipéptido ribosómico S6 fosforilado;
- (v)
- polipéptido de AKT fosforilado; y
- (vi)
- polipéptido de ERK fosforilado; y
- (b)
- seleccionar al paciente basándose en el patrón detectado de expresión, fosforilación, o expresión y fosforilación.
62. Método según la reivindicación 61, en el que
la etapa (a) comprende determinar un patrón de expresión,
fosforilación, o expresión y fosforilación, en una muestra de célula
o de tejido procedente del paciente, de (a) polipéptido de IGFR, y
de uno o una pluralidad de polipéptidos que consisten en
(b) polipéptido de EGFR;
(c) polipéptido de NDF;
(d) polipéptido ribosómico S6 fosforilado;
(e) polipéptido de AKT fosforilado; y
(f) polipéptido de ERK fosforilado.
63. Método según la reivindicación 61, en el que
el paciente se selecciona cuando el patrón detectado es la expresión
normal o el aumento de expresión del polipéptido de IGFR, acompañada
por la disminución de la fosforilación del polipéptido de AKT, la
disminución de la fosforilación del polipéptido ribosómico S6, o de
ambas, en el tumor de mamífero, en comparación con una muestra de
célula o de tejido no tumoral.
64. Método según la reivindicación 61, en el que
el paciente se selecciona cuando el patrón detectado es la
disminución de la expresión del polipéptido de EGFR, y la
disminución de expresión del polipéptido de NDF en el tumor de
mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no
tumoral.
65. Método según la reivindicación 61, en el que
el paciente se selecciona cuando el patrón detectado es la
disminución de expresión del polipéptido de EGFR en el tumor de
mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no
tumoral.
66. Método según la reivindicación 61, en el que
el paciente se selecciona cuando el patrón detectado es la
disminución de expresión del polipéptido de NDF en el tumor de
mamífero, en comparación con una muestra de célula o de tejido no
tumoral.
67. Método según la reivindicación 61, en el que
el paciente se selecciona cuando el patrón detectado es la
disminución de expresión del polipéptido de EGFR, y el aumento de
fosforilación del polipéptido de ERK en el tumor de mamífero, en
comparación con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
68. Método según la reivindicación 61, en el que
el paciente se selecciona cuando el patrón detectado es la expresión
normal o el aumento de expresión del polipéptido de IGFR, y la
disminución de expresión de NDF, en el tumor de mamífero, en
comparación con una muestra de célula o de tejido no tumoral.
69. Método según la reivindicación 61, en el que
la fosforilación del polipéptido de AKT, la fosforilación del
polipéptido ribosómico S6, o ambas, se determina a continuación de
la puesta en contacto de la muestra obtenida a partir del tumor de
mamífero con una terapia dirigida a HER2.
70. Método según la reivindicación 63, en el que
la fosforilación del polipéptido de AKT, la fosforilación del
polipéptido ribosómico S6, o ambas, se determina a continuación de
la puesta en contacto de la muestra obtenida a partir del tumor de
mamífero con una terapia dirigida a HER2.
71. Método según la reivindicación 61, en el que
la terapia dirigida a HER2 comprende rhuMAb HER2 (HERCEPTIN®).
72. Método según la reivindicación 61, en el que
la muestra obtenida a partir del tumor de mamífero se ha puesto en
contacto con al menos un agente quimioterapéutico.
73. Método según la reivindicación 61, en el que
el patrón detectado de expresión, de fosforilación, o de ambos, de
uno o una pluralidad de polipéptidos (i) a (vi) se determina usando
reactivos de biodetección.
74. Método según la reivindicación 73, en el que
el reactivo de biodetección es un anticuerpo.
75. Método según la reivindicación 73, en el que
el reactivo de biodetección es una sonda de ácido nucleico.
76. Método según la reivindicación 61, en el que
el patrón detectado de polipéptido de AKT fosforilado se determina
usando un anticuerpo específico para un epítopo que comprende un
resto de serina fosforilado en posición 473 en SEC ID nº: 1.
77. Método según la reivindicación 61, en el que
el patrón detectado de polipéptido ribosómico S6 fosforilado se
determina usando un anticuerpo específico para un epítopo que
comprende un resto de serina fosforilado en posición 235 en SEC ID
nº: 2.
78. Método según la reivindicación 61, en el que
el patrón detectado de polipéptido de ERK fosforilado se determina
usando un anticuerpo específico para un epítopo que comprende un
resto de treonina fosforilado en 202 o un resto de serina
fosforilado en posición 204 en SEC ID nº: 3.
79. Método según la reivindicación 61, en el que
la muestra de célula o de tejido es una muestra de biopsia embebida
en parafina.
80. Método según la reivindicación 61, en el que
el tumor de mamífero se identifica por sobreexpresar HER2 usando un
anticuerpo que se une a polipéptido de HER2.
81. Kit para caracterizar una sensibilidad de un
tumor de mamífero a una terapia dirigida a HER2, comprendiendo el
kit:
(a) un anticuerpo que se une a polipéptido de
IGFR,
y uno o más de los siguientes:
(b) un anticuerpo que se une a polipéptido de AKT
fosforilado;
(c) un anticuerpo que se une a polipéptido
ribosómico S6 fosforilado;
(d) un anticuerpo que se une a polipéptido de
EGFR;
(e) un anticuerpo que se une a polipéptido de
HER2;
(f) un anticuerpo que se une a polipéptido de
NDF; y
(g) un anticuerpo que se une a polipéptido de ERK
fosforilado.
82. Kit según la reivindicación 81, en el que el
anticuerpo de (b) es inmunológicamente específico para polipéptido
de AKT que presenta un resto de serina fosforilado en posición 473
en SEC ID nº: 1; el anticuerpo de (c) es inmunológicamente
específico para polipéptido ribosómico S6 que presenta un resto de
serina fosforilado en posición 235 en SEC ID nº: 2; y/o el
anticuerpo de (f) es inmunológicamente específico para polipéptido
de EKT que presenta un resto de treonina fosforilado en posición 202
y una tirosina fosforilada en posición 204 en SEC ID nº: 3.
83. Kit según la reivindicación 81, en el que el
kit comprende además al menos un anticuerpo secundario que se une a
un anticuerpo de los subapartados (a) a (g).
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