ES2246883T3 - Composicion para inhalacion que comprende delt-9-tetrahidrocanabidol en un disolvente semiacuoso. - Google Patents
Composicion para inhalacion que comprende delt-9-tetrahidrocanabidol en un disolvente semiacuoso.Info
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Abstract
Una composición estable para administración rápida a los pulmones mediante inhalación, y subsiguientemente al torrente sanguíneo, comprendiendo dicha composición una cantidad terapéuticamente eficaz de delta-9- tetrahidrocanabinol en un disolvente semiacuoso farmacéuticamente aceptable, que comprende relaciones volumétricas de 10 - 70 partes de un alcohol, 10 - 30 partes de agua y 20 - 80 partes de un glicol, siendo 100 el total combinado, siendo dichas relaciones volumétricas de alcohol : agua : glicol suficientes (i) para transformar la composición en forma de aerosol hasta un diámetro aerodinámico mediano másico en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 ìm; y (i) para mejorar el reparto produciendo una solución transparente y estable cerca del punto de solubilidad del delta-9-tetrahidrocanabinol.
Description
Composición para inhalación que comprende
delta-9-tetrahidrocanabinol en un
disolvente semiacuoso.
La presente invención se refiere a un sistema de
administración de acción rápida para
delta-9-tetrahidrocanabinol
(dronabinol) para mejorar la biodisponibilidad. Más particularmente,
proporciona una composición para administrar a los pulmones mediante
inhalación, y subsiguientemente al torrente sanguíneo, comprendiendo
la composición una cantidad terapéuticamente eficaz de
delta-9-tetrahidrocanabinol (también
conocido como "delta-9-THC") y
un disolvente semiacuoso farmacéuticamente aceptable.
El
delta-9-tetrahidrocanabinol está
actualmente aprobado por las autoridades sanitarias para uso como
antiemético en la quimioterapia del cáncer, así como estimulante del
apetito para pacientes infestados con el virus del SIDA. El producto
se comercializa corrientemente con el nombre MARINOL® (dronabinol)
en forma de cápsulas de gelatina blanda para uso oral en las cuales
la sustancia farmacéutica está disuelta en aceite de sésamo.
La biodisponibilidad de la formulación actual
varía desde 10 a 20% debido a un alto metabolismo de primer paso
asociado con la administración oral. La formulación actual tiene un
comienzo de acción que varía desde 0,5 a 1 hora. Sería deseable
mejorar la biodisponibilidad y el comienzo rápido de la acción para
las indicaciones anteriores, así como para el tratamiento de estados
alternativos, tales como espasticidad de la médula espinal,
glaucoma, y la enfermedad de Alzheimer. Las rutas alternativas
previamente sugeridas para superar las limitaciones de la
administración oral incluyen la administración de fármacos
(incluyendo delta--9-tetrahidrocanabinol) a través
de la ruta de inhalación. Se ha demostrado en la bibliografía, por
ejemplo, que fumar cigarrillos de marihuana (siendo el dranabinol el
principal constituyente, es decir,
delta-9-THC) ha demostrado mejor
biodisponibilidad (60-70%). Sin embargo, hay obvias
desventajas relacionadas con fumar marihuana, incluyendo impurezas
de la materia prima, depresión de la actividad de los macrófagos
alveolares, e irritación bronquial. Otro enfoque sugerido en los
informes iniciales en la Reunión de 24 de febrero de 1998,
patrocinada por Institute of Medicine, National Academy of
Sciences, Division of Neuroscience and Behavioral Health en
Washington, D.C., fue estudiar y usar datos de tamaños de partículas
desarrollados en un sistema nebulizador convencional para tratar de
mejorar la biodisponibilidad de
delta-9-tetrahidrocanabinol desde la
profunda ruta pulmonar de administración. Entre las rutas de
administración sugeridas por la técnica anterior están aquellas que
usan formulaciones de aerosol para ser inhaladas como se describe en
la Patente de EE.UU. 5.804.592, de Volicer, concedida el 8 de
septiembre de 1998, basada en la prioridad de la solicitud de
patente provisional de fecha 7 de mayo de 1997. Sin embargo, como se
ha indicado actualmente, no ha habido descripción de experimentos
que usaran formulaciones que comprenden
delta-9-tetrahidrocanabinol y
disolventes semiacuosos que comprende relaciones volumétricas
juiciosamente seleccionadas de alcohol, agua y glicoles
farmacéuticamente aceptables para mejorar el reparto, y no se ha
conocido antes de la presente invención, para tales composiciones,
la existencia de evidencia de mejor biodisponibilidad en animales
de sangre caliente, incluyendo seres humanos. Sigue siendo deseable,
por tanto, desarrollar un nuevo sistema de administración de acción
rápida y segura para
delta-9-tetrahidrocanabinol para
mejorar la biodisponibilidad, y dicho sistema es el objeto de la
presente invención.
De acuerdo con la presente invención se
proporcionan composiciones estables para la administración rápida a
los pulmones por inhalación, y subsiguientemente al torrente
sanguíneo, comprendiendo las composiciones una cantidad
terapéuticamente eficaz de
delta-9-tetrahidrocanabinol en un
disolvente semiacuoso farmacéuticamente aceptable que comprende
relaciones,volumétricas de 10-70 partes de un
alcohol, 10-30 partes de agua y
20-80 partes de glicol, teniendo un contenido total
combinado de 100, siendo dichas relaciones volumétricas de alcohol :
agua : glicol suficientes:
- (i)
- para transformar la composición en forma de aerosol hasta un diámetro aerodinámico mediano másico en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 \mum; y
- (i)
- para mejorar el reparto produciendo una solución transparente y estable cerca del punto de solubilidad del delta-9-tetrahidrocanabinol.
Entre los aspectos preferidos de la invención
están dichas composiciones, en las que:
el
delta-9-tetrahidrocanabinol
comprende desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 mg/ml, y
especialmente 25 y 50 mg/ml;
el disolvente comprende etanol, agua y
propilenglicol;
las relaciones volumétricas de etanol : agua :
propilenglicol se seleccionan del intervalo 10 - 70 : 10 - 30 : 20 -
80, respectivamente, teniendo un total combinado de 100;
las relaciones volumétricas de etanol : agua :
propilenglicol se seleccionan del intervalo 10 - 70 : 10 : 20.- 80,
respectivamente, teniendo un total combinado de 100;
las relaciones volumétricas de etanol : agua :
propilenglicol son 35 : 10 : 55, respectivamente, teniendo un total
combinado de 100.
También están previstas por la presente invención
formas monodosis y/o multidosis estériles o conservadas en envases
sellados de
delta-9-tetrahidrocanabinol que
comprende un envase y una composición estable para la rápida
administración a los pulmones por inhalación y subsiguientemente al
torrente sanguíneo, como se ha definido primeramente, y
especialmente aquellas en las que el envase comprende vidrio ámbar
de tipo I con un revestimiento adecuado.
Numerosos experimentos han demostrado que la
formulación del fármaco es crítica para que el
delta-9-tetrahidrocanabinol sea
administrado eficazmente a los pulmones de un modo rápido. Se ha
descubierto que las formulaciones de la presente invención deben ser
estables, deben estar en forma de aerosol hasta un tamaño de
partículas menor o igual que 10 \mum para llegar a los pulmones, y
el fármaco debe repartirse fácilmente en el sistema de
administración para transportarse a través de las membranas
biológicas y alcanzar el torrente sanguíneo.
Las características
físico-químicas del material constituido por el
fármaco delta-9-tetrahidrocanabinol
en bruto se prestan por si mismas a diversas formulaciones,
incluyendo soluciones. El
delta-9-tetrahidrocanabinol es
virtualmente insoluble en agua (0,003 g/ml). Se sabe que la
sustancia medicamentosa (el fármaco) es extremadamente lipófila,
con un coeficiente de reparto aceite/agua documentado de 9.400.000
(Garret y Hunt, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 63, No. 7,
páginas 1056-1064, 1974; y Thomas et.al., The
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 255, No.
1, páginas 624-630, 1990). Estos factores han sido
considerados en el desarrollo de las composiciones de esta
invención.
También es crítica para la presente invención la
necesidad de seleccionar sustancias que liberarán el fármaco por
absorción o reparto del mismo desde la forma farmacéutica. La
naturaleza lipófila del
delta-9-tetrahidrocanabinol sugiere
que las formulaciones preparadas principalmente de excipientes
lipófilos, tales como aceites, como aceite de sésamo, corrientemente
aprobado para uso en formulaciones farmacéuticas unitarias para uso
por vía oral, no serían deseables porque el fármaco no se repartiría
fácilmente. En el caso de excipientes oleosos, el
delta-9-tetrahidrocanabinol no
tendría fuerte afinidad para la formulación y se repartiría
lentamente, dando como resultado una lenta absorción, que es
exactamente el problema que se pretende evitar.
Las soluciones semiacuosas, que son combinaciones
de disolventes orgánicos con cantidades pequeñas pero eficaces de
agua, se prestan por si mismas a preparar formulaciones con
delta-9-tetrahidrocanabinol con
aumentos inesperados en el reparto, aparentemente porque el fármaco
tiene una pobre afinidad para el agua dentro de la formulación. A
causa de la mayor facilidad de reparto, una vez liberado
intensamente en los pulmones desde las formas farmacéuticas de la
presente invención, el
delta-9-tetrahidrocanabinol puede
atravesar rápidamente las membranas celulares, atravesar las células
epiteliales alveolares, el intersticio, y el endotelio hasta
alcanzar el torrente sanguíneo (Thompson, "Pharmacology of
Therapeutic Aerosols" Capítulo 2, en Pharmaceutical Inhalation
Aerosol Technology, Ed. Hickey, Marcel Dekker, Inc. New York,
páginas 29-37, 1992). Como otra ventaja más, las
formulaciones de delta-9-THC y
disolventes semiacuosos de la presente invención pueden ser puestas
en forma de aerosol más fácilmente que los sistemas de base
oleosa.
Como se mostrará en lo sucesivo, el
delta-9-tetrahidrocanabinol se
disuelve fácilmente en etanol y en partes iguales de etanol y
propilenglicol para formar soluciones transparentes que, para los
fines de la presente invención, son "estables" es decir,
permanecen transparentes a través de tres ciclos de
congelación/descongelación. Dichas composiciones, sin embargo, no
satisfacen el reparto requerido por la presente invención porque el
delta-9-tetrahidrocanabinol prefiere
permanecer en la fase orgánica y solamente se libera lentamente
desde la forma farmacéutica en el sitio destinado para la absorción.
Como se describirá con detalle más adelante, el agua puede añadirse
a la fase orgánica, y el
delta-9-tetrahidrocanabinol podrá
permanecer en solución, cerca del punto de solubilidad del fármaco,
e, inesperadamente, se mejora el reparto y se acelera la
biodisponibilidad in vivo, especialmente en comparación con
administración i.v. de la misma formulación. Los experimentos
también han demostrado que a medida que aumenta el contenido de agua
del disolvente semiacuoso y disminuye el contenido de etanol más
allá de un determinado nivel, el fármaco sale fácilmente de la
solución, y dichas formulaciones inestables ya no se comportan como
formulaciones farmacéuticas dentro del alcance de la invención.
La mención del trabajo de Thomas, antes citada,
enseña que el tamaño de partículas del aerosol tiene influencia
sobre el modelo de deposición de muchos fármacos fármacos en los
pulmones. En general, la deposición es satisfactoria con un diámetro
aerodinámico mediano másico comprendido en el intervalo de
aproximadamente 1 \mum aproximadamente 10 \mum. Para obtener los
mejores resultados en la administración a los pulmones, se sabe por
Thomas que el
delta-9-tetrahidrocanabinol debe ser
dianizado para una administración profunda en los pulmones, y esto
se facilita usando diámetros de partículas de aerosol de
aproximadamente 3 \mum, que es un tamaño que es fácilmente, pero a
la vez inesperadamente, obtenido con las composiciones de la
presente invención, empleando nebulizadores convencionales, como se
mostrará en los ejemplos que siguen, y en inhaladores convencionales
de dosis preestablecidas.
Para preparar las formulaciones de la presente
invención, se prefiere, pero no es esencial, disolver, por ml de
com-
posición final, 1-250 mg de delta-9-tetrahidrocanabinol (dronabinol), de acuerdo con la farmacopea de EE.UU. (USP) en 5-95% v/v de etanol, USP (graduación 190), o un equivalente obvio, por ejemplo, isopropanol, en mezclador ade-
cuado; añadir 20-80% v/v de propilenglicol, LISP, o un equivalente obvio, tal como polipropilenglicol, polietilenglicol, y similares, y 10-25% v/v de agua purificada y mezclar, y luego filtrar y transferirlo a un depósito adecuado. Una con-
centración adecuada de delta-9-tetrahidrocanabinol en composiciones farmacéuticas para inhalación es 0,05 a 15% (en peso). Una concentración preferida es desde 0,02 a 5%. Una concentración más preferida es desde 0,1 a 4%. Las formulaciones de la invención también pueden incluir cantidades menores pero eficaces de anti-oxidantes, tensioactivos, tampones, cloruro de sodio, agentes para ajuste del pH, bacteriostáticos, estabilizadores, conservantes y similares.
posición final, 1-250 mg de delta-9-tetrahidrocanabinol (dronabinol), de acuerdo con la farmacopea de EE.UU. (USP) en 5-95% v/v de etanol, USP (graduación 190), o un equivalente obvio, por ejemplo, isopropanol, en mezclador ade-
cuado; añadir 20-80% v/v de propilenglicol, LISP, o un equivalente obvio, tal como polipropilenglicol, polietilenglicol, y similares, y 10-25% v/v de agua purificada y mezclar, y luego filtrar y transferirlo a un depósito adecuado. Una con-
centración adecuada de delta-9-tetrahidrocanabinol en composiciones farmacéuticas para inhalación es 0,05 a 15% (en peso). Una concentración preferida es desde 0,02 a 5%. Una concentración más preferida es desde 0,1 a 4%. Las formulaciones de la invención también pueden incluir cantidades menores pero eficaces de anti-oxidantes, tensioactivos, tampones, cloruro de sodio, agentes para ajuste del pH, bacteriostáticos, estabilizadores, conservantes y similares.
Para envasar las formulaciones de la presente
invención, las formulaciones se transfieren por medios
convencionales a envases monodosis o multidosis herméticamente
cerrados, tales como ampollas y viales, preferiblemente hechos de
vidrio ámbar de tipos I, II y III, más preferiblemente de tipo I,
con un revestimiento adecuado.
Para usar las formulaciones de la presente
invención, la cantidad de
delta-9-tetrahidrocanabinol puede
variar ampliamente. Por ejemplo, la cantidad puede ser desde
aproximadamente 0,001 a 35 mg/kg de peso corporal administrada una a
seis veces al día. Sin embargo, la dosis administrada a un animal,
particularmente un ser humano, debe ser suficiente para lograr una
respuesta terapéutica en un tiempo razonable. Las dosis estarán
determinadas por las concentraciones de las composiciones
particulares empleadas y el estado de la persona, así como el peso
corporal de la persona que se trata con ellas. El tamaño de la dosis
también estará determinado por la existencia, naturaleza y magnitud
de cualesquiera efectos secundarios adversos que pudieran acompañar
a la administración de una composición particular. Una dosificación
adecuada de
delta-9-tetrahidrocanabinol para
administración por inhalación es 0,01 a 100 mg/kg por día,
administrada en 2-4 dosis divididas. Una
dosificación preferida es 0,01 a 35 mg/kg por día. Una dosificación
más preferida es 0,05 a 5 mg/kg por día.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención. Dichos ejemplos no se han de entender en el sentido de
limitar las reivindicaciones en ningún modo. Las relaciones de
disolventes semiacuosos son volumétricas, es decir, v/v, 100 partes
en total.
Ejemplos
1-7
La estabilidad física del
delta-9-tetrahidrocanabinol en
relaciones variables de etanol, USP, agua purificada y
propilenglicol se determina colocando 0,3 ml de
delta-9-tetrahidrocanabinol (calidad
estándar, 100 mg/ml) en un tubo Pyrex de 16x100 mm, añadiendo 2,7
ml de etanol absoluto para un volumen total de 3,0 ml, y agitando
el tubo para mezclar. Esto da como resultado una relación 100:0:0
etanol (E); agua (A): propilenglicol (PG) y una concentración de
fármaco de 10 mg/ml. Las etapas anteriores se repitieron para 12
relaciones más de acuerdo con la Tabla siguiente, que lista los
volúmenes de
delta-9-tetrahidrocanabinol
(delta-9-THC) estándar, etanol
(alcohol), agua purificada (Agua), y propilenglicol, y los
resultados de la inspección visual registrados después de que las
muestras se colocaran en un ciclo de congelación/descongelación
(C/D) durante tres vueltas.
| Ejemplo | Relación (v/v)(Alcohol : agua : | Observación visual después de 3 ciclos de C/D |
| propilenglicol) | ||
| 1A* | 100 : 0 : 0 | Transparente |
| 1B* | 50 : 0 : 50 | Transparente |
| 1 | 70 : 10 : 20 | Transparente |
| 2 | 60 :10 : 30 | Transparente |
| 3 | 50 : 10 : 40 | Transparente |
| 4 | 40 : 10 : 50 | Transparente |
| 5 | 30 : 10 : 50 | Transparente |
| 5* | 10 : 10 : 80 | Transparente/se forman gotitas oleosas cuando se agita |
| 6 | 60 : 20 : 20 | Transparente |
| 7 | 40 : 20 : 40 | Transparente |
| 7A* | 20 : 20 : 60 | Transparente/se forman gotitas oleosas cuando se agita |
| 7B* | 30 : 25 : 45 | Turbio/gotitas oleosas visibles |
| 7C* | 35 : 30 : 45 | Turbio |
| * - \begin{minipage}[t]{150mm} Comparación - 1A y 1B no son disolventes semiacuosos y 5A, 7A, 7B y 7C no son estables después de la congelación/descongelación.\end{minipage} |
Como puede verse de la Tabla 1, en diversas
relaciones de etanol/propilenglicol, el
delta-9-tetrahidrocanabinol puede
permanecer en solución en presencia de cantidades controladas de
agua. Sin embargo, a medida que aumenta el contenido de agua y
disminuye el contenido de etanol más allá de un cierto nivel, el
fármaco sale fácilmente de la solución.
Ejemplos 8
-14
Se repitió el procedimiento de los Ejemplos
1-7 para determinar la solubilidad en
concentraciones crecientes de
delta-9-tetrahidrocanabinol en un
vehículo seleccionado. Basándose en los datos de
congelación/descongelación generados con
delta-9-tetrahidrocanabinol
empleando diferentes relaciones de disolvente (Tabla 1) se
selecciona un vehículo constituido por alcohol/agua/propilenglicol
en una relación volumétrica de 35:10:55. Esta relación permite una
buena solubilidad del fármaco al mismo tiempo que mantiene la
concentración de alcohol suficientemente baja para facilitar la
preparación. Los resultados de los experimentos se exponen en la
Tabla 2:
| Ejemplo | Concentración de delta-9-THC | Observación visual |
| 8 | 0,16 mg/ml^{1} | Solución transparente e incolora |
| 9 | 0,40 mg/ml^{1} | Solución transparente e incolora |
| 10 | 0,80 mg/ml^{1} | Solución transparente e incolora |
| 11 | 25 mg/ml | Solución transparente y amarilla clara |
| 12 | 50 mg/ml | Solución transparente y amarilla clara |
| 13 | 75 mg/ml | Solución transparente y amarilla clara |
| 14 | 100 mg/ml | Solución transparente y amarilla clara |
| 14A* | 200 mg/ml | Solución turbia y amarilla |
| ^{1} - Preparado por dilución secuencial del Ejemplo 11 | ||
| * -- Ejemplo comparativo (falla en lograr la capacidad de reparto) |
Los resultados muestran que si la concentración
de alcohol se reduce por debajo de aproximadamente 35%, empiezan a
formarse gotitas del fármaco lo que indica que el fármaco está por
debajo de su punto de solubilidad en el vehículo. Los resultados
también indican que pueden lograrse concentraciones del
delta-9-tetrahidrocanabinol
superiores a 100 mg/ml con esta formulación, pero no con 200
mg/ml.
A partir de la facilidad de preparación y las
dosis esperadas de
delta-9-tetrahidrocanabinol
requeridas para la inhalación, se evalúa en estudios preclínicos una
concentración de fármaco de 25 mg/ml en la formulación del Ejemplo 8
(Alcohol: Agua: Propilenglicol 35:10:55). Se usa un nebulizador Pari
LC Plus en una forma convencional y genera partículas en forma de
aerosol que tienen un diámetro aerodinámico mediano másico de 2,96
\mum, que está bien dentro del intervalo de tamaño de partículas
deseado para la administración profunda a los pulmones.
Se emplearon dos especies animales, rata y perro,
a los que se administró con un nebulizador la formulación en un
estudio de inhalación múltiple de 14 días. Los resultados de la
parte farmacocinética del estudio indicaron la comparación entre los
valores t_{max} encontrados para la administración intravenosa y
administración por inhalación. En la Tabla 3 que sigue se recogen
los valores t_{max} (administración intravenosa y por inhalación)
y para dosis múltiples (administración intravenosa y por inhalación)
de delta-9-tetrahidrocanabinol:
| Administración de una sola dosis | |||||
| Especie | Vía de administración | Dosis | Duración de la | t_{max} medio | T_{max} calculado valor |
| exposición | (minutos) | aproximado (minutos)^{-1} | |||
| Perro | IV | 1 mg/kg | - - - - | 1,8 | 1,8 |
| Inhalación | 2 mg/kg | 8 minutos | 15,6 | 7,6 | |
| Rata | IV | 2 mg/kg | - - - - | 2,1 | 2,1 |
| Inhalación | 0,5 mg/kg | 1,25 minutos | 5,7 | 4,45 | |
| Inhalación | 4,8 mg/kg | 15 minutos | 33,3 | 18,3 |
\newpage
TABLA 3
(continuación)
| Inhalación de dosis múltiples | |||||
| Especie | Vía de administración | Dosis | Duración de la | t_{max} medio | T_{max} calculado valor |
| exposición | (minutos) | aproximado (minutos)^{-1} | |||
| Perro | IV | 1 mg/kg | - - - - | 1,8 | 1,8 |
| Inhalación | 2 mg/kg | 8 minutos | 10,2 | 2,2 | |
| Inhalación | 5 mg/kg | 20 minutos | 22,2 | 2,2 | |
| Inhalación | 15 mg/kg | 60 minutos | 66 | 6 | |
| Rata | IV | 2 mg/kg | - - - - | 2,1 | 2,1 |
| Inhalación | 2 mg/kg | 5 minutos | 6 | 1 | |
| Inhalación | 5 mg/kg | 15 minutos | 17,4 | 2,4 | |
| Inhalación | 15 mg/kg | 45 minutos | 46,2 | 1,2 | |
| ^{1} \begin{minipage}[t]{155mm}t_{max} aparente calculado como (t_{max} - duración de la exposición). Las muestras de sangre se extraen después de que se administran las dosis completa.\end{minipage} | |||||
| ^{2} Los datos de administración IV representan la administración de una sola dosis. |
Los datos de los ejemplos anteriores muestran que
una formulación semiacuosa de
delta-9-tetrahidrocanabinol de
acuerdo con la presente invención puede producir una solución
transparente estable cerca del punto de solubilidad del fármaco.
Además, debido a que el
delta-9-tetrahidrocanabinol tiene
escasa afinidad para la formulación puede repartirse y transportarse
a través de las membranas celulares para alcanzar rápidamente el
torrente sanguíneo. Esto se ha demostrado por los valores
comparativos de tmax conseguidos en la administración intravenosa de
una sola dosis y por estudios de inhalación de múltiples dosis de 14
días realizados en perros y ratas.
Por ejemplo como fármaco en bruto puede usarse
delta-9-tetrahidrocanabinol derivado
de una fuente sintética o natural, así como profármacos, isómeros,
derivados, metabolitos, y similares. Generalmente pueden emplearse
una amplia variedad de disolventes que contienen grupos hidroxi,
tales como isopropanol en lugar de etanol y polipropilenglicol en
lugar de propilenglicol, siempre y cuando sean farmacéuticamente
aceptables.
Claims (10)
1. Una composición estable para administración
rápida a los pulmones mediante inhalación, y subsiguientemente al
torrente sanguíneo, comprendiendo dicha composición una cantidad
terapéuticamente eficaz de
delta-9-tetrahidrocanabinol en un
disolvente semiacuoso farmacéuticamente aceptable, que comprende
relaciones volumétricas de 10 - 70 partes de un alcohol, 10 - 30
partes de agua y 20 - 80 partes de un glicol, siendo 100 el total
combinado, siendo dichas relaciones volumétricas de alcohol : agua :
glicol suficientes
- (i)
- para transformar la composición en forma de aerosol hasta un diámetro aerodinámico mediano másico en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 \mum; y
- (i)
- para mejorar el reparto produciendo una solución transparente y estable cerca del punto de solubilidad del delta-9-tetrahidrocanabinol.
2. Una composición según la reivindicación 1, en
donde dicho
delta-9-tetrahidrocanabinol
comprende de 0,1 a 200 mg/ml.
3. Una composición según la reivindicación 2, en
donde dicho
delta-9-tetrahidrocanabinol
comprende de 0,1 a 25 mg/ml.
4. Una composición según la reivindicación 2, en
donde dicho
delta-9-tetrahidrocanabinol
comprende 50 mg/ml.
5. Una composición según la reivindicación 1, en
donde dicho disolvente comprende etanol, agua y propilenglicol.
6. Una composición según la reivindicación 5, en
donde las relaciones volumétricas de etanol : agua : propilenglicol
se seleccionan del intervalo de 10 - 70 : 10 - 30 : 20 - 80,
respectivamente, teniendo un total combinado de 100.
7. Una composición según la reivindicación 6, en
donde las relaciones volumétricas de etanol : agua : propilenglicol
se seleccionan del intervalo de 10 - 70 : 10 : 20 - 80,
respectivamente, teniendo un total combinado de 100.
8. Una composición según la reivindicación 7, en
donde las relaciones volumétricas de etanol : agua : propilenglicol
son 35 : 10 : 55, respectivamente, teniendo un contenido total de
100.
9. Una forma farmacéutica monodosis o multidosis
estéril y/o conservada en envase sellado de
delta-9-tetrahidrocanabinol que
comprende un envase y una composición estable para una
administración rápida a los pulmones, mediante inhalación, y
subsiguientemente al torrente sanguíneo, según la reivindicación
1.
10. Una forma farmacéutica monodosis o
multidosis estéril y/o conservada en envase sellado según la
reivindicación 9 en donde dicho envase comprende vidrio ámbar de
tipo I con un revestimiento adecuado.
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