ES2247142T3 - Nuevos retinoides gamma selectivos. - Google Patents

Nuevos retinoides gamma selectivos.

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ES2247142T3 ES01947234T ES01947234T ES2247142T3 ES 2247142 T3 ES2247142 T3 ES 2247142T3 ES 01947234 T ES01947234 T ES 01947234T ES 01947234 T ES01947234 T ES 01947234T ES 2247142 T3 ES2247142 T3 ES 2247142T3
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benzoic
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Paula Nanette Belloni
Synese Jolidon
Michael Klaus
Jean-Marc Lapierre
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Compuestos de **fórmula** en donde R1, R2 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular; A significa C(R5R6) y n es un número entero 1, 2 ó 3; o bien A es oxígeno y n es 1; B significa C(R3R4), oxígeno, S(O)m o N-alquilo, con la condición de que si A es oxígeno, entonces B es C(R3R4); m es 0, 1 ó 2; R3, R4, R5, R6 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular; R7 es alquilo C2-C8, alcoxilo, alcoxialquilo o alquilo sustituido, feniloxilo o feniloxilo sustituido; R7'' es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxilo, alcoxialquilo, alquilo sustituido, feniloxilo o feniloxilo sustituido; Ar es fenilo, fenilo sustituido o un anillo heteroarilo; y R8 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o bencilo; y las sales farmacéuticamente activas de los ácidos carboxílicos de la fórmula I.

Description

Nuevos retinoides gamma selectivos.
La presente invención se refiere a nuevos agonistas retinoides selectivos de RAR (receptor de ácido retinoico), al uso de estos agonistas de receptor de ácido retinoico, en particular de agostinas selectivos de receptor \gamma de ácido retinoico (RAR\gamma) para el tratamiento de enfisemas.
La enfermedad pulmonar crónica obstructiva (COPD) es una causa importante de morbilidad y mortalidad, situándose en el tercero y cuarto lugar entre las causas que conducen a la muerte en la Unión Europea y en Norteamérica, respectivamente. La COPD se caracteriza por una reducción del flujo espiratorio máximo que no sufre cambios a lo largo de varios meses y que persiste durante 2 años consecutivos o más. Los pacientes de la forma más grave de COPD presentan por lo general un grado significativo de enfisema. Desde el punto de vista anatómico, el enfisema se define como el aumento permanente del volumen alveolar más allá de los bronquiolos terminales. Se caracteriza por la pérdida gradual del retroceso pulmonar, la destrucción alveolar, la reducción de la superficie alveolar y el intercambio de gas, que se traduce en una menor FEV1 (volumen forzado espiratorio en 1 seg). Estos dos hechos, la alteración del intercambio gaseoso y la reducción del flujo espiratorio, son alteraciones fisiológicas características que sufren los enfermos de enfisema. El principal síntoma de los enfermos de enfisema grave es la brevedad de la respiración durante la actividad física mínima.
La causa más frecuente del enfisema es fumar cigarrillos, aunque otras posibles toxinas medioambientales pueden también contribuir. Los diferentes agentes lesivos activan procesos destructivos en el pulmón, que incluyen la liberación de proteasas activas y oxidantes de radicales libres en detrimento de mecanismos protectores. El desequilibrio en los niveles de proteasa/antiprotesas conduce a la destrucción del lecho de elastina, pérdida de retroceso elástico, lesión tisular y deterioro continuo de la función pulmonar. La eliminación de los agentes lesivos (es decir, dejar de fumar) disminuye la velocidad del deterioro, sin embargo, las estructuras alveolares dañadas no se regeneran y la función pulmonar no se recupera.
El ácido retinoico es un modulador multifuncional de la actividad celular, teniendo el poder de modificar tanto el metabolismo del lecho extracelular como la diferenciación epitelial normal. En el pulmón, se ha observado que el ácido retinoico modula varios aspectos de la diferenciación pulmonar interaccionando con varios receptores específicos de ácido retinoico (RAR) que se expresan de modo selectivo, tanto temporal como espacialmente. Se ha asociado la activación coordinada de RAR\beta y RAR\gamma con la ramificación pulmonar y su alveolización/septación. Durante la septación alveolar, los gránulos de almacenaje de ácido retinoico aumentan el mesénquima fibroblástico que rodea las paredes alveolares y la expresión del RAR \gamma en los picos pulmonares. El consumo de estos ésteres de retinilo almacenados corre parelelo con la deposición de un nuevo lecho de elastina y la septación. En apoyo de esta hipótesis, Massaro y col. (Am. J. Physiol., 1996, 270, L305-L310) han demostrado que la administración postnatal de ácido retinoico aumenta el número de alvéolos en las ratas. Además, el ácido retinoico todo-trans anula la capacidad de la dexametasona de impedir la expresión de la CRBP y del RAR\beta mRNA y la subsiguiente septación alveolar de los pulmones de rata en crecimiento.
Los estudios recientes ponen de manifiesto que el ácido retinoico todo-trans puede inducir la formación de nuevos alvéolos y restaurar el retroceso elástico hasta niveles casi normales en modelos animales de enfisema (D. Massaro y col., Nature Medicine 1997, 3, 675). Sin embargo, sigue siendo incierto el mecanismo que lo produce.
Los retinoides son un grupo de compuestos estructuralmente afines con la vitamina A, que comprende compuestos naturales y sintéticos. Varias series de retinoides son útiles desde el punto de vista clínico para el tratamiento de enfermedades dermatológicas y oncológicas. El ácido retinoico y sus análogos retinoides de origen natural (ácido 9-cis-retinoico, ácido 3,4-dideshidro-retinoico todo-trans, ácido 4-oxo-retinoico y retinol) son compuestos reguladores pleiotrópicos, que modulan la estructura y el funcionamiento de una gran variedad de células inflamatorias, inmunes y estructurales. Son importantes reguladores de la proliferación, diferenciación y morfogénes de células epiteliales de los pulmones. Los retinoides despliegan sus efectos biológicos a través de una serie de receptores hormonales nucleares que son factores de transcripción inducible por ligando, pertenecientes a la superfamilia de los receptores de esteroides/tiroides. Los receptores de retinoides se clasifican en dos familias, los receptores de ácido retinoico (RAR) y los receptores de retinoide X (RXR), cada familia comprende tres subtipos distintos (\alpha, \beta y \gamma). Cada subtipo de la familia de genes RAR codifica un número variable de isoformas que surgen del corte y empalme diferenciado de dos transcriptos de RNA primario. El ácido retinoico todo-trans es la hormona fisiológica para los receptores de ácido retinoico y se fija con una afinidad aproximadamente igual a los tres subtipos de RAR, pero no se fija a los receptores RXR, cuyo ligando natural es el ácido 9-cis-retinoico.
En muchos tejidos no pulmonares, los retinoides tienen efectos antiinflamatorios, alteran la progresión de la diferenciación de las células epiteliales e inhiben la producción del sostén celular del estroma. Estas propiedades conducen al desarrollo de productos terapéuticos retinoides tópicos y sistémicos para tratamiento de trastornos dermatológicos, tales como la psoriasis, acné y cicatrices cutáneas hipertróficas. Otras aplicaciones consisten en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda, adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas y fibrosis hepática. La limitación del uso terapéutico de los retinoides fuera del cáncer se deriva de la toxicidad relativa que se observa en los retinoides de origen natural, el ácido retinoico todo-trans y el ácido 9-cis-retinoico. Estos ligandos naturales no son selectivos y por ello conllevan efectos pleiotrópicos en todo el cuerpo que a menudo son tóxicos. Últimamente se ha publicado de varios retinoides interaccionan selectivamente o específicamente con los receptores RAR o RXR o con subtipos específicos (\alpha, \beta, \gamma) dentro de un grupo. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995,5 (23), 2801-4 describe derivados retinoides que son activos en la diferenciación de células de teratocarcinoma embrional F9; otros derivados retinoides y su empleo como medicamentos se describen en US 5387594 y en Quant.Struct.-Act.Relat., 1999, 18(2), 107-23, se describen otros retinoides que tienen una alta afinidad a RAR-\alpha, -\beta y \gamma. Así pues, los retinoides de la invención pueden utilizarse además en la terapia y profilaxis de trastornos dermatológicos acompañados de lesiones epiteliales, p.ej. acné y psoriasis, piel dañada por la luz o el envejecimiento; también en la aceleración de la curación de las heridas, por ejemplo heridas incisas, tales como las heridas quirúrgicas, heridas causadas por quemadura y otras heridas provocadas por traumas cutáneos; y en la terapia y profilaxis de lesiones epiteliales malignas y premalignas, tumores y alteraciones precancerosas de la membrana mucosa de la boca, lengua, laringe, esófago, vejiga, cuello del útero y colon.
El término "alquilo" significa en este contexto restos alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 10, con preferencia de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, isobutilo, pentilo, amilo, 3-pentilo, hexilo o heptilo. El término "alquilo de bajo peso molecular" significa restos alquilo tal como los recién definidos, pero que tienen de 1 a 5 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en este documento, el término "alcoxi" significa un grupo hidrocarburo hidroxilado de cadena lineal o ramificada, cuya porción "alquilo" es un grupo del tipo recién definido. Son ejemplo de ello el metoxi, etoxi y n-propiloxi.
Tal como se usa en el documento, el término "alcoxialquilo" significa un grupo éter, en el que la fracción "alquilo" es un grupo alquilo tal como se ha definido antes, son ejemplos de ello el metoximetilo, etoximetilo, propiloximetilo, butiloximetilo y metoxietilo.
Tal como se utiliza en el documento, el término "alquilo sustituido" significa un grupo alquilo tal como se ha definido antes, sustituido por uno o varios sustituyentes tales como hidroxi, halógeno, mercapto, sulfanilo, trihalometilo, fenilo, fenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido o cicloalquilo C_{3}-C_{7}.
Tal como se usa en este documento, el término "alquenilo" significa un grupo alquilo insaturado que tiene por lo menos un doble enlace.
Tal como se usa en el documento, el término "fenilo sustituido" significa un grupo fenilo sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre alquilo, alcoxi, hidroxi, amino, halógeno y trihalometilo.
El término "feniloxi sustituido" significa un grupo feniloxi en el que los sustituyentes del grupo fenilo son los definidos anteriormente.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, yodo o bromo.
El término "heterociclilo" significa un anillo de 5 ó 6 eslabones que contiene por lo menos un heteroátomos elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno, p.ej. el tetrahidrofurano, el pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo.
El término "anillo heteroarilo" tal como se utiliza en este documento denota un anillo heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contiene por lo menos un heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno, por ejemplo el piridinilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, etc. El anillo heteroarilo puede estar sustituido por alquilo.
Los compuestos de la fórmula IA-IH, en los que R8 es hidrógeno, forman sales con bases farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales alcalinas, como sales Na o K y sales amónicas o amónicas sustituidas, por ejemplo sales de trimetilamonio o trietilamonio, que están comprendidas dentro del alcance de la presente invención.
En un aspecto, la presente invención proporciona nuevos agonistas retinoides selectivos de RAR de la fórmula IA-IH:
1
2
3
4
5
6
7
8
en donde
R^{1}, R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular;
A significa C(R^{5}R^{6}) y
n es un número entero 1, 2 ó 3; o bien
A es oxígeno y
n es 1;
B significa C(R^{3}R^{4}), oxígeno, S(O)_{m} o N-alquilo, con la condición de que si A es oxígeno, entonces B es C(R^{3}R^{4});
m es 0, 1 ó 2;
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular;
R^{7} es alquilo C_{2}-C_{8}, alcoxilo, alcoxialquilo o alquilo sustituido, feniloxilo o feniloxilo sustituido;
R^{7'} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxilo, alcoxialquilo, alquilo sustituido, feniloxilo o feniloxilo sustituido;
Ar es fenilo, fenilo sustituido o un anillo heteroarilo; y
R^{8} es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o bencilo;
y las sales farmacéuticamente activas de los ácidos carboxílicos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula IA-IH, pueden tener forma racémica o forma (R) o (S).
Son preferidos los compuestos de la fórmula I y de la fórmula I-A hasta I-H en los que A es -(CH_{2})_{2}-, B es un grupo C(R^{3}R^{4}) y en los que Ar es fenilo con el grupo -COOR^{8} en posición 4.
Una forma de ejecución especialmente preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I-A en la que A es -(CH_{2})_{2}-, B es un grupo C(R^{3}R^{4}), Ar es fenilo con el grupo -COOR^{8} en posición 4 y R^{7} es alquilo C_{2}-C_{8}, alquiloxi, alcoxialquilo o alquilo sustituido, por ejemplo fenil-metilo (= bencilo), 2-fenil-etilo, p-trifluormetilfenil-metilo, p-clorofenil-metilo, etc.; o feniloxi o feniloxi sustituido. Estos compuestos especialmente preferidos son p.ej.
ácido (RS)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptanoiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[4-fenil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-butanoiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-(4-trifluormetilfenil)-propanoiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[4-etoxi-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-butanoiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-(4-clorofenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[butoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-actoxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[metoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetoxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[etoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetoxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[propoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetoxi]-benzoico;
ácido (R) y (S)-4-[butoxi(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetoxi]-benzoico;
ácido (R,S)-4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-p-toliloxi-acetoxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-(4-fluorfenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-(3-fluorfenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoiloxi]-benzoico.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I-A en la que A es -(CH_{2})- y B es oxígeno, p.ej. el ácido (R,S)-4-[2-(4,4-dimetil-croman-6-il)-heptanoiloxi]-benzoico.
Otra forma de ejecución preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I-B en la que A es -(CH_{2})_{2}-, B es un grupo C(R^{3}R^{4}), Ar es fenilo con el grupo -COOR^{8} en posición 4 y R^{7} es alquilo, alquiloxi, alcoxialquilo o alquilo sustituido, por ejemplo fenil-metilo (bencilo), 2-fenil-etilo, p-trifluormetilfenil-metilo, p-clorofenil-metilo, o feniloxi o feniloxi sustituido. Estos compuestos especialmente preferidos son
ácido (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oct-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-but-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hex-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hepta-1,5-dienil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hept-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-undec-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[5-metil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hex-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[4-(4-clorofenil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-but-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-4-(4-trifluormetilfenil)-but-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[5-fenil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-pent-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-5-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oct-1-enil]-tiofeno-2-carboxílico;
ácido (RS)-4-[3-butoxi-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propenil]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-benciloxi-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propenil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[4-(4-fluorfenil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-but-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[4-(3-clorofenil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-but-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[4-(4-metoxifenil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-but-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-3-fluor-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oct-1-enil]-benzoico;
ácido (E)-4-[3-metil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-but-1-enil]-benzoico;
ácido (E)-4-[3-etil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-pent-1-enil]-benzoico;
ácido (E)-4-[3-propil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hex-1-enil]-benzoico;
ácido (R,S)-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propenil]-benzoico;
ácido (R,S)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-(4-trifluormetil-fenoxi)-propenil]-benzoico;
ácido (R,S)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-p-toliloxi-propenil]-benzoico; y
ácido (R,S)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-(4-metoxi-fenoxi)-propenil]-benzoico.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I-B en la que A es -(CH_{2})_{2}- y B es azufre, -S(O)_{2}- u oxígeno, por ejemplo
ácido (RS)-(E)-4-[3-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-oct-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[3-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-4-fenilbut-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[3-(4,4-dimetil-1,1-dióxido-tiocroman-6-il)-oct-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[3-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-5-fenilpent-1-enil]-benzoico; y
ácido (R,S)-4-[3-(4,4-dimetil-croman-6-il)-oct-1-enil]-benzoico.
Otra forma preferida de ejecución son los compuestos de la fórmula I-D, en la que A es -(CH_{2})_{2}- y B es -(CR^{3}R^{4})-, por ejemplo
el ácido (RS)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oct-1-il]-benzoico.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I-G en la que A es -(CR^{5}R^{6})-, n es 2 y B es -(CR^{3}R^{4})-, por ejemplo
ácido (R)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptiloxi]-benzoico;
ácido (S)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptiloxi]-benzoico;
ácido 4-[2-propil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-pentiloxi]-benzoico;
ácido 4-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-ciclopentil-metoxi]-benzoico;
ácido 4-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-ciclohexilmetoxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-(piridin-2-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-(piridin-3-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-(piridin-4-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[4-(piridin-2-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-butiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[4-(piridin-3-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-butiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[4-(piridin-4-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-butiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-(1-pirazol-1-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[4-(pirazol-1-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-butiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[4-(pirrol-1-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-butiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-(5-metil-isoxazol-2-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-(2-metil-tiazol-4-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-(furan-2-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-(tetrahidrofuran-2-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-(ciclohexil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[6-hidroxi-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hexiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[4-tioetil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-butiloxi]-benzoico;
y los compuestos de fórmula I-G en que A es -(CR^{5}R^{6})-, n es 2 y B es oxígeno, N-alquilo o S(O)_{m}, siendo m el número 0 ó 1, tales compuestos son por ejemplo
ácido (RS)-4-[2-(N-etil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-heptiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[2-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-heptiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[2-(4,4-dimetil-1-óxido-tiocroman-6-il)-heptiloxi]-benzoico; y
ácido (RS)-4-[2-(2,2,4,4-tetrametil-croman-6-il)-heptiloxi]-benzoico.
Otra forma de ejecución preferida son los compuestos de la fórmula I-C, en la que A es -(CH_{2})_{2}-, B es un grupo C(R^{3}R^{4}), Ar es fenilo con el grupo -COOR^{8} en posición 4 y R^{7} es feniloxi o feniloxi sustituido.
Otra forma de ejecución preferida son los compuestos de la fórmula I-F, en la que A es -(CH_{2})_{2}-, B es un grupo C(R^{3}R^{4}), Ar es fenilo con el grupo -COOR^{8} en posición 4 y R^{7} es alquilo, alcoxialquilo o alquilo sustituido, por ejemplo fenil-metilo (bencilo), 2-fenil-etilo, p-trifluormetilfenil-metilo y p-clorofenil-metilo.
Otra forma de ejecución preferida son los compuestos de la fórmula I-H, en la que A es -(CH_{2})_{2}-, B es un grupo C(R^{3}R^{4}), Ar es fenilo con el grupo -COOR^{8} en posición 4 y R^{7} es alquilo, alquiloxi, alcoxialquilo o alquilo sustituido, por ejemplo fenil-metilo (bencilo), 2-fenil-etilo, p-trifluormetilfenil-metilo, p-clorofenil-metilo o alcoxi sustituido, por ejemplo fenilmetoxi; o 2-feniletoxi; o feniloxi o feniloxi sustituido.
Los compuestos de la fórmula I-A, en los que X es -CH-, Z es -COO- y R^{7} es alquilo, alcoxialquilo o alquilo sustituido pueden obtenerse con arreglo al método descrito en el esquema de reacción 1:
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Esquema 1
9 
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en el que los símbolos tienen el significado definido anteriormente.
Los compuestos de la fórmula 3 se obtienen fácilmente a través de la vía de síntesis representada en el esquema 1. El ácido 1 puede obtenerse con arreglo a los procedimientos publicados anteriormente (EP 661260). El ácido 1 puede sufrir un doble desprotonación con diisopropilamida de litio (LDA) y el dianión resultante puede hacerse reaccionar con una gran variedad de eletrófilos para obtener productos alquilados del tipo 2. La copulación utilizando la N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) con el adecuado 4-hidroxi-benzoato funcionalizado permite obtener los compuestos 3. La hidrólisis de los ésteres (R^{8} = alquilo) o la hidrogenólisis (R^{8} = bencilo) permite obtener el ácido (R^{8} = H).
Los compuestos de la fórmula I-A, en los que X es -CH-, Z es -COO- y R^{7} es alcoxi pueden obtenerse por el método descrito en el esquema de reacción 1:
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Esquema 1a
10 
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en el que A, B, n, R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos anteriormente y R y R', con independencia entre sí, con alquilo o alquilo sustituido.
Los \alpha-ceto-ésteres 5 pueden sintetizarse por reacción de Friedel-Crafts del compuesto 4 con cloruro de etil-oxalilo/AlCl_{3}. Otros métodos se describe en Tetrahedron 55, 11343 (1999) por R. Rossi y col. La reducción del grupo ceto de 5 con borhidruro sódico proporciona el 2-hidroxi-éster 6, que puede alquilarse con varios halogenuros de alquilo utilizando óxido de plata o carbonato de cesio como base para obtener el compuesto 7. Otra vía para llegar al compuesto 7 consiste en la alquilación reductora de 5 con arreglo a M. Nishizawa, Tetrahedron Letters 35, 4367 (1994), utilizando alcoxi-trimetilsilano y trietilsilano como reactivos y triflato de trimetilsililo como catalizador. La hidrólisis de los ésteres 7 proporciona el ácido 8 que puede transformarse en los compuestos de la fórmula I-A según el esquema 1.
Los compuestos de la fórmula I-A, en la que X es -CH-, Z es -COO- y R^{7} es feniloxi o feniloxi sustituido pueden obtenerse con arreglo al esquema 1b:
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Esquema 1b
11
en el que A, B, n, R, R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos antes,
X' es halógeno; y
R^{7''} es feniloxi sin sustituir o feniloxi sustituido.
El \alpha-hidroxi-éster 6 puede transformarse en el \alpha-cloro- o \alpha-bromo-éster 9 utilizando SOCl_{2} o SOBr_{2}. La reacción con un fenolato sódico proporciona el éster feniloxi 10 que puede transformarse en los compuestos de la fórmula I-A tal como se indica en el esquema 1.
Los compuestos de la fórmula I-B, en la que X es -CH- y Z es -CH=CH- pueden prepararse con arreglo al método descrito en el esquema de reacción 2:
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Esquema 2
12
en el que A, B, n, R^{1}, R^{2}, Ar y R^{8} tienen los significados definidos anteriormente.
El ácido 2 se reduce al alcohol 11a y después se reoxida para dar el aldehído 12 con buen rendimiento (BH_{3}\cdotTHF (tetrahidrofurano) seguido por una oxidación de Swern). Una vía alternativa de alto rendimiento consiste en transformar el ácido 2 en la amida de Weinreb 11b y después reducirla con LiAlH_{4} para obtener el aldehído 12. Una reacción de Wittig-Horner con el fosfonato adecuado conduce a la olefina I-B. La hidrólisis del éster proporciona entonces el ácido correspondiente (R^{8} = H).
Los compuestos de la fórmula I-D pueden obtenerse a partir del producto intermedio I-B (R^{8} = alquilo o H) por hidrogenación de la olefina. La hidrólisis (cuando R^{8} = alquilo) en condiciones estándar conduce a los ácidos correspondientes (R^{8} = H), ver esquema 3:
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Esquema 3
13
en el que los símbolos tienen los significados definidos anteriormente.
Los compuestos de la fórmula I-G y I-H pueden obtenerse con arreglo al método descrito en el esquema de reacción 4.
Esquema 4
14
en el que Z^{2} es oxígeno, azufre o NH y los demás símbolos tienen los significados definidos anteriormente.
Los compuestos 14 (en el que Z^{2} es O, S, NH) pueden sintetizarse por una copulación del tipo Mitsunobu (azodicarboxilato de dietilo (DEAD), Ph_{3}P) utilizando el reactivo de copulación fenol, tiofenol o anilina adecuado. La hidrólisis del éster 14 pueden llevarse a cabo por procedimientos estándar para obtener los ácidos correspondientes (R^{8} = H).
El esquema de reacción 5 describe el método de obtención de los compuestos de la fórmula I-C:
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Esquema 5
15
en el que los símbolos tienen los significados definidos anteriormente.
El aldehído 12 puede transformarse en los derivados acetilénicos 15 utilizando el método de Corey y Fuchs por reacción con Ph_{3}P/CBr_{4} y posteriormente con butil-litio (BuLi). El producto intermedio 15 puede copularse con un éster haloaromático adecuado en una reacción catalizada por Pd(0). Los compuestos resultantes I-C pueden hidrolizarse para obtener los ácidos I-C (R^{8} = H) por el método usual.
Obtención de los compuestos de la fórmula I-E:
Esquema 6
16 
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en la que los símbolos tienen los significados definidos anteriormente.
Los compuestos de la fórmula I-E pueden obtenerse con arreglo al esquema 6, a través de dos caminos que conducen al producto intermedio 17. El bromuro 16 puede transformarse en el reactivo de Grignard con Mg y después reaccionar con un aldehído de la fórmula R^{7}CHO. En un segundo camino, el compuesto 4 se hace reaccionar con un cloruro de ácido (R^{7}COCl)/AlCl_{3} para obtener la cetona 18. La reducción del carbonilo con BH_{3}\cdotTHF o LiAlH_{4} conduce al alcohol 17. Copulando el alcohol 17 con un semiéster del ácido tereftálico se obtienen los compuestos de la fórmula I-E (R^{8} = alquilo o bencilo). La hidrogenólisis (R^{8} = bencilo) proporciona el ácido correspondiente (R^{8} = H).
Los compuestos de la fórmula 21 del esquema 7 pueden obtenerse a partir del bromuro de partida 16 por formilación utilizando el intercambio de litio por halógeno en DMF. Entonces puede utilizarse el aldehído 19 en una condensación aldólica con la acetofenona sustituida. La enona 20 puede hacerse reaccionar con el cuprato o cuprato mixto adecuado para obtener 21. La hidrólisis (R^{8} = alquilo) o hidrogenólisis (R^{8} = bencilo) proporciona el ácido 21 (R^{8} = H).
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Esquema 7
17 
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en el que los símbolos tienen los significados definidos anteriormente.
Los compuestos de la fórmula 23 pueden obtenerse tal como se describe en el esquema de reacción 8. El aldehído 12 puede convertirse en el ditiano 22 mediante procedimientos usuales. El anión de 22 (partiendo de 22 y BuLi) se bloquea seguidamente con el bromuro de bencilo que lleva un grupo carboxilo protegido o enmascarado. La desprotección del ditiano con Hg(ClO_{4})_{2} proporciona el compuesto carbonilo 23. La hidrólisis en condiciones estándar proporciona el acetoácido 23 (R8 = H). Ver esquema 8:
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Esquema 8
18
en el que los símbolos tienen los significados definidos anteriormente.
Los compuestos de la fórmula I-F, pueden obtenerse de conformidad con el esquema 9.
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Esquema 9
19
en el que los símbolos tienen los significados definidos anteriormente.
La monoalquilación de la amina 24 (p.ej. vía la trifluoracetilamida, alquilación con KOH/DMSO e hidrólisis) proporciona el compuesto 25, que se somete a cloroformilación con fosgeno o trifosgeno para obtener el compuesto 26. La reacción con 4-hidroxi-benzoato (R^{8} = bencilo) y piridina proporciona el compuesto 27 que puede hidrogenarse para obtener el compuesto de la fórmula I-F.
En otro aspecto, la invención se refiere a la utilización del agonista selectivo de RAR, en el que la administración sistémica es el modo preferido de entrega para el tratamiento de enfisema y enfermedades pulmonares asociadas. De este modo se refiere también al método de tratamiento del enfisema y enfermedades pulmonares asociadas de los mamíferos con un agonista selectivo de RAR, siendo la administración sistémica el método preferido de administración.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar o prevenir una enfermedad, es suficiente para surtir el efecto deseado con el tratamiento o la prevención de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" puede variar en función del compuesto, la enfermedad y la gravedad así como la edad, peso, etc. del mamífero que se somete a tratamiento.
La selectividad de agonista RAR\gamma de un compuesto puede determinarse con un ensayo usual de fijación de ligando, que ya conocen los expertos en la materia, por ejemplo el método descrito por C. Apfel y col. en Proc. Nat. Sci. Acad. (USA) 89: 7129-7133 (1992); M. Teng y col., J. Med. Chem., 40: 2445-2451 (1997); y la publicación PCT que lleva el número WO 96/30009.
Los agonistas RAR descritos en la presente invención pueden utilizarse para favorecer la restauración de los alvéolos dañados y la septación de alvéolos nuevos, en particular del enfisema objeto de tratamiento. El tratamiento con agonistas RAR, en especial agonistas selectivos RAR\gamma, es útil para potenciar la restauración del lecho de sostén alveolar y la septación. En este sentido, los métodos descritos en la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades del tipo enfisema.
La dosificación puede situarse por ejemplo entre 0,01 y 1,0 mg/kg de peso corporal y día, con preferencia entre 0,05 y 0,5 mg/kg de peso corporal y día.
En concreto, la dosificación de un agonista selectivo RAR, necesario para tratar el enfisema pulmonar, dependerá de la gravedad de la situación. La dosis puede sumistrarse en una composición farmacéutica convencional mediante la administración única, mediante aplicaciones múltiples o mediante una liberación controlada, que es la requerida para obtener los mejores resultados. La toma de las dosis se continuará hasta que lo considere oportuno el criterio del facultativo que, en función de la gravedad de la enfermedad, podrá prolongarse de unas pocas semanas a varios meses.
Se administra por ejemplo una composición farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una sal, del agonista RAR de la fórmula I en un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En el contexto de la presente invención, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen cualquier sal químicamente adecuada, conocida en la técnica de los agonistas retinoides, para la administración a pacientes humanos. Son ejemplos de sales convencionales, conocidas en la técnica, las sales de metales alcalinos, por ejemplo las sales sódica y potásica, las sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo las sales de calcio y magnesio, y las sales de amonio y alquilamonio.
Los tipos de administración más representativos abarcan la administración oral, parenteral (incluyendo la subcutánea, intramuscular e intravenosa), rectal, oral (incluyendo la sublingual), transdermal, pulmonar e intranasal. Un método de administración pulmonar implica la pulverización de un aerosol de una solución de un agonista RAR. Las composiciones pulverizadas con aerosol pueden contener el compuesto encapsulado en micelas reversibles o en liposomas. Los sistemas típicos de administración pulmonar y respiratoria se describen en las patentes US-5,607,915, US-5,238,683, US-5,292,499 y US-5,364,615.
Los métodos de tratamiento de este invención incluyen también la administración sistémica de agonistas RAR en combinación simultánea o sucesiva con otro ingrediente activo.
Los agonistas RAR se administrarán por ejemplo en forma de composiciones farmacéuticas mezcladas con un excipiente farmacéuticamente aceptable, no tóxico. Tal como se ha mencionado antes, tales composiciones pueden prepararse para la administración parenteral (subcutánea, intramuscular o intravenosa), en especial en forma de soluciones o suspensiones líquidas; para la administración oral o bucal, en especial en forma de tabletas o cápsulas; para la administración intranasal, en especial en forma de polvos, gotas nasales o aerosoles; y para la administración rectal o transdermal. Puede emplearse cualquier excipiente convencional. El material del excipiente puede ser cualquier material orgánico o inorgánico, por ejemplo agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato magnésico, talco, polialquilenglicoles, gel de petróleo, etcétera.
Las formulaciones líquidas para la administración parenteral pueden contener como excipiente agua esterilizada o solución salina, alquilenglicoles por ejemplo propilenglicol, polialquilenglicoles, por ejemplo polietilenglicol, aceites de origen vegetal, naftalenos hidrogenados, etcétera. Pueden recurrir a tampones ligeramente ácidos, en intervalos de pH comprendidos entre 4 y 6. Los tampones adecuados son el acetato, ascorbato y citrato en concentraciones comprendidas entre 5 mM y 50 mM. Para la administración oral puede completarse la formulación con la adición de sales biliares o acilcarnitinas.
Las formulaciones de administración oral pueden ser sólidas y pueden contener excipientes, por ejemplo lactosa o dextrano, o pueden ser soluciones acuosas o aceitosas cuando el uso pretendido es en forma de gotas nasales o de pulverizador (spray) dosificador. Las formulaciones nasales especiales abarcan los polvos secos idóneos para los inhaladores convencionales de polvo seco (DPI), las soluciones líquidas o las suspensiones idóneas para la nebulización y las formulaciones con gas impelente, idóneas para inhaladores de dosis medida (MDI). Los excipientes típicos de la administración oral incluyen azúcares, estearato cálcico, estearato magnésico Y almidón pregelatinizado.
Cuando se formula para la administración nasal, la absorción a través de la membrana mucosa nasal puede potenciarse con ácidos tensioactivos, por ejemplo ácido glicocólico, ácido cólico, ácido taurocólico, ácido etocólico, ácido desoxicólico, ácido quenodesoxicólico, ácido deshidrocólico, ácido glicodesoxicólico, ciclodextrinas y similares en una cantidad comprendida entre el 0,2 y el 15 por ciento en peso, con preferencia entre el 0,5 y el 4 por ciento en peso, con preferencia especial en torno al 2 por ciento en peso.
Las formas sólidas de administración oral comprenden las tabletas, las cápsulas de gelatina dura y blanda, las píldoras, las bolsitas, los polvos, los gránulos, etcétera. Cada tableta, píldora o saquito puede contener de 1 a 50 mg, con preferencia de 5 a 10 mg del agonista RAR. Las formas preferidas de administración oral sólida comprenden las tabletas, las cápsulas de capa dura de dos piezas y las cápsulas de gelatina elástica blanda (SEG). Las cápsulas de SEG son especialmente interesantes porque tienen ventajas sobre las dos formas restantes (ver Seager, H., "Soft gelatin capsules: a solution to many tableting problems"; Pharmaceutical Technology, 9, 1985). Algunas de las ventajas que supone el uso de las cápsulas SEG son: a) se optimiza la uniformidad de contenido por dosis en cápsulas SEG porque el principio activo está disuelto o dispersado en un líquido que puede dosificarse exactamente en las cápsulas, b) los principios activos formulados como cápsulas SEG despliegan una buena diodisponibilidad porque el principio activo se halla disuelto, solubilizado o dispersado en un líquido miscible con agua o aceitoso y de este modo, cuando se liberan en el cuerpo, las soluciones se disuelven o se emulsionan para generar dispersiones de principio activo de gran área superficial y c) gracias a la capa seca se evita la degradación del principio activo susceptible de oxidación durante un almacenaje prolongado.
La entrega de los compuestos de la presente invención al sujeto durante períodos prolongados de tiempo, por ejemplo períodos de una semana a una año, puede llevarse a cabo por una administración única de un sistema de liberación controlada que contiene una cantidad suficiente de principio activo para el período de administración deseado. Para tal fin pueden utilizarse diversos sistemas de control de entrega, por ejemplo las cápsulas monolíticas o del tipo depósito, los implantes de depósito, las bombas osmóticas, las ampollas, las micelas, los liposomas, los parches transdérmicos, los dispositivos iontoforéticos y las formas alternativas de dosificación inyectable. La localización del punto en el que se desea tenga lugar la entrega de los principios activos es otro rasgo de algunos dispositivos de liberación controlada, que puede resultar ventajoso para el tratamiento de determinados trastornos.
Las formulaciones farmacéuticas siguientes ilustran el uso de agonistas selectivos RAR tal como se describen en la invención para ayudar al restablecimiento de la capa de sostén en la que interviene la elastina y a la septación alveolar.
Formulación de tabletas
Se mezclan los ingredientes siguientes de modo íntimo y se prensan para obtener tabletas con una entalla.
cantidad de ingrediente mg por tableta
agonista RAR 10
almidón de maíz 50
croscarmelosa sódica 25
lactosa 120
estearato magnésico 5
Formulación de cápsulas
Se mezclan íntimamente los siguientes ingredientes y se introducen en una cápsula de gelatina de capa dura.
Ingrediente Cantidad por cápsula, mg
agonista RAR 5
lactosa secada por atomización 148
estearato magnésico 2
Formulación en suspensión
Se mezclan los siguientes ingredientes para formar una suspensión destinada a la administración oral.
Ingrediente Cantidad
agonista RAR 1,0 g
ácido fumárico 0,5 g
cloruro sódico 2,0 g
metilparaben 0,15 g
propilparaben 0,05 g
azúcar granulado 25,5 g
sorbita (solución al 70%) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
aroma 0,035 ml
colorante 0,5 mg
agua destilada hasta 100 ml
Formulación inyectable
Se mezclan los ingredientes siguientes para obtener una formulación inyectable.
Ingrediente Cantidad
agonista RAR 0,2 g
solución tampón de acetato sódico 0,4 M 2,0 ml
HCl (1 N) o NaOH (1 N) según pH
agua (destilada, esterilizada) hasta 20 ml
Formulación nasal
Se mezclan los ingredientes siguientes para obtener una suspensión destinada a la administración nasal.
Ingrediente Cantidad
agonista RAR 20 mg/ml
ácido cítrico 0,2 mg/ml
citrato sódico 2,6 mg/ml
cloruro de benzalconio 0,2 mg/ml
sorbita 35 mg/ml
taurocolato o glicocolato sódico 10 mg/ml
Los ejemplos siguientes permitirán a los técnicos en la materia comprender con mayor claridad y poner en práctica la presente invención.
Ejemplo 1 1.1. Obtención del ácido (R,S)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-heptanoico
Se disuelven 2,85 ml de isopropilamina en 80 ml de THF(tetrahidrofurano) abs. y se les añaden por goteo a 0ºC 12,7 ml de BuLi (butil-litio, 1,6 M en hexano). Pasados 30 minutos a 0ºC se añade por goteo una solución de 2,0 g de ácido (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acético en 20 ml de THF. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se vuelve a enfriar a 0ºC y se añade por goteo una solución de 1,6 ml de yoduro de pentilo en 5 ml de THF. Se mantiene la mezcla a 0ºC durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 2 horas. Se interrumpe la reacción por adición de 50 ml de agua y el pH se ajusta a 2 por adición del HCl del 25%. Se extrae la mezcla con 3 porciones de 50 ml de éter de dietilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 2 porciones de 25 ml de una solución saturada de tiosulfato sódico, 1 porción de 25 ml de agua y 1 porción de 25 ml de solución acuosa saturada de NaCl. Se secan las fases orgánicas con MgSO_{4} y se evapora el disolvente, obteniéndose un aceite anaranjado. Se purifica por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 20% en hexano), resultando 2,37 g de un aceite de color amarillo pálido, que solidifica en reposo, p.f. 108-110ºC.
De modo similar al ejemplo 1.1 pero utilizando el yoduro de alquilo, bromuro de alquilo o bromuro de bencilo correspondientes se sintetizan los compuestos siguientes:
1.1 Ácido (RS)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propiónico, 1H RMN (DMSO-d6): 12,21 (s, 1H), 7,25(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 3,58 (q, J = 13,0 Hz, 1H), 1,62 (s, 4H), 1,32 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,22 (s, 12H).
1.2. Ácido (RS)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-pentanoico, 1H RMN (DMSO-d6): 12,21 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 1,9, 8,0 Hz, 1H), 3,43 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,62 (s, 4H), 1,55 (m, 1H), 1,25 (m, 2H), 1,22 (s, 6H), 1,21 (s, 6H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
1.3. Ácido (RS)-(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hex-4-enoico, 1H (DMSO-d6): 12,24 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,0, 8,2 Hz, 1H), 5,36 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,62 (s, 4H), 1,57 (dd, J = 1,2, 4,9 Hz, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
1.4. Ácido (RS)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hexanoico, 1H RMN (DMSO-d6): 12,15 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,62 (s, 4H), 1,24 (m, 4H), 1,22 (s, 6H), 1,21 (s, 6H), 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
1.5. Ácido (RS)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-decanoico, 1H (DMSO-d6): 12,24 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H), 3,39 (mi, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,62 (s, 4H), 1,27 (m, 20H), 0,85 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
1.6. Ácido (RS)-4-metil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-pentanoico, 1H RMN (DMSO-d6): 12,19 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 1,8, 8,0 Hz, 1H), 3,49 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (s, 4H), 1,44 (m, 2H), 1,22 (s, 6H), 1,21 (s, 6H), 0,86 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
1.7 Ácido (RS)-3-fenil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoico, aceite amarillo, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,05-7,25 (m, 8H), 3,82 (dd, J = 10,5, 7,3 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 15, 10,5 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 15, 7,3 Hz, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,19 (s, 1H).
1.8. Ácido (RS)-3-(4-clorofenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propanoico, sólido amarillo, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,0-7,3 (m, 7H), 3,77 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 15,6, 9,0 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 15,6, 9,0 Hz, 1H), 1,67 (s,4H), 1,26 (s, 9H), 1,20 (s,3H).
1.9. Ácido (RS)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-(4-trifluormetilfenil)-propanoico, sólido
amarillo, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,48 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,21 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,08 (m, 2H), 3,80 (dd, J = 9,6, 9,0 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 15,3, 9,6 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 15,4, 9,0 Hz, 1H), 1,65 (s, 4H), 1,26 (s, 6H), 1,24 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
1.10. Ácido (RS)-4-fenil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-butanoico, sólido de color amarillo pálido, 1H RMN (CDCl_{3}: 7,04-7,35 (m, 8H), 3,52 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,26 (s, 12H).
1.11. Ácido (RS)-4-etoxi-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-butanoico, aceite amarillo, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,30-3,60 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (s, 6H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
1.12 Ácido (RS)-3-(4-fluorfenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoico, 1H RMN (DMSO): 12,28 (ancha s, 1H),7,3-7,15 (m, 4H), 7,1-7,0 (m, 3H), 3,78 (dd, J = 9,3, 6,3 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 13,7, 9,3 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 13,7, 6,3 Hz, 1H), 1,61 (s, 4H), 1,22 (s, 9H), 1,21 (s, 3H).
1.13. Ácido (RS)-3-(3-fluorfenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoico, 1H RMN
(CDCl_{3}): 7,3-7,0 (m, 5H), 6,95-6,7 (m, 2H), 3,78 (dd, J = 9,0, 6,4 Hz, 1H), 3,38 (dd, J= 13,8, 9,0 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 13,8, 6,4 Hz, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
1.14. Ácido (RS)-3-(3-clorofenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoico, 1H RMN
(CDCl_{3}): 7,3-6,9 (m, 7H), 3,76 (dd, J = 8,7, 6,7 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 13,7, 8,7 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 13,7, 6,7 Hz, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
1.15. Ácido (RS)-3-(4-metoxifenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoico, 1H RMN
(CDCl_{3}): 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,755 (dd, J = 9,3, 6,2 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 13,8, 9,3 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 13,9, 6,2 Hz, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (s, 6H), 1,20 (s, 3H).
Ejemplo 2 2.1. Obtención del (RS)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)heptanoiloxi]-benzoato de bencilo
Se disuelven 300 mg del ácido 2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptanoico en 10 ml de cloruro de metileno y se añaden sucesivamente a esta solución 240 mg de 4-hidroxibenzoato de bencilo y 116 mg de N,N-dimetilaminopiridina. Se enfría esta mezcla reaccionante a 0ºC y se le añaden en una vez 217 mg de 1,3-diciclohexilcarbodiimida. Se agita la mezcla a 0ºC durante 2 horas y después a temperatura ambiente otras 2 horas. Se filtra la mezcla reaccionante y se lava el líquido filtrado resultante con 2 porciones de 25 ml de agua. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo aceite/sólido por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose 403 mg de un aceite incoloro, 1H RMN (CDCl_{3}): 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38-7,50 (m, 4H), 7,27 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,73 (dd, J = 9,0,7,5 Hz, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,68 (s, 4H), 1,2-1,5 (m, 6H), 1,29 (s, 3H), 1,28 (s, 9H), 0,88 (t, J = 7,5 Hz,
3H).
De modo similar al ejemplo 2.1. se utilizan los ácidos alquilados del ejemplo 1 para la copulación con los ésteres apropiados del ácido 4-hidroxibenzoico.
2.2. (RS)-4-[3-fenil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoiloxi]-benzoato de bencilo, aceite incoloro, 1H RMN (CDCl_{3}): 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,17-7,42 (m, 13H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,06 (dd, J = 9,6, 7,2 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 13,9, 9,6 Hz, 1H), 3,11 (dd,J= 14,0, 7,2 Hz, 1H), 1,68 (s, 4H), 1,28 (s, 12H).
2.3. (RS)-4-[4-fenil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoiloxi]-benzoato de bencilo, aceite incoloro, 1H RMN (CDCl_{3}): 8,08 (4 J = 8,8 Hz, 2H), 7,02-7,47 (m, 13H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,75 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,68 (s, 4H), 1,28 (s, 12H).
2.4. (RS)-4-[3-(4-clorofenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoiloxi]-benzoato de alilo, aceite amarillo, 1H RMN (CDCl_{3}): 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,12-7,40 (m, 7H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,04 (m, 1H), 5,40 (dd, J = 17,4, 1,2 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 10,5, 1,2 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,02 (dd, J = 10,2, 7,5 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 15,6, 10,5 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 15,4, 7,4 Hz, 1H), 1,68 (s, 4H), 1,28 (s, 9H), 1,24 (s, 3H).
2.5. (RS)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-(4-trifluormetilfenil)-propanoiloxi]-benzoato de bencilo, aceite de color amarillo pálido, 1H RMN (CDCl_{3}): 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,10-7,48 (m, 1OH), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,34 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 9,6, 7,5 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 1,8, 9,6 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 13,9, 7,5 Hz, 1H), 1,68 (s, 4H), 1,28 (s, 9H), 1,20 (s, 3H).
2.6. (RS)-4-[4-etoxi-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-butanoiloxi]-benzoato de bencilo, aceite incoloro, 1H RMN (CDCl_{3}): 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33-7,43 (m, 5H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,97 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,36-3,53 (m, 4H), 2,47 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,68 (s, 4H), 1,28 (s, 3H), 1,27 (s, 9H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
2.7. (RS)-4-[3-(4-fluorfenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoiloxi]-benzoato de bencilo, 1H RMN (CDCl_{3}): 8,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,45-7,20 (m, 8H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,05-6,85 (m, 4H), 5,34 (s, 2H), 4,00 (dd, J = 9,7, 6,1 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 13,7, 9,7 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 13,7,6,1 Hz, 1H), 1,68 (s, 4H), 1,28 (s, 9H), 1,23 (s, 3H).
2.8. (RS)-4-[3-(3-fluorfenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoiloxi]-benzoato de bencilo, 1H RMN (CDCl_{3}): 8,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,45-7,10 (m, 11H), 7,05-6,85 (m, 3H), 5,34 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 9,5, 6,0 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 13,8, 9,7 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 13,7, 6,0 Hz, 1H), 1,68 (s, 4H), 1,28 (s, 9H), 1,23 (s, 3H).
Ejemplo 3 3.1. Obtención del ácido (RS)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptanoiloxi]-benzoico
Se someten a hidrogenación a presión atmosférica durante 1 hora 403 mg de (RS)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptanoiloxi]-benzoato de bencilo en 10 ml de acetato de etilo con 80 mg de paladio al 10% (p/p) sobre carbón. Se filtra la mezcla a través de Celite y se lava con 10 ml de acetato de etilo. Se concentra la solución por evaporación, obteniéndose un aceite incoloro. Se tritura en pentano, obteniéndose un sólido blanco amorfo, 303 mg, p.f. 133-135ºC.
De modo similar al ejemplo 3.1. se utilizan los ésteres de bencilo del ejemplo 2 para obtener:
3.2. ácido (RS)-4-[3-fenil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoiloxi]-benzoico, sólido
blanco amorfo, p.f. 163-164ºC.
3.3. ácido (RS)-4-[4-fenil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-butanoiloxi]-benzoico, sólido blanco amorfo, p.f. 124-125ºC.
3.4. ácido (RS)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-(4-trifluormetilfenil)-propanoiloxi]-benzoico, sólido blanco amorfo, p.f. 158-159ºC.
3.5. ácido (RS)-4-[4-etoxi-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-butanoiloxi]-benzoico, sólido incoloro, p.f. 133-134ºC.
3.6 ácido (RS)-4-[3-(4-fluorfenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoiloxi]-benzoico,
sólido blanco, p.f. 164-165ºC.
3.7. ácido (RS)-4-[3-(3-fluorfenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoiloxi]-benzoico,
p.f. 171-172ºC.
Ejemplo 4 4.1 Obtención del ácido (RS)-4-[3-(4-clorofenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoiloxi]-benzoico
Se disuelven 260 mg de (RS)-4-[3-(4-clorofenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoiloxi]-benzoato de alilo (del ejemplo 2.4.) en 6 ml de THF. Se conecta el matraz de la reacción al vacío y se ventila con argón dos veces. Se añaden 58 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio y 0,4 ml de morfolina. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se interrumpe por adición de 20 ml de agua y el pH se ajusta a 2 por adición de HCl del 25%. Se extrae la mezcla con 3 porciones de 25 ml de acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con 1 porción de 25 ml de agua y 1 porción de 25 ml de una solución acuosa saturada de NaCl. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se evapora el disolvente, obteniéndose un aceite anaranjado. Se purifica el producto por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 75% en hexano) para rendir una espuma amarilla. Se tritura en pentano (+ gotas de éter de dietilo) resultando 157 mg de un sólido de color amarillo pálido, p.f.
129-130ºC.
Ejemplo 5 5.1 Obtención del (RS)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptanol
Se disuelven 725 mg de ácido (RS)-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptanoico en 10 ml de THF y se les añaden por goteo a 0ºC 11,5 ml de BH_{3}\cdotTHF. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 2 horas. Se interrumpe cuidadosamente la reacción a 0ºC por adición de una porción de 10 ml de HCl (3N). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se extrae con 3 porciones de 50 ml de acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente, obteniéndose un aceite de color amarillo pálido. Se purifica el producto por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 20% en hexano) para rendir 556 mg de un aceite incoloro, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,27 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,95 (dd, = 9,6, 1,5 Hz, 1H), 3,71 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 1,67 (s, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,20-1,35 (m, 6H), 1,27 (s, 12H), 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
De modo similar al ejemplo 5.1 y utilizando los ácidos apropiados del ejemplo 1 se sintetizan los compuestos siguientes:
5.2. (RS)-3-fenil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanol, aceite incoloro, 1H RMN
(CDCl_{3}): 6,95-7,30 (m 8H), 3,74 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,97 (m, 3H), 1,66 (s, 4H), 1,26 (s, 6H), 1,25 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
5.3. (RS)-3-(4-clorofenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propanol, aceite amarillo, 1H
RMN (CDCl_{3}): 7,10-7,35 (m, 3H), 6,92-7,10 (m, 4H), 3,75 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,26 (s, 6H), 1,24 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).
5.4. (RS)-2-(5,5,8,8-tetrametil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-(4-trifluormetilfenil)-propanol, aceite de color amarillo pálido, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (m, 2H), 3,76 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,83-3,18 (m, 3H), 1,65 (s, 4H), 1,26 (s, 6H), 1,22 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
5.5. (RS)-4-fenil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-butanol, aceite incoloro, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,07-7,32 (m, 7H), 6,98 (dd, J = 8,4,1,5 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,68 (s, 4H), 1,29 (s, 3H), 1,28 (s, 9H).
5.6. 2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-etanol, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 3,79 (ancha, q, J = 6,1 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,67 (s, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H).
Ejemplo 6 6.1 Obtención de la (RS)-N-metoxi-N-metil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propionamida
Se disuelven 0,5 g de ácido (RS)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propiónico en una mezcla de 5 ml de DMF y 10 ml de diclorometano y se les añaden 1,9 g de MeO(Me)NH\cdotHCl seguidos de 3,3 ml de diisopropiletilamina y 0,72 g de clorhidrato de 1-(3-dimetil)aminopropil)-3-etilcarbodiimida. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 h, se evapora el diclorometano en el evaporador rotatorio y se vierte el residuo sobre acetato de etilo (200 ml), se lava con agua (una vez con 100 ml), HCl 1N (una vez con 50 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (una vez 50 ml), salmuera (una vez con 50 ml). Se separa la fase orgánica, se seca con MgSO_{4}, se concentra y el residuo se utiliza en la etapa siguiente sin necesidad de purificación. Rendimiento 95%. 1H RMN (CDCl_{3}): 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,0 (dd, J = 2,0, 8,2 Hz, 1H), 4,09 (m 1H), 3,39 (ancha s,3H), 3,15 (s,3H), 1,66 (s,4H), 1,42 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,24
(s, 3H).
\newpage
De modo similar al ejemplo 6.1. partiendo de los ácidos adecuados del ejemplo 1 se sintetizan los compuestos siguientes:
6.2. (RS)-N-metoxi-N-metil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-pentanoamida, 1H RMN
(CDCl_{3}): 7,20 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,47 (ancha s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,65 (s, 4H), 1,67 (m, 1H), 1,27 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
6.3. (RS)-N-metoxi-N-metil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hexanoamida, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,20 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,65 (s, 4H), 1,31 (m,4H), 1,26 (s,3H), 1,25 (s, 3H), 1,24 (s,3H), 1,23 (s, 3H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
6.4. (RS)-N-metoxi-N-metil-4-metil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-pentanoamida, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,20 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 1,8, 8,0 Hz, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,49 (s 3H), 3,15 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 1,65 (s, 4H), 1,52 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 0,91 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
6.5. (RS)-N-metoxi-N-metil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hex-4-enoamida, 1H RMN
(CDCl_{3}): 7,19 (m, 2H), 7,07 (dd, = 2,0, 8,1 Hz, 1H), 5,40 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,65 (s, 4H), 1,61 (dd, J = 1,1, 4,8 Hz, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (s, 6H), 1,24 (s, 3H).
6.6. (RS)-N-metoxi-N-metil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-decanoamida, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,19 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,65 (s, 4H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,22 (m, 10H), 0,86 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
6.7. (RS)-N-metoxi-N-metil-3-(4-fluorfenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoamida,
1H RMN (CDCl_{3}): 7,23 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,15-7,00 (m, 3H), 6,90 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,19 (ancha, 1H), 3,41 (dd, J = 13,5, 9,2 Hz, 1H), 3,26 (ancha, s, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,89 (dd, J = 13,5, 6,1 Hz, 1H), 1,65 (s, 4H), 1,25 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,19 (s, 3H).
6.8. (RS)-N-metoxi-N-metil-3-(3-clorofenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoamida,
1H RMN (CDCl_{3}): 7,30-6,95 (m, 7H), 4,18 (ancha, 1H), 3,38 (dd, J = 13,4, 8,7 Hz, 1H), 3,27 (ancha, s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,90 (dd, J = 13,4, 6,6 Hz, 1H), 1,65 (s, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
6.9. (RS)-N-metoxi-N-metil-3-(4-metoxifenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoamida, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,35-7,10 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,20 (ancha, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,42 (dd, J = 13,6, 9,5 Hz, 1H), 3,26 (ancha, s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,87 (dd, J = 13,3, 5,6 Hz, 1H), 1,65 (s, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,24 (s, 6H), 1,21 (s, 3H).
Ejemplo 7 7.1. Obtención del (RS)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptanal
Se trata a -78ºC una solución de 0,35 ml de cloruro de oxalilo en 20 ml de cloruro de metileno con 0,4 ml de DMSO absoluto. Se agita la mezcla a -78ºC durante 5 minutos y después se añaden por goteo 554 mg de (RS)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptanol disueltos en 4 ml de cloruro de metileno. Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 15 minutos. Se añaden 1,3 ml de trietilamina y se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 15 minutos y después 2,5 horas a temperatura ambiente. Se interrumpe la reacción con 20 ml de agua y se extrae con 3 porciones de 20 ml de cloruro de metileno. Se reúnen los extractos, se lavan con 2 porciones de 5 ml de agua y 1 porción de 50 ml de una solución acuosa saturada de NaCl. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se evapora el disolvente, obteniéndose un aceite amarillo. Se purifica el producto por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 5% en hexano), resultando 483 mg de un aceite incoloro, 1H RMN (CDCl_{3}): 9,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,4, 3,0 Hz, 1H), 3,43 (td, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,68 (s, 4H), 1,22-1,40 (m, 6H), 1,27 (s, 12H), 0,86 (m, 3H).
De modo similar al ejemplo 7.1. a partir de los alcoholes adecuados del ejemplo 5 se sintetizan los compuestos siguientes:
7.2. (RS)-3-fenil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanal, aceite incoloro, 1H RMN
(CDCl_{3}): 9,73 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,10-7,30 (m, 4H), 7,06 (m, 2H), 6,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 3,78 (td, J = 7,1, 1,7 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 13,8, 7,1 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 13,8, 7,1 Hz, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
7.3. (RS)-3-(4-clorofenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il}-propanal, aceite incoloro, 1H RMN (CDCl_{3}): 9,73 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,4, 3,1 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 14,4, 7,5 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 14,4, 7,5 Hz, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,23 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
7.4. (RS)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-4-trifluormetilfenil)-propanal, aceite amarillo, 1H RMN (CDCl_{3}): 9,75 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (m, 2H), 3,78 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 13,5, 7,8 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 13,5, 7,8 Hz, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,22 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
7.5. (RS)-4-fenil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-butanal, aceite incoloro, 1H RMN (CDCl_{3}): 9,64 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,10-7,35 (m, 6H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,9 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 3,45 (td, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 2,58(m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,69 (s, 4H), 1,28 (s, 9H), 1,27 (s, 3H).
Ejemplo 8 8.1. Obtención del (RS)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanal
Se añaden a -40ºC durante 10 minutos 0,55 g de (RS)-N-metoxi-N-metil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoamida en 2 ml de THF a una solución de LiAlH_{4} (2,1 ml de solución 1 M en THF) en 7 ml de THF. Se agita la mezcla reaccionante a -40ºC durante 30 minutos, después se calienta a 15ºC durante 1,5 horas. Se enfría la mezcla a -40ºC y se añade lentamente, durante 15 minutos, sobre una solución de KHSO_{4} al 20% (5 ml) y después se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vierte la mezcla reaccionante sobre acetato de etilo (200 ml) y se añade agua (100 ml). Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 porciones de 25 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua (1 porción de 50 ml), HCl 1N (1 porción de 50 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (1 porción de 50 ml), salmuera (1 porción de 50 ml), se seca con MgSO_{4} y se concentra en vacío. Se utiliza el residuo para la etapa siguiente sin someterlo a purificación en columna. Rendimiento 96%. 1H RMN (CDCl_{3}): 9,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 3,58 (qd, J = 1,6, 7,1 Hz, 1H), 1,68 (s, 4H), 1,42 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,27 (s, 12H).
De modo similar al ejemplo 8.1. partiendo de las amidas apropiadas del ejemplo 6 se sintetizan los compuestos siguientes:
8.2. (RS)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-pentanal, 1H RMN (CDCl_{3}): 9,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 3,44 (dt, J = 2,3, 8,0 Hz, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,67 (s, 4H), 1,30 (m, 1H), 1,27 (s, 12H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
8.3. (RS)-(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hex-4-enal, 1H RMN (CDCl_{3}): 9,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1H), 5,40 (m, 2H), 3,49 (dt, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,67 (s, 4H), 1,61 (dd, J = 1,2, 4,9 Hz, 3H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H).
8.4. (RS)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hexanal, 1H RMN (CDCl_{3}): 9,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 3,42 (dt, J = 2,3, 7,3 Hz, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,67 (s, 4H), 1,30 (m, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
8.5. (RS)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-decanal, 1H RMN (CDCl_{3}): 9,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1H), 3,43 (dt, J = 2,3, 7,3 Hz, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,68 (s, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,23 (m, 1OH), 0,86 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
8.6. (RS)-4-metil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-pentanal, 1H RMN (CDCl_{3}): 9,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 3,53 (dt, J = 2,4, 7,4 Hz, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,67 (s, 4H), 1,54 (m, 2H), 1,27 (s, 12H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
8.7. (RS)-3-(4-fluorfenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanal, 1H RMN (CDCl_{3}): 9,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,10-6,80 (m, 7H), 3,73 (td, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 14,0, 7,1 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 14,0, 7,4 Hz, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
8.8. (RS)-3-(3-clorofenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanal, 1H RMN (CDCl_{3}): 9,73 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,35-7,25 (m, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,00-6,80 (m, 4H), 3,74 (td, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 13,9, 6,8 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 13,9, 7,7 Hz, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
8.9. (RS)-3-(4-metoxifenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanal, 1H RMN (CDCl_{3}): 9,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05-6,85 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (td, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 14,0, 7,5 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,19 (s, 3H).
Ejemplo 9 9.1. Obtención del (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oct-1-enil]-benzoato de etilo
Se disuelven 724 mg de 4-(dietoxifosforilmetil)-benzoato de etilo en 10 ml de THF abspñitp y se tratan a -20ºC con 2,4 ml de una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio 1,0 M en hexano. Pasados 15 minutos a -20ºC se agrega una solución de 483 mg de (RS)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptanal en 5 ml de THF absoluto. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se interrumpe la reacción por adición de 1 porción de 10 ml de agua seguida de 1 porción de 10 ml de una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Se extrae la mezcla con 3 porciones de 10 ml de acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con MgSO_{4} y se evapora el disolvente. Se purifica el aceite amarillo por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 2,5% en hexano), rindiendo 669 mg de un aceite incoloro, 1H RMN CDCl_{3}): 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 2H), 6,43 (m, 2H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,36 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,67 (s, 4H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,20-1,42 (m, 6H), 1,28 (s, 9H), 1,26 (s, 3H), 0,86
(m, 3H).
De modo similar al ejemplo 9.1 partiendo de los aldehídos adecuados del ejemplo 7 y 8 y los fosfonatos idóneos se sintetizan los compuestos siguientes:
9.2. (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-but-1-enil]-benzoato de metilo, 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 15,9, 6,0 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 1,67 (s, 4H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,28 (s, 6H), 1,27 (s, 6H).
9.3. (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hex-1-enil]-benzoato de metilo, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 6,44 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,67 (s, 4H), 1,29 (m, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
9.4. (RS)-(E,E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hepta-1,5-dienil-benzoato de metilo, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1H), 6,45 (m, 2H), 5,45 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,42 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,50 (m, 2H), 1,67 (s, 4H), 1,60 (m, 3H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H).
9.5. (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hept-1-enil]-benzoato de metilo, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 1,9, 8,0 Hz, 1H), 6,43 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,67 (s, 4H), 1,29 (m, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
9.6. (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-undec-1-enil]-benzoato de metilo, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 1,9, 8,1 Hz, 1H), 6,43 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,66 (s, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,25 (m, 10H), 0,86 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
9.7. (RS)-(E)-4-[5-metil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hex-1-enil]-benzoato de metilo, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 6,42 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,65 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
9.8. (RS)-(E)-4-[4-fenil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-but-1-enil]-benzoato de etilo, aceite de color amarillo pálido, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,00-7,30 (m, 8H), 6,53 (dd, J = 16,2, 7,8 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,68 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,66 (s, 4H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (s, 6H), 1,25 (s, 3H), 1,19 (s, 3H).
9.9. (RS)-(E)-4-[4-(4-clorofenil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-but-1-enil]-benzoato de etilo, aceite incoloro, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15-7,33 (m, 3H), 6,92-7,10 (m, 4H), 6,48 (dd, J = 16,5, 7,5 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,62 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,66 (s, 4H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (s, 6H), 1,24 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
9.10. (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-4-(4-trifluormetilfenil)-but-1-enil]-benzoato de etilo, aceite incoloro, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,90-7,05 (m, 2H), 6,51 (dd, J = 16,2, 7,5 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 1,66 (s, 4H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,26 (s, 6H), 1,22 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
9.11. (RS)-(E)-4-[5-fenil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-pent-1-enil]-benzoato de etilo, aceite de color amarillo pálido, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,12-7,35 (m, 7H), 7,02 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 6,44 (m, 2H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,40 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,13 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 1,68 (s, 4H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,27 (s, 9H).
9.12. (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oct-1-enil]-tiofeno-2-carboxilato de etilo, aceite incoloro, 1H RMN(CDCl_{3}): 7,62 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d,J = 3,0 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 16,2, 8,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,31 (q, J = 8,3 Hz, 1H), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,67 (s, 4H), 1,20-1,45 (m, 6H), 1,27 (s, 9H), 1,26 (s, 3H), 0,86 (m, 3H).
9.13. (RS)-(E)-4-[4-(4-fluorfenil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-but-1-enil]-benzoato de metilo, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,05-6,95 (m, 3H), 6,89 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,50 (dd, J = 15,9, 7,7 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,62 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 1,66 (s, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
9.14. (RS)-(E)-4-[4-(3-clorofenil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-but-1-enil]-benzoato de metilo, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25-6,90 (m, 7H), 6,51 (dd, J = 15,8, 7,6 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 1,66 (s, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
9.15. (RS)-(E)-4-[4-(4-metoxifenil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-but-1-enil]-benzoato de metilo, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05-7,00 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,50 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,62 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 3,03 (d, = 7,5 Hz, 2H), 1,66 (s, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).
9.16. (RS)-(E)-3-fluor-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oct-1-enil]-benzoato de metilo, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,73 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 11,1, 1,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 16,0, 7,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,37 (q, J = 8,3 Hz, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,67 (s, 4H), 1,28 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,40-1,20 (m, 6H), 0,86 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 10 10.1 Obtención del ácido (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8,tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oct-1-enil]-benzoico
Se disuelven 647 mg de (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetranaftalen-2-il)-oct-1-enil]-benzoato de etilo en 9 ml de etanol absoluto y se tratan con 1,63 g de hidróxido potásico en 5 ml de agua. A esta mezcla se le añaden 5 ml de THF y la solución transparente resultante se calienta a 45ºC durante 1 hora. Se diluye la mezcla reaccionante con 20 ml de agua y se ajusta el pH a 2 por adición de HCl del 25%. Se extrae la mezcla con 3 porciones de 25 ml de acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con 1 porción de 25 ml de agua y 1 porción de 25 ml de una solución acuosa saturada de NaCl. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se concentra con vacío, obteniéndose un aceite de color amarillo pálido. Se tritura en pentano, resultando 588 mg de un sólido de color amarillo pálido, p.f. 108-109ºC.
De modo similar al ejemplo 10.1. partiendo de los ésteres apropiados del ejemplo 9 se sintetizan los compuestos siguientes:
10.2. ácido (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-but-1-enil]-benzoico, p.f. 203-204ºC.
10.3. ácido (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hex-1-enil]-benzoico, p.f. 116-118ºC.
10.4. ácido (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hepta-1,5-dienil]-benzoico, p. f. 145-147ºC.
10.5. ácido (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hept-1-enil]-benzoico, p.f. 107-
108ºC.
10.6. ácido (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-undec-1-enil]-benzoico, aceite viscoso, 1H RMN (DMSO-d6): 12,84 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 1,7, 8,2 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 15,9, 8,2 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,37 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,61 (s, 4H), 1,22 (s, 6H), 1,20 (s, 6H), 1,15 (m, 10H), 0,82 (t, J = 6,5 Hz, 3 H).
10.7 ácido (RS)-(E)-4-[5-metil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hex-1-enil]-benzoico, p.f. 61-78ºC. 1H RMN (DMSO-d6): 12,81 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,47 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 1,62 (s, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,23 (s, 6H), 1,21 (s, 6H), 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
10.8. ácido (RS)-(E)-4-[4-fenil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-but-1-enil]-benzoico, sólido de color amarillo pálido, p.f. 183-184ºC.
10.9. ácido (RS)-(E)-4-[4-(4-clorofenil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-but-1-enil]-benzoico, sólido blanco, p.f. 168-169ºC.
10.10. ácido (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-4-(4-trifluormetilfenil)but-1-enil]-benzoico, sólido blanco, p.f. 188-189ºC.
10.11. ácido (RS)-(E)-4-[5-fenil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-pent-1-enil]-benzoico, sólido de color amarillo pálido, p.f. 78-79ºC.
10.12. ácido (RS)-(E)-5-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oct-1-enil]-tiofeno-2-carboxílico,
sólido blanco, p.f. 128-129ºC.
10.13. ácido (RS)-(E)-4-[4-(4-fluorfenil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-but-1-enil]-benzoico, sólido blanco, p.f. 168-169ºC.
10.14. ácido (RS)-(E)-4-[4-(3-clorofenil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-but-1-enil]-benzoico, sólido blanco, p.f. 166-169ºC.
10.15. ácido (RS)-(E)-4-[4-(4-metoxifenil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-but-1-enil]-benzoico, sólido blanco, p.f. 170-175ºC.
10.16. ácido (RS)-(E)-3-fluor-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oct-1-enil]-benzoico, sólido blanco, 112-113ºC.
Ejemplo 11 11.1. Obtención del ácido (RS)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptiloxi]-benzoico
Se tratan 400 mg de (RS)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptanol disueltos en 25 ml de THF absoluto con 382 mg de trifenilfosfina, 242 mg de 4-hidroxibenzoato de etilo y 0,24 mg de azodicarboxilato de dietilo. Se calienta a reflujo la mezcla reaccionante durante 6 horas. Se diluye la mezcla con 1 porción de 50 ml de éter de dietilo y se lava con 2 porciones de 25 ml de agua y 1 porción de 50 ml de una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca con MgSO_{4} y se concentra con vacío. Se purifica el aceite amarillo resultante por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 3% en hexano), obteniéndose 591 mg de (RS)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptiloxi]-benzoato de etilo en forma de aceite incoloro.
Se disuelve el éster (591 mg) en 8 ml de etanol absoluto y se trata con 1,47 g de hidróxido potásico en 5 ml de agua. A la mezcla heterogénea se le añaden 4 ml de THF. Se calienta la solución transparente resultante a 45ºC durante 3 horas. Se diluye la mezcla reaccionante con 20 ml de agua y se ajusta el pH a 2 por adición de HCl del 25%. Se extrae la mezcla con 3 porciones de 20 ml de acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se secan con MgSO_{4} y se concentran con vacío, resultando un aceite amarillo. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 25% en hexano), resultando 466 mg de sólido de color amarillo pálido, de punto de fusión muy bajo. Microanálisis:
calculado: C 79,58%, H 9,06%
hallado: C 79,50%, H 9,05%
De modo similar al ejemplo 11.1 partiendo del 2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-etanol (ejemplo 5.6) se sintetiza el compuesto siguiente:
11.2. ácido 4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-etiloxi]-benzoico, sólido blanco, p.f. 195-
196ºC.
De modo similar al ejemplo 11.1. partiendo del 4-mercaptobenzoato de metilo se sintetiza el compuesto siguiente:
11.3. ácido (RS)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptil-sulfanil]-benzoico, en forma de sólido amarillo de bajo punto de fusión. Microanálisis:
calculado: C 76,67%, H 8,73%
hallado: C 76,79%, H 8,80%
Ejemplo 12 Obtención del ácido (RS)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oct-1-inil]-benzoico
Se disuelven 1,62 g de tetrabromuro de carbono en 25 ml de cloruro de metileno y se tratan a -20ºC con una solución de 2,56 g de trifenilfosfina en 25 ml de cloruro de metileno. Se agita la mezcla 15 minutos a 0ºC. A la solución de color anaranjado se le añaden a 0ºC 733 mg de (RS)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptanal en 4 ml de cloruro de metileno. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 horas. Se interrumpe la adición añadiendo 50 ml de agua seguidos de 6 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se separan las fases y se sigue extrayendo la fase acuosa con 2 porciones de 25 ml de cloruro de metileno. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con MgSO_{4} y se concentran en vacío, obteniéndose un sólido amarillo. Se tritura el residuo en pentano y se elimina el sólido por filtración. Se concentra el líquido filtrado en vacío, resultando un aceite amarillo que se purifica por cromatografía flash (SiO_{2}, hexano), obteniéndose 1,03 g de (RS)-1,1-dibromo-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oct-1-eno, en forma de aceite incoloro.
Se disuelve del dibromuro (1,03 g) en 17 ml de THF absoluto y se enfría a -78ºC. Se trata la solución con 3,0 ml de una solución 1,6 M de butil-litio en hexano. Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 2 horas. Se interrumpe la reacción añadiendo 10 ml de agua seguidos por 10 ml de una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Se extrae la mezcla con 3 porciones de 20 ml de éter de dietilo. Se secan los extractos orgánicos con MgSO_{4} y se concentran con vacío. Se purifica el aceite resultante por cromatografía flash (SiO_{2}, hexano), resultando 591 mg de (RS)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oct-1-ino en forma de aceite incoloro.
Se disuelven 653 mg de 4-yodobenzoato de metilo en 15 ml de dimetilformamida absoluta y se tratan sucesivamente con 1,4 ml de trietilamina, 70 mg de diclorobis(trifenilfosfina)paladio y 38 mg de yoduro cuproso. Se somete la solución a vacío por dos veces y se neutraliza el vacío con argón, después se añade el alquino (591 mg) disuelto en 4 ml de dimetilformamida absoluta. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 horas y después se diluye con 50 ml de agua. Se extrae la mezcla con 3 porciones de 30 ml de éter de dietilo. Se lavan los extractos orgánicos con 2 porciones de 20 ml de HCl 1N, 1 porción de 20 ml de agua y 1 porción de 20 ml de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se concentra en vacío. Se purifica el aceite pardo resultante por cromatografía flash (SiO_{2}, éter de tert-butil-metilo al 5% en hexano), rindiendo 609 mg de (RS)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oct-1-inil]-benzoato de metilo en forma de aceite de color amarillo pálido.
Se disuelve el éster (609 mg) en 9 ml de etanol y se trata con 1,59 g de hidróxido potásico en 6 ml de agua. Se trata la mezcla heterogénea seguidamente con 4 ml de THF y se calienta la solución transparente resultante a 45ºC durante 1,5 horas. Se diluye la mezcla con 20 ml de agua y se ajusta el pH a 2 con HCl del 25%. Se extrae la mezcla con 3 porciones de 25 ml de acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con MgSO_{4} y se concentra con vacío. Se purifica el aceite resultante de color anaranjado por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 25% en hexano) y se tritura en pentano, obteniéndose 290 mg del ácido (RS)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oct-1-inil]-benzoico en forma de sólido blanco, p.f. 115-116ºC.
Ejemplo 13 Obtención del ácido 2-(1,1,3,3-tetrametil-indan-5-il)-acético
Se disuelven 10,0 g de 1,1,3,3,5-pentametilindano en 125 ml de tetracloruro de carbono y a la solución resultante se le añaden 9,92 g de N-bromosuccinimida y 35 mg de 2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 5 horas. Se enfría la reacción a 0ºC y se elimina la succinimida por filtración. Se concentra la solución resultante con vacío y se disuelve el residuo (14,7 g) en 150 ml de hexano. Se vuelve a eliminar el precipitado por filtración y se concentra la solución en vacío, obteniéndose 13,8 g del 5-bromometil-1,1,3,3-tetrametilindano, sólido amarillo.
Se disuelve el bromuro (13,8 g) en 120 ml de acetonitrilo y 0,4 g de 18-éter corona-6 seguidos por 6,73 g de cianuro potásico pulverizado. Se calienta la mezcla reaccionante a 50ºC durante 2 horas. Se enfría la mezcla a 0ºC y se filtra. Se concentra la solución en vacío. Se trata el residuo sólido con una solución de hipoclorito sódico para destruir el exceso de cianuro. Se concentra en vacío, obteniéndose 12,05 g de un aceite amarillo. Se purifica el producto por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 10% en hexano), resultando 7,99 g de 2-(1,1,3,3-tetrametilindano)-acetonitrilo en forma de aceite de color ligeramente amarillo.
Se disuelve hidróxido potásico (6,5 g) en 30 ml de etanol del 95% y se añade al nitrilo (3,5 g). Se calienta a reflujo la mezcla durante 6 horas en una corriente de argón para eliminar el amoníaco que se forma. Se enfría la mezcla reaccionante y se concentra en vacío. Se recoge el residuo en 100 ml de agua y se lava con 3 porciones de 50 ml de éter, que después se descarta. Se acidifica la fase acuosa hasta pH 2 por adición de HCl del 25% y se extrae con 3 porciones de 100 ml de éter. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se concentran en vacío, resultando 3,64 g de ácido 2-(1,1,3,3-tetrametilindan-5-il)-acético en forma de sólido decolor amarillo pálido, p.f. 143ºC.
Ejemplo 14 Obtención del ácido (RS)-4-[2-(1,1,3,3-tetrametilindan-5-il)-heptanoiloxi]-benzoico
Se prepara el producto por el método descrito en el ejemplo 1, 2 y 3 a partir del producto del ejemplo 13, obteniéndose el ácido (RS)-4-[2-(1,1,3,3-tetrametilindan-5-il)-heptanoiloxi]-benzoico en forma de sólido incoloro, p.f. 132-134ºC.
Ejemplo 15 15.1. Obtención del ácido (RS)-4-[butoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetoxi]-benzoico a) Obtención del oxo-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetato de etilo
Se prepara una suspensión de 12,4 g de tricloruro de aluminio en 40 ml de cloruro de metileno, se enfría a 0ºC y se le añade por goteo una mezcla de 10 g de 1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y 8,3 g de cloruro de etiloxalilo disueltos en 40 ml de cloruro de metileno. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 4 horas, después se vierte sobre agua acidificada con 10 ml de ácido clorhídrico del 25% y se extrae con cloruro de metileno. Se lava la fase orgánica con agua, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente, obteniéndose un aceite amarillo que se filtra a través de una columna corta con gel de sílice (eluyente acetato de etilo al 10% en hexano) para rendir 15 g de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,30 (s, 12H), 1,42 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,71 (s, 4H), 4,45 (qu, 2H, J = 7,1 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,30 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 8,30 Hz, 1,95 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 1,95 Hz).
b) Obtención del (RS)-butoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetato de etilo
Se disuelven 6 g de oxo-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetato de etilo y 2,6 g de butoxitrimetilsilano en 200 ml de cloruro de metileno. Se enfría la solución a 0ºC, se trata con 400 mg de triflato de trimetilsililo y se agita a 0ºC durante 1,5 horas. Se añaden por goteo 2 g de trietilsilano, después se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 26 horas, se diluye con 500 ml de agua, se acidifica con ácido clorhídrico 2N y se extrae con éter. Se lava la fase orgánica con agua, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo aceitoso por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente éter de tert-butilo-metilo al 3% en hexano) y cromatografía HPLC preparativa (YMC CN 60 \ring{A} 5.15 \mum, hexano) para rendir 3,5 g del producto epigrafiado, aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,91 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 8,7 Hz), 1,26 (s, 12H), 1,38 (st, 2H, J = 8,7 Hz), 1,55-1,66 (m 6H), 3,44 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,79 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 2 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2 Hz).
c) Ácido (RS)-butoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acético
Se disuelven 7,2 g del éster etílico del ejemplo 15.1b en 100 ml de etanol. Se les añade una solución de 5,7 g de hidróxido potásico en 20 ml de agua y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 horas. Se vierte la solución alcalina sobre agua-hielo, se acidifica con ácido fosfórico y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente. Se filtra el residuo aceitoso a través de un lecho corto de gel de sílice (eluyente acetato de etilo al 25% en hexano) para rendir 6,1 g de aceite incoloro que cristaliza cuando se deja en reposo en frío. Se recristaliza en hexano, obteniéndose el producto epigrafiado en forma de cristales blancos, p.f. 79-82ºC.
d) Ácido (RS)-4-[butoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetoxi]-benzoico
Se disuelven 3,5 g del ácido carboxílico del ejemplo 15.1.c en 70 ml de cloruro de metileno seguidos por la adición de 2,5 g de 4-hidroxi-benzoato de bencilo y 134 mg de 4-metilamino-piridina. Se enfría la solución a 0ºC y se le añade por goteo una solución de 2,3 g de diciclohexilcarbodiimida en 30 ml de cloruro de metileno. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 6 horas, después se vierte sobre agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente. Se diluye el residuo semicristalino con éter, se agita a 0ºC durante 30 minutos y se filtra. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo aceitoso por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: hexano/acetato de etilo = 4:1), para rendir 6 g de (RS)-4-[butoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetoxi]-benzoato de bencilo, aceite incoloro.
Se disuelven 6,4 g de este éster bencílico en 150 ml de acetato de etilo, se tratan con 1,2 g de Pd al 10% sobre carbón y se hidrogenan a presión normal y temperatura ambiente. Después de 45 minutos de agitación vigorosa se ha absorbido la cantidad teórica de hidrógeno; se elimina el catalizador por filtración, se concentra el líquido filtrado por evaporación y se recristaliza el residuo cristalino en acetato de etilo/hexano, obteniéndose 4 g del compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos, p.f. 129-130ºC.
De modo similar a los ejemplos 15.1.b) y c) partiendo de diferentes éteres de sililo se sintetizan los compuestos siguientes:
15.2.b) y c) partiendo del metoxitrimetilsilano se obtiene el ácido (RS)-metoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acético, p.f. 135-136ºC (hexano/acetato de etilo).
15.3.b) y c) partiendo del etoxitrimetilsilano se obtiene el ácido (RS)-etoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acético, p.f. 106-109ºC.
15.4.b) y c) partiendo del propoxitrimetilsilano se obtiene el ácido (RS)-propoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acético, p.f. 84-86ºC.
De modo similar al ejemplo 15.1.d) partiendo de los ácidos apropiados del ejemplo 15 se obtienen los productos finales siguientes:
15.2.d) ácido (RS)-4-[metoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetoxi]-benzoico, p.f. 190-195ºC (acetato de etilo/hexano).
15.3.d) ácido (RS)-4-[etoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetoxi]-benzoico, p.f. 123-125ºC (acetonitrilo).
15.4.d) ácido (RS)-4-[propoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetoxi]-benzoico, p.f. 155-
156ºC.
Ejemplo 16 Obtención del ácido (R) y (S)-4-[butoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetoxi]-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
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De modo similar al ejemplo 15.1.d) se hacen reaccionar 1,8 g de ácido (RS)-butoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acético y 736 mg de D-pantolactona utilizando 1,16 g de diciclohexilcarbodiimda y 70 mg de 4-dimetilaminopiridina en 40 ml de cloruro de metileno. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: hexano/acetato de etilo = 4:1) para obtener 2,26 g de un aceite incoloro. Se separan los diastereoisómeros por cromatografía HPLC preparativa (Kromasil 100-10 CHI-DMB, éter de tert-butilo-metilo al 0,5% en hexano) para rendir 0,99 g un diastereoisómero I ([\alpha]^{20}_{546} = -3,49) y 1,0 g del otro diastereoisómero II
([\alpha]^{20}_{546} = +59,29).
Se disuelven 711 mg del diastereoisómero I en 30 ml de una mezcla 2:1 de tetrahidrofurano y agua y se tratan con 276 mg de hidróxido de litio monohidratado. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 7 horas, después se vierte sobre agua-hielo, se acidifica con ácido clorhídrico 0,5 N y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente. Se filtra el residuo aceitoso a través de un tramo corto de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1:1) para rendir 616 mg de (R)- y (S)-butoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acético en forma de aceite incoloro, [\alpha]^{20}_{546} = -76,95.
Se copulan 680 mg de este ácido con 4-hidroxi-benzoato de bencilo de modo similar al descrito en el ejemplo 4 y, después de purificar por cromatografía HPLC (eluyente: acetato de etilo al 5% en hexano), se obtienen 700 mg de (R)- o (S)-4-[butoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetoxi]-benzoato de bencilo en forma de aceite incoloro, [\alpha]^{20}_{546} = -76,08.
Se disuelven 685 mg de este éster bencílico en 15 ml de acetato de etilo y, después de añadir 135 mg de Pd al 10% sobre carbón, se hidrogena a presión normal durante 0,5 horas. Se retira el catalizador por filtración, se concentra el líquido filtrado por evaporación y se recristaliza el residuo en acetato de etilo/hexano, obteniéndose 444 mg de ácido (R)- y (S)-4-[butoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetoxi]-benzoico en forma de cristales blancos, p.f. 112-113ºC, [\alpha]^{20}_{546} = -92,55.
Tratando igualmente el diastómero II se obtienen 581 mg de ácido (S)- y (R)-4-[butoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetoxi]-benzoico, cristales blancos, p.f. 113-114ºC, [\alpha]^{20}_{546} = +88,39.
Ejemplo 17 Obtención del ácido (RS)-4-[3-butoxi-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propenil]-benzoico
a) Se disuelven 3,4 g de (RS)-butoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetato de etilo en 40 ml de éter. Se añaden por goteo 30 ml de una solución 1 M de DIBAH en hexano a -78ºC, se calienta la mezcla reaccionante a 0ºC y se agita a esta temperatura durante 1,5 horas. Para la purificación, se enfría la solución a -10ºC, se trata cuidadosamente con 1 ml de una solución 2 molar de sal de Rochelle en agua y después se le añaden otros 7 ml de este reactivo. Se agita la suspensión blanca resultante a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se filtra, se lava bien el residuo con éter, se reúnen las fases orgánicas y se secan (MgSO_{4}), se evapora el disolvente y se obtienen 3,05 g de (RS)-2-butoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-etanol en forma de aceite incoloro. Se utiliza para la etapa siguiente sin purificar.
b) Se disuelven 2 ml de cloruro de oxalilo en 50 ml de cloruro de metileno y se tratan con cuidado con una solución de 3,4 ml de DMSO en 10 ml de cloruro de metileno a -60ºC. Se calienta la mezcla reaccionante a -35ºC durante 10 minutos, se enfría a -60ºC y se le añade por goteo una solución de 3,05 g del alcohol de la etapa anterior en 10 ml de cloruro de metileno. Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante 2,5 horas. Se vierte la suspensión blanca resultante sobre agua-hielo, se extrae con cloruro de metileno, se lava la fase orgánica con agua, se seca (MgSO_{4}) y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo aceitoso por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo al 5% en hexano), obteniéndose 1,8 g de (RS)-butoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetaldehído en forma de aceite ligeramente amarillo.
c) Se disuelven 3 g de (4-carbetoxibencil)fosfonato de dietilo en 30 ml de tetrahidrofurano, se enfrían a -20ºC y se les añaden por goteo 9,25 ml de una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en hexano. Pasados 15 minutos se añade por goteo una solución de 1,8 g del aldehído de la etapa anterior en 10 ml de tetrahidrofurano. Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se agita durante 3 horas, después se vierte sobre una solución de agua-hielo saturada de cloruro amónico y se extrae con acetato de etilo. Se lava la solución orgánica con agua, se seca (MgSO_{4}) y se evapora el disolvente. Se somete el aceite anaranjado resultante a cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo al 5% en hexano), rindiendo 1,6 g de (RS)-4-[3-butoxi-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propenil]-benzoato de etilo en forma de aceite de color ligeramente amarillo.
d) Se disuelve este aceite en 5 ml de etanol y 2 ml de tetrahidrofurano y se trata con una solución de 2 g de hidróxido potásico en 5 ml de agua. Se agita la mezcla reaccionante a 40ºC durante 3 horas, después se vierte sobre agua-hielo, se acidifica con HCl 3N y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca (MgSO_{4}) y se evapora el disolvente. Se filtra la espuma resultante a través de un tramo corto de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1:1). Se recristaliza en acetonitrilo, obteniéndose 1,1 g del compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos, p.f. 78-80ºC.
Ejemplo 18 Obtención del ácido 4-[pentil-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-carbamoiloxi]-benzoico
a) Se disuelven 10 g de 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilamina en 140 ml de cloruro de metileno. Se añaden 50 ml de piridina, se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC, se trata por goteo con 34 ml de anhídrido tetrafluoracético, se agita a 0ºC durante 2 horas, se vierte sobre agua-hielo y se extrae con éter. Se lava la fase orgánica con agua, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente, obteniéndose un aceite anaranjado que se purifica por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: hexano/acetato de etilo = 4:1) y se recristaliza en hexano para rendir 15 g de cristales blancos, p.f. 154-155ºC. Se disuelve el compuesto en 100 ml de DMSO y se trata con 3,4 g de hidróxido potásico. Se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC, se trata por goteo con 12 g de yodopentano disuelto en 15 ml de DMSO y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Se purifica el producto en bruto, se recoge en agua-hielo/éter y se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 10% en hexano), para rendir 13,9 g de un aceite incoloro.
Se disuelve el aceite en bruto en 140 ml de etanol, se trata con una solución de 10 g de hidróxido potásico en 20 ml de agua y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo, se extrae con éter, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente. Se filtra el residuo aceitoso a través de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 10% en hexano) para obtener 9,8 g de pentil-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-amina en forma de aceite de color ligeramente amarillo. Se trata una solución de 1 g de esta amina en 20 ml de tetrahidrofurano con 380 mg de trifosgeno, se calienta a reflujo durante 3 horas, después se vierte sobre agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca (MgSO_{4}) y se evapora el disolvente. Se recristaliza el residuo aceitoso en pentano para obtener 1,2 g de cloruro de pentil-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-carbamoílo en forma de cristales blancos, p.f. 79-81ºC.
b) Se prepara una suspensión de 376 g de hidruro sódico (suspensión al 50% en aceite mineral) en 20 ml de DMF y se tratan a 0ºC con una solución de 4-hidroxi-benzoato de bencilo en 10 ml de DMF. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC hasta lograr una solución transparente (unos 15 minutos) y después se trata con una solución de 1,2 g del cloruro de carbamoílo de la etapa anterior en 10 ml de DMF. Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se vierte la suspensión resultante sobre agua-hielo, solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo aceitoso por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo al 10% en hexano), para obtener 1,4 g de 4-[pentil-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-carbamoiloxi]-benzoato de bencilo en forma de aceite incoloro.
Se disuelve este aceite en 50 ml de acetato de etilo, se le añaden 400 mg de Pd al 10% sobre carbón y se hidrogena a presión normal. Pasados 30 minutos se retira el catalizador por filtración, se concentra el líquido filtrado por evaporación y se filtra el residuo aceitoso a través de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2:1), para obtener un aceite incoloro que se recristaliza en pentano. Se recogen 750 mg del compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos, p.f. 100-102ºC.
Ejemplo 19 Obtención del ácido (RS)-4-[3-butoxi-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-prop-1-inil]-benzoico
a) Se enfría a -20ºC una solución de 19,5 g de tetrabromuro de carbono en 300 ml de cloruro de metileno y se trata con una solución de 30,8 g de trifenilfosfina en 250 ml de cloruro de metileno. Se agita durante 15 minutos a 0ºC y se añade por goteo una solución de 8,9 g del (RS)-butoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetaldehído (sintetizado con arreglo al ejemplo 17.b) en 100 ml de cloruro de metileno. Se agita la mezcla reaccionante durante 3,5 horas a temperatura, se vierte sobre agua-hielo/solución saturada de bicarbonato sódico y se extrae con cloruro de metileno. Se lava la fase orgánica con agua, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. Se suspende el residuo pardo en 300 ml de hexano, se agita durante 30 minutos, se filtra y se concentra el líquido filtrado por evaporación. Se purifica el residuo aceitoso por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo al 5% en hexano) para rendir 11,5 g de 6-(3,3-dibromo-1-butoxi-alil)-1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno en forma de aceite de color ligeramente amarillo.
b) Se enfría a -78ºC una solución de 11,2 g de este dibromuro en 400 ml de tetrahidrofurano y se trata con 31,4 ml de una solución 1,6 M de butil-litio en hexano. Se agita esta mezcla reaccionante durante una hora a temperatura ambiente, se vierte sobre hielo/solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, se secan (MgSO_{4}) y se concentran por evaporación. Se purifica el residuo aceitoso por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo al 2,5% en hexano) para rendir 3,6 g del 6-(1-butoxi-prop-2-inil)-1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno en forma de aceite incoloro.
c) Se disuelven 3,8 g de 4-yodobenzoato de metilo en 50 ml de dimetilformamida (DMF) y se tratan sucesivamente con 8,2 ml de trietilamina, 414 mg de dicloro-bis(trifenilfosfina)paladio y 224 mg de yoduro cuproso. Se somete la solución al vacío y se ventila con argón, después se trata con una solución de 3,5 g de alquino en 20 ml de DMF. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas en atmósfera de argón, se vierte sobre hielo/solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae con éter. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, se secan (MgSO_{4}) y se concentran por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo al 3% en hexano) para rendir 3,3 g de 4-[3-butoxi-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-prop-1-inil]-benzoato de metilo en forma de aceite de color ligeramente amarillo.
Se disuelve el aceite en 25 ml de etanol y se trata con una solución de 4,3 g de hidróxido potásico en 10 ml de agua. Se agita la mezcla reaccionante durante 5 horas a temperatura ambiente, se vierte sobre agua-hielo, se acidifica con HCl 3N y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, se secan (MgSO_{4}) y se concentran por evaporación. Se recristaliza el residuo sólido en acetonitrilo, rindiendo 1,2 g del compuesto epigrafiado en forma de cristales amarillos, p.f. 140-143ºC.
Ejemplo 20 Obtención del ácido (R,S)-4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-p-toliloxi-acetoxi]-benzoico
a) Se enfría a -10ºC una solución de 5,7 g del oxo-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetato de etilo (obtenido con arreglo al ejemplo 15a) en 80 ml de etanol y se trata con 380 mg de borhidruro sódico. Se agita la mezcla reaccionante a -10ºC durante 0,5 horas, se vierte sobre agua-hielo, se acidifica con HCl 0,1 N y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan dos veces con agua, se secan (MgSO_{4}) y se concentran por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: hexano/acetato de etilo = 4:1) para rendir 5,6 g del (R,S)-hidroxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetato de etilo en forma de aceite de color ligeramente amarillo.
b) Se agita a temperatura ambiente durante 0,5 horas una mezcla de 1 g del compuesto hidroxi anterior, 1,1 g debromuro de tionilo y 3 gotas de DMF, se vierten sobre agua-hielo y se extraen con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, se secan (MgSO_{4}) y se concentran por evaporación. El residuo aceitoso pardo se purifica por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo al 5% en hexano) para rendir 1,2 g del (RS)-bromo-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetato de etilo en forma de aceite ligeramente amarillo.
c) Se añade por goteo a 0ºC una solución de 184 mg de p-cresol en 3 ml de THF sobre una suspensión de 82 mg de hidruro sódico (aprox. al 50% en aceite mineral) en 2 ml de THF. Después de agitar 15 minutos a 0ºC se interrumpe el desprendimiento de hidrógeno y se añade por goteo una solución de 500 mg del bromo-éster en 5 ml de THF. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 horas, después se vierte sobre hielo-solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae con éter. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, se secan (MgSO_{4}) y se concentran por evaporación. Se purifica el residuo aceitoso por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo al 3% en hexano) para rendir 430 mg de (RS)-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-p-toliloxi-acetato de etilo en forma de aceite amarillo.
d) Se hidrolizan 395 mg de este éster por un método similar al del ejemplo 15.1.c) obteniéndose después de recristalizar en hexano 300 mg del ácido (RS)-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-p-toliloxi-acético en forma de cristales blancos, p.f. 128-130ºC.
e) Se copulan 270 ml de este ácido con 174 mg de 4-hidroxi-benzoato de bencilo por un método similar al delejemplo 15.1.d) empleando 158 mg de diciclohexilcarbodiimida y 10 mg de 4-dimetilamino-piridina y se purifica por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo al 15% en hexano) para rendir 392 mg de (R,S)-4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-p-toliloxi-acetoxi]-benzoato de bencilo en forma de aceite inco-
loro.
f) Se disuelven 376 mg de este éster bencílico en 10 ml de acetato de etilo y, después de añadir 80 mg de Pd al 10% sobre carbón, se hidrogena a presión normal y temperatura ambiente. Pasadas 0,5 horas se retira el catalizador por filtración, se concentra el líquido filtrado por evaporación y se purifica el residuo aceitoso por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo al 15% en hexano), obteniéndose después de recristalizar en acetonitrilo 161 mg del compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos, p.f. 174-176ºC.
Ejemplo 21 Obtención del ácido (RS)-4-[3-benciloxi-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propenil]-benzoico
Se hacen reaccionar 2,5 del oxo-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetato de etilo (ejemplo 15.1.a) con 1,5 g de benciloxitrimetilsilano con arreglo al método del ejemplo 15.1.b), obteniéndose 1,2 g de (RS)-benciloxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetato de etilo en forma de aceite de color ligeramente amarillo.
Se reducen con DIBAH por un procedimiento similar al del ejemplo 17a) obteniéndose el (RS)-2-benciloxi-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-etanol (rendimiento 1,05 g, aceite incoloro), se oxida a (RS)-benciloxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetaldehído (rendimiento 420 mg, aceite de color ligeramente amarillo) de modo similar al descrito en el ejemplo 17b), se hacen reaccionar con (4-carbetoxibencil)fosfato de dietilo de modo similar al ejemplo 17c) y se hidroliza para obtener el compuesto epigrafiado con arreglo al método del ejemplo 17d), resultando 312 mg de producto en forma de espuma incolora amorfa.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,28 (s, 12H), 1,68 (s, 4H, 4,55 qu, 2H, J = 12 Hz), 4,97 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 16 Hz, 6,8 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,15-7,46 (m, 8H), 7,46 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 8 Hz).
Ejemplo 22 22.1 Obtención del ácido (R,S)-4-[3-(4-clorofenoxi)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propenil]-benzoico
a) Se suspenden 326 mg de hidruro sódico (al 50% en aceite mineral) en 10 ml de THF y se tratan por goteo a 0ºC con una solución de 734 mg de 4-clorofenol en 10 ml de THF. Se agita 15 minutos a 0ºC y se añade por goteo a esta suspensión gris una solución de 2 g de (R,S)-bromo-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetato de etilo (sintetizado con arreglo al ejemplo 20b) en 20 ml de THF. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 horas, se vierte sobre 200 ml de agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca (MgSO_{4}) y se concentra por evaporación. Se purifica el residuo aceitoso amarillo por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: hexano/acetato de etilo = 9:1) para rendir 1,8 g de (R,S)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-p-clorofenoxi-acetato de etilo en forma de aceite incoloro.
b) Se disuelve este éster (1,8 g) en 25 ml de éter y se trata por goteo a -78ºC con 13,4 ml de una solución 1 M de DIBAH en hexano. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1,5 horas, se enfría a -10ºC y se trata cuidadosamente con 1 ml de una solución 1 M de sal de Rochelle en agua, seguido por la adición de otros 4 ml de este reactivo. Se agita la suspensión blanca resultante a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se filtra, se lava bien el residuo con éter, se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgSO_{4}) y se evapora el disolvente. Se filtra el residuo aceitoso a través de una columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 9:1) para rendir 1,47 g de (R,S)-2-(p-clorofenoxi)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-etanol en forma de aceite incoloro.
c) Se disuelven 1,25 g de este alcohol en 30 ml de cloruro de metileno y se vierten sobre una solución de 1,7 g del reactivo de Dess-Martin en 100 ml de cloruro de metileno a temperatura ambiente. Se agita esta mezcla reaccionante durante 2 horas, se diluye con 100 ml de éter, se lava con agua, se seca (MgSO_{4}) y se concentra por evaporación. Se purifica el residuo aceitoso por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo al 5% en hexano) para rendir 940 mg de (R,S)-p-cloro-fenoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetaldehído en forma de aceite de color amarillo pálido.
d) Se disuelven 1,2 g de (4-carbetoxibencilfosfonato de dietilo en 10 ml de THF, se enfrían a -20ºC y se tratan por goteo con 3,9 ml de una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en hexano. Pasados 15 minutos se añade por goteo una solución de 940 mg del aldehído de la etapa anterior en 5 ml de THF. Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se agita durante 2 horas, después se vierte sobre una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}) y se concentran por evaporación. Se purifica el residuo aceitoso por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo al 5% en hexano) para rendir 590 mg del (R,S)-4-[3-(4-clorofenoxi)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propenil]-benzoato de etilo en forma de espuma incolora.
e) Se disuelve esta espuma en 5 ml de etanol y se trata con una solución de 246 mg de LiOH\cdotH_{2}O en 2 ml de agua. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 horas, después se vierte sobre agua-hielo, se acidifica con HCl 1N y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca (MgSO_{4}) y se evapora el disolvente. El residuo aceitoso se purifica por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: hexano/acetato de etilo = 4:1) para rendir, después de recristalización en acetato de etilo/hexano, 200 mg de ácido (R,S)-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propenil]-benzoico en forma de cristales blancos, p.f. 115-
116ºC.
De modo similar al ejemplo 22.1, pero empleando como materias primas de partida el 4-trifluormetilfenol, p-cresol y 4-metoxifenol respectivamente se sintetizan los compuestos siguientes:
22.2. ácido (R,S)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-(4-trifluormetil-fenoxi)-propenil]-benzoico, p.f. 97-99ºC.
22.3. ácido (R,S)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-p-toliloxi-propenil]-benzoico, p.f. 141-142ºC.
22.4. ácido (R,S)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-(4-metoxi-fenoxi)-propenil]-benzoico, p.f. 178-183ºC.
Ejemplo 23 Obtención del ácido (R,S)-4-[3-(4,4-dimetil-croman-6-il)-oct-1-enil]-benzoico
a) Se mantiene en ebullición a reflujo en atmósfera de argón durante 22 horas una mezcla de 4,7 g de 6-acetil-4,4-dimetil-cromano, 2,7 g de morfolina, 740 mg de azufre y 97 mg de ácido p-toluenosulfónico. Se enfría la mezcla reaccionante de color pardo oscuro a temperatura ambiente, se trata por goteo con 11 ml de metanol, se agita a 0ºC durante 2 horas y se concentra a sequedad por evaporación. Se purifica el residuo aceitoso de color pardo por cromatografía de columna (gel de sílice, eluyente: hexano/acetato de etilo = 4:1) para rendir 3,3 g de un aceite incoloro. Se disuelve en una mezcla de 25 ml de ácido acético, 2,3 ml de agua y 3,8 ml de ácido sulfúrico concentrado. Se calienta a ebullición con reflujo en atmósfera de argón durante 15 horas la mezcla reaccionante (temperatura del baño de aceite 150ºC), se enfría a temperatura ambiente, se vierte sobre 100 ml de agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentra por evaporación. Se cromatografía el residuo aceitoso de color pardo (gel de sílice, eluyente: hexano/acetato de etilo = 1:1) y se recristaliza en hexano, obteniéndose 2,0 g de ácido (4,4-dimetil-croman-6-il)-acético en forma de cristales ligeramente beiges, p.f. 108-
109ºC.
b) Se disuelven 1,2 g de diisopropilamina en 30 ml de THF, se enfría a 0ºC y se trata en atmósfera de argón con 7,2 ml de n-butil-litio 1,6 molar en hexano. Se agita durante 30 minutos y se le añade por goteo una solución de 1 g de ácido (4,4-dimetil-croman-6-il)-acético en 10 ml de THF. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante 30 minutos, se vuelve a enfriar a 0ºC y se trata por goteo con 1,4 de yoduro de pentilo. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora, después se vierte sobre agua-hielo, se acidifica con HCl 3N y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgSO_{4}) y se concentran por evaporación. Se purifica el aceite amarillo resultante por cromatografía (gel de sílice, eluyente: hexano/acetato de etilo = 4:1) para rendir 930 mg de ácido (R,S)-2-(4,4-dimetil-croman-6-il)-heptanoico que solidifica cuando se deja en reposo en el frigorífico.
c) Se disuelve la totalidad de este ácido (930 mg) en 20 ml de THF, se enfría a 0ºC y se trata en atmósfera de argón con 16 ml de borano-dimetilsulfuro 1N en THF. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 2 horas, se interrumpe cuidadosamente con HCl 3N y se agita a 0ºC durante 30 minutos, después se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas (MgSO_{4}) y se concentran por evaporación. Se purifica el aceite amarillo resultante por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: hexano/acetato de etilo = 4:1) para rendir 708 mg de (R,S)-2-(4,4-dimetil-croman-6-il)-heptanol en forma de aceite de color ligeramente amarillo.
d) Se disuelven 0,5 ml de cloruro de oxalilo en 20 ml de cloruro de metileno y se tratan cuidadosamente con 0,6 ml de DMSO a -70ºC. Después de agitar a -70ºC durante 5 minutos se añaden por goteo 700 mg de (R,S)-2-(4,4-dimetil-croman-6-il)-heptanol disueltos en 10 ml de cloruro de metileno. Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 15 minutos, se trata con 1,8 ml de trietilamina, se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 1 hora a esta temperatura, se vierte sobre agua-hielo y se extrae varias veces con cloruro de metileno. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, se secan (MgSO_{4}) y se concentran por evaporación. Se purifica el aceite resultante por cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo al 15% en hexano) para rendir 680 mg de (R,S)-2-(4,4-dimetil-croman-6-il)-heptanal en forma de aceite de color ligeramente beige.
e) Se trata a -20ºC una solución de 1,1 g de (4-carbetoxibencil)fosfonato de dietilo en 10 ml de THF con 3,7 ml de bis(trimetilsilil)amida de litio 1N en hexano. Pasados 15 minutos se añade por goteo una solución de 670 mg de (R,S)-2-(4,4-dimetil-croman-6-il)-heptanal en 5 ml de THF. Se agita la mezcla reaccionante a -20ºC durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 1,5 horas, después se vierte sobre una mezcla de hielo y una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae con acetato de etilo. Se lavan los extractos orgánicos con agua, se secan (MgSO_{4}) y se concentran por evaporación. Se purifica el aceite amarillo resultante por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo al 3% en hexano) para rendir 940 mg de (R,S)-4-[3-(4,4-dimetil-croman-6-il)-oct-1-enil)-benzoato de etilo en forma de aceite incoloro.
f) Se disuelve este aceite en 15 ml de etanol y se trata con una solución de 1,25 g de hidróxido potásico en 3 ml de agua. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 horas, después se vierte sobre agua-hielo, se acidifica con HCl 2N y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca (MgSO_{4}) y se concentra por evaporación. Se purifica la espuma blanca resultante por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: hexano/acetato de etilo = 1:1) para rendir después de recristalizar en acetonitrilo 620 mg de ácido (R,S)-4-[3-(4,4-dimetil-croman-6-il)-oct-1-enil]-benzoico en forma de cristales blancos, p.f. 88-91ºC.
Ejemplo 24 Obtención del ácido (R,S)-4-[2-(4,4-dimetil-croman-6-il)-hetanoiloxi]-benzoico
a) Se disuelven 925 mg de ácido (R,S)-2-(4,4-dimetil-croman-6-il)-heptanoico (sintetizado con arreglo al ejemplo 23b) en 20 ml de cloruro de metileno y después se añaden 730 mg de 4-hidroxi-benzoato de bencilo y 36 mg de 4-dimetilamino-piridina. Se enfría la solución a 0ºC y se trata por goteo con una solución de 660 mg de diciclohexilcarbodiimida en 10 ml de cloruro de metileno. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 5 horas, después se vierte sobre agua-hielo y se extrae con 3 porciones de 100 ml de acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, se secan (MgSO_{4}) y se concentran por evaporación. Se purifica el aceite amarillo residual por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: hexano/acetato de etilo = 4:1) para rendir 1,5 g de (R,S)-4-[2-(4,4-dimetilcroman-6-il)heptanoiloxi]benzoato de bencilo en forma de aceite ligeramente amarillo.
b) Se disuelve este aceite en 20 ml de acetato de etilo, se añaden 300 mg de Pd al 10% sobre carbón y se hidrogena a presión normal y temperatura ambiente. Después de 1,5 horas de agitación vigorosa se absorben 85 ml de hidrógeno. Se retira el catalizador por filtración, se concentra el líquido filtrado por evaporación y se purifica el aceite incoloro remanente por cromatografía flash (gel de sílice, eluyente: hexano/acetato de etilo = 4:1) para rendir después de recristalizar en pentano 800 mg de ácido (R,S)-4-[2-(4,4-dimetil-croman-6-il)-heptanoiloxi]-benzoico en forma decristales blancos, p.f. 85-87ºC.
Ejemplo 25 Obtención del ácido (RS)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oct-1-il]-benzoico
Se disuelven 200 mg de ácido (RS)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oct-1-enil]-benzoico en 20 ml de etanol absoluto y se añaden 60 mg de Pd al 30% sobre carbón. Se purga el matraz de la reacción para expulsar el oxígeno mediante conexión al vacío y llenado con hidrógeno (dos veces). Se somete la mezcla a H_{2} de presión atmosférica durante 6 horas. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de Celite y se concentra en vacío. Se purifica el producto por cromatografía de capa fina (tlc) preparativa (SiO_{2}, metanol al 5% en cloruro de metileno) para rendir 140 mg del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. 1H RMN (CDCl_{3}): 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 2,60-2,35 (m, 3H), 2,05-1,80 (m, 2H), 1,68 (s, 4H), 1,60-1,45 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,27 (s, 9H), 1,30-1,10 (m, 6H), 0,82 (t, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 26 26.1. Obtención de (R)-4-(1-metiletil)-3-[(R)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptanoil]-5,5-difeniloxazolidin-2-ona
Se disuelven 2,0 g de ácido (RS)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptanoico en 30 ml de THF y se enfría a -30ºC. A la mezcla enfriada se le añaden sucesivamente 2,3 ml de trietilamina y 780 \mul de cloruro de trimetilacetilo. Se mantiene la mezcla a -30ºC durante dos horas. Se añaden 308 mg de cloruro de litio seguidos por 978 mg de (R)-4-(1-metiletil)-5,5-difeniloxazolidin-2-ona (Hintermann T., Seebach D., Helv. Chim. Acta, 1998, 81, 2093). Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se mantiene a esta temperatura durante 18 horas. Se interrumpe la reacción por adición de una porción de 30 ml de una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Se extrae la mezcla resultante con tres porciones de 30 ml de éter. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con dos porciones de 30 ml de una solución 1N de ácido clorhídrico, una porción de 30 ml de agua y una porción de 30 ml de una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se evapora el disolvente. Se purifica el aceite amarillo residual por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 3% en hexano hasta acetato de etilo al 20% en hexano, relleno seco), obteniéndose 1,8 g del compuesto epigrafiado y 0,8 g del ácido de partida, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,40-7,20 (m, 6H), 7,15-6,95 (m, 6H), 6,77 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,92 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,58 (ancha, s, 4H), 1,35-1,25 (m, 6H), 1,23 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,92 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80 (d, J =
6,8 Hz, 3H).
[\alpha]_{D} = +63,5 ( c = 0,502 en CHCl_{3}).
De modo similar al ejemplo 26.1 se prepara el enantiómero opuesto utilizando la (S)-4-(1-metiletil)-5,5-difeniloxazolidin-2-ona:
26.2. (S)-4-(1-metiletil)-3-[(S)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptanoil]-5-5-difeniloxazolidin-2-ona [\alpha]_{D} = -63,5 (c = 0,492 en CHCl_{3}).
Ejemplo 27 27.1. Obtención del (R)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptanol
Se disuelven 1,8 g de (R)-4-(1-metiletil)-3-[(R)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptanoil]-5,5-difeniloxazolidin-2-ona en 40 ml de éter y se trata con 945 mg de hidruro de litio y aluminio. Se mantiene la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 horas. Se interrumpe la reacción a 0ºC con 0,95 ml de agua seguidos por 0,95 ml de una solución de hidróxido sódico del 15% y 3 ml de agua. Se agita la mezcla vigorosamente durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añade MgSO_{4} y se filtra la mezcla. Se concentra en vacío, obteniéndose un aceite amarillo que se purifica por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 10% en hexano, relleno seco), [\alpha]_{D} = -11,0 (c = 0,258 en CHCl_{3}).
De modo similar al ejemplo 27.1. se obtiene el enantiómero opuesto partiendo de la (S)-4-(1-metiletil)-3-[(S)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptanoil]-5,5-difeniloxazolidin-2-ona.
27.2. (S)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptanol, [\alpha]_{D} = +11,5 (c = 0,307 en CHCl_{3}).
Ejemplo 28 28.1. Obtención del ácido (R)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptiloxi]-benzoico
Se tratan 850 mg de (R)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptanol disueltos en 50 ml de THF con 810 mg de trifenilfosfina, 470 mg de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0,49 ml de azodicarboxilato de dietilo. Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 6 horas. Se diluye la mezcla con 100 ml de éter y se lava con dos porciones de 25 ml de agua y una porción de 25 ml de una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4}. Se eliminan los disolventes con vacío y se purifica el aceite amarillo resultante por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 3% en hexano), obteniéndose 1 g de (R)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptiloxi]-benzoato de metilo en forma de aceite incoloro, [\alpha]_{D} = -23,3 (c = 0,307 en
CHCl_{3}).
Se disuelve el éster (1 g) en 20 ml de THF/5 ml H_{2}O/5 ml de metanol y se trata con 380 mg de hidróxido de litio hidratado. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se diluye la mezcla con 50 ml de agua y se acidifica a pH 2 con ácido clorhídrico 1N. Se recoge la suspensión resultante en 100 ml de éter y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con tres porciones de 50 ml de éter. Se combinan los extractos y se secan con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente en vacío y se purifica el producto en bruto por recristalización en acetonitrilo/agua, obteniéndose 796 mg de producto en forma de plaquitas brillantes, p.f. 74-76ºC, [\alpha]_{D} = -22,2 (c = 0,500 en CHCl_{3}).
De modo similar al ejemplo 28.1. se obtiene el enantiómero opuesto:
28.2. ácido (S)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptiloxi]-benzoico, p.f. 76-77ºC, [\alpha]_{D} = +23,1 (c = 0,506 en CHCl_{3}).
Ejemplo 29 29.1. Obtención del ácido 2-metil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoico
Se disuelven 2 g de ácido (RS)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoico en 100 ml de THF y se tratan a -23ºC con 9,6 ml de una solución 2 M de diisopropilamida de litio. Se mantiene la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min., después se le añaden por goteo 1,19 ml de yoduro de metilo. Se mantiene la mezcla reaccionante a 0ºC durante 4 horas, después se deja calentar a temperatura ambiente durante varios días. Se interrumpe la reacción con 100 ml de una solución 1N de ácido clorhídrico. Se extrae la mezcla con tres porciones de 100 ml de acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos y se lavan con 100 ml de una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se evapora el disolvente. Se purifica el aceite amarillo por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 20% en hexano). 1H RMN (CDCl_{3}): 7,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 1,67 (s, 4H), 1,58 (s, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H).
De modo similar al ejemplo 29.1. partiendo del yoduro de alquilo apropiado y del sustrato adecuado se sintetizan los compuestos siguientes:
29.2. ácido 2-propil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-pentaoico, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,25-7,15 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 2,05-1,85 (m, 4H), 1,66 (s, 4H), 1,26 (s, 6H), 1,25 (s, 6H), 1,25-1,05 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
Ejemplo 30 30.1. Obtención del 2-metil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanol
Se tratan 0,66 g de ácido 2-metil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoico disueltos en 14 ml de THF con 24 ml de una solución de hidruro de litio y aluminio 1 M en éter. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se interrumpe la reacción por adición lenta de Na_{2}SO_{4}\cdotH_{2}O hasta que cesa el desprendimiento de H_{2}. Se filtra el sólido y se evapora el disolvente, obteniéndose un aceite de color amarillo pálido que se purifica por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 10% en hexano). 1H RMN (CDCl_{3}): 7,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,3 2,2 Hz, 1H), 3,55 (ancha d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,67 (s, 4H), 1,31 (s, 6H), 1,28 (s, 6H), 1,27 (s, 6H).
De modo similar al ejemplo 30.1 se sintetiza el compuesto siguiente:
30.2. 2-propanol-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-pentanol, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,40-7,30 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 1,75-1,55 (m, 4H), 1,67 (s, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,35-1,05 (m, 4H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
Ejemplo 31 31.1. Obtención del ácido 4-[2-metil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propiloxi]-benzoico
Se disuelven 305 mg de 2-metil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanol en 15 ml de THF y se tratan con 338 mg de trifenilfosfina, 196 mg de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0,21 ml de azodicarboxilato de dietilo. Se calienta la mezcla reaccionante a ebullición con reflujo durante 6 horas. Se reparte la mezcla en 100 ml de acetato de etilo/solución acuosa saturada de cloruro sódico 1:1. Se separan las fases y se seca la fase orgánica con MgSO_{4}. Se eliminan los disolventes con vacío y se purifica el aceite resultante por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 20% en hexano), obteniéndose 160 mg de 4-[2-metil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propiloxi]-benzoato de metilo en forma de aceite incoloro.
Se trata el éster (160 mg) disuelto en 4 ml de THF/0,8 ml de H_{2}O con 50 mg de hidróxido de litio hidratado. Se calienta la mezcla a 60ºC durante 2 horas. Se acidifica la mezcla a pH 2 con ácido clorhídrico 1N y después se reparte en 10 ml de acetato de etilo/10 ml de una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se separan las fases y se seca la fase orgánica con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por cromatografía de capa fina preparativa (SiO2, acetato de etilo al 40% en hexano), obteniéndose una espuma blanca. 1H RMN (CDCl_{3}): 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 1,67 (s, 4H), 1,46 (s, 6H), 1,27 (s, 12H).
De modo similar al ejemplo 31.1. se sintetiza el compuesto siguiente:
31.2. ácido 4-[2-propil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-pentiloxi]-benzoico, 1H RMN
(CDCl_{3}): 8,05 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 1,67 (s, 4H), 1,60-1,40 (m, 4H), 1,30-1,10 (m, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
Ejemplo 32 32.1. Obtención de 2-metil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propionitrilo
Se tratan a -78ºC 1,02 g de (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetonitrilo (Farmer, L. y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2747), disueltos en 12 ml de THF, con 2,9 ml de t-butil-litio (1,7 M). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 10 min., después se añaden 0,31 ml de yoduro de metilo. Se agita la mezcla a 45ºC durante 30 min. Se enfría a -78ºC, se añaden 2,9 ml de t-butil-litio (1,7 M) y después de 15 min. se añaden 0,31 ml de yoduro de metilo. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min. Se interrumpe la reacción añadiendo 15 ml de agua y se reparte la mezcla resultante en 25 ml de acetato de etilo/25 ml de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se separan las fases y se seca la fase orgánica con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose 1,12 g del compuesto epigrafiado. 1H RMN (CDCl_{3}): 7,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,2 Hz, 2,2 Hz, 1H), 1,71 (s, 6H), 1,69 (s, 4H), 1,30 (s, 6H), 1,27 (s, 6H).
De modo similar al ejemplo 32.1. se sintetizan los compuestos siguientes:
32.2. 2-etil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-butironitrilo, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 2,07-1,80 (m, 4H), 1,68 (s, 4H), 1,30 (s, 6H), 1,27 (s, 6H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
\newpage
32.3. 2-propil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-pentanonitrilo, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J =8,3 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 2,00-1,70 (m, 4H), 1,68 (s, 4H), 1,55-1,45 (m, 2H), 1,30-1,10 (m, 2H), 1,28 (s, 6H), 1,27 (s, 6H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
Ejemplo 33 33.1. Obtención del 2-metil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanal
Se disuelven 1,12 g de 2-metil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propionitrilo en 8 ml de tolueno seco y se tratan con 8,8 ml de una solución 1 M de hidruro de diisobutil-aluminio en tolueno. Se calienta la mezcla a reflujo durante 18 horas. Se interrumpe la reacción añadiendo 10 ml de agua y se reparte la mezcla resultante en 25 ml de acetato de etilo/25 ml de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se separan las fases y se seca la fase orgánica con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 10% en hexano), resultando 521 mg del compuesto epigrafiado. 1H RMN (CDCl_{3}): 9,47 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 1,68 (s, 4H), 1,44 (s, 6H), 1,27 (s, 12H).
De modo similar al ejemplo 33.1. se sintetizan los compuestos siguientes:
33.2. 2-etil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-butanal, 1H RMN (CDCl_{3}): 9,46 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,09 (s, J = 2,1 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 1,94 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 1,67 (s, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 0,76 (t, J = 7,5 Hz, 6H).
33.3. 2-propil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-pentanal, 1H RMN (CDCl_{3}): 9,45 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 1,95-1,85 (m, 4H), 1,67 (s, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,20-1,05 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
Ejemplo 34 34.1. Obtención del ácido (E)-4-[3-metil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-but-1-enil]-benzoico
Se disuelven 1,21 g de 4-(dietoxifosforilmetil)-benzoato de etilo en 18 ml de THF y se tratan a -20ºC con 4,23 ml de una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en hexano. Después de 15 min. a -20ºC se añade una solución de 521 mg de 2-metil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanal en 14 ml de THF. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se interrumpe la reacción añadiendo 10 ml de agua y se reparte la mezcla resultante en 50 ml de acetato de etilo/25 ml de una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se separan las fases y se seca la fase orgánica con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose 743 mg del éster correspon-
diente.
Se disuelve el éster (743 mg) en 37 mg de THF/7,5 ml de agua y se añaden 772 mg de hidróxido de litio hidratado. Se calienta la mezcla reaccionante a 40ºC durante 18 horas. Se acidifica la mezcla a pH 2 con ácido clorhídrico 1N, después se reparte en 100 ml de acetato de etilo/50 ml de una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se separan las fases y se seca la fase orgánica con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 40% en hexano), obteniéndose 691 mg del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, p.f. 219-220ºC.
De modo similar al ejemplo 34.1. se sintetizan los compuestos siguientes:
34.2. ácido (E)-4-[3-etil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-pent-1-enil]-benzoico, p.f. 144-
145ºC.
34.3. ácido (E)-4-[3-propil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hex-1-enil]-benzoico, p.f. 65-
68ºC.
Ejemplo 35 35.1. Obtención del ácido (4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-acético
Se disuelven 9,7 g de 6-acetil-4,4-dimetiltiocromano (J. Med. Chem., 1985, 28, 116) en 5,25 ml de morfolina. Se añaden 1,41 g de azufre (S_{8}), seguidos por 184 mg de ácido p-toluenosulfónico hidratado. Se calienta la mezcla a reflujo durante 22 horas. Se enfría y se le añaden 23 ml de metanol. Se agita la mezcla a 0ºC durante dos horas, después se elimina los volátiles con vacío, obteniéndose un aceite de color pardo oscuro que se purifica por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 10% en hexano), resultando 7,4 g de un aceite de color dorado.
Se disuelve la tioamida (6,5 g) en 54 ml de ácido acético glacial/8,3 ml de agua y después se trata con 5 ml de ácido sulfúrico concentrado. Se calienta la mezcla a reflujo durante 14 horas. Se enfría y se vierte la mezcla reaccionante sobre 300 ml de agua-hielo y después se extrae con tres porciones de 100 ml de acetato de etilo. Se reúnen los extractos y se lavan con una porción de 100 ml de agua y una porción de 100 ml de una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se concentra con vacío, resultando un sólido negro. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (SiO_{2}, metanol al 10% en cloruro de metileno), resultando 4,5 g de un sólido beige. 1H RMN (CDCl_{3}): 7,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,05-2,95 (m 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,31 (s, 6H).
Ejemplo 36 36.1. Obtención del ácido (RS)-2-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-heptanoico
Se disuelven 1,12 ml de diisopropilamina en 24 ml de THF y se tratan por goteo a 0ºC con 3,2 ml de butil-litio (2,5 M). Pasados 30 min. a 0ºC se añade por goteo una solución de 0,6 g de ácido (4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-acético en 4 ml de THF. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante una hora y después a temperatura ambiente durante 30 min. Se vuelve a enfriar a 0ºC y se añade por goteo una solución de 0,5 ml de yoduro de pentilo en 2 ml de THF. Se mantiene la mezcla a 0ºC durante una hora y después a temperatura ambiente durante dos horas. Se interrumpe la reacció añadiendo 25 ml de agua y el pH se ajusta a 2 con HCl 1N. Se extrae la mezcla con dos porciones de 25 ml de éter. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con dos porciones de 25 ml de agua y una porción de 25 ml de una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (SiO_{2}, metanol al 10% en cloruro de metileno), resultando 0,65 g de un aceite de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCl_{3}): 7,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 3H), 1,85-1,60 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,35-1,20 (m, 6H), 0,86 (t, J = 6,7 Hz, 3H).
De modo similar al ejemplo 36.1. partiendo del correspondiente haluro de alquilo o haluro de bencilo se sintetizan los compuestos siguientes:
36.2. ácido (RS)-2-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-3-fenilpropanoico, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,30-7,00 (m, 8H), 3,77 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 13,8, 8,3 Hz, 1H), 3,05-2,90 (m, 3H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
36.3. ácido (RS)-2-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-4-fenilbutanoico, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,30-7,10 (m, 6H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 3,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,45-2,30 (m 1H), 2,15-2,00 (m, 1H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).
Ejemplo 37 37.1. Obtención de la (RS)-N-metoxi-N-metil-2-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-hetanoamida
Se disuelven 0,44 g de ácido (RS)-2-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-heptanoico en una mezcla de 2,1 ml de DMF/4,2 ml de cloruro de metileno y se añaden 1,35 g de MeO(Me)NH\cdotHCl seguidos de 2,47 ml de diisopropiletilamina y 0,53 g de clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 horas, después se eliminan los volátiles con vacío. Se recoge el residuo en 100 ml de acetato de etilo y se lava con una porción de 50 ml de agua, una porción de 50 ml de ácido clorhídrico 1N, una porción de 50 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una porción de 50 ml de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se concentra con vacío, obteniéndose 0,49 g de un aceite amarillo. Se utiliza el producto en bruto sin purificarlo. 1H RMN (CDCl_{3}): 7,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,35-3,20 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,35-1,20 (m, 6H), 0,85 (t, J = 6,9 Hz,3H).
De modo similar al ejemplo 37.1. se sintetizan los compuestos siguientes:
37.2. ácido (RS)-N-metoxi-N-metil-2-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-3-fenilpropanoico, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,30-6,95 (m, 8H), 4,25-4,15 (m, 1H), 3,40 (dd, J = 13,5, 8,3 Hz, 1H), 3,27 (ancha, s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,O5-2,85 (m, 3H), 2,00-1,85 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
37.3. ácido (RS)-N-metoxi-N-metil-2-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-4-fenilbutanoico, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,30-7,10 (m, 6H), 7,05-6,90 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,38 (ancha, s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,56 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,45-2,30 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 1H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,30 (s, 6H).
Ejemplo 38 38.1. Obtención del (RS)-2-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-heptanal
Se disuelven 0,49 g de (RS)-N-metoxi-N-metil-2-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-heptanoamida en 5 ml de THF y se tratan a -40ºC con 1,6 ml de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF. Se agita la mezcla a -40ºC durante 30 min. y se deja calentar a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se vuelve a enfriar la mezcla a -40ºC y se le añaden durante 5 min. 3,5 ml de una solución de KHSO_{4} al 20% en agua. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se reparte la mezcla reaccionante entre 100 ml de acetato de etilo/50 ml de agua y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con tres porciones de 15 ml de acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con una porción de 25 ml de agua, una porción de 25 ml de ácido clorhídrico 1N, una porción de 25 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una porción de 25 ml de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se concentra con vacío, obteniéndose 0,35 g del compuesto epigrafiado que se emplea posteriormente sin purificar. 1H RMN (CDCl_{3}): 9,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,05-3,00 (m, 2H), 2,10-1,90 (m, 3H), 1,70-1,50 (m, 1H), 1,32 (s, 6H), 1,35-1,20 (m, 6H), 0,86 (ancha t, J = 6,7 Hz, 3H).
De modo similar al ejemplo 38.1. se sintetizan los compuestos siguientes:
38.2 (RS)-2-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-3-fenilpropanal, 1H RMN (CDCl_{3}): 9,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,25-7,00 (m, 6H), 6,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 3,74 (td, J = 6,6, 1,5 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 13,9, 6,5 Hz, 1H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,90 (dd, J = 13,9, 8,0 Hz, 1H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).
38.3 (RS)-2-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-4-fenilpropanal, 1H RMN (CDCl_{3}): 9,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35-7,05 (m, 7H), 6,86 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 3,41 (td, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,70-2,30 (m, 3H), 2,10-1,90 (m, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
Ejemplo 39 39.1. Obtención del (RS)-(E)-4-[3-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-oct-1-enil)-benzoato de metilo
Se disuelven 0,51 g de 4-(dietoxifosforilmetil)-benzoatode metilo en 7,5 ml de THF y se tratan a -20ºC con 1,8 ml de una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en hexano. Pasados 15 min. a -20ºC se añade una solución de 350 ml de (RS)-2-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-heptanal en 7,5 ml de THF. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se interrumpe la reacción por adición de 10 ml de agua y se reparte la mezcla resultante entre 25 ml de acetato de etilo/15 ml de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se separan las fases y se seca la fase orgánica con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 10% en hexano), resultando 200 mg del éster correspondiente. 1H RMN (CDCl_{3}): 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,05-3,00 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,33 (s, 6H), 1,40-1,30 (m, 6H), 0,86 (t, J = 6,5 Hz, 3H).
De modo similar al ejemplo 39.1. se sintetizan los compuestos siguientes:
39.2. (RS)-(E)-4-[3-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-4-fenilbut-1-enil)-benzoato de metilo, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,25-7,00 (m, 7H), 6,92 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 15,9, 7,3 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3 M), 3,65 (m, 1H), 3,20-2,95 (m, 4H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
39.3. (RS)-(E)-4-[3-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-5-fenilpent-1-enil]-benzoato de metilo, 1H RMN (CDCl_{3}): 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,35-7,25 (m, 2H), 7,25-7,10 (m, 4H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,60 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,2-2,05 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
Ejemplo 40 40.1. Obtención del ácido (RS)-(E)-4-[3-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-oct-1-enil]-benzoico
Se disuelven 200 mg de (RS)-(E)-4-[3-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-oct-1-enil]-benzoato de metilo en 10 ml de THF/3 ml de agua/3 ml de metanol y se les añaden 200 mg de hidróxido de litio hidratado. Se agita la mezcla atemperatura ambiente durante 4 horas. Se diluye la mezcla con 10 ml de agua y se acidifica a pH 2 con ácido clorhídrico 1N. Se recoge la suspensión resultante en 50 ml de éter y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con tres porciones de 25 ml de éter. Se reúnen los extractos orgánicos y se secan con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (SiO_{2}, metanol al 10% en cloruro de metileno), seguida de recristalización en hexano, obteniéndose 185 mg de producto en forma de sólido blanco, p.f. 146-146,5ºC.
De modo similar al ejemplo 40.1. se sintetizan los compuestos siguientes:
40.2. ácido (RS)-(E)-4-[3-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-4-fenilbut-1-enil]-benzoico, en forma de sólido blanco, p.f. 183-184ºC.
40.3. ácido (RS)-(E)-4-[3-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-5-fenilpent-1-enil]-benzoico, en forma de sólido blanco, p.f. 63-76ºC.
Ejemplo 41 Obtención del 4-nitrofenilacetato de etilo
Se tratan 10 g de ácido 4-nitrofenilacético disueltos en 100 ml de etanol con 3 ml de ácido sulfúrico concentrado. Se calienta la mezcla a reflujo durante 18 horas. Se enfría a temperatura ambiente, se neutraliza la mezcla con una solución 2N de hidróxido sódico, después se extrae con dos porciones de 200 ml de acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se lavan con una porción de 100 ml de solución acuosa saturada de cloruro sódico, después se secan con MgSO_{4} y se concentran con vacío, obteniéndose 11,5 g de un sólido blanco que se utiliza a continuación sin purificar. 1H RMN (CDCl_{3}): 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 42 Obtención del (RS)-2-(4-nitrofenil)-heptanoato de etilo
Se trata 1 g de 4-nitrofenilacetato de etilo disuelto en 20 ml de dimetilformamida con 3,12 g de carbonato de cesio y 0,68 ml de yodopentano. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se vierte la mezcla sobre 50 ml de agua-hielo y se extrae la mezcla resultante con dos porciones de 50 ml de éter. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con MgSO_{4} y se concentran con vacío. Se purifica el producto por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 20% en hexano), rindiendo un aceite de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCl_{3}): 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,25-4,00 (m, 2H), 3,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,20-2,00 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 1H), 1,45-1,15 (m, 6H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,90-0,80 (m, 3H).
Ejemplo 43 Obtención del (RS)-2-(4-aminofenil)-hepanoato de etilo
Se tratan 12 g de (RS)-2-(4-nitrofenil)-heptanoato de etilo disueltos en 100 ml de etanol con 2,4 g de paladio al 10% sobre carbón. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas con una presión de 40 psi (libras por pulgada cuadrada) de hidrógeno. Se filtra la mezcla a través de un lecho de Celite y se concentra con vacío. Se purifica el producto por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 25% en hexano), rindiendo 10,4 g de un aceite de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCl_{3}): 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,20-4,00 (m, 2H), 3,61 (ancha s, 2H), 3,40 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,05-1,90 (m, 1H), 1,75-1,60 (m, 1H), 1,30-1,15 (m, 6H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 44 Obtención del (RS)-2-[4-(3,3-dimetilacrilamido)-fenil]-heptanoato de etilo
Se disuelven 10,4 g de (RS)-2-(4-aminofenil)-heptanoatode etilo en 100 ml de cloroformo y se tratan por goteo con 4,64 ml de cloruro de 3,3-dimetilacriloílo. Se calienta la mezcla a reflujo durante 6 horas. Se enfría a temperatura ambiente y se añaden 100 ml de agua. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con dos porciones de 50 ml de cloroformo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con dos porciones de 100 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una porción de 100 ml de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se concentra con vacío. Se utiliza el producto sin purificar. 1H RMN (CDCl_{3}): 7,48 (ancha d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (ancha s, 1H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,71 (ancha s, 1H), 4,20-4,00 (m, 2H), 3,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,21 (ancha s, 3H), 2,15-1,95 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,80-1,65 (m, 1H), 1,35-1,15 (m, 6H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 45 Obtención del (RS)-2-(4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-heptanoato de etilo
Se disuelve 1 g de (RS)-2-[4-(3,3-dimetilacrilamido)-fenil]-heptanoato de etilo en 10 ml de cloruro de metileno y se trata con 1,2 g de cloruro de aluminio. Se calienta la mezcla a reflujo durante 6 horas. Se vierte la mezcla sobre 25 ml de agua-hielo y después se extrae con dos porciones de 25 ml de cloruro de metileno. Se reúnen los extractos, se lavan con dos porciones de 25 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una porción de 25 ml de una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se concentra en vacío. Se purifica el producto por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 20% en hexano). 1H RMN (CDCl_{3}): 8,92 (ancha s, 1H), 7,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,20-4,00 (m, 2H), 3,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,48 (s, 2H), 2,10-1,90 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 1H), 1,35-1,15 (m, 6H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 46 Obtención del (RS)-2-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-heptanol
Se disuelven 7 g de (RS)-2-(4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-heptanoato de etilo en 70 ml de tolueno y se tratan a 0ºC con 4,4 ml de una solución 10 M de sulfuro de dimetil-borano complejo en tolueno. Se calienta la mezcla a 90ºC durante 7 horas. Se enfría a temperatura ambiente, se interrumpe la reacción añadiendo lentamente 50 ml de una solución de carbonato sódico al 10% en agua. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con dos porciones de 50 ml de acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se secan con MgSO_{4} y se concentran en vacío. Se purifica el producto por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 25% en hexano). 1H RMN (CDCl_{3}): 6,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 10,6, 5,9 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 10,6, 7,9 Hz, 1H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,65-1,40 (m, 2H), 1,30-1,15 (m, 6H), 1,27 (s, 6H), 0,86 (t, J = 6,6 Hz,
3H).
Ejemplo 47 Obtención del (RS)-2-(N-etil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-heptanol
Se tratan a 0ºC 1,5 g de (RS)-2-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-heptanol disueltos en 25 ml de cloruro de metileno con 0,46 ml de acetaldehído y 3,46 g de triacetoxiborhidruro sódico, después se añaden 0,62 ml deácido acético. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se interrumpe la reacción añadiendo una porción de 25 ml de agua y después se extrae con dos porciones de 25 ml de cloruro de metileno. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se concentran en vacío. Se purifica el producto por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 25% en hexano). 1H RMN (CDCl_{3}): 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,75-3,55 (m, 2H), 3,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,70-1,45 (m, 2H), 1,45-1,20 (m, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 48 Obtención del ácido (RS)-4-[2-N-etil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-heptiloxi]-benzoico
Se disuelve 1 g de (RS)-2-(N-etil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-heptanol en 20 ml de THF y se trata con 950 mg de trifenilfosfina, 550 mg de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0,57 ml de azodicarboxilato de dietilo. Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 6 horas. Se diluye la mezcla con 100 ml de éter y se lava con dos porciones de 25 ml de agua y una porción de 25 ml de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4}. Se eliminan los disolventes con vacío y se purifica el aceite amarillo resultante por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 3% en hexano), rindiendo 670 mg de (RS)-4-[2-(N-etil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-heptiloxi]-benzoato de metilo en forma de aceite de color amarillo pálido.
Se disuelve el éster (670 mg) en 5 ml de THF/5 ml de H_{2}O/5 ml de etanol, se trata con 260 mg de hidróxido de litio hidratado. Se agita la mezcla a 40ºC durante 6 horas. Se diluye la mezcla con 5 ml de agua y se acidifica a pH 2 con ácido clorhídrico 1N. Se recoge la suspensión resultante en 20 ml de éter y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con tres porciones de 10 ml de éter. Se reúnen los extractos y se secan con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por cromatografía de capa fina (tlc) preparativa (metanol al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose 320 mg de un aceite de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCl_{3}): 8,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,95-6,85 (m, 3H), 6,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,64 (quint, J = 5,8 Hz, 1H), 3,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,25-3,15 (m, 2H), 2,88 (dd, J = 14,1, 5,9 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 14,1, 5,9 Hz, 1H), 1,80-1,65 (m, 4H), 1,55-1,25 (m, 6H), 1,24 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 49 Obtención del (RS)-2-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-heptanol
Se disuelven 0,32 g de ácido (RS)-2-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-heptanoico en 5 ml de THF y se tratan por goteo a 0ºC con 5,23 ml de BH_{3}\cdotTHF 1 M en THF. Se agita la mezcla a 0ºC durante dos horas y después se interrumpe la reacción a 0ºC con la adición cuidadosa de una porción de 5 ml de HCl 3N. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min, después se extrae con tres porciones de 25 ml de acetato de etilo. Se secan los extractos orgánicos reunidos con MgSO_{4} y se concentran en vacío, dando un aceite amarillo. Se purifica el producto por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 10% en hexano), rindiendo 0,31 g de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCl_{3}): 7,10 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 10,7, 5,9 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 10,7, 8,4 Hz, 1H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,65-1,35 (m, 2H), 1,26 (s, 6H), 1,25-1,05 (m, 6H), 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 50 Obtención del (RS)-4-[2-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-heptiloxi]-benzoato de metilo
Se disuelven 0,25 g de (RS)-2-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-heptanol en 15 ml de THF y se tratan con 250 mg de trifenilfosfina, 150 mg de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0,15 ml de azodicarboxilato de dietilo. Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 6 horas. Se diluye la mezcla con 50 ml de éter y se lava con dos porciones de 15 ml de agua y una porción de 15 ml de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4}. Se eliminan los disolventes con vacío y se purifica el aceite amarillo resultante por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 3% en hexano), obteniéndose 280 mg de (RS)-4-[2-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-heptiloxi]-benzoato de metilo en forma de aceite de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCl_{3}): 7,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,10-4,00 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,05-2,90 (m, 3H), 2,00-1,80 (m, 3H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,35-1,15 (m, 6H), 0,90-0,80
(m, 3H).
Ejemplo 51 Obtención del ácido (RS)-4-[2-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-heptiloxi]-benzoico
Se disuelven 140 mg de (RS)-4-[2-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-heptiloxi]-benzoato de metilo en 20 ml de THF/5 ml de H_{2}O/5 ml de metanol y se tratan con 200 mg de hidróxido de litio hidratado. Se agita la mezcla a 40ºC durante 6 horas. Se diluye la mezcla con 5 ml de agua y se acidifica a pH 2 con ácido clorhídrico 1N. Se recoge la suspensión resultante en 20 ml de éter y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con tres porciones de 10 ml de éter. Se reúnen los extractos y se secan con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (metanol al 10% en cloruro de metileno), rindiendo un aceite incoloro. Se tritura en hexano, obteniéndose un sólido blanco, p.f. 168-169ºC.
Ejemplo 52 Obtención del ácido (RS)-4-[2-(4,4-dimetil-1-óxido-tiocroman-6-il)-heptiloxi]-benzoico
Se disuelven 140 mg de (RS)-4-[2-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-heptiloxi]-benzoato de metilo en 5 ml de THF/12 ml de H_{2}O/13 ml de metanol y se tratan con 122 mg de "Oxone". Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas. Se diluye la mezcla con 25 ml de agua y se recoge en 20 ml de acetato de etilo y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con tres porciones de 10 ml de acetato de etilo. Se reúnen los extractos y se secan con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (metanol al 10% en cloruro de metileno), rindiendo 110 mg de un aceite incoloro.
Se disuelven 110 mg de (RS)-4-[2-(4,4-dimetil-1-óxido-tiocroman-6-il)-heptiloxi]-benzoato de metilo en 20 ml de THF/5 ml de H_{2}O/5 ml de metanol y se tratan con 200 mg de hidróxido de litio hidratado. Se agita la mezcla a 40ºC durante 6 horas. Se diluye la mezcla con 5 ml de agua y se acidifica a pH 2 con ácido clorhídrico 1N. Se recoge la suspensión resultante en 20 ml de éter y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con tres porciones de 10 ml de éter. Se reúnen los extractos y se secan con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (metanol al 10% en cloruro de metileno), rindiendo un aceite incoloro. Se tritura en acetonitrilo, obteniéndose 90 mg de un sólido blanco, p.f. 146-146,5ºC.
Ejemplo 53 Obtención del ácido (RS)-(E)-4-[3-(4,4-dimetil-1,1-dióxido-tiocroman-6-il)-oct-1-enil]-benzoico
Se disuelven 230 mg de (RS)-(E)-4-[3-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-oct-1-enil]-benzoato de metilo en 15 ml de THF/18 ml de H_{2}O/20 ml de metanol y se tratan con 1,86 g de "Oxone". Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4horas. Se diluye la mezcla con 25 ml de agua y se recoge en 50 ml de acetato de etilo y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con tres porciones de 20 ml de acetato de etilo. Se reúnen los extractos y se secan con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (acetato de etilo al 10% en hexano), rindiendo 190 mg de un aceite incoloro.
Se disuelven 190 mg de (RS)-(E)-4-[3-(4,4-dimetil-1,1-dióxido-tiocroman-6-il)-oct-1-enil]-benzoato de metilo en 20 ml de THF/5 ml de H_{2}O/5 ml de metanol y se tratan con 200 mg de hidróxido de litio hidratado. Se agita la mezcla a 40ºC durante 6 horas. Se diluye la mezcla con 5 ml de agua y se acidifica a pH 2 con ácido clorhídrico 1N. Se recoge la suspensión resultante en 20 ml de éter y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con tres porciones de 10 ml de éter. Se reúnen los extractos y se secan con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por trituración en hexano, obteniéndose un sólido de color amarillo pálido, p.f. 195-206ºC.
Ejemplo 54 Obtención del ácido (2,2,4,4-tetrametil-croman-6-il)-acético
Se disuelven 5,03 g de 6-acetil-2,2,4,4-tetrametilcromano (pat. US-5,006,550 A) en 2,67 ml de morfolina. Se añaden 0,69 g de azufre (S_{8}) seguidos de 91 mg de ácido p-toluenosulfónico hidratado. Se calienta la mezcla a reflujo durante 22 horas. Se enfría y se añaden 12 ml de metanol. Se agita la mezcla a 0ºC durante dos horas, después se eliminan los volátiles con vacío, obteniéndose un aceite de color pardo oscuro, que se purifica por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 10% en hexano), rindiendo 2,9 g de un aceite de color dorado.
Se disuelve la tioamida (2,9 g) en 24 ml de acético glacial/3,5 ml de agua y después se trata con 2,5 ml de ácido sulfúrico concentrado. Se calienta la mezcla a reflujo durante 14 horas. Se enfría, se vierte la mezcla reaccionante sobre 300 ml de agua-hielo y después se extrae con tres porciones de 100 ml de acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se lavan con una porción de 100 ml de agua y una porción de 100 ml de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se concentra con vacío, resultando un sólido negro. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (SiO2, acetato de etilo al 20% en hexano), rindiendo un sólido beige que se recristaliza en hexano (1,9 g). 1H RMN (CDCl_{3}): 7,16 d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 1,82 (s, 2H), 1,34 (s, 6H), 1,33 (s, 6H).
Ejemplo 55 Obtención del ácido (RS)-2-(2,2,4,4-tetrametil-croman-6-il)-heptanoico
Se disuelven 2,55 ml de diisopropilamina en 60 ml de THF y se tratan por goteo a 0ºC con 7,2 ml de butil-litio (2,5 M). Pasados 30 min. a 0ºC se añade por goteo una solución de 1,8 g de ácido (2,2,4,4-tetrametil-croman-6-il)-acético en 8 ml de THF. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante una hora y después a temperatura ambiente durante 30 min. Se vuelve a enfriar a 0ºC y se añade por goteo una solución de 1,42 ml de yoduro de pentilo en 4 ml de THF. Se mantiene la mezcla a 0ºC durante una hora y después a temperatura ambiente durante dos horas. Se interrumpe la reacción añadiendo 50 ml de agua y después se ajusta el pH a 2 añadiendo HCl 1N. Se extrae la mezcla con tres porciones de 50 ml de éter. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con dos porciones de 50 ml de agua y una porción de 50 ml de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se concentra en vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 20% en hexano), rindiendo 1,2 g de un aceite de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCl_{3}): 7,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,10-1,90 (m, 1H), 1,81 (s, 2H), 1,80-,165 (m, 1H), 1,33 (s, 6H), 1,32 (s, 6H), 1,40-1,20 (m, 6H), 0,85 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 56 Obtención del (RS)-2-(2,2,4,4-tetrametil-croman-6-il)-heptanol
Se disuelven 0,8 g de ácido (RS)-2-(2,2,4,4-tetrametil-croman-6-il)-heptanoico en 15 ml de THF y se tratan por goteo a 0ºC con 12,3 ml de BH_{3}\cdotTHF 1 M en THF. Se agita la mezcla a 0ºC durante dos horas y después se interrumpe la reacción a 0ºC mediante la adición cuidadosa de una porción de 15 ml de HCl 3N. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min, después se extrae con tres porciones de 75 ml de acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con MgSO_{4} y se concentran en vacío, dando un aceite amarillo. Se purifica el producto por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 10% en hexano), rindiendo 0,5 g de un aceite de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCl_{3}): 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 10,7, 5,7 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 10,7, 8,0 Hz, 1H), 2,75-2,65 (m, 1H), 1,82 (s, 2H), 1,70-1,45 (m, 2H), 1,35 (s, 6H), 1,34 (s, 6H), 1,30-1,15 (m, 6H), 0,83 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 57 Obtención del (RS)-4-[2-(2,2,4,4-tetrametil-croman-6-il)-heptiloxi]-benzoato de metilo
Se disuelven 0,5 g de (RS)-2-(2,2,4,4-tetrametil-croman-6-il)-heptanol en 35 ml de THF y se tratan con 480 mg de trifenilfosfina, 275 mg de 4-hidrxibenzoato de metilo y 0,28 ml de azodicarboxilato de dietilo. Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 6 horas. Se diluye la mezcla con 100 ml de éter y se lava con dos porciones de 30 ml de agua y una porción de 30 ml de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4}. Se eliminan los disolventes con vacío y se purifica el aceite amarillo resultante por cromatografía flash (SiO_{2}, acetato de etilo al 10% en hexano), resultando 550 mg del (RS)-4-[2-(2,2,4,4-tetrametil-croman-6-il)-heptiloxi]-benzoato demetilo en forma de aceite de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCl_{3}): 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,20-4,00 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,05-2,90 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,82 (s, 2H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,34 (s, 6H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,30-1,20 (m, 6H), 0,90-0,80 (m, 3H).
Ejemplo 58 Obtención del ácido (RS)-4-[2-(2,2,4,4-tetrametil-croman-6-il)-heptiloxi]-benzoico
Se disuelven 550 mg de (RS)-4-[2-(2,2,4,4-tetrametil-croman-6-il)-heptiloxi]-benzoato de metilo en 40 ml de THF/10 ml de H_{2}O/10 ml de metanol y se tratan con 600 mg de hidróxido de litio hidratado. Se agita la mezcla a 40ºC durante 6 horas. Se diluye la mezcla con 10 ml de agua y se acidifica a pH 2 con ácido clorhídrico 1N. Se recoge la suspensión resultante en 40 ml de éter y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con tres porciones de 20 ml de éter. Se reúnen los extractos y se secan con MgSO_{4}. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por trituración en acetonitrilo, obteniéndose 510 mg de un sólido de color amarillo pálido, p.f. 94-96ºC.
Ejemplo 59 Efectos de los retinoides selectivos de RAR en la restauración de los alvéolos en caso de enfisema inducido por elastasa
Se evalúan los efectos de los agonistas selectivos de RAR sobre la restauración alveolar en un modelo de enfisema inducido por elastasa en ratas (D. Massaro y col., Nature Medicine (1997, 3, 675)). Se dividen los animales en grupos de tratamiento de ocho unidades. Se induce una inflamación pulmonar y una lesión alveolar en ratas macho de la raza Sprague Dawley mediante la instilación única de elastasa pancreática (derivada de porcino, Calbiochem), 2 U/gramo de peso corporal. Pasadas tres semanas de la lesión se disuelve ácido retinoico todo trans o agonista RAR en sulfóxido de dimetilo (20 mg/ml) y se guarda a -20ºC. Cada día se prepara material reciente por dilución en PBS hasta la concentración final de 2 mg/ml. Se administra a los animales una dosis diaria de retinoide por inyección intraperitoneal o por vía oral, empezando 21 días después de la lesión. Se hace el seguimiento de grupos de control con elastasa y 21 días después se tratan con el vehículo (DMSO/PBS) durante 14 días. Se sacrifican los animales 24 horas después de la última dosis por exanguinación con anestesia total.
Se inflan los pulmones con un 10% de formalina tamponada neutra por instilación intraqueana a velocidad constante (1 ml/gramo de peso corporal/min). Se corta el pulmón y se sumerge en fijador durante 24 horas antes de procesarlo. Se aplican métodos estándar para preparar secciones de 5 \mum en parafina. Se tiñen las secciones con hematoxilina y eosina (H%E). Se efectúa un análisis morfométrico computerizado para determinar el tamaño alveolar medio y el número de alvéolos (tabla 1).
TABLA 1
Los datos se refieren al ácido (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il9-oct-1-enil]-benzoico
Dosis [mg/kg] % área restaurada
0,03 p.o. 32
0,01 p.o. 49
0,003 p.o. 53

Claims (15)

1. Compuestos de las fórmulas
21
22
23
24
25
26
27
28
en donde
R^{1}, R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular;
A significa C(R^{5}R^{6}) y
n es un número entero 1, 2 ó 3; o bien
A es oxígeno y
n es 1;
B significa C(R^{3}R^{4}), oxígeno, S(O)_{m} o N-alquilo, con la condición de que si A es oxígeno, entonces B es C(R^{3}R^{4});
m es 0, 1 ó 2;
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular;
R^{7} es alquilo C_{2}-C_{8}, alcoxilo, alcoxialquilo o alquilo
sustituido, feniloxilo o feniloxilo sustituido;
R^{7'} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxilo, alcoxialquilo, alquilo sustituido, feniloxilo o feniloxilo sustituido;
Ar es fenilo, fenilo sustituido o un anillo heteroarilo; y
R^{8} es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o bencilo;
y las sales farmacéuticamente activas de los ácidos carboxílicos de la fórmula I.
2. Compuestos según la reivindicación 1 en forma racémica, en la forma (R) o en la forma (S).
3. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en los que R^{8} es hidrógeno o sus sales Na y K farmacéuticamente activas o sus sales amónicas o amónicas sustituidas.
4. Compuestos según la reivindicación 1, en los que A es -(CH_{2})_{2}-, B es un grupo C(R^{3}R^{4}), Ar es fenilo y el grupo -COOR^{8} está en posición 4.
5. El compuesto según la reivindicación 1,
ácido (RS)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptanoiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[4-fenil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-butanoiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-(4-trifluormetilfenil)-propanoiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[4-etoxi-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-butanoiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-(4-clorofenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[butoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-actoxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[metoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetoxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[etoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetoxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[propoxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetoxi]-benzoico;
ácido (R) y (S)-4-[butoxi(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acetoxi]-benzoico;
ácido (R,S)-4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-p-toliloxi-acetoxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-(4-fluorfenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-(3-fluorfenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoiloxi]-benzoico.
6. El compuesto de la fórmula I-A según la reivindicación 1, en el que A es -(CH_{2})- y B es oxígeno,
el ácido (R,S)-4-[2-(4,4-dimetil-croman-6-il)-heptanoiloxi]-benzoico.
7. Compuestos según la reivindicación 1 de la fórmula I-B, en los que R^{7} es alquilo, alquiloxi, alcoxialquilo o alquilo sustituido, feniloxi o feniloxi sustituido.
8. Los compuestos según la reivindicación 17,
ácido (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oct-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-but-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hex-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hepta-1,5-dienil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hept-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-undec-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[5-metil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hex-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[4-(4-clorofenil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-but-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-4-(4-trifluormetilfenil)-but-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[5-fenil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-pent-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-5-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oct-1-enil]-tiofeno-2-carboxílico;
ácido (RS)-4-[3-butoxi-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propenil]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-benciloxi-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propenil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[4-(4-fluorfenil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-but-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[4-(3-clorofenil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-but-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[4-(4-metoxifenil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-but-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-3-fluor-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oct-1-enil]-benzoico;
ácido (E)-4-[3-metil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-but-1-enil]-benzoico;
ácido (E)-4-[3-etil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-pent-1-enil]-benzoico;
ácido (E)-4-[3-propil-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hex-1-enil]-benzoico;
ácido (R,S)-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propenil]-benzoico;
ácido (R,S)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-(4-trifluormetil-fenoxi)-propenil]-benzoico;
ácido (R,S)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-p-toliloxi-propenil]-benzoico; y
ácido (R,S)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-(4-metoxi-fenoxi)-propenil]-benzoico.
9. Los compuestos de la fórmula I-B según la reivindicación 1, en los que A es -(CH_{2})_{2}- y B es azufre,
-S(O)_{2}- u oxígeno,
ácido (RS)-(E)-4-[3-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-oct-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[3-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-4-fenilbut-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[3-(4,4-dimetil-1,1-dióxido-tiocroman-6-il)-oct-1-enil]-benzoico;
ácido (RS)-(E)-4-[3-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-5-fenilpent-1-enil]-benzoico; y
ácido (R,S)-4-[3-(4,4-dimetil-croman-6-il)-oct-1-enil]-benzoico.
10. El compuesto de la fórmula I-D según la reivindicación 1, en el que A es -(CH_{2})_{2}- y B es -(CR^{3}R^{4})-, por ejemplo
el ácido (RS)-4-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-oct-1-il]-benzoico.
11. Los compuestos de la fórmula I-G según las reivindicación 1, en los que A es -(CR^{5}R^{6})-, n es 2 y B es -(CR^{3}R^{4})-,
ácido (R)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptiloxi]-benzoico;
ácido (S)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-heptiloxi]-benzoico;
ácido 4-[2-propil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-pentiloxi]-benzoico;
ácido 4-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-ciclopentil-metoxi]-benzoico;
ácido 4-[1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-ciclohexilmetoxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-(piridin-2-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-(piridin-3-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-(piridin-4-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[4-(piridin-2-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-butiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[4-(piridin-3-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-butiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[4-(piridin-4-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-butiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-(1-pirazol-1-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[4-(pirazol-1-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-butiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[4-(pirrol-1-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-butiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-(5-metil-isoxazol-2-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-(2-metil-tiazol-4-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-(furan-2-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-(tetrahidrofuran-2-il)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[3-(ciclohexil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-propiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[6-hidroxi-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-hexiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[4-tioetil-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-butiloxi]-benzoico.
12. Los compuestos de fórmula I-G según las reivindicación 1, en los que A es -(CR^{5}R^{6})-, n es 2 y B es oxígeno, N-alquilo o S(O)_{m}, siendo m el número 0 ó 1,
ácido (RS)-4-[2-(N-etil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-heptiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[2-(4,4-dimetil-tiocroman-6-il)-heptiloxi]-benzoico;
ácido (RS)-4-[2-(4,4-dimetil-1-óxido-tiocroman-6-il)-heptiloxi]-benzoico; y
ácido (RS)-4-[2-(2,2,4,4-tetrametil-croman-6-il)-heptiloxi]-benzoico.
13. Un medicamento que contiene uno o mas compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. Un medicamento según la reivindicación 13 para el tratamiento del enfisema y de enfermedades pulmonares asociadas.
15. El uso de un compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del enfisema y de enfermedades pulmonares asociadas.
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