ES2247107T3

ES2247107T3 - Nuevos indanilimidazoles policiclicos con actividad adrenergica.

Info

Publication number: ES2247107T3
Application number: ES01931766T
Authority: ES
Inventors: Jari Ratilainen; Paavo Huhtala; Arto Karjalainen; Arja Karjalainen; Antti Haapalinna; Raimo Virtanen; Jyrki Lehtimaki
Original assignee: Orion Oyj
Current assignee: Orion Oyj
Priority date: 2000-05-08
Filing date: 2001-05-07
Publication date: 2006-03-01
Anticipated expiration: 2021-05-07
Also published as: EP1280779A1; CZ20023674A3; NO20025323L; NO20025323D0; WO2001085698A1; CA2408290A1; AU2001258469B2; RU2002132883A; IL152401A0; DE60112917D1; US20020013356A1; NZ522274A; US6362211B2; PE20011321A1; AU5846901A; PT1280779E; DE60112917T2; JP2003532712A; ATE302757T1; EP1280779B1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en donde -A- forma, junto con los dos átomos de carbono a los cuales está enlazado, un sistema de anillo seleccionado entre un anillo carbocíclico monocíclico parcial o totalmente saturado de 3 a 7 átomos en el anillo y un anillo carbocíclico bicíclico-puenteado parcial o totalmente saturado de 6 a 10 átomos en el anillo, en donde cada uno de dichos sistemas de anillo formados por -A- está opcionalmente condensado con un anillo bencénico que está sustituido con uno a tres sustituyentes R1; cada R1 es independientemente halógeno, OH, NH2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1- 6, halo-alquilo C1-6, OH-alquilo C1-6, mono- o dialquil(C1-6)amino u OH-alcoxi(C1-6)-alcoxi(C1-6); cada R2 es independientemente halógeno, OH, =O, =CH2, NH2, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, OH-alquilo C1-6, NH2-alquilo C1-6 o mono- o dialquil(C1-6)amino; R3 es H, F, OH, =O, =CH2, alquilo C1-6, alquenilo C2- 6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, NH2 o mono- o dialquil(C1-6)amino; m es 0, 1, 2 o 3; y t es 0, 1, 2 o 3; o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Nuevos indanilimidazoles policíclicos con actividad adrenérgica alfa2.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados policíclicos de indanilimidazol farmacológicamente activos y a sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, así como a composiciones farmacéuticas que contienen tales derivados.

Se sabe que varios derivados de imidazol tienen afinidad por adrenoceptores alfa1 y/o alfa2. Así, inter alia, en WO-A-97 12874 se describen derivados de (1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilo)- y (2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo) imidazol-sustituidos de los cuales se dice que poseen afinidad por adrenoceptores alfa2 siendo la mayoría agonistas selectivos de adrenoceptores alfa2. En EP-A-0 717 037 se describen derivados de 4-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)- y 4-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-imidazol que poseen actividad agonista de adrenoceptores alfa2 y actividad antagonista de adrenoceptores alfa1. Además, los derivados de imidazol descritos EP-A-0 183 492 se conocen como antagonistas de adrenoceptores alfa2. Los compuestos que actúan sobre dichos adrenoceptores alfa pueden ejercer una amplia variedad de efectos periféricos y/o sobre el CNS (sistema nervioso central) en mamíferos.

Resumen de la invención

Los inventores han encontrado ahora que los presentes derivados policíclicos de indanilimidazol de la invención exhiben afinidad por adrenoceptores alfa2, de manera que los mismos pueden ser útiles en el tratamiento de varias enfermedades o estados en donde están implicados los adrenoceptores alfa2. Dichas enfermedades o estados incluyen varios trastornos del sistema nervioso central (CNS), es decir, trastornos neurológicos, psiquiátricos o cognitivos, así como varios trastornos del sistema periférico, por ejemplo, diabetes, hipotensión ortostática, trastornos lipolíticos (tal como obesidad) o disfunción sexual.

Descripción detallada de la invención

Los derivados policíclicos de indanilimidazol de la invención pueden ser representados por la siguiente fórmula (I):

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en donde

-A- forma, junto con los dos átomos de carbono a los cuales está enlazado, un sistema de anillo seleccionado entre un anillo carbocíclico monocíclico parcial o totalmente saturado de 3 a 7 átomos en el anillo y un anillo carbocíclico bicíclico-puenteado parcial o totalmente saturado de 6 a 10 átomos en el anillo, en donde cada uno de dichos sistemas de anillo formados por -A- está opcionalmente condensado con un anillo bencénico que está sustituido con uno a tres sustituyentes R_{1};

cada R_{1} es independientemente halógeno, OH, NH_{2}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, OH-alquilo C_{1-6}, mono- o dialquil(C_{1-6})amino u OH-alcoxi(C_{1-6})-alcoxi(C_{1-6});

cada R_{2} es independientemente halógeno, OH, =O, =CH_{2}, NH_{2}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, OH-alquilo C_{1-6}, NH_{2}-alquilo C_{1-6} o mono- o dialquil(C_{1-6})amino;

R_{3} es H, F, OH, =O, =CH_{2}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, NH_{2} o mono- o dialquil(C_{1-6})amino;

m es 0, 1, 2 o 3; y

t es 0, 1, 2 o 3;

o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En un subgrupo preferido de compuestos de fórmula (I), dicho anillo formado por -A- es una mitad de anillo carbocíclico monocíclico totalmente saturado de 3, 4, 5, 6 o 7 átomos en el anillo, por ejemplo, cyclopropa, cyclobuta, cyclopenta, cyclohexa o cyclohepta, tal como cyclopropa, cyclopenta, cyclohexa o cyclohepta, condensada a la estructura de espina dorsal indánica. En otro subgrupo de compuestos de fórmula (I), -A- forma un sistema de anillo carbocíclico, monocíclico, parcialmente saturado, condensado de 5, 6 o 7 átomos en el anillo, que contiene un doble enlace, por ejemplo, un anillo de ciclopenteno o ciclohexeno condensado. Dicho sistema de anillo carbocíclico total o parcialmente saturado, condensado a la espina dorsal indánica, puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres, por ejemplo uno o dos, tal como uno, sustituyentes R_{2} como se ha definido anteriormente, y/o puede estar además condensado a un anillo bencénico insustituido o con un anillo bencénico sustituido con uno a tres sustituyentes R_{1} como se ha definido anteriormente.

En otro subgrupo de compuestos de fórmula (I), -A- forma un sistema de anillo carbocíclico bicíclico-puenteado total o parcialmente saturado, condensado de 6 a 10 átomos en el anillo, por ejemplo de 7 u 8 átomos elena en el anillo, tal como un anillo de biciclo[2.2.1]heptano o biciclo[2.2.2]octano condensado. Dicha mitad de anillo carbocíclico puenteado puede estar opcionalmente sustituida con uno a tres, por ejemplo uno o dos, tal como uno, sustituyentes R_{2} como se ha definido anteriormente y/o puede estar condensada además con un anillo bencénico insustituido o con un anillo bencénico sustituido con uno a tres sustituyentes R_{1} como se ha definido anteriormente.

Se prefieren los siguientes subgrupos (1) a (6) de compuestos de fórmula I considerados por sí solos o en cualquier combinación entre sí:

(1): m es 0 o 1; por ejemplo 0;

(2): m es 1 y R_{2} es halógeno, OH, =O, =CH_{2}, NH_{2}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, OH-alquilo C_{1-6}, NH_{2}-alquilo C_{1-6} o mono- o dialquil(C_{1-6})amino; por ejemplo OH, =O, =CH_{2}, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; por ejemplo, OH, =O, =CH_{2} o alquilo C_{1-6}; tal como alquilo C_{1-6} o =CH_{2};

(3): t es 0 o 1; por ejemplo 0;

(4): t es 1 y R_{1} se elige entre halógeno, OH, NH_{2}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, OH-alquilo C_{1-6}, mono- o dialquil(C_{1-6})amino u OH-alcoxi(C_{1-6})-alcoxi(C_{1-6}); por ejemplo halógeno, OH, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y OH-alcoxi(C_{1-6})-alcoxi(C_{1-6}); tal como halógeno, por ejemplo F, OH, alcoxi C_{1-6} y OH-alcoxi(C_{1-6})-alcoxi(C_{1-6});

(5): R_{3} se elige entre H, OH, =O, =CH_{2}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alcoxi C_{1-6}; por ejemplo H, OH, =O, =CH_{2} y alquilo C_{1-6}; tal como H, OH y =O; por ejemplo H; y

(6): el anillo -A- condensado al anillo indánico está además condensado con un anillo bencénico insustituido o con un anillo bencénico sustituido con uno a tres, por ejemplo uno, sustituyentes R_{1} como se ha definido anteriormente, por ejemplo en (4).

Un subgrupo preferido de compuestos de fórmula I son los compuestos de fórmula Ia

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en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, m y t se definen como anteriormente y n es 1, 2, 3, 4 o 5.

En un subgrupo de compuestos Ia, m es 0. En otro subgrupo de compuestos Ia, m es 1 y R_{2} se elige entre halógeno, OH, =O, =CH_{2}, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}; por ejemplo OH, =O, =CH_{2} y alquilo C_{1-6}; tal como alquilo C_{1-6} y =CH_{2}. En otro subgrupo de compuestos Ia, t es 0. En otro subgrupo de compuestos Ia, t es 1 y R_{1} se elige entre halógeno, OH, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y OH-alcoxi(C_{1-6})-alcoxi(C_{1-6}); tal como halógeno, OH, alcoxi C_{1-6} y OH-alcoxi(C_{1-6})-alcoxi(C_{1-6}); tal como halógeno, por ejemplo F, OH y alcoxi C_{1-6}. En un subgrupo de compuestos Ia, R_{3} se elige entre H, OH, =O, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alcoxi C_{1-6}; por ejemplo H, OH, =O y alquilo C_{1-6}; tal como H, OH y =O; por ejemplo H. En una modalidad de los compuestos de fórmula Ia, el anillo carbocíclico condensado al anillo indánico está además condensado con un anillo bencénico insustituido o sustituido. El anillo bencénico sustituido porta de uno a tres, por ejemplo uno, sustituyentes R_{1} como se ha definido anteriormente; por ejemplo cada R_{1} es independientemente halógeno, OH, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o OH-alcoxi(C_{1-6})-alcoxi(C_{1-6}); tal como halógeno, OH, alcoxi C_{1-6} y OH-alcoxi(C_{1-6})-alcoxi(C_{1-6}); tal como halógeno, por ejemplo F, OH o alcoxi C_{1-6}.

Un subgrupo preferido de compuestos de fórmula I son los compuestos de fórmula Ib

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en donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y t se definen como anteriormente; m es 0, 1 o 2, t' es 0, 1, 2 o 3; p es 0, 1, 2 o 3; y v es 0, 1, 2 o 3, con la condición de que p + v sea 1, 2 o 3.

En un subgrupo de compuestos Ib, (a) p es 0 y v es 1, 2 o 3, o (b) v es 0 y p es 1, 2 o 3.

Un subgrupo de compuestos Ib son los compuestos de fórmula Ib'.

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en donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y t se definen como anteriormente; m es 0, 1 o 2; t' es 0, 1, 2 o 3; y v es 1, 2 o 3.

En un subgrupo de compuestos de fórmula Ib, m es 0; o m es 1 y R_{2} es halógeno, por ejemplo F o Cl, o alquilo C_{1-6}; por ejemplo alquilo C_{1-6}. Preferentemente, t y/o t' es 0 o 1, por ejemplo 0; R_{3} es, por ejemplo, H. En una modalidad de los compuestos Ib, v es 1 o 2.

Los compuestos de fórmula I y los subgrupos Ia y Ib, así como sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables, son referidos de aquí en adelante como los compuestos de la invención, salvo que se indique otra cosa.

Los compuestos de la invención pueden tener uno o más átomos de carbono quirales en su estructura. La invención incluye dentro de su alcance todos los estereoisómeros posibles de los compuestos I, incluyendo isómeros geométricos, por ejemplo isómeros Z y E (isómeros cis y trans), e isómeros ópticos, por ejemplo, diastereómeros y enantiómeros. Además, la invención incluye en su alcance tanto los isómeros individuales como cualesquiera mezclas de los mismos, por ejemplo mezclas racémicas. Los isómeros individuales se pueden obtener empleando las correspondientes formas isómeras del material de partida, o bien se pueden separar después de la preparación de los compuestos finales de acuerdo con métodos de separación convencionales. Para la separación de, inter alia, isómeros ópticos, por ejemplo enantiómeros, de la mezcla de los mismos, se pueden emplear los métodos de resolución convencionales, por ejemplo cristalización fraccionada.

Las sales fisiológicamente aceptables se pueden preparar por métodos conocidos. Las sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de adición de ácido, son las sales orgánicas e inorgánicas usuales en la técnica. Además, la funcionalidad OH o amino, cuando esté presente en los compuestos de la invención, se puede convertir a un éster farmacéuticamente o, respectivamente, a una amida farmacéuticamente aceptable con ácidos farmacéuticamente aceptables por métodos conocidos. Ejemplos de dichos ácidos farmacéuticamente aceptables son, por ejemplo, ácidos alifáticos o ácidos aromáticos que son convencionales en el campo de los productos farmacéuticos y que retienen las propiedades farmacológicas de la forma libre.

Los términos aquí empleados tienen los siguientes significados: el término halógeno o halo se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo. El término alquilo C_{1}-C_{6} empleado aquí como tal o como parte de otro grupo incluye radicales de cadena lineal y ramificada de hasta 6 átomos de carbono, preferentemente de 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. El término alcoxi C_{1}-C_{6} como tal o como parte de otro grupo se refiere a -O-alquilo C_{1}-C_{6}, en donde el alquilo C_{1}-C_{6} se define como anteriormente. El término alquenilo C_{2}-C_{6} incluye radicales de cadena lineal y ramificada de hasta 6 átomos de carbono, preferentemente de 2, 3 o 4 átomos de carbono, que contienen uno más dobles enlaces, por ejemplo un doble enlace. El término alquinilo C_{2}-C_{6} incluye radicales de cadena lineal y ramificada de hasta 6 átomos de carbono, preferentemente de 2, 3 o 4 átomos de carbono, que contienen uno o más triples enlaces, por ejemplo un triple enlace. El término halo-alquilo C_{1}-C_{6} se refiere al radical alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido anteriormente, que está sustituido por uno o más radicales halo como se han definido anteriormente, por ejemplo, trifluormetilo,
difluormetilo, etc.

Los compuestos de la invención se pueden preparar por diversas vías de síntesis de manera análoga o de acuerdo con los métodos conocidos en la bibliografía al respecto, empleando materiales de partida adecuados. En general, los compuestos de la invención se pueden preparar, por ejemplo, de manera análoga o de acuerdo con el esquema 1:

Esquema 1

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en donde -A- se define como anteriormente a excepción de un carbociclo de 3 miembros; y R_{1}, R_{2}, R_{3}, t y m se definen como anteriormente.

De acuerdo con la vía de reacción del esquema 1, se forma un compuesto V por reacción de un compuesto III con anhídrido acético para obtener un compuesto IV (véase V.E. Dehmlow et al., Liebigs Ann. Chem., 1977, p. 1617-1624 o R.M. Manyik et al., J. Am. Chem. Soc., vol. 75, 1953, p. 5030-5032), el cual se hace reaccionar entonces con Br2 en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol. El compuesto V así obtenido se hace reaccionar con formamida para formar un compuesto final I en donde R_{3} es =O (compuesto Id). Dicho =O como R_{3} en el compuesto Id se puede convertir entonces a otro R_{3} de la invención de manera conocida en la técnica. Por ejemplo, se puede reducir en un disolvente adecuado a un compuesto Ie empleando un agente reductor adecuado, por ejemplo NaBH_{4}, o bien se puede reducir, por ejemplo, con H_{2}NNH_{2} a un compuesto If en donde R_{3} es H (véase B.C. Ranu y U. Jana, J. Org. Chem., vol. 64, 1999, p. 6380-6386). Igualmente, el grupo OH del compuesto Ie se puede convertir además a otra funcionalidad R_{3} de la invención. Las etapas anteriores pueden ser efectuadas a temperatura ambiente o temperatura elevada de manera conocida en la técnica.

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El esquema 2 ilustra una vía alternativa para preparar compuestos I:

Esquema 2

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en donde R_{1}, R_{2}, m y t se definen como anteriormente y -A- se define como anteriormente a excepción de un carbociclo de 3 o 4 miembros.

De este modo, se reduce un compuesto de partida VI con un agente reductor adecuado, por ejemplo NaBH_{4}, de manera convencional, en un disolvente adecuado, por ejemplo etanol, al correspondiente alcohol VII, el cual es ciclado entonces de manera conocida al compuesto final Ig empleando un ácido fuerte, por ejemplo MeSO_{3}H.

Otra vía alternativa para preparar, inter alia, compuestos de fórmula I en donde -A- forma un carbociclo monocíclico saturado condensado de 5 átomos en el anillo (es decir, ciclopenta), se ilustra en el esquema 3:

Esquema 3

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en donde R_{1}, R_{3} y t se definen como anteriormente, R_{4} es H o alquilo C_{1-6}, Hal es halógeno, por ejemplo Br, y R' es un alquilo C_{1-6}, por ejemplo etilo.

De este modo, se hace reaccionar un compuesto VIII con un compuesto II en presencia de una base, por ejemplo carbonato potásico, para formar un éster IX, el cual se hace reaccionar primero con bromo y luego con formamida para formar el compuesto X. El compuesto X resultante es ciclado de acuerdo con la reacción de McMurry en un disolvente adecuado, por ejemplo THF, en presencia de un catalizador, por ejemplo titanio (0) (producido in situ). El grupo carbonilo de los compuestos de fórmula I' puede además, si se desea, por ejemplo, reducirse de manera convencional para obtener el correspondiente compuesto alcohólico Ih de la invención. La eliminación opcional bien conocida del agua de dicho compuesto alcohólico Ih da lugar a compuestos de fórmula Ii. El doble enlace puede ser hidrogenado además del modo usual para obtener el correspondiente compuesto saturado Ij. La funcionalidad cetona o alcohol antes mencionada se puede convertir también con otra alternativa adecuada indicada para R_{2} de manera conocida en la técnica. Cada una de las reacciones anteriores se efectúa a una temperatura de reacción adecuada, por ejemplo a temperatura ambiente o temperatura elevada.

Otra vía alternativa para preparar compuestos de fórmula I en donde -A- forma un carbociclo monocíclico parcial o totalmente saturado, condensado de 3 átomos en el anillo (es decir, anillo ciclopropa); y m es 0, se ilustra en el esquema 4:

Esquema 4

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en donde R_{1}, R_{3} y t se definen como anteriormente; y R'' es un grupo protector convencional para =NH en el anillo imidazol, por ejemplo bencilo, -CPh_{3} (tritilo) o SO_{2}NMe_{2}.

De este modo, el =NH de la mitad imidazol de un compuesto XI se protege de manera convencional. El compuesto resultante 12 se puede convertir al correspondiente compuesto ciclopropa-condensado XIII de forma análoga, por ejemplo, al procedimiento de Simmons-Smith empleando ZnEt_{2} en un disolvente adecuado, por ejemplo CH_{2}Cl_{2} (véase, por ejemplo, P.T. Kaye y W.E. Molema, Synt. Commun., vol.29(11), 1999, p.1889-1902). El compuesto XIII se desprotege finalmente de manera convencional para obtener el compuesto final Ic. Cada una de las reacciones anteriores se efectúa a una temperatura de reacción adecuada, por ejemplo a temperatura ambiente o temperatura elevada.

En general, si es aplicable, un sustituyente tal como R_{1}, R_{2} y/o R_{3} en un compuesto de fórmula I, preparado según los esquemas de reacción anteriores, se puede convertir de manera convencional a otro sustituyente de la inven-
ción.

Los materiales de partida de fórmulas III, VI, VIII y XI son comercialmente disponibles o bien se pueden preparar por diversas vías de síntesis conocidas en la bibliografía al respecto.

Por ejemplo, el material de partida de fórmula III para la vía de síntesis del esquema 1 se puede preparar, por ejemplo, de forma análoga o de acuerdo con el esquema 5a:

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Esquema 5a

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en donde -A- se define como anteriormente a excepción de un carbociclo de 3 o 4 miembros; y R_{1}, R_{2}, m y t se definen como anteriormente.

De este modo, se hace reaccionar un compuesto XIV con un benceno opcionalmente (R_{1})_{t}- sustituido en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, de manera análoga al procedimiento de acilación Friedel-Crafts, para obtener un compuesto XV. El compuesto XV se hace reaccionar luego en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, con bromo en condiciones de reacción ácidas, con lo que se forma el compuesto XVII, el cual es ciclado entonces de manera conocida en presencia de un ácido fuerte, por ejemplo H_{2}SO_{4}, para obtener un compuesto de partida III (véase, por ejemplo, H.O. House et al., J. Am. Chem. Soc., vol.82, 1960, p.1457-1462). Cada una de las reacciones anteriores se efectúa a una temperatura de reacción adecuada, por ejemplo a temperatura ambiente o temperatura elevada.

Otra vía para preparar los compuestos de partida de fórmula III se ilustra en el esquema 5b:

Esquema 5b

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en donde R_{1} y t se definen como anteriormente, Ra y Rb son independientemente H o se definen como para R_{2} anteriormente, y c es 1 o 2.

De este modo, se hace reaccionar el compuesto XIV' con un derivado bromado XV' a un compuesto XVII', por ejemplo, de forma análoga a un procedimiento descrito por P.E. Hansen y K. Undheim en Acta Chem. Scand., vol.27(3), 1973, p.1112-1113. El compuesto XVII' se hace reaccionar entonces con un derivado diénico de forma análoga al procedimiento conocido de Diels-Alder (véase, por ejemplo, S. Gosh y S. Saha, Tetrahedron, vol.41, 1985, p.349-355). Las etapas de reacción anteriores se efectúan a temperaturas adecuadas y en disolventes que resultan evidentes para el experto en la materia.

El compuesto de partida de fórmula VI para la vía de síntesis del esquema 2 se puede preparar, por ejemplo, de forma análoga o de acuerdo con el esquema 6:

Esquema 6

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De este modo, se acila un compuesto XVIII en condiciones ácidas para obtener un compuesto XIX el cual se hace reaccionar entonces con un derivado de bromuro de bencilo en presencia de una base, por ejemplo carbonato potásico, en un disolvente adecuado. El compuesto resultante XX se hace reaccionar con bromo en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol. El compuesto XXI así obtenido se deja reaccionar con formamida para formar un compuesto de partida VI. Cada una de las reacciones anteriores se efectúa a una temperatura de reacción adecuada, por ejemplo a temperatura ambiente o temperatura elevada.

El material de partida para la vía de síntesis del esquema 3 (por ejemplo, compuesto VIII) y también el material de partida para la vía de síntesis del esquema 4 (por ejemplo, compuesto XI) se pueden preparar, por ejemplo, de forma análoga o de acuerdo con los métodos descritos, inter alia, en EP-A-0 183 492, cuyo contenido se incorpora aquí solo con fines de referencia.

Por otro lado, los materiales de partida para preparar los compuestos anteriores III, VI, VIII, XI, XIV' y los derivados diénicos descritos en el esquema 5b son comercialmente disponibles o bien se pueden preparar de forma análoga o de acuerdo con los métodos descritos en la bibliografía al respecto (véase, inter alia, la EP-A-0 183 492 antes citada).

Para el experto en la materia será evidente que, en las reacciones anteriores, cualquier material de partida o compuesto intermedio puede ser protegido, si es necesario, de forma ya bien conocida en el campo de la química. Cualquier funcionalidad protegida se desprotege posteriormente del modo usual.

Ha de observarse que las vías de síntesis anteriormente descritas solo intentan ilustrar la preparación de los compuestos de la invención y de ningún modo deben ser consideradas como limitativas de la misma, es decir, también son posibles otros métodos de síntesis que se encuentran dentro del conocimiento general del experto en la materia.

Los compuestos de la invención se pueden convertir, si se desea, en su forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable empleando métodos bien conocidos en la técnica.

Como ya se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la invención muestran interesantes propiedades farmacológicas, en concreto exhiben afinidad por adrenoceptores alfa2. Dicha actividad de los compuestos de la invención queda demostrada en los ensayos farmacológicos a continuación ofrecidos.

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Experimento I

Actividad antagonista sobre adrenoceptores alfa2 (alfa2AR) en la rata vas deferens in vitro

Se sacrificaron ratas mediante asfixia con CO_{2}. Se separaron por disección las Vas deferentia y se enviaron ambas mitades prostáticas a cámaras de tejido que contienen solución de Krebs de la siguiente composición (mM): NaCl 118, KCl 4,7, CaCl_{2} 2,5, KH_{2}PO_{4} 1,2, MgSO_{4} 0,6, NaHCO_{3} 25, glucosa 11,1, aireada con carbógeno al 5%, temperatura 37ºC, pH 7,4. Se añadieron propranolol 260 g/l y desipramina 2 g/ml para evitar los posibles efectos sobre receptores alfa-adrenérgicos y para impedir la reabsorción de norepinefrina liberada, respectivamente. Los preparados se ligaron a los ganchos del fondo de las cámaras de incubación y por encima de los transductores de desplazamiento de fuerzas isométricas. Se inició la estimulación eléctrica después del periodo de equilibrio (5 minutos bajo una tensión de descanso de 0,5 g) introduciendo estimulación del campo con los siguientes parámetros: impulsos gemelos, voltaje 70 V, frecuencia 0,2 Hz, retardo 5 minutos, duración 2 minutos. Tan pronto como se estabilizó la respuesta de sacudida inducida eléctricamente, se administraron los compuestos del ensayo según un modo acumulativo con incrementos semi-logarítmicos en intervalos de 5 minutos. La inhibición de las contracciones evocadas eléctricamente se midió como la respuesta a agonistas alfa2AR. Se administró antagonista en el medio de incubación al menos 5 minutos antes del agonista. Se calcularon los valores medios \pm SEM del porcentaje de inhibición en ausencia y en presencia de antagonista y se expresaron como curvas de dosis-respuesta. Con el fin de expresar la potencia del antagonista, se calculó el valor de pA2. Los resultados del ensayo se ofrecen en la tabla 1.

TABLA 1

Compuesto del ejemplo No.	Vas deferens
	Actividad antagonista alfa2
Ejemplo 1(e)	pA2= 8,4
Ejemplo 2(a)	pA2= 7,8
Ejemplo 2(b)	pA2= 7,4
Ejemplo 3(i)	pA2= 8,2
Ejemplo 4	pA2= 7,4
Ejemplo 5(a)	pA2= 6,9
Ejemplo 5(b)	pA2= 7,7
Ejemplo 6	pA2= 6,0
Ejemplo 7(f)	pA2= 5,3
Ejemplo 8	pA2= 7,4

En general, los compuestos de la invención que exhiben actividad antagonista alfa2 pueden ser útiles para indicaciones terapéuticas en donde se emplean antagonistas alfa2. También se pueden emplear para invertir los efectos de agonistas alfa2.

Por tanto, los compuestos de la invención pueden ser útiles, inter alia, en el tratamiento de diferentes trastornos neurológicos, psiquiátricos y cognitivos. Además, se pueden emplear en el tratamiento de varios trastornos periféricos, por ejemplo, diabetes, hipotensión ortostática, trastornos lipolíticos (tal como obesidad) o disfunción sexual.

Los compuestos se pueden administrar enteral, topical o parenteralmente.

Los compuestos de la invención se pueden formular solos o junto con otro ingrediente activo y/o junto con un diluyente, vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable en diferentes formas de unidades de dosificación farmacéuticas, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, soluciones, emulsiones y polvos, etc, en función de la vía de administración, empleando técnicas convencionales. El diluyente, vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable se puede seleccionar entre aquellos tradicionalmente empleados en el campo de los productos farmacéuticos, teniendo en cuenta la vía de administración elegida.

La cantidad del ingrediente activo varía entre 0,01 y 75% en peso dependiendo, inter alia, del tipo de forma de dosificación.

El nivel de dosis específico de los compuestos de la invención depende de varios factores tal como el compuesto a administrar, la especie, la edad y el sexo del sujeto que ha de ser tratado, el estado a tratar y la vía y método de administración. De este modo, la dosificación para administración parenteral es habitualmente de 0,5 \mug/kg a 10 mg/kg por día y para administración oral es de 5 \mug/kg a 100 mg/kg para un hombre adulto.

La presente invención proporciona también un compuesto de la invención o un éster o sal del mismo para utilizarse en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal.

La presente invención proporciona además un compuesto de la invención o un éster o sal del mismo para utilizarse como antagonista alfa-2, inter alia, en el tratamiento de enfermedades y estados en donde está indicado el uso de antagonistas alfa-2, por ejemplo, en el tratamiento de las enfermedades y estados que se han indicado anteriormente. También se proporciona el uso de los compuestos de la invención en la preparación de un medicamento para utilizarse en las indicaciones anteriores. La invención se refiere además a un método para el tratamiento de los estados o enfermedades que se han indicado anteriormente, por administración, a un sujeto necesitado de dicho tratamiento, de una cantidad eficaz del compuesto de la invención o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención será explicada con mayor detalle a través de los siguientes ejemplos. Los ejemplos solo intentan ser ilustrativos y de ningún modo limitativos del alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 1 a) Ester etílico de ácido 3-(2-acetil-1-oxoindan-2-il)propiónico

Se añadió 2-acetil-1-indanona (15 g, véase Liebigs Ann. Chem. 347 (1906) 112) a una mezcla de carbonato potásico (8,5 g) y N,N-dimetilformamida seca (45 ml). La mezcla se agitó a 50-55ºC durante 20 minutos y luego se añadió 3-bromopropionato de etilo (19 g) y se continuó la agitación a 50-55ºC durante 6 horas. Se añadió agua (60 ml) a la mezcla de reacción y el pH de la solución se ajustó a 2-3 con ácido clorhídrico. La mezcla se agitó a 50-55ºC durante 1 hora. La solución enfriada se extrajo con tolueno, se lavó con agua, se secó con sulfato sódico y el disolvente se separó bajo presión reducida. El rendimiento fue de 23,5 g.

^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,23 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,26 (3H, s), 2,22-2,48 (4H, m), 2,91 (1H, d, J=17,4 Hz), 3,82 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,11 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,39 (1H, t), 7,50 (1H, d), 7,63 (1H, t), 7,74 (1H, d).

b) Ester etílico de ácido 3-[2-(1H-imidazol-4-il)-1-oxoindan-2-il]propiónico

Se disolvió éster etílico de ácido 3-(2-acetil-1-oxoindan-2-il)propiónico (20,0 g) en 100 ml de cloruro de metileno y se añadieron lentamente 45 ml de bromo a 20-25ºC. La mezcla de reacción se agitó a 20-25ºC durante 4 horas, tras lo cual se lavó con solución diluida de bicarbonato sódico y agua. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y el disolvente se separó bajo presión reducida. Se añadió formamida (110 ml) al residuo y la mezcla se calentó a 130-140ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (150 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico. La solución ácida se lavó con cloruro de metileno y la fase acuosa se basificó con solución de hidróxido sódico. El producto se extrajo en cloruro de metileno y luego se lavó con agua, se secó con sulfato sódico y el disolvente se separó bajo presión reducida. El producto en bruto fue purificado por cromatografía instantánea empleando metanol/cloruro de metileno (1:100) como eluyente. El rendimiento fue de 4,0 g; p.f. 162-165ºC.

^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,19 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,17-2,39 (4H, m), 3,30 (1H, d, J=17,3 Hz), 3,81 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,06 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,98 (1H, s), 7,37 (1H, t), 7,48 (1H, d), 7,53 (1H, s), 7,61 (1H, t), 7,75 (1H, d).

c) 8a-(1H-imidazol-4-il)-1,2a,8,8a-tetrahidro-2H-ciclopenta[a]inden-3-ona

Se añadió gota a gota tetracloruro de titanio (5,5 ml) a una suspensión agitada de polvo de zinc (6,5 g) en tetrahidrofurano seco (300 ml) enfriando con hielo y bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. A la mezcla en reflujo se añadió entonces, durante 4 horas, éster etílico de ácido 3-[2-(1H-imidazol-4-il)-1-oxoindan-2-il]propiónico (3,0 g) en 100 ml de tetrahidrofurano seco. Después de 2 horas más de reflujo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se calmó mediante la adición cuidadosa de 30 ml de metanol y se ajustó el pH de la mezcla a 8-9 con solución acuosa de hidróxido sódico. La suspensión espesa resultante se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se agitó en ácido clorhídrico acuoso a temperatura ambiente durante 2 horas. La elaboración de la mezcla de reacción proporcionó al producto en bruto, el cual fue purificado por cromatografía instantánea empleando cloruro de metileno/metanol (97:3) como eluyente. El rendimiento fue de 1,2 g; p.f. 234-236ºC.

^{1}H NMR (MeOH-d4): 2,01-2,08 (1H, m), 2,22-2,34 (1H, m), 2,37-2,55 (2H, m), 3,26 (1H, d, J=16,2 Hz), 3,39 (1H, d, J=16,2 Hz), 3,98 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,16-7,35 (4H, m), 7,67 (1H, s).

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d) 8a-(1H-imidazol-4-il)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidrociclopenta[a]inden-3-ol

A una solución de 8a-(1H-imidazol-4-il)-1,2a,8,8a-tetrahidro-2H-ciclopenta[a]inden-3-ona (1 g) en 40 ml de etanol se añadieron 0,16 g de borohidruro sódico bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 35-40ºC durante 4 horas y luego se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se separó bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea empleando cloruro de metileno/metanol (95:5) como eluyente. El rendimiento fue de 0,6 g; p.f. 183-186ºC.

^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,64-1,72 (1H, m), 2,02-2,21 (3H, m), 3,23 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,41 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,80 (1H, d, J=7,3 Hz), 4,51-4,57 (1H, m), 6,76 (1H, s), 7,21-7,30 (4H, m), 7,52 (1H, s).

e) 4-(2,3,3a,8-tetrahidro-1H-ciclopenta[a]inden-8a-il)-1H-imidazol

Se calentó a reflujo, durante 3 horas, una solución de 8a-(1H-imidazol-4-il)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidrociclopenta[a]inden-3-ol (0,5 g) en 20 ml de etanol conteniendo 5 ml de ácido clorhídrico al 20%. La solución de dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadieron 50 mg de catalizador de paladio sobre carbón al 10%. La mezcla de reacción se hidrogenó a 50-55ºC hasta que no se consumió más hidrógeno. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se separó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua y la solución se basificó con solución de hidróxido sódico. La solución de reacción básica se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 ml), se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se separó bajo presión reducida. El producto en bruto fue purificado por cromatografía instantánea empleando cloruro de metileno/metanol (97:3) como eluyente. La recristalización en acetato de etilo proporcionó 120 mg de producto, p.f. 171-174ºC.

^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,55-1,91 (4H, m), 2,11-2,26 (2H, m), 3,19 (1H, d, J=16,5 Hz), 3,37 (1H, d, J=16,5 Hz), 3,75 (1H, m), 6,82 (1H, s), 7,16-7,26 (4H, m), 7,55 (1H, s).

Ejemplo 2 a) 4-(3-metilen-2,3,3a,8-tetrahidro-1H-ciclopenta[a]inden-8a-il)-1H-imidazol

Una mezcla de terc-butóxido de potasio (0,38 g) y bromuro de metiltrifenilfosfonio (1,2 g) en tolueno seco (20 ml) se calentó a reflujo durante media hora. A la mezcla se añadieron entonces 0,55 g de 8a-(1H-imidazol-4-il)-1,3a,8,8a-tetrahidro-2H-ciclo-penta[a]inden-3-ona y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de separar el tolueno, el residuo se suspendió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se separó bajo presión reducida. El producto en bruto fue purificado por cromatografía instantánea empleando cloruro de metileno/metanol (95:5) como eluyente. La recristalización en acetato de etilo proporcionó 240 mg del producto, p.f. 167-174ºC.

^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,86-1,97 (1H, m), 2,16-2,24 (1H, m), 2,42-2,53 (2H, m), 3,23 (1H, d, J=16,2 Hz), 3,35 (1H, d, J=16,2 Hz), 4,13 (1H, s), 5,02 (1H, s), 5,20 (1H, s), 6,85 (1H, s), 7,19-7,32 (4H, m), 7,59 (1H, s).

b) 4-(3-metil-2,3,3a,8-tetrahidro-1H-ciclopenta[a]inden-8a-il)-1H-imidazol

Se disolvió 4-(3-metilen-2,3,3a,8-tetrahidro-1H-ciclopenta[a]inden-8a-il)-1H-imidazol (0,23 g) en 20 ml de etanol y la mezcla se hidrogenó a 50-55ºC con paladio sobre carbón al 10% como catalizador hasta que no se consumió más hidrógeno. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se separó bajo presión reducida. El residuo fue cristalizado en acetato de etilo. El rendimiento fue de 0,14 g; p.f. 168-172ºC.

^{1}H NMR (CDCl_{3}): 0,92 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,21-1,36 (1 H, m), 1,81-1,90 (1H,m), 1,98-2,05 (1H, m), 2,10-2,20 (1H,m), 2,40-2,52 (1H,m), 3,13 (1H, d, J=16,8 Hz), 3,33 (1H, d, J=16,8 Hz), 3,62 (1H, d, J=9,3 Hz), 6,78 (1H, s), 7,11-7,26 (4H,m), 7,50 (1H,s).

Ejemplo 3 a) Ciclohexilfenilcetona

Una solución de cloruro de ciclohexanocarbonilo (9,1 ml) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se añadió lentamente bajo una atmósfera de nitrógeno a 0-4ºC a una mezcla agitada de AlCl_{3} (9,1 g), CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y benceno (50 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 0-4ºC y durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en hielo-agua (200 ml, conteniendo 1 ml de HCl concentrado) y se agitó durante 5 minutos. Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se extrajeron con agua (2 x 20 ml), solución de NaOH al 2,5% (2 x 30 ml) y agua (2 x 20 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El rendimiento fue de 12,0 g.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 1,10-1,45 (6H, m), 1,60-1,81 (4H, m), 3,39 (1H, m), 7,49 (2H, m), 7,62 (1H, m), 7,95 (2H, m).

b) (1-bromociclohexil)fenilcetona

La temperatura se mantuvo en 20-25ºC y en este momento se añadió bromo (2,8 ml) lentamente a una mezcla agitada de ciclohexilfenilcetona (10 g) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y ácido acético (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se extrajo con NaHCO_{3} al 5% (2 x 30 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El rendimiento fue de 14,1 g).

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 1,30-1,71 (6H, m), 2,15-2,28 (4H, m), 7,51 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,96 (2H, m).

c) Ciclohex-1-enilfenilcetona

Se disolvió (1-bromociclohexil)fenilcetona (14,1 g) en piridina (60 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se extrajo con 1 M HCl (2 x 30 ml) y agua (30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El rendimiento fue de 9,7 g.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 1,64 (4H, m), 2,27 (4H, m), 6,52 (1H, m), 7,47 (2H, m), 7,57 (3H, m).

d) 1,2,3,4,4a,9a-hexahidrofluoren-9-ona

Se añadió lentamente ciclohex-1-enilfenilcetona (9,7 g) a una solución concentrada de H_{2}SO_{4} (100 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se colocó en un baño de aceite previamente calentado (110ºC) durante 20 minutos. La mezcla caliente se vertió en hielo-agua (400 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 40 ml). La fase orgánica se lavó con solución de NaHCO_{3} al 5% (2 x 30 ml) y agua (30 ml). Después se secar sobre Na_{2}SO_{4} y evaporar, el rendimiento fue de 9,6 g.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 1,03 (2H, m), 1,37 (2H, m), 1,51 (1H, m), 1,68 (1H, m), 1,95 (1H, m), 2,11 (1H, m), 2,79 (1H, m), 3,40 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,66 (2H, m).

e) 9a-acetil-1,2,3,4,4a,9a-hexahidrofluoren-9-ona

Se disolvió 1,2,3,4,4a,9a-hexahidrofluoren-9-ona (9,6 g) en anhídrido acético (40 ml). Se añadió ácido p-toluenosulfónico (1 g) y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió agua (20 ml). Después de agitar durante 20 minutos, se separó el disolvente con un evaporador. El residuo se disolvió en acetato de etilo (60 ml) y se extrajo con solución de NaHCO_{3} al 5% (2 x 30 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El rendimiento fue de 10,9 g.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 1,19 (2H, m), 1,41 (2H, m), 1,68 (1H, m), 1,79 (1H, m), 2,01 (2H, m), 2,15 (3H, s), 3,89 (1H, t, J=6,1 Hz), 4,47 (1H, m), 7,68 (2H, m), 7,74 (1H, m).

f) 9a-(2-bromoacetil)-1,2,3,4,4a,9a-hexahidrofluoren-9-ona

Se añadió bromo (1,2 ml) a una mezcla de 9a-acetil-1,2,3,4,4a,9a-hexahidrofluoren-9-ona (5 g) en metanol (20 ml) a 20-30ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y se enfrió rápidamente con solución de NaHCO_{3} (0,8 g de NaHCO_{3} y 24 ml de agua). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (30 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación proporcionó 6,6 g del producto en bruto el cual se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 1,10-1,55 (4H, m), 1,66 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,97 (1H, m), 2,17 (1H, m), 3,97 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,65 (2H, m), 7,48 (1H, m), 7,69 (2H, m), 7,75 (1H, m).

g) 9a-(1H-imidazol-4-il)-1,2,3,4,4a,9a-hexahidrofluoren-9-ona

Se mezcló 9a-(2-bromoacetil)-1,2,3,4,4a,9a-hexahidrofluoren-9-ona (6,6 g) con formamida (22 ml) y la mezcla se calentó a 135ºC durante 30 minutos. Se pasó amoniaco gaseoso por la mezcla de reacción y se continuó la agitación a 135ºC durante 4 horas más. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y agua (30 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se mezclaron con agua (60 ml) y se ajustó el pH a 1 con solución concentrada de HCl. Se separaron las capas y la fase acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml). La fase acuosa se mezcló con CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y el pH se ajustó a 11,5-13,5 con solución de NaOH al 48%. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), tras lo cual se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El rendimiento fue
de 2,2 g.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 1,16 (1H, m), 1,33 (1H, m), 1,46 (2H, m), 1,62 (1H, m), 1,91 (2H, m), 2,01 (1H, m), 3,98 (1H, t, J=5,4 Hz), 7,02 (1H, s), 7,43 (1H, m), 7,51 (1H, s), 7,64 (2H, m), 7,70 (1H, m).

\newpage

h) 9a-(1H-imidazol-4-il)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-fluoren-9-ol

Se disolvió 9a-(1H-imidazol-4-il)-1,2,3,4,4a,9a-hexahidrofluoren-9-ona (0,41 g) en etanol (10 ml). Se añadió solución de NaOH al 48% (0,003 ml) y NaBH_{4} (0,06 g) y la mezcla se calentó a 40ºC durante 12 horas. Se añadió agua (2,5 ml) y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió HCl (0,3 ml de HCl al 30% en 1 ml H_{2}O) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió entonces NaOH (0,2 ml de NaOH al 48% en 5 ml de H_{2}O) y se evaporaron los disolventes. El residuo se mezcló con agua (30 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml) y se evaporó. El producto en bruto fue purificado por cromatografía instantánea empleando cloruro de metileno/metanol (95:5) como eluyente. El rendimiento fue de 0,26 g.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 1,17 (3H, m), 1,49 (3H, m), 1,94 (1H, m), 2,23 (1H, m), 3,61 (1H, bs), 4,95 (1H, s), 7,27 (4H, m), 7,71 (1H, s), 9,13 (1H, s), 14,43 (1H, bs).

i) 4-(4b,5,6,7,8,9-hexahidrofluoren-8a-il)-1H-imidazol

Se mezcló 9a-(1H-imidazol-4-il)-1,2,3,4,4a,9a-hexahidrofluoren-9-ona (2,5 g) con di(etilenglicol) (50 ml), hidrato de hidrazina (7,2 ml) y KOH (9,5 g). La mezcla se calentó a 150ºC durante 30 minutos y a 190ºC durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (30 ml). La fase orgánica se lavó con agua (200 ml) y se ajustó el pH a 1 con solución concentrada de HCl. Las capas se separaron y la fase acuosa se mezcló con CH_{2}Cl_{2} (2 x 30 ml). La fase acuosa se mezcló con CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y el pH se ajustó a 11,5-13,5 con solución de NaOH al 48%. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), tras lo cual se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El rendimiento fue de 1,4 g.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 1,25-1,59 (5H, m), 1,89 (1H, m), 1,94(1H, m), 2,09 (1H, m), 2,90 (1H, d, J=15,2 Hz), 3,05 (1H, d, J=15,2 Hz), 3,58 (1H, t, J=4,2 Hz), 6,93 (lH,d,J=1,1 Hz), 7,19 (4H, m), 7,62 (1H, d, J=1,1 Hz), 14,35 (1H,bs).

Ejemplo 4 4-(3-fluor-4b,5,6,7,8,9-hexahidrofluoren-8a-il)-1H-imidazol

Se preparó 9a-(1H-imidazol-4-il)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-fluoren-9-ol de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4. Como material de partida se utilizó fluorbenceno. Se disolvió 9a-(1H-imidazol-4-il)-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-fluoren-9-ol (0,53 g) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se añadieron trietilsilano (2,5 ml) y ácido trilfuoracético (4,8 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 20 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se mezcló con CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y agua (40 ml). El pH se ajustó a 11,5-13,5 con solución NaOH al 48%. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El rendimiento fue de 0,47 g.

^{1}H NMR (d_{6}-DMSO): 1,17 (2H, m), 1,43 (3H, m), 1,73 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,93 (2H, s), 3,58 (1H, bs), 6,98 (1H, td, J=8,2 Hz y 2,3 Hz), 7,13 (1 H, dd, J=9,5 y 2,3 Hz), 7,28 (1 H, dd, J=8,2 y 5,4), 7,69 (1H, d, J=1,2 Hz), 9,12 (1H, d, J=1,2 Hz) 14,25 (1H, bs).

Ejemplo 5 a) 4-(3-metoxi-4b,5,6,7,8,9-hexahidrofluoren-8a-il)-1H-imidazol

Se preparó 4-(3-metoxi-4b,5,6,7,8,9-hexahidrofluoren-8a-il)-1H-imidazol de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4. Se utilizó anisol como material de partida.

^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,20-2,10 (8H, m), 2,85 (1H, d, J=14,7 Hz), 2,97 (1 H, d, J=14,7 Hz), 3,53 (1 H, bs), 3,81 (3H, s), 6,70 (1 H, dd, J=8,2 Hz y 2,5 Hz), 6,76 (1 H, d, J=2,5 Hz), 6,92 (1 H, d, J=1,0 Hz), 7,11 (1H, d, J=8,2), 7,60 (1H, d, J=1,0 Hz).

b) 8a-(1H-imidazol-4-il)-5,6,7,8,8a,9-hexahidro-4bH-fluoren-3-ol

Se mezcló 4-(3-metoxi-4b,5,6,7,8,9-hexahidrofluoren-8a-il)-1H-imidazol (0,042 g) con HBr al 48% (2 ml) y se sometió a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (2 ml) y se ajustó el pH a 10 con solución de NH_{3} al 25%. El producto en bruto precipitado se filtró y se lavó con agua (10 ml). La recristalización en cloruro de metileno/metanol (95:5) proporcionó el producto puro. El rendimiento fue de 0,030 g.

^{1}H NMR (CDCl_{3}/ d_{6}-DMSO): 1,20-1,58 (5H, m), 1,79 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,76 (1H, d, J=14,7 Hz), 2,95 (1H, d, J=14,7 Hz), 3,53 (1H, bs), 6,63 (1 H, dd, J=8,0 Hz y 2,3 Hz), 6,69 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,89 (1H, d, J=1,0 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,0), 7,62 (1H, d, J=1,0 Hz).

Ejemplo 6 2-{2-[8a-(1H-imidazol-4-il)-5,6,7,8,8a,9-hexahidro-4bH-fluoren-3-iloxi]-etoxi}-etanol

Se preparó 2-{2-[8a-(1H-imidazol-4-il)-5,6,7,8,8a,9-hexahidro-4bH-fluoren-3-iloxi]-etoxi}-etanol de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4i. Como material de partida se utilizó 6-fluor-9a-(1H-imidazol-4-il)-1,2,3,4,
4a,9a-hexahidrofluoren-9-ona.

^{1}M NMR (d_{6}-DMSO): 1,22-1,46 (4H, m), 1,40 (1H, m), 1,61 (1H, m), 1,93 (1H, m), 2,01 (1H, m), 2,83 (1H, d, J=14,9 Hz), 2,97 (1H, d, J=14,9 Hz), 3,52 (1H, bs), 3,63 (1H, m), 3,68 (2H, m), 3,77 (2H, m), 3,87 (2H, m), 4,14 (2H, m), 6,70 (1H, m), 6,78 (1H, s), 6,90 (1H, d, J=1,0 Hz), 7,08 (1H, m), 7,59 (1H, d, J=1,0 Hz).

Ejemplo 7 a) 3-bromoindan-1-ona

Se mezcló 1-indanona (1 g) y NBS (1,4 g) con CCl_{4} seco (20 ml). Se añadió una cantidad catalítica de AIBN y la mezcla se sometió a reflujo durante 30 minutos y se excitó con luz empleando una lámpara de 250 W. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se filtró. El filtrado se concentró en un evaporador y se utilizó sin purificación adicional para la siguiente etapa. El rendimiento fue de 1,5 g.

^{1}M NMR (d_{6}-DMSO): 2,95 (1H, dd, J=19,6 Hz y 2,1 Hz), 3,51 (1H, dd, J=19,6 Hz y 7,0 Hz), 5,94 (1H, dd, J=7,0 y 2,1 Hz), 7,58 (1H, m), 7,69 (1H, m), 7,77 (1H, m), 7,81 (1H, m).

b) Inden-1-ona

Se disolvió 3-bromoindan-1-ona (1,5 g) en éter dietílico (10 ml). La temperatura se mantuvo en +2-+4 mientras se añadía TEA (2,7 ml). La mezcla resultante se agitó a +2-+4 durante 2 horas. La sal precipitada se separó por filtración y el filtrado se evaporó. La inden-1-ona en bruto se utilizó para otra reacción sin purificación. El rendimiento fue de 0,9 g.

^{1}M NMR (d_{6}-DMSO): 5,99 (1H, d, J=6,0 Hz), 7,24 (1H, m), 7,28 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,89 (1H, d, J=6,0 Hz).

c) 1,4-etano-1,4,4a,9a-tetrahidrofluoren-9-ona (reacción de Diels-Alder)

Se disolvió inden-1-ona (0,9 g) en etanol (5 ml) y se añadió a la mezcla de 1,3-ciclohexanodieno (1,1 ml) y ácido acético (0,1 ml) en etanol (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La evaporación proporcionó 1,4 g del producto en bruto el cual se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.

^{1}M NMR (d_{6}-DMSO): 1,27 (1H, m), 1,35 (1H, m), 1,66 (1H, m), 1,77 (1H, m), 2,73 (1H, dd, J=7,0 Hz y 3,3 Hz), 2,99 (1H, m), 3,06 (1H, m), 3,44 (1H, dd, J=7,0 Hz y 2,9 Hz), 5,68 (1H, m), 5,90 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,65 (2H, m).

d) 1,4-etano-1,2,3,4,4a,9a-hexahidrofluoren-9-ona

Se disolvió 1,2-etano-1,4,4a,9a-tetrahidrofluoren-9-ona (1,4 g) en etanol (10 ml). Se añadió catalizador de paladio sobre carbón al 10% y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente hasta que no se consumió más hidrógeno (3 horas). El catalizador se separó por filtración y el disolvente se separó bajo presión reducida. El rendimiento fue de 1,1 g del producto en bruto el cual resultó adecuado para otras reacciones sin purificación.

^{1}M NMR (d_{6}-DMSO): 0,77 (1H, m), 1,04 (1H, m), 1,18 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,75 (2H, m), 2,06 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,68 (1H, m), 3,41 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,63-7,73 (3H, m).

e) 9a-(1H-imidazol-4-il)-1,4-etano-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-fluoren-9-ol

El compuesto hidroxi se preparó en la forma descrita en el ejemplo 4e-h.

La recristalización en CH_{2}Cl_{2} proporcionó el alcohol puro.

^{1}M NMR (d_{6}-DMSO): 0,94-1,42 (5H, m), 1,45-1,65 (3H, m), 2,10 (1H, m), 2,18 (1H, m), 3,70 (1H, m), 5,04 (1H, s), 5,55 (1H, bs), 6,92 (1H, bs), 7,22 (4H, m), 7,53 (1H, bs), 11,70 (1H, bs).

f) 4-(5,8-etano-4b,5,6,7,8,9-hexahidro-fluoren-8a-il)-1H-imidazol

Se convirtió 9a-(1H-imidazol-4-il)-1,4-etano-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-fluoren-9-ol (0,3 g) a 4-(5,8-etano-4b,5,
6,7,8,9-hexahidro-fluoren-8a-il)-1H-imidazol de acuerdo con el ejemplo 5. El rendimiento fue de 0,25 g.

^{1}M NMR (d_{6}-DMSO): 0,95-1,80 (8H, m), 2,00 (1H, m), 2,04 (1H, m), 3,06 (1H, d, J=17,4 Hz), 3,51 (1H, d, J=17,4 Hz), 3,66 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,21 (4H, m), 7,71 (1H, s), 9,11 (1H, s), 14,35 (1H, bs).

Ejemplo 8 4-(4b,10-dihidro-9H-indeno[1,2-a]inden-9a-il)-1H-imidazol

Se preparó 4-(4b,10-dihidro-9H-indeno[1,2-a]inden-9a-il)-1H-imidazol de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 10. Como material de partida se utilizó 2-acetil-1-indanona.

^{1}M NMR (d_{6}-DMSO): 3,04 (2H, d, J=16,2 Hz), 3,46 (2H, d, J=16,2 Hz), 4,75 (1H, s), 6,92 (1H, s), 7,16 (6H, m), 7,39 (2H, m), 7,54 (1H, s), 11,75 (1H, s).

Ejemplo 9 a) 2-acetil-2-bencil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona

Se añadió 2-acetil-1-tetralona (5,0 g) a una mezcla de carbonato potásico (3,8 g) y acetonitrilo (60 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 30 minutos y se añadió cloruro de bencilo y se continuó la agitación a 60ºC durante 5 horas. La mezcla se filtró y se evaporó. El rendimiento fue de 7,2 g y se utilizó para otra reacción sin purificación.

^{1}M NMR (d_{6}-DMSO): 1,87 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,42 (1H, m), 2,85 (2H, m), 3,15 (1H, d, J=13,6 Hz), 3,36 (1H, d, J=13,6 Hz), 7,15-7,40 (7H, m), 7,53 (1H, m), 7,92 (1H, m).

b) 2-bencil-2-(2-bromoacetil)-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona

Se preparó 2-bencil-2-(2-bromoacetil)-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4f.

^{1}M NMR (d_{6}-DMSO): 1,94 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,88 (2H, m), 3,28 (1H, d, J=13,7 Hz), 3,37 (1H, d, J=13,7 Hz), 4,59 (1H, d, J=14,6 Hz), 4,71 (1H, d, J=14,6 Hz), 7,10-7,45 (7H, m), 7,55 (1H, m), 7,93 (1H, m).

c) 2-bencil-2-(1H-imidazol-4-il)-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona

Se preparó 2-bencil-2-(1H-imidazol-4-il)-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4g.

^{1}M NMR (d_{6}-DMSO): 1,96 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,83 (2H, m), 3,06 (1H, d, J=13,0 Hz), 3,37 (1H, d, J=13,0 Hz), 6,67 (1H, d, J=0,9 Hz), 6,95-7,35 (7H, m), 7,44 (1H, m), 7,56 (1H, d, J=0,9 Hz), 7,96 (1H, m).

d) 2-bencil-2-(1H-imidazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol

Se preparó 2-bencil-2-(1H-imidazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4h. La síntesis proporcionó dos diastereomeros los cuales se emplearon para la siguiente etapa sin purificación adicional.

^{1}M NMR (d_{6}-DMSO): 1,71 (1H, m), 2,14 (1H, m), 2,75 (2H, m), 2,94 (1H, d, J=12,9 Hz), 3,13 (1H, d, J=12,9 Hz), 4,55 (1H, s), 6,65-7,59 (11H, m).

e) 4-(5,6,7,11b-tetrahidro-benzo[c]fluoren-6a-il)-1H-imidazol

Se disolvió 2-bencil-2-(1H-imidazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol (0,68 g) en CH_{3}SO_{3}H (17 ml) y se calentó a 140ºC durante 3 horas. Después de enfriar en un baño de hielo, se añadió agua (80 ml) y se ajustó el pH a 11,5-13,5 con solución de NaOH al 48%. El producto en bruto precipitado (0,41 g) se filtró y se lavó con agua. Una muestra analítica fue purificada por cromatografía instantánea empleando cloruro de metileno/metanol (95/5) como eluyente.

^{1}M NMR (d_{6}-DMSO): 1,71 (1H, m), 2,06 (1H, m), 2,54 (2H, m), 3,01 (1H, d, J=15,6 Hz), 3,17 (1H, d, J=15,6 Hz), 4,67 (1H, s), 6,75 (1H, s), 7,01-7,48 (8H, m); 7,54 (1H, s).

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I):

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12

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en donde

m es 0, 1, 2 o 3; y

t es 0, 1, 2 o 3;

o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde m es 0.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde m es 1 y R_{2} es halógeno, OH, =O, =CH_{2}, NH_{2}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, OH-alquilo C_{1-6}, NH_{2}-alquilo C_{1-6} o mono- o dialquil(C_{1-6})amino.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3, en donde R_{2} es OH, =O, =CH_{2}, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde t es 0.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde t es 1 y R_{1} es halógeno, OH, NH_{2}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, OH-alquilo C_{1-6}, mono- o dialquil(C_{1-6})amino u OH-alcoxi(C_{1-6})-alcoxi(C_{1-6}).

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 6, en donde R_{1} es halógeno como OH, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} u OH-alcoxi(C_{1-6})-alcoxi(C_{1-6}).

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R_{3} es H, F, OH, =O, =CH_{2} o alquilo C_{1-6}.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula Ia

13

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en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, m y t se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y n es 1 a 5.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula Ib

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14

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en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, m y t se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8; t' es 0, 1, 2 o 3; p es 0, 1, 2 o 3; y v es 0, 1, 2 o 3, con la condición de que p + v sea 1, 2 o 3.

11. Un compuesto según la reivindicación 10, en donde m es 0, 1 o 2; p es 0 y v es 1 o 2.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de utilidad en el tratamiento de trastornos neurológicos, psiquiátricos o cognitivos, o diabetes, trastornos lipolíticos, hipotensión ortostática o disfunción sexual.

14. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos, psiquiátricos o cognitivos, diabetes, trastornos lipolíticos, hipotensión ortostática o disfunción sexual.