ES2246867T3 - Compuestos de imidazol condensados y medicamentos contra la diabetes mellitus. - Google Patents

Compuestos de imidazol condensados y medicamentos contra la diabetes mellitus.

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ES2246867T3 ES00940909T ES00940909T ES2246867T3 ES 2246867 T3 ES2246867 T3 ES 2246867T3 ES 00940909 T ES00940909 T ES 00940909T ES 00940909 T ES00940909 T ES 00940909T ES 2246867 T3 ES2246867 T3 ES 2246867T3
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Kaya Ohashi
Hiroe Minami
Junsaku Nagaoka
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Abstract

Un compuesto de imidazol condensado, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, que está representado por la fórmula (I), (en la que R1 representa hidrógeno o la fórmula -NR4R5 (en la que R4 y R5 son iguales o diferentes entre sí y cada uno de ellos representa hidrógeno, un grupo cicloalquilo C3-C8 o o un grupo alquilo CC1-C8); R2 representa 1) hidrógeno, 2) un átomo de halógeno, 3) un grupo alquinilo C2-C8 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo o cicloalquilo C3-C6, 4) un grupo alquilo C1-C8 o 5) un grupo alcoxi C1-C8; R3 representa un grupo 1, 2-dihidro-2-oxopiridilo que puede estar sustituido con a) un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6, y y cuyo átomo de nitrógeno puede estarsustituido adicionalmente con b-1) un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, hidroxilo, fenilo, alquenilo C2-C8 o un grupo carboxilo opcionalmente protegido, b-2) un grupo cicloalquil C3-C6 alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o b-3) ungrupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; Ar representa 1) un grupo fenilo opcionalmente sustituido, 2) un grupo piridilo opcionalmente sustituido, 3) un grupo furilo opcionalmente sustituido o 4) un grupo tienilo opcionalmente sustituido; y tanto Q como W son N o uno de Q y W es N y el otro es CH;

Description

Compuestos de imidazol condensados y medicamentos contra la diabetes mellitus.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de purina que tiene acción hipoglucemiante y una acción para mejorar la tolerancia a la glucosa en base a la acción inhibidora sobre la producción de glucosa y una acción promotora sobre la utilización de la glucosa en la periferia y a un agente preventivo o terapéutico para la diabetes mellitus y complicaciones de la diabetes que comprende el compuesto de purina. Más específicamente, se refiere a un nuevo compuesto de purina que es un antagonista del receptor A2 de adenosina y a un agente preventivo o terapéutico para la diabetes mellitus y complicaciones de la diabetes en base a una acción antagonista del receptor A2 de adenosina.
Técnica antecedente
Con respecto a agentes terapéuticos para la diabetes mellitus, se han usado diversos compuestos de biguanida y sulfonilurea. Sin embargo, los compuestos de biguanida inducen acidosis láctica y, por lo tanto, su uso es limitado, mientras que los compuestos de sulfonilurea a menudo producen como resultado hipoglucemias severas debido a su fuerte acción hipoglucemiante y, por lo tanto, deben usarse con precaución.
Se han reconocido complicaciones de la diabetes en los ojos, riñones, sistema nervioso, sistema cardiovascular, piel, etc. y las complicaciones de ocurrencia más frecuente específicas de la diabetes mellitus incluyen retinopatía, nefrosis y neuropatía. Se considera que estas complicaciones se reducen generalmente consiguiendo un nivel de azúcar en sangre controlado en el nivel normal o cerca de este nivel normal ("Saishin Igaku Daijiten" (Newest Medical Large Dictionary) publicado en 1988 por Ishiyaku Shuppan). Un factor principal en la retinopatía diabética (particularmente retinopatía proliferativa) es la angiogénesis, y la activación del receptor A2 de adenosina promueve la angiogénesis en la retina por falta de oxígeno (Takagi, H. et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci., 37, 1311-1321 y 2165-2176 (1996)).
La adenosina es un nucleósido que existe generalmente en los cuerpos vivos y tiene una acción fisiológica sobre el sistema cardiovascular, el sistema nervioso central, sistema respiratorio, riñón, sistema inmune, etc. La acción de la adenosina se consigue mediante al menos cuatro receptores - A1, A2a, A2b y A3 - en los que participa la proteína G (Fredholm, B. B. et al., Pharmacol. Rev., 46., 143-156, 1994). En 1979, el receptor de la adenosina se clasificó en primer lugar en A1 y A2 y en base a su acción farmacológica y su participación en la adenilato ciclasa (Van Calker, D. et al., J. Neurochem., 33, 999-1003, 1979). Después, el receptor A2 se ha clasificado en los subtipos A2a y A2b en base a su alta y baja afinidad por la adenosina y por antagonistas de adenosina A2, es decir, NECA y CGS-21680 (Burns, R. F. et al., Mol. Pharmacol., 29, 331-346, 1986; Wan, W. et al., J. Neurochem., 55, 1763-1771, 1990). Aunque de forma gradual, se ha clarificado el significado fisiológico y patológico de estos receptores en el sistema nervioso central, sistema circulatorio, etc.
Con respecto al metabolismo de la glucosa, se han presentado los siguientes informes. En un experimento con músculos esqueléticos, la adenosina reduce la sensibilidad a la insulina debido a una acción agonista sobre el receptor A1 reprimiendo la absorción de glucosa, mientras que un antagonista del receptor A1 aumenta la sensibilidad a la insulina (Challis, R. A., Biochem., J., 221, 915-917, 1984; Challis, R. A., Eur. J. Pharmacol., 226.,121-128, 1992). En los adipocitos, la adenosina mejora la sensibilidad de la insulina mediante un receptor A1, con lo que se promueve la absorción de la glucosa (Vannucci, S. J., 288, 325-330, 1992). Además, los documentos WO 95/18128 y WO 98/03507 describen un agente terapéutico para la diabetes mellitus que comprende un antagonista del receptor A1. De esta forma, ha habido muchos informes sobre un receptor A1. En relación con el receptor A2 de adenosina, hay una descripción simple en el documento WO 97/01551 que sugiere un agente terapéutico para la diabetes mellitus que comprende un antagonista del receptor A2a, aunque no se menciona en absoluto ningún fundamento. En TIPS., 14., 360-366, 1993, se sugiere la participación del receptor A2 de adenosina en la promoción de la gluconeogénesis en células hepáticas, pero no hay en absoluto una descripción específica. Por el contrario, el documento WO 98/01459 describe un agente terapéutico para la diabetes mellitus que comprende el agonista del receptor A2, pero no hay en absoluto ninguna descripción del antagonista del receptor A2 de adenosina. Como tal, la situación del antagonista del receptor A2 de adenosina como agente terapéutico para la diabetes mellitus ha estado en un estado caótico.
El objeto de la presente invención es proporcionar un agente preventivo o terapéutico para la diabetes mellitus y complicaciones de la diabetes en base a un nuevo mecanismo de acción que es distinto del de los compuestos de biguanida y los compuestos de sulfonilurea convencionales que tienen varias limitaciones en el uso actual.
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de purina. El documento EP 1054012 A1 y US 4.728.644 describe diferentes compuestos de purina. El documento JP-A-10-182636 (donde JP-A hace referencia a una solicitud de patente japonesa no examinada) describe compuestos de benzoimidazol con un sustituyente piridazinona. El documento WO 98/39344 describe compuestos de purina inhibidores de la fructosa-1,6-bisfosfatasa con un grupo éster de fosfato. Un artículo de R. J. Chorvat et.al. (J. Med. Chem., Marzo 1999, Vol. 42, No.5, páginas 833-848) describe imidazopirimidinas con un sustituyente arilo. Otro artículo de R. C. Young et.al.. (J. Med. Chem., 1990, vol. 33, No. 8, páginas 2073-2080) describe diversos derivados de purina sustituidos.
Descripción de la invención
Como resultado de un estudio extensivo, los presentes inventores han descubierto que un antagonista del receptor de adenosina sirve como un nuevo tipo de agente preventivo o terapéutico para la diabetes mellitus. Es decir, la hiperglucemia en ratones con diabetes espontánea mejoró con el antagonista del receptor de adenosina. Se estimó que esta acción era atribuible a la acción inhibidora del antagonista tanto de las reacciones de glucogenolisis como de la gluconeogénesis en el hígado promovidas por la adenosina endógena. En base a este descubrimiento, buscaron compuestos con una excelente acción hipoglucemiante y con una acción de mejora de tolerancia a la glucosa como agente preventivo o terapéutico para la diabetes mellitus, y como resultado, descubrieron nuevos compuestos de imidazol condensados representados por la fórmula (I) que se presenta más adelante. Como resultado de un estudio intensivo adicional sobre su mecanismo de acción, descubrieron que entre el antagonismo del receptor de adenosina, un antagonismo del receptor A2 de adenosina es un factor esencial para la acción hipoglucemiante y para la acción de mejora de la tolerancia a la glucosa, y llegaron al uso del antagonista del receptor A2 de adenosina como nuevo tipo de agente preventivo o terapéutico para la diabetes mellitus y complicaciones de la diabetes, y de ese modo se completó la presente invención.
El nuevo compuesto de imidazol condensado de la presente invención es un compuesto de imidazol condensado representado por la siguiente fórmula (I):
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1
(en la que R^{1} representa hidrógeno o la fórmula -NR^{4}R^{5} (en la que R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes entre sí y cada uno de ellos representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-C8 o un grupo cicloalquilo C3-C8, R^{2} representa 1) hidrógeno, 2) un átomo de halógeno, 3) un grupo alquinilo C2-C8 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo o cicloalquilo C3-C6, 4) un grupo alquilo C1-C8 o 5) un grupo alcoxi C1-C8; R^{3} representa un grupo 1,2-dihidro-2-oxopiridilo que puede estar sustituido con a) un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6, y cuyo átomo de nitrógeno puede estar sustituido adicionalmente con b-1) un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, hidroxilo, fenilo, alquenilo C2-C8 o un grupo carboxilo opcionalmente protegido, b-2) un grupo cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o b-3) un grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; Ar representa 1) un grupo fenilo opcionalmente sustituido, 2) un grupo piridilo opcionalmente sustituido, 3) un grupo furilo opcionalmente sustituido o 4) un grupo tienilo opcionalmente sustituido; y tanto Q como W son N o uno de Q y W es N y el otro es CH;
el compuesto de imidazol condensado mencionado anteriormente, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, donde R^{2} es un átomo de hidrógeno;
el compuesto de imidazol condensado mencionado anteriormente, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, donde Ar es un fenilo opcionalmente sustituido;
el compuesto de imidazol condensado mencionado anteriormente, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, donde Ar es un fenilo sustituido con un átomo de halógeno;
el compuesto de imidazol condensado mencionado anteriormente, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, donde R^{1} está representado por la fórmula -NR^{4}R^{5} (en la que R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes entre sí y cada uno de ellos representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-C8 o un grupo cicloalquilo C3-C8;
el compuesto de imidazol condensado mencionado anteriormente, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, donde R^{1} es amino;
el compuesto de imidazol condensado mencionado anteriormente, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, donde R^{1} es amino y R^{2} es hidrógeno; y R^{3} es un grupo 1,2-dihidro-2-oxopiridilo que puede estar sustituido con a) un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6 y cuyo átomo de nitrógeno puede estar sustituido adicionalmente con b-1) un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, hidroxilo, fenilo, alquenilo C2-C8 o un grupo carboxilo opcionalmente protegido; b-2) un grupo cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; o b-3) un grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido;
el compuesto de imidazol condensado mencionado anteriormente, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, donde R^{1} es amino, R^{2} es hidrógeno y R^{3} es un grupo 1,2-dihidro-2-oxopiridilo cuyo nitrógeno puede estar sustituido con un grupo alquilo C1 a C6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno;
el compuesto de imidazol condensado mencionado anteriormente que es 5-[6-amino-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona y una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo.
La presente invención proporciona el compuesto de imidazol condensado de la fórmula anterior (I), una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, que es un compuesto de purina en el que cada uno de Q y W es un átomo de nitrógeno. Adicionalmente, la presente invención proporciona el compuesto de imidazol condensado de fórmula anterior (I), una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, que es un compuesto de imidazopiridina en el que uno de Q y W es N y el otro es -CH.
La presente invención proporciona un agente para prevenir o tratar la diabetes mellitus, que comprende el compuesto de imidazol condensado anterior, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo como ingrediente activo; un agente para prevenir o tratar complicaciones de la diabetes, que comprende el compuesto de imidazol condensado anterior, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo como ingrediente activo; un agente para prevenir o tratar enfermedades contra las que es eficaz el compuesto de imidazol condensado anterior, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo; un agente para prevenir o tratar la retinopatía diabética, que comprende el compuesto de imidazol condensado anterior, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo como ingrediente activo; un antagonista del receptor A2 de adenosina que comprende el compuesto de imidazol condensado anterior, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo; y una composición farmacéutica que comprende el compuesto de imidazol condensado anterior, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo y un vehículo farmacológicamente
aceptable.
La presente invención proporciona un procedimiento para prevenir o tratar diabetes mellitus, complicaciones de la diabetes, retinopatía diabética o enfermedades contra las que es eficaz el compuesto de imidazol condensado mencionado anteriormente, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, o enfermedades contra las que es eficaz un antagonismo del receptor A2 de adenosina, administrando una cantidad farmacológicamente eficaz del compuesto de imidazol condensado mencionado anteriormente, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo.
Adicionalmente, la presente invención proporciona el uso del compuesto de imidazol condensado mencionado anteriormente, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, que se usa para producir un agente preventivo o terapéutico para la diabetes mellitus, complicaciones de la diabetes, retinopatía diabética o enfermedades contra las que es eficaz el compuesto de imidazol condensado mencionado anteriormente, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, o un antagonista del receptor A2 de adenosina.
Un intermedio útil para la síntesis del compuesto de la presente invención es oxalato de 5-amino-1-metil-2(1H)-piridona representado por la siguiente fórmula:
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2 
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La presente invención se refiere a un procedimiento para producir el compuesto de la presente invención y un intermedio sintético del compuesto de la presente invención, es decir, un procedimiento para producir un compuesto de acilaminopiridina (A3) representado por la siguiente fórmula:
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3 
\newpage
(en la que L^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos a continuación, respectivamente), una sal del mismo o hidratos del mismo, que comprende dejar que un compuesto de aminopiridina (A2) representado por la siguiente fórmula:
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4 
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(en la que L^{1} representa un átomo de halógeno; R^{2} representa 1) hidrógeno, 2) un átomo de halógeno, 3) un grupo alquinilo C2-C8 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo cicloalquilo C3-C6, 4) un grupo alquilo C1-C8 o 5) un grupo alcoxi C1-C8; R^{3} representa un grupo 1,2-dihidro-2-oxopiridilo que puede estar sustituido con a) un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6, y cuyo átomo de nitrógeno puede estar sustituido adicionalmente con b-1) un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, hidroxilo, fenilo, alquenilo C2-C8, o un grupo carboxilo opcionalmente protegido, b-2) un grupo cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o b-3) un grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; y tanto Q como W son N o uno de Q y W es N y el otro es CH), reaccione con un compuesto de acilo representado por la fórmula ArCOX (en la que X representa un átomo de halógeno; y Ar representa 1) un grupo fenilo opcionalmente sustituido, 2) un grupo piridilo opcionalmente sustituido, 3) un grupo furilo opcionalmente sustituido o 4) un grupo tienilo opcionalmente
sustituido;
un procedimiento para producir un compuesto de acilaminopiridina (A3) representado por la siguiente fórmula:
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5 
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(en la que L^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente), una sal del mismo o hidratos del mismo , que comprende dejar que un compuesto de aminopiridina (A2) representado por la siguiente fórmula:
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6 
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(en la que L^{1}, R^{2}, R^{3}, Q y W tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente) reaccionen en presencia de piridina con un compuesto de acilo representado por la fórmula ArCOX (en la que X y Ar tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente);
el procedimiento mencionado anteriormente para producir un compuesto de acilaminopiridina (A3), una sal del mismo o hidratos del mismo, donde R^{3} es un grupo N-alquil C1-C8-2-oxopirimidinilo;
\newpage
un procedimiento para producir un compuesto de imidazopiridina (A4), una sal del mismo o hidratos del mismo representado por la siguiente fórmula:
7
(en la que L^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente), que comprende someter un compuesto de acilaminopiridina (A3) representado por la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
8
(en la que L^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente) a una reacción de cierre del anillo en presencia de POCl_{3};
un procedimiento para producir un compuesto de imidazopiridina (A4), una sal del mismo o hidratos del mismo, representado por la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
9
(en la que L^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente), que comprende someter un compuesto de acilaminopiridina (A3) representado por la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
10
(en la que L^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente) a una reacción de cierre de anillo en presencia de ácido clorhídrico o usando clorhidrato de un compuesto de acilaminopiridina (A3);
\newpage
un procedimiento para producir un compuesto de imidazopiridina (A4), una sal del mismo o hidratos del mismo representado por la siguiente fórmula:
11
(en la que L^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente), que comprende someter un compuesto de acilaminopiridina (A3) representado por la siguiente fórmula:
12
(en la que L^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente) a una reacción de cierre de anillo en NMP (1-metil-2-pirrolidona) con calentamiento;
el procedimiento mencionado anteriormente para producir un compuesto de imidazopiridina (A4), una sal del mismo o hidratos del mismo, donde R^{3} es un grupo N-alquil C1-C8-2-oxopiridinilo;
un procedimiento para producir un compuesto de imidazopiridina (A4), una sal del mismo o hidratos del mismo, representado por la siguiente fórmula:
13
(en la que L^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente), que comprende dejar que un compuesto de aminopiridina (A2) representado por la siguiente fórmula:
14
(en la que L^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente) reaccione con un compuesto de acilo representado por la fórmula ArCOX (en la que X y Ar tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente); y después someter el producto a una reacción de cierre de anillo;
el procedimiento mencionado anteriormente para producir un compuesto de imidazopiridina (A4), una sal del mismo o hidratos del mismo, donde el compuesto de aminopiridina (A2) se convierte en una reacción de una etapa en el compuesto de imidazopiridina (A4);
un procedimiento para producir un compuesto de aminoimidazopiridina (A5), una sal del mismo o hidratos del mismo, representado por la fórmula:
15
(en la que L^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente), que comprende aminar un compuesto de imidazopiridina (A4) representado por la siguiente fórmula:
16
(en la que L^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente);
el procedimiento mencionado anteriormente para producir un compuesto de aminoimidazopiridina (A5), una sal del mismo o hidratos del mismo, donde R^{3} es un grupo N-alquil C1-C8-2-oxopiridinilo; y
un procedimiento para producir un compuesto de imidazopiridina (C3), una sal del mismo o hidratos del mismo, representado por la fórmula:
17
(en la que R^{13} significa un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, hidroxilo o un grupo carboxilo opcionalmente protegido, un grupo cicloalquilo C3-C6-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; y R^{1}, la fórmula:
18 
\newpage
R^{2}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente), que comprende alquilar un compuesto de imidazopiridina (C2) representado por la siguiente fórmula:
19
(en la que R^{1} representa un átomo de hidrógeno o la fórmula -NR^{4}R^{5} (en la que R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes entre sí y cada uno de ellos representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C8; la fórmula
20
representa dihidrooxopiridinilo y R^{2}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente.
En la definición de R^{3} y Ar en la fórmula (I), la expresión "opcionalmente sustituido", por ejemplo un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo piridilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, etc., significa que cada grupo puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre hidroxilo; grupo tiol; grupo nitro; grupo ciano; un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo; un grupo alquilo C1-C8 tal como metilo, etilo, n-propilo e isopropilo; grupo alcoxi C1-C8 tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y butoxi; grupo alquilo halogenado tal como grupo fluorometilo, grupo difluorometilo, grupo trifluorometilo y grupo 2,2,2-trifluoroetilo; grupo alquiltio tal como grupo metiltio, grupo etiltio y grupo isopropiltio; grupo acilo tal como grupo acetilo, grupo propionilo y grupo benzoílo; grupo hidroxialquilo tal como grupo hidroximetilo, grupo hidroxietilo y grupo hidroxipropilo; grupo amino; grupo monoalquilamino tal como grupo metilamino, grupo etilamino y grupo isopropilamino; grupo dialquilamino tal como grupo dimetilamino y grupo dietilamino; grupo amino cíclico tal como grupo aziridinilo, grupo azetidinilo, grupo pirrolidinilo, grupo piperidinilo, grupo perhidroazepinilo y grupo piperazinilo; carboxilo; grupo alcoxicarbonilo tal como grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo y grupo propilcarbonilo; grupo carbamoílo; grupo alquil carbamoílo tal como grupo metil carbamoilo y grupo dimetil carbamoilo; grupo acil amino tal como grupo acetil amino y grupo benzoil amino; sulfamoílo no sustituido o sulfamoílo sustituido con un grupo alquilo C1-C4; grupo alquilsulfonilo tal como grupo metil sulfonilo y grupo etil sulfonilo; grupo aril sulfonilo no sustituido o sustituido tal como grupo benceno sulfonilo y grupo p-tolueno sulfonilo; grupo arilo no sustituido o sustituido tal como grupo fenilo, grupo tolilo y grupo anisolilo; grupo heteroarilo no sustituido o sustituido tal como grupo pirrol, grupo pirazolilo, grupo imidazolilo, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo, grupo tiazolilo, grupo piridilo, grupo pirimidilo y grupo pirazinilo; grupo carboxialquilo; grupo alquiloxicarbonil alquilo tal como grupo metoxicarbonil metilo, grupo etoxicarbonil metilo y grupo metoxicarbonil etilo; grupo carboxialcoxi tal como grupo carboximetoxi; grupo aril alquilo tal como grupo bencilo y grupo 4-clorobencilo; grupo heteroaril alquilo tal como grupo piridil metilo y grupo piridil etilo; grupo alquilendioxi tal como grupo metilendioxi y grupo etilendioxi; y grupo oxo.
El átomo de halógeno en la definición de R^{2} y R^{3} significa flúor, cloro, bromo y yodo.
El grupo alquilo C1-C4, C1-C6 o C1-C8 en la definición de R^{1}, R^{2} y R^{3} significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1-4, 1-6 o 1-8 átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos de los mismos incluyen grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo t-butilo, grupo n-pentilo, grupo 1,2-dimetil propilo, grupo 1,1-dimetil propilo, grupo 2,2-dimetil propilo, grupo 2-etil propilo, grupo n-hexilo, grupo 1,2-dimetil butilo, grupo 2,3-dimetil butilo, grupo 1,3-dimetil butilo, grupo 1-etil-2-metil propilo, grupo 1-metil-2-etil propilo, grupo n-heptilo, grupo 1,1-dimetil pentilo, grupo 2-etil pentilo, grupo 1-metil-2-etil butilo, grupo n-octilo, grupo 1,1-dimetil hexilo, grupo 2-etil hexilo, grupo 1-metil-2-etil pentilo etc.
El grupo cicloalquilo en la definición de R^{1}, R^{2} y R^{3} significa grupo cicloalquilo C_{3-8} tal como grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo cicloheptilo o grupo ciclooctilo.
El grupo cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4 en la definición de R^{3} significa un grupo que tiene un grupo cicloalquilo C_{3-6} tal como grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo o grupo ciclohexilo unido al grupo alquilo C1-C4 mencionado anteriormente.
En la definición de R^{3}, el grupo alquenilo C2-C8 y un grupo alquenilo lineal o ramificado incluyen, por ejemplo, grupo 1-propenilo, grupo 2-propenilo, grupo isopropenilo, grupo 2-metil-1-propenilo, grupo 3-metil-1-propenilo, grupo 2-metil-2-propenilo, grupo 3-metil-2-propenilo, grupo 1-butenilo, grupo 2-butenilo, grupo 3-butenilo, etc.
En el grupo carboxilo opcionalmente protegido en la definición de R^{3}, el grupo protector incluye, por ejemplo, grupo alquilo C1-C8, tal como grupo metilo, grupo etilo y grupo terc-butilo; grupo alquilo C1-C8 sustituido con un grupo fenilo opcionalmente sustituido tal como p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, tritilo y fenetilo; grupo alquilo C1-C8 halogenado tal como 2,2,2-tricloroetilo y 2-yodoetilo; grupo alcanoiloxi C1-C8-alquilo C1-C8 tal como pivaloiloximetilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, valeriloximetilo, 1-acetoxietilo, 2-acetoxietilo, 1-pivaloiloxietilo y 2-pivaloiloxietilo; grupo alcanoiloxi superior alquilo C1-C8 tal como palmitoiloxietilo, heptadecanoiloximetilo y 1-palmitoiloxietilo; grupo alcoxicarboniloxi C1-C8 alquilo C1-C8 tal como metoxicarboniloximetilo, 1-butoxicarboniloxietilo y 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo; grupo carboxi alquilo C1-C8 tal como carboximetilo y 2-carboxietilo; grupo heteroarilo tal como grupo 3-ftalidilo; un grupo benzoiloxi alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido tal como 4-gliciloxibenzoiloximetilo; grupo (dioxoleno sustituido) alquilo C1-C8 tal como (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolene-4-il)metilo; grupo alcanoiloxi C1-C8 alquilo C1-C8 sustituido con cicloalquilo tal como 1-ciclohexilacetiloxietilo; ygrupo cicloalquiloxicarboniloxi alquilo C1-C8 tal como 1-ciclohexiloxicarboniloxietilo. Adicionalmente, el grupo sustituyente puede ser diversas amidas de ácido. En resumen, como grupo protector para el grupo carboxilo puede usarse cualquier grupo que pueda degradarse in vivo por algún medio formando ácidos carboxílicos.
Q y W son iguales o diferentes entre sí y son ambos N o uno es N y el otro es CH.
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o la fórmula -NR^{4}R^{5} (en la que R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes entre sí) y cada uno de ellos representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-C8 o un grupo cicloalquilo C3-C8, la fórmula -NR^{4}R^{5} (en la que R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-C8 o un grupo cicloalquilo C3-C8.
R^{2} representa 1) hidrógeno, 2) un átomo de halógeno, 3) un grupo alquinilo C2-C8 que puede estar sustituido con un hidroxilo o un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alquilo C1-C8 o 5) un grupo alcoxi C1-C8, preferiblemente 1) hidrógeno, 3) un grupo alquinilo C2-C8 que puede estar sustituido con un hidroxilo o un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alquilo C1-C8 o 5) un grupo alcoxi C1-C8, más preferiblemente 1) hidrógeno, 3) un grupo alquinilo C2-C8 o 4) un grupo alquilo C1-C8, aún más preferiblemente 1) hidrógeno o 4) un grupo alquilo C1-C8 y aún más preferiblemente hidrógeno.
R^{3} representa un grupo 1,2-dihidro-2-oxopiridilo que puede estar sustituido con a) un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6 y cuyo átomo de nitrógeno puede estar sustituido adicionalmente con b-1) un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, hidroxilo, fenilo, alquenilo C2-C8 o un grupo carboxilo opcionalmente protegido, b-2) un grupo cicloalquilo C3-C6-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o b-3) un grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, más preferiblemente un grupo 1,2-dihidro-2-oxopiridilo que puede estar sustituido con a) un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6 y cuyo átomo de nitrógeno puede estar sustituido adicionalmente con b-1) un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, hidroxilo o un grupo carboxilo opcionalmente protegido, y aún más preferiblemente un grupo 1,2-dihidro-2-oxopiridilo o un grupo 1-metil-1,2-dihidro-2-oxopiridilo.
En este caso, cuando R^{2} es i) un grupo alquinilo C2-C8 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo o grupo cicloalquilo C3-C6 o ii) un grupo alquilo C1-C8 representa preferiblemente un grupo 1,2-dihidro-2-oxopiridilo que puede estar sustituido con a) un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6, y cuyo átomo de nitrógeno puede estar sustituido adicionalmente con b-1) un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, hidroxilo, fenilo, alquilenilo C2-C8 o un grupo carboxilo opcionalmente protegido, b-2) un grupo cicloalquilo C3-C6-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o b-3) un grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, más preferiblemente un grupo 1,2-dihidro-2-oxopiridilo que puede estar sustituido con a) un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6 y cuyo átomo de nitrógeno puede estar sustituido adicionalmente con b-1) un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, hidroxilo o un grupo carboxilo opcionalmente protegido, y aún más preferiblemente un grupo 1,2-dihidro-2-oxopiridilo o un grupo 1-metil-1,2-dihidro-2-oxopiridilo.
Ar representa 1) un grupo fenilo opcionalmente sustituido, 2) un grupo piridilo opcionalmente sustituido, 3) un grupo furilo opcionalmente sustituido o 4) un grupo tienilo opcionalmente sustituido, más preferiblemente 1) un grupo fenilo opcionalmente sustituido, 2) un grupo piridilo opcionalmente sustituido o 3) un grupo furilo opcionalmente sustituido, más preferiblemente 1) un grupo fenilo opcionalmente sustituido o 2) un grupo piridilo opcionalmente sustituido, y aún más preferiblemente un grupo fenilo opcionalmente sustituido.
No es necesario decir que cuando los compuestos de la presente invención tienen un átomo asimétrico, los isómeros ópticamente activos de los mismos también están dentro del alcance de la presente invención. Adicionalmente, la presente invención incluye los hidratos.
En la presente invención, las sales farmacológicamente aceptables incluyen, por ejemplo, sales inorgánicas tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato y fosfato; sales de ácidos orgánicos tales como acetato, maleato, tartrato, metanosulfonato, bencenosulfonato y toluenosulfonato, o sales con aminoácidos tales como ácido aspártico y ácido glutámico.
El grupo de compuestos de la presente invención también es útil debido a su baja toxicidad y alta seguridad.
Cuando el compuesto de la presente invención se usa para tratar las enfermedades descritas anteriormente, puede administrarse por vía oral o parenteral. El compuesto de la presente invención puede administrarse en forma de comprimidos, polvo, gránulos, cápsulas, jarabes, trociscos, inhalaciones, supositorios, inyecciones, pomadas, pomadas oculares, gotas oculares, gotas nasales, gotas para el oído, cataplasmas y lociones.
Aunque la dosis varía de forma significativa dependiendo del tipo de enfermedad, de la gravedad de los síntomas, la edad y el sexo, y la sensibilidad al compuesto químico de un paciente, el presente compuesto se administra en una porción o en porciones divididas en una dosis diaria, normalmente, de aproximadamente 0,03 a 1000 mg, preferiblemente de 0,1 a 500 mg, más preferiblemente de 0,1 a 100 mg. La dosis de la inyección normalmente es de aproximadamente 1 \mug/kg a 3000 \mug/kg, preferiblemente de aproximadamente 3 \mug/kg a 1000 \mug/kg.
El compuesto de la presente invención puede transformarse en una preparación farmacéutica de la forma habitual usando vehículos farmacéuticos habituales.
Es decir, cuando se va a preparar la preparación farmacéutica oral sólida, se añaden excipientes como el ingrediente principal, un aglutinante, un agente disgregante, un lubricante, un agente colorante, un aromatizante y un antioxidante al compuesto de la presente invención y se transforma de la manera habitual en comprimidos, comprimidos recubiertos, gránulos, polvos, cápsulas, etc.
Las cargas incluyen, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz, azúcar blanca, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina, dióxido de silicio, etc.
El aglutinante incluye, por ejemplo, alcohol de polivinilo, éter de polivinilo, etilcelulosa, metilcelulosa, goma arábiga, tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, citrato cálcico, dextrina, pectina etc. , y el lubricante incluye, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice, aceite vegetal hidrogenado, etc.
El agente colorante incluye, por ejemplo, los agentes colorantes aprobados para ser añadidos a preparaciones farmacéuticas, y el agente aromatizante incluye cacao en polvo, mentol, polvo aromático, aceite de menta, borneol, canela en polvo, etc. El antioxidante incluye ácido ascórbico, \alpha-tocoferol, etc., que se han aprobado para añadirse a preparaciones farmacéuticas. Los comprimidos y gránulos pueden recubrirse según sea necesario con recubrimientos de azúcar, recubrimientos de gelatina, etc.
Por otro lado, cuando se va a producir una preparación para inyección, gotas oculares, etc., se puede añadir un agente para ajustar el pH, un tampón, un agente de suspensión, un solubilizante, un estabilizador, un agente para impartir isotonicidad, un antioxidante, un conservante, etc. al compuesto químico principal y transformarse de la forma habitual en la preparación. Si es necesario, la preparación puede transformarse en una preparación lioflilizada. La inyección puede administrarse por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular.
Los ejemplos de agente de suspensión incluyen metilcelulosa, Polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, goma arábiga, polvo de tragacanto, carboximetilcelulosa sódica y monolaurato de polioxietilensorbitano.
El solubilizante incluye aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, Polisorbato 80, amida de ácido nicotínico, monolaurato de polioxietilensorbitano.
El estabilizador incluye, por ejemplo, sulfito sódico, metasulfito sódico y éter, y el conservante incluye, por ejemplo, p-oxibenzoato de metilo, p-oxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol, clorocresol etc.
Cuando se va a producir una pomada, la preparación puede producirse de la forma habitual añadiendo un estabilizador, un antioxidante y un conservante si es necesario.
El nuevo compuesto de purina de la presente invención puede producirse por combinación de procedimientos conocidos generalmente. A continuación, se describe el procedimiento convencional principal para producir el grupo de compuestos de la presente invención.
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Procedimiento de producción A
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donde L^{1} significa un átomo de halógeno, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos anteriormente.
Etapa A1
Esta etapa es la etapa en la que se deja que un compuesto de 5-amino-4,6-dihalógeno-2-pirimidina 1 sintetizado de acuerdo con un procedimiento conocido reaccione en un disolvente con diversos compuestos de amina primaria sustituyendo un átomo de halógeno en la posición 4 por los derivados de amina, produciendo el derivado de 4, 5-diaminopirimidina 2.
La reacción se realiza usando una amina en exceso, o en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina y diisopropiletilamina cuando la amina que se hace reaccionar es una alquilamina, alquinilamina y alilamina, o en presencia de una cantidad catalítica de ácido mineral, preferiblemente con la coexistencia de ácido clorhídrico cuando la amina que se hace reaccionar es una arilamina o heteroarilamina. Sin embargo, la reacción puede realizarse en ausencia de ácido clorhídrico usando un carboxilato del mismo.
El disolvente usado no está particularmente limitado siempre que la reacción no se inhiba y el material de partida se disuelva en cierta medida, y los ejemplos preferibles incluyen NMP (1-metil-2-pirrolidona); éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter dimetílico de dietilenglicol; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno; cloroformo y dicloroetano. Cuando la amina que se hace reaccionar es una aril amina o heteroaril amina, puede usarse un disolvente mixto de alcohol y agua. La temperatura de reacción varía dependiendo de la reactividad del derivado amina usado, preferiblemente de temperatura ambiente al punto de ebullición de cada disolvente, más preferiblemente una temperatura a la que la solución de reacción esté en reflujo.
Etapa A2
Esta etapa es la etapa de reacción de ArCOX (donde X es un átomo de halógeno; y Ar tiene el mismo significado definido anteriormente) con el derivado de 4,5-diaminopirimidina 2, produciendo el derivado de 5-acilaminopirimidina 3.
Esta reacción se realiza a una temperatura que varía de 0ºC a temperatura ambiente en piridina o en presencia de una base en un disolvente que no participa en la reacción tal como cloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, benceno y tolueno.
Etapa A3
Esta etapa es la etapa de condensación por deshidratación del grupo acil amino con su grupo amino sustituido adyacente en el anillo de pirimidina para formar un anillo de imidazol, produciendo de esta forma el derivado de purina 4.
La reacción se realiza a reflujo en oxicloruro de fósforo. La reacción también puede realizarse en presencia de ácido clorhídrico. Adicionalmente, la reacción también puede realizarse con calentamiento en NMP.
Las etapas A2 y A3 también pueden realizarse en una reacción de una sola etapa.
Etapa A4
Esta etapa es la etapa en la que se deja que un átomo de halógeno en la posición 6 del derivado de purina 4 reaccione con un derivado de amina, produciendo el derivado de purina 6-amino-8,9-di-sustituido 5.
Cuando el derivado de amina es gas o tiene un punto de ebullición bajo, la reacción se realiza preferiblemente en un tubo cerrado herméticamente o en un autoclave.
El disolvente usado no está limitado particularmente siempre que la reacción no se inhiba y el material de partida se disuelva en cierta medida, y los ejemplos preferibles incluyen alcoholes tales como metanol y etanol; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter dimetílico de dietilenglicol; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano, dimetilformamida, 1-metil pirrolidinona etc.
La temperatura de reacción es preferiblemente de 0 a 150ºC, más preferiblemente de 50 a 100ºC.
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(Esquema pasa a página siguiente)
Procedimiento de Producción B
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donde L^{2}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos anteriormente; y R^{11} significa un grupo alquilo C1-C4.
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Etapa B1
Esta etapa es la etapa de someter el grupo nitro en el derivado de 2-acilamino-4,6-dicloro-5-nitropirimidina 1 producido por un procedimiento conocido a reducción catalítica, reducción con un metal o una sal de metal o reducción con un hidruro de metal; produciendo el derivado de 2-acilamino-5-amino-4,6-dicloropirimidina 2.
La reducción catalítica se realiza a presión normal o a presión, a temperatura ambiente o con calentamiento, en presencia de un catalizador tal como Ni Raney, Pd-C o PtO_{2} en una atmósfera de hidrógeno. Se realiza preferiblemente a presión normal y a temperatura ordinaria, más preferiblemente en presencia de Ni Raney como catalizador a presión normal y a temperatura ordinaria. El disolvente usado no está limitado particularmente siempre que disuelva el material de partida hasta cierto punto sin producir envenenamiento catalítico, y los ejemplos preferibles incluyen metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, ácido acético, dimetilformamida o un disolvente mixto de los mismos. La reducción con un metal o una sal de metal se realiza usando polvo de cinc-ácido clorhídrico, cloruro estannoso-ácido clorhídrico o hierro-ácido clorhídrico en un alcohol tal como metanol o etanol hidratado o anhidro o en dioxano o tetrahidrofurano como disolvente. La reducción con un hidruro de metal se realiza usando Pd-borohidruro sódico, NiCl_{2}(PPh_{3})_{2}-borohidruro sódico o cloruro estannoso-borohidruro sódico en un disolvente de metanol, etanol o tetrahidrofurano.
Etapa B2
Esta etapa es la etapa en la que se deja que el derivado de 2-acilamino-5-amino-4,6-dicloropirimidina 2 reaccione con un derivado de amina primaria sustituyendo el átomo de cloro en la posición 4 por el derivado de amino produciendo el derivado de 4,5-diaminopirimidina 3.
Esta reacción se realiza preferiblemente usando una amina en exceso, o en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina cuando la amina que se hace reaccionar es una alquilamina, alquinilamina y alilamina, o en presencia de una cantidad catalítica de ácido mineral, particularmente ácido clorhídrico, cuando la amina que se hace reaccionar es una arilamina o heteroarilamina.
El disolvente usado no está limitado particularmente siempre que la reacción no se inhiba y el material de partida se disuelva hasta cierto punto, y los ejemplos preferibles incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter dimetílico de dietilenglicol; e hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano. La temperatura de reacción varía dependiendo de la reactividad del derivado de amina usado, preferiblemente de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, más preferiblemente a la temperatura de reflujo.
Etapa B3
Esta etapa es la etapa de eliminar el grupo acilo, es decir, un grupo protector para el grupo amino en la posición 2 del derivado de 2-acilaminopirimidina 3, produciendo el derivado de 2-aminopirimidina 4.
La reacción se realiza por reacción con un ácido mineral acuoso o una solución alcalina en un disolvente tal como metanol, etanol, dioxano o tetrahidrofurano. La reacción también se realiza a temperatura ambiente, pero se realiza preferiblemente con calentamiento.
Esta etapa puede finalizarse en la etapa anterior B2 dependiendo de las condiciones de sustitución con el derivado de amino en la etapa B2, y en tal caso se omite esta etapa.
Etapa B4
Esta etapa es la etapa de condensación por deshidratación del grupo amino en la posición 4 con su aldehído adyacente en la posición 5 del anillo de pirimidina formando un anillo de imidazol y produciendo por lo tanto un derivado de purina 5.
La reacción se realiza condensando el grupo amino en la posición 5 con el derivado aldehído formando una base de Schiff, seguido del cierre del anillo por reacción con cloruro férrico, etc.
El disolvente usado no está limitado particularmente siempre que la reacción no se inhiba y el material de partida se disuelva en cierta medida, y los ejemplos preferibles incluyen alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano; dimetoxietano, y éter dimetílico de dietilenglicol y dimetilformamida. La reacción se realiza a una temperatura de 0 a 100ºC, preferiblemente a temperatura ambiente. Para la producción de la base de Schiff, se añade preferiblemente ácido acético.
Etapa B5
Esta etapa es la etapa de convertir el grupo amino del derivado de 2-aminopurina por reacción de Sandmeyer en un átomo de halógeno para producir el derivado de 2,6-dihalogenopurina 6.
La reacción se realiza convirtiendo el grupo amino en un grupo diazonio por reacción diazo con un nitrito tal como nitrito sódico, nitrito de amilo o nitrito de isoamilo y convirtiendo después el grupo diazonio en un átomo de halógeno con haluro cuproso. En la reacción diazo, no es particularmente necesario un ácido cuando se usa un nitrito tal como nitrito de isoamilo y el grupo amino puede convertirse en un átomo de halógeno con calentamiento añadiendo haluro cuproso y haluro de metileno a un disolvente tal como dioxano o tetrahidrofurano. En la presente invención, lo más preferible es usar yoduro cuproso como el haluro cuproso y diyodometano como haluro de metileno, produciendo el derivado de 2-yodopurina por conversión.
Etapa B6
Esta etapa es la etapa de dejar que el átomo de cloro en la posición 6 del derivado de 6-cloro-2-yodopurina 6 reaccione con un derivado de amina para producir el derivado de 6-amino-2-yodopurina 8.
Cuando el derivado de amina es gas o tiene un punto de ebullición bajo, la reacción se realiza preferiblemente en un tubo cerrado herméticamente o en un autoclave.
El disolvente usado no está limitado particularmente siempre que la reacción no se inhiba y el material de partida se disuelva en cierta medida, y los ejemplos preferibles incluyen alcoholes tales como metanol y etanol; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter dimetílico de dietilenglicol; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; y dimetilformamida, 1-metil-pirrolidinona, etc.
La temperatura de reacción es preferiblemente de 0 a 150ºC, más preferiblemente de 50 a 100ºC.
Etapa B7
Esta etapa es la etapa de someter de forma selectiva el átomo de halógeno en la posición 2 del derivado de 2-halogenopurina 7 a reacción de acoplamiento con una cadena lateral de etinilo, para producir el derivado de 2-etilnileno-6-halogenopurina 8.
La reacción se realiza a temperatura ambiente o con calentamiento en presencia de una cantidad catalítica de diclorobisfenil fosfina paladio (II), yoduro cuproso y una amina terciaria. El disolvente usado incluye éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter dimetílico de dietilenglicol, dimetilformamida, 1-metil-pirrolidinona etc. La amina terciaria usada incluye trietilamina, diisopropilamina, DBU, dimetilanilina etc. La temperatura de reacción es preferiblemente de 0 a 100ºC, más preferiblemente es la temperatura ambiente.
Procedimiento de Producción C
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donde R^{1}, R^{2}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos anteriormente; R^{12} es un grupo alquilo C1-C8; R^{13} es un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, hidroxilo o un grupo carboxilo opcionalmente protegido, un grupo cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o un grupo ciclolaquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; la fórmula:
24
significa un grupo piridinilo, grupo pirimidilo o grupo pirazinilo; y la fórmula:
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significa un grupo dihidroxopiridinilo o -pirimidilo, o un grupo dihidro- o -tetrahidropiranidinilo.
Este procedimiento de producción C es un procedimiento para hidrolizar el grupo alcoxi del compuesto heteroarilo que contiene N \alpha-alcoxi en R^{3} obtenido en el procedimiento de producción A o B, para producir un derivado de heteroarilo que contiene N \alpha-hidroxi o para introducir un grupo sustituyente en el átomo de nitrógeno en el anillo.
Etapa C1
Esta etapa es la etapa de hidrolizar el grupo alcoxi en el derivado de heteroaril purina que contiene N 9-\alpha-alcoxi 1 para producir el derivado de heteroaril purina que contiene N 9-\alpha-hidroxi 2.
La reacción se realiza a una temperatura de la temperatura ambiente a 100ºC en presencia de una solución acuosa de ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc.
Etapa C2
Esta etapa es la etapa de introducir un grupo sustituyente en el átomo de nitrógeno en el derivado de heteroaril purina que contiene N 9-\alpha-hidroxi 2 obtenido anteriormente.
La reacción se realiza en presencia de una base por reacción con un compuesto de alquilo halogenado, un compuesto de fluoroalquilo halogenado, un compuesto de alcoxicarbonil alquilo halogenado y diversos compuestos de sulfonato en un disolvente.
La base incluye hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, bicarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico o alcóxido sódico y el disolvente incluye alcoholes tales como metanol y etanol; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter dimetílico de dietilenglicol; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; y N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1-metilpirrolidinona etc. La reacción se realiza a una temperatura de 0 a 100ºC.
Procedimiento de Producción D
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donde R^{2}'' significa un grupo alcoxi C1-C8; y R^{1}, R^{3}, L^{2}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos anteriormente.
El procedimiento de producción D es un procedimiento para convertir el átomo de halógeno en la posición 2 del compuesto 7 obtenido en el procedimiento de producción B en un grupo alcoxi C1-C8.
Esta reacción se realiza incluso si L^{2} es cualquier átomo de halógeno, pero se prefiere el bromo. Por tratamiento con una solución de ácido bromhídrico, el derivado de átomo de yodo se convierte fácilmente en un derivado de bromo.
La reacción se realiza por reacción con alcóxido sódico o potásico.
Procedimiento de Producción E
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donde R^{8} Significa un grupo alquilo C1-C4; y R^{1}, R^{3}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos anteriormente.
Este procedimiento de producción es un procedimiento para someter el grupo etinileno del compuesto 8 obtenido en el procedimiento de producción B a reducción catalítica, dando un derivado de alquilo.
La reducción catalítica se realiza a presión normal o bajo presión, a temperatura ambiente o con calentamiento, en presencia de una catalizador tal como Ni Raney, Pd-C o PtO_{2} en una atmósfera de hidrógeno. Se realiza preferiblemente a presión normal y a temperatura ordinaria, más preferiblemente en presencia de Ni Raney como catalizador a presión normal y a temperatura ordinaria. El disolvente usado no está limitado particularmente siempre que disuelva el material de partida hasta cierto punto sin producir envenenamiento catalítico, y los ejemplos preferibles incluyen metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, ácido acético, dimetilformamida o un disolvente mixto de los mismos
A continuación, se mostrarán experimentos farmacológicos para explicar el excelente efecto de los compuestos de purina de la presente invención.
Efecto de los Nuevos Compuestos de Purina 1) Ensayo de unión al receptor A2a de Adenosina
Se adquirió una muestra de membrana preparada por sobreexpresión del receptor A2a de la adenosina en Receptor Biology Inc., y se usó para llevar a cabo ensayos de unión al receptor A2a de adenosina. La muestra de membrana adquirida se suspendió a una concentración de 22,2 \mug/ml en un tampón de incubación (HEPES 20 mM, MgCl_{2} 10 mM y NaCl 100 mM, pH 7,4). A 0,45 ml de esta muestra de membrana se les añadieron 0,025 ml de ^{3}H-CGS21680 marcado con tritio (500 nM; 30 Ci/mmol) y 0,025 ml del compuesto de ensayo. La solución del compuesto de ensayo se preparó disolviendo el compuesto a una concentración de 20 mM en DMSO y después diluyendo sucesivamente la solución 10 veces con el tampón de incubación. La mezcla se dejó en reposo a 25ºC durante 90 minutos, se sometió a una succión rápida en un filtro de fibra de vidrio (GF/B; fabricado por Whatman) y se lavó inmediatamente dos veces con 5 ml de tampón Tris-HCl 50 mM enfriado en hielo. Después, el filtro de fibra de vidrio se traspasó a un vial, se le añadió un escintilador y se midió la radiactividad del filtro con un contador de escintilación líquida. La velocidad de inhibición de la unión (^{3}H-CGS21680) al receptor A2a por parte del compuesto de ensayo se calculó usando la siguiente ecuación y, a partir de esta velocidad de inhibición, se calculó la CI_{50}.
Velocidad de inhibición (%) [1-{(Cantidad de unión en presencia de cantidad de unión no específica del fármaco)/(Cantidad de unión total-Cantidad de unión no específica)}] x 100
La cantidad de unión total es la radiactividad de unión de ^{3}H-CGS21680 en ausencia del compuesto de ensayo. La cantidad de unión no específica es la radiactividad de unión de ^{3}H-CGS21680 en presencia de una concentración 100 \muM de RPIA. La cantidad de unión en presencia de fármaco es la radiactividad de unión de ^{3}H-CGS21680 en presencia del compuesto de ensayo de diversas concentraciones.
La constante de inhibición (valor Ki) se calculó a partir de la expresión de Cheng-Prusoff.
La constante de inhibición (valor Ki) del compuesto en el Ejemplo 4 fue 0,0032.
2) Efecto inhibidor del compuesto de ensayo en la producción de AMPc estimulada por NECA en células que expresan el receptor de adenosina A2b
Se sobreexpresó ADNc del receptor A2b de adenosina humana en células CHOK1. Las células se pusieron uniformemente en una placa de 24 pocillos con una densidad de 1,5x10^{5} células/pocillo, se incubaron durante una noche y después se usaron para los ensayos. La afinidad del compuesto de ensayo por el receptor A2b se evaluó usando, como índice, la velocidad de supresión de la cantidad de AMPc producida por la estimulación de un agonista de adenosina NECA (30 nM) en presencia del compuesto de ensayo. De esta forma, la placa se lavó dos veces con 2 ml/pocillo de tampón de Krebs-Ringer-Bicarbonato (KRB) (mM) (NaCl 118, KCl 4,8, KH_{2}PO_{4} 1,2, MgSO_{4} 1,2, CaCl_{2} 3,4, HEPES 10, NaHCO_{3} 25, pH 7,4) y después se pre-incubó (0,5 ml/pocillo) durante 30 minutos. Posteriormente, se añadió una solución mixta que contenía 600 \muM de Ro-20-1724 (inhibidor de fosfodiesterasa), NECA 180 nM y un compuesto de ensayo a una concentración 6 veces mayor que la solución de reacción en una cantidad de 100 \mum/pocillo. Después de 15 minutos, la reacción se interrumpió sustituyendo la solución de reacción por HCl 0,1 N (300 \mul/pocillo). La medición de AMPc se realizó usando un kit Amersham de EIA de AMPc.
La velocidad de inhibición de la producción de AMPc estimulada por NECA del compuesto de ensayo se calculó usando la siguiente ecuación:
Velocidad de Inhibición (%) [1-{(cantidad de AMPc en presencia de NECA y compuesto de ensayo-cantidad de AMPc Basal)/(Cantidad de AMPc estimulada sólo por NECA-Cantidad de AMPc Basal)})] x 100
La CI_{50} se calculó a partir de la velocidad de inhibición.
La CI_{50} del compuesto del Ejemplo 15 fue 0,011 \muM.
3) Acción Inhibidora del compuesto de ensayo sobre la producción de glucosa estimulada con NECA en células hepáticas de rata de cultivos primarios
Se separaron células hepáticas por un procedimiento de perfusión de colagenasa a partir de hígados de ratas macho de la cepa Wistar y se sometieron a un cultivo primario en Medio E de William que contenía un 5% de suero de ternero, insulina 10^{-6} M y dexametasona 10^{-7} M. Después de 1 día, las células hepáticas se lavaron con un tampón Krebs-Ringer-Bicarbonato (mM) (NaCl 118, KCl 4,8, KH_{2}PO_{4} 1,2, MgSO_{4} 1,2, CaCl_{2} 3,4, HEPES 10, NaHCO_{3} 25) pH 7,4 (KRB) que contenía HEPES 10 mM y albúmina de suero bovino al 0,1% y se añadió KRB, y la mezcla después se incubó a 37ºC. Después de 30 minutos, se añadió NECA (N-etilcarboxamida adenosina) (concentración final: 0,1 \muM) y un compuesto de ensayo al mismo tiempo, la mezcla se incubó durante una hora más y se midió la cantidad de glucosa liberada en el medio de incubación.
La CI_{50} (\muM) de la inhibición de liberación de glucosa estimulada por NECA del compuesto del Ejemplo 4 fue de 0,0076.
4) Acción del compuesto de ensayo sobre la hiperglucemia en ratones con diabetes espontánea (KK-A^{y}/Ta Jcl) (administración única)
Animales: Siete ratones macho KK-A^{Y}/Ta Jcl para cada grupo (comprados en Nippon Clair)
Preparación y Administración de Compuesto de Ensayo: Un compuesto de ensayo en una dosis como la que se muestra en la Tabla 1 se suspendió en una solución acuosa de metilcelulosa al 0,5% y se administró por vía oral en un volumen de 10 ml/kg.
Recolección de Muestras de Sangre y Determinación de Azúcar en Sangre: Se recogió sangre de la vena de la cola justo antes de la administración del compuesto de ensayo y también 5 horas después de la administración y se determinó el nivel de azúcar en sangre.
Procedimiento: La vena de la cola de un ratón se lesionó con una cuchilla sin anestesia para que sangrase ligeramente. La sangre (15 \mul) se recogió y se mezcló inmediatamente con 135 \mul de ácido perclórico 0,6 M. La glucosa del sobrenadante separada por centrifugación (a 1500 g durante 10 minutos a 4ºC usando un centrifugafor con refrigeración GS-6KR de Beckmann) se determinó mediante el Test Wako de Glucosa CII (Wako Pure Chemicals)
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Los resultados se muestran en términos de "(% de relación de azúcar en sangre 5 horas después de la administración con respecto al azúcar en sangre antes de la administración)\pm(error típico)". Los datos se sometieron a un análisis de varianza de una vía y después se sometieron a múltiples comparaciones de tipo Dunnett. La diferencia se consideró significativa con p<0,05.
TABLA 1 Acción de compuesto de ensayo sobre la hiperglucemia en ratones con diabetes espontánea (KK-Ay/Ta Jcl)
Compuesto de Dosis Nivel de azúcar en sangre 5 h después Significado
Ensayo (mg/kg) de la administración x 100 Nivel de estadístico
azúcar en sangre justo antes de
la administración
Control 72,5 \pm 3,7
Ejemplo 4 10 47,3 \pm 7,2 **
Como se ha descrito anteriormente, el compuesto de la presente invención tuvo un antagonismo del receptor A2 de adenosina y mostró un claro efecto sobre los modelos patológicos de la diabetes mellitus. Además, el compuesto de la presente invención también mostró una acción de mejora en la investigación de alteración de la tolerancia a la glucosa en un ensayo de tolerancia a la glucosa y se confirmó que no sólo actuaba en el hígado, sino también en los tejidos periféricos.
Ejemplos
A continuación, se ejemplifican los procedimientos para sintetizar los nuevos compuestos de purina de la presente invención, pero por supuesto, estos Ejemplos se muestran con el propósito de facilitar el entendimiento de la presente invención y no pretenden limitar la presente invención.
Ejemplo Comparativo 1
8-(3-Fluorofenil)-9-(6-metoxi-3-piridil))-9H-6-purinamina
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(1) Síntesis de clorhidrato de N4-(6-metoxi-3-piridil)-6-cloro-4,5-pirimidindiamina
Se añadieron sucesivamente 5-amino-2-metoxipiridina (8,7 g, 70,1 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (1,5 ml) a una suspensión de 5-amino-4,6-dicloropirimidina (10,0 g, 45,2 mmol, producida por Tokyo Kasei Co., Ltd.) en agua (100 ml)/etanol (15 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriarse, el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al aire a 50ºC, dando el compuesto del título (6,6 g, 72%) en forma de un sólido pardo rojizo.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 3,84 (3H, s), 6,84 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,82 (1H, s), 7,99 (1H, dd, J = 2,8, 9,6 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,78 (1H, s).
(2) Síntesis de N-{4-cloro-6-[(metoxi-3-piridil)amino]-5-pirimidinil}-3-fluorobenzamida
Se añadió gota a gota cloruro de 3-fluorobenzoílo (9,6 79,0 mmol) durante 80 minutos en una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 0 a 5ºCa una suspensión en piridina (66 ml) del compuesto (6,6 g, 22,9 mmol) obtenido en (1), y la mezcla se agitó tal cual durante 5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N (x1). Después de extraer la fase de ácido clorhídrico 1N con acetato de etilo (X2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (x1), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se suspendió en éter dietílico y el sólido se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico, dando el compuesto del título (6,5 g, 76%) en forma de un sólido incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 3,84 (3H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,47-7,54 (1H, m), 7,59-7,66 (1H, m), 7,81-7,94 (3H, m), 8,26 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,33 (1H, s), 9,38 (1H, s), 10,16 (1H, s).
(3) Síntesis de 6-cloro-8-(3-fluorofenil)-9-(6-metoxi-3-piridil)-9H-purina
Una suspensión del compuesto (435 mg, 1,16 mmol) obtenido en (2) en oxicloruro de fósforo (30 ml) se calentó a reflujo durante 4,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriarse, la solución de reacción se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (X3), una solución de bicarbonato sódico acuoso saturado (x2) y salmuera (X1), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se suspendió en éter dietílico y el sólido se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico, dando el compuesto del título (248 mg, 60%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 3,93 (3H, s), 7,05 (1H, d, J =8,8 Hz), 7,38-7,48 (3H, m), 7,50-7,56 (1H, m), 7,90 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,79 (1H, s).
(4) Síntesis de 8-(3-fluorofenil)-9-(6-metoxi-3-piridil)-9H-6-purinamina
Una suspensión del compuesto (1,0 g, 2,81 mmol) obtenido en (3) en 1,2-dimetoxietano (40 ml)/amoniaco acuoso conc. (20 ml) se agitó durante 11 horas en un autoclave a 70ºC. Después de enfriarse, la solución de reacción se diluyó con una solución de cloruro amónico saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución de cloruro amónico saturado (^{X}1), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se suspendió en éter dietílico y el sólido se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico, dando el compuesto del título (928 mg, 98%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 3,91 (3H, s), 6,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,26-7,33 (2H, m), 7,34-7,38 (1H, m), 7,43-7,49 (1H, m), 7,50 (2H, s a), 7,81 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 8,14 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 2,8 Hz).
\newpage
Ejemplo 1
5-[6-Amino-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1,2-dihidro-2-piridinona 
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 8-(3-fluorofenil)-9-(6-metoxi-3-piridil)-9H-6-purinamina (890 mg, 2,65 mmol) obtenida en el Ejemplo 1 en una solución de ácido bromhídrico acuoso conc. (12 ml) se agitó a 100ºC durante 15 minutos. Después de enfriarse, la solución de reacción se neutralizó con una solución de hidróxido sódico acuoso 5N y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, acetato de etilo y éter dietílico, dando el compuesto del título (767 mg, 90%) en forma de un sólido incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 6,42 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,29 -7,36 (1H, m), 7,40-7,56 (6H, m), 7,70 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,15 (1H, s).
Este compuesto (200 mg, 0,621 mmol) se disolvió en metanol-ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo (10 gotas) y se concentró. Después de cristalizar el residuo en metanol/acetato de etilo/éter dietílico, el sólido se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico, dando el clorhidrato (189 mg, 85%) en forma de un sólido incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 6,47 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,36-7,43 (1H, m), 7,44-7,60 (4H, m), 7,77 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,47 (1H, s). MS m/e (ESI): 323 (MH^{+}).
Ejemplo 2
Clorhidrato de 5-[8-(3-fluorofenil)-6-(metilamino)-9H-9-purinil]-1,2-dihidro-2-piridinona 
\vskip1.000000\baselineskip
30 
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Se usó monometilamina en lugar de amoniaco en (4) en el Ejemplo 1 y la síntesis se realizó de la misma forma que en el Ejemplo 1.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 3,10 (3H, s a), 6,47 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,34-7,42 (1H, m), 7,42-7,60 (4H, m), 7,76 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,41 (1H, s).
MS m/e (ESI): 337 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 3
Clorhidrato de 5-[6-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1,2-dihidro-2-piridinona 
\vskip1.000000\baselineskip
31
Se usó dimetilamina en lugar de amoniaco en (4) en el ejemplo comparativo 1 y la síntesis se realizó de la misma forma que en el ejemplo 1.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 3,56 (6H, s a), 6,46 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,32-7,39 (1H, m), 7-42-7,57 (4H, m), 7,75 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,32 (1H, s).
MS m/e (ESI) 351 (MH^{+}).
Ejemplo 4
Clorhidrato de 5-[6-amino-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona 
\vskip1.000000\baselineskip
32
Se añadió N,N-dimetilformamida dimetilacetal (0,5 ml, 3,76 mmol) a una suspensión de 5-[6-amino-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil)-1,2-dihidro-2-piridinona (1,0 g, 3,10 mmol) del Ejemplo 1 en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se añadió más N,N-dimetilformamida dimetilacetal (0,5 ml, 3,76 mmol) a la misma y se agitó durante 1,5 horas más. La solución de reacción se enfrió en hielo y a esto se le añadió hidruro sódico del 60 al 70% (136 mg, 3,40 mmol) a una temperatura de 0 a 6ºC y se agitó. Después de 30 minutos, a esto se le añadió gota a gota yodometano (0,29 ml, 4,66 mmol) y se agitó. Después de 20 minutos, a esto se le añadió amoniaco acuoso concentrado (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la solución de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (^{x}4) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución de hidróxido sódico acuoso 1N (^{x}1) y una solución de amoniaco acuoso saturado (^{x}1), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se suspendió en acetato de etilo y el sólido se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo, dando el compuesto del título en forma libre (703 mg). Este compuesto libre se disolvió en metanol-ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo (1,5 ml) y se concentró. El residuo se cristalizó en metanol/acetato de etilo/éter dietílico y el sólido se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico, dando el compuesto del título (697 mg, 60%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 3,46. (3H, s), 6,52 (1H, d, J 9,2 Hz), 7,36-7,43 (1H, m), 7,44-7,60 (4H, m), 8,15 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,42 (1H, s)
MS m/e (ESI): 337 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 5
Clorhidrato de 5-[6-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
33
Se añadió hidruro sódico del 60 a 70% (28 mg, 0,700 mmol) a una suspensión de clorhidrato de 5-(6-(dimetilami-
no)-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1,2-dihidro-2-piridinona (130 mg, 0,336 mmol) del Ejemplo 3 en N,N-dimetilfor-
mamida (3 ml) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 0 a 6ºC. Después de 1 hora, a esto se le añadió yodometano (23 \mul, 0,369 mmol) y se agitó. Después de 30 minutos, a esto se le añadió hidruro sódico de 60 a 70% (17 mg, 0,425mmol) y 30 minutos después, se añadió más yodometano (23 \mul, 0,369 mmol) y se agitó. Después de 30 minutos, la solución de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (^{X}1) y después se extrajo con ácido clorhídrico 1N (^{x}1). La fase de ácido clorhídrico 1N se ajustó a pH 9-10 con una solución de hidróxido sódico 1N y se extrajo con acetato de etilo (^{x}1). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se disolvió en metanol-ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo (1,5 ml) y se concentró. El residuo se cristalizó en metanol/éter dietílico y después el sólido se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico, dando el compuesto del título (90 mg, 67%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 3,46 (3H, s). 3,56 (6H, s), 6,51 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,33-7,39 (1H, m), 7,46-7,56 (4H, m), 8,14 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,31 \cdot (1H, s).
MS m/e (ESI): 365 (MH^{+}).
Ejemplo comparativo 2
8-(3-Fluorofenil)-2-yodo-9-(6-metoxi-3-piridil)-9H-6-purinamina
34
(1) Síntesis de N1-(5-amino-4,6-dicloro-2-pirimidinil)acetamida
Se suspendió N1-(4,6-dicloro-5-nitro-2-pirimidinil)acetamida (100 g, 0,40 mol) y níquel Raney (100 g, húmedo) en metanol (1,5 l) y se agitó enérgicamente durante 5 horas en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ordinaria y a presión normal. Después de retirar el níquel por filtración, el filtrado se concentró. El residuo se cristalizó en metanol/acetato de etilo y los cristales se recogieron por filtración y se lavaron con acetato de etilo, dando el compuesto del título (44,6 g, 51%) en forma de un sólido pardo.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 2,05 (3H, s), 5,78 (2H, s), 10 53 (1H, s)
(2) N4-(6-Metoxi-3-piridil)-6-cloro-2,4,5-pirimidintriamina
Se añadieron sucesivamente 5-amino-2-metoxipiridina (12,4 g, 99,9 mmol) y ácido clorhídrico concentrado
(3,0 ml) a una suspensión del compuesto (10,0 g, 45,2 mmol) obtenido en (1) en agua (200 ml)/etanol (30 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3,5 horas. Después de refrigerarla tal cual, la solución de reacción se neutralizó con una solución de bicarbonato sódico acuoso saturado y los cristales resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron al aire a 50ºC, dando el compuesto del título (9,25 g, 66%) en forma de un sólido pardo rojizo.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 3,83 (3H, s), 4,16 \cdot(2H, s a), 5,89(2H, s a), 6,78 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,00 (1H, dd, J = 2,6, 9,0Hz), 8,36 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 2,6 Hz).
(3) 6-Cloro-8-(3-fluorofenil)-9-(6-metoxi-3-piridil)-9H-2-purinamina
Se añadieron sucesivamente 3-fluorobenzaldehído (3,0 g, 24,2 mmol) y ácido acético (1,8 ml) a una suspensión del compuesto(6,0 g, 19,4 mmol) obtenido en (2) en metanol (60 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de reacción se concentró y después se sometió dos veces a destilación azeotrópica con tolueno. El residuo destilado azeotrópicamente se suspendió en etanol (60 ml) y a este residuo se le añadió una solución de cloruro de hierro (III) anhidro en etanol (30 ml) a temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 3,5 horas. Después de enfriarse, la solución de reacción se concentró. El residuo se suspendió en una pequeña cantidad de metanol y el sólido se recogió por filtración y se lavó con etanol, dando el compuesto del título (5,2 g, 72%) en forma de un sólido pardo.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 3,91 (3H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (2H, s a), 7,27-7,35 (3H, m), 7,42-7,48 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,6 Hz).
(4) 6-Cloro-8-(3-fluorofenil)-2-yodo-9-(6-metoxi-3-piridil)-9H-2-purina
Se añadieron sucesivamente yoduro de cobre (I) (2,1 g, 11,0 mmol), diyodometano (4,4 ml, 54,5 mmol) y nitrito de isoamilo (4,4 ml, 32,8 mmol) a una solución del compuesto obtenido en (3) en tetrahidrofurano (80 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 70ºC durante 2 horas. Después de enfriarse, el material insoluble se retiró por filtración. El filtrado se diluyó con acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N y la fase orgánica se lavó con amoniaco acuoso conc./solución de cloruro amónico acuoso saturado (1:1) (^{X}1) y una solución acuosa saturada de cloruro amónico (^{X}1), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se suspendió en éter dietílico y el sólido se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico, dando el compuesto del título (2,98 g, 57%) en forma de un sólido pardo rojizo.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 3,94 (3H, s), 7,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,34-7,44 (3H, m), 7,48-7,55 (1H, m), 7,88 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,8 Hz)
(5) 8-(3-fluorofenil)-2-yodo-9-(6-metoxi-3-piridil)-9H-6-purinamina
Una suspensión del compuesto (2,98 g, 61,9 mmol) obtenido en (4) en 1,2-dimetoxietano (60 ml)/amoniaco acuoso conc. (30 ml) se agitó durante 6 horas en un autoclave a 70ºC. Después de refrigerar tal cual, la solución de reacción se concentró. El residuo se suspendió en metanol y el sólido se recogió por filtración y se lavó con metanol, dando el compuesto del título (2,69 g, 94%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 3,92 (3H, s), 7,00 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,24-7,35 (3H, m), 7,42-7,49 (1H, m), 7,81 (1H, dd, J = 2,6, 9,0 Hz), 7,92 (2H, s a), 8,25 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Ejemplo 6
5-[6-Amino-2-bromo-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1,2-dihidro-2-piridinona
35
Una suspensión del compuesto (100 mg, 0,216 mmol) obtenido en el ejemplo comparativo 2 en una solución de ácido bromhídrico acuoso conc. (2 ml) se agitó a 100ºC durante 15 minutos. Después de enfriarse, la solución de reacción se diluyó con agua y el sólido se recogió por filtración y se lavó con agua y éter, dando el compuesto del título (71 mg, 79%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 6,45 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7,30-7,38 (1H, m), 7,38-7,46 (2H, m), 7,46-7,66 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,01 (2H, s a).
\newpage
Ejemplo 7
Clorhidrato de 5-[6-amino-8-(3-fluorofenil)-2-propoxi-9H-9-purinil]-1,2-dihidro-2-piridinona 
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36 
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El compuesto (82 mg, 0,204 mmol) del Ejemplo 6 se añadió a una solución de sodio (30 mg, 1,30 mmol) en 1-propanol (3 ml) y se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriarse, la solución de reacción se diluyó con una solución de cloruro amónico acuosa saturada y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución de cloruro amónico acuosa saturada (^{x}1), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se disolvió en metanol-ácido clorhídrico 5N (3 gotas) y se concentró. El residuo se cristalizó en metanol/éter y el sólido se recogió por filtración y se lavó con éter, dando el compuesto del título (71 mg, 67%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 6,45 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,30-7,38 (1H, m), 7,38-7,46 (2H, m), 7,46-7,66 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,01 (2H, s a).
MS m/e (ESI): 381 (MH^{+})
Ejemplo comparativo 3
8-(3-Fluorofenil)-9-(6-metoxi-3-piridil)-2-(1-pentinil)-9H-6-purinamina 
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37 
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Se añadió gota a gota trietilamina (0,2 ml, 1,43 mmol) a una suspensión del compuesto (200 mg, 0,433 mmol) del Ejemplo 2, yoduro de cobre (I) (8 mg, 42,0 \mumol), diclorobis(trifenilfosfin)paladio (II) (30 mg, 42,7 \mumol) y 1-pentino (60 mg, 0,880 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 18 horas. La solución de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con amoniaco acuoso conc./solución de cloruro amónico acuosa saturada (1:1) (^{x}1) y una solución acuosa saturada de cloruro amónico (^{x}1), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se suspendió en éter dietílico y el sólido se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico, dando el compuesto del título (148 mg, 85%) en forma de un sólido pardo pálido.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,97(3H, t, J = 7,2 Hz), 1,53 (2H, sex, J = 7,2 Hz), 2,35 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,92 (3H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,26-7,38 (3H, m), 7,42-7,49 (1H, m), 7,61 (2H, s a), 7,80 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,8 Hz).
\newpage
Ejemplo comparativo 4
8-(3-Fluorofenil)-9-(6-metoxi-3-piridil)-2-pentil-9H-6-purinamina
38
Después de añadir paladio hidroso al 10%-carbono (25 mg) a una solución del compuesto (127 mg, 0,316 mmol) del ejemplo comparativo 3 en metanol (20 ml) se agitó enérgicamente durante 4,5 horas en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ordinaria y a presión normal. Después de retirar por filtración el paladio-carbono, el filtrado se concentró dando el compuesto del título (122 mg, 95%) en forma de un sólido pardo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,27-1,40 (4H, m), 1,70-1,83 (2H, m) 2,75 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,98 (3H, s) 5,87(2H, sa) 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,06-7,12 (1H, m), 7,19-7,34 (3H, m), 7,53 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,8 Hz).
Ejemplo 8
Clorhidrato de 5-[6-amino-8-(3-fluorofenil)-9-(6-metoxi-3-piridil)-2-pentil-9H-9-purinil]-1,2-dihidro-2-piridinona
39
La 8-(3-fluorofenil)-9-(6-metoxi-3-piridil)-2-pentil-9H-6-purinamina obtenida en el ejemplo comparativo 4 se trató de la misma forma que en el Ejemplo 1 y se convirtió en el clorhidrato, dando el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,86 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,25-1,37 (4H, m), 1,65-1,77 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6,47 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,36-7,37 (3H, m), 7,51 (1H, dd, J = 2,8, 9,6 Hz) 7,53 -7,60 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 2,8 Hz).
MS m/e (ESI): 393 (MH^{+}).
Ejemplo 9
Clorhidrato de 5-[6-amino-8-(3-fluorofenil)-2-(3-hidroxi-3-metil-1-butinil)-9H-9-purinil]-1,2-dihidro-2-piridinona
40
(1) 2-(Aliloxi)-5-nitropiridina
Se añadió hidruro sódico del 60 al 70% (3,0 g, 75,0 mmol) a una solución de alcohol alílico (8,6 g, 148 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) con refrigeración en hielo en una atmósfera de nitrógeno y se agitó. Después de confirmar la desaparición de la espumación, a esto se le añadió 2-bromo-5-nitropiridina (10,3 g, 50,7 mmol) y se agitó tal cual durante 20 minutos. La solución de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrajo con acetato de etilo (^{x}1). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (^{x}3), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró, dando el compuesto del título en bruto 24 (9,9 g, cuant.) en forma de un sólido pardo oscuro.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 4,96 (2H, dt, J = 1,6, 5,6 Hz), 5,29 (1H, dq, J = 1,6, 10,4 Hz), 5,41 (1H, dq, J = 1,6, 17,2 Hz), 6,03-6,14 (1H, m), 7,08 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,50 (1H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 9,08 (1H, d, J = 2,8 Hz).
(2) 6-(Aliloxi)-3-piridinamina
Se añadió poco a poco polvo de cinc (20 g, 306 mmol) a una suspensión del compuesto en bruto (9,9 g, 50,7 mmol) de (1) en etanol (200 ml) /agua (100 ml) /ácido acético (10 ml) y se agitó durante 30 minutos. Después de retirar por filtración el material insoluble, el filtrado se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (^{x}1), hidróxido sódico acuoso 1N (^{x}1) y una solución acuosa saturada de cloruro amónico (^{x}1), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró, dando el compuesto del título 25 en forma de un líquido pardo negro.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 4,64 (2H, dt, J = 1,6 Hz), 4,75 (2H, s a), 5,18 (1H, dq, J = 1,6, 10,4 Hz), 5,32 (1H, dq, J = 1,6, 17,2 Hz), 5,97-6,08 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,8 Hz).
(3) Clorhidrato de 5-[6-amino-8-(3-fluorofenil)-2-(3-hidroxi-3-metil-1-butinil)-9H-9-purinil]-1,2-dihidro-2-piridinona
Se añadieron paladio hidroso al 10%-carbono (10 mg) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (12 mg, 0,063 mmol) a una solución del compuesto (90 mg, 0,202 mmol) en etanol (10 ml)-agua (2 ml) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 30 minutos, a esto se le añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (110 mg, 0,578 mmol) y 1,5 horas después, se añadieron más paladio hidroso al 10%-carbono (10 mg) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (100 mg, 0,526 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 días. Después de retirar por filtración el paladio-carbono, el filtrado se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (x1). Después de extraer con hidróxido sódico acuoso 1N (^{x}1), la fase acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 5N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (^{x}1), después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se disolvió en metanol-ácido clorhídrico 5N (3 gotas) y se concentró. El residuo se cristalizó en metanol/acetato de etilo/éter dietílico y el sólido se recogió porfiltración y se lavó con éter dietílico, dando el compuesto del título 27 (18 mg, 20%) en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,45 (6H, s), 6,46 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,31-7,38 (1H, m), 7,40-7,47 (2H, m), 7,47-7,56 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 2,8 Hz).
MS m/e (ESI): 405 (MH^{+}).
Ejemplo 10
Clorhidrato de 5-[6-amino-8-(2-furil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
41
Se añadió metóxido sódico (150 mg, 2,78 mmol) a una suspensión en metanol (8 ml) de 5-[6-amino-8-(2-furil)-9H-9-purinil)-1,2-dihidro-2-piridinona (400 mg, 1,36 mmol) sintetizado con el mismo procedimiento que en el Ejemplo comparativo 1, (2), (3) y (4) y en el Ejemplo 1 y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, a la mezcla se le añadió yodometano (0,26 ml, 4,18 mmol) y se agitó durante 16,5 horas más. La solución de reacción se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elución: hexano, hexano/acetato de etilo = 40:1, 20:1, 10:1). El producto en bruto se suspendió en etanol y el sólido se recogió por filtración y se lavó con etanol y éter dietílico, dando el compuesto del título en forma libre (337 mg). El compuesto libre resultante se disolvió en metanol-ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo (0,4 ml) y se concentró. El residuo se cristalizó en metanol/acetato de etilo/éter dietílico y el sólido se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico, dando el compuesto del título (270 mg, 58%) en forma de un sólido pardo pálido.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) ppm; 3,50 (3H, s): 6,58 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6'.74 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 3,2, 9,8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,24 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,41 (1H, s)
MS m/e (ESI) 309 (MH^{+}).
Ejemplo 11
Clorhidrato de 5-[6-amino-8-(2-tienil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona 
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42 
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El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo comparativo 1 (2), (3) y (4) y en los Ejemplo 1 y 10.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,51 (3H, s), 6,61 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 3,8, 5,0 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 1,4, 3,8 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 2,8, 9,6 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 1,4, 5,0 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,45 (1H, s)
MS m/e (ESI) 325 (MH^{+}).
Ejemplo 12
Clorhidrato de 5-[6-amino-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1,4-dimetil]-1,2-dihidro-2-piridinona 
\vskip1.000000\baselineskip
43 
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El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo comparativo 1 y en los Ejemplos 1 y 10.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 3,42 (3H, s), 6,46 (1H, s), 7,38-7,60 (4H, m), 8,13 (1H, s), 8,42 (1H, s)
MS m/e (ESI) 351 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 13
Clorhidrato de 5-[6-amino-8-(3-fluorofenil)-2-metil-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
44
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo comparativo 1 y en los Ejemplos 1 y 10.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 2,54 (3H, s), 3,43 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,35-7,41 (1H, m), 7,44-7,57 (4H, m), 8,11 (1H, d, J = 2,8 Hz)
MS m/e (ESI) 351 (MH^{+})
Ejemplo 14
Clorhidrato de 5-[6-amino-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-etil-1,2-dihidro-2-piridinona
45
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo comparativo 10.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,89 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,53 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,38-7,43 (1H, m), 7,45-7,49 (2H, m), 7,53 (1H, dd, J = 2,8, 9,6 Hz), 7,54-7,60 (1H, m), 8,10 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,49 (1H, s)
MS m/e (ESI) 351 (MH^{+}).
Ejemplo 15
5-[6-(Ciclopropilamino)-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
46
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en los Ejemplos comparativos 1 (4) y en los Ejemplos 1 y 10.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 0,62-0,67 (2H, m), 0,72-0,80 (2H, m), 2,94-3,20 (1H, a), 3,43 (3H, s). 6,46 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,28-7,34 (1H, m), 7,41-7,53 (4H, m), 8,09 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,11-8,28 (1H, a), 8,24 (1H, s a)
MS m/e (ESI) 377 (MH^{+})
Ejemplo 16
5-[6-amino-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-(2-hidroxietil)-1,2-dihidro-2-piridinona
47
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 10.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 3,58 (2H, q, J = 5,2 Hz), 3,93 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,86 (1H, t, J = 5,2 Hz), 6,49 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,29-7,36 (1H, m), 7,42-7,54 (6H, m), 7,94 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,15 (1H, s)
MS m/e (ESI) 367 (MH^{+}).
Ejemplo 17
5-[6-Amino-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-bencil-1,2-dihidro-2-piridinona
48
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 21.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 5,04 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,06-7,13 (2H, m), 7,26-7,44 (6H, m), 7,45-7,53 (3H, m), 7,63 (1H, dd, J = 3,2, 9,6 Hz), 8,13(1H, d, J = 3,2 Hz), 8,16 (1H, s)
MS m/e (ESI) 413 (MH^{+})
Ejemplo 18
1-Alil-5-[6-amino-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1,2-dihidro-2-piridinona 
\vskip1.000000\baselineskip
49
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 10.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 4,49 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,90 (1H, d, J = 16,8 Hz), 5,10 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,88 (1H, ddd, J = 5,2, 10,4, 16,8 Hz), 6,54 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,30-7,35 (1H, m), 7,41-7,53 (5H, m), 7,45-7,53 (3H, m), 7,56 (1H, dd, J = 3,2, 9,6 Hz), 7,93 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,16 (1H, s)
MS m/e (ESI) 363 (MH^{+})
Ejemplo 19
Ácido 2-[5-[6-amino-8-(2-furil)-9H-9-purinil]-2-oxo-1,2-dihidro-2-piridinil]acético 
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50
Se añadió hidróxido sódico acuoso 5N (2,0 ml, 10 mmol) a una solución, en metanol (6 ml)/tetrahidrofurano (6 ml) /agua (10 ml), de 2-[5-[6-amino-8-(2-furil)-9H-9-purinil)-2-oxo-1,2-dihidro-2-piridinil]acetato de etilo (600 mg, 1,47 mmol) sintetizado de la misma forma que en el Ejemplo 10 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró, se disolvió en agua y se neutralizó con ácido clorhídrico 5N. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con agua, dando el compuesto del título (252 mg, 57%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 4,61 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,29-7,35 (1H, m), 7,45-7,52 (5H, m), 7,55 (1H, dd, J = 2,8, 9,6 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,16 (1H, s)
MS m/e (ESI) 381 (MH^{+})
Ejemplo 20
Ácido 2-[5-[6-amino-8-(2-furil)-9H-9-purinil]-2-oxo-1,2-dihidro-2-piridinil]butírico 
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51
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en los Ejemplos 10 y 19.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 1,78 (2H, quint, J = 7,2 Hz), 2,12 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,89 (2H, t, J,= 7,2 Hz), 6,51 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,28-7,34 (1H, m), 7,41-7,54 (6H, m), 7,99 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,16 (1H, s)
MS m/e (ESI) 409 (MH^{+})
\newpage
Ejemplo 21
2-[5-[6-Amino-8-(2-furil)-9H-9-purinil]-2-oxo-1,2-dihidro-2-piridinil]acetamida
52
Una suspensión de ácido 2-[5-(6-amino-8-(2-furil)-9H-9-purinil]-2-oxo-1,2-dihidro-2-piridinil]acético (150 mg, 0,394 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (180 mg, 1,18 mmol), cloruro amónico (105 mg, 1,96 mmol), 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (184 mg, 1,19 mmol) y trietilamina (0,28 ml, 2,00 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución de reacción se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elución: diclorometano, diclorometano/metanol = 20:1, 10:1, 4:1). El producto en bruto se suspendió en etanol y el sólido se recogió por filtración y se lavó con etanol, dando el compuesto del título (96 mg, 64%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 4,51 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,21 (1H, s a), 7,28-7-34 (1H, m), 7,45-7,54 (6H, m), 7,62 (1H, s a) 7,98. (1H, d, J 2..8 Hz), 8,16 (1H, s) MS m/e (ESI) 380 (MH^{+}).
Ejemplo 22
Clorhidrato de 5-[6-amino-8-(3-metilfenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
53
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo comparativo 1 (2), (3) y (4) y en los Ejemplos 1 y 4.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 2,34 (3H, s), 3,45 (3H, s), 6,49 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,32-7,40 (3H, m), 7,47 (1H, dd, J = 9,2, 2,8 Hz), 7,61 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,38 (1H, s)
MS m/e (ESI) 333,01 (MH^{+})
Ejemplo 23
Clorhidrato de 5-[6-amino-8-(3-nitrofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
54
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo comparativo 1 (2), (3) y (4) y en los Ejemplos 1 y 4.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 3,44 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 9,6, 3,0 Hz), 7,79 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,00-8,04 (1H, m), 8,16 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,36 (1H, s), 8,62 (1H, t, J = 1,6 Hz)
MS m/e (ESI) 364,00 (MH^{+}).
Ejemplo 24
Diclorhidrato de 5-[6-amino-8-(3-aminofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
55
La amina libre (371 mg) obtenida en el Ejemplo 23 se disolvió en THF (200 ml) y EtOH (200 ml) y a esto se le añadió Pd al 10%-C (hidroso, 0,5 g) y la mezcla se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el filtrado se evaporó, dando 300 mg del compuesto del título en forma libre. Esta amina libre (100 mg) se disolvió en metanol (2 ml), después se añadió HCl 4N/EtOAc (0,2 ml) y los cristales precipitados se recogieron por filtración, dando 84 mg del compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,47 (3H, s), 6,50 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,21-7,27 (1H, m), 7,33-7,38 (1H, m), 7,42-7,53 (2H, m), 7,46 (1H, dd, J = 9,6, 2,6 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,49 (1H, s)
MS m/e (ESI): 334,02 (MH^{+}).
Ejemplo 25
Clorhidrato de N-[3-[6-Amino-9-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil)-9H-8-purinil]fenil]metanosulfonamida
56
La amina libre (100 mg) obtenida en el Ejemplo 24 se disolvió en piridina (2 ml) y a esto se le añadió cloruro de metanosulfonilo (28 \mul) con refrigeración en hielo y se agitó a 0ºC durante una noche. La solución de reacción se evaporó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, dando 90 mg del compuesto del título en forma libre. Esta amina libre se disolvió en metanol (2 ml) y después se le añadió HCl 4N/EtOAc (0,6 ml) y los cristales precipitados se recogieron por filtración, dando 55 mg del compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 2,93 (3H, s), 3,46 (3H, s), 6,48 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,28-7,32 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J = 9,6, 3,0 Hz), 7,4.6-7,50 (2H, m), 7,59 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,45 (1H, s), 10,04 (1H, s)
MS m/e (ESI) 411,99 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 26
Clorhidrato de 5-[6-amino-8-(3-trifluorometilfenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
57
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo comparativo 1 (2), (3) y (4) y en los Ejemplos 1 y 4.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,45 (3H, s), 6,53 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 9,6, 2,8 Hz), 7,75 (1H, t, J = 2,8 Hz), 7,88-7,93 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,43 (1H, s)
MS m/e (ESI) 387,00 (MH^{+}).
Ejemplo 27
Clorhidrato de 5-[6-amino-8-(3-clorofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
58
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo comparativo 1 (2), (3) y (4) y en los Ejemplos 1 y 4.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,43 (3H, s), 6,50 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,47-7,61 (4H, m), 7,77-7,79.(1H, m), 8,12 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,34 (1H, s)
MS m/e (ESI) 352,96 (MH^{+}).
Ejemplo 28
Clorhidrato de 5-[6-amino-8-(3-metoxifenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona 
\vskip1.000000\baselineskip
59
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo comparativo 1 (2), (3) y (4) y en los Ejemplos 1 y 4.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 3,43 (3H, s), 3,73 (3H, s), 6,50 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,06-7,11 (1H, m), 7,20-7,25 (2H, m) 7,38-7,43 (1H, m), 7,49 (1H, dd, J = 9,6, 2,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,47 (1H, s)
MS m/e (ESI) 349,02 (MH^{+}).
Ejemplo 29
Clorhidrato de 3-[6-amino-9-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil)-9H-8-purinil]benzonitrilo
60
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo comparativo 1 (2), (3) y (4) y en los Ejemplos 1 y 4.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 3,45 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 10,0 Hz) 7,50 (1H, dd, J = 10,0, 2,8 Hz), 7,72 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,92-7,96 (1H, m), 7,99-8,03 (1H, m), 8,12-8,15 (1H, m), 8,14 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,42 (1H, s)
MS m/e (ESI) 343,99 (MH^{+}).
Ejemplo comparativo 5
2-(3-Fluorofenil)-1-(6-metoxi-3-piridil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina
61
Se añadió oxicloruro de fósforo (10 ml) a 2,4-dihidroxi-3-nitropiridina (2,5 g, 16 mmol) y se agitó a 110ºC durante 4 horas. La solución de reacción se evaporó. Se añadió acetato de etilo y agua enfriada en hielo al residuo, que se filtró posteriormente a través de Celite. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró a través de gel de sílice y se concentró dando el compuesto del título (2,7 g, 87%) en forma de un sólido pardo.
(2) N4-(6-Metoxi-3-piridil)-2-cloro-3-nitro-4-piridinamina
Una mezcla del compuesto (10,4 g, 54 mmol) obtenido en (1), 5-amino-2-metoxipiridina (9,6 g, 77 mmol), trimetilamina (5,4 g, 54 mmol) y etanol (40 ml) se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. La solución de reacción se evaporó y se añadió acetato de etilo y agua al residuo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, dando el compuesto del título (6,3 g, 42%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 3,98 (3H, s), 6,63 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 7,92-7,96 (1H, m), 7,99 (1H, dd, J = 6,4, 0,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,8 Hz).
(3) N4-(6-Metoxi-6-piridinol)-2-cloro-3,4-piridinamina
El compuesto (2,0 g) obtenido en (2) se suspendió en agua (10 ml) y a esto se le añadió etanol (20 ml) y polvo de cinc (1,0 g) y ácido acético (1 ml) y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se filtró a través de Celite y se evaporó. Al residuo se le añadió acetato de etilo y una solución de bicarbonato sódico acuoso saturado, que posteriormente se filtró. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró con gel de sílice y se concentró, dando el compuesto del título (0,85 g, 95%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 3,95 (3H, s), 5,79 (1H, s), 6,59 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2, 8Hz).
(4) N1-[2-Cloro-4-[(6-metoxi-3-piridil)amino]-3-piridil]-3-fluorobenzamida
El compuesto (1,0 g, 4,0 mmol) obtenido en (3) se disolvió en piridina (5 ml) y a esto se le añadió cloruro de 3-fluorobenzoílo (1,0 g) con refrigeración en hielo y la mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. El producto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, dando el compuesto del título (1,2 g, 81%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 3,95 (3H, s), 6,73 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,97 (1H, s), 7,31-7,37 (1H, m), 7,46 (1H, dd, J = 8,4, 2,8 Hz), 7,51 (1H, m), 7,69-7,79 (2H, m), 7,95 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,8 Hz).
(5) 4-Cloro-2-(3-fluorofenil)-1-(6-metoxi-3-piridil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina
Una mezcla del compuesto (980 mg, 2,6 mmol) obtenido en (4), acetonitrilo (20 ml) y oxicloruro de fósforo (2 ml) se agitó a 80ºC durante 3 horas. La solución de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. El producto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, dando el compuesto del título (680 mg, 73%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 4,03 (3H, s), 6,91 (1H, dd, J = 8,8, 0,8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,11-7,17 (1H, m), 7,33, 7,40 (3H, m), 7,47 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 2,8, 0,8 Hz) = 8,23 (1, d, J = 5,6 Hz).
Ejemplo 30
5-[4-amino-2-(3-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-1,2-dihidro-2-piridinona 
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 2-(3-fluorofenil)-1-(6-metoxi-3-piridil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (290 ml) obtenida en el Ejemplo comparativo 5 y ácido clorhídrico concentrado se agitó a 110ºC durante 7,5 horas. La solución de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice en forma NH, dando el compuesto del título (120 mg, 43%).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 6,39 (2H, a), 6,45 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,49 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,28-7,34 (1H, m), 7,40-7,54 (4H, m), 7,72 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,8 Hz)
MS m/e (ESI) 321,94 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 31
5-[4-Amino-2-(3-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
63
La 5-[4-amino-2-(3-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-1,2-dihidro-2-piridinona (100 mg) obtenida en el Ejemplo 30 se suspendió en metanol (1 ml) y a esto se le añadió una solución de metóxido sódico al 28%-metanol (20 ml) y yoduro de metilo (20 ml) y se agitó durante 1 día a temperatura ambiente. La solución de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice en forma NH, dando el compuesto del título (27 mg, 26%).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 3,45 (3H, s), 6,40 (2H, a), 6,49 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,56 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,29-7,34 (1H, m), 7,44-7,53 (4H, m), 7,73 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,17(1H, d, J = 2,8 Hz)
MS m/e (ESI) 335,98 (MH^{+}).
Ejemplo 32
Clorhidrato de 3-[6-amino-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
64
El compuesto del título se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo comparativo 1 y en los Ejemplos 1 y 4.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 3,46 (3H, s), 6,45 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,30-7,53 (4H, m), 7,91 (1H, dd, J = 7,2, 0,8 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 7,2, 0,8 Hz), 8,33 (1H, s)
MS m/e (ESI) 336,97 (MH^{+}).
Ejemplo 33
5-[6-Amino-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
65
(1) 1-Metil-5-nitro-2-(1H)-piridona 
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66 
\vskip1.000000\baselineskip
Se introdujeron sucesivamente 5-nitro-2-hidroxipiridina (0,55 kg, 3,93 mol), DMSO (2,2 l) y K_{2}CO_{3} (0,88 kg, 6,37 mol) en un matraz y se agitó hasta que cesó la formación de espuma. Adicionalmente, a esto se le añadió gota a gota pTsOMe (0,88 kg, 4,71 mol) en un baño caliente a 37ºC y se agitó durante 1 hora.
Después de añadir a esto 11 l de agua, la solución de reacción se enfrió en hielo y los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron al vacío a 70ºC, dando 516 g del compuesto del título (rendimiento del 85%) en forma de un polvo amarillo.
(2) Oxalato de 5-amino-1-metil-2(1H)-piridona 
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
Se introdujo 1-metil-5-nitro-2(1H)-piridona (250 g, 1,62 mol), Pd al 10%-C (25 g, 0,1 p/p-%) y EtOH (2,5 l) en un autoclave y se suspendió. Se introdujo hidrógeno para mantener 10 kg/cm^{2}, seguido de filtración después de 30 minutos y el catalizador se retiró por separación a través de Celite y la torta resultante se lavó adicionalmente con EtOH (1,25 l).
Una solución de ácido oxálico (293 g, 3,2 mol) en EtOH (2,5 l) se añadió gota a gota al filtrado y se agitó en un baño de refrigeración en hielo y los cristales resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con EtOH (1 l). Los cristales se secaron al aire a 60ºC, dando 182,6 g del compuesto del título (rendimiento 52,6%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm 3,30 (s, 3H, N-Me), 6,25 (d, 1H, J = 9,3 Hz, H-3), 6,91 (d, 1H, J = 2,9 Hz, H-6), 7,07 (dd, 1H, J = 9,3 Hz, 2,9 Hz, H-4)
p.f. : 224-226ºC
(3) 5-(5-Amino-6-cloropirimidin-4-il)amino-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona 
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\newpage
Se introdujeron sucesivamente 118,6 g de 5-amino-4,6-dicloropirimidina, 170,0 g de oxalato de 5-amino-1-metil-2(1H)-piridona, 360 ml de EtOH y 2,4 l de agua purificada en un matraz y se calentó durante 17 horas a una temperatura de baño de 110ºC.
La solución de reacción se enfrió en un baño de agua enfriada en hielo y se vertieron en la misma 200 ml de amoniaco acuoso, se agitó durante 1 hora y los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con 750 ml de agua y se secaron al aire a 60ºC, dando 188,2 g del compuesto del título en forma de material en bruto.
Después, este material en bruto, 188 g, se suspendió en 1,9 l (10 vol.) de agua y se añadieron 100 ml de amoniaco acuoso y se agitó. Después de 2 horas, los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con 1 l de agua y se secaron al aire a 60ºC durante 18 horas, dando 153,8 g del compuesto del título.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm; 3,42 (s, 3H, NMe-1'), 5,27 (sa, 2H, NH2-5), 6,40 (d,1H,J = 9,7 Hz, H-3'), 7,49 (dd, 1H, J = 9,7 Hz, 2,4 Hz, H-4'), 7,77 (s, 1H, H-2), 7,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz, H-6'), 8,35(s, 1H, NH-4)
p.f.: 258ºC (descomp.)
(4) 5-[6-Cloro-5-(3-fluorobenzoil)aminopirimidin-4-il]amino-1,2-dihidro-2-piridinona
69
En un matraz se introdujeron 148,9 g 5-(5-amino-6-cloropirimidina-4-il)amino-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona y 1490 ml (10 vol.) de piridina, se enfrió con hielo y a esto se le añadieron gota a gota 98,1 ml (1,38 eq.) de cloruro de 3-fluorobenzoílo.
Después de 1 hora, se vertieron 1490 ml (10 vol) en la solución de reacción, se evaporó y al residuo se le añadieron sucesivamente 500 ml DME y 1490 ml de agua (10 vol) y se agitó a temperatura ambiente. Los cristales resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con 1600 ml DME/H_{2}O= 1/5 y se secaron al aire a 70ºC durante 24 horas, dando 196,4 g de 5-[6-cloro-5-(3-fluorobenzoil)aminopirimidin-4-il]amino-1,2-dihidro-2-piridinona.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm; 3,41 (s, 3H, NMe-1'), 6,38 (d, 1H, J = 9,71 Hz, H-3'), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H, J = 14,0 Hz, 7,0 Hz, H-5''), 7,78-7,90 (m, 3H), 8,30 (s, 1H, H-2), 9,09 (sa, 1H, NH-4), 10,08 (sa, 1H, NH-5)
p.f.: 173ºC (descomp.)
(4-2) Clorhidrato de 5-[6-cloro-5-(3-fluorobenzoil)-aminopiridin-4-il]amino-1,2-dihidro-2-piridinona
Se añadió acetonitrilo (50 ml) a 5-[6-cloro-5-(3-fluorobenzoil)aminopirimidin-4-il]amino-1,2-dihidro-2-piridinona (2,0 g) y se calentó en un baño de aceite a 85ºC y el material insoluble se sometió a filtración en caliente. El filtrado se diluyó con acetonitrilo (110 ml) y se calentó de nuevo formando una solución y a esta solución se le añadió HCl 4N (1,30 ml, 0,97 eq). Posteriormente, a esta solución se le añadió más acetonitrilo (20 ml) y los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con acetonitrilo (20 ml) y se secaron al aire a 60ºC, dando un polvo blanco azulado pálido (1,59 g, rendimiento 72,5%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm 3,43 (s, 3H, NMe-1'), 6,43(d, 1H, J = 9,5 Hz, H-3'), 7,40-7,53 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H, J = 14,0 Hz, 8,0 Hz, H-5''), 7,77-7,93 (m, 3H), 8,31 (s, 1H, H-2), 9,16 (s, 1H, NH-4), 10,17 (s, 1H, NH-5)
p.f.: 193-195ºC (descomp.)
(5) 5-[6-Cloro-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona 
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70 
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz se introdujeron 186,0 g de 5-[6-cloro-5-(3-fluorobenzoil)aminopiridin-4-il]amino-1,2-dihidro-2- piridinona, 1,9 l de CH_{3}CN, 186,0 ml de POCl_{3} (2,0 mol, 1 vol = 4 eq.) y se calentó a reflujo durante aproximadamente 6 horas en un baño de aceite (temperatura de baño, 120ºC).
La solución de reacción se concentró y a esta solución se le añadieron 372 ml de CH_{3}CN y se disolvió y después la solución se evaporó. Después, se concentró, se diluyó con 1,9 l de AcOEt, y después se vertieron 900 ml de solución acuosa de K_{2}CO_{3} al 30% y la mezcla se dividió añadiendo 1 l agua y 1,9 l de AcOEt. La fase orgánica se lavó con 1,9 l de agua y se evaporó, dando 161,5 g (húmedo) de 5-[6-cloro-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona en forma de un polvo verde grisáceo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm 3,44 (s, 3H, NMe-1'), 6,52 (d, 1H, J = 9,7 Hz, H-3'), 7,38-7,47 (m, 1H), 7,50-7,62 (m, 5H), 8,18 (d, 1H, J = 2,8 Hz, H-6'), 8,80 (d, 1H, J = 1,1 Hz, H-2)
p.f.: 219ºC
(5-2) 5-[6-Cloro-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
En un matraz se introdujeron clorhidrato de 5-[6-cloro-8-(3-fluorobenzoil)aminopirimidin-4-il]amino-1,2-dihidro-2-piridinona (5 g) y NMP (25 ml) y se agitó a 110ºC durante 4 horas. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% (50 ml). Después de la partición del líquido, la fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y la fase orgánica se usó en una cantidad de 1/5 de la fase original en la posterior cristalización.
Después de concentrar esta fase orgánica, se añadió DME (10 ml) al concentrado que se disolvió posteriormente a 55ºC con agitación y se cristalizó añadiendo agua (20 ml). Los cristales se recogieron por filtración y se secaron a 50ºC durante 16 horas, dando 0,64 g de 5-[6-cloro-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona en forma de un compuesto blanco parduzco claro (rendimiento 73,8%).
(5-3) 5-[6-Cloro-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
*Procedimiento con HCl-EtOAC
Se disolvió 5-[6-cloro-5-(3-fluorobenzoil)-aminopirimidin-4-il]amino-1,2-dihidro-2-piridinona (1 g, 2,7 mmol) en NMP (10 ml) y a esta solución se le añadió HCl 4N/EtOAc (0,8 ml, 3,2 mmol) y se agitó con calentamiento a 110ºC durante 14 horas. Analizando la solución de reacción por HPLC, se confirmó que se había formado 5-[6-cloro-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-piridinona (90,2%).
(5-4) 5-[6-Cloro-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
*Procedimiento no catalítico
Se disolvió 5-[6-cloro-5-(3-fluorobenzoil)aminopirimidin-4-il]amino-1,2-dihidro-2-piridinona (1 g, 2,7 mmol) en NMP (2 ml) y se agitó con calentamiento a 140ºC durante 10 horas.
Analizando la solución de reacción por HPLC, se confirmó que se había formado 5-(6-cloro-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona (91,3%).
\newpage
(5-4) 5-[6-Cloro-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
(Reacción de una etapa: 5-(5-amino-6-cloropirimidin-4-il)amino-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona \rightarrow 5-[6-cloro-5-(3-fluorobenzoil)aminopirimidin-4-il]amino-1,2-dihidro-2-piridinona \rightarrow 5-[6-Cloro-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona)
En un matraz se introdujeron 5-(5-amino-6-cloropirimidin-4-il)amino-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona (1 g) y NMP (10 ml) y se agitó a 40ºC. A esta suspensión se le añadió gota a gota cloruro de 3-fluorobenzoílo (0,53 ml, 1,1 eq.) y después se añadió más NMP (3,2 ml) y se agitó durante aproximadamente 1,5 horas, la solución de reacción se calentó a 110ºC y se agitó durante 3 horas. A la solución de reacción se le añadieron acetato de etilo (33 ml) y una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% (16,5 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera (16,5 ml) y se concentró. El concentrado se disolvió añadiendo DME (16,5 ml) y agitándolo a 55ºC y después se cristalizó añadiendo agua (33 ml). Los cristales se recogieron por filtración y se secaron a 50ºC durante 4 horas, dando 0,94 g de 5-[6-cloro-8-cloro-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona (rendimiento en dos etapas 66,7%).
(6) 5-[6-Amino-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
71
En un autoclave se introdujeron 160,0 g de cristales en bruto (húmedos) de 5-[6-cloro-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil)-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona (contenido 96,0%; peso neto, 155 g), 2600 ml de DME y 1300 ml de amoniaco acuoso conc. (28-30%) y se calentó a una temperatura externa de 75ºC. Después de 1,5 horas, la temperatura externa se incrementó a 90ºC y la mezcla se agitó durante 8,5 horas en total después de iniciar el calentamiento.
A la solución de reacción se le añadieron 6,5 l de agua desionizada que se enfrió en hielo y los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con 500 ml de agua y se secaron, dando 135,0 g del compuesto del título.
(7) 5-[6-Amino-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
72
En un matraz se introdujeron 130 g de cristales en bruto de 5-[6-amino-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona, 1,3 l de metanol-etanol modificado (mezcla de EtOH/MeOH en una relación de 2000 ml/50 g) y 1,3 l de agua y se calentó en un baño de agua a 90ºC.
Después de apagar el calentador, la mezcla se agitó con una temperatura cada vez menor y los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con 200 ml de metanol-etanol modificado. El producto se secó a presión reducida dando 119,1 g del compuesto del título.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm; 3,43 (s, 3H, NMe-1'), 6,46 (d, 1H, J = 9,7 Hz, H-3'), 7..26-7,36 (m, 1H), 7,36-7,60 (m, 6H), 8,09 (d, 1H, J = 2,8 Hz, H-6'), 8,14 (s, 1H, H-2)
p.f.: 244ºC (descomp.)
\newpage
Ejemplo Comparativo 6
6-Cloro-9-(2-cloro-4-piridil)-8-(3-fluorofenil)-9H-purina
73
(1)N-(6-Cloro-5-nitro-4-pirimidinil)-N-(2-cloro-4-piridil)amina
74
Se añadieron 4-amino-2-cloropiridina (8,0 g, 62,2 mmol) y trietilamina (8,7 ml) sucesivamente a una suspensión de 5-nitro-4,6-dicloropirimidina (8,0 g, 41,2 mmol) en tetrahidrofurano (160 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriarse, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (160 ml) y se lavó con 160 ml agua y salmuera y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se suspendió en éter dietílico y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó al aire, dando el compuesto del título (2,2 g, 19%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 7,39 (1H, dd, J = 1,9, 5,5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,31 (1H, d, J = 5,6), 8,62 (1H, s), 9,14 (1H, sa)
(2) N4-(2-Cloro-4-piridil)-6-cloro-4,5-pirimidin diamina
75
Se suspendió N-(6-cloro-5-nitro-4-pirimidinil)-N-(2-cloro-4-piridil)amina (2,2 g, 7,6 mmol) en 44 ml de etanol y 4,4 ml de ácido acético y se añadió poco a poco 2,2 g de polvo de cinc a 0ºC. La solución de reacción se llevó de nuevo a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora y después el material insoluble se retiró por filtración. El filtrado se concentró y se suspendió en agua y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó al aire dando 2,5 g del compuesto del título en forma bruta.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 7,52 (1H, dd, J = 2,0, 5,9), 7,84 (1H, J = 2,0), 8,12 (1H, J = 5,5), 8,13 (1H, s)
(3) N1-{4-Cloro-6-([(2-cloro-4-piridil)amino]-5-pirimidinil}-3-fluorobenzamida
76
Se añadió gota a gota cloruro de 3-fluorobenzoílo (1,3 ml, 10,7 mmol) a una suspensión de N-4-(2-cloro-4-piridil)-6-cloro-4,5-pirimidin diamina (2,5 g, 9,8 mmol) en piridina (50 ml) durante 5 minutos en una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 0 a 5ºC y la mezcla se agitó tal cual durante 12 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico (^{x}1). Después de extraer la fase de ácido clorhídrico 1N con acetato de etilo (^{x}2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (^{x}1), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se suspendió en éter dietílico y el sólido se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico, dando el compuesto del título (2,3 g, 62%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 7,38-7,42 (2H, m), 7,56-7,62 (1H, m), 7,70-7,78 (3H, m), 7,99 (1H, sa), 8,27 (1H, d, J = 5,7), 8,60 (1H, s)
Después, se calentó a reflujo una suspensión de N1-{4-cloro-6-[(2-cloro-4-piridil)amino]-5-pirimidinil}-3-fluorobenzamida (2,3 g, 6,1 mmol) en oxicloruro de fósforo (75 ml) durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriarse, la solución de reacción se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (^{X}3), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (^{X}2) y salmuera (^{X}1), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se suspendió en éter dietílico y el sólido se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico dando el compuesto del título (1,0 g, 46%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 7,21 (1H, d, J = 1,8, 5,3 Hz), 7,24-7,30 (2H, m), 7,39-7,48 (3H, m), 8,56 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,79 (1H, s).
Ejemplo Comparativo 7
9-(2-Cloro-4-piridil)-8-(3-fluorofenil)-9H-6-purinamina
77
Una suspensión de 6-cloro-9-(2-cloro-4-piridil)-8-(3-fluorofenil)-9H-purina (325 mg, 0,9 mmol) del Ejemplo comparativo 6 en 1,2-dimetoxietano (10 ml)/amoniaco acuoso conc. (5 ml) se agitó durante 11 horas en un autoclave a 80ºC. Después de enfriarse, la solución de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (^{x}1), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se suspendió en éter dietílico y el sólido se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico, dando el compuesto del título (229 mg, 75%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 5,75. (2H, a), 7,16-7,24 (2H, m), 7,31-7,41 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,41 (1H, s), 8,51 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,14 (1H, s), 8,23 ( 1 H , d, J = 2,8 Hz).
Ejemplo Comparativo 8
8-(3-Fluorofenil)-9-{2-[(4-metoxibencil)oxi]-4-piridil}-9H-6-purinamina
78
Se disolvieron 200 mg de sodio en alcohol 4-metoxibencílico a 80ºC y a esto se le añadió 9-(2-cloro-4-piridil)-8-(3-fluorofenil)-9H-6-purinamina (596 mg, 1,75 mmol) del Ejemplo comparativo 7 y se agitó durante una hora. Después de enfriarse, la solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. El residuo se suspendió en una mezcla de acetato de etilo y hexano y el sólido formado se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico, dando el compuesto del título (690 mg, 89%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 3,80 (3H, s), 5,34 (2H, s), 6,13 (2H, sa), 6,80-6,88 (2H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10-7,16 (1H, m), 7,23-7,35 (2H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,28 (1H, d, J = 5,3 HZ), 8,36 (1H, s).
Ejemplo 34
4-[6-Amino-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1,2-dihidro-2-piridinona
79
Se disolvió 8-(3-fluorofenil)-9-{2-[(4-metoxibencil)oxi]-4-piridil}-9H-6-purinamina (690 mg, 1,56 mmol) en 3,5 ml de ácido trifluoroacético y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua y los precipitados resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron, dando el compuesto del título (510 mg, 75%) en forma de trifluoroacetato.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 6,15 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,43 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,32-7,54 (5H, m), 8,22 (1H, s).
Ejemplo 35
4-[6-Amino-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona 
\vskip1.000000\baselineskip
80
La 4-[6-amino-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1,2-dihidro-2-piridinona (50 mg, 0,16 mmol) del Ejemplo 34se disolvió en 1 ml de N,N-dimetilformamida y 64 mg de carbonato potásico anhidro y a esto se le añadieron 15 \mul de yoduro de metilo y se hizo reaccionar a 60ºC durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió, después se retiró el material insoluble por filtración y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó con una columna de gel de sílice (eluyó con acetato de etilo) y se concentró, dando el compuesto del título (30 mg, 55%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 3,53 (3H, s), 5,89 (2H, sa), 6,20 (1H, dd, J = 2,2, 7,1 Hz), 6,46 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,38 (1H, d, J, 7,1 Hz), 8,32 (1H, s)
MS m/e (FAB) 337 (MH^{+})
Ejemplo 36
5-[8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
81
La 5-[6-amino-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil)-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona (1,0 g, 3,0 mmol) del Ejemplo 33 se disolvió en 20 ml de tetrahidrofurano y a esto se le añadieron 1,2 ml de nitrito de isoamilo y se calentó durante 2 horas a reflujo. La solución de reacción se enfrió y se evaporó y el residuo se purificó con una columna de gel de sílice. El producto deseado se eluyó con acetato de etilo y después se retiró el disolvente, dando el compuesto del título (340 mg, 35%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 3,62 (3H, s), 6,68 (1H, d, J = 9,7), 7,21 (1H, dd, J = 2,9, 9,7), 7,2.3-7,27 (1H, m), 7,41-7,49 (2H, m), 7,53-7,57(1H, m), 7,58 (1H, d, J = 2,8), 9,00 (1H, s), 9,23 (1H, s). MS m/e (ESI) 322 (MH^{+}).
Ejemplo 37
5-[6-amino-8-(3-fluorofenil)-2-(3-hidroxi-3-metil-1-butinil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona 
\vskip1.000000\baselineskip
82 
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El compuesto obtenido en el Ejemplo 9 se trató de la misma forma que en el Ejemplo 10, dando el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,63 (6H, s), 3,60 (3H, s), 6,20-6,40 (2H, a), 6,62 (2H, dd, J = 1,6, 9,3 Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,30-7,44 (3H, m), 7,57 (1H, sa).
MS m/e (FAB) 419 (MH^{+}).
Ejemplo 38
Clorhidrato de 5-{6-amino-8-(3-fluorofenil)-2-[2-(1-hidroxiciclobutil)-1-etinil]-9H-9-purinil}-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona 
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo por tratamiento de la misma forma que en el Ejemplo 10.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm; 1,75-1,83 (2H, m), 2,21-2,30 (2H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 3,54 (3H, s), 6,10 (2H, sa), 6,56 (2H,d, J = 9,7 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 2,9, 9,7 Hz), 7,08-7,14 (1H, m), 7-26-7-38 (3H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,4 Hz)
MS m/e (FAB) 431 (MH^{+})
\newpage
Ejemplo 39
5-[6-Amino-8-(2-piridil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
84
Una solución de 150 mg de 5-[6-amino-8-(2-piridil)-9H-9-purinil]-2-piridinol, 133 mg de metóxido sódico y 306 \mul de yoduro de metilo en una mezcla de 20 ml de metanol y tetrahidrofurano en una relación de 1/1 se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y 35 minutos y después a 60ºC durante 45 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo y agua y esta mezcla se extrajo una vez con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y toda la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Toda la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró y, de los residuos resultantes se evaporó el disolvente, dando 90 mg del compuesto del título en forma de cristales pardos (58% y).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 3,44 (1H, s), 6,43 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,42-7,47 (2H, m), 7,53 (2H, sa), 7,96, 8,02 (2H, m), 8,16 8,12 (2H, m), 8,49-8,50 (2H, m)
MS m/e (ESI) (MH^{-}).
Ejemplo 40
5-[2-(3-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona
85
Una solución de 250 mg de 5-[2-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-2-piridinol, 177 mg de metóxido sódico y 306 \mul de yoduro de metilo en una mezcla (10 ml) de metanol y tetrahidrofurano en una relación de 1/1 se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. A esto se le añadió acetato de etilo y una solución acuosa de cloruro amónico y la mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó una vez con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio seguido de destilación del disolvente a presión reducida dando cristales en bruto. Los cristales en bruto resultantes se recogieron por filtración con éter dietílico, dando 160 mg del compuesto del título en forma de cristales pardos (61% y).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm; 3,46 (1H, s), 6,51 (2H, d, J = 9,6 Hz), 7,38-7,44 (2H, m), 7,55-7,59 (4H, m), 8,18 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,39 (1H, d, J = 4,8 Hz)
MS m/e (ESI) (MH^{+}).

Claims (29)

1. Un compuesto de imidazol condensado, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, que está representado por la fórmula (I):
86
(en la que R^{1} representa hidrógeno o la fórmula -NR^{4}R^{5} (en la que R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes entre sí y cada uno de ellos representa hidrógeno, un grupo cicloalquilo C3-C8 o un grupo alquilo C1-C8); R^{2} representa 1) hidrógeno, 2) un átomo de halógeno, 3) un grupo alquinilo C2-C8 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo o cicloalquilo C3-C6, 4) un grupo alquilo C1-C8 o 5) un grupo alcoxi C1-C8; R^{3} representa un grupo 1,2-dihidro-2-oxopiridilo que puede estar sustituido con a) un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6, y cuyo átomo de nitrógeno puede estar sustituido adicionalmente con b-1) un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, hidroxilo, fenilo, alquenilo C2-C8 o un grupo carboxilo opcionalmente protegido, b-2) un grupo cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o b-3) un grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; Ar representa 1) un grupo fenilo opcionalmente sustituido, 2) un grupo piridilo opcionalmente sustituido, 3) un grupo furilo opcionalmente sustituido o 4) un grupo tienilo opcionalmente sustituido; y tanto Q como W son N o uno de Q y W es N y el otro es CH;
2. El compuesto de imidazol condensado de acuerdo con la reivindicación 1, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, donde R^{2} es un átomo de hidrógeno.
3. El compuesto de imidazol condensado de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, donde Ar es un fenilo opcionalmente sustituido.
4. El compuesto de imidazol condensado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, donde Ar es un fenilo sustituido con un átomo de halógeno.
5. El compuesto de imidazol condensado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, donde R^{1} está representado por la fórmula -NR^{4}R^{5} (en la que R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes entre sí y cada uno de ellos representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-C8).
6. El compuesto de imidazol condensado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, donde R^{1} es amino.
7. El compuesto de imidazol condensado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, donde R^{1} es amino y R^{2} es hidrógeno.
8. El compuesto de imidazol condensado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, donde R^{1} es amino, R^{2} es hidrógeno y R^{3} es un grupo 1,2-dihidro-2-oxopiridilo cuyo nitrógeno puede estar sustituido con un grupo alquilo C1 a C6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno.
9. El compuesto de imidazol condensado de acuerdo con la reivindicación 1, que es 5-[6-amino-8-(3-fluorofenil)-9H-9-purinil]-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona y una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo.
10. El compuesto de imidazol condensado de acuerdo con la reivindicación 1, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, que es un compuesto de purina en el que cada uno de Q y W es un átomo de nitrógeno.
11. El compuesto de imidazol condensado de acuerdo con la reivindicación 1, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, que es un compuesto de imidazopiridina en el que uno de Q y W es N y el otro es -CH.
12. El compuesto de imidazol condensado de acuerdo con la reivindicación 1, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, que es 5-{6-amino-8-(3-fluorofenil)-2-[2-(1-hidroxiciclobutil)-1-etinil]-9H-9-purinil}-1-metil-1,2-dihidro-2-piridinona.
13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de imidazol condensado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, y opcionalmente un vehículo farmacológicamente aceptable.
14. Uso del compuesto de imidazol condensado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo para preparar un medicamento para prevenir o tratar la diabetes mellitus.
15. Uso del compuesto de imidazol condensado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo para preparar un medicamento para prevenir o tratar las complicaciones diabéticas.
16. Uso del compuesto de imidazol condensado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo para preparar un medicamento para prevenir o tratar la retinopatía diabética.
17. Uso del compuesto de imidazol condensado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo para preparar un medicamento que tenga actividad antagonista del receptor A2 de adenosina.
18. Un procedimiento para producir un compuesto de acilaminopiridina (A3) representado por la siguiente fórmula:
87
(en la que L^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos a continuación, respectivamente), una sal del mismo o hidratos del mismo, que comprende dejar que un compuesto de aminopiridina (A2) representado por la siguiente fórmula:
88
(en la que L^{1} representa un átomo de halógeno; R^{2} representa 1) hidrógeno, 2) un átomo de halógeno, 3) un grupo alquinilo C2-C8, 4) un grupo alquilo C1-C8 o 5) un grupo alcoxi C1-C8; R^{3} representa un grupo 1,2-dihidro-2-oxopiridilo que puede estar sustituido con a) un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6, y cuyo átomo de nitrógeno puede estar sustituido adicionalmente con b-1) un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, hidroxilo, o un grupo carboxilo opcionalmente protegido, b-2) un grupo cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o b-3) un grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; y tanto Q como W son N o uno de Q y W es N y el otro es CH), reaccione con un compuesto de acilo representado por la fórmula ArCOX (en la que X representa un átomo de halógeno; y Ar representa 1) un grupo fenilo opcionalmente sustituido, 2) un grupo piridilo opcionalmente sustituido, 3) un grupo furilo opcionalmente sustituido o 4) un grupo tienilo opcionalmente sustituido.
19. Un procedimiento para producir un compuesto de acilaminopiridina (A3) de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el compuesto de aminopiridina (A2) se hace reaccionar en presencia de piridina con el compuesto de acilo representado por la fórmula ArCOX.
20. El procedimiento para producir un compuesto de acilaminopiridina (A3), una sal del mismo o hidratos del mismo, de acuerdo con la reivindicación 18 ó 19, en el que R^{3} es un grupo N-alquil C_{1}-C_{8}-2-oxopirimidinilo.
\newpage
21. Un procedimiento para producir un compuesto de imidazopiridina (A4), una sal del mismo o hidratos del mismo representado por la siguiente fórmula:
89
(en la que L^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente), que comprende someter un compuesto de acilaminopiridina (A3) representado por la siguiente fórmula:
90
(en la que L^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente) a una reacción de cierre del anillo en presencia de POCl_{3}.
22. Un procedimiento para producir un compuesto de imidazopiridina (A4), una sal del mismo o hidratos del mismo, representado por la siguiente fórmula:
91
(en la que L^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente), que comprende someter un compuesto de acilaminopiridina (A3) representado por la siguiente fórmula:
92
(en la que L^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente) a una reacción de cierre de anillo en presencia de ácido clorhídrico o usando clorhidrato de un compuesto de acilaminopiridina (A3).
\newpage
23. Un procedimiento para producir un compuesto de imidazopiridina (A4), una sal del mismo o hidratos del mismo representado por la siguiente fórmula:
93
(en la que L^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente), que comprende someter un compuesto de acilaminopiridina (A3) representado por la siguiente fórmula:
94
(en la que L^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente) a una reacción de cierre de anillo en NMP (1-metil-2-pirrolidona) con calentamiento.
24. El procedimiento mencionado anteriormente para producir un compuesto de imidazopiridina (A4), una sal del mismo o hidratos del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 19 a 23, donde R^{3} es un grupo N-alquil C1-C8-2-oxopiridinilo.
25. Un procedimiento para producir un compuesto de imidazopiridina (A4), una sal del mismo o hidratos del mismo, representado por la siguiente fórmula:
95
(en la que L^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos en la reivindicación 18, respectivamente), que comprende dejar que un compuesto de aminopiridina (A2) representado por la siguiente fórmula:
96
(en la que L^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos en la reivindicación 18, respectivamente) reaccione con un compuesto de acilo representado por la fórmula ArCOX (en la que X y Ar tienen los mismos significados definidos en la reivindicación 18, respectivamente); y después someter el producto a una reacción de cierre de anillo.
26. El procedimiento mencionado anteriormente para producir un compuesto de imidazopiridina (A4), una sal del mismo o hidratos del mismo de acuerdo con la reivindicación 25, donde el compuesto de aminopiridina (A2) se convierte en una reacción de una etapa en el compuesto de imidazopiridina (A4).
27. Un procedimiento para producir un compuesto de aminoimidazopiridina (A5), una sal del mismo o hidratos del mismo, representado por la fórmula:
97
(en la que L^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos en la reivindicación 18, respectivamente), que comprende aminar un compuesto de imidazopiridina (A4) representado por la siguiente fórmula:
98
(en la que L^{1}, R^{2}, R^{3}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos en la reivindicación 18, respectivamente).
28. El procedimiento mencionado anteriormente para producir un compuesto de aminoimidazopiridina (A5), una sal del mismo o hidratos del mismo de acuerdo con la reivindicación 27, donde R^{3} es un grupo N-alquil C1-C8-2-oxopiridinilo.
29. Un procedimiento para producir un compuesto de imidazopiridina (C3), una sal del mismo o hidratos del mismo, representado por la fórmula:
99
(en la que R^{13} significa un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, hidroxilo o un grupo carboxilo opcionalmente protegido, un grupo cicloalquilo C3-C6-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; la fórmula:
100
representa dihidro-oxopiridinilo; y R^{1} y R^{2}, Q y W tienen los mismos significados definidos en la reivindicación 18, respectivamente), que comprende alquilar un compuesto de imidazopiridina (C2) representado por la siguiente fórmula:
101
(en la que R^{1} representa un átomo de hidrógeno o la fórmula -NR^{4}R^{5} (en la que R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes entre sí y cada uno de ellos representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C8); la fórmula:
102
representa dihidrooxopiridinilo y R^{2}, Ar, Q y W tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente.
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WO (1) WO2001002400A1 (es)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9915437D0 (en) 1999-07-01 1999-09-01 Cerebrus Ltd Chemical compounds III
AU5260601A (en) 2000-04-26 2001-11-07 Eisai Co Ltd Medicinal compositions promoting bowel movement
GB0100624D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VII
GB0100620D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical cokpounds V
GB0100623D0 (en) * 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds IV
TWI301834B (en) 2001-10-22 2008-10-11 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same
TWI330183B (es) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
ES2279903T3 (es) * 2001-12-18 2007-09-01 Cv Therapeutics, Inc. Antagonistas del receptor a2a de adenosina.
KR101098209B1 (ko) 2002-01-28 2011-12-23 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 운동성 질환에 걸린 환자의 치료 방법
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
WO2004092170A2 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagon ists
WO2004092177A1 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Triazolopyrazines and methods of making and using the same
WO2004092173A2 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. A2a adenosine receptor antagonists
KR100710453B1 (ko) * 2003-05-13 2007-04-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 아데노신 수용체 리간드로서의 2-이미다조-벤조싸이아졸
US20080280926A1 (en) * 2003-12-16 2008-11-13 Palle Venkata P Phosphodiesterase Inhibitors
CA2565037A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Cv Therapeutics, Inc. Purine derivatives as a1 adenosine receptor antagonists
PE20060272A1 (es) * 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
KR20070027584A (ko) 2004-06-17 2007-03-09 와이어쓰 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체 길항제
AU2005264998A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Wyeth The present invention relates to methods of making Gonadotropin Releasing Hormone ('GnRH') (also known as Leutinizing Hormone Releasing Hormone) receptor antagonists
GB0423551D0 (en) * 2004-10-22 2004-11-24 Novartis Ag Organic compounds
GT200500281A (es) * 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
CA2587853A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
US7582634B2 (en) * 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7538113B2 (en) * 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) * 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US20060189619A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-24 Wyeth 3-({4-[2-(4-Tert-butylphenyl)-1h-benzimidazol-4-yl]piperazin-1-yl}methyl)pyrido[2,3-b]]pyrazi ne compounds
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) * 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
JP2007063225A (ja) * 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
US20090023723A1 (en) * 2005-09-21 2009-01-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Purinone derivatives for treating neurodegenerative diseases
ES2274712B1 (es) * 2005-10-06 2008-03-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados imidazopiridina.
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
US7989459B2 (en) 2006-02-17 2011-08-02 Pharmacopeia, Llc Purinones and 1H-imidazopyridinones as PKC-theta inhibitors
US7919490B2 (en) 2006-10-04 2011-04-05 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
TW200837064A (en) 2006-10-04 2008-09-16 Pharmacopeia Inc 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression
US7902187B2 (en) 2006-10-04 2011-03-08 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
ES2303776B1 (es) * 2006-12-29 2009-08-07 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 5-fenil-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2h-imidazo(4,5-b)piridin-2-ona utiles como antagonistas del receptor de adenosina a2b.
KR101313804B1 (ko) 2007-03-20 2013-10-01 쿠리스 인코퍼레이션 Ｈｓｐ９０ 억제제로서의 융합된 아미노 피리딘
GB0906579D0 (en) 2009-04-16 2009-05-20 Vernalis R&D Ltd Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same
CA2738429C (en) * 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
EP2348860B1 (en) 2008-10-31 2015-05-27 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
EP2246335A1 (de) 2009-02-17 2010-11-03 Bayer CropScience AG Aminopyrimidinamide als Schädlingsbekämpfungsmittel
EP2408775B1 (en) * 2009-03-20 2015-06-17 SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Oxidated derivatives of triazolylpurines useful as ligands of the adenosine a2a receptor and their use as medicaments
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
WO2011074658A1 (ja) 2009-12-18 2011-06-23 田辺三菱製薬株式会社 新規抗血小板薬
US20130096104A1 (en) * 2010-03-17 2013-04-18 Genentech, Inc. Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
ES2365960B1 (es) 2010-03-31 2012-06-04 Palobiofarma, S.L Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.
TW201217387A (en) 2010-09-15 2012-05-01 Hoffmann La Roche Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
BR112013011520A2 (pt) 2010-11-19 2019-09-24 Hoffmann La Roche pirazolo piridinas e pirazolo piridinas e seu uso como inibidores de tyk2
JP5714602B2 (ja) * 2010-11-24 2015-05-07 ヤマサ醤油株式会社 新規な２−アルキニル−ｎ９−プロパギルアデニンおよびその医薬用途
MX2013010513A (es) 2011-03-16 2013-10-07 Hoffmann La Roche Compuestos de alcohol 6,5-heterociclil-propargilico y usos de los mismos.
CN103044337A (zh) * 2011-10-13 2013-04-17 南京理工大学 2-(n-烷基)氨基咪唑衍生物的合成方法
CN103664704B (zh) * 2012-08-31 2016-05-18 南京理工大学 一种合成n，n’-二取代基脲的方法
EP2818472A1 (en) * 2013-06-27 2014-12-31 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Imidazo[4,5-c]pyridine and pyrrolo[3,2-c]pyridine compounds as G-protein-coupled receptor kinase 5 (GRK5) modulators
BR112016005199B1 (pt) 2013-08-23 2022-02-22 Neupharma, Inc Certos compostos químicos, composições, e métodos
JP2017516850A (ja) 2014-05-23 2017-06-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｊａｋ阻害剤である５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物
JP6964072B2 (ja) * 2016-04-26 2021-11-10 大日本住友製薬株式会社 置換プリン誘導体
WO2018035061A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2018195155A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Celgene Quanticel Research, Inc. Therapeutic compounds
MX387969B (es) 2017-05-22 2025-03-19 Hoffmann La Roche Composiciones y compuestos terapéuticos, y métodos para su uso.
PT3661941T (pt) 2017-08-01 2023-03-16 Merck Patent Gmbh Derivados tiazolopiridina como antagonistas do recetor de adenosina
TWI791593B (zh) 2017-08-21 2023-02-11 德商馬克專利公司 做為腺苷受體拮抗劑之苯并咪唑衍生物
EP3672951B1 (en) 2017-08-21 2023-08-30 Merck Patent GmbH Quinoxaline derivatives as adenosine receptor antagonists
KR20210083293A (ko) 2018-10-25 2021-07-06 메르크 파텐트 게엠베하 아데노신 수용체 안타고니스트로서의 5-아자인다졸 유도체
KR20210083287A (ko) 2018-10-25 2021-07-06 메르크 파텐트 게엠베하 아데노신 수용체 안타고니스트로서의 5-아자인다졸 유도체
AR117844A1 (es) 2019-01-22 2021-09-01 Merck Patent Gmbh Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina
KR20210061202A (ko) * 2019-11-19 2021-05-27 일동제약(주) 벤조나이트릴이 치환된 축합 피리미딘 유도체 및 그의 의약 용도
US11806350B2 (en) 2020-11-19 2023-11-07 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Prevention and/or treatment of CNS disorders

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL264338A (es) * 1960-05-04
GB1004073A (en) * 1962-08-13 1965-09-08 Merck & Co Inc Veterinary antihelmintic compositions comprising benzimidazole derivatives
JPS5441331A (en) * 1977-06-29 1979-04-02 Sandoz Ag Antiistout agent
US4212876A (en) 1978-06-21 1980-07-15 Sandoz, Inc. Substituted or unsubstituted 2-phenylbenzimidazoles as anti-obesity agents
JPS60260579A (ja) 1984-01-13 1985-12-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd プリン誘導体
JPS61158983A (ja) * 1984-12-28 1986-07-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd プリン誘導体
SU1282506A1 (ru) * 1985-05-11 1997-12-10 Институт физико-органической химии и углехимии АН УССР 2-(3',4',5'-триметоксифенил)-1-метилимидазо (4,5-с)пиридингидрохлорид, обладающий спазмолитической и гипотензивной активностью
US4772600A (en) 1986-06-09 1988-09-20 A. H. Robins Company, Inc. Fused imidazoheterocyclic compounds and pharmaceutical compositions
US4714762A (en) 1986-10-31 1987-12-22 Warner-Lambert Company Antiarteriosclerotic substituted benzimidazol-2-yl-and 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-phenoxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
JP2869561B2 (ja) * 1989-05-22 1999-03-10 大塚製薬株式会社 血小板粘着抑制剤
US5117830A (en) * 1990-11-08 1992-06-02 Whitby Research, Inc. Method of determining viability of tissue
GB9125001D0 (en) 1991-11-25 1992-01-22 Ici Plc Heterocyclic compounds
CN1046724C (zh) 1993-12-29 1999-11-24 藤泽药品工业株式会社 吡唑并吡啶化合物、含有它们的药物组合物、及其制法与用途
JPH07243069A (ja) * 1994-03-08 1995-09-19 Murata:Kk 金属表面の電解処理方法
US5552426A (en) * 1994-04-29 1996-09-03 Eli Lilly And Company Methods for treating a physiological disorder associated with β-amyloid peptide
JPH11508267A (ja) 1995-06-26 1999-07-21 藤沢薬品工業株式会社 ピラゾール化合物および医薬組成物
AU2207897A (en) * 1996-03-11 1997-10-01 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing interstitial cystitis
WO1997037072A1 (en) * 1996-04-02 1997-10-09 Microfibres, Inc. Improved printed flocked pile fabric and method for making same
WO1998001459A1 (en) 1996-07-05 1998-01-15 Novo Nordisk A/S Novel n-alkoxyadenine derivatives acting as cytokine inhibitors
AUPO111096A0 (en) 1996-07-18 1996-08-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
JP4021964B2 (ja) * 1996-12-26 2007-12-12 トーアエイヨー株式会社 ピリダジノン誘導体、その製造法およびそれを含有するアデノシンａ１拮抗剤
US6284748B1 (en) 1997-03-07 2001-09-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
AU1688599A (en) * 1998-01-05 1999-07-26 Eisai Co. Ltd. Purine derivatives and adenosine a2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes
JP3990061B2 (ja) * 1998-01-05 2007-10-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 プリン誘導体および糖尿病の予防・治療剤としてのアデノシンａ２受容体拮抗剤
AU3538899A (en) * 1998-04-30 1999-11-23 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Condensed imidazole derivative and therapeutic agent for liver disease

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