ES2247112T3 - Nuevas formulaciones de (a)-2,4-disulfofenil-n-terc-butilnitrona). - Google Patents
Nuevas formulaciones de (a)-2,4-disulfofenil-n-terc-butilnitrona).Info
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Abstract
Una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa concentrada de sal disódica de á-(2, 4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona y caracterizada porque la concentración está comprendida en el intervalo de 100 a 600 mg/ml y el pH está comprendido en el intervalo de 7 a 9, 5.
Description
Nuevas formulaciones de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona.
Esta invención se refiere a nuevas formulaciones
farmacéuticas de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
y sus sales farmacéuticamente aceptables, y al uso de tales
formulaciones en el tratamiento de diversas enfermedades y
afecciones. Tales compuestos se designan alternativamente como
derivados N-óxido del ácido
4-[(terc-butilimino)metil]benceno-1,3-disulfónico.
La patente U.S. 5.488.145 da a conocer la
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
y sus sales farmacéuticamente aceptables. La patente U.S. 5.475.032
describe el uso de tales compuestos en el tratamiento del accidente
cerebro-vascular y de condiciones de pérdida de
función progresiva del sistema nervioso central. La patente U.S.
5.508.305 describe el uso de tales compuestos para mejorar los
efectos secundarios causados por el deterioro oxidante como
resultado del tratamiento antineoplástico de enfermedades.
Descripciones similares se hacen también el documento WO 95/17876.
La patente U.S. 5.780.510 describe el uso de estos mismos compuestos
en el tratamiento de la conmoción.
Para el uso en el tratamiento de afecciones tales
como accidente cerebro-vascular, conmoción, lesión
traumática cerebral y traumatismos del CNS, es necesario
administrar una sal farmacéuticamente aceptable de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
por vía parenteral. Particularmente, se prefiere que el compuesto
se administre por infusión intravenosa. Las formulaciones estándar
acuosas de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
y sus sales farmacéuticamente aceptables adolecen del problema de
que las mismas sufren fácilmente descomposición. En particular, la
vida útil de tales formulaciones es inaceptablemente corta. La
presente invención describe ciertas formulaciones farmacéuticas
basadas en soluciones acuosas concentradas de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona,
sal disódica, que resuelven los problemas asociados con la
descomposición y que son particularmente adecuadas para el uso en
administraciones parenterales.
En un aspecto, la presente invención proporciona
una formulación farmacéutica de un compuesto de fórmula general
(I)
en
donde
M^{+} representa
Na^{+}.
Las soluciones acuosas de sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
sufren descomposición al menos por dos caminos diferentes. La sal
disódica de 2,4-disulfobenzaldehído (II) es un
producto común de estos caminos.
Sin desear quedar ligados por la teoría, es
evidente que un camino para la descomposición implica la hidrólisis
del grupo funcional nitrona para dar el aldehído (II) y
N-terc-butilhidroxilamina como productos. Un segundo camino
implica un proceso de auto-oxidación, implicando
posiblemente una degradación mediada por radicales libres. En este
camino, se forman inicialmente los mismos dos productos, pero la
N-terc-butilhidroxilamina sufre subsiguientemente reacciones
ulteriores para dar otros productos. Se sabe que los procesos de
autooxidación están influenciados por la temperatura, la
concentración de iones hidrógeno, metales traza, peróxidos traza o
luz [K. Kasraian et al., Pharm. Dev. & Technol., 4 (4),
475-480 (1999)]. Por ejemplo, son bien conocidas
las autooxidaciones de tipo Fenton. Tales
auto-oxidaciones se inician típicamente por la
interacción de un metal, particularmente hierro, y oxígeno
molecular con formación de un radical hidroxilo [B. Halliwell y J.
Gutteridge, Biochem. J., 219, 1-14 (1984)].
Debido a la naturaleza compleja de las
descomposiciones oxidantes y debido también a que en el caso
presente existe una descomposición concurrente por escisión
hidrolítica, no es evidente el modo en que pudiera conseguirse la
producción de formulaciones estables de compuestos de fórmula (I).
Está reconocido en la técnica que los compuestos que son sensibles
a descomposiciones oxidantes deberían formularse a valores de pH
bajo (ácido) a fin de aumentar la resistencia a la oxidación. En
particular, está reconocido que tales composiciones se minimizan
entre pH 3 y 4 (Pharmaceutical Preformulation, compiladores J.I.
Wells, Ellis Horwood, 1988, página 166). Sin embargo, en el caso
presente el uso de un pH bajo da como resultado una aceleración
inaceptable de la velocidad de hidrólisis concomitante.
Se realizaron estudios a fin de determinar qué
factores tenían un efecto significativo sobre la estabilidad de las
formulaciones acuosas de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona,
sal disódica. Los factores investigados incluían pH, niveles de
oxígeno en y por encima de la solución, la presencia de metales
traza y la adición de un antioxidante o de un agente quelante. En el
primer caso, se evaluó la descomposición por medida de la
concentración de la sal disódica de
2,4-disulfobenzaldehído (II) formada en la
solución.
El análisis de metales traza de diversos lotes de
sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
indicaba que la presencia de niveles incluso inferiores a ppm de
hierro y posiblemente también de cobre, cromo y aluminio, podría
tener cierto efecto sobre la estabilidad de las formulaciones
acuosas preparadas subsiguientemente. Sin embargo, la adición de
sal disódica del ácido etilenodiamina-tetraacético
(EDTA), un agente quelante bien conocido, no mejoraba la
estabilidad de la formulación acuosa (Tabla 2). El uso de la resina
formadora de quelatos Chelex-100®
(Bio-Rad Laboratories) dio como resultado una
reducción pequeña pero significativa en la cantidad del aldehído
(II) que se formaba durante el almacenamiento (Ejemplo 3).
Cuando se añadió ascorbato de sodio, un
antioxidante, a formulaciones acuosas concentradas de sal disódica
de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona,
la formación del aldehído (II) a lo largo del almacenamiento se
redujo casi a la mitad (Tabla 2). Sin embargo, el color de las
soluciones se alteraba y se producía algo de precipitado,
excluyendo así un papel para el ascorbato como medio de reducción
del nivel de descomposición. Sorprendentemente, niveles similares de
reducción de la formación del aldehído (II) se alcanzaron por el
simple recurso de purgar las soluciones acuosas concentradas de sal
disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
con nitrógeno gaseoso (Tablas 2 y 3).
Además de purgar el concentrado acuoso
propiamente dicho con un gas inerte, es también beneficioso reducir
el volumen del espacio de cabeza por encima del concentrado en el
vial y llenar este espacio con un gas inerte (Tablas 4, 5 y 6). Se
prefiere que el volumen de espacio de cabeza sea menor que el 30%
del volumen máximo total del vial. Es más preferido que el volumen
del espacio de cabeza sea menor que el 20% del volumen máximo total
del vial. Para un vial farmacéutico estándar de tamaño 10 ml, el
volumen total máximo real es 13 ml y es conveniente utilizar un
volumen de carga real de 10,7 ml. Para un vial farmacéutico
estándar de tamaño 20 ml, el volumen máximo total real es 25 ml y
es conveniente utilizar un volumen de carga real de 20,7 ml. Se
prefiere el uso de un vial farmacéutico estándar de 20 ml de
tamaño.
Fue sumamente sorprendente el hecho de que la
estabilidad de las soluciones acuosas de sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
aumentaba sustancialmente a medida que aumentaba la concentración
de sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
en la solución. Esta estabilización era evidente tanto con respecto
a una reducción en la cantidad del aldehído (II) que se formaba
como con respecto a una reducción de productos ulteriores
resultantes de un camino de autooxidación (Tablas 8, 9 y 10).
Una formulación particular de acuerdo con la
presente invención comprende por tanto una solución acuosa
concentrada de sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
en la cual la concentración de la sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
está comprendida en el intervalo de 100 a 600 mg/ml. Se prefieren
formulaciones en las cuales la concentración está comprendida
dentro del intervalo de 200 a 400 mg/ml. Son particularmente
preferidas formulaciones en las cuales la concentración es
aproximadamente 400 mg/ml. Se prefiere, adicionalmente, que dichas
soluciones se purguen con y se almacenen bajo un gas inerte. Es
particularmente preferido el uso de nitrógeno como el gas
inerte.
Tales soluciones concentradas no requieren un
tampón para estabilización ulterior. Sin embargo, antes de la
administración a los pacientes como infusiones intravenosas, dichas
formulaciones se diluyen con solución salina fisiológica. Este
proceso de dilución da como resultado una disminución del pH,
acelerándose con ello la velocidad de descomposición de la solución
diluida resultante. A fin de evitar este cambio de pH es necesario
un tampón. Es sumamente conveniente que este tampón se incluya en la
formulación concentrada en lugar de tener que añadirlo en la etapa
de dilución (Tablas 11, 12 y 13).
Por tanto, se proporciona una formulación acuosa
concentrada en la cual la solución está tamponada a pH 7 a 9,5. De
modo más preferible, la solución está tamponada a aproximadamente
pH 8,5. Puede utilizarse cualquier tampón fisiológicamente
aceptable. Preferiblemente, el tampón es un tampón de fosfato. Así,
se añade hidrogenofosfato disódico (5 a 50 mM) al concentrado y se
ajusta el pH al nivel requerido por adición de solución acuosa de
hidróxido de sodio o de ácido clorhídrico acuoso según sea
apropiado.
En un aspecto adicional, la presente invención se
refiere a un proceso para la preparación de nuevas formulaciones de
sales farmacéuticamente aceptables de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona.
En particular, un proceso para la preparación de nuevas
formulaciones de sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona.
En términos generales, el proceso comprende
disolver una sal farmacéuticamente aceptable de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
en agua o un tampón acuoso adecuado y después de ello, en caso
necesario, ajustar el pH de la solución hasta un valor comprendido
dentro del intervalo de pH 7 a 9,5, y desgasificar después
opcionalmente la solución utilizando un gas inerte tal como
nitrógeno.
Preferiblemente, el proceso comprende los pasos
de:
- a)
- disolver un agente tampón adecuado tal como hidrogenofosfato disódico en agua para inyección;
- b)
- disolver sal disódica de \alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona en dicha solución tampón;
- c)
- comprobar el pH y ajustar luego el pH hasta dejarlo comprendido dentro del intervalo de pH 7 a 9,5 por adición de una cantidad apropiada de solución acuosa de hidróxido de sodio o de ácido clorhídrico acuoso;
- d)
- añadir agua para inyección adicional a fin de obtener la concentración final requerida de sal disódica de \alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona;
- e)
- desgasificar la solución con nitrógeno gaseoso durante un período de tiempo adecuado;
- f)
- filtrar en condiciones estériles la solución a través de un filtro estéril de 0,22 \mum en un recipiente pre-esterilizado; y
- g)
- transferir asépticamente la solución bajo nitrógeno a viales individuales que se sellan a continuación.
Un proceso particularmente preferido es el
descrito específicamente en el Ejemplo 1.
En algunas circunstancias es particularmente
conveniente poder presentar las formulaciones farmacéuticas
destinadas a administración parenteral en un envase
multi-dosis. Un envase multi-dosis
es un envase que permite la extracción de porciones sucesivas del
contenido sin cambiar la concentración, calidad o pureza de la
porción restante. Es un requisito reglamentario (Farmacopea Europea
2001) que las inyecciones acuosas multi-dosis
contengan un conservante antimicrobiano adecuado en una
concentración apropiada excepto cuando la preparación propiamente
dicha tiene propiedades antimicrobianas adecuadas. Está reconocido
en la técnica que los productos farmacéuticos que se envasan en
condiciones asépticas (es decir, aquéllos que se esterilizan
finalmente por filtración a través de un filtro de 0,22 \mum) son
extra-sensibles a la concentración microbiológica
durante el proceso de fabricación. Tanto desde un punto de vista de
fabricación como por otras razones de seguridad (por ejemplo,
contaminación posible de vida a deterioro causado durante la
manipulación y el almacenamiento del producto en la clínica), se
considera por consiguiente como una ventaja importante que la
formulación del fármaco propiamente dicha exhiba propiedades
antimicrobianas. Así, si la formulación farmacéutica propiamente
dicha cumple los requisitos reglamentarios relativos a
conservantes, se suprime la necesidad de la adición de un
conservante separado.
Por consiguiente, es una ventaja adicional de la
presente invención que las formulaciones acuosas concentradas
descritas en ella poseen propiedades antimicrobianas
significativas. Por ello, se investigó el potencial para que las
formulaciones de sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
inhiban el crecimiento de los micro-organismos
siguientes - Ps. aeruginosa, S. aureus, Bur. cepacia, E.
gergovia, E. coli, C. albicans y A. niger.
Como se muestra en la Tabla 14, una formulación
acuosa concentrada de acuerdo con la presente invención que
comprende sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
(400 mg/ml) posee una eficacia antimicrobiana considerable. Así,
para Ps. aeruginosa, Bur. Cepacia y E. gergovia, se aprecian
reducciones muy significativas (\geq 10^{3} veces) en unidades
formadoras de colonia por ml (CFU/ml) dentro de 6 horas. Y se
aprecian niveles de efecto similares para S. aureus y E.
coli dentro de 24 horas, y para C. albicans dentro de 48
horas. Los resultados detallados se presentan en la Tabla 14 y los
resultados comparativos para una formulación de sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
(10 mg/ml) y para un control de tampón se presentan en las Tablas
15 y 16 respectivamente.
Como se muestra en la Tabla 7, las soluciones
acuosas diluidas de sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
(0,9 mg/ml) sufren una fotodegradación importante cuando se exponen
a las luces normales interiores a la temperatura ambiente durante 8
horas. La velocidad de fotodegradación se reduce si la solución
acuosa está tamponada. Soluciones acuosas más concentradas (10
mg/ml) sufren fotodegradación en un grado significativamente
reducido (Tabla 7). En las mismas condiciones, una formulación de
concentrado acuoso de acuerdo con un aspecto de la presente
invención (400 mg/ml) no sufría fotodegradación alguna en el mismo
periodo de tiempo.
\newpage
En una realización particularmente preferida, la
presente invención proporciona una formulación farmacéutica que
comprende una solución acuosa concentrada de sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
(400 mg/ml) e hidrogenofosfato disódico (5 a 50 mM) a pH 8,5
purgada con nitrógeno y almacenada en viales de vidrio sellados de
20 ml con un pequeño volumen de espacio de cabeza y con el espacio
de cabeza lleno de nitrógeno. Todavía más preferiblemente, el
hidrogenofosfato disódico está presente a una concentración de
aproximadamente 10 mM. Dicha formulación tiene una vida útil
inesperadamente larga de al menos 24 meses cuando se almacena en
condiciones refrigeradas (temperatura aproximadamente 2 a 8ºC), y se
mantiene en condición utilizable durante al menos 6 meses incluso
cuando se almacena a la temperatura ambiente.
La invención se ilustra, pero no está limitada en
modo alguno, por los ejemplos siguientes.
Se añadió hidrogenofosfato disódico dihidratado
(186 g) a agua para inyección (60 kg). La mezcla se agitó a una
velocidad de 300 rpm hasta que la disolución fue completa (10
minutos). El pH de la solución era entonces 9,3. Se añadió luego
sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
(39,6 kg), y se continuó la agitación hasta que se disolvió este
material (20 minutos). El pH de la solución se ajustó luego desde
5,8 a 8,5 por la adición de solución acuosa 2 M de hidróxido de
sodio (604 ml). Se añadió adicionalmente agua para inyección a fin
de dar un peso final de 117,1 kg. Utilizando estas cantidades se
obtiene un concentrado que contiene 400 mg/ml de sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona.
Por variación de la cantidad de la nitrona que se utiliza, pueden
prepararse análogamente concentrados con concentraciones
comprendidas en el intervalo de 50 a 600 mg/ml.
La solución se desgasificó luego con nitrógeno
gaseoso durante 130 minutos (Tabla 1).
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo de Desgasificación (minutos) | Oxígeno Disuelto (mg/l) |
| 0 | 7,8 |
| 15 | 8,2 |
| 30 | 0,6 |
| 130 | 1,3 |
\vskip1.000000\baselineskip
La solución se filtró luego en condiciones
estériles utilizando un filtro estéril de 0,22 \mum en un
recipiente de acero inoxidable de 400 l
pre-esterilizado. El recipiente se puso a una
presión de 10 a 15 kPa utilizando nitrógeno
gaseoso.
gaseoso.
La solución se envasó en condiciones asépticas en
viales de vidrio de 10 ml o 20 ml esterilizados por calor seco
utilizando nitrógeno gaseoso filtrado estéril que se purgó en los
viales antes y después del llenado. El volumen de llenado era 10,5
ml o 20,7 ml respectivamente.
El control del oxígeno residual en los viales
durante el proceso se realizó utilizando un Analizador de Oxígeno
Toray. El contenido de oxígeno residual en el espacio de cabeza era
0,9 \pm 0,1% (n = 29).
Se investigaron los efectos de varios factores
añadidos en experimentos diseñados utilizando una técnica
multivariante. Una solución acuosa de sal disódica
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
(100 mg/ml) que contenía menos de 0,3% de sal disódica de
2,4-disulfobenzaldehído (II) se puso en viales de
vidrio sellados de 10 ml con un volumen de llenado de 10 ml. Las
concentraciones de los productos de degradación y particularmente de
sal disódica de 2,4-disulfobenzaldehído (II) se
midieron por un método cromatográfico después de condiciones de
almacenamiento acelerado a +40ºC y 75% de humedad relativa durante 2
meses.
\newpage
Los resultados se muestran en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
| Factor añadido | Intervalo de pH de la solución | Cantidad final de aldehído (II) |
| (% de área) | ||
| Ninguno (n = 5) | 7,0 a 8,2 | 2,20 \pm 0,11 |
| Ascorbato (n = 3) | 7,0 a 7,3 | 1,32 \pm 0,11 (p < 0,001) |
| EDTA (n = 5) | 7,0 a 8,8 | 2,27 \pm 0,12 |
| Purga de nitrógeno (n = 3) | 7,0 a 8,6 | 1,34 \pm 0,18 (p < 0,001) |
Los valores son valores medios \pm desviación
estándar. n indica el número de experimentos independientes. Se
realizó un ensayo t para evaluar la significación de los diferentes
factores.
El intervalo de pH estudiado en este experimento,
pH 7 a 9, no tenía efecto significativo alguno sobre el grado de
descomposición.
Una solución acuosa concentrada de sal disódica
de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
(100 mg/ml) e hidrogenofosfato disódico (5,3 mM) a pH 8,0 se pasó a
lo largo de la noche a través de una columna de la resina formadora
de quelatos, Chelex-100®. La solución resultante se
introdujo en porciones (8 ml) en viales de vidrio de 10 ml que se
sellaron después. El nivel inicial del aldehído (II) era 0,20%.
Después de 2 meses a +40ºC y 75% de humedad relativa la
concentración del aldehído (II) había aumentado a 2,3%. En un
experimento de control en el que se omitió el tratamiento con la
resina, el nivel del aldehído (II) aumentó a 3,0%.
Una solución acuosa concentrada de sal disódica
de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
(400 mg/ml) e hidrogenofosfato disódico (5,3 mM) a pH 8,5 se purgó
con niveles diferentes de mezclas gaseosas aire/nitrógeno. Las
soluciones se guardaron en viales de vidrio sellados de 10 ml con
un volumen de llenado de 7 ml. Las muestras se guardaron durante 2
meses a +40ºC y 75% de humedad relativa. La solución acuosa
concentrada inicial contenía aldehído (II) (0,25% de área) y
sustancias afines (0,56% de área). Los resultados se muestran en la
Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
| Aire en la Mezcla de Gas | Cantidad Final de Aldehído (II) | Cantidad Final de Sustancias |
| de Purga | (% área) | Afines (% área) |
| 0 | 0,57 | 1,3 |
| 6,25 | 0,68 \pm 0,08 (n = 2) | 1,5 \pm 0,1 (n = 2) |
| 12,5 | 0,63 \pm 0,01 (n = 2) | 1,4 |
| 25 | 0,77 | 1,6 |
| 50 | 0,93 | 1,9 |
| 100 | 1,27 | 2,4 |
Otro aspecto de evitación de la exposición al
oxígeno es la disminución del volumen del espacio de cabeza en los
viales por aumento del volumen de llenado.
Una solución acuosa concentrada de sal disódica
de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
(400 mg/ml) e hidrogenofosfato disódico (10,5 mM) a pH 8,5 se purgó
con nitrógeno durante 30 minutos. Se pusieron luego porciones de 8
ml o 13 ml de esta solución en viales de vidrio estándar de 10 ml
(el volumen de llenado máximo posible de un vial estándar de vidrio
de 10 ml es 13 ml). El espacio de cabeza no se purgó con nitrógeno.
Se sellaron los viales y se guardaron a +40ºC y 75% de humedad
relativa durante 2 meses. El nivel inicial de aldehído era 0,1%.
Los resultados se muestran en la tabla 4.
| Volumen de Llenado (ml) | Cantidad Final de Aldehído (II) (% área) |
| 13 | 0,6 |
| 8 | 1,1 |
Se preparó un concentrado de 400 mg/ml de sal
disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
añadiendo sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
(1500 g) a agua para inyección (2200 ml) que contenía
hidrogenofosfato disódico dihidratado (3,51 g) disuelto. La
solución se ajustó luego a pH 8,5 por adición de solución 2 M de
hidróxido de sodio y se añadió luego agua para inyección para dar
un volumen final de 3750 ml. Después de la preparación, la solución
se purgó con nitrógeno durante 90 minutos y se puso luego en viales
de vidrio de 10 ml con un volumen de llenado de 7,7 ml. Antes de
tapar los viales, se purgó el espacio de cabeza con nitrógeno. Se
muestrearon 10 viales respecto a contenido de oxígeno del espacio
de cabeza y se encontró que el mismo era menor que 0,05%. Los viales
se guardaron a +5ºC en condiciones de humedad ambiente o a +25ºC y
60% de humedad relativa.
Un segundo lote de concentrado de 400 mg/ml de
sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
tamponada con tampón de fosfato 50 mM se trató idénticamente
excepto que el espacio de cabeza se llenó con aire en lugar de
nitrógeno y el volumen de llenado era 10,5 ml.
Los resultados se resumen en la Tabla 5.
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo de Almacenamiento (Meses) | Cantidad de Aldehído (II) (% área) | |||
| Espacio de Cabeza | Espacio de Cabeza | |||
| Lleno de Nitrógeno | Lleno de Aire | |||
| +5ºC | +25ºC | +5ºC | +25ºC | |
| 0 | 0,2 | 0,2 | 0,3 | 0,3 |
| 3 | 0,2 | 0,4 | 0,3 | 0,7 |
| 6 | 0,2 | 0,3 | 0,5 | 1,0 |
| 12 | 0,3 | 0,5 | 0,4 | 0,7 |
Datos adicionales se muestran en la Tabla 6. Para
el tamaño de vial de 10 ml, el volumen de llenado era 10,7 ml; y
para el tamaño de vial de 20 ml, el volumen de llenado era 20,7
ml.
| Composiciones | |||||||
| Concentración de sal disódica de \alpha-(2,4-disulfofenil)- | 50 | 50 | 100 | 400 | 400 | 400 | 400 |
| N-terc-butilnitrona (mg/ml) | |||||||
| Tamaño del vial [ml] | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 20 | 20 |
| Gas en el espacio de cabeza | Aire | N_{2} | Aire | Aire | N_{2} | Aire | N_{2} |
| Condiciones de almacenamiento | Cantidad de aldehído (II) (p/p %) | ||||||
| Inicial | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
| Dos meses a +40ºC | 2,8 | 1,4 | 1,8 | 0,8 | 0,5 | 0,7 | 0,5 |
| Tres meses a +40ºC | 3,3 | 1,5 | N.A. | 0,9 | 0,6 | 0,8 | 0,5 |
| Seis meses a +40ºC | 3,5 | 1,7 | N.A. | N.A. | N.A. | N.A. | N.A. |
| N.A. indica no analizado. |
Soluciones acuosas diluidas de sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
(0,9 mg/ml o 10 mg/ml) se ensayaron en cuanto a fotoestabilidad
bajo exposición a luz interior durante 8 horas a la temperatura
ambiente. Las soluciones de menor concentración se ensayaron con y
sin la adición de un tampón de carbonato. Se formó un producto de
fotodegradación importante. La formulación tamponada resistía la
fotodegradación en mayor grado que la formulación no tamponada. La
formulación con sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
(10 mg/ml) tenía la tasa de fotodegradación más baja.
Experimentos similares utilizando un concentrado
acuoso de 400 mg/ml de sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
demostraron que en este caso no se producía en absoluto degradación
alguna después de 8 horas en las condiciones experimentales
utilizadas. Los resultados se resumen en la Tabla 7.
| Tiempo (horas) | Cantidad de Producto de Fotodegradación (% área) | ||
| Concentración de sal disódica | Concentración de sal disódica | Concentración de sal disódica | |
| de \alpha-(2,4-disulfofenil)- N- | de \alpha-(2,4-disulfofenil)-N- | de \alpha-(2,4-disulfofenil)-N- | |
| terc-butilnitrona 0,9 mg/ml | terc-butilnitrona 0,9 mg/ml | terc-butilnitrona 10 mg/ml | |
| no tamponada | tamponada | no tamponada | |
| 0 | 0,03 | 0 | 0 |
| 1 | 0,3 | 0,3 | 0,2 |
| 2 | 0,8 | 0,6 | 0,2 |
| 3 | 1,2 | 0,9 | 0,4 |
| 4 | 1,8 | 1,3 | 0,5 |
| 5 | 2,5 | 1,6 | 0,6 |
| 6 | 2,9 | 2,0 | 0,8 |
| 7 | 3,5 | 2,3 | 0,8 |
| 8 | 4,0 | 2,7 | 0,9 |
En un experimento inicial, soluciones acuosas de
3 concentraciones diferentes de sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofe-
nil)-N-terc-butilnitrona tamponada con hidrogenocarbonato de sodio (50 mM) se distribuyeron en viales de vidrio de 20 ml, se sellaron, y se guardaron luego durante 40 días a +40ºC y 75% de humedad relativa. El lote particular de sal disódica de \alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona utilizado tenía un contenido inicial de aldehído alto. Los resultados se resumen en la Tabla 8.
nil)-N-terc-butilnitrona tamponada con hidrogenocarbonato de sodio (50 mM) se distribuyeron en viales de vidrio de 20 ml, se sellaron, y se guardaron luego durante 40 días a +40ºC y 75% de humedad relativa. El lote particular de sal disódica de \alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona utilizado tenía un contenido inicial de aldehído alto. Los resultados se resumen en la Tabla 8.
\vskip1.000000\baselineskip
| Concentración de sal disódica de | Cantidad inicial de aldehído (II) | Cantidad final de aldehído (II) |
| \alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc- | (% área) | (% área) |
| butilnitrona (mg/ml) | ||
| 200 | 1,7 | 3,5 |
| 300 | 1,7 | 3,2 |
| 400 | 1,8 | 2,9 |
\vskip1.000000\baselineskip
En un segundo estudio, soluciones acuosas no
tamponadas de sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitro-
na (concentración 100 mg/ml o 200 mg/ml) se distribuyeron en viales de vidrio de 50 ml y se guardaron a +5ºC. Los resultados se resumen en la Tabla 9.
na (concentración 100 mg/ml o 200 mg/ml) se distribuyeron en viales de vidrio de 50 ml y se guardaron a +5ºC. Los resultados se resumen en la Tabla 9.
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo de almacenamiento (meses) | Concentrado (100 mg/ml) | Concentrado (200 mg/ml) | ||
| Cantidad de | pH | Cantidad de | pH | |
| aldehído (II) | aldehído (II) | |||
| (% área) | (% área) | |||
| 0 | 0,2 | 7,4 | 0,2 | 7,6 |
| 1 | 0,5 | 7,5 | 0,4 | 7,6 |
| 3 | 1,0 | 7,3 | 0,6 | 7,4 |
| 6 | 1,6 | 7,1 | 0,8 | 7,4 |
| 12 | 1,6 | 6,9 | 1,1 | 6,9 |
\vskip1.000000\baselineskip
En un tercer estudio, soluciones acuosas de sal
disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
(concentración 200 mg/ml o 400 mg/ml) tamponadas con tampón de
fosfato (50 mM) se distribuyeron en viales de vidrio de 10 ml y se
guardaron a +5ºC.
Los resultados se resumen en la Tabla 10.
| Tiempo de almacenamiento (meses) | Concentrado (200 mg/ml) | Concentrado (400 mg/ml) | ||
| Cantidad de | pH | Cantidad | pH | |
| aldehído (II) | de aldehído (II) | |||
| (% área) | (% área) | |||
| 0 | 0,1 | 8,0 | 0,1 | 8,0 |
| 6 | 0,4 | 7,9 | 0,3 | 7,8 |
| 12 | 0,6 | 7,9 | 0,4 | 7,8 |
| 18 | 0,7 | 8,0 | 0,4 | 7,9 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
La degradación dependiente del pH de las
soluciones acuosas de sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
ha sido estudiada extensamente. En la Tabla 11 se muestra una
comparación de una solución no tamponada de sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
(4 mg/ml) comparada con una solución de sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
(4 mg/ml) tamponada con fosfato (0,53 mM). Ambas soluciones, que se
obtuvieron por dilución apropiada de un concentrado correspondiente,
se guardaron a la temperatura ambiente en condiciones que simulaban
razonablemente un concentrado diluido preparado, listo para
administración a
pacientes.
pacientes.
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo de almacenamiento (días) | Solución no tamponada | Solución tamponada | ||
| Cantidad de | pH | Cantidad de | pH | |
| aldehído (II) | aldehído (II) | |||
| (% área) | (% área) | |||
| 0 | 0,9 | 6,8 | 0,8 | 8,0 |
| 1 | 1,1 | 6,8 | 0,9 | 7,9 |
| 2 | 1,2 | 6,8 | 0,9 | 7,7 |
| 5 | 1,6 | 6,8 | 1,0 | 7,5 |
| 7 | 2,0 | 6,7 | 1,1 | 7,5 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se prepararon tres lotes de un concentrado acuoso
de sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
(400 mg/ml) y se ajustaron a pH 8,5. Un concentrado no se tamponó y
los otros dos concentrados se tamponaron respectivamente con
hidrogenofosfato disódico 2,6 o 26 mM. En cada caso, una porción de
7 ml del concentrado se transfirió a una solución de cloruro de
sodio al 0,9% (500 ml) contenida en una bolsa de PVC. Las bolsas se
guardaron luego a la temperatura ambiente, protegidas de la luz,
durante 48 horas. Se tomaron muestras al cabo de 0, 24 y 48 horas y
se analizaron. Los resultados se resumen en la Tabla 12.
\global\parskip0.900000\baselineskip
| Tiempo | Sin tampón | Concentración de tampón en el | Concentración de tampón en el | |||
| (horas) | concentrado (2,6 mM) | concentrado (26 mM) | ||||
| pH | Cantidad de | pH | Cantidad de | pH | Cantidad de | |
| aldehído (II) | aldehído (II) | aldehído (II) | ||||
| (% área) | (% área) | (% área) | ||||
| 0 | 6,01 | 0,25 | 6,50 | 0,30 | 7,43 | 0,17 |
| 24 | 6,32 | 0,68 | 6,69 | 0,44 | 7,39 | 0,20 |
| 48 | 6,48 | 0,89 | 6,67 | 0,57 | 7,38 | 0,25 |
Ejemplo
11
En un estudio ulterior, se compararon la
estabilidad de las soluciones acuosas y los concentrados tanto
tamponados (hidrogenocarbonato de sodio) como no tamponados de sal
disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
guardadas a la temperatura ambiente. Los resultados (Tabla 13)
demuestran que la descomposición no sólo es dependiente de la
concentración sino que es también más acusada a valores de pH
inferiores. Las soluciones tamponadas no exhiben descomposición
alguna aparente dependiente de la concentración, debido al corto
tiempo de almacenamiento y la temperatura de almacenamiento
moderada.
| Tiempo (horas) | Concentración de sal disódica de \alpha- | No tamponada | Tamponada | ||
| (2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona (mg/ml) | |||||
| Cantidad de | pH | Cantidad de | pH | ||
| aldehído (II) | aldehído (II) | ||||
| (% área) | (% área) | ||||
| 0 | 7,5 | 1,0 | 5,8 | 0,6 | 8,1 |
| 48 | 7,5 | 2,4 | 6,3 | 0,7 | 8,7 |
| 0 | 75 | 1,1 | 6,1 | 0,6 | 8,0 |
| 48 | 75 | 1,9 | 6,7 | 0,7 | 8,1 |
| 0 | 150 | 1,0 | 6,1 | 0,6 | 7,9 |
| 48 | 150 | 1,7 | 6,7 | 0,7 | 7,8 |
Ejemplo
12
Se ensayó la eficacia antimicrobiana para tres
soluciones diferentes:
- i)
- sal disódica de \alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona, 10 mg/ml;
- ii)
- sal disódica de \alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona, 400 mg/ml; y
- iii)
- un control de tampón de carbonato.
Los ensayos se realizaron de acuerdo con la
Farmacopea Europea 2000, capítulo 5.1.3, páginas 259 a 260. Se
inocularon 7 viales de 10 ml, uno por cada organismo de ensayo.
Durante los ensayos, los viales se guardaron a temperatura ambiente
controlada y protegidos de la luz. A intervalos de tiempo
diferentes, se extrajeron muestras y después de diluciones
apropiadas se determinaron los números de microorganismos viables
(unidades formadoras de colonia por ml, CFU/ml) utilizando
procedimientos estándar de recuento en placas.
Los resultados para las tres soluciones se
muestran en las Tablas 14, 15 y 16 respectivamente.
Claims (17)
1. Una formulación farmacéutica que comprende una
solución acuosa concentrada de sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
y caracterizada porque la concentración está comprendida en
el intervalo de 100 a 600 mg/ml y el pH está comprendido en el
intervalo de 7 a 9,5.
2. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual la concentración es 200 a 400
mg/ml.
3. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual la concentración es aproximadamente 400
mg/ml.
4. Una formulación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual la solución está tamponada
utilizando un tampón fisiológicamente aceptable hasta dentro del
intervalo de pH de 7 a 9,5.
5. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 4, en la cual la solución está tamponada a
aproximadamente pH 8,5.
6. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 4 o la reivindicación 5, en la cual el tampón es un
tampón de fosfato.
7. Una formulación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, en la cual la solución está purgada
con un gas inerte.
8. Una formulación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7, en la cual la solución está purgada
con y guardada bajo un gas inerte.
9. Una formulación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8, en la cual la solución está guardada
en un vial de vidrio sellado con un volumen mínimo de espacio de
cabeza y el espacio de cabeza está lleno con un gas inerte.
10. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 9 en la cual el volumen del espacio de cabeza dentro
del vial de vidrio sellado es menor que el 20% del volumen máximo
total del vial.
11. Una formulación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 7 a 10, en la cual el gas inerte es
nitrógeno.
12. Un proceso para la preparación de una
formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 7 que comprende disolver sal disódica de
\alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona
en agua para inyección o en un tampón acuoso apropiado; y, en caso
necesario, ajustar el pH de la solución hasta dentro del intervalo
de pH 7 a 9,5; y después de ello desgasificar opcionalmente la
solución utilizando un gas inerte.
13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
12 que comprende los pasos de:
- a)
- disolver un agente tampón adecuado tal como hidrogenofosfato disódico en agua para inyección;
- b)
- disolver sal disódica de \alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona en dicha solución tampón;
- c)
- comprobar el pH y ajustar luego el pH hasta dejarlo comprendido dentro del intervalo de pH 7 a 9,5 por adición de una cantidad apropiada de solución acuosa de hidróxido de sodio o de ácido clorhídrico acuoso;
- d)
- añadir agua para inyección adicional a fin de obtener la concentración final requerida de sal disódica de \alpha-(2,4-disulfofenil)-N-terc-butilnitrona;
- e)
- desgasificar la solución con nitrógeno gaseoso durante un período de tiempo adecuado;
- f)
- filtrar en condiciones estériles la solución a través de un filtro estéril de 0,22 \mum en un recipiente pre-esterilizado; y
- g)
- transferir asépticamente la solución bajo nitrógeno a viales individuales que se sellan a continuación.
14. Uso de una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de una
infusión intravenosa para el tratamiento del accidente
cerebro-vascular.
15. Uso de una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de una
infusión intravenosa para el tratamiento de la conmoción.
\newpage
16. Uso de una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de una
infusión intravenosa para el tratamiento de la lesión traumática
cerebral.
17. Uso de una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de una
infusión intravenosa para el tratamiento de traumatismos del
sistema nervioso central.
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