ES2247010T3 - Nuevos ligandos del receptor de estrogenos y procedimientos i. - Google Patents
Nuevos ligandos del receptor de estrogenos y procedimientos i.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene la **fórmula**, en las que el enlace entre los átomos de carbono C1 y C2 (de los compuestos de fórmula general I) o el enlace entre C2 y C3 (de los compuestos de fórmula general II) o el enlace entre C1 y C10 (de los compuestos de fórmula general III) es un enlace sencillo o doble; R1 (de los compuestos de fórmula general I o III) es un grupo RA distinto de un grupo fenilo; RA se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, arilo o aralquilo; R1 y R1 (de los compuestos de fórmula general II) son iguales o son diferentes y cada uno es un grupo RA; R2 (de los compuestos de fórmula general I o II) es un grupo hidroxilo o RA o es un grupo hidroxialquilo o aminoalquilo de 1 a 2 átomos de carbono; R3 y R3 juntos pueden ser un solo átomo de oxígeno o azufre; o R3 y R3 juntos pueden ser un solo átomo de nitrógeno que a su vez está unido a un grupo seleccionado de RA o ORA; o R3 y R3 juntos pueden ser un solo átomo de carbono que a su vez está unido a dos grupos RA que pueden ser iguales o diferentes; o R3 y R3 pueden ser iguales o son diferentes, y cada uno se puede seleccionar de RA, ORA, SRA, o N(RA)2 en los que los grupos RA individuales pueden ser iguales o son diferentes y opcionalmente se pueden considerar juntos con cualesquiera átomos unidos e intermedios para formar un anillo de 3-8 miembros.
Description
Nuevos ligandos del receptor de estrógenos y
procedimientos I.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos que
son ligandos del receptor de estrógenos y preferiblemente son
selectivos para las isoformas \alpha o \beta del receptor de
estrógenos, a procedimientos para preparar dichos compuestos y a
procedimientos para usar dichos compuestos tal como para la terapia
de sustitución hormonal de estrógenos y para enfermedades moduladas
por el receptor de estrógenos tales como osteoporosis, niveles
elevados de triglicéridos en sangre, aterosclerosis, endometriosis,
trastornos cognitivos, incontinencia urinaria, enfermedad
autoinmune, y cáncer de pulmón, colon, pecho, útero y próstata.
El receptor de estrógenos (ER) es un factor de
transcripción de mamíferos activado por ligando implicado en
favorecer o reducir la expresión de genes. La hormona natural para
el receptor de estrógenos es el
\beta-17-estradiol (E2) y los
metabolitos estrechamente relacionados. La unión del estradiol al
receptor de estrógenos produce una dimerización del receptor y a su
vez el dímero se une a elementos de respuesta de estrógenos (ERE)
en el ADN. El complejo de ER/ADN recluta otros factores de
transcripción responsables de la transcripción del ADN corriente
abajo del ERE en el ARNm que finalmente es traducido en proteína.
Alternativamente, la interacción del ER con el ADN puede ser
indirecta a través de la intermediación de otros factores de
transcripción, más concretamente fos y jun. Puesto que la expresión
de un gran número de genes es regulada por el receptor de
estrógenos y puesto que el receptor de estrógenos es expresado en
muchos tipos de células, la modulación del receptor de estrógenos
mediante la unión de las hormonas naturales o ligandos del ER
sintéticos puede tener grandes efectos en la fisiología y
fisiopatología del organismo.
Los estrógenos son críticos para el desarrollo
sexual en las mujeres. Además, los estrógenos tienen un papel
importante en el mantenimiento de la densidad ósea, regulación de
los niveles de lípidos en sangre, y parece que tienen efectos
neuroprotectores. Por consiguiente, la producción de estrógenos
reducida en mujeres postmenopáusicas está asociada con una serie de
enfermedades tales como la osteoporosis, aterosclerosis y
trastornos cognitivos. A la inversa, algunos tipos de enfermedades
proliferativas tales como el cáncer de pecho o útero y la
endometriosis son estimuladas por los estrógenos, y por lo tanto los
antiestrógenos (es decir, antagonistas de estrógenos) son útiles en
la prevención y tratamiento de este tipo de trastornos.
Además de las mujeres que padecen cáncer de
pecho, los hombres aquejados de cáncer de próstata también se pueden
beneficiar de los compuestos antiestrógenos. A menudo el cáncer de
próstata es sensible al tratamiento endocrino y la estimulación de
andrógenos promueve el crecimiento tumoral, mientras que la
supresión de andrógenos retarda el crecimiento tumoral. La
administración de estrógenos es útil en el tratamiento y control del
cáncer prostático debido a que la administración de estrógenos
reduce el nivel de gonadotropina y por consiguiente los niveles de
andrógenos.
Se ha mostrado que el uso de estrógenos naturales
y sintéticos en la terapia de sustitución hormonal disminuye
notablemente el riesgo de osteoporosis. Además, hay pruebas de que
la terapia de sustitución hormonal tiene beneficios
cardiovasculares y neuroprotectores. Sin embargo, la terapia de
sustitución hormonal también está asociada con un aumento del
riesgo de cáncer de pecho y útero. Se sabe que algunos tipos de
ligandos sintéticos del ER presentan un perfil de actividad mixto
de agonista/antagonista en algunos tejidos y actividad antagonista
en otros tejidos. Dichos ligandos se denominan moduladores del
receptor de estrógenos selectivos (SERMS). Por ejemplo, se sabe que
el tamoxifeno y raloxifeno son agonistas en el hueso (y por lo tanto
previenen la osteoporosis) mientras que presentan propiedades
antagonistas en el pecho (y por lo tanto disminuyen el riesgo de
cáncer de pecho). Sin embargo, ni el tamoxifeno ni el raloxifeno
son ideales para la terapia de sustitución hormonal ya que ninguno
de estos SERMS son tan eficaces como el estradiol en la prevención
de la pérdida ósea. Además, el uso del tamoxifeno todavía está
asociado con un
mayor riesgo de cáncer de útero y se sabe que tanto el tamoxifeno como el raloxifeno agravan los sofocos de calor.
mayor riesgo de cáncer de útero y se sabe que tanto el tamoxifeno como el raloxifeno agravan los sofocos de calor.
Históricamente se ha creído que sólo había un
receptor de estrógenos. Sin embargo, recientemente se ha
descubierto un segundo subtipo (ER-\beta). Aunque
tanto el ER-\alpha "clásico" como el
ER-\beta descubierto más recientemente están
ampliamente distribuidos en diferentes tejidos, no obstante
presentan distribuciones de tejidos y de tipos de células
notablemente diferentes. Por lo tanto, los ligandos sintéticos que
son selectivos para ER-\alpha o
ER-\beta pueden conservar los efectos
beneficiosos de los estrógenos mientras reducen el riesgo de efectos
secundarios indeseados.
Lo que se necesita en la técnica son compuestos
que puedan producir las mismas respuestas positivas que la terapia
de sustitución de estrógenos sin los efectos secundarios negativos.
También se necesitan compuestos de tipo estrógenos que ejerzan
efectos selectivos en los diferentes tejidos del cuerpo.
Los compuestos de la presente invención son
ligandos para los receptores de estrógenos y como tales pueden ser
útiles para tratar o prevenir una variedad de afecciones
relacionadas con el funcionamiento de los estrógenos incluyendo la
pérdida ósea, fracturas óseas, osteoporosis, degeneración de
cartílago, endometriosis, enfermedad fibroide uterina, sofocos de
calor, niveles elevados de colesterol LDL, enfermedad
cardiovascular, deterioro de la función cognitiva, trastornos
degenerativos cerebrales, reestenosis, ginecomastia, proliferación
de células musculares lisas vasculares, obesidad, incontinencia,
enfermedad autoinmune y cáncer de pulmón, colon, pecho, útero y
próstata.
De acuerdo con la presente invención, se
proporcionan compuestos que son ligandos del receptor de estrógenos
y tienen la fórmula general I, II o III
en las que el enlace entre los
átomos de carbono C1 y C2 (de los compuestos de fórmula general I)
o el enlace entre C2 y C3 (de los compuestos de fórmula II) o el
enlace entre C1 y C10 (de los compuestos de fórmula general III) es
un enlace sencillo o
doble;
R_{1} (de los compuestos de fórmula I o III) es
un grupo R^{A} distinto de un grupo fenilo;
R^{A} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquenilo, arilo o aralquilo;
R_{1}\alpha y R_{1}\beta (de los
compuestos de fórmula general II) son iguales o son diferentes y
cada uno es un grupo R^{A};
R_{2} (de los compuestos de fórmula general I o
II) es un grupo hidroxilo o R^{A} o es un grupo hidroxialquilo o
aminoalquilo de 1 a 2 átomos de carbono;
R_{3}\alpha y R_{3}\beta (de los
compuestos de fórmula general I) juntos pueden ser un solo átomo de
oxígeno o azufre; o R_{3}\alpha y R_{3}\beta juntos pueden
ser un solo átomo de nitrógeno que a su vez está unido a un grupo
seleccionado de R^{A} o OR^{A}; o R_{3}\alpha y
R_{3}\beta juntos pueden ser un solo átomo de carbono (es decir
un átomo de carbono metileno exo) que a su vez está unido a dos
grupos R^{A} que pueden ser iguales o diferentes; o
R_{3}\alpha y R_{3}\beta pueden ser iguales o son
diferentes, y cada uno se puede seleccionar de R^{A}, OR^{A},
SR^{A}, o N(R^{A})_{2} en los que los grupos
R^{A} individuales pueden ser iguales o son diferentes y se
pueden considerar juntos con cualesquiera átomos unidos e
intermedios para formar un anillo de 3-8
miembros;
R_{2}\alpha y R_{2}\beta (de los
compuestos de fórmula general III) juntos pueden ser un solo átomo
oxígeno o azufre; o R_{2}\alpha y R_{2}\beta juntos pueden
ser un solo átomo de nitrógeno que a su vez está unido a un grupo
seleccionado de R^{A} o OR^{A}; o R_{2}\alpha y
R_{2}\beta juntos pueden ser un solo átomo de carbono que a su
vez está unido a dos grupos R^{A} que pueden ser iguales o
diferentes; o R_{2}\alpha y R_{2}\beta pueden ser iguales o
son diferentes, y cada uno se puede seleccionar de hidroxialquilo,
aminoalquilo, R^{A}, OR^{A}, SR^{A}, o
N(R^{A})_{2} en los que los grupos R^{A}
individuales pueden ser iguales o son diferentes y opcionalmente se
pueden considerar juntos con cualesquiera átomos unidos e
intermedios para formar un anillo de 3-8
miembros;
R_{3} (de los compuestos de fórmula general II
o III) es un grupo R^{A};
R_{4} es un grupo R^{A};
R_{4A} es un átomo de hidrógeno o un grupo
metilo o etilo en compuestos de fórmula I o II, o un grupo metilo o
etilo en compuestos de fórmula III;
R_{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo lineal o ramificado o grupo cicloalquilo o grupo acilo de 1
a 4 átomos de carbono;
R_{10a} es un grupo R^{A};
con la condición de que no todos los R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} sean hidrógeno en compuestos de fórmula
I o II, y que R_{4} no sea hidrógeno en compuestos de fórmula
III.
y sales y estereoisómeros farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
La presente invención se refiere a compuestos
útiles como moduladores del receptor de estrógenos y tienen la
fórmula general I, II o III como se ha descrito antes.
Una realización de la presente invención se
refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general I, II o III
en la que los sustituyentes R_{4a} y R_{10a} tienen una
estereoquímica relativa trans.
Otra realización de la presente invención se
refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general I o III, en
las que el sustituyente R_{1} es R^{B} y R^{B} se selecciona
de hidrógeno, n-propilo,
2-propenilo, 2-propinilo,
n-butilo, 2-butenilo,
3-butenilo, 2-butinilo,
3-butinilo, n-pentilo,
3-metilbutilo,
3-metil-1-butenilo,
3-metil-2-butenilo,
3-metilpentilo, 3-etilpentilo,
ciclopropiletilo, ciclopentiletilo, ciclohexiletilo,
cicloheptiletilo, ciclopropilpropilo, ciclopentilpropilo, bencilo y
fenetilo.
Otra realización de la presente invención se
refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general II, en la
que R_{1}\alpha es R^{B} (donde R^{B} es como se ha
definido antes) y R_{1}\beta es un átomo de hidrógeno o grupo
metilo.
Otra realización de la presente invención se
refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general I, II o III,
en la que R_{10a} es R^{B}.
Otra realización de la presente invención se
refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general I o II, en
la que R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo o
hidroximetilo.
Otra realización de la presente invención se
refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general III, en la
que R_{2}\alpha y R_{2}\beta pueden ser iguales o son
diferentes y cada uno se puede seleccionar de hidroxialquilo
R^{A}, OR^{A} o SR^{A}, donde los grupos R^{A} individuales
(donde R^{A} se define como antes) pueden ser iguales o son
diferentes y opcionalmente se pueden considerar juntos con
cualesquiera átomos unidos e intermedios para formar un anillo de
3-8 miembros.
Otra realización de la presente invención se
refiere a compuestos con la fórmula general I, en la que
R_{3}\alpha y R_{3}\beta pueden ser iguales o son
diferentes y cada uno se puede seleccionar de R^{A}, OR^{A} o
SR^{A}, donde los grupos R^{A} individuales (donde R^{A} se
define como antes) pueden ser iguales o son diferentes y
opcionalmente se pueden considerar juntos con cualesquiera átomos
unidos e intermedios para formar un anillo de 3-8
miembros.
Otra realización de la presente invención se
refiere a compuestos con la fórmula general I, II o III, en la que
R_{4} es un átomo de hidrógeno o grupo metilo o etilo.
Otra realización de la presente invención se
refiere a compuestos con la fórmula general I, II o III, en la que
R_{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo de 1 a 4 átomos
de carbono.
Otra realización de la presente invención se
refiere a compuestos con la fórmula general I o III, en la que
R_{1} se selecciona del grupo de hidrógeno, metilo o etilo, y
R_{10a} es R^{B}.
Otra realización de la presente invención se
refiere a compuestos con la fórmula general I o III, en la que
R_{1} es R^{B}, y R_{10a} se selecciona de hidrógeno, metilo
o etilo.
Otra realización de la presente invención se
refiere a compuestos con la fórmula general III, en la que
R_{2}\alpha y R_{2}\beta pueden ser iguales o son
diferentes y cada uno se puede selecciona de hidroxialquilo R^{A},
OR^{A} o SR^{A}, donde los grupos R^{A} individuales (donde
R^{A} se define como antes) pueden ser iguales o son diferentes y
opcionalmente se pueden considerar juntos con cualesquiera átomos
unidos e intermedios para formar un anillo de 3-8
miembros.
Otra realización de la presente invención se
refiere a compuestos con la fórmula general II, en la que
R_{1}\alpha es R^{B} y R_{10a} se selecciona de hidrógeno,
metilo o etilo.
Otra realización de la presente invención se
refiere a compuestos con la fórmula general II, en la que
R_{1}\alpha se selecciona de hidrógeno, metilo o etilo, y
R_{10a} es R^{B}.
Los compuestos de la invención incluyen, pero no
se limitan, los siguientes:
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E1);
(rac)-(4aS,10aS)-3,3-etanodiilmercapto-7-hidroxi-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantren-3-ona
(E2);
(rac)-(4aR,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(E3a);
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(E3b);
(rac)-(4aS,10aS)-10a-butil-7-hidroxi-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(E4);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E5a);
(rac)-(1R,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E5b);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-butil-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E6a);
(rac)-(1R,4aS,10aS)-1-butil-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E6b);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E7);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-butil-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantre-
no (E8);
no (E8);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E9);
(rac)-(4aS,10aR)-10a-etil-7-hidroxi-3-metil-4a,9,l0,10a-tetrahidro-4H-fenantren-1-ona
(E10a);
(rac)-(4aR,10aR)-10a-etil-7-hidroxi-3-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-1-ona
(E10b);
(rac)-(1R,2S,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-2-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E11a);
(rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-2-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E11b);
(rac)-(1S,4R,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-4-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E11c);
(rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1-butil-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E12a);
(rac)-(1R,2S,4aS,10aS)-1-butil-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E12b);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E13);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-1-(3-metil-butil)-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E14);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-fenetil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E15);
(rac)-(1S,2S,4aS,10aS)-7-hidroxi-2,10a-dimetil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E16a);
(E16a);
(rac)-(1S,2R,4aS,10aS)-7-hidroxi-2,10a-dimetil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E16b);
(E16b);
(rac)-(4bS,8S,8aS)-6,6-dimetoxi-8a-metil-8-(3-metil-butil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-fenantren-2-ol
(E17a);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-hidroxi-10a-metil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E17b);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-etanodiildioxi-7-hidroxi-1-(3-metil-butil)-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E18);
(rac)-(4bS,8R,8aS)-8a-metil-8-(3-metil-butil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-fenantren-2-ol
(E19a);
(rac)-(4bS,6R,8S,8aS)-6-etilsulfanil-8a-metil-8-(3-metil-butil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-fenantren-2-ol
(E19b);
(E19b);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-(propan-1,3-diildimercapto)-7-hidroxi-1-(3-metil-butil)-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-
octahidro-fenantreno (E20);
octahidro-fenantreno (E20);
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E21);
(rac)-(4aS,10aS)-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E22);
(rac)-(4aS,10aS)-10a-etil-7-hidroxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E23);
(rac)-(4aS,10aS)-3,3-etanodiildimercapto-10a-etil-7-hidroxi-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E24);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-(3-metil-butil)-10a-etil-7-hidroxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E26);
(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E27);
(1R,4aRS,10aR)-7-benciloxi-10a-metil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E28);
\newpage
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-(3-metil-butil)-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-1,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
(E29);
(E29);
(rac)-(4aR,10aR)-7-hidroxi-4a,10a-dimetil-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona
(E30);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-4-fenil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E31);
(rac)-(4R,4aS,10aS)-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-10a-metil-4-fenil-1,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenatreno
(E32);
(E32);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-(etano-1,2-diildimercapto)-7-hidroxi-1-(2-feniletil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenan-
treno (E33);
treno (E33);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-etanodiildioxi-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E34a);
(rac)-(1S,4aS,10aR)-3,3-etanodiildioxi-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E34b);
(rac)-(3S,4aS,10aS)-7-hidroxi-3-pentil-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E35a);
(rac)-(3R,4aS,10aS)-7-hidroxi-3-pentil-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E35b);
(rac)-(1S,2R,4aS,10aS)-2,10a-dimetil-3,3-(etan-1,2-diildimercapto)-7-hidroxi-1-(3-metil-butil-1,2,3,4,4a,9,10,
10a-octahidro-fenantreno (E36);
10a-octahidro-fenantreno (E36);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-1-(3'-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E37);
(rac)-(4aS,10aS)-3,3-(propan-1,3-diildimercapto)-7-hidroxi-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E38);
(rac)-(1S,4S,4aS,10aS)-7-hidroxi-1-butil-4,10a-dimetil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E39);
(rac)-(4S,4aS,10aS)-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-4,10a-dimetil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E40);
(E40);
(rac)-(4S,4aS,10aS)-7-hidroxi-4-bencil-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E41a);
(rac)-4aS,10aS)-7-hidroxi-4,4-dibencil-10a-metil-1,4,4a,9,l0,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E41b);
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-3,3-metilen-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
(E42);
(rac)-(4aS,10aS)-3,3-etanodiil-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
(E43);
(rac)-(3R,4aS,10aS)-1',2',3',4'-tetracloro-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-
3,6'-ciclohexan]-1',3'-dieno (E44);
3,6'-ciclohexan]-1',3'-dieno (E44);
(rac)-(3S,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-10a-metil-3-[1-(feniltio)ciclopropil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
(E45);
(E45);
(rac)-(3S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,2'-ciclobutan]-1'-ona
(E46a);
(E46a);
(rac)-(3R,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,2'-ciclobutan]-1'-ona
(E46b);
(E46b);
(rac)-(3S,4aS,10aS)-1',1'-etanodiildimercapto-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenan-
tren-3,2'-ciclobutano] (E47);
tren-3,2'-ciclobutano] (E47);
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,1'-ciclobutano]
(E48);
(rac)-(4aS,10aS)-3-(1-ciclopenten-1-il)-7-hidroxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-fenantreno
(E49);
(rac)-(3S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-dodecahidroespiro[fenantren-3,2'-furano]
(E50a);
(rac)-(3R,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-dodecahidroespiro[fenantren-3,2'-furano]
(E50b);
(rac)-(3S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a,3',4',5',6'-dodecahidroespiro[fenantren-3,2'-2H-pi-
rano] (E51a);
rano] (E51a);
(rac)-(3R,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a,3',4',5',6'-dodecahidroespiro[fenantren-3,2'-2H-pirano]
(E51b);
(rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-dodecahidroespiro[fenantren-3,2'-furano]
(E52);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,1'-ci-
clobutano] (E53);
clobutano] (E53);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-3-(3-hidroxipropil)-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidrofenantre-
no (E54a);
no (E54a);
(rac)-(1S,3S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-dodecahidroespiro[fenantren-3,2'-furano]
(E54b);
(rac)-(4aS,10aR)-10a-butil-7-hidroxi-4a-metil-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona
(E55);
(rac)-7-Hidroxi-4a-metil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
(E56);
(rac)-4b-metil-4b,5,6,7,9,10-hexahidro-fenantren-2-ol
(E57);
(rac)-7-Hidroxi-1,4a-dimetil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
(E58);
(rac)-4a,8-dimetil-4b,5,6,7,9,10-hexahidro-fenantren-2-ol
(E59);
(rac)-4b,8-dimetil-4b,5,6,7,9,10-hexahidro-fenantren-2-ol
(E60a, E60b, E60c, E60d);
(rac)-(3S,4aR)-7-hidroxi-3,4a-dimetil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
(E61);
(rac)-(4S,4aR)-7-Hidroxi-4a-metil-4-propil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
(E62);
(rac)-(4R,4aR)-7-Hidroxi-4,4a-dimetil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
(E63a);
(rac)-(4S,4aR)-7-Hidroxi-4,4a-dimetil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
(E63b);
(rac)-1-Etil-7-Hidroxi-4a-metil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
(E64);
(rac)-8-Etil-4b-metil-4b,5,6,7,9,10-hexahidro-fenantren-2-ol
(E65);
(rac)-(4aR,10aR,1S)-1-Etil-7-hidroxi-4a-metil-1,4,4a,9,10,l0a-hexahidro-3H-fenantren-2-ona
(E66);
(rac)-1-Butil-7-hidroxi-4a-metil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
(E67);
(rac)-8-Butil-4b-metil-4b,5,6,7,9,10-hexahidro-fenantren-2-ol
(E68);
(rac)-(8R,4bR,8aR)-8-Butil-4b-metil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-fenantren-2-ol
(E69a);
(rac)-(8S,4bR,8aR)-8-Butil-4b-metil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-fenantren-2-ol
(E69b);
(rac)-4a-Butil-7-hidroxi-1-metil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
(E70);
(rac)-4a-Butil-7-hidroxi-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
(E71);
(rac)-(4aR,10aR)-4a-Butil-7-hidroxi-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona
(E72a);
(rac)-(4aR,10aS)-4a-Butil-7-hidroxi-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona
(E72b);
(rac)-(4aR,10aS)-7-hidroxi-4a-metil-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona
(E73);
(rac)-(4aR,10aS)-2,2-etanodiildimercapto-7-hidroxi-4a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
(E74);
oxima de la
(rac)-(4aR,10aS)-7-hidroxi-4a-metil-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona
(E75);
y sales y estereoisómeros farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Otra realización de la invención es un
procedimiento para provocar un efecto modulador del receptor de
estrógenos en un mamífero que lo necesite, que comprende
administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de
cualquiera de los compuestos o cualquiera de las composiciones
farmacéuticas antes descritas.
Una clase de realización es el procedimiento en
el que el efecto modulador del receptor de estrógenos es un efecto
de agonismo.
Una primera subclase de esta clase de realización
es el procedimiento en el que el receptor de estrógenos es un
receptor ER\alpha.
Una segunda subclase de esta clase de realización
es el procedimiento en el que el receptor de estrógenos es un
receptor ER\beta.
Una tercera subclase de esta clase de realización
es el procedimiento en el que el efecto modulador del receptor de
estrógenos es un efecto mixto de agonismo de ER\alpha y
ER\beta.
Una segunda clase de esta realización es el
procedimiento en el que el efecto modulador del receptor de
estrógenos es un efecto de antagonismo.
Una primera subclase de esta clase de realización
es el procedimiento en el que el receptor de estrógenos es un
receptor ER\alpha.
Una segunda subclase de esta clase de realización
es el procedimiento en el que el receptor de estrógenos es un
receptor ER\beta.
Una tercera subclase de esta clase de realización
es el procedimiento en el que el efecto modulador del receptor de
estrógenos es un efecto mixto de antagonismo de ER\alpha y
ER\beta.
Otra realización de la invención es un
procedimiento para tratar o prevenir sofocos de calor en un
mamífero que lo necesite, administrando al mamífero una cantidad
terapéuticamente eficaz de cualesquiera de los compuestos o
composiciones farmacéuticas descritos antes.
Un ejemplo de la invención es una composición
farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos antes
descritos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. También es un
ejemplo de la invención una composición farmacéutica preparada
combinando cualesquiera dos o más de los compuestos descritos antes
y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una ilustración de la
invención es un procedimientos para preparar una composición
farmacéutica que comprende/combina cualesquiera de los compuestos
descritos antes y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Como una realización específica de esta invención
se formulan 140 mg de
(rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1-butil-3,3-etanodiilmercapto-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una
cantidad total de 580 a 590 mg para cargar una cápsula de gelatina
dura de tamaño 0.
Como una realización específica de esta
invención, se formulan 200 mg de
(rac)-4b,8-dimetil-4b,5,6,7,9,10-hexahidro-fenantreno-2-ol
con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una
cantidad total de 580 a 590 mg para cargar una cápsula de gelatina
dura de tamaño 0.
Además se ejemplifica la invención mediante el
uso de cualquiera de los compuestos antes descritos en la
preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir la
osteoporosis en un mamífero que lo necesite. También se ejemplifica
además la invención mediante el uso de cualquiera de los compuestos
antes descrito para preparar un medicamento para tratar y/o
prevenir la pérdida ósea, resorción ósea, fracturas óseas,
osteoporosis, degeneración de cartílago, endometriosis, enfermedad
fibroide uterina, sofocos de calor, niveles elevados de colesterol
LDL, enfermedad cardiovascular, deterioro de la función cognitiva,
trastornos degenerativos cerebrales, reestenosis, ginecomastia,
proliferación de células musculares lisas vasculares, obesidad,
incontinencia, enfermedad autoinmune, cáncer de pulmón, cáncer de
colon, cáncer de pecho, cáncer de útero, cáncer de próstata, y/o
trastornos relacionados con el funcionamiento de estrógenos.
La presente invención también se dirige a
combinaciones de cualesquiera de los compuestos o cualesquiera de
las composiciones farmacéuticas descritas antes con uno o más
agentes útiles en la prevención o tratamiento de la osteoporosis.
Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden
administrar eficazmente combinados con cantidades eficaces de otros
agentes tales como un bifosfonato orgánico o un inhibidor de
catepsina K. Los ejemplos no limitantes de dichos bifosfonatos
orgánicos incluyen adendronato, clodronato, etidronato,
ibandronato, incadronato, minodronato, neridronato, risedronato,
piridronato, pamidronato, tiludronato, zoledronato, sales o ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los
mismos. El bifosfonato orgánico preferido incluye alendronato y
sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. Se
prefiere más el trihidrato monosódico de alendronato.
La dosificación exacta del bifosfonato variará
con el plan de dosificación, la potencia oral del bifosfonato
particular elegido, la edad, tamaño, sexo y estado del mamífero o
ser humano, la naturaleza y gravedad del trastorno que se va a
tratar, y otros factores médicos y físicos importantes. Por lo
tanto, no se puede especificar anticipadamente una cantidad
farmacéuticamente eficaz exacta y puede ser determinada fácilmente
por el sanitario o médico. Una cantidad adecuada se puede
determinar por experimentación rutinaria en modelos animales y
estudios clínicos humanos. En general, una cantidad adecuada de
bifosfonato se elige para obtener un efecto inhibidor de la
resorción ósea, es decir, se administra una cantidad inhibidora de
la resorción ósea del bifosfonato. Para seres humanos, una dosis
oral eficaz de bifosfonato típicamente es de aproximadamente 1,5 a
6000 \mug/kg de peso corporal y preferiblemente de aproximadamente
10 a aproximadamente 2000 \mug/kg de peso corporal.
Para composiciones orales humanas que comprenden
alendronato, sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o
derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, una dosificación
unitaria típicamente comprende de aproximadamente 8,75 g a
aproximadamente 140 mg del compuesto de alendronato, basándose en el
peso del ácido alendrónico activo, es decir, basándose en el
correspondiente ácido.
Los compuestos de la presente invención se pueden
usar combinados con otros agentes útiles para tratar estados
mediados por estrógenos. Los componentes individuales de dichas
combinaciones se pueden administrar por separado en diferentes
momentos a lo largo de la terapia o simultáneamente en formas de
combinación divididas o solas. Por lo tanto, se entiende que la
presente invención abarca todos los regímenes de tratamiento
simultáneos o alternantes y el término "administrar" se debe
interpretar en concordancia. Se entenderá que el alcance de las
combinaciones de los compuestos de esta invención con otros agentes
útiles para tratar afecciones mediadas por estrógenos incluye en
principio cualquier combinación con cualquier composición
farmacéutica útil para tratar trastornos relacionados con el
funcionamiento de estrógenos.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar en formas de dosificación oral tales como comprimidos,
cápsulas (cada uno de los cuales incluye formulaciones de
liberación sostenida o liberación controlada), píldoras, polvos,
gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones.
Igualmente, también se pueden administrar en forma intravenosa (bolo
o infusión), intraperitoneal, tópica (por ejemplo, ocular, gotas
para ojos), subcutánea, intramuscular o transdérmica (por ejemplo,
parche), usando todas formas conocidas por los expertos en la
técnica farmacéutica.
El régimen de dosificación que usa los compuestos
de la presente invención se selecciona de acuerdo con una variedad
de factores incluyendo tipo, especie, edad, peso, sexo y estado
médico del paciente; la gravedad de la afección que se va a tratar;
la vía de administración; la función renal y hepática del paciente;
y el compuesto particular o la sal del mismo usada. Un médico,
veterinario o médico clínico experto en la técnica puede determinar
fácilmente y prescribir la cantidad eficaz del fármaco requerido
para prevenir, hacer frente o parar el avance de la afección.
Las dosificaciones orales de la presente
invención, cuando se usan para los efectos indicados, estarán en el
intervalo entre aproximadamente 0,01 mg por kg de peso corporal y
por día (mg/kg/día) y aproximadamente 100 mg/kg/día,
preferiblemente de 0,01 mg por kg de peso corporal y por día
(mg/kg/día) a 10 mg/kg/día, y más preferiblemente de 0,1 a 5,0
mg/kg/día. Para la administración oral, las composiciones se
proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen
0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 y
500 miligramos de principio activo para el ajuste sintomático de la
dosificación al paciente que se va a tratar. Un medicamento
típicamente contiene de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente
500 mg de principio activo, preferiblemente de aproximadamente 1 mg
a aproximadamente 100 mg de principio activo. Por vía intravenosa,
las dosis más preferidas estarán en el intervalo de aproximadamente
0,1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión de
velocidad constante. Ventajosamente, los compuestos de la presente
invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la
dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas
de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos
preferidos de la presente invención se pueden administrar en forma
intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales
adecuados, o por vías transdérmicas, usando las formas de parches
transdérmicos para la piel conocidos por los expertos en la
técnica. Para administrar en forma de un sistema de suministro
transdérmico, la administración de la dosificación, por supuesto,
será continua más que intermitente a lo largo del régimen de
dosificación.
En los procedimientos de la presente invención,
los compuestos descritos con detalle en el presente documento
pueden formar el principio activo, y típicamente se administran
mezclado con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente
aceptables (denominados colectivamente en el presente documento
materiales "vehículo") seleccionados adecuadamente con respecto
a la forma de administración pretendida, es decir, comprimidos,
cápsulas, elixires, jarabes y similares por vía oral, y de acuerdo
con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para la administración oral en forma
de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo se puede
combinar con un vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, no
tóxico y oral, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa,
metil-celulosa, estearato magnésico, fosfato
dicálcico, sulfato cálcico, manitol, sorbitol y similares; para la
administración oral en forma de líquido, los componentes del
fármaco oral se pueden combinar con cualquier vehículo inerte,
farmacéuticamente aceptable, no tóxico y oral, tal como etanol,
glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario
también se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes,
lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados.
Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares
naturales tales como glucosa o beta-lactosa,
edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma
arábiga, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa,
polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en
estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato
sódico, estearato magnésico, benzoato sódico, acetato sódico,
cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen sin limitación
almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y
similares.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden administrar en forma de sistemas de suministro
liposomales, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas
unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se
pueden formar con una variedad de fosfolípidos tales como
1,2-dipalmitoilfosfatidilcolina,
fosfatidil-etanolamina (cefalina), o
fosfatidilcolina (lecitina).
Las siguientes definiciones se aplican a los
términos y expresiones como se usan a lo largo de esta memoria
descriptiva, salvo que se limite de otra forma en casos
específicos.
La expresión "ligando del receptor de
estrógenos" tal como se usa en el presente documento se pretende
que cubra cualquier resto que se una a un receptor de estrógenos.
El ligando puede actuar como un agonista, un antagonista, un
agonista parcial o un antagonista parcial. El ligando puede ser
selectivo para ER\alpha o ER\beta, o presentar una actividad
mixta en ER\alpha y ER\beta.
La expresión "hidrocarburo(s)
alifático(s)" tal como se usa en el presente documento, se
refiere a grupos de cadena acíclica lineal o ramificada que
incluyen grupos alquilo, alquenilo o alquinilo.
La expresión "hidrocarburo(s)
aromático(s)" tal como se usa en el presente documento, se
refiere a grupos que incluyen grupos arilo como se definen en el
presente documento.
Salvo que se especifique lo contrario, la
expresión "alquilo inferior", "alquilo" o "alq" tal
como se usa en el presente documento, sola o como parte de otro
grupo incluye hidrocarburos tanto de cadena lineal como ramificada,
que contienen de 1 a 12 átomos de carbono (en el caso de alquilo)
en la cadena normal, y preferiblemente de 1 a 6 carbonos, tales
como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
t-butilo o isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo,
heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo,
2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo,
dodecilo.
El término "cicloalquilo" tal como se usa en
el presente documento solo o como parte de otro grupo se refiere a
un sistema de anillo monocíclico totalmente saturado de 3 a 7
miembros, e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "cicloalquilalquilo" tal como se
usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo se
refiere a un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de
carbono unidos por átomos de carbono disponibles a un radical
alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos
de carbono, e incluye, pero no se limita, ciclopropilmetilo
(-CH_{2}C_{3}H_{5}), ciclobutiletilo
(-CH_{2}CH_{2}C_{4}H_{7}), y ciclopentilpropilo
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}C_{5}H_{9}).
El término "arilo" tal como se usa en el
presente documento solo o como parte de otro grupo se refiere a
grupos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 10
carbonos en la parte de anillo e incluyen, pero no se limitan,
fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, y
pueden estar opcionalmente sustituidos por los átomos de carbono
disponibles con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de hidrógeno,
halógeno, alquilo, halógenoalquilo, alcoxi, halógenoalcoxi,
alquenilo, amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo,
hidroxi, nitro, ciano o carboxi.
El término "arilalquilo" tal como se usa en
el presente documento solo o como parte de otro grupo se refiere a
un grupo arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono unidos por
átomos de carbono disponibles a un radical alquilo de cadena lineal
o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, e incluye,
pero no se limita, bencilo (-CH_{2}Ph), fenetilo
(-CH_{2}CH_{2}Ph), fenilpropilo (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}Ph),
y 1-naftilmetileno (-CH_{2}C_{10}H_{7}).
Salvo que se indique lo contrario, la expresión
"alquenilo inferior" o "alquenilo" tal como se usa en el
presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo se
refiere radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 12
carbonos, preferiblemente de 2 a 6 carbonos, en la cadena normal,
que incluyen de uno a seis dobles enlaces en la cadena normal, tal
como vinilo, 2-propenilo,
3-butenilo, 2-butenilo,
4-pentenilo, 3-pentenilo,
2-hexenilo, 3-hexenilo,
2-heptenilo, 3-heptenilo,
4-heptenilo, 3-octenilo,
3-nonenilo, 4-decenilo,
3-undecenilo, 4-dodecenilo, y
similares.
Salvo que se indique lo contrario, la expresión
"alquinilo inferior" o "alquinilo" tal como se usa en el
presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo se
refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 12
carbonos, preferiblemente de 2 a 6 carbonos, en la cadena normal,
que incluyen un triple enlace en la cadena normal, tal como
2-propinilo, 3-butinilo,
2-butinilo, 4-pentinilo,
3-pentinilo, 2-hexinilo,
3-hexinilo, 2-heptinilo,
3-heptinilo, 4-heptinilo,
3-octinilo, 3-noninilo,
4-decinilo, 3-undecinilo,
4-dodecinilo y similares.
El término "halógeno" tal como se usa en el
presente documento solo o como parte de otro grupo se refiere a
cloro, bromo, flúor, y yodo así como a CF_{3}.
El término "acilo" tal como se usa en el
presente documento solo o como parte de otro grupo se refiere a un
grupo carbonilo (C=O) que a su vez está unido a un grupo alquilo
lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono e incluye, pero no se
limita, acetilo [-(C=O)CH_{3}], propionilo
[-(C=O)CH_{2}CH_{3}], y butirilo
[-(C=O)CH_{2}CH_{2}CH_{3}].
El término "hidroxialquilo" tal como se usa
en el presente documento solo o como parte de otro grupo se refiere
a un radical alquilo de cadena lineal que contiene de 1 a 2 átomos
de carbono unidos por átomos de carbono disponibles a un grupo
hidroxilo, e incluye hidroximetilo (-CH_{2}OH),
1-hidroxietilo
[-CH_{2}(OH)CH_{3}] y
2-hidroxietilo (CH_{2}CH_{2}OH).
El término "aminoalquilo" tal como se usa en
el presente documento solo o como parte de otro grupo se refiere a
un radical alquilo de cadena lineal que contiene de 1 a 2 átomos de
carbono unido por átomos de carbono disponibles a un grupo amino
primario, secundario o terciario, e incluye aminometilo
(-CH_{2}NR_{2}), 1-aminoetilo
[-CH_{2}(NR_{2})CH_{3}] y
2-aminoetilo (-CH_{2}CH_{2}NR_{2}) donde R es
un átomo de hidrógeno o grupo metilo o etilo.
Los compuestos de fórmula I, II o III pueden
estar presentes como sales, en particular sales farmacéuticamente
aceptables. Si los compuestos de fórmula I, II o III tienen, por
ejemplo, al menos un centro básico, pueden formar sales de adición
de ácido. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos
fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, o ácido hidrohálico, con ácidos carboxílicos
orgánicos fuertes, tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4
átomos de carbono que no están sustituidos o están sustituidos, por
ejemplo con halógeno, por ejemplo ácido acético, tales como ácidos
dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácido oxálico,
malónico, succínico, maleico, fumárico, ftálico, o tereftálico,
tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo, ácidos
ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales
como aminoácidos (por ejemplo, ácido aspártico o glutámico o lisina
o arginina), o ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos,
tales como ácidos alquil(C_{1}-C_{4})- o
aril-sulfónicos que no están sustituidos o están
sustituidos, por ejemplo, con halógeno, por ejemplo ácido metano- o
p-toluenosulfónico. Las correspondientes sales de
adición de ácido también se pueden formar, si se desea, para que
tengan un centro básico presente adicional. Los compuestos de
fórmula I, II o III que tienen al menos un grupo ácido (por ejemplo
COOH) también pueden formar sales con bases. Las sales adecuadas
con bases son, por ejemplo, sales de metales, tales como sales de
metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo, sales de sodio,
potasio o magnesio, o sales con amoniaco o una amina orgánica,
tales como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una
mono-, di- o tri-(alquil inferior)amina, por ejemplo, etil-,
terc-butil-dietil-diisopropil-,
trietil-, tributil- o dimetil-propilamina, o una
mono-, di- o tri-hidroxi(alquil
inferior)-amina, por ejemplo mono-, di- o
trietanolamina. Además se pueden formar las correspondientes sales
internas. También están incluidas las sales que no son adecuadas
para usos farmacéuticos pero que se pueden usar, por ejemplo, para
aislar o purificar los compuestos libres I o sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Las sales preferidas de los compuestos de fórmula
I, II o III que incluyen un grupo básico, incluyen
monohidrocloruro, hidrógenosulfato, metanosulfonato, fosfato o
nitrato.
Las sales preferidas de los compuestos de fórmula
I, II o III que incluyen un grupo ácido, incluyen sales de sodio,
potasio y magnesio y aminas orgánicas farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos en la invención contienen al menos
un centro quiral y por lo tanto existen como isómeros ópticos. Por
lo tanto, la invención comprende las mezclas racémicas (rac)
ópticamente inactivas (una mezcla uno a uno de enantiómeros),
mezclas ópticamente enriquecidas en uno de los enantiómeros, así
como enantiómeros individuales ópticamente puros. Los compuestos en
la invención también pueden contener más de un centro quiral, y por
lo tanto pueden existir como diastereoisómeros. Por lo tanto, la
invención comprende diastereoisómeros individuales así como mezclas
de diastereoisómeros en casos en los que el compuesto contiene más
de un estereocentro. Los compuestos de la invención también pueden
contener alquenos acíclicos u oximas y por lo tanto existen como el
isómero E (entgegen) o Z (zusammen). Por lo tanto, la invención
comprende isómeros E o Z individuales, así como mezclas de isómeros
E y Z en casos en los que el compuesto contiene un alqueno acíclico
o grupo funcional oxima. También están incluidos en el alcance de
la invención polimorfos, hidratos, y solvatos de los compuestos de
la presente invención.
La presente invención incluye en su alcance
profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos
profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de esta
invención que se pueden convertir fácilmente in vivo en el
compuesto requerido. Por lo tanto, en los procedimientos de
tratamiento de la presente invención, el término "administrar"
abarcará el tratamiento de diferentes afecciones descritas con el
compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no
estar específicamente descrito, pero que se convierte en el
compuesto específico in vivo después de administrarlo al
paciente. Los procedimientos convencionales para seleccionar y
preparar derivados de profármacos adecuados están descritos, por
ejemplo en "Design of Prodrugs" ed. H. Bundgaard, Elsevier,
1985, que se incorpora por referencia en el presente documento en
su totalidad. Los metabolitos de los compuestos incluyen especies
activas producidas por introducción de los compuestos de esta
invención en el medio biológico.
La presente invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la
presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a
procedimientos para preparar composiciones farmacéuticas de la
presente invención.
La presente invención también se refiere a
procedimientos para tratar o prevenir trastornos relacionados con el
funcionamiento de los estrógenos, pérdida ósea, fracturas óseas,
osteoporosis, degeneración de cartílago, endometriosis, enfermedad
fibroide uterina, enfermedad autoinmune, cáncer de pulmón, colon,
pecho, útero o próstata, sofocos de calor, enfermedad
cardiovascular, deterioro de la función cognitiva, trastornos
degenerativos cerebrales, reestenosis, ginecomastia, proliferación
de células musculares lisas vasculares, obesidad e incontinencia,
en un mamífero que lo necesite, por administración de los compuestos
y composiciones farmacéuticas de la presente invención.
La presente invención también se refiere a
procedimientos para reducir la pérdida ósea, reducir los niveles de
colesterol LDL y provocar un efecto vasodilatador en un mamífero
que lo necesite, administrando los compuestos y composiciones
farmacéuticas de la presente invención.
Los nuevos compuestos de la presente invención se
pueden preparar de acuerdo con el procedimiento de los siguientes
Esquemas y Ejemplos, usando materiales adecuados y se ejemplifican
además mediante los siguientes ejemplos específicos. Sin embargo,
no se debe considerar que los compuestos ilustrados en los ejemplos
forman el único género que se considera como la invención. Los
siguientes ejemplos ilustran además detalles para preparar los
compuestos de la presente invención. Los expertos en la técnica
entenderán fácilmente que se pueden usar variaciones conocidas de
las condiciones y los procedimientos de los siguientes
procedimientos de preparación, para preparar estos compuestos. Los
compuestos de la presente invención de fórmulas I y II se preparan
de acuerdo con los procedimientos generales resumidos en los
Esquemas 1-4, y de acuerdo con los procedimientos
relacionados descritos. Los de fórmula III se preparan de acuerdo
con los procedimientos generales resumidos en los Esquemas
5-6 y de acuerdo con los procedimientos descritos
relacionados. Todas las temperaturas están en grados Celsius salvo
que se indique lo contrario. Las siguientes abreviaturas,
reactivos, expresiones o equipo, que están entre los usados en las
siguientes descripciones, se explican como sigue:
20-25ºC (temperatura ambiente, t.a.), equivalente
molar (eq.), dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM), acetato
de etilo (EtOAc), tetrahidrofurano (THF), diisopropilamiduro de
litio (LDA), metil-t-butil-éter (MTBE), hoja de vidrio
rotatoria recubierta con una mezcla de gel de
sílice-yeso usada para la purificación
cromatográfica (Chromatotron), cromatografía líquida preparativa
con una fase estacionaria C8 y tampón de acetato amónico
acetonitrilo-agua como fase móvil (PHPLC),
espectrometría de masas por electropulverización (ES/EM).
En el Esquema 1 se muestra una ruta general para
construir el núcleo de tetrahidrofenantrona de las fórmulas I y II.
Esta metodología se basa en la química descrita por Dyker y col.,
J. Org. Chem., 1998, 63, 6043-6047. En la
etapa 1, el yoduro de arilo 1 se acopla con un alcohol homoalílico
2a o 2b con un catalizador de paladio, para dar 3a o 3b
respectivamente. Después, el compuesto 3a o 3b se cicla en
condiciones ácidas o básicas en la etapa 2 para proporcionar el
derivado de tetrahidrofenantrona 4 ó 5 respectivamente. Los
protocolos representativos para la etapa 1 (procedimiento A) y etapa
2 (procedimiento B o procedimiento C) en el Esquema 1 son los
siguientes:
Procedimiento
A
A una mezcla del yoduro de arilo 1 (Esquema 1,
1,0 eq.), el alcohol homoalílico "J" (2 en el Esquema 1,
"K" eq.), etil-diisopropilamina ("L" eq.),
y LiCl (1,0 eq.) en DMF ("M" ml/mmol de yoduro de arilo) se
añade Pd(OAc)_{2}
(0,05 eq.). Después, esta mezcla se agita en un tubo cerrado en atmósfera de nitrógeno a 80ºC durante "N" h antes de añadirla a DCM. Después, esta solución de DCM se filtra a través de un tapón corto de gel de sílice que después se eluye con EtOAc antes de concentrar los filtrados concentrados a vacío (aproximadamente 10 mm de Hg/60ºC) para proporcionar un material bruto.
(0,05 eq.). Después, esta mezcla se agita en un tubo cerrado en atmósfera de nitrógeno a 80ºC durante "N" h antes de añadirla a DCM. Después, esta solución de DCM se filtra a través de un tapón corto de gel de sílice que después se eluye con EtOAc antes de concentrar los filtrados concentrados a vacío (aproximadamente 10 mm de Hg/60ºC) para proporcionar un material bruto.
Procedimiento
B
El material bruto del procedimiento A se recoge
en DCM ("N" ml) y se trata con HCl concentrado (ac., "O"
ml) a "P"ºC, y durante "Q" h. Después la mezcla primero
se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después
con agua. Se vuelven a extraer las fases acuosas combinadas con
EtOAc. Después, las fases orgánicas combinadas se secan sobre
sulfato sódico anhidro y se concentran a vacío para dar el producto
bruto.
Procedimiento
C
El material bruto del procedimiento A se disuelve
en EtOAc ("N" ml), y a 1/3 de este volumen se le añade
EtOAc/HCl saturado seguido de agitación a t.a. durante "Q" h.
El producto bruto se obtiene concentrando esta solución a vacío.
Los alcoholes homoalílicos 2a y 2b que se usan
como materiales de partida en el Esquema 1, cuando no están
disponibles en el comercio, se pueden preparar por procedimientos
conocidos tales como la alilación de aldehídos (véase Wada y col.,
Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8045-8048 y
referencias citadas en este). En el Esquema 2 se resume un
procedimiento general que usa Mg/BiCl_{3} como reactivos para
este propósito. Cuando cualquiera de los bromuros alílicos 6a o 6b
se hace reaccionar con formaldehído en estas condiciones, se forma
el alcohol homoalílico primario 2a. El alcohol homoalílico
secundario 2b se forma de una forma análoga por reacción con el
aldehído 7. Un protocolo representativo para la reacción mostrada
en el Esquema 2 (procedimiento D) es como sigue:
Procedimiento
D
Mientras se agita a temperatura ambiente, se
añade el bromuro alílico 6a o 6b (Esquema 2, 1,0 eq.) a una
suspensión de tricloruro de bismuto (1,1 eq.) y virutas de magnesio
(2,4 eq.) en una mezcla de THF-H_{2}O (4:1).
Después de agitación adicional durante 20 min, se añade en una
porción el aldehído formaldehído 7 (Esquema 2, "J" eq.).
Después la mezcla resultante se agita durante "K" h antes de
inactivarla con HCl 1,0 M. Los materiales orgánicos se extraen con
éter dietílico, los extractos orgánicos combinados se lavan con agua
y solución acuosa saturada de NaCl, se secan sobre sulfato sódico
anhidro, y se concentran a vacío para dar el producto bruto.
\newpage
Esquema
1
Una ruta general para derivados
de tetrahidrofenantren-3-ona (4)
tetrahidrofenantren-1-ona
(5)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Síntesis de alcoholes
homoalílicos por alilación de
aldehídos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las bencilidenacetonas sustituidas 1 usadas como
material de partida en el Esquema 1, se pueden preparar a partir
del correspondiente aldehído aromático 8 de una forma convencional,
por condensación aldólica con cetonas 9 como se muestra en el
Esquema 3. Cuando la cetona 9 es asimétrica (es decir, cuando
R^{II} y R^{III} son diferentes), el sitio de reacción se puede
controlar variando las condiciones de reacción de acuerdo con
procedimientos conocidos (véase Irie y col., Bull. Chem. Soc.
Jpn., 1980, 53, 1366-1371, y Iranpoor y col.,
Tetrahedron 1998, 55, 9475-9480, y
referencias citadas en estas). Cuando R^{I} en 8 es hidrógeno, se
puede introducir un grupo protector sin hidrógeno en 1 después de
la condensación aldólica.
\newpage
Esquema
3
Síntesis de derivados de
bencilidenacetonas
sustituidas
Las
4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-onas
4 (Esquema 1), se pueden modificar adicionalmente usando
procedimientos conocidos para las reacciones de grupos funcionales
enona y carbonilo como se muestra en el Esquema 4. Por ejemplo, en
la etapa 1 del Esquema 4 se puede introducir un sustituyente
R^{VI} que no es hidrógeno en (10) por tratamiento de 4 con un
reactivo de organocobre que lleva el sustituyente R^{VI} (véase
Lipshuts B.H. "Synthetic Procedures Involving Organocopper
Reagents" en "Organometallics in Synthesis",
Schlosser M. (ed.), John Wiley & Sons 1994). Un protocolo
representativo (procedimiento E) para introducir un sustituyente
R^{VI} que no es hidrógeno (etapa 1 del Esquema 4) es como
sigue:
Procedimiento
E
A una mezcla fría (baño de hielo seco/acetona)
del reactivo de cobre (I) "J" ("K" eq.) en "L" ml
(adicionales) de disolvente "M" se añade con agitación una
solución del reactivo organometálico "N" ("O" eq.).
Después se deja que la mezcla alcance 0ºC durante 15 min, antes de
volver a enfriar (baño de hielo seco/acetona). Después se añade
gota a gota una solución de la enona 4 (Esquema 4, 1,0 eq.). Se
continua agitando a "P"ºC durante "Q" h, antes de
inactivación con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Después
los materiales orgánicos se recogen en EtOAc. Esta solución se seca
sobre sulfato sódico anhidro y se filtra a través de un tapón corto
de gel de sílice antes de concentrar a vacío para dar el producto
puro. Otro ejemplo es la introducción, en la etapa 1 del Esquema 4,
de hidrógeno como el sustituyente R^{VI} en (10) por
hidrogenación de (4). Un protocolo representativo (procedimiento F)
para la hidrogenación/hidrogenolisis es como sigue:
Procedimiento
F
Un matraz que contiene una mezcla del sustrato
(1,0 eq.) que se va a hidrogenar/hidrogenolizar, y un catalizador
"L" ("M" mg) en el disolvente "J" ("K" ml), se
vacía y se carga con hidrógeno tres veces antes de agitar a
temperatura ambiente y presión atmosférica durante "N" h. El
tratamiento se hace filtrando la mezcla a través de un tapón corto
de celite®, seguido de concentración del filtrado a vacío para
obtener el producto bruto.
En la etapa 2 del Esquema 4, el grupo carbonilo
de la cetona 10 se puede alterar usando la química de carbonilos
tradicional para generar derivados 11, en los que se han
introducido los sustituyentes R^{VII} y R^{VIII}. Por ejemplo,
el tiocetal se puede preparar a partir de 10 por tratamiento con un
tiol o ditiol en condiciones ácidas. Un protocolo representativo
(procedimiento G) para preparar tiocetales (11, R^{VII},
R^{VIII} = S-alquilo) a partir de 10 es como
sigue:
Procedimiento
G
A una solución fría (baño de hielo seco/acetona)
de la cetona 10 (Esquema 4, 1,0 eq.) en DCM seco ("J" ml) se
añade el tiol o ditiol "K" ("L" eq.), seguido de
BF_{3}OEt_{2} (1,5 eq.), mientras se agita. Después la mezcla se
deja que alcance lentamente la temperatura ambiente, y se agita a
esta temperatura durante otras "M" h antes de inactivarla con
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Después, los
material orgánicos se recogen en EtOAc. Esta solución se seca sobre
sulfato sódico anhidro antes de pasarla por un tapón corto de gel de
sílice y concentrarla a vacío para dar el producto bruto.
Otro ejemplo es la preparación de cetales de
fórmula general 11 (R^{VII}, R^{VIII} =
O-alquilo) a partir de 10. Un protocolo
representativo (procedimiento H) es como sigue:
Procedimiento
H
Una mezcla de la cetona 10 (Esquema 4, 1,0 eq.),
el alcohol o diol "J" ("K" ml), Amberlyst 15® ("L"
mg), y DCM ("M" ml) se agita a "N"ºC durante "O" h
antes de filtración a través de celite®. Después el lecho de celite®
se lava con DCM, y los filtrados combinados se lavan con agua, se
secan sobre sulfato sódico anhidro y se filtran a través de un
tapón corto de gel de sílice. El producto bruto se obtiene por
concentración de este filtrado a vacío.
Los sustituyentes R^{II} y R^{III} de 10
(Esquema 4) se pueden cambiar por separado de hidrógeno a no
hidrógeno por alquilación de los correspondientes enolatos de 10.
Por lo tanto, un sustituyente R^{III} que no es hidrógeno se
puede introducir por alquilación de 10 (enolato A), mientras que un
sustituyente R^{II} que no es hidrógeno se puede introducir por
alquilación de 10 (enolato B). Por ejemplo, el enolato 10 (enolato
A) se puede preparar a partir de (4) (R^{III} = H) por adición 1,4
de un nucleófilo con carga negativa al resto enona. Otros
procedimientos generales para generar los enolatos implican el
tratamiento de la correspondiente cetona con una base fuerte tal
como LDA. Cuando los sustituyentes R^{VII} y R^{VIII} de 11
están unidos por un átomo de azufre (es decir, R^{VII},
R^{VIII} = S-alquilo) como en los tiocetales, uno
o ambos de R^{VII} y R^{VIII} se pueden intercambiar a
hidrógeno por tratamiento con un agente desulfurante, tal como
Ni-Raney. Dos protocolos representativos
(procedimiento I y procedimiento J) para desulfurar 11 (Esquema 4)
son los siguientes:
Procedimiento
I
A una solución agitada del tiocetal 11 (Esquema
4, R^{VII}, R^{VIII} = S-alquilo, 1,0 eq.) en
etanol absoluto ("J" ml) se añade Ni Raney ("K" mg). El
peso de Ni Raney se mide como el peso de material húmedo que se
obtiene en una espátula plana después de cogerlo de una suspensión
sedimentada en etanol absoluto. Después esta mezcla se agita
rápidamente a "L"ºC durante "M" h, antes de filtrar a
través de celita® y lavar sucesivamente con etanol absoluto y EtOAc.
El producto bruto se obtiene concentrando el filtrado y los lavados
combinados a vacío.
Procedimiento
J
A una mezcla agitada del tiocetal 11 (Esquema 4,
R^{VII}, R^{VIII} = S- alquilo, 1,0 eq.) y aleación de
Al-Ni (Aldrich nº 22.165-1, "J"
mg) en EtOH absoluto ("K" ml) se añade lentamente NaOH 3,0 M
(ac., "L" gotas) a temperatura ambiente. Se añade otra porción
de EtOH absoluto "M" ml) después de "N" h de agitación,
antes de filtrar a través de celite®. Después, el filtrado se
reparte entre acetato amónico acuoso y MTBE. La fase orgánica se
seca sobre sulfato sódico anhidro y se filtra a través de un tapón
corto de gel de sílice, antes de concentrar a vacío, para
proporcionar el producto bruto.
Esquema
4
Introducción de sustituyentes
adicionales y modificaciones sintéticas de las
4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-onas
La desprotección (es decir, cambiar el
sustituyente R^{I} de no ser hidrógeno a ser hidrógeno) se puede
hacer por diferentes procedimientos conocidos dependiendo de la
naturaleza del sustituyente R^{I}. Por ejemplo, cuando R^{I} =
CH_{2}Ph la desprotección se puede hacer por hidrogenolisis (para
un protocolo representativo véase el procedimiento F), y cuando
R^{I} = CH_{3} la desprotección se puede hacer por tratamiento
con BBr_{3} (para un protocolo representativo véase el
procedimiento K).
Procedimiento
K
A una solución fría (baño de hielo seco/acetona)
y agitada del sustrato de aril-metil-éter (1,0 eq.)
en DCM seco ("J" ml) se añade BBr_{3} (solución 1,0 M en
DCM, "K" eq.). Después la mezcla se deja que alcance "L"
ºC, y se mantiene a esa temperatura durante "M" h antes de
inactivarla con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico.
Después los materiales orgánicos se recogen en EtOAc. Esta solución
se seca sobre sulfato sódico anhidro antes de pasarla por un tapón
corto de gel de sílice y concentrarla a vacío para proporcionar el
producto bruto.
En el Esquema 5 se muestra una ruta general para
construir el núcleo de tetrahidrofenantrona de fórmula III. Esta
metodología se basa en la química descrita por Fétizon y Delobelle,
C.R. Hebd. Seances Acad. Sci., 1957, 245;
850-852, y por Howell y Taylor, J. Chem.
Soc., 1958, 1248-1253. En la etapa 1, la
tetralona 12 se forma por oxidación de la enona 11 con mCPBA. La
anulación de tipo Robinson de la tetralona 12 con la enona 13 da
como resultado la fenantrona 14. Los protocolos representativos
para la etapa 1 (procedimiento L) y etapa 2 (procedimiento M) en el
Esquema 5 son los siguientes:
Procedimiento
L
A una solución enfriada (\sim5ºC) de 1,0 eq. de
la olefina en DCM se añadió en porciones con agitación mCPBA
(dispersión en agua al 50% en peso, 1,2 eq.) a una velocidad tal que
la temperatura nunca superara 10ºC. Después la mezcla se agitó a
5-10ºC durante 12 h antes de filtrar a través de
celite® y lavar el filtrado con solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico, agua, y solución acuosa saturada de NaCl. A la
solución así obtenida se añadió PPTS (0,05 eq.) antes de calentar a
reflujo durante 2,5 h. Después le siguió la concentración a vacío
para dar el producto bruto.
Procedimiento
M
A una solución agitada de la tetralona (1,0 eq.)
en tolueno o benceno, se añadió primero la pareja de acoplamiento de
la enona (1,2 eq.), seguido del catalizador pTsOH (0,05 eq.).
Después de calentar a 85ºC durante 20 h, la mezcla se filtró a
través de un tapón corto de gel de sílice. La elución de este tapón
con suficiente MTBE para liberar todo el material deseado, seguido
de concentración del eluato a vacío, proporcionaron el producto
bruto.
Esquema
5
Una ruta general para derivados
de tetrahidrofenantren-2-onas
4
La desprotección (es decir, el cambio del
sustituyente R^{I} de no ser hidrógeno o ser hidrógeno) se puede
hacer por varios procedimientos diferentes conocidos dependiendo de
la naturaleza del sustituyente R^{I}. Por ejemplo, cuando R^{I}
= CH_{3}, la desprotección se puede hacer por tratamiento con
BBr_{3} (para un protocolo representativo véase el procedimiento
O).
Procedimiento
O
A una solución fría (baño de hielo seco/acetona)
y agitada de aril-metil-éter (1,0 eq.) en DCM seco
se añadió BBr_{3} (solución en DCM 1,0 M). Después se dejó que la
mezcla alcanzara -20ºC, y se mantuvo a esa temperatura durante el
tiempo indicado antes de inactivar con solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico. Después los materiales orgánicos se recogieron
en EtOAc. Esta solución se secó (sulfato sódico anhidro) antes de
pasarla por un tapón corto de gel de sílice y concentrar a vacío
para dar el producto bruto.
Las
3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-onas
14 (Esquema 5) se pueden modificar adicionalmente usando
procedimientos conocidos para las reacciones de los grupos
funcionales enona y carbonilo como se muestra en el Esquema 6. Por
ejemplo, se puede introducir un sustituyente R^{IV} que no es
hidrógeno en (20) por tratamiento de 14 con un reactivo de
organocobre que lleve el sustituyente R^{IV} (véase Lipshuts B.H.
"Synthetic Procedures Involving Organocopper Reagents"
en "Organometallics in Synthesis", Schlosser M. (ed.),
John Wiley & Sons 1994), o por tratamiento de 4 con un complejo
de organotitanato (véase Flemming, S. y col., Tet. Lett.
1994, 35 (33), 6075-6078 y Kabbara, S. y col.,
Liebigs Ann. 1995, 401-406. Un protocolo
para introducir un sustituyente R^{IV} que no es hidrógeno
(procedimiento P y Q, etapa 1 del Esquema 6) es como sigue:
Procedimiento
P
A una suspensión fría (baño de hielo
seco/acetona) de CuCN en éter dietílico se añadió con agitación una
solución del alquil-litio. Después se dejó que la
mezcla alcanzara 0ºC antes de volver a enfriarla (baño de hielo
seco/acetona). Después se añadió gota a gota una solución de 1,0
eq. de la enona. Se continuó agitando a esta temperatura, y durante
el tiempo indicado, antes de inactivar con solución acuosa saturada
de NH_{4}Cl. Después, los materiales orgánicos se recogieron en
EtOAc. Esta solución se secó (sulfato sódico anhidro) y se filtró a
través de un tapón corto de gel de sílice antes de concentrar a
vacío, para dar el producto bruto.
Procedimiento
Q
A una suspensión fría (-30ºC) de isopropóxido de
titanio (IV) en THF anhidro se añadió con agitación, una solución
del cloruro de alquilmagnesio. Después se dejó que la mezcla
alcanzara 0ºC, antes de enfriar otra vez (baño de hielo
seco/acetona). Después se añadieron gota a gota una solución de
acetoacetonato de níquel (II) (0,05 eq.) y la enona (1,0 eq.) en
THF anhidro. Se continuó agitando a -15ºC durante 30 min, y después
la mezcla se agitó a t.a. toda la noche. La mezcla se diluyó con
éter dietílico y se inactivó con agua. Después de agitar durante 1
h, el precipitado se filtró y el residuo se concentró a vacío para
dar el producto bruto.
En la etapa 2 del Esquema 6, el grupo funcional
carbonilo de 14 se puede reducir usando la química de carbonilos
tradicional. Un protocolo representativo (procedimiento R) para
reducir los grupos carbonilo, es como sigue:
Procedimiento
R
A una solución fría (-40ºC) de la enona (1,0 eq.)
en acetonitrilo se añadió con agitación, borohidruro sódico (5,0
eq.), seguido de ácido trifluoroacético (un 1/4 del volumen de
acetonitrilo). Después la mezcla que quedaba se dejó que alcanzara
la temperatura ambiente en aproximadamente 1 h, y después se agitó a
esta temperatura durante otras 2 h, antes de inactivar con solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico. El material orgánico se
recogió en EtOAc, se secó (sulfato sódico anhidro), y se filtró a
través de un tapón corto de gel de sílice antes de concentrar a
vacío para dar el producto bruto.
Otro ejemplo es la introducción de hidrógeno como
sustituyente R^{IV} en (10) por hidrogenación de 4 ó 6 (etapa 3 y
4 del Esquema 6). Un protocolo representativo (procedimiento S)
para la hidrogenación es como sigue:
Procedimiento
S
Un matraz que contenía una solución del sustrato
(1,0 eq.) y un catalizador de paladio, se vacío y se cargó con
hidrógeno tres veces antes de agitar la mezcla a temperatura
ambiente y presión atmosférica durante el tiempo indicado. El
tratamiento se hizo filtrando la mezcla a través de un tapón corto
de celite®, seguido de concentración del filtrado a vacío para
obtener el producto bruto.
En la etapa 5 y 6 del Esquema 6, el grupo
carbonilo de la cetona 7 se puede alterar usando la química de
carbonilos tradicional para generar los derivados 19 y 20. Por
ejemplo, el tiocetal 19 se puede preparar a partir de 17 por
tratamiento con un ditiol en condiciones ácidas, la
N-oxima 20 (R^{VII} = N) se puede preparar a
partir de 17 por tratamiento con hidroxilamina, y la tiocetona 10
(R^{VII} = S) se puede preparar a partir de 17 por tratamiento con
el reactivo de Lawesson. Los protocolos representativos
(procedimientos T y U) para preparar los tiocetales ((19), R^{V},
R^{VI} = S-alquilo) y N-oximas a
partir de 17 son como siguen:
Procedimiento
T
A una solución fría (baño de hielo seco/acetona)
de la cetona 17 (Esquema 6, 1,0 eq.) en DCM seco se añade el ditiol
(2,0 eq.) seguido de BF_{3}.OEt_{2} (1,5 eq.) con agitación.
Después la mezcla se deja que alcance lentamente la temperatura
ambiente, y se agita a esta temperatura durante el tiempo indicado
antes de inactivarla con solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico. Después las fases orgánicas se recogen en EtOAc. Esta
solución se seca sobre sulfato sódico anhidro antes de pasarla por
un tapón corto de gel de sílice y concentrar a vacío para dar el
producto bruto.
Procedimiento
U
Una mezcla de la cetona, NH_{2}OH.HCl (10 eq.)
y acetato sódico (10 eq.) se agita en metanol en atmósfera de
N_{2} a t.a. durante 3 días. Se añade agua y después los
materiales orgánicos se recogen en EtOAc. Esta solución se seca
sobre sulfato sódico anhidro antes de pasarla por un tapón corto de
gel de sílice y concentrar a vacío para dar el producto bruto.
Procedimiento
V
Se añade
5-bromo-1-penteno en
THF anhidro a magnesio en THF anhidro, a una velocidad tal que la
mezcla refluya moderadamente (se añade un cristal de I_{2} para
iniciar la reacción). Después de la adición, la mezcla de reacción
se calienta a 70ºC durante 30 minutos, y se deja enfriar a
temperatura ambiente.
A una solución agitada del reactivo de Grignard
antes descrito (4,0 eq.) se añade la cetona 20, Esquema 4 (1 eq.) a
temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agita a durante 20
minutos antes de inactivarla con solución acuosa saturada de
NH_{4}Cl. Después los materiales orgánicos se recogen en EtOAc.
Esta solución se seca sobre sulfato sódico anhidro y se filtra a
través de un tapón corto de gel de sílice para dar el producto
bruto.
\newpage
Esquema
6
Modificaciones de la
tetrahidrofenantren-2-ona 14 en la
posición
10
Los siguientes ejemplos representan realizaciones
preferidas, pero no limitantes, de la invención. Los ejemplos
1-54 se refieren a compuestos de fórmulas I y II, y
los Ejemplos 55-75 se refieren a compuestos de
fórmula III.
Etapa
1
A una mezcla agitada de
m-yodo-anisol (47,2 g, 202 mmol) y
DMF (20 ml) se añadió gota a gota POCl_{3} (1,1 eq.). Después la
mezcla se calentó a 100ºC durante 12 h antes de la adición
secuencial de porciones adicionales de DMF (12 ml) y POCl_{3}
(0,5 eq.), y después se agitó otra vez 12 h a 100ºC. Después la
mezcla oscura se vertió en 500 ml de NaOH 2,0 M antes de extraer
con éter dietílico y DCM. Los extractos combinados se secaron sobre
sulfato sódico anhidro antes de concentrar a vacío, para dar el
producto bruto en forma de un jarabe oscuro, que se purificó usando
cromatografía ultrarrápida con gel de sílice dos veces con
EtOAc/n-heptano (8:2, vol:vol) como eluyente. Se
obtuvo el
2-yodo-4-metoxi-benzaldehído
en forma de agujas blancas por concentración moderada de la
solución obtenida después de cromatografía. Se obtuvo otra porción
de
2-yodo-4-metoxi-benzaldehído
de las aguas madres. RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
9,90 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,95 (ddd, 1H), 3,85 (s,
3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 195,05, 165,5, 131,75,
128,75, 125,60, 114,95, 102,30, 55,70.
Etapa
2
A una solución agitada de
2-yodo-4-metoxi-benzaldehído
(558 mg, 2,13 mmol) en una mezcla de agua-acetona
(6,0 ml, 3:2), se añadió NaOH acuoso (16,0 M, 1,2 eq.) antes de
calentar a reflujo durante 10 min. El precipitado amarillo formado
por enfriamiento a t.a. se recogió, se lavó con agua y se secó sobre
P_{2}O_{5} para dar la
4-(2-yodo-4-metoxi-fenil)-but-3-en-2-ona.
RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (d, 1H), 7,50 (d,
1H), 7,40 (d, 1H), 6,90 (DD, 1H), 6,45 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,40
(s, 3H).
Etapa
3
El yoduro de arilo
4-(2-yodo-4-metoxi-fenil)-but-3-en-2-ona
(362 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento A ("J" =
but-3-en-1-ol,
"K" = 2,5, "L" = 8,0, "M" = 4, "N" = 3,5).
Después el material obtenido se trató de acuerdo con el
procedimiento B ("N" = 3 0, "O" = 0,3, "P" = 25,
"Q" = 20). El producto bruto obtenido se purificó por
cromatografía ultrarrápida con gel de sílice usando
EtOAc:n-heptano (gradiente por pasos 2,5:97,5, 5:95,1:9)
como eluyente, seguido de fraccionamiento con PHPLC. La primera
fracción eluida contenía
(rac)-(4aR,10aS)-7-Metoxi-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(sólido amarillento) y la segunda
(rac)-(4aS,10aS)-7-Metoxi-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(sólido blanco).
(rac)-(4aR,10aS)-7-Metoxi-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona:
ES/EM m/z: 229,3 (pos., M+H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 6,95-7,05 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,65 (d,
1H), 6,05 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,35-3,45 (m,
1H), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,55-2,75
(m, 3H), 1,70-2,00 (m, 2H).
(rac)-(4aS,10aS)-7-Metoxi-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(sólido blanco): ES/EM m/z: 229,3 (pos., M+H); RMN ^{1}H (270
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,75 (dd,
1H), 6,70 (d, 1H), 6,10 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,20 (dd, 1H),
2,90-3,10 (m, 3H), 2,25-2,50 (m,
2H), 2,10-2,20 (m, 1H), 1,65-1,80
(m, 1H).
Etapa
4
El sustrato
(rac)-(4aS,10aS)-7-metoxi-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(30 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento F ("J" =
metanol, "K" = 5,0, "L" = Pd/C al 5%, "M" = 10,
"N" = 24) para obtener la
(rac)-(4aS,10aS)-7-metoxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona.
ES/EM m/z: 231,1 (pos.,M+H).
Etapa
5
El sustrato
(rac)-(4aS,10aS)-7-metoxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(28 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento K ("J" = 1,0,
"K" = 3,0, "L" = -20, "M" = 4,0). El producto bruto
se purificó en Chromatotron usando EtOAc:n-heptano (3:7,
vol:vol) como eluyente para dar la
(rac)-(4aS,10aS)-7-Hidroxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(sólido blanco). ES/EM m/z: 217,0 (pos., M+H), 215,2 (neg.,
M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,00 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,70 (s, 1H),
3,05-3,15 (m, 1H), 2,75-3,00 (m,
2H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,35-2,55
(m, 2H), 2,25 (t, 1H), 2,05-2,15 (m, 1H),
1,95-2,05 (m, 1H), 1,40-1,80 (m,
3H).
La cetona
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(9,3 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento G ("J" = 2,5,
"K" = 1,2-etanoditiol, "L" = 2,0,
"M" = 12). El producto se purificó en el Chromatotron, usando
EtOAc:n-heptano (2:8, vol:vol) como eluyente para dar el
(rac)-(4aS,10aS)-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(sólido blanco). ES/EM m/z: 292,9 (pos., M+H), 290,8 (neg.,
M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,10 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,50 (s, 1H),
3,25-3,40 (m, 4H), 2,70-2,90 (m,
3H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,20 (dc, 1H), 2,00 (dt,
1H), 1,75-1,90 (m, 3H), 1,40-1,60
(m, 2H), 1,20-1,35 (m, 1H).
y
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(E3b)
Etapa
1
y
El yoduro de arilo
4-(2-yodo-4-metoxi-fenil)-but-3-en-2-ona
(325 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento A ("J" =
2-metil-but-3-en-1-ol,
"K" = 2,5, "L" = 8,0, "M" = 10, "N" = 3,0).
Después el material obtenido se trató de acuerdo con el
procedimiento B ("N" = 25, "O" = 0,5, "P" = 40,
"Q" = 4). El producto bruto obtenido se fraccionó en el
Chromatotron usando EtOAc:n-heptano (2:8,9:1, gradiente
lento por pasos) como eluyente. La primera fracción eluida
contenía
(rac)-(4aS,10aS)-7-metoxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(sólido), la segunda una mezcla de
(rac)-(4aR,10aS)-7-metoxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
y
(rac)-(4aS,10aS)-7-metoxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
y la tercera
(rac)-(4aR,10aS)-7-metoxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona.
(rac)-(4aS,10aS)-7-Metoxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona:
ES/EM m/z: 243,4 (pos., M+H); RMN ^{1}H (270
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,00 (d, 1H), 6,90 (d 1H), 6,75 (dd, 1H),
6,70 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,20 (dd, 1H), 3,05 (dd,
1H), 2,90-3,00 (m, 2H), 2,40-2,55
(m, 1H), 1,80-1,90 (m, 2H), 0,95 (s, 3H).
Etapa
2
y
Se usó como sustrato una mezcla de
(rac)-(4aR,10aS)-7-metoxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
y
(rac)-(4aS,10aS)-7-metoxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(43 mg, 3:2) de acuerdo con el procedimiento K ("J" = 3,0,
"K" = 4,0, "L" = -20, "M" = 12). El producto bruto
así obtenido se purificó en el Chromatotron usando
EtOAc:n-heptano (3:7) como eluyente, seguido de
fraccionamiento en el PHPLC. La primera fracción eluida
contenía
(rac)-(4aR,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona,
y la segunda una mezcla de
(rac)-(4aR,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
y
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona.
(rac)-(4aR,10aS)-7-Hidroxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona:
ES/EM m/z: 229,3 (pos.,
M+H), 227,2 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,95 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 5,00-5,30 (s ancho, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,80-2,85 (m, 2H), 2,65 (dd, 1H), 2,50 (dd, 1H), 1,80-1,95 (m, 1H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,15 (s, 3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta
M+H), 227,2 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,95 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 5,00-5,30 (s ancho, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,80-2,85 (m, 2H), 2,65 (dd, 1H), 2,50 (dd, 1H), 1,80-1,95 (m, 1H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,15 (s, 3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta
(rac)-(4aS,10aS)-7-Hidroxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona:
RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,95 (d, 1H), 6,90 (d,
1H), 6,60-6,70 (m, 2H), 6,00 (d, 1H), 3,20 (dd, 1H),
3,05 (dd, 1H), 2,90-3,00 (m, 2H), 2,45 (dd, 1H),
1,80-1,90 (m, 2H), 0,95 (s, 3H); RMN ^{13}C
(CDCl_{3}) \delta 199,70, 161,05, 154,00, 136,95, 129,25,
127,35, 125,80, 115,55, 113,10, 42,50, 37,50, 35,45, 34,55, 25,90,
17,00.
\newpage
Etapa
1
Usando el bromuro alílico
1-bromo-2-hepteno
(9,5 g) y el aldehído formaldehído (solución al 37% en agua) como
materiales de partida de acuerdo con el procedimiento D ("J" =
3,0, "K" = 18), se obtuvo un producto bruto. Este se purificó
por destilación (79-81ºC/65 mm de Hg) para dar el
(rac)-2-Butil-but-3-en-1-ol
en forma de un aceite incoloro. RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 5,40-5,80 (m, 1H),
4,90-5,20 (m, 2H), 3,85-4,05 (m, 1H
- OH), 3,55 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H), 1,90-2,25 (m,
1H), 1,05-1,45 (m, 6H), 0,80 (t, 3H).
Etapa
2
El yoduro de arilo
4-(2-yodo-4-metoxi-fenil)-but-3-en-2-ona
(107 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento A ("J" =
(rac)-2-butil-but-3-en-1-ol,
"K" = 2,5, "L" = 8,0, "M" = 28, "N" = 72). El
material obtenido después se trató de acuerdo con el procedimiento B
("N" = 5,0, "O" = 0,5, "P" = 40, "Q" = 2). La
(rac)-(4aS,10aS)-10a-butil-7-metoxi-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
bruta obtenida se usó directamente en la etapa 3.
Etapa
3
El sustrato
(rac)-(4aS,10aS)-10a-butil-7-metoxi-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(10 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento K ("J" = 1,0,
"K" = 4,0, "L" = -20, "M" = 12). El producto bruto
se purificó en el Chromatotron, usando EtOAc:n-heptano
(2:8) como eluyente para dar la
(rac)-(4aS,10aS)-10a-butil-7-hidroxi-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona.
ES/EM m/z: 271,3 (pos., M+H), 268,9 (neg.,
M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,00 (dd, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,05 (d, 1H), 3,25 (dd,
1H), 3,05 (dd, 1H), 2,85-2,90 (m, 2H), 2,55 (dd,
1H), 2,10-2,15 (m, 1H), 1,70-1,80
(m, 1H), 1,15-1,50 (m, 6H), 0,85 (t, 3H).
Etapa
1
La enona
(rac)-(4aS,10aS)-7-metoxi-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(39 mg) del Ejemplo 1 se disolvió en éter dietílico/THF (3,0 ml,
2:1), se trató de acuerdo con el procedimiento E ("J" = CuCN,
"K" = 2,2, "L" = 2,0, "M" = éter dietílico, "N"
= n-butil-litio [solución en hexanos 1,6 M],
"O" = 4,2, "P" = -78, "Q" = 0,5). El producto bruto
consistía en una mezcla de
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-butil-7-metoxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
y
(rac)-(1R,4aS,10aS)-1-butil-7-metoxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona,
que se usó en la siguiente etapa (etapa 2).
Etapa
2
Como sustrato, una mezcla de
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-butil-7-metoxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
y
(rac)-(1R,4aS,10aS)-1-butil-7-metoxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
de la etapa 1 se trató de acuerdo con el procedimiento K ("J" =
1,0, "K" = 3,0, "L" = -20, "M" = 4,0). El producto
bruto obtenido se purificó en el Chromatotron, usando
EtOAc:n-heptano (3:7, vol:vol) como eluyente para dar una
mezcla de
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
y
(rac)-(1R,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-1,4,4a,9,10,
10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona en forma de vidrio. ES/EM m/z (mezcla): 273,1 (pos., M+H), 271,0 (neg., M-H); RMN ^{1}H (señales de la mezcla que se pueden distinguir, 270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,05 (d, H-C5, isómero minoritario), 7,00 (d, H-C5, isómero mayoritario), 4,57 (s, -OH, isómero minoritario), 4,55 (s, -OH, isómero mayoritario).
10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona en forma de vidrio. ES/EM m/z (mezcla): 273,1 (pos., M+H), 271,0 (neg., M-H); RMN ^{1}H (señales de la mezcla que se pueden distinguir, 270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,05 (d, H-C5, isómero minoritario), 7,00 (d, H-C5, isómero mayoritario), 4,57 (s, -OH, isómero minoritario), 4,55 (s, -OH, isómero mayoritario).
Una mezcla de las cetonas
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
y
(rac)-(1R,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(2:1 o 1:2, 10,5 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento G
("J" = 2,5'', "K" = 1,2-etanoditiol,
"L" = 2,0, "M" = 12). El producto bruto obtenido se
purificó en el Chromatotron, usando EtOAc:n-heptano (2:8)
como eluyente para dar una mezcla de
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-butil-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
y
(rac)-(1R,4aS,10aS)-1-butil-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
en forma de un vidrio incoloro. ES/EM m/z (mezcla): 349,3 (pos.,
M+H), 347,2 (neg., M-H); RMN ^{1}H (señales de la
mezcla que se pueden distinguir, 270 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,110 (d, H-C5, isómero minoritario), 7,120 (d,
H-C5, isómero mayoritario), 4,505 (s, OH, isómero
minoritario), 4,495 (s, -OH. isómero mayoritario), 0,875 (d,
CH_{3}, isómero minoritario), 0,905 (t, CH_{3}, isómero
mayoritario).
Etapa
1
La enona
(rac)-(4aS,10aS)-7-metoxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(39 mg) del Ejemplo 3 disuelto en éter dietílico (1,5 ml) se trató
de acuerdo con el procedimiento E ("J" = CuCN, "K" = 2,0,
"L" = 2,5, "M" = éter dietílico, "N" =
n-butil-litio [solución en hexanos 1,6 M],
"O" = 4,0, "P" = -78, "Q" = 0,5) para proporcionar
la
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-butil-7-metoxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
bruta que se usó en la siguiente etapa.
Etapa
2
Como sustrato, la
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-butil-7-metoxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(49 mg) de la etapa previa, se trató de acuerdo con el
procedimiento K ("J" = 2,0, "K" = 3,5, "L" = -20,
"M" = 5,0). El producto bruto así obtenido se purificó en el
Chromatotron, usando EtOAc:n-heptano (2:8,4:6, vol:vol;
gradiente por pasos) como eluyente, para dar la
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona.
ES/EM m/z: 287,2 (pos., M+H), 285,1 (neg., M-H);
RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,90 (d, 1H),
6,60-6,65 (m, 2H), 5,00 (s ancho, 1H), 3,00 (dd,
1H), 2,70-2,95 (m, 4H), 2,45 (dt, 1H), 2,30 (t,
1H), 1,90-2,05 (m, 1H), 1,70-1,80
(m, 1H), 1,55-1,65 (m, 1H),
1,40-1,50 (m, 2H), 1,10-1,35 (m,
4H), 1,05 (s, 3H), 0,90 (t, 3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta
14,00, 17,95, 22,70, 26,70, 27,95, 30,15, 32,55, 35,05, 38,60,
41,75, 41,85, 46,35, 112,85, 115,05, 126,25, 130,45, 137,25,
154,05, 212,40.
La cetona
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(11 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento G ("J" = 2,0,
"K" = 1,2-etanoditiol, "L" = 2,0, "M"
= 12). El producto bruto se purificó en el Chromatotron usando
EtOAc:n-heptano (2:8, vol:vol) como eluyente para dar el
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-butil-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno.
ES/EM m/z: 363,4 (pos., M+H), 361,3 (neg., M-H); RMN
^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,05 (d, 1H),
6,50-6,65 (m, 2H), 4,65 (s, 1H),
3,25-3,35 (m, 4H), 1,80-2,95 (m,
9H), 1,10-1,65 (m, 7H), 0,85 (t, 3H), 0,80 (s,
3H).
El tiocetal
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-butil-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahi-
dro-fenantreno (6,2 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento J ("J" = 100, "K" = 3,0, "L" = 5, "M" = 10, "N" = 96) para proporcionar la (rac)-(1S,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno. ES/EM m/z: 273,4 (pos., M+H), 271,3 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,05 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 3,0-4,0 (s ancho, 1H), 2,65-2,95 (m, 2H), 2,60 (dd, 1H), 2,10 (dd, 1H), 1,70-1,95 (m, 2H), 1,10-1,70 (m, 12H), 0,90 (t, 3H), 0,85 (s, 3H).
dro-fenantreno (6,2 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento J ("J" = 100, "K" = 3,0, "L" = 5, "M" = 10, "N" = 96) para proporcionar la (rac)-(1S,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno. ES/EM m/z: 273,4 (pos., M+H), 271,3 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,05 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 3,0-4,0 (s ancho, 1H), 2,65-2,95 (m, 2H), 2,60 (dd, 1H), 2,10 (dd, 1H), 1,70-1,95 (m, 2H), 1,10-1,70 (m, 12H), 0,90 (t, 3H), 0,85 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El bromuro alílico
1-bromo-2-penteno
(2,49 g) y el aldehído acetaldehído se usaron como materiales de
partida de acuerdo con el procedimiento D ("J" = 3,0, "K"
= 18). El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida
en gel de sílice usando EtOAc:n-heptano (3:7) como eluyente,
para dar el
(rac)-(2R,3R)-(rac)-(2S,3R)-3-etilpent-4-en-2-ol
en forma de un aceite. RMN ^{1}H (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 5,45-5,65 (m,
1H), 4,95-5,20 (m, 2H), 3,50-3,75
(m, 1H), 1,30-2,00 (m, 3H), 1,10 (d,3H), 0,85
(t,3H).
Etapa
2
El yoduro de arilo
4-(2-yodo-4-metoxi-fenil)-but-3-en-2-ona
(51 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento A ("J" =
(rac)-(2R,3R)-(rac)-(2S,3R)-3-etil-pent-4-en-2-ol,
"K" = 2,5, "L" = 8,0, "M" = 44, "N" = 48). El
residuo obtenido se disolvió en DCM (9,0 ml) y se agitó con KOH
acuoso 2,0 M (1,0 ml) a reflujo durante 12 h antes de lavar esta
solución con agua. Se volvió a extraer la fase acuosa con EtOAc,
seguido de secado sobre sulfato sódico anhidro de las fases
orgánicas combinadas, y concentración de estas a vacío para dar una
mezcla de
(rac)-(4aS,10aR)-10a-etil-7-metoxi-3-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-1-ona
y
(rac)-(4aR,10aR)-10a-etil-7-metoxi-3-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-1-ona
que se usó en la siguiente etapa.
(rac)-(4aS,10aR)-10a-Etil-7-metoxi-3-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-1-ona:
ES/EM m/z: 271,3 (pos., M+H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,1 (d, 1H), 6,55-6,75 (m, 2H),
5,75-5,90 (m, 1H), 3,75 (s, 3H),
3,1-3,3 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 3H),
2,3-2,5 (m, 2H), 1,8-2,1 (m, 3H),
1,0-1,7 (m, 3H), 0,6-0,9 (m, 3H).
(rac)-(4aR,10aR)-10a-Etil-7-metoxi-3-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-1-ona:
ES/EM m/z: 271,3 (pos., M+H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,20 (d, 1H), 6,55-6,75 (m, 2H),
5,75-5,90 (m, 1H), 3,75 (s, 3H),
3,1-3,3 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 3H),
2,3-2,5 (m, 2H), 1,8-2,1 (m, 3H),
1,0-1,7 (m, 3H), 0,6-0,9 (m,
3H).
Etapa
3
Como sustrato se usó una mezcla de
(rac)-(4aS,10aR)-10a-etil-7-metoxi-3-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenan-
tren-1-ona y (rac)-(4aR,10aR)-10a-etil-7-metoxi-3-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-1-ona (26 mg) de
acuerdo con el procedimiento K ("J" = 2,5, "K" = 4,0, "L" = -20, "M" = 12). El producto bruto sí obtenido se purificó en un Chromatotron usando EtOAc-n-heptano (3:7) como eluyente para dar una mezcla de (rac)-(4aS,10aR)-10a-etil-7-hidroxi-3-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-1-ona y (rac)-(4aR,10aR)-10a-etil-7-hidroxi-3-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-1-ona
tren-1-ona y (rac)-(4aR,10aR)-10a-etil-7-metoxi-3-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-1-ona (26 mg) de
acuerdo con el procedimiento K ("J" = 2,5, "K" = 4,0, "L" = -20, "M" = 12). El producto bruto sí obtenido se purificó en un Chromatotron usando EtOAc-n-heptano (3:7) como eluyente para dar una mezcla de (rac)-(4aS,10aR)-10a-etil-7-hidroxi-3-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-1-ona y (rac)-(4aR,10aR)-10a-etil-7-hidroxi-3-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-1-ona
(rac)-(4aS,10aR)-10a-Etil-7-hidroxi-3-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-1-ona:
ES/EM m/z: 257,2 (pos., M+H), 255,1 (neg., M-H); RMN
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,00 (d, 1H), 6,70 (d, 1H),
6,60 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,95 (s, 1H, OH),
3,15-3,25 (m, 1H), 2,70-2,85 (m,
3H), 2,40-2,45 (m, 2H), 1,95 (s, 3H),
1,50-1,60 (m, 1H),
1,35-1-45 (m, 2H), 0,80 (s, 3H).
(rac)-(4aR,10aR)-10a-Etil-7-hidroxi-3-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-1-ona:
ES/EM m/z: 257,2 (pos., M+H), 255,1 (neg., M-H); RMN
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10 (d, 1H), 6,70 (d, 1H),
6,60 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,00 (s, H-OH),
3,15-3,25 (m, 1H), 2,70-2,85 (m,
3H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,0 (s, 3H),
1,50-1,60 (m, 1H),
1,35-1-45 (m, 2H), 0,75 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
La enona
(rac)-(4aS,10aS)-7-metoxi-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(31 mg) ddel Ejemplo 1 disuelta en éte dietílico/THF (3,0 ml, 2:1),
se trató de acuerdo con el procedimiento E ("J" = CuCN,
"K" = 2,2, "L" = 2,0, "M" = éter dietílico, "N"
= n-butil-litio [solución en hexanos 1,6 M],
"O" = 4,2, "P" = -78, "Q" = 0,5) con la siguiente
excepción. Se añadió yoduro de metilo (65 eq.) a la mezcla de
reacción, y se continuó agitando durante otras 40 h a temperatura
ambiente antes de inactivar. El producto bruto se purificó en el
Chromatotron, usando EtOAc:n-heptano (1:9, vol:vol) como
eluyente, para dar la
(rac)-(1R,2S,4aS,10aS)-1-butil-7-metoxi-2-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona,
(rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1-butil-7-metoxi-2-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
y
(rac)-(1S,4R,4aR,10aS)-1-butil-7-metoxi-2-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
como una mezcla
(vidrio incoloro) que se usó en la siguiente etapa (etapa 2).
(vidrio incoloro) que se usó en la siguiente etapa (etapa 2).
Etapa
2
Como sustrato se trató una mezcla (22,5 mg) de
(rac)-(1R,2S,4aS,10aS)-1-butil-7-metoxi-2-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona,
(rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1-butil-7-metoxi-2-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fe-
nantren-3-ona y (rac)-(1S,4R,4aR,10aS)-1-butil-7-metoxi-2-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona de la etapa previa (etapa 1) se trató de acuerdo con el procedimiento K ("J" = 2,0, "K" = 3,0, "L" = -20, "M" = 20). El producto bruto así obtenido se purificó en el Chromatotron, usando EtOAc:n-heptano (3:7) como eluyente. Después este material se volvió a fraccionar usando PHPLC. Se obtuvo la (rac)-(1S,4R,4aR,10aS)-1-butil-7-hidroxi-2-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona (3,5 mg) en la primera fracción eluida, una mezcla de (rac)-(1R,2S,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-2-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona y (rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-2-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona en la segunda, y la (rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1-butil-7-metoxi-2-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona en la tercera.
nantren-3-ona y (rac)-(1S,4R,4aR,10aS)-1-butil-7-metoxi-2-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona de la etapa previa (etapa 1) se trató de acuerdo con el procedimiento K ("J" = 2,0, "K" = 3,0, "L" = -20, "M" = 20). El producto bruto así obtenido se purificó en el Chromatotron, usando EtOAc:n-heptano (3:7) como eluyente. Después este material se volvió a fraccionar usando PHPLC. Se obtuvo la (rac)-(1S,4R,4aR,10aS)-1-butil-7-hidroxi-2-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona (3,5 mg) en la primera fracción eluida, una mezcla de (rac)-(1R,2S,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-2-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona y (rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-2-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona en la segunda, y la (rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1-butil-7-metoxi-2-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona en la tercera.
(rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1-Butil-7-hidroxi-2-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona:
ES/EM m/z:
287,2 (pos., M+H), 285,1 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,00 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,65 (s ancho, 1H), 2,80-3,05 (m, 4H), 2,70 (t, 1H), 2,20 (t, 1H), 1,95-2,10 (m, 2H), 1,65-1,90 (m, 2H), 1,00-1,40 (m, 6H), 1,05 (d, 3H, CH_{3}-C2), 0,85 (t, 3H).
287,2 (pos., M+H), 285,1 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,00 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,65 (s ancho, 1H), 2,80-3,05 (m, 4H), 2,70 (t, 1H), 2,20 (t, 1H), 1,95-2,10 (m, 2H), 1,65-1,90 (m, 2H), 1,00-1,40 (m, 6H), 1,05 (d, 3H, CH_{3}-C2), 0,85 (t, 3H).
(rac)-(1R,2S,4aS,10aS)-1-Butil-7-hidroxi-2-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona:
RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}, señal seleccionada) \delta 1,25
(d, 3H, CH_{3}-C2).
(rac)-(1S,4R,4aR,10aS)-1-Butil-7-hidroxi-4-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona:
ES/EM m/z:
287,2 (pos., M+H), 285,1 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}, señal seleccionada) \delta 0,95 (d, 3H, CH_{3}-C4).
287,2 (pos., M+H), 285,1 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}, señal seleccionada) \delta 0,95 (d, 3H, CH_{3}-C4).
Una mezcla (6,0 mg, 1:1) de las cetonas
(rac)-(1R,2S,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-2-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
y
(rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-2-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
se trató de acuerdo con el procedimiento G ("J" = 2,5,
"K" = 1,2-etanoditiol, "L" = 2,0, "M"
=12). El producto bruto se fraccionó usando PHPLC. Se obtuvo el
(rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1-butil-3,3-
etanodiilmercapto-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
de la primera fracción eluida y el
(rac)-(1R,2S,4aS,10aS)-1-butil-3,3-etanodiilmercapto-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
de la segunda.
(rac)-(1R,2S,4aS,10aS)-1-Butil-3,3-etanodiilmercapto-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
ES/EM m/z: 361,3 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,10 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H),
3,5-4,5 (s ancho, 1H), 3,35-3,45 (m,
2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 2,70-2,90
(m, 3H), 2,45-2,55 (m, 2H),
1,90-2,05 (m, 1H), 1,70-1,90 (m,
2H), 1,50-1,70 (m, 4H), 1,10-1,50
(m, 4H), 1,30 (d, 3H), 0,90 (t, 3H).
(rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1-Butil-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenan-
treno: ES/EM m/z: 361,3 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,15 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 3,5-4,0 (s ancho, 1H), 3,10-3,40 (m, 4H), 2,70-2,90 (m, 3H), 2,15-2,25 (m, 1H), 1,80 (t, 1H), 1,50-1,75 (m, 5H), 1,05-1,40 (m, 6H), 1,25 (d, 3H), 0,85 (t, 3H).
treno: ES/EM m/z: 361,3 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,15 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 3,5-4,0 (s ancho, 1H), 3,10-3,40 (m, 4H), 2,70-2,90 (m, 3H), 2,15-2,25 (m, 1H), 1,80 (t, 1H), 1,50-1,75 (m, 5H), 1,05-1,40 (m, 6H), 1,25 (d, 3H), 0,85 (t, 3H).
\newpage
Etapa
1
Una mezcla de
4-hidroxi-2-yodo-benzaldehído
(26,45 g, 106,6 mmol), cloruro de p-metoxibencilo
(1,3 eq.), etil-diisopropilamina (1,4 eq.), y yoduro
sódico (0,1 eq.) en DCM (500 ml) se calentó a reflujo durante 69 h.
Después, la mezcla de reacción se lavó con HCl 1,0 M (ac., 3 x 100
ml), agua (200 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (100
ml), y solución saturada de NH_{4}Cl (100 ml) antes de secar sobre
sulfato magnésico anhidro y concentrar a vacío. El producto bruto
así obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de
sílice, usando EtOAc:n-heptano (1:9, 2:8, 3:7, gradiente por
pasos) como eluyente, para dar el
2-yodo-4-(4-metoxi-benciloxi)-benzaldehído
puro en la primera fracción eluida en forma de un sólido
amarillento, junto con una mezcla de
4-hidroxi-2-yodo-benzaldehído
sin consumir y
2-yodo-4-(4-metoxi-benciloxi)-benzaldehído
puro en la segunda. RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,90
(s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,00 (dd, 1H),
6,90 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
Etapa
2
A una suspensión agitada de
2-yodo-4-(4-metoxi-benciloxi)-benzaldehído
(14,7 g, 39,9 mmol) en una mezcla de agua:acetona (150 ml, 1:2), se
añadió NaOH acuoso (16,0 M, 1,2 eq.) antes de calentar a reflujo
durante 10 min. El precipitado amarillo formado después de añadir
otra porción de agua (100 ml) y dejar enfriar a temperatura
ambiente, se recogió, se lavó con agua, y se secó sobre
P_{2}O_{5} para dar la
4-[2-yodo-4-(4-metoxi-benciloxi)-fenil]-but-3-en-2-ona.
RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (d, 1H),
7,50-7,55 (m, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,95 (dd, 1H),
6,90 (d, 2H), 6,45 (d, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,40 (s,
3H).
Etapa
3
El yoduro de arilo
4-[2-yodo-4-(4-metoxi-benciloxi)-fenil]-but-3-en-2-ona
(2,02 g) se trató de acuerdo con el procedimiento A ("J" =
2-metil-but-3-en-1-ol,
"K" = 1,5, "L" = 4,0, "M" = 2, "N" = 1,5).
Después el material obtenido se trató de acuerdo con el
procedimiento C ("N" = 100, "Q" = 12). El producto bruto
obtenido se fraccionó por PHPLC. La primera fracción eluida contenía
una mezcla de
(rac)-(4aR,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
y
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona,
y la segunda también una mezcla pero con diferentes
proporciones.
Etapa
4
Se añadió a virutas de magnesio rápidamente
agitadas (6,25 eq.) cubiertas con THF seco (1,0 ml),
aproximadamente 1/3 de la cantidad total del
1-bromo-3-metilbutano.
Después se añadió en pequeñas porciones el resto del
1-bromo-3-metilbutano
(total 2,08 eq.), después de haber iniciado la reacción con un
pequeño cristal de yodo, seguido de calentamiento a 60ºC durante 30
min. Después se añadió otra porción de THF seco (3,0 ml) antes de
enfriar (baño de hielo seco/acetona). A esta mezcla fría se añadió
una suspensión de CuI (0,5 eq.) en THF (1,0 ml) antes de dejar que
llegara a 0ºC durante 10 min, y enfriar otra vez (baño de hielo
seco/acetona). Después se añadió gota a gota una solución de una
mezcla de las enonas
(rac)-(4aR,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
y
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(220 mg, 1,0 eq.) en THF (2,0 ml). Se continuó agitando a -78ºC
durante 2 h antes de inactivación y tratamiento como en el
procedimiento E. El producto bruto se purificó en el Chromatotron
usando EtOAc:n-heptano (2:8, 3:7, 4:6, vol:vol; gradiente por
pasos) como eluyente para dar la
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona.
ES/EM m/z: 299,2 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz,
CD_{3}OD) \delta 6,90 (d, 1H), 6,5-6,6 (m, 2H),
3,00 (dd, 1H), 2,75-2,90 (m, 4H), 2,40 (t, 2H),
1,90-2,05 (m, 1H), 1,65-1,80 (m,
2H), 1,40-1,60 (m, 2H), 1,25-1,40
(m, 1H), 0,95-1,20 (m, 2H), 1,05 (s, 3H), 0,90 (t,
6H).
La cetona
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-
ona (48,5 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento G ("J" = 3,0, "K" = 1,2-etanoditiol, "L" = 2,0, "M" = 12). El producto bruto se purificó en el Chromatotron, usando EtOAc:n-heptano (2:8, vol:vol) como eluyente para dar (rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-1-(3-metil-butil)-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno en forma de vidrio. ES/EM m/z: 377,2 (pos., M+H), 375,1 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,00 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 3,20-3,40 (m, 4H), 2,55-2,90 (m, 4H), 2,50 (dd, 1H), 2,25 (d, 1H), 1,00-1,95 (m, 9H), 0,90 (dd, 6H), 0,85 (s, 3H),
ona (48,5 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento G ("J" = 3,0, "K" = 1,2-etanoditiol, "L" = 2,0, "M" = 12). El producto bruto se purificó en el Chromatotron, usando EtOAc:n-heptano (2:8, vol:vol) como eluyente para dar (rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-1-(3-metil-butil)-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno en forma de vidrio. ES/EM m/z: 377,2 (pos., M+H), 375,1 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,00 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 3,20-3,40 (m, 4H), 2,55-2,90 (m, 4H), 2,50 (dd, 1H), 2,25 (d, 1H), 1,00-1,95 (m, 9H), 0,90 (dd, 6H), 0,85 (s, 3H),
Se añadió a virutas de magnesio rápidamente
agitadas (24 eq.) cubiertas con THF seco (1,0 ml), aproximadamente
1/3 de la cantidad total del 2-bromoetilbenceno.
Después se añadió en pequeñas porciones el resto del
2-brometilbenceno (total 2,08 eq. en 2,0 ml de
THF), después de haber iniciado la reacción con un pequeño cristal
de yodo, seguido de calentamiento a 60ºC durante 30 min. Después se
añadió otra porción de THF seco (3,0 ml) antes de enfriar (baño de
hielo seco/acetona). A esta mezcla fría se añadió una suspensión de
CuI (0,5 eq.) en THF (0,5 ml) antes de dejar que llegara a 0ºC
durante 10 min, y enfriar otra vez (baño de hielo seco/acetona).
Después se añadió gota a gota una solución de una mezcla de las
enonas
(rac)-(4aR,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
y
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(78 mg, 1,0 eq.) en THF (2,0 ml) del Ejemplo 3. Se continuó
agitando a -78ºC durante 2 h antes de inactivación y tratamiento
como en el procedimiento E. El producto bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando
EtOAc:n-heptano (1:9,15:85, 2:8, vol:vol; gradiente por
pasos) como eluyente, seguido por PHPLC para dar la
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-fenetil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
junto con la
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona.
ES/EM m/z: 335,2 (pos., M+H), 333,4 (neg., M-H); RMN
^{1}H (270 MHz, CD_{3}CN) \delta 7,10-7,30 (m,
5H), 6,90 (d, 1H), 6,45-6,75 (m, 3H), 2,95 (dd,
1H), 2,60-2,95 (m, 5H), 2,25-2,50
(m, 3H), 1,65-2,00 (m, 3H),
1,15-1,45 (m, 2H), 0,95 (s, 3H).
Etapa
1
Una mezcla de
4-hidroxi-2-yodo-benzaldehído
(28,73 g, 248 mmol), bromuro de bencilo (1,3 eq.),
etil-diisopropilamina (1,4 eq.), y yoduro sódico
(0,1 eq.) en DCM (500 ml) se calentó a reflujo durante 12 h.
Después la mezcla que quedaba se lavó con HCl 1,0 M (ac., 3 x 100
ml), agua (200 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (100
ml), y solución saturada de NH_{4}Cl (100 ml) antes de secar
sobre sulfato magnésico anhidro y concentrar a vacío. El producto
bruto así obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida de
gel de sílice usando EtOAc:n-heptano (0:100, 1:9, 2:8,
gradiente por pasos) como eluyente, para dar el
4-benciloxi-2-yodo-benzaldehído
en forma de un polvo amarillo.
Etapa
2
A una suspensión agitada de
4-benciloxi-2-yodo-benzaldehído
(17,73 g, 52,4 mmol) en una mezcla de agua:acetona (150 ml, 1:2),
se añadió NaOH acuoso (16,0 M, 1,2 eq.) antes de calentar a reflujo
durante 10 min. Se recogió el precipitado amarillento formado
después de haber añadido otra porción de agua (100 ml) y dejado
enfriar a temperatura ambiente, se recogió, se lavó con agua, y se
secó sobre P_{2}O_{5} para dar la
4-(4-benciloxi-2-yodo-fenil)-but-3-en-2-ona
en forma de un polvo amarillo.
Etapa
3
El yoduro de arilo
4-(4-benciloxi-2-yodo-fenil)-but-3-en-2-ona
(6,175 g) se trató de acuerdo con el procedimiento A ("J" =
2-metil-but-3-en-1-ol,
"K" = 1,3, "L" = 4,0, "M" = 0,5, "N" = 1,5). El
material obtenido después se trató de acuerdo con el procedimiento
C ("N" = 150, "Q" = 2). El producto bruto obtenido se
purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando
EtOAc:n-heptano (5:95, 1:9, 2:8, gradiente por pasos) como
eluyente, para dar la
(rac)-(4aS,10aS)-7-benciloxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(polvo amarillento) como el primer material eluido. El segundo
material eluido contenía una mezcla de
(rac)-(4aS,10aS)-7-benciloxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
y
(rac)-(4aS,10aR)-7-benciloxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fe-
nantren-3-ona.
nantren-3-ona.
Etapa
4
La enona
(rac)-(4aS,10aS)-7-benciloxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(70 mg) disuelta en THF (2,0 ml), se trató de acuerdo con el
procedimiento E ("J" = 2-tienilcianocuprato de
litio [Aldrich, nº 32.417-5, solución 0,25 M en
THF], "K" = 2,0, "L" = 1,0, "M" = THF, "N" =
bromuro de
3-metil-1-butil-magnesio
[solución 0,5 M en THF], "O" = 2,0, "P" = 0, "Q" =
0,5) con la siguiente excepción; Se añadió yoduro de metilo (16 eq,
disuelto en 2,0 ml de DMPU) a la mezcla de reacción, y se continuó
agitando durante otras 96 h a temperatura ambiente antes de la
inactivación. El producto bruto se purificó por PHPLC para dar una
mezcla de
(rac)-(1S,2S,4aS,10aS)-7-benciloxi-2,10a-dimetil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
y
(rac)-(1S,2R,4aS,10aS)-7-benciloxi-2,10a-dimetil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(polvo blanco) que se usó en la siguiente etapa (etapa 5).
Etapa
5
Como sustrato se trató una mezcla de
(rac)-(1S,2S,4aS,10aS)-7-benciloxi-2,10a-dimetil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,
9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona y (rac)-(1S,2R,4aS,10aS)-7-benciloxi-2,10a-dimetil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,
9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona (29 mg) de la etapa previa (etapa 4) de acuerdo con el procedimiento F ("J" = THF:HOAc [95:5], "K" = 3,0, "L" = Pd/C al 5%, "M" = 10, "N" = 72). El producto bruto se purificó usando PHPLC para dar una mezcla de (rac)-(1S,2S,4aS,10aS)-7-hidroxi-2,10a-dimetil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona y (rac)-(1S,2R,4aS,10aS)-7-hidroxi-2,10a-dimetil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona en forma de un vidrio incoloro. ES/EM m/z (mezcla): 315,4 (pos., M+H), 313,3 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CD_{3}CN, señales seleccionadas de la mezcla) \delta 6,95 (d, H-C5, isómero mayoritario), 6,90 (d, H-C5, isómero minoritario), 6,10 (d, CH_{3}-C2, isómero mayoritario), 0,95 (d, CH_{3}-C2, isómero minoritario).
9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona y (rac)-(1S,2R,4aS,10aS)-7-benciloxi-2,10a-dimetil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,
9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona (29 mg) de la etapa previa (etapa 4) de acuerdo con el procedimiento F ("J" = THF:HOAc [95:5], "K" = 3,0, "L" = Pd/C al 5%, "M" = 10, "N" = 72). El producto bruto se purificó usando PHPLC para dar una mezcla de (rac)-(1S,2S,4aS,10aS)-7-hidroxi-2,10a-dimetil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona y (rac)-(1S,2R,4aS,10aS)-7-hidroxi-2,10a-dimetil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona en forma de un vidrio incoloro. ES/EM m/z (mezcla): 315,4 (pos., M+H), 313,3 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CD_{3}CN, señales seleccionadas de la mezcla) \delta 6,95 (d, H-C5, isómero mayoritario), 6,90 (d, H-C5, isómero minoritario), 6,10 (d, CH_{3}-C2, isómero mayoritario), 0,95 (d, CH_{3}-C2, isómero minoritario).
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Etapa
1
La enona
(rac)-(4aS,10aS)-7-benciloxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(303 mg) del Ejemplo 16 disuelta en THF (4,0 ml), se trató de
acuerdo con el procedimiento E ("J" =
2-tienilcianocuprato de litio (Aldrich, nº
32.417-5, solución 0,25 M en THF), "K" = 2,0,
"N" = bromuro de
3-metil-1-butil-magnesio
(solución 0,5 M en THF), "O" = 2,0, ``F: = 0, "Q" = 0,25).
El producto bruto se purificó en el Chromatotron, usando
EtOAc:n-heptano (1:9, 2:8, vol:vol, gradiente por pasos)
como eluyente para dar la
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-benciloxi-10a-metil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
en forma de un polvo blanco.
\newpage
Etapa
2
Como sustrato la
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-benciloxi-10a-metil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fe-
nantren-3-ona se trató de acuerdo con el procedimiento F ("J" = metanol:EtOAc [7:3], "K" = 15, "L" = Pd/C al 5%, "M" = 40, "N" = 16). El producto bruto se fraccionó en el Chromatotron, usando EtOAc:n-heptano (1:9, 2:8, 3:7, vol:vol, gradiente por pasos) como eluyente para dar (rac)-(4bS,8S,8aS)-6,6-dimetoxi-8a-metil-8-(3-metil-butil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-fenantren-2-ol en forma de vidrio incoloro en la primera fracción eluida, y (rac)-(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona (para un procedimiento sintético alternativo y datos espectroscópicos véase el ejemplo anterior) en forma de un vidrio incoloro en la segunda.
nantren-3-ona se trató de acuerdo con el procedimiento F ("J" = metanol:EtOAc [7:3], "K" = 15, "L" = Pd/C al 5%, "M" = 40, "N" = 16). El producto bruto se fraccionó en el Chromatotron, usando EtOAc:n-heptano (1:9, 2:8, 3:7, vol:vol, gradiente por pasos) como eluyente para dar (rac)-(4bS,8S,8aS)-6,6-dimetoxi-8a-metil-8-(3-metil-butil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-fenantren-2-ol en forma de vidrio incoloro en la primera fracción eluida, y (rac)-(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona (para un procedimiento sintético alternativo y datos espectroscópicos véase el ejemplo anterior) en forma de un vidrio incoloro en la segunda.
(rac)-(4bS,8S,8aS)-6,6-Dimetoxi-8a-metil-8-(3-metil-butil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-fenantren-2-ol:
ES/EM
m/z: 345,1 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,05 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,60-2,90 (m, 3H), 2,50 (dt, 1H), 2,10 (dt, 1H), 1,85 (dt, 1H), 1,75 (dd, 1H), 1,25-1,60 (m, 7H), 1,05-1,15 (m, 1H), 0,90 (dd, 6H), 0,85 (s, 3H); RMN ^{13}C (CD_{3}OD) \delta 154,60, 137,25, 129,90, 126,00, 114,75, 112,65, 101,35, 46,45, 46,35, 44,60, 38,45, 35,50, 35,10, 33,80, 31,70, 29,65, 28,35, 26,65, 24,85, 22,30, 21,50, 17,55.
m/z: 345,1 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,05 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,60-2,90 (m, 3H), 2,50 (dt, 1H), 2,10 (dt, 1H), 1,85 (dt, 1H), 1,75 (dd, 1H), 1,25-1,60 (m, 7H), 1,05-1,15 (m, 1H), 0,90 (dd, 6H), 0,85 (s, 3H); RMN ^{13}C (CD_{3}OD) \delta 154,60, 137,25, 129,90, 126,00, 114,75, 112,65, 101,35, 46,45, 46,35, 44,60, 38,45, 35,50, 35,10, 33,80, 31,70, 29,65, 28,35, 26,65, 24,85, 22,30, 21,50, 17,55.
La cetona
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-
ona (10,4 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento H ("J" = 1,2-dihidroxietano, "K" = 0,5, "L" = 50, "M" = 1,0, "N" = 22, "O" = 5). El producto bruto se purificó en el Chromatotron, usando EtOAc:n-heptano (2:8, 3:7, vol:vol, gradiente por pasos) como eluyente para dar el (rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-etanodiildioxi-7-hidroxi-1-(3-metil-butil)-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno en forma de un vidrio incoloro. ES/EM m/z: 345,4 (pos., M+H), 343,3 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,05 (d, 1H), 6,55-6,65 (m, 2H), 4,60 (s, 1H), 3,90-4,10 (m, 4H), 2,65-2,95 (m, 3H), 2,25 (dt, 1H), 1,75-2,00 (m, 3H), 1,20-1,65 (m, 7H), 1,00-1,15 (m, 1H), 0,90 (dd, 6H), 0,85 (s, 3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 153,15, 137,85, 131,90, 126,85, 115,15, 112,80, 110,20, 64,80, 63,80, 44,70, 38,35, 36,85, 35,25, 35,00, 33,60, 31,80, 28,40, 27,05, 24,95, 23,35, 22,35, 18,25.
ona (10,4 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento H ("J" = 1,2-dihidroxietano, "K" = 0,5, "L" = 50, "M" = 1,0, "N" = 22, "O" = 5). El producto bruto se purificó en el Chromatotron, usando EtOAc:n-heptano (2:8, 3:7, vol:vol, gradiente por pasos) como eluyente para dar el (rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-etanodiildioxi-7-hidroxi-1-(3-metil-butil)-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno en forma de un vidrio incoloro. ES/EM m/z: 345,4 (pos., M+H), 343,3 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,05 (d, 1H), 6,55-6,65 (m, 2H), 4,60 (s, 1H), 3,90-4,10 (m, 4H), 2,65-2,95 (m, 3H), 2,25 (dt, 1H), 1,75-2,00 (m, 3H), 1,20-1,65 (m, 7H), 1,00-1,15 (m, 1H), 0,90 (dd, 6H), 0,85 (s, 3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 153,15, 137,85, 131,90, 126,85, 115,15, 112,80, 110,20, 64,80, 63,80, 44,70, 38,35, 36,85, 35,25, 35,00, 33,60, 31,80, 28,40, 27,05, 24,95, 23,35, 22,35, 18,25.
El sustrato
(rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-1-(3-metil-butil)-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(14,7 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento I ("J" =
1,0, "K" = 240, "L" = 22, "M" = 16). El producto
bruto se purificó primero por PHPLC, seguido de fraccionamiento en
el Chromatotron, usando EtOAc:n-heptano (2:8, 3:7, vol:vol,
gradiente por pasos) como eluyente, para dar la
(rac)-(4bS,8R,8aS)-8a-metil-8-(3-metil-butil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-fenantren-2-ol
en forma de un vidrio incoloro en la primera fracción eluida y
(rac)-(4bS,6R,8S,8aS)-6-etilsulfanil-8a-metil-8-(3-metil-butil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-fenantren-2-ol
(1,3 mg) en la segunda.
(rac)-(4bS,8R,8aS)-8a-Metil-8-(3-metil-butil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-fenantren-2-ol:
ES/EM m/z: 287,2
(pos., M+H), 285,1 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,40 (s, 1H), 2,65-2,95 (m, 2H), 2,60 (dd, 1H), 2,05-2,20 (m, 1H), 1,70-2,00 (m, 2H), 1,00-1,70 (m, 11H), 0,875 (dd, 6H), 0,85 (s, 3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 152,95, 138,00, 133,00, 126,75, 115,10, 112,60, 44,45, 38,90, 38,40, 35,45, 34,15, 28,45, 27,00, 25,20, 24,0 (dos picos), 23,15, 22,45, 21,10, 18,45.
(pos., M+H), 285,1 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,40 (s, 1H), 2,65-2,95 (m, 2H), 2,60 (dd, 1H), 2,05-2,20 (m, 1H), 1,70-2,00 (m, 2H), 1,00-1,70 (m, 11H), 0,875 (dd, 6H), 0,85 (s, 3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 152,95, 138,00, 133,00, 126,75, 115,10, 112,60, 44,45, 38,90, 38,40, 35,45, 34,15, 28,45, 27,00, 25,20, 24,0 (dos picos), 23,15, 22,45, 21,10, 18,45.
(rac)-(4bS,6R,8S,8aS)-6-Etilsulfanil-8a-metil-8-(3-metil-butil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-fenantren-2-ol:
ES/
EM m/z: 347,2 (pos., M+H), 345,1 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,05 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,65-2,95 (m, 2H), 2,60 (c, 2H), 2,30 (d ancho, 1H), 2,20 (dt, 1H), 1,00-2,00 (m, 10H), 1,25 (t, 3H), 0,90 (dd, 6H), 0,85 (s, 3H).
EM m/z: 347,2 (pos., M+H), 345,1 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,05 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,65-2,95 (m, 2H), 2,60 (c, 2H), 2,30 (d ancho, 1H), 2,20 (dt, 1H), 1,00-2,00 (m, 10H), 1,25 (t, 3H), 0,90 (dd, 6H), 0,85 (s, 3H).
La cetona
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-
ona (11 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento G ("J" = 3,0, "K" = 1,3-propanoditiol, "L" = 2,0, "M" =16). El producto bruto se purificó en el Chromatotron usando EtOAc:n-heptano (2:8, vol:vol) como eluyente para dar el (rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-(propano-1,3-diildimercapto)-7-hidroxi-1-(3-metil-butil)-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno (vidrio incoloro). ES/EM m/z: 391,3 (pos., M+H), 389,2 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,50 (s, 1H), 2,65-3,20 (m, 8H), 1,70-2,35 (m, 7H), 1,30-1,60 (m, 5H), 1,05-1,15 (m, 1H), 0,90 (dd, 6H), 0,85 (s, 3H).
ona (11 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento G ("J" = 3,0, "K" = 1,3-propanoditiol, "L" = 2,0, "M" =16). El producto bruto se purificó en el Chromatotron usando EtOAc:n-heptano (2:8, vol:vol) como eluyente para dar el (rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-(propano-1,3-diildimercapto)-7-hidroxi-1-(3-metil-butil)-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno (vidrio incoloro). ES/EM m/z: 391,3 (pos., M+H), 389,2 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,50 (s, 1H), 2,65-3,20 (m, 8H), 1,70-2,35 (m, 7H), 1,30-1,60 (m, 5H), 1,05-1,15 (m, 1H), 0,90 (dd, 6H), 0,85 (s, 3H).
El sustrato
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(16 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento F ("J" =
metanol, "K" = 1,5, "L" = Pd/C al 5%, "M" = 5,
"N" = 16) para obtener la
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona.
ES/EM m/z: 229,0 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz,
CD_{3}OD) \delta 6,90 (d, 1H), 6,45-6,60 (m,
2H), 2,60-3,00 (m, 5H), 2,25-2,40
(m, 2H), 1,50-1,90 (m, 4H), 0,90 (s, 3H).
La cetona
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(12 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento G ("J" = 3,0,
"K" = 1,2-etanoditiol, "L" = 2,0, "M"
=16). El producto bruto se purificó en el Chromatotron, usando
EtOAc:n-heptano (1:9, 2:8, vol:vol, gradiente por pasos) como
eluyente para dar el
(rac)-(4aS,10aS)-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
en forma de un polvo blanco. ES/EM m/z: 307,3 (pos., M+H), 305,2
(neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CD_{3}OD)
\delta 6,90 (d, 1H), 6,45-6,55 (m, 2H),
3,20-3,40 (m, 4H), 2,55-2,90 (m,
4H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,00 (dq, 1H), 1,90 (t, 1H),
1,50-1,60 (m, 4H), 0,70 (s, 3H).
Etapa
1
Usando el bromuro alílico
1-bromo-2-penteno
(10,0 g) y el aldehído formaldehído (solución en agua al 37%) como
materiales de partida de acuerdo con el procedimiento D ("J" =
3,0, "K" = 18), se obtuvo un producto bruto. Este se purificó
por destilación (68-70ºC/80 mm de Hg) para dar el
(rac)-2-etil-but-3-en-1-ol
en forma de un aceite incoloro. RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 5,45-5,70 (m, 1H),
5,05-5,20 (m, 2H), 3,55 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H),
2,00-2,20 (m, 1H), 1,15-1,60 (m,
2H), 0,90 (t, 3H).
Etapa
2
El yoduro de arilo
4-(4-benciloxi-2-yodo-fenil)-but-3-en-2-ona
(1,0 g) se trató de acuerdo con el procedimiento A ("J" =
(rac)-2-etil-but-3-en-1-ol,
"K" = 2,0, "L" = 4,0, "M" = 8,0, "N" = 4,0).
Después el material obtenido se trató de acuerdo con el
procedimiento C ("N" = 70, "Q" = 16). El producto bruto
obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de
sílice usando EtOAc:n-heptano (2:8). La primera fracción
eluida después se volvió a fraccionar usando PHPLC. Se obtuvo la
(rac)-(4aR,10aS)-7-benciloxi-10a-etil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(sólido de color hueso) en la primera fracción eluida. Se obtuvo la
(rac)-(4aS,10aS)-7-benciloxi-10a-etil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(sólido amarillento) en la segunda fracción eluida.
(rac)-(4aR,10aS)-1-Benciloxi-10a-etil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona:
ES/EM m/z: 333,1 (pos.,
M+H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30-7,45 (m, 5H), 7,00 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,15 (dd, 1H), 2,75-2,85 (m, 2H), 2,45-2,60 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,50 (c, 2H), 0,90 (s, 3H).
M+H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30-7,45 (m, 5H), 7,00 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,15 (dd, 1H), 2,75-2,85 (m, 2H), 2,45-2,60 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,50 (c, 2H), 0,90 (s, 3H).
(rac)-(4aS,10aS)-7-Benciloxi-10a-etil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona:
ES/EM m/z: 333,1 (pos.,
M+H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30-7,50 (m, 5H), 7,00 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,30 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,60 (dd, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,35-1,50 (m, 2H), 0,90 (s, 3H).
M+H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30-7,50 (m, 5H), 7,00 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,30 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,60 (dd, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,35-1,50 (m, 2H), 0,90 (s, 3H).
Etapa
3
Como sustrato se usó la
(rac)-(4aS,10aS)-7-benciloxi-10a-etil-4a,9,10,10a-tetrahidro-2H-fenantren-3-ona
(34 mg) de acuerdo con el procedimiento F ("J" = MeOH/EtOAc
[4:3], "K" = 4,0, "L" = Pd/C al 5%, "M" = 11, N =
24). El producto bruto se purificó en el Chromatotron, usando
EtOAc:n-heptano (1:9) como eluyente. La fracción principal
contenía la
(rac)-(4aS,10aS)-10a-etil-7-hidroxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona.
ES/EM m/z: 241,3 (neg., M-H), RMN ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 6,95 (d, 1H), 6,70-6,75 (m,
2H), 5,15 (s ancho, 1H) 2,90-3,00 (m, 2H),
2,70-2,80 (m, 2H), 2,35-2,45 (m,
3H), 2,05-2,15 (m, 1H), 1,95-2,00
(m, 1H), 1,40-1,55 (m, 3H),
1,20-1,30 (m, 1H), 0,95 (t, 3H).
La cetona
(rac)-(4aS,10aS)-10a-etil-7-hidroxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(8,9 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento G ("J" =
0,8, "K" = 1,2-etanoditiol, "L" = 2,0,
"M" = 4). El producto bruto se purificó en el Chromatotron,
usando EtOAc:n-heptano (2:8, vol:vol) como eluyente. Después
la primera fracción eluida se volvió a fraccionar usando PHPLC para
dar el
(rac)-(4aS,10aS)-3,3-etanodiildimercapto-10a-etil-7-hidroxi-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(sólido blanco). ES/EM m/z: 320,9 (pos., M+H), 319,3 (neg.,
M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,10 (d, 1H), 6,55-6,60 (m, 2H), 4,50 (s ancho,
1H), 3,25-3,40 (m, 4H), 2,70-2,90
(m, 3H), 2,55-2,65 (m, 1H), 1,95 -2,20 (m, 3H),
1,75-1,90 (m, 2H), 1,25-1,50 (m,
3H), 0,95-1,10 (m, 1H), 0,75 (t, 3H). RMN ^{13}C
\delta 153,29, 138,26, 130,68, 125,83, 115,34, 112,53, 69,22,
46,08, 40,64, 38,99, 38,17, 38,01, 34,66, 34,08, 32,81, 26,1,
17,54, 7,37.
Se formulan 140 mg de
(rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1-butil-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4,4a,9,10,
10a-octahidro-fenantreno, del Ejemplo 12, con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gelatina dura de tamaño 0.
10a-octahidro-fenantreno, del Ejemplo 12, con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gelatina dura de tamaño 0.
Etapa
1
La enona
(rac)-(4aS,10aS)-7-benciloxi-10a-etil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(54,5 mg; 0,15 mmol), disuelta en 2,0 ml de THF, se trató de acuerdo
con el procedimiento E ("J"=
2-tienilcianocuprato de litio [Aldrich, nº
32.417-5, solución 0,25 M en THF], "K"= 2,
"M"= THF, "L"= 2,0, "N"= bromuro de
3-metil-1-butil-magnesio
[solución 0,5 M, en THF], "O"= 2 eq., "P"= 0, "Q"=
1). El producto bruto se purificó en el Chromatotron, usando
EtOAc:n-heptano (2:8) como eluyente para dar 35 mg de
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-benciloxi-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
en forma de un aceite amarillento. ES-EM m/z: 405,4
(pos., M+H), 403,0 (neg., M-H); RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,30-7,45 (m, 5H), 6,95 (d,
1H), 6,75 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,15 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H),
2,70-2,80 (m, 2H), 2,60 (dd, 1H),
2,30-2,45 (m, 2H), 1,40-2,00 (m,
5H), 1,20-1,40 (m, 6H), 0,85 (m, 9H).
Etapa
2
La reacción se llevó a cabo con 32,5 mg (0,080
mmol) de
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-benciloxi-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
de acuerdo con el procedimiento F ("J" = THF, "K"= 4,0,
"L"= Pd/C al 10%, "M"= 33, "N"= 20). El producto
bruto se purificó por el Chromatotron usando EtOAc:n-heptano
(2:8) como eluyente para dar la
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-(3-metil-butil)-10a-etil-7-hidroxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(18,6 mg) en forma de un sólido blanco. ES-EM m/z:
315,1 (pos., M+H), 313,3 (neg., M-H); RMN ^{1}H
(270 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,90 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,60 (s,
1H), 3,15 (dd, 1H), 2,90 (ddd, 1H), 2,70-2,80
(m,2H), 2,60 (dd, 1H), 2,35-2,45 (m, 2H),
1,40-2,00 (m, 5H), 1,20-1,40 (m,
5H), 1,00-1,10 (m, 1H), 0,85 (m, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
La mezcla racémica de la
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-benciloxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
del Ejemplo 13 se purificó por HPLC quiral para proporcionar dos
enantiómeros puros (17 y 21 mg),
(1R,4aR,10aR)-7-benciloxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
y
(1S,4aS,10aS)-7-benciloxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona.
\newpage
Etapa
2
La reacción se llevó a cabo con 17 mg de
(1R,4aR,10aR)-7-benciloxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
durante 20 h de acuerdo con el procedimiento F usando THF (4,0 ml)
como disolvente, y Pd/C al 10% (33,0 mg) como catalizador. El
producto bruto se purificó por PHPLC para dar la
(1R,4aR,10aR)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(1,5 mg) en forma de un sólido blanco. ES-EM m/z:
301,3 (pos., M+H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,90
(d, 1H), 6,60-6,65 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 3,05 (d,
1H), 2,70-3,05 (m, 4H), 2,25-2,45
(m, 2H), 1,90-2,05 (m, 1H),
1,40-1,75 (m, 4H), 1,25-1,40 (m,
1H), 0,95-1,20 (m, 2H), 1,05 (s, 3H), 0,85 (t,
6H).
La reacción se llevó a cabo con 21 mg de
(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
durante 20 h de acuerdo con el procedimiento F usando THF (4,0 ml)
como disolvente, y Pd/C al 10% (33,0 mg) como catalizador. El
producto bruto se purificó por PHPLC para dar la
(1S,4aS,10aS)-7-benciloxi-10a-metil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(3,9 mg) en forma de un sólido blanco. ES-EM m/z:
301,3 (pos., M+H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,90
(d, 1H), 6,60-6,65 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 3,05 (dd,
1H), 2,70-3,00 (m, 4H), 2,25-2,45
(m, 2H), 1,90-2,00 (m, 1H), 1,40-1
75 (m, 4H), 1,25-1,40 (m, 1H),
0,95-1,20 (m, 2H), 1,05 (s, 3H), 0,85 (t, 6H).
La reacción se llevó a cabo con 15 mg (0,048
mmol) de
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-(3-metil-butil)-7-hidroxi-1,4,4a,9,
10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona, de acuerdo con el procedimiento G ("J" = 1,0, "K" = 1,2-etanoditiol, "L"=2,0, "M"=4), usando 1 eq. de BF_{3}OEt_{2}. El producto bruto se purificó por Chromatotron usando EtOAc:n-heptano (2:8) como eluyente y después por PHPLC para dar el (rac)-(1S,4aS,10aS)-1-(3-metil-butil)-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-1,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno (7,7 mg) en forma de un sólido blanco. ES-EM m/z: 391,3 (pos., M+H), 389,2 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,05 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,50 (s ancho, OH), 3,35 (m, 4H), 3,00 (dd, 1H), 2,55-2,80 (m, 4H), 2,35-2,45 (dd, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 1H), 1,40-1,80 (m, 8H), 1,05-1,30 (m, 1H), 0,90 (d, 6H), 0,75 (t, 3H).
10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona, de acuerdo con el procedimiento G ("J" = 1,0, "K" = 1,2-etanoditiol, "L"=2,0, "M"=4), usando 1 eq. de BF_{3}OEt_{2}. El producto bruto se purificó por Chromatotron usando EtOAc:n-heptano (2:8) como eluyente y después por PHPLC para dar el (rac)-(1S,4aS,10aS)-1-(3-metil-butil)-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-1,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno (7,7 mg) en forma de un sólido blanco. ES-EM m/z: 391,3 (pos., M+H), 389,2 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,05 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,50 (s ancho, OH), 3,35 (m, 4H), 3,00 (dd, 1H), 2,55-2,80 (m, 4H), 2,35-2,45 (dd, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 1H), 1,40-1,80 (m, 8H), 1,05-1,30 (m, 1H), 0,90 (d, 6H), 0,75 (t, 3H).
Etapa
1
Se añadió gota a gota una solución de 31,8 g (180
mmol, 1,0 eq.) de
6-metoxi-1-tetralona
en THF seco (100 ml) mientras se agitaba a una solución de
metil-litio (1,6 M en éter dietílico, 2,3 eq.)
durante aproximadamente 1 h. Se continuó agitando durante otras 2 h
antes de la adición lenta de 200 ml de HCl acuoso 5,0 M. La fases se
separaron después de agitación vigorosa durante 3 h. La fase acuosa
se extrajo con éter dietílico (4 x 100 ml) y las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La
concentración del extracto a vacío proporcionó un aceite marrón que
se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando
EtOAc:n-heptano (0:10, 1:9, gradiente por pasos) como
eluyente para dar el
7-metoxi-4-metil-1,2-dihidro-naftaleno
en forma de un aceite incoloro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,22 (d, 1H), 6,80-6,85 (m, 2H),
5,75-5,80 (m, 1H), 3,85 (s, 3H),
2,75-2,85 (m, 2H), 2,25-235 (m, 2H),
2,15 (s, 3H).
Etapa
2
La reacción se llevó a cabo con 24,8 g (142 mmol)
de 11, disuelto en 600 ml de DCM de acuerdo con el procedimiento L
para dar la
(rac)-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona
en forma de un aceite amarillento después de purificar el producto
bruto por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, usando
EtOAc:n-heptano (1:9, 2:8, gradiente por pasos) como
eluyente. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,10 (d, 1H), 6,80 (d,
1H), 6,75 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,45 (m, 1H),
3,00-3,10 (m, 2H), 2,45-2,65 (m,
2H), 1,45 (t, 3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 213,18,
158,77, 138,31, 139,22, 127,36, 113,35, 112,34, 55,15, 46,48, 36,93,
27,95, 14,04.
Etapa
3
El acoplamiento de una solución de
(rac)-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona
(2,10 g, 11,0 mmol) disuelta en tolueno (10 ml) con
but-3-en-2-ona
de acuerdo con el procedimiento M, y después purificación del
producto bruto por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice
usando EtOAc:n-heptano (3:7) como eluyente, proporcionó la
(rac)-7-metoxi-4a-metil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
en forma de un sólido amarillento. ES-EM m/z: 243,4
(pos., M+H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,10 (d, 1H), 6,70
(dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,80 (s, 1H), 3,70 (s, 3H),
1,80-2,85 (m, 8H), 1,40 (s, 3H); RMN ^{13}C
(CDCl_{3}) \delta 199,26, 170,35, 157,96, 136,22, 127,38,
124,26, 113,40, 112,99, 54,93, 38,38, 36,80, 34,51, 30,98, 30,80,
27,37.
Etapa
4
7-Metoxi-4a,10a-dimetil-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona:
La reacción se llevó a cabo con 200 mg (0,83 mmol) de
(rac)-7-metoxi-4a-metil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
disuelta en THF (10 ml), de acuerdo con el procedimiento Q usando
las siguientes condiciones: isopropóxido de titanio (IV) (1,3 eq.,
suspensión en 3 ml de THF), cloruro de metilmagnesio (solución 3 M
en THF, 1,3 eq.), acetilacetonato de níquel (II) (0,05 eq.), tiempo
de reacción y temperatura (1 h de -15ºC a 0ºC, inactivación a t.a.).
El producto bruto se purificó usando PHPLC para dar la
7-metoxi-4a,10a-dimetil-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona
en forma de un aceite amarillento. ES-EM m/z: 259,0
(pos., M+H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,30 (d, 1H), 6,80
(dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,85 (t, 3H),
1,80-2,50 (m, 7H), 1,25 (s, 3H), 1,00 (t, 3H); RMN
^{13}C (CDCl_{3}) \delta 157,85, 136,33, 135,25, 127,04,
113,89, 113,01, 54,97, 50,17, 40,00, 39,29, 38,40, 35,67, 31,38,
25,87, 25,41, 23,06.
Etapa
5
La reacción se llevó a cabo con 55 mg de
7-metoxi-4a,10a-dimetil-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona
disuelto en 1,0 ml de DCM, usando 3,5 eq. de BBr_{3} durante 4 h
de acuerdo con el procedimiento O. El producto bruto se purificó
por PHPLC para dar la
(rac)-(4aR,10aR)-7-hidroxi-4a,10a-dimetil-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona
en forma de un aceite amarillento. ES-EM m/z: 245,2
(pos., M+H), 243,4 (neg., M-H); RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,20 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H),
5,30 (s ancho, 1H), 2,80 (t, 3H), 1,80-2,40 (m, 7H),
1,25 (s, 3H), 1,00 (t, 3H).
Etapa
1
La reacción se llevó a cabo con 2,0 g (5,9 mmol)
de
4-benciloxi-2-yodo-benzaldehído,
de acuerdo con el procedimiento L ("P"= 10, "K"= 1,02,
"L"= 0,1, "M"= 20). El producto bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida usando EtOAc:n-heptano (2:8) como
eluyente para dar la
(Z)-5-(4-benciloxi-2-yodo-fenil)-4-fenil-pent-4-en-2-ona
en forma de un aceite amarillento. ES-EM m/z: 455,2
(pos., M+H), 452,9 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65 (s, 1H), 7,50 (d, 1H),
7,20-7,40 (m, 7H), 7,05-7,10 (m,
2H), 7,15-7,20 (m, 1H), 6,60 (d, 2H), 5,00 (s, 2H),
2,45 (s, 3H).
Etapa
2
La reacción se llevó a cabo con 630 mg (1,39
mmol) de
(Z)-5-(4-benciloxi-2-yodo-fenil)-4-fenil-pent-4-en-2-ona,
de acuerdo con el procedimiento A ("J"=
2-metil-but-3-en-1-ol,
"K"= 1,5, "L"= 4,0, "M"= 2,9, "N"= 4). Después
el material obtenido se trató de acuerdo con el procedimiento C para
obtener la
(4aS,10aS)-7-benciloxi-10a-metil-4-fenil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
bruta (90 mg).
Etapa
3
La
(4aS,10aS)-7-benciloxi-10a-metil-4-fenil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
se purificó por cromatografía ultrarrápida usando
EtOAc:n-heptano (5:1) como eluyente para dar dos isómeros con
una relación 2,5:1. La separación por PHPLC dio la
(4R,4aS,10aS)-7-benciloxi-10a-metil-4-fenil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona.
ES-EM m/z: 395,2 (pos., M+H), 393,1 (neg.,
M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,10-7,20 (m, 10H), 7,00 (4 1H), 6,95 (d, 1H), 6,90
(d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,95 (d, 1H),
3,90 (d, 1H); 3,00 (m, 1H), 2,95 (m, 1H); 2,05(m, 1H),
1,95(m, 1H), 0,90 (s, 3H).
Etapa
4
La reacción se llevó a cabo con 13 mg de:
(4R,4aS,10aS)-7-benciloxi-10a-metil-4-fenil-4a,9,10,10-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona,
de acuerdo con el procedimiento F ("J"= etanol, "K" = 5,
"L"= Pd/C al 10%, "M" = 2, "N" = 24). El producto
bruto se purificó por PHPLC para obtener 9,0 mg de
(rac)-(4R,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-4-fenil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona.
ES-EM m/z: 307,3 (pos., M+H), 305,2 (neg.,
M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,20-7,40 (m, 5H), 6,70 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,35
(dd, 1H), 4,80 (s ancho 1H), 3,80 (d, 1H), 3,50 (d, 1H); 2,80 (m,
2H), 2,60 (m, 2H); 2,00 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 0,85
(s,3H).
La reacción se llevó a cabo con 7,0 mg (0,023
mmol) de
(4R,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-4-fenil-1,4,4a,9,10,10-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
de acuerdo con el procedimiento G ("J" = 1,0, "K"=
1,2-etanoditiol, "L" = 9, "M" = 2),
usando 6 eq. de BF_{3}O.Et_{2}. El producto bruto se purificó
por TLC preparativa usando EtOAc:n-heptano (1:7) como
eluyente para dar el
(rac)-(4R,4aS,10aS)-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-10a-metil-4-fenil-1,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenatreno
(5,3 mg) en forma de un sólido blanco. ES-EM m/z:
383,2 (pos., M+H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55
(d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,10 (m, 1H),
6,60 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,25 (dd, 1H), 4,40 (s ancho, 1H), 3,50
(d, 1H), 3,20 (d, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,65 (m, 1H),
2,50 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,45 (m, 1H), 0,55 (s,
3H).
Etapa
1
La reacción se llevó a cabo con 8 mg (24 mmol) de
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-1-feniletil-10a-metil-1,4,4a,9,
10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona de acuerdo con el procedimiento G ("J" = 2,0, "K" = 1,3-etanodiol, "L"= 2,0, "M" = 6). El producto bruto se purificó en el Chromatotron usando EtOAc:n-heptano (2,8, vol:vol) como eluyente para dar el (rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-(etan-1,2-diildimercapto)-7-hidroxi-1-feniletil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno en forma de un vidrio incoloro. ES/EM m/z: 409,3 (neg., M-H): RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10-7,30 (m, 5H), 7,05-7,10 (d, 1H), 6,50-6,65 (m, 3H), 4,50 (s, OH), 3,30-3,45 (m, 4H), 2,40-3,00 (m, 7H), 1,80-2,10 (m, 3H), 1,10-1,65 (m, 3H), 0,90 (s, 3H). RMN ^{13}C (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 153,3, 143,0, 137,9, 131,1, 128,5, 128,4, 127,0, 126,0, 115,3, 112,8, 68,9, 45,3, 43,4, 40,4, 38,8, 37,5, 37,4, 35,0, 34,7, 33,8, 30,0, 26,8, 18,5.
10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona de acuerdo con el procedimiento G ("J" = 2,0, "K" = 1,3-etanodiol, "L"= 2,0, "M" = 6). El producto bruto se purificó en el Chromatotron usando EtOAc:n-heptano (2,8, vol:vol) como eluyente para dar el (rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-(etan-1,2-diildimercapto)-7-hidroxi-1-feniletil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno en forma de un vidrio incoloro. ES/EM m/z: 409,3 (neg., M-H): RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10-7,30 (m, 5H), 7,05-7,10 (d, 1H), 6,50-6,65 (m, 3H), 4,50 (s, OH), 3,30-3,45 (m, 4H), 2,40-3,00 (m, 7H), 1,80-2,10 (m, 3H), 1,10-1,65 (m, 3H), 0,90 (s, 3H). RMN ^{13}C (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 153,3, 143,0, 137,9, 131,1, 128,5, 128,4, 127,0, 126,0, 115,3, 112,8, 68,9, 45,3, 43,4, 40,4, 38,8, 37,5, 37,4, 35,0, 34,7, 33,8, 30,0, 26,8, 18,5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(rac)-(4aS,10aS)-3,3-etanodiildioxi-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno.
La reacción se llevó a cabo con 320 mg (1,39 mmol) de una mezcla
(1:1) de
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
y
(rac)-(1S,4aS,10aR)-7-hidroxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-
3-ona de acuerdo con el procedimiento H ("J"= 1,2-dihidroxietano, "K" = 10, "L" = 500, "N" = 20, "O" = 16). El producto bruto se purificó por MPLC, usando CH_{2}Cl_{2}:MTBE (100:0, 90:10, vol:vol) como eluyente para dar vidrios incoloros de (rac)-(4aS,10aS)-3,3-etanodiildioxi-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno (E34a), contaminado con 10% de E34b y (rac)-(4aS,10aR)-3,3-etanodiildioxi-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno (E101b), contaminado con 10% de E101a. ES/EM m/z: 275,2 (pos., M+H), 273,1 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}, isómero A) \delta 7,00 (d, 1H), 6,65-6,70 (m, 2H), 4,80 (s ancho, OH), 3,90-4,10 (m, 4H), 2,75-2,90 (m, 2H), 2,70-2,75 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 1H), 1,65-1,70 (m, 1H), 1,50-1,65 (m, 5H), 0,75 (s, 3H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3} señales seleccionadas del isómero B que difieren del isómero A) \delta 6,90 (d, 1H), 6,55 (m, 2H), 3,90-4,00 (m, 4H), 5,10 (s ancho, OH), 0,80 (s, 3H).
3-ona de acuerdo con el procedimiento H ("J"= 1,2-dihidroxietano, "K" = 10, "L" = 500, "N" = 20, "O" = 16). El producto bruto se purificó por MPLC, usando CH_{2}Cl_{2}:MTBE (100:0, 90:10, vol:vol) como eluyente para dar vidrios incoloros de (rac)-(4aS,10aS)-3,3-etanodiildioxi-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno (E34a), contaminado con 10% de E34b y (rac)-(4aS,10aR)-3,3-etanodiildioxi-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno (E101b), contaminado con 10% de E101a. ES/EM m/z: 275,2 (pos., M+H), 273,1 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}, isómero A) \delta 7,00 (d, 1H), 6,65-6,70 (m, 2H), 4,80 (s ancho, OH), 3,90-4,10 (m, 4H), 2,75-2,90 (m, 2H), 2,70-2,75 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 1H), 1,65-1,70 (m, 1H), 1,50-1,65 (m, 5H), 0,75 (s, 3H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3} señales seleccionadas del isómero B que difieren del isómero A) \delta 6,90 (d, 1H), 6,55 (m, 2H), 3,90-4,00 (m, 4H), 5,10 (s ancho, OH), 0,80 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
La reacción se llevó a cabo con 707 mg (2,22
mmol) de una mezcla (6:4) de
(rac)-(4aS,10aS)-7-benciloxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
y
(rac)-(4aR,10aS)-7-benciloxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-
fenantren-3-ona del Ejemplo 3, de acuerdo con el procedimiento F ("L" = Pd/C al 5%, "M" = 70, THF/HOAC (95:5, vol:vol), t.a. 8 días). La mezcla bruta se purificó por MPLC usando EtOAC:n-heptano (0:100, 10:90, vol:vol) como eluyente para dar la (rac)-(4aS,10aS)-7-benciloxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona y (rac)-(4aR,10aS)-7-benciloxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona en forma de un sólido amarillento. ES/EM m/z: 321,1 (pos., M+H).
fenantren-3-ona del Ejemplo 3, de acuerdo con el procedimiento F ("L" = Pd/C al 5%, "M" = 70, THF/HOAC (95:5, vol:vol), t.a. 8 días). La mezcla bruta se purificó por MPLC usando EtOAC:n-heptano (0:100, 10:90, vol:vol) como eluyente para dar la (rac)-(4aS,10aS)-7-benciloxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona y (rac)-(4aR,10aS)-7-benciloxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona en forma de un sólido amarillento. ES/EM m/z: 321,1 (pos., M+H).
Etapa
2
La reacción se llevó a cabo con 40 mg (0,125
mmol) de
(rac)-(4aS,10aS)-7-benciloxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-4H-fenantren-3-ona
y
(rac)-(4aR,10aS)-7-benciloxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(mezcla 85:15), de acuerdo con el procedimiento V, para dar un
producto bruto que se usó sin purificar en la siguiente etapa.
Etapa
3
El material bruto de la etapa 2 se trató con
ácido fosfórico (85%) a 140ºC durante 1 hora, seguido de extracción
con EtOAc/H_{2}O y se secó con sulfato sódico anhidro. El aceite
amarillo-marrón resultante se hizo reaccionar de
acuerdo con el procedimiento F ("L"= Pd/C al 10%,,"J" =
MeOH/THF, "M"= 15). El producto bruto se purifica en el
Chromatotron usando EtOAc/n-heptano (1:9, vol:vol) como
eluyente, seguido de PHPLC para dar una mezcla de
(rac)-(3S,4aS,10aS)-7-hidroxi-3-(1-pentil)-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,1,10a-octahidro-fenantreno
(E35a) y
(rac)-(3R,4aS,10aS)-7-hidroxi-3-(1-pentil)-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,1,10a-octahidro-fenantreno
(E35b). ES/EM m/z: 287,2 (pos., M+H), 285,1 (neg.,
M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}, señales
seleccionadas) \delta 7,10 (d, 1H), 6,50-6,60 (m,
3H), 2,60-2,90 (m, 3H), 2,00-2,40
(m, 4H), 0,90 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
(rac)-(1S,2R,4aS,10aS)-2,10a-Dimetil-3,3-(etan-1,2-diildimercapto)-7-hidroxi-1-(3-metil-butil-1,2,3,4,4a,9,10,
10a-octahidro-fenantreno. La reacción se llevó a cabo con 9 mg (30 \mumol) de (rac)-(1S,2R,4aS,10aS)-2,10a-dimetil- 7-hidroxi-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona, de acuerdo con el procedimiento G ("J" = 1,0, "K" = 1,2-etanodiol, "L" = 2,0, "M" = 6). El producto bruto se purificó en el Chromatotron usando EtOAc:n-heptano (1:9, 2:8, 3:7, vol:vol) como eluyente para dar el (rac)-(1S,2R,4aS,10aS)-(etan-1,2-diildimercapto)-7-hidroxi-1-fenetil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno en forma de un vidrio incoloro. ES/EM (mezcla) m/z: 391,3 (pos., M+H), 389,2 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}, señales seleccionadas de la mezcla) \delta 7,10 (d, 1H), 6,50-6,70 (m, 1H), 3,30-3,50 (m, 4H isómero A) 3,10-3,30 (m, 4H isómero B), 0,85-0,90 (m, 9H). RMN ^{13}C (270 MHz, CDCl_{3}, mezcla) \delta 153,2, 137,8, 131,2, 127,0, 115,2, 112,8, 73,9, 52,9, 45,9, 43,4, 40,6, 39,1, 38,2, 36,4, 33,3, 31,9, 29,1, 28,8, 26,7, 22,8, 22,6, 22,4, 18,8, 15,9, 14,2.
10a-octahidro-fenantreno. La reacción se llevó a cabo con 9 mg (30 \mumol) de (rac)-(1S,2R,4aS,10aS)-2,10a-dimetil- 7-hidroxi-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona, de acuerdo con el procedimiento G ("J" = 1,0, "K" = 1,2-etanodiol, "L" = 2,0, "M" = 6). El producto bruto se purificó en el Chromatotron usando EtOAc:n-heptano (1:9, 2:8, 3:7, vol:vol) como eluyente para dar el (rac)-(1S,2R,4aS,10aS)-(etan-1,2-diildimercapto)-7-hidroxi-1-fenetil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno en forma de un vidrio incoloro. ES/EM (mezcla) m/z: 391,3 (pos., M+H), 389,2 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}, señales seleccionadas de la mezcla) \delta 7,10 (d, 1H), 6,50-6,70 (m, 1H), 3,30-3,50 (m, 4H isómero A) 3,10-3,30 (m, 4H isómero B), 0,85-0,90 (m, 9H). RMN ^{13}C (270 MHz, CDCl_{3}, mezcla) \delta 153,2, 137,8, 131,2, 127,0, 115,2, 112,8, 73,9, 52,9, 45,9, 43,4, 40,6, 39,1, 38,2, 36,4, 33,3, 31,9, 29,1, 28,8, 26,7, 22,8, 22,6, 22,4, 18,8, 15,9, 14,2.
Etapa
1
El yoduro de arilo
4-(2-yodo-4-benciloxi-fenil)-but-3-en-2-ona
(6,12 g) se trató de acuerdo con el procedimiento A ("J" =
but-3-en-1-ol,
"K" = 1,3, "L" = 4,0, "M" = 2, "N" = 2,0).
Después el material obtenido se trató de acuerdo con el
procedimiento C ("N" = 150, "Q" = 14). El producto bruto
obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de
sílice usando EtOAc:n-heptano (5:95, 1:8, gradiente por
etapas) como eluyente, seguido de fraccionamiento con PHPLC para
dar
(rac)-(4aS,10aS)-7-benciloxi-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(sólido blanco). ES/EM m/z: 305,2 (pos., M+H); RMN ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,30-7,50 (m, 5H), 7,10 (d,
1H), 6,90 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 5,05
(s, 2H), 3,20 (dd, 1H), 2,90-3,10 (m, 3H), 2,45 (t,
1H), 2,35 (dd, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H),
1,65-1,75 (m, 1H).
Etapa
2
La enona
(rac)-(4aS,10aS)-7-benciloxi-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(50 mg) disuelta en THF (5,0 ml), se trató de acuerdo con el
procedimiento E ("J" = 2-tienilcianocuprato de
litio (Aldrich, nº 32.417-5, solución 0,25 M en
THF), "K" = 2,0, "N" = bromuro de
3-metil-1-butil-magnesio
(solución 0,5 M en THF), "O" = 2,0, "P" = 0, "Q" =
2). El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en
gel de sílice usando EtOAc:n-heptano (1:8) como eluyente,
seguido de fraccionamiento con PHPLC para dar 23 mg of
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-benciloxi-1-(3'-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
en forma de un polvo blanco que se usó en la siguiente etapa (etapa
3). ES/EM m/z: 377,2 (pos., M+H).
Etapa
3
El sustrato
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-benciloxi-1-(3'-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(14 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento F ("J" =
THF:HOAc [95:5], "K" = 4,0, "L" = Pd/C al 10%, "M" =
4, "N" = 2). El producto bruto se purificó usando PHPLC para
dar la
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-1-(3'-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(sólido blanco). ES/EM m/z: 285,1 (neg., M-H); RMN
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,00 (s, 1H), 7,00 (d, 1H),
6,60 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 2,75-2,95 (m, 4H),
2,55 (dd, 1H), 2,40 (dt, 1H), 2,20 (t, 1H),
1,95-2,05 (m, 1H), 1,65-1,85 (m,
2H), 1,40-1,55 (m, 2H), 1,20-1,35
(m, 2H), 1,05-1,15 (m, 1H), 0,85 (t, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
La cetona
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(18 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento G ("J" = 4,
"K" = 1,3-propaneditiol, "L" = 2,0,
"M" = 12). El producto bruto se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice, usando EtOAc:n-heptano (2:8,
vol:vol) como eluyente para dar el (rac)-(4aS,10aS)-3,3-
propandiildimercapto-7-hidroxi-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno.
ES/EM m/z: 307,3 (pos., M+H), 305,2 (neg., M-H); RMN
^{1}H (270 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,05 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H),
6,45 (d, 1H), 2,90-3,00 (m, 2H),
2,60-2,85 (m, 6H), 2,40 (m, 1H), 1,95 (m, 2H),
1,55-1,85 (m, 4H), 1,35-1,50 (m,
3H), 1,20-1,30 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
La enona
(rac)-(4aS,10aS)-7-benciloxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona,
(101 mg) del Ejemplo 15 disuelta en THF (3,0 ml), se trató de
acuerdo con el procedimiento E ("J" = diisopropilamina,
"K" = 10, "L" = 2,0, "M" = THF, "N" =
n-butil-litio [solución en hexanos
1,6 M], "O" = 10, "P" = -78, "Q" = 1) con la
siguientes excepción. Se añadió yoduro de metilo (10 eq.) a la
mezcla de reacción, y se continuó agitando durante otras 20 h a
temperatura ambiente antes de la inactivación. El producto bruto se
purificó en el Chromatotron, usando EtOAc:n-heptano (1:8,
vol:vol) como eluyente, para dar 71 mg de
(rac)-(4R,4aS,10aS)-7-benciloxi-4,10a-dimetil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
y
(rac)-(4S,4aS,10aS)-1-benciloxi-4,10a-dimetil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona.
Etapa
2
La enona
(rac)-(4R,4aS,10aS)-7-benciloxi-4,10a-dimetil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
y
(rac)-(4S,4aS,10aS)-1-benciloxi-4,10a-dimetil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(25 mg) disueltas en THF (2,0 ml), se trataron de acuerdo con el
procedimiento E ("J" = CuCN, "K" = 2, "L" = 2,0,
"M" = THF, "N" =
n-butil-litio [solución en hexanos
1,6 M], "O" = 4,0, "P" = -78, "Q" = 2) con la
siguiente excepción; El CuCN y n-butil-litio
se mezclaron a 0ºC y se agitaron a t.a. durante 1h. El producto
bruto se purificó on PHPLC para dar 18 mg de
(rac)-(1S,4S,4aS,10aS)-7-benciloxi-1-butil-4,10a-dimetil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(polvo blanco) que se usó en la siguiente etapa (etapa 3). ES/EM
m/z: 379,0 (pos., M+H); RMN ^{1}H (270 MHz, CD_{3}Cl) \delta
7,30-7,50 (\mu, 5H), 7,00 (d, 1H),
6,75-6,85 (m, 2H), 5,05 (s, 2H),
2,60-2,75 (m, 5H), 2,45 (dd, 1H),
2,00-2,15 (m, 1H), 1,65-1,75 (m,
2H), 1,0-1,5 (m, 9H), 0,90 (t, 3H), 0,75 (s,3H).
Etapa
3
Como sustrato se trató la
(rac)-(1S,4S,4aS,10aS)-7-benciloxi-1-butil-4,10a-dimetil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(12 mg) de la etapa previa (etapa 2) de acuerdo con el
procedimiento F ("J" = THF:HOAc [95:5], "K" = 3,0,
"L" = Pd/C al 5%, "M" = 5, "N" = 24). El producto
bruto se purificó usando PHPLC para dar la
(rac)-(1S,4S,4aS,10aS)-7-benciloxi-1-butil-4,10a-dimetil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona.
ES/EM m/z (mezcla): 301,3 (pos., M+H), 299,2 (neg.,
M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CD_{3}Cl) \delta
6,95 (d, 1H), 6,65-6,75 (m, 2H), 4,77 (s, 1H),
2,60-2,75 (m, 5H), 2,45 (dd, 1H),
2,00-2,15 (m, 1H), 1,65-1,75 (m,
2H), 1,0-1,5 (m, 9H), 0,90 (t, 3H), 0,70
(s,3H).
Etapa
1
Como sustrato, una mezcla de
(rac)-(4R,4aS,10aS)-1-benciloxi-4,10a-dimetil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenan-
tren-3-ona y (rac)-(4S,4aS,10aS)-7-benciloxi-4,10a-dimetil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona (20 mg) del Ejemplo 39 se trató de acuerdo con el procedimiento F ("J" = THF:HOAc [95:5], "K" = 4,0, "L" = Pd/C al 10%, "M" = 7, "N" = 12). El producto bruto se purificó usando PHPLC para dar la (rac)-(4S,4aS,10aS)-7-hidroxi-4,10a-dimetil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona. ES/EM m/z (mezcla): 245,2 (pos., M+H), 243,1 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CD_{3}Cl) \delta 6,95 (d, 1H), 6,65-6,75 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 2,65-2,08 (m, 3H), 2,40-2,55 (m, 3H), 1,55-1,90 (m, 4H), 1,30 (t, 3H), 0,60 (s,3H).
tren-3-ona y (rac)-(4S,4aS,10aS)-7-benciloxi-4,10a-dimetil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona (20 mg) del Ejemplo 39 se trató de acuerdo con el procedimiento F ("J" = THF:HOAc [95:5], "K" = 4,0, "L" = Pd/C al 10%, "M" = 7, "N" = 12). El producto bruto se purificó usando PHPLC para dar la (rac)-(4S,4aS,10aS)-7-hidroxi-4,10a-dimetil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona. ES/EM m/z (mezcla): 245,2 (pos., M+H), 243,1 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CD_{3}Cl) \delta 6,95 (d, 1H), 6,65-6,75 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 2,65-2,08 (m, 3H), 2,40-2,55 (m, 3H), 1,55-1,90 (m, 4H), 1,30 (t, 3H), 0,60 (s,3H).
Etapa
2
La cetona
(rac)-(4S,4aS,10aS)-7-Hidroxi-4,10a-dimetil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(9,4 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento G (``F = 5,0,
"K" = 1,2-etanoditiol, "L" = 2,0, "M"
= 12). El producto bruto se purificó usando PHPLC para dar la
(rac)-(4S,4aS,10aS)-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-4,10a-dimetil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
en forma de un vidrio. ES/EM m/z: 321,1 (pos., M+H), 319,0 (neg.,
M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,00 (d, 1H), 6,60-6,70 (m, 2H), 4,60 (s, 1H),
3,20-3,35 (m, 4H), 2,70 (dt, 1H),
2,35-2,55 (m, 2H), 2,10- 2,25 (m, 3H),
1,45-1,85 (m, 4H), 1,35 (d, 3H), 0,35 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
La enona
(rac)-(4aS,10aS)-7-benciloxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona,
(50 mg) disuelta en THF (3,0 ml), se trató de acuerdo con el
procedimiento E ("J" = diisopropilamina, "K" = 10,
"L" = 2,0, "M" = THF, "N" =
n-butil-litio [solución en hexanos 1,6 M],
"O" = 10, "P" = -78, "Q" = 0,1) con la siguiente
excepción. Se añadió bromuro de bencilo (1 eq.) a la mezcla de
reacción, y se continuó agitando durante otras 14 h a temperatura
ambiente antes de la inactivación. El producto bruto se purificó
usando PHPLC para dar 12 mg de
(rac)-(4S,4aS,10aS)-7-benciloxi-4-bencil-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona.
ES/EM m/z: 409,3 (pos., M+H); y 23 mg de
(rac)-(4aS,10aS)-7-benciloxi-4,4-dibencil-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona.
ES/EM m/z: 499,6 (pos., M+H);
Etapa
2
Como sustrato, la
(rac)-(4S,4aS,10aS)-7-benciloxi-4-bencil-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(8 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento F ("J" =
THF:HOAc [95:5], "K" = 3,0, "L" = Pd/C al 10%, "M" =
4, "N" = 12). El producto bruto se purificó por cromatografía
en gel de sílice, usando EtOAc:n-heptano (1:8, 2:8, vol:vol,
gradiente por pasos) como eluyente para dar la
(rac)-(4S,4aS,10aS)-7-hidroxi-4-bencil-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona.
ES/EM m/z (mezcla): 321,1 (pos., M+H), 319,0 (neg.,
M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CD_{3}Cl) \delta
7,15-7,25 (m, 5H), 7,00 (d, 1H),
6,60-6,70 (m, 2H), 2,95-3,30 (m,
3H), 2,70 (d, 2H), 2,45-2,55 (m, 1H),
2,25-2,35 (m, 1H), 1,60-1,85 (m,
3H), 1,30-1,50 (m, 2H), 0,60 (s,3H).
\newpage
Etapa
3
Como sustrato, la
(rac)-(4aS,10aS)-7-benciloxi-4,4-dibencil-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(17 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento F ("J" =
THF:HOAc [95:5], "K" = 3,0, "L" = Pd/C al 10%, "M"
= 5, "N" = 24). El producto bruto se purificó por cromatografía
en columna de gel de sílice, usando EtOAc:n-heptano (1:8,
2:8, vol:vol, gradiente por pasos) como eluyente para dar 13 mg de
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-4,4-dibencil-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona.
RMN ^{1}H (270 MHz, CD_{3}Cl) \delta 7,85 (\delta, 1H),
7,15-7,30 (\mu, 5H), 7,00-7,05 (m,
3H), 6,80-6,90 (m, 3H), 6,65 (d, 1H), 3,45 (dd, 2H),
2,95-3,10 (m, 4H), 2,75-2,90 (m,
2H), 2,45-2,60 (m, 2H), 2,20-2,35
(m, 2H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,00 (s,3H).
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-3,3-metilen-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno.
Se añadió n-BuLi (2,0 ml de solución 1,6 M en hexanos, 3,15
mmol) a una suspensión bien agitada de bromuro de
metiltrifenilfosfonio (1,13 g, 3,15 mmol) en THF (80 ml) a -78ºC.
Se quitó el baño frío y la mezcla resultante se dejó calentar a
t.a. La solución amarilla resultante se enfrió a 0ºC y se añadió
una solución de
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(145 mg, 0,63 mmol) en THF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a
t.a. durante 3 días y después se hidrolizó con solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl (10 ml) junto con agua (10 ml). La fase
orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con
EtOAc (3x15 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporaron.
El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice
usando Et_{2}O:iso-hexano (1:4) como eluyente
para dar el
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-3,3-metilen-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
(132 mg) en forma de un aceite blanco. ES-EM m/z:
229,3 (pos., M+H), 227,2 (neg., M-H); RMN ^{1}H
(270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,05 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,55
(d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,50 (s ancho, 1H),
3,00-2,70 (m, 3H), 2,50-1,95 (m,
4H), 1,70- 1,45 (m, 3H), 1,40-1,15 (m, 1H), 0,80
(s, 3H).
(rac)-(4aS,10aS)-3,3-etanodiil-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno.
Se añadió Me_{3}Al
(0,24 ml de solución 2,0 M en hexanos) a una solución bien agitada de (rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-3,,3-metilen-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno (50 mg, 0,219 mmol) y CH_{2}I_{2} (63 mg, 0,263 mmol) en iso-hexano (10 ml) a t.a. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 3 h y después se inactivó con HCl ac. 1 M (20 ml). El producto se extrajo con Et_{2}O (3x15 ml), los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico anhidro y se evaporaron. El producto bruto se purificó por PHPLC para dar el (rac)-(4aS,10aS)-3,3-etanodiil-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno (20 mg) en forma de un aceite blanco. ES-EM m/z: 259,9 (pos., M+NH_{4}^{+}), 241,0 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,92 (d, 1H), 6,65-6,50 (m, 2H), 4,60 (s ancho, 1H), 2,95-2,70 (m, 2H), 2,65 (dd, 1H), 2,10 (dddd, 1H), 1,80 (ddd, 1H), 1,70-1,35 (m, 4H), 1,25 (ddd, 1H), 0,75 (s, 3H), 0,75-0,60 (m, 1H), 0,45-0,29 (m, 2H), 0,29-0,15 (m, 2H).
(0,24 ml de solución 2,0 M en hexanos) a una solución bien agitada de (rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-3,,3-metilen-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno (50 mg, 0,219 mmol) y CH_{2}I_{2} (63 mg, 0,263 mmol) en iso-hexano (10 ml) a t.a. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 3 h y después se inactivó con HCl ac. 1 M (20 ml). El producto se extrajo con Et_{2}O (3x15 ml), los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico anhidro y se evaporaron. El producto bruto se purificó por PHPLC para dar el (rac)-(4aS,10aS)-3,3-etanodiil-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno (20 mg) en forma de un aceite blanco. ES-EM m/z: 259,9 (pos., M+NH_{4}^{+}), 241,0 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,92 (d, 1H), 6,65-6,50 (m, 2H), 4,60 (s ancho, 1H), 2,95-2,70 (m, 2H), 2,65 (dd, 1H), 2,10 (dddd, 1H), 1,80 (ddd, 1H), 1,70-1,35 (m, 4H), 1,25 (ddd, 1H), 0,75 (s, 3H), 0,75-0,60 (m, 1H), 0,45-0,29 (m, 2H), 0,29-0,15 (m, 2H).
(rac)-(3R,4aS,10aS)-1',2',3',4'-Tetracloro-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-
3,6'-ciclohexan]-1',3'-dieno. Una solución de (rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-3,3-metilen-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno (75 mg, 0,33 mmol) y tetraclorotiofen-1,1-dióxido (167 mg, 0,66 mmol) en dicloroetano (20 ml) se calentó a reflujo a 100ºC durante 2 días. Se añadió una cantidad adicional de tetraclorotiofen-1,1-dióxido (419 mg, 1,65 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 días adicionales. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando Et_{2}O:iso-hexano (1:3) como eluyente para dar 90 mg de producto bruto (\sim70% de pureza). La siguiente separación por PHPLC proporcionó 54 mg de producto más puro (\sim80%). Para la purificación adicional el grupo hidroxi se convirtió en el resto t-butildimetilsililoxi de acuerdo con el siguiente procedimiento. Una solución de (rac)-(3R,4aS,10aS)-1',2',3',4'-tetracloro-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,6'-ciclohexan]-1',3'-dieno (54 mg, \sim0,13 mmol), cloruro de t-butildimetilsililo (TBDMS) (196 mg, 1,30 mmol) y Et_{3}N (132 mg, 1,30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se agitó a 40ºC toda la noche, y después el disolvente se evaporó y el residuo se trató por cromatografía ultrarrápida por una columna corta de gel de sílice usando Et_{2}O:iso-hexano (1:1) como eluyente. El producto protegido con TBDMS bruto se purificó usando PHPLC para dar 31 mg del producto puro. Se desprotegieron 9 mg de este compuesto usando una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (52 mg, 0,20 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h, y después se evaporó el disolvente, se añadió agua (5 ml) al residuo y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4x5 ml). El disolvente se evaporó para dar el (rac)-(3R,4aS,10aS)-1',2',3',4'-tetracloro-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,6'-ciclohexan]-1',3'-dieno (7 mg) puro en forma de un aceite blanco. ES-EM m/z: 417,2 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,00 (d, 1H), 6,64-6,55 (m, 2H), 4,62 (s ancho, 1H), 2,98-2,73 (m, 3H), 2,90 (s, 2H), 2,52 (dd, 1H), 2,20-2,03 (m, 2H), 1,84 (dd, 1H), 1,70-1,35 (m, 5H), 0,73 (s, 3H).
3,6'-ciclohexan]-1',3'-dieno. Una solución de (rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-3,3-metilen-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno (75 mg, 0,33 mmol) y tetraclorotiofen-1,1-dióxido (167 mg, 0,66 mmol) en dicloroetano (20 ml) se calentó a reflujo a 100ºC durante 2 días. Se añadió una cantidad adicional de tetraclorotiofen-1,1-dióxido (419 mg, 1,65 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 días adicionales. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando Et_{2}O:iso-hexano (1:3) como eluyente para dar 90 mg de producto bruto (\sim70% de pureza). La siguiente separación por PHPLC proporcionó 54 mg de producto más puro (\sim80%). Para la purificación adicional el grupo hidroxi se convirtió en el resto t-butildimetilsililoxi de acuerdo con el siguiente procedimiento. Una solución de (rac)-(3R,4aS,10aS)-1',2',3',4'-tetracloro-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,6'-ciclohexan]-1',3'-dieno (54 mg, \sim0,13 mmol), cloruro de t-butildimetilsililo (TBDMS) (196 mg, 1,30 mmol) y Et_{3}N (132 mg, 1,30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se agitó a 40ºC toda la noche, y después el disolvente se evaporó y el residuo se trató por cromatografía ultrarrápida por una columna corta de gel de sílice usando Et_{2}O:iso-hexano (1:1) como eluyente. El producto protegido con TBDMS bruto se purificó usando PHPLC para dar 31 mg del producto puro. Se desprotegieron 9 mg de este compuesto usando una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (52 mg, 0,20 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h, y después se evaporó el disolvente, se añadió agua (5 ml) al residuo y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4x5 ml). El disolvente se evaporó para dar el (rac)-(3R,4aS,10aS)-1',2',3',4'-tetracloro-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,6'-ciclohexan]-1',3'-dieno (7 mg) puro en forma de un aceite blanco. ES-EM m/z: 417,2 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,00 (d, 1H), 6,64-6,55 (m, 2H), 4,62 (s ancho, 1H), 2,98-2,73 (m, 3H), 2,90 (s, 2H), 2,52 (dd, 1H), 2,20-2,03 (m, 2H), 1,84 (dd, 1H), 1,70-1,35 (m, 5H), 0,73 (s, 3H).
(rac)-(3S,4aS,10aS)-3,7-Dihidroxi-10a-metil-3-[1-(feniltio)ciclopropil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno.
Se añadió n-BuLi (2,36 ml de solución 1,6 M en hexanos, 3,78 mmol) a una solución de ciclopropilfenilsulfuro (379 mg, 2,52 mmol) en THF (15 ml) enfriando a 0ºC. La mezcla resultante se dejó calentar a t.a. toda la noche y después se agitó a t.a. durante 2 h. La solución resultante se enfrió a 0ºC y se añadió una solución de la cetona (rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona (145 mg, 0,63 mmol) en THF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a t.a. toda la noche y después se inactivó con agua (5 ml) junto con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (1 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 x 10 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporaron. El producto bruto se purificó por PHPLC para dar el (rac)-(3S,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-10a-metil-3-[1-(feniltio)ciclopropil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno (100 mg) en forma de un aceite amarillo pálido. RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50-7,43 (m, 2H), 7,31-7,22 (m, 2H), 7,14 (tt, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,59-6,52 (m, 2H), 4,70 (s ancho, 1H), 2,90-2,67 (m, 3H), 2,20 (ddd, 1H), 1,88-1,74 (m, 1H), 1,68-1,48 (m, 5H), 1,42-1,24 (m, 3H), 1,10-0,95 (m, 2H), 0,64 (s, 3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 153,17, 137,96, 137,49, 131,53, 128,62 (2C), 128,41 (2C), 125,60 (2C), 115,24, 112,43, 74,44, 39,57, 37,62, 36,17, 35,71, 33,97, 32,08, 29,55, 26,21, 14,59, 13,58, 13,32.
Se añadió n-BuLi (2,36 ml de solución 1,6 M en hexanos, 3,78 mmol) a una solución de ciclopropilfenilsulfuro (379 mg, 2,52 mmol) en THF (15 ml) enfriando a 0ºC. La mezcla resultante se dejó calentar a t.a. toda la noche y después se agitó a t.a. durante 2 h. La solución resultante se enfrió a 0ºC y se añadió una solución de la cetona (rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona (145 mg, 0,63 mmol) en THF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a t.a. toda la noche y después se inactivó con agua (5 ml) junto con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (1 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 x 10 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporaron. El producto bruto se purificó por PHPLC para dar el (rac)-(3S,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-10a-metil-3-[1-(feniltio)ciclopropil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno (100 mg) en forma de un aceite amarillo pálido. RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50-7,43 (m, 2H), 7,31-7,22 (m, 2H), 7,14 (tt, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,59-6,52 (m, 2H), 4,70 (s ancho, 1H), 2,90-2,67 (m, 3H), 2,20 (ddd, 1H), 1,88-1,74 (m, 1H), 1,68-1,48 (m, 5H), 1,42-1,24 (m, 3H), 1,10-0,95 (m, 2H), 0,64 (s, 3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 153,17, 137,96, 137,49, 131,53, 128,62 (2C), 128,41 (2C), 125,60 (2C), 115,24, 112,43, 74,44, 39,57, 37,62, 36,17, 35,71, 33,97, 32,08, 29,55, 26,21, 14,59, 13,58, 13,32.
(rac)-(3S,4aS,10aS)-7-Hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,2'-ciclobutan]-1'-ona
y
(rac)-(3R,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,2'-ciclobutan]-1'-ona.
Una mezcla de
(rac)-(3S,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-10a-metil-3-[1-(feniltio)ciclopropil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
(80 mg, 0,21 mmol) y monohidrato del ácido
4-toluenosulfónico (200 mg, 1,05 mmol) en tolueno
(20 ml) se agitó a 100ºC toda la noche. La mezcla resultante se
inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 ml), la
capa orgánica se separó y se evaporó el disolvente. El residuo se
separó usando PHPLC para dar dos productos diastereoisómeros,
(rac)-(3S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,2'-ciclobutan]-1'-ona
(32 mg) y
(rac)-(3R,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,2'-ciclobutan]-1'-ona
(10 mg) en forma de aceites blancos.
(rac)-(3S,4aS,10aS)-7-Hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantreno-3,2'-ciclobutan]-1'-ona:
ES-EM m/z: 288,2 (pos., M+NH_{4}^{+}), 268,8
(neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 6,95 (d, 1H), 6,65-6,50 (m, 2H), 5,26 (s
ancho, 1H), 3,07 (t, 2H), 2,92-2,68 (m, 2H), 2,44
(d, 1H), 2,25 (ddd, 1H), 2,00-1,80 (m, 3H),
1,66-1,45 (m, 5H), 1,34 (ddd, 1H), 0,68 (s,
3H).
(rac)-(3S,4aS,10aS)-7-Hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantreno-3,2'-ciclobutan]-1'-
ona: ES-EM m/z: 288,2 (pos., M+NH_{4}^{+}), 270,2 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,97 (d, 1H), 6,64-6,46 (m, 2H), 4,84 (s ancho, 1H), 3,00 (t, 2H), 2,90-2,68 (m, 2H), 2,43 (dd, 1H), 1,97-1,35 (m, 10H), 0,68 (s, 3H).
ona: ES-EM m/z: 288,2 (pos., M+NH_{4}^{+}), 270,2 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,97 (d, 1H), 6,64-6,46 (m, 2H), 4,84 (s ancho, 1H), 3,00 (t, 2H), 2,90-2,68 (m, 2H), 2,43 (dd, 1H), 1,97-1,35 (m, 10H), 0,68 (s, 3H).
(rac)-(3S,4aS,10aS)-1',1'-Etanodiildimercapto-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenan-
tren-3,2'-ciclobutano]. La reacción se llevó a cabo con 28,0 mg (0,10 mmol) de (rac)-(3S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,2'-ciclobutan]-1'-ona, de acuerdo con el procedimiento G ("J"= 10, "K"= 1,2-etanoditiol, "L"= 2, "M"= 18), usando 3 eq. de complejo de BF_{3}.OEt_{2}. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando Et_{2}O:iso-hexano (1:1) como eluyente para dar el (rac)-(3S,4aS,10aS)-1',1'-etanodiildimercapto-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,2'-ci-
clobutano] (31 mg) en forma de un aceite blanco. ES-EM m/z: 347,2 (pos., M+H), 391,0 (neg., M+HCOOH-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,12 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,60 (s ancho, 1H), 3,30-3,10 (m, 4H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,60-2,46 (m, 2H), 2,45-2,34 (m, 2H), 1,98-1,76 (m, 4H), 1,62-1,24 (m, 5H), 0,69 (s, 3H).
tren-3,2'-ciclobutano]. La reacción se llevó a cabo con 28,0 mg (0,10 mmol) de (rac)-(3S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,2'-ciclobutan]-1'-ona, de acuerdo con el procedimiento G ("J"= 10, "K"= 1,2-etanoditiol, "L"= 2, "M"= 18), usando 3 eq. de complejo de BF_{3}.OEt_{2}. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando Et_{2}O:iso-hexano (1:1) como eluyente para dar el (rac)-(3S,4aS,10aS)-1',1'-etanodiildimercapto-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,2'-ci-
clobutano] (31 mg) en forma de un aceite blanco. ES-EM m/z: 347,2 (pos., M+H), 391,0 (neg., M+HCOOH-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,12 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,60 (s ancho, 1H), 3,30-3,10 (m, 4H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,60-2,46 (m, 2H), 2,45-2,34 (m, 2H), 1,98-1,76 (m, 4H), 1,62-1,24 (m, 5H), 0,69 (s, 3H).
(rac)-(4aS,10aS)-7-Hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,1'-ciclobutano].
La reac-
ción se llevó a cabo con 24,0 mg (0,070 mmol) de (rac)-(3S,4aS,10aS)-1',1'-etanodiildimercapto-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,2'-ciclobutano], de acuerdo con el procedimiento J ("J" = 100, "K" = 15, "L" = 20, "M" = 0, "N" = 24) a 80ºC para dar el (rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,1'-ciclobutano] (18 mg) en forma de un aceite blanco. ES-EM m/z: 257,2 (pos., M+H), 255,1 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,08 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,40 (s ancho, 1H), 2,94-2,67 (m, 2H), 2,33 (dd, 1H), 2,20 (ddd, 1H), 1,98-1,18 (m, 13H), 0,67 (s, 3H).
ción se llevó a cabo con 24,0 mg (0,070 mmol) de (rac)-(3S,4aS,10aS)-1',1'-etanodiildimercapto-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,2'-ciclobutano], de acuerdo con el procedimiento J ("J" = 100, "K" = 15, "L" = 20, "M" = 0, "N" = 24) a 80ºC para dar el (rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,1'-ciclobutano] (18 mg) en forma de un aceite blanco. ES-EM m/z: 257,2 (pos., M+H), 255,1 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,08 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,40 (s ancho, 1H), 2,94-2,67 (m, 2H), 2,33 (dd, 1H), 2,20 (ddd, 1H), 1,98-1,18 (m, 13H), 0,67 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadió n-BuLi (1,60 ml de
solución 1,6 M en hexanos, 2,40 mmol) a una solución de
ciclopentilfenilsulfóxido (466 mg, 2,40 mmol) en THF (15 ml)
enfriando a -70ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y
después se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(110 mg, 0,478 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla resultante se agitó
a t.a. toda la noche. La mezcla resultante se inactivó con solución
acuosa saturada de NH_{4}Cl (10 ml) junto con agua (10 ml). La
fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente
con EtOAc (3x15 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4} anhidro y se
evaporaron. El producto, una mezcla de diastereoisómeros de
(rac)-(4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-10a-metil-3-[1-(fenilsulfinil)ciclopentil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno,
se usó en la siguiente etapa sin purificación o separación.
\newpage
Etapa
2
Se añadió TiCl_{4} (1,43 mmol, 271 mg) a una
mezcla bien agitada de Zn en polvo (2,87 mmol, 188 mg) y
(rac)-(4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-10a-metil-3-[1-(fenilsulfinil)ciclopentil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
(mezcla
bruta de diastereoisómeros de la etapa previa, aproximadamente 0,48 mmol) en THF (25 ml) enfriando a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 2 h y después se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con Et_{2}O (3 x 15 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporaron. El residuo se separó usando PHPLC para dar el (rac)-(4aS,10aS)-3-(1-ciclopenten-1-il)-7-hidroxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-fenantreno (20 mg) en forma de un aceite amarillo pálido. ES-EM m/z: 281,2 (pos., M+H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,19 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,68 (dd, 1H), 4,55 (s ancho, 1H), 3,33-2,81 (m, 2H), 2,86-2,60 (m, 2H), 2,55-2,38 (m, 4H), 2,14-1,84 (m, 5H), 1,72-1,50 (2H), 0,75 (s, 3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 153,15, 144,35, 137,87, 132,85, 131,85, 127,26, 123,92, 123,05, 115,08, 112,93, 41,65, 40,78, 37,11, 33,06, 32,22, 30,97, 28,43, 26,31, 23,08, 16,19.
bruta de diastereoisómeros de la etapa previa, aproximadamente 0,48 mmol) en THF (25 ml) enfriando a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 2 h y después se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con Et_{2}O (3 x 15 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporaron. El residuo se separó usando PHPLC para dar el (rac)-(4aS,10aS)-3-(1-ciclopenten-1-il)-7-hidroxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-fenantreno (20 mg) en forma de un aceite amarillo pálido. ES-EM m/z: 281,2 (pos., M+H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,19 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,68 (dd, 1H), 4,55 (s ancho, 1H), 3,33-2,81 (m, 2H), 2,86-2,60 (m, 2H), 2,55-2,38 (m, 4H), 2,14-1,84 (m, 5H), 1,72-1,50 (2H), 0,75 (s, 3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 153,15, 144,35, 137,87, 132,85, 131,85, 127,26, 123,92, 123,05, 115,08, 112,93, 41,65, 40,78, 37,11, 33,06, 32,22, 30,97, 28,43, 26,31, 23,08, 16,19.
Etapa
1
Una mezcla de Mg pulverizado (114 mg, 4,70 mmol)
y bencil-3-bromopropil-éter (538
mg, 2,35 mmol) en THF (20 ml) se agitó a 60ºC durante 2 h. Se
añadió una solución de
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(108 mg, 0,47 mmol) en THF (5 ml) a la mezcla resultante a t.a. La
mezcla resultante se agitó a t.a. toda la noche y después se
inactivó con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (10 ml) junto
con agua (10 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se
extrajo adicionalmente con EtOAc (3 x 15 ml). Las soluciones
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con
Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporaron. El producto, una mezcla de
diastereoisómeros de
(rac)-(4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-10a-metil-3-[3-(fenilmetoxi)propil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno,
se usó en la siguiente etapa sin purificación o separación.
Etapa
2
La mezcla bruta de diastereoisómeros del
(rac)-(4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-10a-metil-3-[3-(fenilmetoxi)propil]-1,2,
3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno de la etapa previa (aproximadamente 0,47 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento F ("J" = THF, "K" = 20, "L" = Pd/C al 10% (húmedo, 50% de agua), "M" = 140, "N" = 72) para obtener una mezcla de diastereoisómeros del (rac)-(4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-3-(3-hidroxipropil)-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno, que se usó en la siguiente etapa sin purificación o separación.
3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno de la etapa previa (aproximadamente 0,47 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento F ("J" = THF, "K" = 20, "L" = Pd/C al 10% (húmedo, 50% de agua), "M" = 140, "N" = 72) para obtener una mezcla de diastereoisómeros del (rac)-(4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-3-(3-hidroxipropil)-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno, que se usó en la siguiente etapa sin purificación o separación.
Etapa
3
Una mezcla de diastereoisómeros del
(rac)-(4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-3-(3-hidroxipropil)-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,
10,10a-octahidrofenantreno de la etapa previa (aproximadamente 0,47 mmol), cloruro de 4-metilfenilsulfonilo (448 mg, 2,35 mmol), 4-dimetilaminopiridina (57 mg, 0,47 mmol) y piridina (372 mg, 4,70 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se agitó a 40ºC toda la noche. La mezcla resultante se diluyó con CHCl_{3} (50 ml) y se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2x15 ml), HCl ac. 1 M (2x15 ml), agua (10 ml) y después otra vez con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (15 ml). La solución resultante se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se separó usando PHPLC para dar el (rac)-(3S,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-3-[3-[(4-metilfenil)sulfoniloxi]propil]-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno (35 mg) y el (rac)-(3R,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-3-[3-[(4-metilfenil)sulfoniloxi]propil]-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno (65 mg) en forma de aceites blancos.
10,10a-octahidrofenantreno de la etapa previa (aproximadamente 0,47 mmol), cloruro de 4-metilfenilsulfonilo (448 mg, 2,35 mmol), 4-dimetilaminopiridina (57 mg, 0,47 mmol) y piridina (372 mg, 4,70 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se agitó a 40ºC toda la noche. La mezcla resultante se diluyó con CHCl_{3} (50 ml) y se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2x15 ml), HCl ac. 1 M (2x15 ml), agua (10 ml) y después otra vez con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (15 ml). La solución resultante se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se separó usando PHPLC para dar el (rac)-(3S,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-3-[3-[(4-metilfenil)sulfoniloxi]propil]-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno (35 mg) y el (rac)-(3R,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-3-[3-[(4-metilfenil)sulfoniloxi]propil]-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno (65 mg) en forma de aceites blancos.
(rac)-(3S,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-3-[3-[(4-metilfenil)sulfoniloxi]propil]-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno:
ES-EM m/z: 444,4 (pos., M+H), 485,2 (neg.,
M+HCOOH-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,70 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,75 (d, 1H),
6,65 (dd, 1H), 3,87 (t, 2H), 2,90-2,66 (m, 2H),
2,43 (s, 3H), 2,38 (dd, 1H), 2,07 (ddd, 1H),
2,02-1,88 (m, 2H), 1,88-1,42 (m,
7H), 1,35-1,17 (m, 2H), 0,70 (s, 3H).
(rac)-(3R,4aS,10aS)-3,7-Dihidroxi-3-[3-[(4-metilfenil)sulfoniloxi]propil]-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahi-
drofenantreno: ES-EM m/z: 444,4 (pos., M+H), 485,2 (neg., M+HCOOH-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 3,81 (t, 2H), 2,86-2,64 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,11 (dd, 1H), 2,00-1,86 (m, 2H), 1,78-1,46 (m, 9H), 1,44-1,29 (m, 2H), 0,64 (s, 3H).
drofenantreno: ES-EM m/z: 444,4 (pos., M+H), 485,2 (neg., M+HCOOH-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 3,81 (t, 2H), 2,86-2,64 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,11 (dd, 1H), 2,00-1,86 (m, 2H), 1,78-1,46 (m, 9H), 1,44-1,29 (m, 2H), 0,64 (s, 3H).
Etapa
4
Se añadió terc-butóxido potásico
(t-BuOK) (67 mg, 0,595 mmol) a una solución de
(rac)-(3S,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-3-[3-[(4-etilfenil)sulfoniloxi]propil]-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
(53 mg, 0,119 mmol) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó
a t.a. durante 30 min, y después se inactivó con solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl (10 ml) junto con agua (10 ml). La fase
orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con
EtOAc (3x15 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporaron.
El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con
gel de sílice usando Et_{2}O:n-hexano (1:1) como eluyente
para dar
(rac)-(3S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-dodecahidroespiro-[fenantren-3,2'-furano]
(26 mg) en forma de un sólido blanco. ES-EM m/z:
273,2 (pos., M+H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,00
(d, 1H), 6,68-6,50 (m, 2H), 5,76 (s ancho, 1H), 3,92
(t, 2H), 2,94-2,68 (m, 2H), 2,37 (dd, 1H), 2,23
(ddd, 1H), 2,06-1,42 (m, 9H),
1,35-1,17 (m, 2H), 0,72 (s, 3H); RMN ^{13}C
(CDCl_{3}) \delta 153,65, 137,61, 131,03, 125,66, 115,31,
112,58, 84,63, 66,47, 43,06, 38,53, 37,88, 36,15, 34,89, 32,80,
32,36, 26,34, 26,00, 15,14.
Etapa
5
El
(rac)-(3R,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-3-[3-[(4-metilfenil)sulfoniloxi]propil]-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
(65 mg, 0,146 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento
descrito antes en la Etapa 4 para dar el
(rac)-(3R,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-dodecahidroespiro[fenantren-3,2'-furano]
(37 mg) en forma de un sólido blanco. ES-EM m/z:
273,4 (pos., M+H), 271,4 (neg., M-H); RMN ^{1}H
(270 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,98 (d, 1H),
6,65-6,47 (m, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,87 (td, 2H),
2,90-2,64 (m, 2H), 2,19 (dd, 1H),
2,06-1,24 (m, 11H), 0,68 (s, 3H); RMN ^{13}C
(CDCl_{3}) \delta 153,27, 137,94, 131,75, 125,57, 115,27,
112,37, 84,41, 66,73, 40,52, 38,81, 37,81, 36,71, 35,22, 32,00,
31,94, 26,25, 25,27, 14,89.
Etapa
1
Se añadió
bencil-4-bromobutil-éter (571 mg,
2,35 mmol) a una suspensión bien agitada de Mg Rieke® (114 mg, 4,70
mmol) en THF (20 ml) a t.a., y la mezcla resultante se agitó a 50ºC
durante 2 h. Se añadió una solución de
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(108 mg, 0,47 mmol) en THF (5 ml) a la mezcla a t.a. y la mezcla
resultante se agitó a t.a. durante 3 días. La mezcla se inactivó
con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (10 ml) junto con agua
(10 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo
adicionalmente con EtOAc (3x15 ml). Las soluciones orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}
anhidro y se evaporaron. El residuo se separó por cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice usando Et_{2}O:MeOH (97:3) como
eluyente para dar el
(rac)-(3S,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-3-(4-hidroxibutil)-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
(49 mg) y el
(rac)-(3R,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-3-(4-hidroxibutil)-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
(76 mg) en forma de sólidos blancos.
Etapa
2
El
(rac)-(3S,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-3-(4-hidroxibutil)-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
(49
mg, 0,161 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento, descrito antes en el Ejemplo 50, Etapa 3 para dar el (rac)-(3S,4aS,10aS)-3-,7-dihidroxi-3-[4-[(4-metilfenil) sulfoniloxi]-1-butil]-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno, que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
mg, 0,161 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento, descrito antes en el Ejemplo 50, Etapa 3 para dar el (rac)-(3S,4aS,10aS)-3-,7-dihidroxi-3-[4-[(4-metilfenil) sulfoniloxi]-1-butil]-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno, que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
\newpage
Etapa
3
El
(rac)-(3S,4aS,10aS)-3-,7-dihidroxi-3-[4-[(4-metilfenil)sulfoniloxi]-1-butil]-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
bruto de la etapa previa (aproximadamente 0,16 mmol) se trató de
acuerdo con el procedimiento descrito antes en el Ejemplo 50, Etapa
4 para dar el
(rac)-(3S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,l0a,3',4',5',
6'-dodecahidroespiro[fenantren-3,2'-2H-pirano] (31 mg) en forma de un aceite blanco. ES-EM m/z: 287,2 (pos., M+H), 285,0 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,04 (d, 1H), 6,67-6,55 (m, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,90-3,71 (m, 2H), 2,95-2,69 (m, 2H), 2,50-2,37 (m, 2H), 1,98 (dd, 1H), 1,82-1,20 (m, 12H), 0,72 (s, 3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 153,59, 137,76, 131,20, 125,57, 115,32, 112,57, 74,62, 61,25, 41,02, 37,89, 37,06, 34,88, 33,02, 31,70, 30,17, 26,33, 26,25, 19,02, 15,31.
6'-dodecahidroespiro[fenantren-3,2'-2H-pirano] (31 mg) en forma de un aceite blanco. ES-EM m/z: 287,2 (pos., M+H), 285,0 (neg., M-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,04 (d, 1H), 6,67-6,55 (m, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,90-3,71 (m, 2H), 2,95-2,69 (m, 2H), 2,50-2,37 (m, 2H), 1,98 (dd, 1H), 1,82-1,20 (m, 12H), 0,72 (s, 3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 153,59, 137,76, 131,20, 125,57, 115,32, 112,57, 74,62, 61,25, 41,02, 37,89, 37,06, 34,88, 33,02, 31,70, 30,17, 26,33, 26,25, 19,02, 15,31.
Etapa
4
El
(rac)-(3R,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-3-(4-hidroxibutil)-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
(76
mg, 0,25 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento descrito antes en el Ejemplo 50, Etapa 3 para dar el (rac)-(3R,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-3-[4-[(4-metilfenil)sulfoniloxil-1-butil]-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenan-
treno, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
mg, 0,25 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento descrito antes en el Ejemplo 50, Etapa 3 para dar el (rac)-(3R,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-3-[4-[(4-metilfenil)sulfoniloxil-1-butil]-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenan-
treno, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa
5
El
(rac)-(3R,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-10a-metil-3-[4-[(4-metilfenil)sulfoniloxil-butil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
bruto de la etapa previa (aproximadamente 0,25 mmol) se trató de
acuerdo con el procedimiento descrito antes en el Ejemplo 50, Etapa
4 para dar el
(rac)-(3R,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a,3',4',5',6'-dodecahidroespiro[fenantren-3,2'-2H-pirano]
(56 mg) en forma de un aceite blanco. ES-EM m/z:
287,2 (pos., M+H), 285,2 (neg., M-H); RMN ^{1}H
(270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,02 (d, 1H),
6,63-6,52 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 3,66 (dd, 2H),
2,91-2,64 (m, 3H), 2,50 (ddd, 1H), 1,93 (ddd, 1H),
1,78-1,34 (m, 10H), 1,26 (ddd, 1H), 1,14 (dd, 1H),
0,67 (s, 3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 153,24, 138,07,
131,85, 125,52, 115,29, 112,39, 72,58, 60,56, 38,61, 37,89, 37,59,
35,08, 32,63, 32,52, 29,65, 26,30, 26,14, 19,00, 15,08.
\newpage
Etapa
1
La
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-3-ona
(83 mg, 0,277 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento
descrito antes en el Ejemplo 50, Etapa 1, pero la mezcla de
reacción se agitó toda la noche a 50ºC. El producto bruto se
purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando
Et_{2}O:iso-hexano (1:1) como eluyente para dar el único
distereoisómero,
(rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-3-[3-(fenilmetoxi)propil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
(119 mg), en forma de un aceite blanco.
Etapa
2
El
(rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-3-[3-(fenilmetoxi)propil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
(119 mg, 0,264 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento F
("J" = THF, "K" = 20, "L" = Pd/C al 10% (húmedo, 50%
de agua), "M" = 140, "N" = 72), para dar el
(rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-3-(3-hidroxipropil)-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
(95 mg) en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (270 MHz,
CD_{3}COCD_{3}) \delta 7,93 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,58 (dd,
1H), 6,54 (d, 1H), 3,87 (t, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,21
(s, 1H), 3,03 (dd, 1H), 2,83 (ddd, 1H), 2,71 (ddd, 1H), 2,20 (ddd,
1H), 2,00-1,25 (m, 15H), 1,17-1,05
(m, 1H), 0,89 (d, 3H), 0,86 (d, 3H), 0,80 (s, 3H); RMN ^{13}C
(CDCl_{3}) \delta 155,47, 138,16, 131,85, 127,27, 115,76,
113,58, 79,10, 72,45, 63,34, 45,35, 43,30, 39,27, 38,16, 35,94,
34,92, 34,86, 34,23, 29,09, 27,50, 27,46, 23,51, 22,69, 18,44.
Etapa
3
El
(rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-3-(3-hidroxipropil)-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
(47 mg, 0,13 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento
descrito antes en el Ejemplo 50, Etapa 3 para dar
(rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-3-[3-[(4-metilfenil)sulfoniloxi]propil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno,
que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa
4
El
(rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-3-[3-[(4-metilfenil)sulfoniloxi]propil]-1,2,3,
4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno de la etapa previa (aproximadamente 0,13 mmoles) se trató de acuerdo con el procedimiento descrito antes en el Ejemplo 13, Etapa 4 para dar el (rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-dodecahidroespiro-[fenantren-3,2'-furano] (34 mg) en forma de un aceite blanco. ES-EM m/z: 343,4 (pos., M+H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,07 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,95-3,76 (m, 2H), 2,94 (dd, 1H), 2,92-2,63 (m, 2H), 2,19 (ddd, 1H), 2,00-1,82 (m, 3H), 1,82-1,63 (m, 5H), 1,58-1,21 (m, 6H), 1,26-1,10 (m, 1H), 0,88 (d, 3H), 0,86 (d, 3H), 0,81 (s, 3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 152,91, 137,97, 132,44, 126,85, 115,04, 112,63, 82,81, 67,13, 44,78, 40,00, 38,60, 36,76, 35,54, 34,89, 33,86, 32,80, 28,38, 26,96, 25,69, 25,18, 23,30, 22,34, 18,15.
4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno de la etapa previa (aproximadamente 0,13 mmoles) se trató de acuerdo con el procedimiento descrito antes en el Ejemplo 13, Etapa 4 para dar el (rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-dodecahidroespiro-[fenantren-3,2'-furano] (34 mg) en forma de un aceite blanco. ES-EM m/z: 343,4 (pos., M+H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,07 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,95-3,76 (m, 2H), 2,94 (dd, 1H), 2,92-2,63 (m, 2H), 2,19 (ddd, 1H), 2,00-1,82 (m, 3H), 1,82-1,63 (m, 5H), 1,58-1,21 (m, 6H), 1,26-1,10 (m, 1H), 0,88 (d, 3H), 0,86 (d, 3H), 0,81 (s, 3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 152,91, 137,97, 132,44, 126,85, 115,04, 112,63, 82,81, 67,13, 44,78, 40,00, 38,60, 36,76, 35,54, 34,89, 33,86, 32,80, 28,38, 26,96, 25,69, 25,18, 23,30, 22,34, 18,15.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
La
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-hidroxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-3-ona
(34 mg, 0,112 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento
descrito antes en el Ejemplo 45 para dar el único diastereoisómero,
(rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-3-[1-(feniltio)ciclopropil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
(27 mg), en forma de un aceite blanco. RMN ^{1}H (270 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,50-7,42 (m, 2H),
7,31-7,22 (m, 2H), 7,15 (tt, 1H), 7,01 (d, 1H),
6,58 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,90 (s, 1H), 3,56 (d, 1H), 2,99 (dd,
1H), 2,83 (ddd, 1H), 2,70 (ddd, 1H), 2,12 (ddd, 1H),
2,00-1,00 (m, 15H), 0,88 (d, 3H), 0,84 (d, 3H), 0,77
(s, 3H).
Etapa
2
El
(rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-3-[1-(feniltio)ciclopropil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
se trató de acuerdo con el procedimiento descrito antes en el
Ejemplo 45 para dar una mezcla de diastereoisómeros de la
(rac)-(1S,4aS,10a)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,2'-ciclobutan]-1'-ona,
que se usó en la siguiente etapa sin purificación o separación.
Etapa
3
La
(rac)-(1S,4aS,10a)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,2'-ciclobutan]-1'-ona
de la etapa previa (aproximadamente 0,05 mmol) se trató de acuerdo
con el procedimiento G ("J"= 10, "K"=
1,2-etanoditiol, "L"=2, "M"= 18), usando 3
eq. de complejo de BF_{3}.OEt_{2}. El producto bruto se
purificó por cromatografía ultrarrápida de gel de sílice usando
Et_{2}O:n-hexano (1:1) como eluyente para dar a mezcla de
diastereoisómeros del
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1',1'-etanodiildimercapto-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,2'-ciclobutano]
(17 mg) en forma de un aceite blanco.
\newpage
Etapa
4
El
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1',1'-etanodiildimercapto-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-
metilbutil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,2'-ciclobutano]
(17 mg, 0,041 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento de
acuerdo con el procedimiento J ("J" = 100, "K" =15,
"L" = 20, "M" = 0, "N" = 24) a 80ºC para dar el
producto bruto que se purificó por PHPLC para dar el
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,1'-ciclobutano]
(5,4 mg) en forma de un aceite blanco. ES-EM m/z:
327,4 (pos., M+H), 325,3 (neg., M-H); RMN ^{1}H
(270 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,20 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,55 (d,
1H), 4,48 (s ancho, 1H), 2,86 (ddd, 1H), 2,71 (ddd, 1H), 2,64 (dd,
1H), 2,43 (ddd, 1H), 2,10-1,16 (m, 17H), 0,89 (d,
3H), 0,87 (d, 3H), 0,80 (s, 3H).
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-Hidroxi-3-(3-hidroxipropil)-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidrofenantreno
y
(rac)-(1S,3S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-dodecahidroespiro-
[fenantren-3,2'-furano]. Una mezcla de (rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-3-(3-hidroxipropil)-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno (47 mg, 0,13 mmol) y monohidrato del ácido 4-toluenosulfónico (2,5 mg, 0,013 mmol) en tolueno (20 ml) se agitó a 100ºC toda la noche. La mezcla resultante se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 ml), la capa orgánica se separó y el disolvente se evaporó. El residuo se separó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando Et_{2}O:iso-hexano (1:1) como eluyente para dar el (rac)-(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-3-(3-hidroxipropil)-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidrofenantreno (18 mg) y (rac)-(1S,3S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-dodecahidroespiro[fe-
nantren-3,2'-furano] (5,3 mg) en forma de aceites blancos.
[fenantren-3,2'-furano]. Una mezcla de (rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-3-(3-hidroxipropil)-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno (47 mg, 0,13 mmol) y monohidrato del ácido 4-toluenosulfónico (2,5 mg, 0,013 mmol) en tolueno (20 ml) se agitó a 100ºC toda la noche. La mezcla resultante se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 ml), la capa orgánica se separó y el disolvente se evaporó. El residuo se separó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando Et_{2}O:iso-hexano (1:1) como eluyente para dar el (rac)-(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-3-(3-hidroxipropil)-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidrofenantreno (18 mg) y (rac)-(1S,3S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-dodecahidroespiro[fe-
nantren-3,2'-furano] (5,3 mg) en forma de aceites blancos.
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-Hidroxi-3-(3-hidroxipropil)-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidrofenantreno
ES-EM m/z: 343,4 (pos.,, M+H), 387,4 (neg.,
M+HCOOH-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,11 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,56 (d, 1H),
5,10 (s ancho, 1H), 3,68 (t, 2H), 2,94-2,61 (m,
3H), 2,54 (dd, 1H), 2,13 (t, 2H), 1,88-1,04 (m,
11H), 0,88 (d, 3H), 0,85 (d, 3H), 0,77 (s, 3H).
(rac)-(1S,3S,4aS,10aS)-7-Hidroxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-dodecahidroespiro[fenantren-3,2'-furano].
ES-EM m/z: 343,4 (pos., M+H), 387,4 (neg.,
M+HCOOH-H); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,09 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,75 (s, 1H),
3,94-3,74 (m, 2H), 2,94-2,66 (m,
2H), 2,60 (dd, 1H), 2,19-1,60 (m, 8H),
1,60-1,06 (m, 8H), 0,89 (d, 3H), 0,87 (d, 3H), 0,85
(s, 3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 153,27, 137,95, 131,78,
126,83, 115,23, 112,83, 82,62, 65,55, 44,87, 38,46, 37,70, 36,69,
36,49, 35,21, 34,53, 33,87, 28,48, 27,06, 26,63, 25,52, 23,24,
22,33, 18,49.
Etapa
1
La reacción se llevó a cabo con 200 mg (0,83
mmol) de
(rac)-7-metoxi-4a-metil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
disuelta en éter dietílico (3 ml), de acuerdo con el procedimiento
P excepto que se usó CuI en lugar de CuCN usando las siguientes
condiciones: CuI (1,2 eq., suspensión en 10 ml de éter dietílico),
alquil-litio (n-BuLi [solución en
hexanos 1,6 M], 2,2 eq.), tiempo de reacción y temperatura (30 min,
a -78ºC, con inactivación a -40 ºC). El producto bruto se fraccionó
en un Chromatotron usando EtOAc:n-heptano (3:7, vol:vol)
como eluyente. La primera fracción recogida del Chromatotron se
purificó más usando PHPLC para dar la
(rac)-(4aS,10aR)-10a-butil-7-meotxi-4a-metil-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona
en forma de un aceite amarillento. ES-EM m/z: 301,3
(pos., M+H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,25 (d, 1H), 6,75
(dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,70-2,75 (m,
2H), 2,10-2,30 (m, 5H), 1,90-2,05
(m, 1H), 1,65-1,70 (m, 2H), 1,40 (s, 3H),
1,20-1,40 (m, 6H), 0,90 (t, 3H).
Etapa
2
La reacción se llevó a cabo con 11,9 mg de
(rac)-(4aR,10aR)-10a-Butil-7-metoxi-4a-metil-3,4,4a,9,10,10a-hexahi-
dro-1H-fenantren-2-ona disuelta en 1,0 ml de DCM, usando 3,5 eq. de BBr_{3} durante 16 h de acuerdo con el procedimiento O. El producto bruto se purificó en un Chromatotron usando EtOAc:n-heptano (3:7, vol:vol) como eluyente para dar E55 en forma de un aceite amarillento. ES-EM m/z: 287,2 (pos., M+H), 285,1 (neg., M-H); RMN ^{1}H (DMSO) \delta 7,20 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 1,50-2,20 (m, 10H), 1,20-1,40 (m, 4H), 0,95 (t, 3H).
dro-1H-fenantren-2-ona disuelta en 1,0 ml de DCM, usando 3,5 eq. de BBr_{3} durante 16 h de acuerdo con el procedimiento O. El producto bruto se purificó en un Chromatotron usando EtOAc:n-heptano (3:7, vol:vol) como eluyente para dar E55 en forma de un aceite amarillento. ES-EM m/z: 287,2 (pos., M+H), 285,1 (neg., M-H); RMN ^{1}H (DMSO) \delta 7,20 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 1,50-2,20 (m, 10H), 1,20-1,40 (m, 4H), 0,95 (t, 3H).
La reacción se llevó a cabo con 50 mg de
(rac)-7-metoxi-4a-metil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
disuelta en 3,0 ml de DCM, usando 2,5 eq. de BBr_{3} durante 4 h
de acuerdo con el procedimiento O. El producto bruto se purificó en
un Chromatotron usando EtOAc:n-heptano (4:6, vol:vol) como
eluyente para dar E56 en forma de un sólido amarillento.
GC-EM m/z: 228,5 (M), 213,4
(M-CH_{3}); RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,15
(d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,85 (s, 1H),
2,35-2,90 (m, 7H), 1,95-2,00 (m,
1H), 1,55 (s, 3H); RMN ^{13}C (CD_{3}OD) \delta 201,15,
173,43, 155,44, 135,99, 134,93, 127,17, 123,15, 114,23, 114,07,
38,41, 36,69, 33,99, 30,64, 30,53, 26,32.
La reacción se llevó a cabo con 5,0 mg de
(rac)-7-hidroxi-4a-metil-4,4a,9,10-tetrahidro-10-fenantren-2-ona
disuelta en acetonitrilo (2,0 ml), de acuerdo con el procedimiento
R. El producto bruto se purificó en un Chromatotron usando
EtOAc:n-heptano (3:7) como eluyente para dar E57.
ES-EM m/z: 213,0 (neg., M-H); RMN
^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,10 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,40 (d,
1H), 5,40 (s, 1H), 1,45-2,80 (m, 10H), 1,40 (s,
3H).
Etapa
1
El acoplamiento de 200 mg (1,05 mmol) de
6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona
disueltos en tolueno (2,0 ml) con
pent-1-en-3-ona
de acuerdo con el procedimiento M dio la
(rac)-7-metoxi-1,4a-dimetil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
ES-EM m/z: 257,2 (pos., M+H).
Etapa
2
La reacción se llevó a cabo con
(rac)-7-metoxi-1,4a-dimetil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
bruto disuelto en 2,0 ml de DCM, usando 3,5 eq. de BBr_{3}
durante 16 h de acuerdo con el procedimiento O. Una ¼ parte del
producto bruto se purificó usando PHPLC para dar E58 en forma de un
sólido amarillo. ES-EM m/z: 243,4 (pos., M+H),
241,3 (M-H); RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,20
(d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 2,40-2,90 (m,
7H), 1,80-1,95 (m, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,45 (s, 3H);
RMN ^{13}C (CD_{3}OD) \delta 200,05, 165,26, 155,30, 136,88,
135,90, 127,92, 126,64, 114,04, 113,91, 38,86, 35,84, 33,46, 29,30,
26,74, 25,64, 9,10.
La reacción se llevó a cabo con una ¼ parte de la
(rac)-7-hidroxi-1,4a-dimetil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
(max. 0,262 mmol) disuelta en una mezcla de acetonitrilo y DCM
(2,0+2,0 ml) de acuerdo con el procedimiento R (se usaron 0,20 ml
de ácido trifluoroacético). El producto bruto se purificó en un
Chromatotron usando EtOAc:n-heptano (15:85) como eluyente
seguido de PHPLC, para dar E59. ES-EM m/z: 229,3
(pos., M+H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,10 (d, 1H), 6,70
(s ancho, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H),
2,65-2,70 (m, 2H), 1,50-2,15 (m,
8H), 1,70 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).
La reacción se llevó a cabo con 4,0 mg de
(rac)-4b,8-dimetil-4b,5,6,7,9,10-hexahidro-fenantren-2-ona
durante 12 h de acuerdo con el procedimiento S con una excepción,
la reacción se llevó a cabo con presión (5,0 bares), usando metanol
(3,0 ml) como disolvente y Pd/C al 5% (5,0 mg) como catalizador. El
producto bruto consistía en una mezcla de cuatro posibles
diastereoisómeros E60a + E60b + E60c + E60d. GC-EM
m/z: 215,2 (M-CH_{3}) 230,2 (M).
Etapa
1
El acoplamiento de 200 mg (1,05 mmol) de
(rac)-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona
disueltos en tolueno (2,0 ml) con
3-metil-but-3-en-2-ona
de acuerdo con el procedimiento M dio la
(rac)-(3S,4aR)-7-metoxi-3,4a-dimetil-454a,9,10-tetrahidro-3H-
fenantren-2-ona bruta que se usó sin
purificación adicional en la siguiente etapa. GC-EM
m/z: 256,1 (M), 241,1 (M-CH_{3}).
Etapa
2
La reacción se llevó a cabo con
(rac)-(3S,4aR)-7-metoxi-3,4a-dimetil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
bruta usando 3,3 eq. de BBr_{3} durante 16 h de acuerdo con el
procedimiento O. El producto bruto se purificó usando PHPLC para
dar E61. CG-EM m/z: 242,1(M), 227,1
(M-CH_{3}); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,15 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,15 (s
ancho, 1H), 2,40-3,00 (m, 6H), 2,30 (dd, 1H), 1,55
(s, 3H), 1,15 (d,3H).
Etapa
1
El acoplamiento de 200 mg (1,05 mmol) de
(rac)-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona
disueltos en tolueno (2,0 ml) con
hept-3-en-2-ona
de acuerdo con el procedimiento M dio la
(rac)-(4S,4aR)-7-metoxi-4a-metil-4-propil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
bruta que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
ES-EM m/z: 285,1 (pos., M+H).
Etapa
2
La reacción se llevó a cabo con
(rac)-(4S,4aR)-7-metoxi-4a-metil-4-propil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
bruta usando 3,3 eq. de BB3_{3} durante 16 h de acuerdo con el
procedimiento O. El producto bruto se purificó usando PHPLC para
dar E62. CG-EM m/z: 270,0 (M); RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,15 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H),
6,35 (s ancho, 1H), 5,90 (s, 1H), 2,80-2,85 (m,
1H), 2,75-2,80 (m, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,55 (m, 2H),
2,30 (dd, 1H), 2,00-2,10 (m, 1H),
1,60-1,70 (m, 1H), 1,45 (s, 3H),
1,30-1,45 (m, 2H), 0,95-1,1 (m,
1H), 0,85 (t, 3H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 139,55,
133,0, 130,72, 123,68, 115,26, 113,0, 43,96, 43,59, 39,73, 33,13,
32,11, 22,0, 19,89, 13,86.
Etapa
1
El acoplamiento de 200 mg (1,05 mmoles) de
(rac)-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona
disueltos en tolueno (2,0 ml) con
pent-3-en-2-ona
de acuerdo con el procedimiento M dio una mezcla bruta de
(rac)-(4R,4aR)-7-metoxi-4,4a-dimetil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
y
(rac)-(4S,4aR)-7-metoxi-4,4a-dimetil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
CG-EM m/z: 256,0 (M).
Etapa
2
La reacción se llevó a cabo en la mezcla bruta de
(rac)-(4R,4aR)-7-metoxi-4,4a-dimetil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
y
(rac)-(4S,4aR)-7-metoxi-4,4a-dimetil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
usando 3,3 eq. de BBr_{3} durante 16 h de acuerdo con el
procedimiento O. El producto puro se purificó usando PHPLC para dar
una mezcla de E63a y E63b. RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,15
(d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,80 (s, 1H),
2,00-2,80 (m, 7H), 1,45 (s, 3H), 1,10 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El acoplamiento de 569 mg (2,99 mmol) de
(rac)-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona
disueltos en tolueno (5,0 ml) con
hex-1-en-3-ona
de acuerdo con el procedimiento M dio la
(rac)-1-etil-7-metoxi-4a-metil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
bruta, que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
ES-EM m/z: 271,3 (pos., M+H).
\newpage
Etapa
2
La reacción se llevó a cabo en la
(rac)-1-Etil-7-metoxi-4a-metil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
(max 2,99 mmoles) disuelto en 6,0 ml de DCM, usando 3,0 eq. de
BBr_{3} durante 5 h de acuerdo con el procedimiento O. El
producto bruto se purificó en un Chromatotron usando
EtOAc:n-heptano (3:7,6:5, 5:5, vol:vol, gradiente por pasos)
como eluyente para dar E64. ES-EM m/z: 257,2 (pos.,
M+H), 255,4 (neg., M-H); RMN ^{1}H (CD_{3}OD)
\delta 7,1-7,2 (m, 1H), 6,10 (dd, 1H), 6,55 (d,
1H), 2,25-3,00 (m, 10H), 1,55 (s, 3H), 1,25 (t,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se llevó a cabo con 33 mg (0,13 mmol)
de
(rac)-1-etil-7-hidroxi-4a-metil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
disueltos en acetonitrilo (5,0 ml) de acuerdo con el procedimiento
R. El producto bruto se purificó usando PHPLC para dar E65.
ES-EM m/z: 243,4 (pos., M+H), 241,3 (neg.,
M-H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta
7,15 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 2,65-2,85
(m, 3H), 2,15-2,25 (m, 1H),
2,10-2,15 (m, 1H), 1,95-2,10 (m,
4H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,50-1,55
(m, 1H), 1,35 (s, 3H), 0,95 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se llevó a cabo con 55 mg de
(rac)-1-etil-7-hidroxi-4a-metil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
durante 16 h de acuerdo con el procedimiento S usando metanol (3,0
ml) como disolvente y Pd/C al 5% (31 mg) como catalizador. El
producto bruto se purificó usando PHPLC para dar E66.
ES-EM m/z: 259,3 (pos., M+H), 257,2 (neg.,
M-H); RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 500 MHz) \delta
7,15 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H),
2,80-2,85 (m, 2H), 2,60-2,70 (m,
1H), 2,50-2,60 (ddd, 1H), 2,35-2,44
(m, 2H), 1,90-1,95 (m, 1H),
1,80-1,90 (m, 1H), 1,65-1,80 (m,
3H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 0,85 (t,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
El acoplamiento de 220 mg (1,16 mmol) de
(rac)-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona
disueltos en tolueno (2,0 ml) con
oct-1-en-3-ona
de acuerdo con el procedimiento M, después de purificar el producto
bruto por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando
EtOAc:n-heptano (3:7) como eluyente, dio la
(rac)-1-butil-7-metoxi-4a-metil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
en forma de un aceite amarillento. ES-EM m/z: 299,2
(pos., M+H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,15-7,20 (m, 1H), 6,70-6,85 (m,
1H), 6,55-6,65 (m, 1H), 3,75 (s, 3H),
2,00-3,00 (m, 10H), 1,45-1,50 (m,
1H), 1,25-1,30 (m, 6H), 0,90 (t, 3H).
Etapa
2
La reacción se llevó a cabo con 220 mg de
(rac)-1-butil-7-metoxi-4a-metil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
disueltos en 5,0 ml de DCM usando 3,5 eq. de BBr_{3} durante 4 h
de acuerdo con el procedimiento O. El producto bruto se purificó en
un Chromatotron, usando EtOAc:n-heptano (3:7, vol:vol) como
eluyente para dar E67 en forma de un aceite amarillento.
ES-EM m/z: 285,1 (pos., M+H), 283,0 (neg.,
M-H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,15 (d,
1H), 6,75 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 2,20-3,00 (m,
10H), 1,31 (s, 1H), 1,25-1,30 (m, 6H), 0,90 (t, 3H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 199,22, 164,04, 154,11, 136,79,
136,64, 133,43, 127,16, 114,60, 114,40, 39,35, 36,51, 34,51, 31,97,
30,86, 27,67, 26,84, 25,02, 22,96, 14,13.
La reacción se llevó a cabo con 40 mg (6,14 mmol)
de
(rac)-1-Butil-7-hidroxi-4a-metil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
disueltos en acetonitrilo (10 ml) de acuerdo con el procedimiento
P. El producto E68 bruto (aceite amarillento) se usó sin
purificación adicional. ES-EM m/z: 271,0 (pos.,
M+H), 269,2 (neg., M-H); RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 7,15 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,50 (s ancho,
1H), 2,65-2,75 (m, 3H), 1,95-2,25
(m, 6H), 1,70-1,75 (m, 2H),
1,50-1,55 (m, 1H), 1,25-135 (m, 7H),
0,90 (t, 3H).
La reacción se llevó a cabo con 25 mg de
(rac))8-butil-4b-metil-4b,5,6,7,9,10-hexahidro-fenantren-2-ol
durante 12 h de acuerdo con el procedimiento S excepto que la
reacción se llevó a cabo con presión (6,0 bar) usando metanol (2,0
ml) como disolvente, y Pd/C al 5% (12 mg) como catalizador. El
producto bruto se fraccionó usando PHPLC para dar E69a como primer
material eluido y E69b como el segundo. E69a: ES-EM
m/z: 273,1 (pos., M+H) 271,0 (neg., M-H); RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,10 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,55 (d,
1H), 2,70-2,75 (m, 1H), 2,55-2,65
(m, 1H), 2,30 (d, 1H), 2,00-2,05 (m, 1H),
1,80-1,85 (m, 1H), 1,65-1,70 (m,
1H), 1,45-1,50 (m, 2H), 1,05-1,35
(m, 10H), 1,10 (s, 3H), 0,95-1,00 (m, 1H), 0,90 (t,
3H). E69b: ES-EM m/z: 273,1 (pos., M+H), 271,0
(neg., M-H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,10
(d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 2,80 (dd, 2H), 2,25 (d, 1H),
1,90-2,00 (m, 1H), 1,65-1,75 (m,
2H), 1,60-1,75 (m, 1H), 1,60-1,65
(m, 2H), 1,50-1,60 (m, 1H),
1,45-1,50 (m, 1H), 1,25-1,45 (m,
8H), 1,10 (s, 3H), 0,90 (t, 3H).
Etapa
1
Se añadió gota a gota una solución de 5,29 g (30
mmol, 1,0 eq.) de
6-metoxi-1-tetralona
en THF seco (25 ml) con agitación a una mezcla de
butil-litio (solución 1,6 M en hexanos, 2,1 eq.) y
THF (40 ml) durante aproximadamente 30 min. Se continuó agitando
durante otros 30 min antes de la adición lenta de HCl acuoso 2,0 M
(150 ml). Las fases se separaron después de agitación vigorosa
durante 2 h. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 50
ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
sódico anhidro. El producto bruto, obtenido por concentración del
extracto a vacío, se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel
de sílice usando EtOAc:n-heptano (0:10,1:9, gradiente por
pasos) como eluyente, para dar el
4-butil-7-metoxi-1,2-dihidro-naftaleno
en forma de un aceite amarillento. RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 7,15 (d, 1H), 6,70-6,75 (m, 2H), 5,80 (t,
1H), 3,80 (s, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,30-2,45 (m, 2H),
2,10-2,25 (m, 2H), 1,20-1,55 (m,
4H), 0,90 (t, 3H).
Etapa
2
La reacción se llevó a cabo con 1,28 g (5,92
mmol) de
4-butil-7-metoxi-1,2-dihidro-naftaleno
disueltos en 50 ml de DCM de acuerdo con el procedimiento L para
dar la
(rac)-1-Butil-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona
en forma de un aceite amarillento después de purificar el producto
bruto por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, usando
EtOAc:n-heptano (5:95, 2:8, gradiente por pasos) como
eluyente. CG-EM m/z: 232,1 RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 7,05 (d, 1H), 6,75-6,80 (m, 2H), 3,80 (s,
3H), 3,30-3,40 (m, 1H), 2,95-3,15
(m, 2H), 2,45-2,60 (m, 2H),
1,75-1,85 (m, 2H), 1,20-1,30 (m,
4H), 0,85 (t, 3H).
Etapa
3
El acoplamiento de 100 mg (0,43 mmol) de
(rac)-1-butil-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona
disueltos en benceno (1,0 ml) con
pent-1-en-3-ona
de acuerdo con el procedimiento M, después de purificar el producto
bruto por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando
EtOAc:n-heptano (1:99, 1:9, gradiente por pasos) como
eluyente, dio la
(rac)-4a-butil-7-metoxi-1-metil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona.
ES-EM m/z: 299,0 (pos., M+H); RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,15 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H),
3,80 (s, 3H), 1,70-3,00 (m, 10H), 1,80 (s, 3H),
1,00-1,30 (m, 4H), 0,80 (t, 3H).
Etapa
4
(E70). La reacción se llevó a cabo con 13 mg de
(rac)-4a-butil-7-metoxi-1-metil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
disueltos en 2,0 ml de DCM, usando 3,0 eq. de BBr_{3} durante 4 h
de acuerdo con el procedimiento O. El producto bruto se purificó en
un Chromatotron, usando EtOAc:n-heptano (3:7,vol:vol) como
eluyente para proporcionar E70. RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta
7,10 (d, 1H), 6,55-6,60 (m, 2H),
2,30-2,80 (m, 10H), 1,75 (s, 3H),
1,00-1,30 (m, 4H), 0,80 (t, 3H).
Etapa
1
El acoplamiento de 100 mg (0,43 mmol) de
(rac)-1-butil-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona
disueltos en benceno (1,0 ml) con
but-3-en-2-ona
de acuerdo con el procedimiento M, después de purificar el producto
bruto por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando
EtOAc:n-heptano (1:99, 2:8, gradiente por pasos) como
eluyente, dio la
(rac)-4a-butil-7-metoxi-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,15 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,60
(d, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,80-3,00 (m,
10H), 1,10-1,30 (m, 4H), 0,80 (t, 3H); RMN ^{13}C
(CDCl_{3}) \delta 199,72, 170,86, 158,00, 137,39, 134,16,
127,43, 124,93, 113,18, 113,02, 55,02, 41,84, 40,40, 36,06, 34,35,
32,46, 30,49, 27,72, 23,04, 13,53.
Etapa
2
La reacción se llevó a cabo con 33 mg de
(rac)-4a-butil-7-metoxi-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
disueltos en 2,0 ml de DCM, usando 3,0 eq. de BBr_{3} durante 4 h
de acuerdo con el procedimiento O. El producto bruto se purificó en
un Chromatotron, usando EtOAc:n-heptano (3:7, vol:vol) como
eluyente para dar E71 en forma de un sólido amarillento.
ES-EM m/z: 271,0 (pos., M+H), 269,0 (neg.,
M-H); RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,20 (d,
1H), 6,65 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,90 (s, 1H),
1,80-3,00 (m, 10H), 1,10-1,30 (m,
4H), 0,80 (t, 3H).
La reacción se llevó a cabo con 10 mg de
(rac)-4a-butil-7-hidroxi-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
durante 2 h de acuerdo con el procedimiento R usando metanol (5,0
ml) como disolvente y Pd/C al 5% (10 mg) como catalizador. El
producto bruto se fraccionó usando PHPLC para dar E72a como primer
material eluido y E72b como segundo material. E72a:
ES-EM m/z: 273,4 (pos., M+H), 271,3 (neg.,
M-H); RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,15 (d,
1H), 6,60 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 1,60-2,80 (m,
13H), 1,20-1,25 (m, 2H), 0,85 (t 3H); E72b:
ES-EM m/z: 273,4 (pos., M+H), 271,3 (neg.,
M-H); RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,10 (d,
1H), 6,55 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 1,50-2,80 (m,
13H), 1,20-1,25 (m, 2H), 0,85 (t, 3H).
Etapa
1
La reacción se llevó a cabo con 570 mg (2,35
mmol) de
(rac)-7-metoxi-4a-metil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
disueltos en 10,0 ml de DCM, usando 3,5 eq. de BBr_{3} durante 20
h de acuerdo con el procedimiento O. El producto bruto se purificó
en un Chromatotron usando EtOAc:n-heptano (3:7) como
eluyente, para dar la
(rac)-7-hidroxi-4a-metil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
(190 mg) en forma de un sólido amarillo. ES-EM m/z:
229,3 (pos., M+H), 227,2 (neg., M-H); RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,15 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H),
5,85 (s, 1H), 4,80 (s, OH), 1,80-2,85 (m, 8H), 1,50
(s, 3H).
Etapa
2
La reacción se llevó a cabo con 133,0 mg (0,58
mmol) de
(rac)-7-hidroxi-4a-metil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenan-
tren-2-ona durante 2 h de acuerdo con el procedimiento S usando THF (6,0 ml) como disolvente, y Pd/C al 10% (133,0 mg) como catalizador. El producto bruto se purificó por PHPLC para dar E73 (81 mg) en forma de un sólido blanco. ES-EM m/z: 231,1 (pos., M+H), 229,3 (neg., M-H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,20 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,00 (s, OH), 2,75-2,85 (m, 2H), 2,35-2,50 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 3H), 2,00-2,20 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 1H), 1,55-1,60 (m, 1H), 1,30 (s, 3H).
tren-2-ona durante 2 h de acuerdo con el procedimiento S usando THF (6,0 ml) como disolvente, y Pd/C al 10% (133,0 mg) como catalizador. El producto bruto se purificó por PHPLC para dar E73 (81 mg) en forma de un sólido blanco. ES-EM m/z: 231,1 (pos., M+H), 229,3 (neg., M-H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,20 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,00 (s, OH), 2,75-2,85 (m, 2H), 2,35-2,50 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 3H), 2,00-2,20 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 1H), 1,55-1,60 (m, 1H), 1,30 (s, 3H).
La reacción se llevó a cabo con 15 mg (0,065
mmol) de
(rac)-(4aR,10aS)-7-hidroxi-4a-metil-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona,
disueltos en 1,0 ml de diclorometano de acuerdo con el
procedimiento T, usando 2 eq. de 1,2-etanoditiol, 1
eq. de BF_{3}.OEt_{2}, y un tiempo de reacción de 5 horas. El
producto bruto se purificó en el Chromatotron usando
EtOAc:n-heptano (3:7) como eluyente para dar E74 (15 mg) en
forma de un sólido blanco. ES-EM m/z: 307,3 (pos.,
M+H), 305,2 (neg., M-H); RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 7,15 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,45 (s, OH),
3,25 (s, 4H), 2,60-2,80 (m, 2H),
2,10-2,35 (m, 3H), 1,90 (m, 4H),
1,70-1,80 (m, 2H), 1,50 (s, 3H).
La reacción se llevó a cabo con 16 mg (0,065
mmol) de
(rac)-(4aR,10aS)-7-hidroxi-4a-metil-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona
disueltos en 1,5 ml de metanol de acuerdo con el procedimiento U,
usando 10 eq, de NH_{2}OH.HCl y 10 eq. de acetato sódico. El
producto bruto se purificó en el Chromatotron usando
EtOAc:n-heptano (2:8) como eluyente para dar dos isómeros de
E75 en una relación 2:1 (11 mg) en forma de un sólido blanco.
ES-EM m/z: 246,1 (pos., M+H); RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 7,15 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H),
2,60-2,80 (m, 2H), 1,80-2,40 (m,
7H), 1,55-1,75 (m, 2H), 1,30 (s, 3H).
Se formulan 200 mg de
(rac)-4b,8-dimetil-4b,5,6,7,9,10-hexahidro-fenantren-2-ol,
del Ejemplo 59, con suficiente lactosa finamente divida para
proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para cargar una
cápsula de gelatina dura, de tamaño 0.
El ensayo de ScintiStrip difiere de un ensayo de
unión a hormonas tradicional en que no requiere la eliminación del
trazador libre antes de la medición del trazador unido al receptor.
El agente de centelleo está en el poliestireno que forma el vial de
incubación, y así una molécula radiactiva que esté muy cerca de la
superficie inducirá el centelleo del plástico. Para los ligandos
marcados con [^{3}H] unidos la distancia entre el trazador libre
y la superficie de poliestireno que centellea es demasiado larga
para inducir el centelleo del plástico, mientras que los ligandos
marcados con [^{3}H] a los receptores inmovilizados en la
superficie están suficientemente cerca para inducir el
centelleo^{1} permitiendo de esta forma un modo conveniente de
medir la competición entre un agente de interacción del receptor de
estrógenos no radiactivo (el compuesto que se va a ensayar) y la
concentración fijada del trazador
([^{3}H]-estradiol).
En lo sucesivo
^{3}[H]-\beta-estradiol
(NET 317) se denomina ^{3}[H]-E2 adquirido
en New England Nuclear, Boston, MA. Los pocillos de ScintiStrip
(1450-419) y los contadores de centelleo (Microbeta®
1450-Plus y 1450-Trilux) eran todos
de Wallac, Turku, Finlandia. Los receptores de estrógenos humanos
(hER) alfa y beta se extrajeron de los núcleos de células SF9
infectadas con un vector de transferencia de baculovirus
recombinante que contenía los genes de hER clonados. El baculovirus
recombinante se generó usando el sistema de expresión
"BAC-TO-BAC" (Life
Technologies) de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Las
secuencias de codificación de hER se clonaron en un vector de
transferencia de baculovirus por técnicas estándar. Los baculovirus
recombinantes que expresaban el hER se amplificaron y se usaron para
infectar células sF9. Las células infectadas se recolectaron 48 h
después de la infección. Se obtuvo una fracción nuclear como se
describe en^{2}, y se extrajeron los núcleos con un tampón con
alto contenido salino (K_{2}HPO_{4} 17 mM, KH_{2}PO_{4} 3
mM, MgCl_{2} 1 mM, EDTA 0,5 mM, MTG 6 mM, KCl 400 mM, Glicerol al
8,7%). La concentración de hER en el extracto se midió como la
unión específica de [^{3}H]-E2 con el ensayo
G25^{3} y se determinó que contenía 400 pmoles de unión
específica de [^{3}H]-E2/ml de extracto nuclear,
en el caso de hER-alfa y 1000 pmoles/ml de extracto
nuclear para hER-beta. La concentración total de
proteínas (determinada con Bradford Reagent, Bio-Rad
de acuerdo con las instrucciones del fabricante) en los extractos
nucleares era \sim2 mg/ml. Se determinó que la constante de
equilibrio de la unión (K_{d}) para [^{3}H]-E2
al hER en solución era 0,05 nM para hER-alfa y 0,07
nM para hER-beta con el ensayo de G25 para los
extractos muy diluidos (hER \sim0,1 nM). Los extractos se
dividieron en partes alícuotas y se almacenaron a -80ºC.
El ensayo de ScintiStrip^{1}.
Brevemente, los extractos nucleares se diluyeron (50 veces para
hER-alfa y 110 veces para hER-beta)
en tampón de recubrimiento (K_{2}HPO_{4} 17 mM,
KH_{2}PO_{4} 3 mM, KCl 40 mM, MTG 6 mM). Los extractos diluidos
se añadieron en pocillos ScintiStrip (200 \mul/pocillo) y se
incubaron 18-20 horas a temperatura ambiente
(22-25ºC). La concentración final calculada de hER
inmovilizado en todos los experimentos era \simnM. Todas las
incubaciones se llevaron a cabo en K_{2}HPO_{4} 17 mM,
KH_{2}PO_{4} 3 mM, KCl 140 mM, MTG 6 mM (tampón A). Los
pocillos se lavaron dos veces después de recubrimiento de los hER
con 250 \mul de tampón antes de añadir la solución de incubación.
Todas las etapas se llevaron a cabo a temperatura ambiente
(22-25ºC).
Determinación de las constantes de equilibrio
de la unión para los hER inmovilizados: Se añadieron diluciones
de [^{3}H]-E2 en tampón \pm Triton X100 a los
pocillos (200 \mul/pocillo), los pocillos se incubaron durante 3 h
y después se midieron en el aparato Microbeta. Después de la
medición, se tomó una parte alícuota del tampón y se hizo el
recuento mediante recuento de centelleo de líquidos normal para
determinar la fracción "libre" de
[^{3}H]-E2. Para corregir las uniones no
específicas, se hicieron incubaciones en paralelo en presencia de
un exceso de 200 veces de
17-\beta-E2. Las constantes de
equilibrio de disociación (K_{d}) se calcularon como la
concentración libre de [^{3}H]-E2 a la mitad de la
unión máxima mediante el ajuste de los datos a la ecuación de Hill;
b = (b_{max} x L^{n})/(L^{n} + K_{d}^{n}) donde b es
[^{3}H]-E2 unido específicamente, b_{max} es el
nivel de unión máximo, L es la concentración de
[^{3}H]-E2 libre, n es el coeficiente de Hill (la
ecuación de Hill es igual a la ecuación de
Michaelis-Menten cuando n = 1). Se determinó que
las constantes de equilibrio de la unión eran
0,15-0,2 nM para ambos subtipos de hER.
Unión competitiva normal: Se añadieron
muestras que contenían [^{3}H]-E2 3 nM más un
intervalo de diluciones de los compuestos que se van a ensayar a
pocillos con hER inmovilizado, y se incubaron durante
18-20 h a temperatura ambiente. Los compuestos que
se iban a ensayar se diluyeron con DMSO al 100% hasta una
concentración 50 veces mayor que la concentración final deseada,
siendo por lo tanto la concentración final de DMSO de 2% en todas
las muestras. Para los compuestos que podían desplazar el
[^{3}H]-E2 del receptor se determinó un valor de
CI_{50} (la concentración necesaria para inhibir 50% de la unión
de [^{3}H]-E2) mediante un modelo logístico de
cuatro parámetros no lineal; b =
(b_{max}-b_{min})/(1 +
(I/CI_{50})^{S})) + b_{min}, I es la concentración
añadida de inhibidor de la unión, CI_{50} es la concentración de
inhibidor con la mitad de la unión y S es un factor de
pendiente^{1}. Para las determinaciones de la concentración de
[^{3}H]-E2 en las soluciones, se llevó a cabo el
recuento de centelleo normal en un Wallac Rackbeta 1214 usando el
cóctel de centelleo Supermix® (Wallac).
El instrumento Microbeta genera el valor de cpm
(recuentos por minuto) medio y corrige las variaciones individuales
entre los detectores, generando así valores de cpm corregidos. Se
encontró que la eficacia de recuento entre detectores difería en
menos de un cinco por ciento.
1) Haggblad, J., Carlsson, B.,
Kivelä, P., Siitari, H., (1995)
Biotechniques 18,146-151
2) Barkhem, T., Carlsson, B.,
Simons, J., Moller, B., Berkenstam, A.,
Gustafsson J.A.G., Nilsson, S., (1991) J.
Steroid Biochem. Molec. Biol. 38, 667-75
3) Salomonsson, M., Carlsson, B.,
Haggblad, J., (1994) J. Steroid Biochem. Molec.
Biol. 50, 313-318
4) Schultz, J.R., Ruppel, P.I.,
Johnson, M.A., (1988) en Biofarmaceutical Statistics
for Drug Development (Peace, K.E., Ed.) pp. 21-82,
Dekker, New York
Los compuestos de los Ejemplos
1-48 presentan afinidades de unión al receptor de
estrógenos de subtipo \alpha en el intervalo de CI_{50} de 3 a
10.000 nM y del receptor de estrógenos de subtipo \beta en el
intervalo de CI_{50} de 3 a 10.000 nM.
Claims (20)
1. Un compuesto que tiene la fórmula general I,
II o III
en las que el enlace entre los
átomos de carbono C1 y C2 (de los compuestos de fórmula general I)
o el enlace entre C2 y C3 (de los compuestos de fórmula general II)
o el enlace entre C1 y C10 (de los compuestos de fórmula general
III) es un enlace sencillo o
doble;
R_{1} (de los compuestos de fórmula general I o
III) es un grupo R^{A} distinto de un grupo fenilo;
R^{A} se selecciona del grupo de hidrógeno,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
cicloalquilalquilo, arilo o aralquilo;
R_{1}\alpha y R_{1}\beta (de los
compuestos de fórmula general II) son iguales o son diferentes y
cada uno es un grupo R^{A};
R_{2} (de los compuestos de fórmula general I o
II) es un grupo hidroxilo o R^{A} o es un grupo hidroxialquilo o
aminoalquilo de 1 a 2 átomos de carbono;
R_{3}\alpha y R_{3}\beta (de los
compuestos de fórmula general I) juntos pueden ser un solo átomo de
oxígeno o azufre; o R_{3}\alpha y R_{3}\beta juntos pueden
ser un solo átomo de nitrógeno que a su vez está unido a un grupo
seleccionado de R^{A} o OR^{A}; o R_{3}\alpha y
R_{3}\beta juntos pueden ser un solo átomo de carbono que a su
vez está unido a dos grupos R^{A} que pueden ser iguales o
diferentes; o R_{3}\alpha y R_{3}\beta pueden ser iguales o
son diferentes, y cada uno se puede seleccionar de R^{A},
OR^{A}, SR^{A}, o N(R^{A})_{2} en los que los
grupos R^{A} individuales pueden ser iguales o son diferentes y
opcionalmente se pueden considerar juntos con cualesquiera átomos
unidos e intermedios para formar un anillo de 3-8
miembros;
R_{2}\alpha y R_{2}\beta (de los
compuestos de fórmula general III) juntos pueden ser un solo átomo
oxígeno o azufre; o R_{2}\alpha y R_{2}\beta juntos pueden
ser un solo átomo de nitrógeno (es decir, un átomo de nitrógeno de
imina u oxima) que a su vez está unido a un grupo seleccionado de
R^{A} o OR^{A}; o R_{2}\alpha y R_{2}\beta juntos pueden
ser un solo átomo de carbono que a su vez está unido a dos grupos
R^{A} que pueden ser iguales o diferentes; o R_{2}\alpha y
R_{2}\beta pueden ser iguales o son diferentes, y cada uno se
puede seleccionar de hidroxialquilo, aminoalquilo, R^{A},
OR^{A}, SR^{A}, o N(R^{A})_{2} en los que los
grupos R^{A} individuales pueden ser iguales o son diferentes y
opcionalmente se pueden considerar juntos con cualesquiera átomos
unidos e intermedios para formar un anillo de 3-8
miembros;
R_{3} (de los compuestos de fórmula general II
o III) es un grupo R^{A};
R_{4} es un grupo R^{A};
R_{4a} es un átomo de hidrógeno o un grupo
metilo o etilo en compuestos de fórmula I o II, o un grupo metilo o
etilo en compuestos de fórmula III;
R_{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo lineal o ramificado o grupo cicloalquilo o grupo acilo de 1
a 4 átomos de carbono;
R_{10a}, que no está cuando el enlace entre
C_{1} y C_{10} de la fórmula III es un doble enlace, es un
grupo R^{A};
con la condición de que no todos los R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} sean hidrógeno en compuestos de fórmula
I o II, y que R_{4} no sea hidrógeno en compuestos de fórmula
III,
y sales y estereoisómeros farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que los sustituyentes R_{4a} y R_{10a} tienen una
estereoquímica relativa trans.
3. Un compuesto con la fórmula general I o III de
acuerdo con la reivindicación 2, en el que R_{1} es R^{B} y
R^{B} se selecciona de hidrógeno n-propilo,
2-propenilo, 2-propinilo,
n-butilo, 2-butenilo,
3-butenilo, 2-butinilo,
3-butinilo, n-pentilo,
3-metilbutilo,
3-metil-1-butenilo,
3-metil-2-butenilo,
3-metilpentilo, 3-etilpentilo,
ciclopropiletilo, ciclopentiletilo, ciclohexiletilo,
cicloheptiletilo, ciclopropilpropilo, ciclopentilpropilo, bencilo,
o fenetilo.
4. Un compuesto con la fórmula general II de
acuerdo con la reivindicación 2, en el que R_{1}\alpha es
R^{B} (donde R^{B} es como se define en la reivindicación 3) y
R_{1}\beta es un átomo de hidrógeno o grupo metilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 4, en el que R_{10a} es R^{B}.
6. Un compuesto con la fórmula general I o II de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que
R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo o
hidroximetilo.
7. Un compuesto con la fórmula general III, de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que
R_{2}\alpha y R_{2}\beta pueden ser iguales o diferentes, y
cada uno se puede seleccionar de hidroxialquilo, R^{A}, OR^{A}
o SR^{A}, donde los grupos R^{A} individuales (donde R^{A} se
define como antes) pueden ser iguales o son diferentes y
opcionalmente se pueden considerar junto con cualesquiera átomos
unidos e intermedios para formar un anillo de 3-8
miembros.
8. Un compuesto con la fórmula general I, de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que
R_{3}\alpha y R_{3}\beta pueden ser iguales o son
diferentes y cada uno se puede seleccionar de R^{A}, OR^{A} o
SR^{A}, donde los grupos R^{A} individuales (donde R^{A} se
define en la reivindicación 1) pueden ser iguales o son diferentes
y opcionalmente se pueden considerar junto con cualesquiera átomos
unidos e intermedios para formar un anillo de 3-8
miembros.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 8, en el que R_{4} es un átomo de
hidrógeno o grupo metilo o etilo.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 9, en el que R_{7} es un átomo de
hidrógeno o un grupo acilo de 1 a 4 átomos de carbono.
11. Un compuesto con la fórmula general I o III,
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, en el
que R_{1} se selecciona de hidrógeno, metilo o etilo, y R_{10a}
es R^{B}.
12. Un compuesto con la fórmula general I o III,
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, en el
que R_{1} es R^{B} y R_{10a} se selecciona de hidrógeno,
metilo o etilo.
13. Un compuesto con la fórmula III, de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 2, 9, 10, 11 ó 12, en el
que R_{2}\alpha y R_{2}\beta pueden ser iguales o son
diferentes y cada uno se puede seleccionar de hidroxialquilo
R^{A}, OR^{A} o SR^{A}, donde los grupos R^{A} individuales
(donde R^{A} se define en la reivindicación 1) pueden ser iguales
o son diferentes y opcionalmente se pueden considerar junto con
cualesquiera átomos unidos e intermedios para formar un anillo de
3-8 miembros.
14. Un compuesto con la fórmula general II, de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, en el que
R_{1}\alpha es R^{B} y R_{10a} se selecciona de hidrógeno,
metilo o etilo.
15. Un compuesto con la fórmula general II, de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, en el que
R_{1}\alpha se selecciona de hidrógeno, metilo o etilo y
R_{10a} es R^{B}.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que se selecciona de:
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E1);
(rac)-(4aS,10aS)-3,3-etanodiilmercapto-7-hidroxi-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantren-3-ona
(E2);
(rac)-(4aR,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(E3a);
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(E3b);
(rac)-(4aS,10aS)-10a-butil-7-hidroxi-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-3-ona
(E4);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E5a);
(rac)-(1R,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E5b);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-butil-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E6a);
(rac)-(1R,4aS,10aS)-1-butil-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E6b);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E7);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-butil-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantre-
no (E8);
no (E8);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E9);
(rac)-(4aS,10aR)-10a-etil-7-hidroxi-3-metil-4a,9,l0,10a-tetrahidro-4H-fenantren-1-ona
(E10a);
(rac)-(4aR,10aR)-10a-etil-7-hidroxi-3-metil-4a,9,10,10a-tetrahidro-4H-fenantren-1-ona
(E10b);
(rac)-(1R,2S,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-2-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E11a);
(rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-2-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E11b);
(rac)-(1S,4R,4aS,10aS)-1-butil-7-hidroxi-4-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E11c);
(rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1-butil-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenan-
treno (E12a);
treno (E12a);
(rac)-(1R,2S,4aS,10aS)-1-butil-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenan-
treno (E12b);
treno (E12b);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E13);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-1-(3-metil-butil)-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E14);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-fenetil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E15);
(rac)-(1S,2S,4aS,10aS)-7-hidroxi-2,10a-dimetil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E16a);
(E16a);
(rac)-(1S,2R,4aS,10aS)-7-hidroxi-2,10a-dimetil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E16b);
(E16b);
(rac)-(4bS,8S,8aS)-6,6-dimetoxi-8a-metil-8-(3-metil-butil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-fenantren-2-ol
(E17a);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-hidroxi-10a-metil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E17b);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-etanodiildioxi-7-hidroxi-1-(3-metil-butil)-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E18);
(rac)-(4bS,8R,8aS)-8a-metil-8-(3-metil-butil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-fenantren-2-ol
(E19a);
(rac)-(4bS,6R,8S,8aS)-6-etilsulfanil-8a-metil-8-(3-metil-butil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-fenantren-2-ol
(E19b);
(E19b);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-(propan-1,3-diildimercapto)-7-hidroxi-1-(3-metil-butil)-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-
octahidro-fenantreno (E20);
octahidro-fenantreno (E20);
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E21);
(rac)-(4aS,10aS)-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E22);
(rac)-(4aS,10aS)-10a-etil-7-hidroxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E23);
(rac)-(4aS,10aS)-3,3-etanodiildimercapto-10a-etil-7-hidroxi-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E24);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-(3-metil-butil)-10a-etil-7-hidroxi-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E26);
(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E27);
(1R,4aRS,10aR)-7-benciloxi-10a-metil-1-(3-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E28);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-(3-metil-butil)-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-1,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
(E29);
(E29);
(rac)-(4aR,10aR)-7-hidroxi-4a,10a-dimetil-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona
(E30);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-4-fenil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E31);
(rac)-(4R,4aS,10aS)-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-10a-metil-4-fenil-1,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenatreno
(E32);
(E32);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-(etano-1,2-diildimercapto)-7-hidroxi-1-(2-feniletil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenan-
treno (E33);
treno (E33);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-etanodiildioxi-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E34a);
(rac)-(1S,4aS,10aR)-3,3-etanodiildioxi-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E34b);
(rac)-(3S,4aS,10aS)-7-hidroxi-3-pentil-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E35a);
(rac)-(3R,4aS,10aS)-7-hidroxi-3-pentil-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E35b);
(rac)-(1S,2R,4aS,10aS)-2,10a-dimetil-3,3-(etan-1,2-diildimercapto)-7-hidroxi-1-(3-metil-butil-1,2,3,4,4a,9,10,
10a-octahidro-fenantreno (E36);
10a-octahidro-fenantreno (E36);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-1-(3'-metil-butil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E37);
(rac)-(4aS,10aS)-3,3-(propan-1,3-diildimercapto)-7-hidroxi-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E38);
(rac)-(1S,4S,4aS,10aS)-7-hidroxi-1-butil-4,10a-dimetil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E39);
(rac)-(4S,4aS,10aS)-3,3-etanodiildimercapto-7-hidroxi-4,10a-dimetil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-fenantreno
(E40);
(E40);
(rac)-(4S,4aS,10aS)-7-hidroxi-4-bencil-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E41a);
(rac)-4aS,10aS)-7-hidroxi-4,4-dibencil-10a-metil-1,4,4a,9,l0,10a-hexahidro-2H-fenantren-3-ona
(E41b);
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-3,3-metilen-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
(E42);
(rac)-(4aS,10aS)-3,3-etanodiil-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
(E43);
(rac)-(3R,4aS,10aS)-1',2',3',4'-tetracloro-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-
3,6'-ciclohexan]-1',3'-dieno (E44);
3,6'-ciclohexan]-1',3'-dieno (E44);
(rac)-(3S,4aS,10aS)-3,7-dihidroxi-10a-metil-3-[1-(feniltio)ciclopropil]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
(E45);
(E45);
(rac)-(3S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,2'-ciclobutan]-1'-ona
(E46a);
(E46a);
(rac)-(3R,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,2'-ciclobutan]-1'-ona
(E46b);
(E46b);
(rac)-(3S,4aS,10aS)-1',1'-etanodiildimercapto-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenan-
tren-3,2'-ciclobutano] (E47);
tren-3,2'-ciclobutano] (E47);
(rac)-(4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,1'-ciclobutano]
(E48);
(rac)-(4aS,10aS)-3-(1-ciclopenten-1-il)-7-hidroxi-10a-metil-1,4,4a,9,10,10a-hexahidro-fenantreno
(E49);
(rac)-(3S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-dodecahidroespiro[fenantren-3,2'-furano]
(E50a);
(rac)-(3R,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-dodecahidroespiro[fenantren-3,2'-furano]
(E50b);
(rac)-(3S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a,3',4',5',6'-dodecahidroespiro[fenantren-3,2'-2H-pi-
rano] (E51a);
rano] (E51a);
(rac)-(3R,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a,3',4',5',6'-dodecahidroespiro[fenantren-3,2'-2H-pirano]
(E51b);
\newpage
(rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-dodecahidroespiro[fenantren-3,2'-furano]
(E52);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidroespiro[fenantren-3,1'-ci-
clobutano] (E53);
clobutano] (E53);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-hidroxi-3-(3-hidroxipropil)-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,4,4a,9,10,10a-hexahidrofenantre-
no (E54a);
no (E54a);
(rac)-(1S,3S,4aS,10aS)-7-hidroxi-10a-metil-1-(3-metilbutil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-dodecahidroespiro[fenantren-3,2'-furano]
(E54b);
(rac)-(4aS,10aR)-10a-butil-7-hidroxi-4a-metil-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona
(E55);
(rac)-7-Hidroxi-4a-metil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
(E56);
(rac)-4b-metil-4b,5,6,7,9,10-hexahidro-fenantren-2-ol
(E57);
(rac)-7-Hidroxi-1,4a-dimetil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
(E58);
(rac)-4a,8-dimetil-4b,5,6,7,9,10-hexahidro-fenantren-2-ol
(E59);
(rac)-4b,8-dimetil-4b,5,6,7,9,10-hexahidro-fenantren-2-ol
(E60a, E60b, E60c, E60d);
(rac)-(3S,4aR)-7-hidroxi-3,4a-dimetil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
(E61);
(rac)-(4S,4aR)-7-Hidroxi-4a-metil-4-propil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
(E62);
(rac)-(4R,4aR)-7-Hidroxi-4,4a-dimetil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
(E63a);
(rac)-(4S,4aR)-7-Hidroxi-4,4a-dimetil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
(E63b);
(rac)-1-Etil-7-Hidroxi-4a-metil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
(E64);
(rac)-8-Etil-4b-metil-4b,5,6,7,9,10-hexahidro-fenantren-2-ol
(E65);
(rac)-(4aR,10aR,1S)-1-Etil-7-hidroxi-4a-metil-1,4,4a,9,10,l0a-hexahidro-3H-fenantren-2-ona
(E66);
(rac)-1-Butil-7-hidroxi-4a-metil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
(E67);
(rac)-8-Butil-4b-metil-4b,5,6,7,9,10-hexahidro-fenantren-2-ol
(E68);
(rac)-(8R,4bR,8aR)-8-Butil-4b-metil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-fenantren-2-ol
(E69a);
(rac)-(8S,4bR,8aR)-8-Butil-4b-metil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-fenantren-2-ol
(E69b);
(rac)-4a-Butil-7-hidroxi-1-metil-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
(E70);
(rac)-4a-Butil-7-hidroxi-4,4a,9,10-tetrahidro-3H-fenantren-2-ona
(E71);
(rac)-(4aR,10aR)-4a-Butil-7-hidroxi-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona
(E72a);
(rac)-(4aR,10aS)-4a-Butil-7-hidroxi-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona
(E72b);
(rac)-(4aR,10aS)-7-hidroxi-4a-metil-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona
(E73);
(rac)-(4aR,10aS)-2,2-etanodiildimercapto-7-hidroxi-4a-metil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno
(E74);
oxima de la
(rac)-(4aR,10aS)-7-hidroxi-4a-metil-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1H-fenantren-2-ona
(E75);
y sales y estereoisómeros farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 16, para usar en terapia médica.
18. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
16, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
19. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica que comprende combinar un compuesto de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento terapéutico o prevención de la
pérdida ósea, fracturas óseas, osteoporosis, degeneración de
cartílago, endometriosis, enfermedad fibroide uterina, sofocos de
calor, niveles elevados de colesterol LDL, enfermedad
cardiovascular, deterioro de la función cognitiva, trastornos
degenerativos cerebrales, reestenosis, ginecomastia, proliferación
de células musculares lisas vasculares, obesidad, incontinencia,
enfermedad autoinmune y cáncer de pulmón, colon, pecho, útero y
próstata.
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