ES2247162T3 - Aparato para la destruccion selectiva de celulas en un organismo humano. - Google Patents
Aparato para la destruccion selectiva de celulas en un organismo humano.Info
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Abstract
Aparato (1) para la destrucción selectiva de células dentro de un organismo vivo (2) que comprende, - un transmisor acústico (6) que está preparado para transmitir una señal acústica a una primera región (3) del organismo, y - una unidad control (7) diseñada para controlar las características asociadas con la señal acústica, incluyendo fijar la frecuencia para al menos un componente de la señal a un determinado valor de frecuencia que cause que las células cancerosas específicas (5) dentro de la primera región celular (3) se dañen o destruyan bajo la influencia de la señal, - el aparato comprende además un dispositivo de cuantificación de la absorción (8) que proporciona datos de la absorción acústica de una segunda región del organismo, incluyendo dicha segunda región celular (4) las células específicas (5), - unidad control (7) preparada para obtener un valor de frecuencia de resonancia o un valor de frecuencia apoptótica asociado con propiedades para células específicas (5) de un dispositivo del computador (9), - unidad control (7) preparada además para utilizar el mencionado valor de frecuencia de resonancia o valor de frecuencia apoptótica como el valor de frecuencia determinada, y - unidad de control (7) preparada para controlar la potencia de la señal, basada en los datos de absorción proporcionados por el dispositivo de cuantificación de la absorción (8), que se caracteriza porque - la unidad control (7) está preparada para obtener a partir del dispositivo del computador (9) un nivel de energía acumulada crítica asociada con las propiedades de las células específicas (5), y - la unidad control (7) está preparada para controlar la potencia de la señal acústica durante un periodo de exposición, de tal manera que la energía total durante el periodo de exposición no exceda el nivel de energía acumulado crítico.
Description
Aparato para la destrucción selectiva de células
en un organismo humano.
La invención hace referencia a un aparato para la
destrucción selectiva de células en un organismo vivo como un
humano, animal o planta, sometido a un transmisor acústico preparado
para transmitir una señal acústica en una primera región de tejido
dentro del organismo, y un sistema control/guía preparado para
controlar las características asociadas con la señal acústica,
incluyendo la determinación de la frecuencia de al menos un
componente de señal de la señal acústica para un valor de frecuencia
específica de modo que ciertas células dentro de esta porción del
primer tejido se lesionen o destruyen bajo la influencia o
exposición de la señal.
Una metodología relacionada con el aparato
mencionado se describió con anterioridad en la patente americana
U.S. 4.315.514. La técnica que se describió en dicha publicación
tiene severas desventajas, que se discuten más adelante en esta
descripción. Un aparato de acuerdo con el preámbulo de la
reivindicación 1 se describe en la patente americana
U.S.-A-4.315.514.
Un dispositivo adicional del tipo mencionado se
describió en la patente alemana 44.14239. Esta publicación hace
referencia a la destrucción selectiva de células basándose en una
señal acústica con una cierta frecuencia equivalente a la frecuencia
de resonancia de la célula, que de nuevo puede destruir o lesionar
la célula. La técnica descrita en esta publicación presenta los
inconvenientes principales siguientes:
- requiere un sistema de estimulación para
determinar la frecuencia de resonancia correcta
- no incluye guía ni control respecto a la
intensidad de energía o energía total suministrada
- no incluye otros mecanismos para causar la
destrucción selectiva de células
Otras desventajas se describen más adelante en
este documento.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar un aparato que no presente desventajas y al mismo
tiempo incluya modos severos de destrucción selectiva de
células.
De acuerdo con la invención, el objetivo anterior
se consigue mediante el aparato definido en la reivindicación
independiente 1. En la reivindicación dependiente se proporcionan
características favorables adicionales.
La figura 1 muestra células normales y cancerosas
de la superficie del cérvix uterino humano. La figura a) muestra
células normales, la b) células en estadio displásico y la c)
representa un carcinoma invasivo, Alberts (1995).
La figura 2 muestra anomalías típicas en el
aspecto del núcleo de una célula cancerosa (célula eritroleucémica),
Alberts (1995).
La figura 3 es una representación esquemática de
un modelo de un sistema celular.
La figura 4 es una gráfica que muestra una curva
de velocidad (amplitud del eco) como una función
\omega/\omega_{n} para diversos cocientes h/k.
La figura 5 ilustra un experimento con el pie de
ratón, dispositivo T, aparatos y un vaso de precipitado con agua
desgasificada.
La figura 6 ilustra la esquema experimental
global del hardware y software (B&K = Brüel & Kjaer).
La figura 7 ilustra un esquema de la pata del
ratón con el tumor.
La figura 8 es una gráfica que ilustra las
velocidades de absorción (en Pascales) como una función de la
frecuencia para una pata trasera sana, ratones atímicos Balb/c.
La figura 9 es una gráfica que ilustra las
velocidades de absorción (en Pascales) como una función de la
frecuencia para una pata trasera con tumor, ratones atímicos
Balb/c.
La figura 10 es un diagrama de un aparato para la
destrucción selectiva de células o de virus.
La figura 11 es un esquema de un aparato para la
destrucción selectiva de células o de virus.
\newpage
La figura 12 es un diagrama del procesamiento del
escáner de la señal reflejada, como una función de profundidad, para
cuantificar y realizar un seguimiento del tejido.
La figura 13 es una unidad de procesamiento de
escáner para un doppler PW ("Onda pulsada")/CW ("onda
continua").
La figura 14 es un diagrama de una unidad de
procesamiento de escáner para color y análisis de la imagen de
flujo.
La célula es uno de los elementos básicos de la
vida. Existen miles de tipos distintos de células. Desde los más
simples denominados organismos unicelulares a las células que
únicamente funcionan cuando son parte de un órgano dentro de un
organismo complejo superior.
Todas las células tienen una membrana plasmática
externa que las protege del medio externo. La membrana celular
regula el movimiento del agua, los nutrientes y los deshechos
celulares hacia el exterior. Las células se dividen en dos
categorías; las que tienen un núcleo, células eucariotas, y las que
no tienen un núcleo encerrado en una membrana, células procariotas.
La información se guarda en los cromosomas. En las células
eucariotas, los cromosomas se localizan en el núcleo.
La estructura interna de una célula eucariota
depende del citosqueleto, una red de filamentos proteicos y
microtúbulos. El citosqueleto está implicado en el movimiento y la
forma celular, así como el movimiento de materiales dentro de la
célula. Dentro del citosol, existen diversos orgánulos encerrados en
membranas. Los animales, plantas, protistas y células fúngicas
contienen mitocondrias que son orgánulos unidos a membranas que
utilizan oxígeno para generar energía a partir de la comida. Las
mitocondrias contienen su propio DNA. Además de las mitocondrias,
las plantas contienen cloroplastos, que son orgánulos unidos a
membrana que pueden llevar a cabo la fotosíntesis. Al igual que las
mitocondrias, los cloroplastos contienen su propio DNA. Las células
eucariotas también contienen otros espacios unidos a membrana como
el retículo endoplásmico, el aparato de Golgi, los lisosomas y los
peroxisomas.
Todas las células contienen ribosomas en los que
se localiza la síntesis proteica. Los ribosomas se hallan dentro del
citosol. Aunque los ribosomas eucariotas y procariotas son similares
en estructura y función, existe una diferencia definitiva entre
estos ribosomas que refleja la diferencia fundamental entre los dos
tipos celulares básicos.
Las células procariotas son mucho más pequeñas y
sencillas que las eucariotas. De forma característica, tienen un
diámetro de sólo 1 a varias micras (10-6 metros),
mientras que las células eucariotas típicas tienen aproximadamente
20 micras de diámetro. Además de carecer de un núcleo encerrado en
una membrana, las procariotas no tienen mitocondrias ni
cloroplastos.
Para más detalles, véase la revisión de Alberts
(1995) y NIH (2001).
Un tumor canceroso tiene su origen en una
mutación genética de algunas células dentro de una población
celular, la cual aumenta la propensión para la división celular
(crecimiento).
La célula mutada tiene una geometría externa que
parece normal, aunque puede continuar creciendo. Esta etapa se
denomina hiperplasia. Al cabo de varios años una proporción pequeña
de estas células puede continuar acumulando mutaciones, y por tanto
aumentar la pérdida del control del crecimiento. En esta etapa, la
forma de las células y su orientación empiezan a diversificarse.
Después de producirse una mutación en aproximadamente 10 de los
genes de control del crecimiento celular originales, la célula ya ha
alcanzado un crecimiento adicional y una configuración anormal. En
esta etapa, existe un cáncer in situ si el tumor no ha
penetrado el tejido envolvente. Un tumor en esta etapa puede en
principio enquistarse indefinidamente. Después de mutaciones
adicionales, el tumor puede penetrar en el tejido envolvente y
verter células cancerosas a la circulación sanguínea o el sistema
linfático, que puede causar metástasis y el desarrollo de tumores en
otras partes corporales.
Para una revisión más exhaustiva, véase Fleming
(1997) y NCI (2001).
La figura 1 muestra células normales y cancerosas
de la superficie del cérvix uterino. La figura a) muestra células
normales, que son grandes y bien diferenciadas, con un núcleo
altamente condensado. La figura b muestra células en la etapa
displásica. Las células se hallan en diversas etapas de
diferenciación. La figura c) representa un carcinoma invasivo, las
células parecen todas no diferenciadas, con poco citoplasma y un
núcleo relativamente grande. La figura 2 muestra anomalías típicas
en el aspecto de los núcleos de una célula cancerosa, en este
ejemplo una célula de eritroleucemia. Los núcleos de células
cancerosas son grandes en relación con la cantidad de citoplasma,
con una cubierta irregular y un núcleo que es también anormalmente
grande y complejo en su estructura.
Se han catalogado más de 200 tipos de cáncer,
todos bien caracterizados por un crecimiento incontrolado y
metástasis.
Las células cancerosas se diferencian de las
células normales por su estructura física interna y externa y las
siguientes características:
- tasas metabólicas y de transporte aumentadas de
sustancias a través de la membrana plasmática
- pérdida de estructuras esqueléticas
- adhesión reducida con otras células
- forma redondeada
- alteraciones en la estructura y densidad de los
grupos carbohidratos de superficie.
- pérdida parcial o total de la
diferenciación.
- cociente núcleo/citoplasma elevado
- núcleo anormalmente grande con una estructura
compleja.
Las elevadas tasas de metabolismo en las células
cancerosas pueden ser el resultado de las altas temperaturas en
reposo comparadas con las células normales. La temperatura óptima
(promedio) para una célula cancerosa se sabe es de aproximadamente
37,5ºC, mientras que para una célula normal es de 37ºC. Otra
característica física que diferencia la célula cancerosa de la
normal, es que la célula cancerosa muere a temperaturas más bajas
que la normal. La temperatura a la cual una célula normal expuesta a
una hipertemia se morirá y en consecuencia irreversiblemente será
incapaz de realizar funciones normales es de 46,5ºC de promedio. La
célula cancerosa, por el contrario, se morirá a aproximadamente unos
45,5ºC. Un aumento de temperatura necesario para causar la muerte de
la célula cancerosa se determina en al menos aproximadamente 8ºC,
mientras que la célula normal puede resistir un aumento de
temperatura de al menos 9,5ºC (patente americana U.S.
4.622.952).
El tratamiento tradicional respecto a sanar o
calmar el cáncer puede tener combinaciones de las siguientes
aproximaciones:
- cirugía
- tratamiento por radiación
- quimioterapia
- tratamiento hormonal
- observación crítica
Para una revisión con mayor profundidad de estos
tratamientos véase la referencia NCI (2001).
De las opciones de tratamiento futuras que son
emergentes, se pueden mencionar:
- El tratamiento hiper-térmico,
para aumentar la temperatura del tejido localmente para destruir las
células y/o el tratamiento tradicional más efectivo (ref. párrafo
5.1).
- Terapia génica, tópicos relacionados que
incluyen; tecnología antisentido, resistencia al fármaco,
transferencia de genes hematopoyéticos, recombinación homóloga,
tecnología del ribosoma, inmunoterapia tumoral, supresores
tumorales.
- Terapia inmune, para estimular el propio
sistema inmune corporal.
- Terapia molecular, sobre la reparación a nivel
molecular del DNA lesionado y/o para obtener el bloqueo de ciertas
proteínas del crecimiento y/o el aumento de la sensibilidad de
tumores en relación con el tratamiento convencio-
nal.
nal.
- Terapia fotodinámica, la combinación de
químicos y de luz.
- Fármacos anti-angiogénicos, la
interferencia con los nuevos capilares contra tumores cancerosos
mediante inhibidores de la angiogénesis.
Para una revisión con mayor detalle de las
opciones de tratamiento experimentales/nuevas, véanse las
referencias de JNCI (2001) y NCI (2001).
El tratamiento tradicional del cáncer ha sido las
combinaciones del fármaco (cirugía) y los procesos bioquímicos. El
mayor problema ha sido diferenciar entre células cancerosas y
normales de desarrollo por parte de las células cancerosas de
resistencia contra quimioterapia, en combinación con metástasis y/o
localización crítica de tumores. Cualquier respuesta suficiente a
estos cambios no se proporcionará probablemente por las opciones
eventuales de nuevo tratamiento mencionadas en el párrafo 2.1.
Una aproximación que no se ha utilizado
previamente en el tratamiento del cáncer, es utilizar las
diferencias en ambas estructuras físicas y/o propiedades externas e
internas, y utilizarlas para diferenciar entre células cancerosas y
normales y al mismo tiempo utilizar las diferencias en las
propiedades físicas para atacar selectivamente y destruir las
células cancerosas específicamente mediante estrés y tensión
mecánica externa, aisladas en combinación con (internamente) la
inducción de apoptosis y/o necrosis o en combinación adicional con
procedimientos tradicionales de tratamiento como la quimioterapia,
junto con el choque (ultra)sónico.
Una patente puede referirse a uno de los modos de
tratamiento que se aplican en este documento, que es la metodología
para la aplicación de las frecuencias de resonancia en la patente
americana U.S. 4.315.514. Basándose en un fundamento teórico débil,
las reivindicaciones se definen para una aplicación metodológica de
frecuencias de resonancia y determinación de un factor amortiguador
para destruir ciertas células (células cancerosas) sin dañar otras
(células sanas). La metodología requiere una vía de transmisión
determinada y una biopsia para determinar frecuencias de resonancia
y amortiguamiento.
La aproximación para la invención proporcionada,
representada por el aparato especificado, algoritmo, opciones de
procedimiento y tratamiento diferencia la propia invención de la
patente americana 4.315.514, por:
- Representar un algoritmo bien definido para
guiar y realizar el seguimiento de un aparato bien definido para la
destrucción selectiva de células y virus.
- La invención constituye un sistema bien
estructurado y definido con
transmisor(es)/receptor(es), procesadores de escáner,
unidad procesadora central, otros procesadores, visualización,
etc.
- El aparato no es dependiente de una vía de
transmisión específica.
- El aparato puede utilizarse en contextos
diagnósticos (tanto en clínica como para la determinación de la
frecuencia) y como tal no depende de una biopsia.
- El aparato, del procesador de escáner y/o de
cuantificaciones de absorción de energía general, proporciona un
reacción en tiempo real, mediante cuantificaciones endógenas de las
intensidades, energía acumulada y el control del
transmisor(es) respecto a las intensidades y tiempo de
transmisión con los resultados empíricos.
- Es posible trabajar con diversos modos
controlados por los algoritmos. Se pueden combinar los diversos
modos en paralelo y/o secuencialmente; los efectos mecánicos
externos con apoptosis/necrosis inducida internamente, y además
combinarlos con tratamientos tradicionales en general y en
particular la quimioterapia con el choque acústico.
Muchas de las objeciones establecidas
anteriormente también son válidas para la patente alemana 4.414.239.
Además, el sistema descrito en esta patente requiere la utilización
de una simulación de elemento finito para la determinación de
frecuencias naturales.
Una aproximación que puede tocar conceptualmente
el punto de partida de la aproximación establecida, es la
representada por la patente americana U.S. 4.622.952. En este
procedimiento se utilizan las diferencias en las frecuencias de
absorción de resonancia magnética. Este es un proceso para el
tratamiento del cáncer mediante la aplicación de energía
electromagnética externa capaz de lograr alteraciones biofísicas en
la estructura intracelular de las células cancerosas en el tejido
vivo, incluyendo la estimulación de la producción intracelular del
interferón. El proceso logra estas alteraciones biofísicas
sintonizando una energía electromagnética externa con las
frecuencias de absorción de energía resonante de la estructura
intracelular de las células seleccionadas y luego la exposición del
individuo a este campo de energía electromagnético sincronizado.
Alternativamente, el campo puede sincronizarse con la frecuencia que
se ha calculado más cercana a la frecuencia de resonancia de las
células cancerosas y además a partir de la frecuencia de resonancia
de las células normales. El proceso puede aumentarse por la
absorción intracelular de materiales seleccionados diseñados para
alterar la susceptibilidad magnética y en consecuencia la frecuencia
de absorción de energía de resonancia por la estructura
intracelular.
Es importante mencionar la patente americana U.S.
5.899.857 ya que es similar a la patente americana U.S. 4.622.942,
pero en este caso se utiliza energía electromagnética monocromática
para la destrucción de material orgánico.
El propósito de la invención en este documento es
definir un aparato y algoritmo para la destrucción selectiva de
células en las que, por ejemplo, se cuantifica de forma endógena la
intensidad y la energía acumulada del escáner y los transmisores de
controles respecto a las intensidades y tiempo de acuerdo con los
resultados empíricos.
Esto puede representar una alternativa
independiente y/o ser un suplemento a las opciones de tratamiento
tradicional y/o futuras que se describen en los párrafos 2.1, además
de representar una opción de tratamiento independiente y completa
para otras enfermedades bacterianas o infecciones víricas.
Es una parte integral del concepto global,
relacionado con la aplicación de la invención proporcionada que
puede proporcionar la base para el tratamiento de una parte corporal
mayor o el órgano entero sin la posibilidad de lesionar el tejido
sano.
Los tres modos de destrucción celular para el
tratamiento del cáncer, están todos relacionados acústicamente, se
incluyen dentro del aparato indicado, algoritmo y procedimiento.
Estos modos de ataque de células cancerosas se discuten en el texto
como sigue. En primer lugar, se proporciona una discusión sobre la
apoptosis/necrosis selectiva, seguido por un análisis de la
aplicación de un choque acústico en combinación con tratamientos
convencionales (quimioterapia). En tercer lugar, se trata de un
análisis de destrucción celular por la aplicación de la frecuencia
natural. También se proporcionan algunas evidencias empíricas
relacionadas con la frecuencia de absorción.
La apoptosis es un mecanismo por el cual las
células están programadas a morir bajo un amplio abanico de
estímulos fisiológicos, bioquímicos y del desarrollo. Desde la
perspectiva del cáncer, la apoptosis es un mecanismo que suprime la
génesis del cáncer y es la vía predominante de la terapia
antineoplásica. Muchas células cancerosas evitan los mecanismos
apoptóticos normales para prevenir su propia destrucción debido a
las muchas mutaciones que contienen. Así, desarmar la apoptosis y
otros mecanismos de vigilancia es fundamental para permitir el
desarrollo del fenotipo maligno y metastático de una célula
cancerosa.
La apoptosis es una forma morfológica distinta de
la muerte celular que puede caracterizarse por el encogimiento
celular, la disrupción de la membrana y condensación de la
cromatina, lo que conduce finalmente a la fragmentación celular. Una
característica destacada de la apoptosis es la formación de núcleos
hipercromáticos que contienen DNA, el cual se redistribuye en los
márgenes nucleares. Para un tratamiento general de la apoptosis,
véase p.ej., Kumar (1999).
Se ha demostrado que el ultrasonido terapéutico
(ULS) y el proceso de cavitación inducen lesiones celulares de forma
irreversible. En el estudio de Ashush (2000), se aplicó una
sonicación ULS pulsada y de alta intensidad focalizada de 750 KHz a
cultivos de líneas celulares de leucemia HL-60,
K562, U937 y M1/1. La exposición ULS se utilizó con inducción de
cavitación transitoria en el área focal, se aplicó a un nivel de
intensidad de 103,7 W/cm^{2} y 54,6 W/cm^{2}, intensidad
promedio del pico espacio-temporal. Como control, se
aplicó ULS de intensidad menor a 22,4 W/cm^{2}, intensidad
promedio de pico espacio-temporal. En este estudio
las alteraciones morfológicas siguientes se observaron en las
células después de la exposición a ULS; - encogimiento celular
- Evaginaciones de la membrana
- Condensación de la cromatina
- Fragmentación nuclear
- Formación de cuerpos apoptóticos
En la patente americana U.S. 5.984.882, se
proporciona una metodología para el tratamiento del cáncer mediante
introducción o estimulación de la apoptosis con energía ultrasónica.
El nivel de frecuencia de energía ultrasónica descrita en este
documento se halla en el rango de 1 KHz a 3 KHz, típicamente de 2
KHz in vitro, in vivo y en estudios de células
precancerosas, cancerosas y de células diana, y de 15 KHz a 250 KHz,
típicamente 45 KHz en estudios in situ del cáncer. Además, se
sugiere que la célula tumoral sea irradiada con una potencia de
aproximadamente 20 W+/- 0,2 W in vivo, y de aproximadamente
12,0 W+/- 0,9 W en humanos.
La dosificación total de energía ultrasónica
suministrada se indica para ajustarse aproximadamente al menos a
22,5 W/s (J) y al umbral de cavitación de la sangre.
La aplicación de tratamientos del cáncer
convencionales y en particular la aplicación de la quimioterapia,
han sido bien documentadas en la bibliografía.
Las solicitudes de patentes 20010007666 y
20010002251 proporcionan metodologías para la combinación de
diversas sustancias con sonido ultrasónico para la destrucción
selectiva de células.
En la literatura, se proporcionan evidencias
empíricas que soportan la hipótesis de la destrucción selectiva de
células mediante la combinación de agentes químicos y acústicos.
Wörle, Steinbach, Hofstäder (1994) estudiaron los efectos combinados
de ondas de choque energéticas y fármacos citostáticos o citocinas
en células cancerosas de vejiga humana. A partir de estos estudios,
concluyeron que la permeabilización inducida por ondas de choque
transitorias de la membrana celular no sólo aumentó la eficiencia
del fármaco, sino también lesionó orgánulos celulares y causó
alteraciones en el metabolismo celular.
Maruyama y col., (1999) estudiaron la aplicación
de ondas de choque de alta energía para el tratamiento del cáncer en
combinación con la cisplatina y ATX-70 tanto in
vitro como in vivo. Concluyeron que las ondas de choque
de alta energía activaron o aumentaron ATX-70 y que
el efecto anti-tumoral de las ondas de choque de
alta energía y ATX-70 fue causada por la generación
de especies activas de oxígeno. También concluyeron que las ondas de
choque de alta energía podían combinarse con cualquier tratamiento
del cáncer.
Kato y col., (2000) investigaron el mecanismo del
efecto anti-tumoral mediante la combinación de
bleomicina y ondas de choque. En este estudio se evaluaron los
efectos sinergísticos sobre la proliferación de células cancerosas y
la apoptosis en tumores sólidos. Una línea celular de colon humana,
SW 480, se implantó en la espalda de los ratones atímicos. Se
administraron 2000 ondas de choque al tumor seguido por la inyección
intravenosa de bleomicina a una dosis de 1/10 de la DL_{50}. Se
concluyó que las ondas de choque podían aumentar los efectos
quimioterapéuticos al aumentar la apoptosis y disminuir la
proliferación celular en el tejido tumoral.
Cualquier cuerpo o sistema corporal puede
oscilar, tanto física como biológicamente, a diversas frecuencias
naturales. Basándose en las diferencias significativas en la
estructura interna o externa, se cree que existen razones
cualificadas para creer que las frecuencias de resonancia mecánica
respecto a las células cancerosas son bastante diferentes.
La determinación empírica de las frecuencias
naturales o de resonancia puede realizarse estudiando la amplitud
(referente a los párrafos 4.3.1), mediante la utilización de
interferómetros de láser estándares disponibles comercialmente, o
mediante la utilización de los ajustes o aparatos descritos mediante
cuantificación de las tasas de absorción selectiva de energía, con
referencia a la figura 6.
Para el tratamiento de las propiedades mecánicas
de las células, véase la referencia de
Bereither-Hahn (1987).
Una primera etapa en el proceso de desarrollo de
un procedimiento y sistema para la destrucción selectiva de células,
basado en la aplicación de frecuencias naturales (mecánicas), es el
desarrollo de un modelo celular biomecánico que utiliza las
diferencias en la frecuencia de resonancia mecánica entre las
células cancerosas y las normales.
Mediante una fuente externa de energía (generador
de frecuencia acústica armónica), se provoca que la célula sea
excitada por una fuerza externa, F(t). Véase la figura 3 para
una representación esquemática. El sistema celular se modela como un
cuerpo con masa, m, en combinación con la elasticidad y rigidez, k,
y con las características amortiguadoras de histéresis, representado
por una constante de amortiguamiento de histéresis, h. El
amortiguamiento de histéresis es una forma interna de
amortiguamiento que incluye una combinación de amortiguamiento
viscoso, en donde el amortiguamiento es proporcional a la velocidad,
y el amortiguamiento del culombio, que es un amortiguamiento de
fricción en donde la fuerza de amortiguamiento es constante. El
amortiguamiento de histéresis se basa en la fricción interna o
histéresis que tiene lugar cuando un cuerpo bien definido se
deforma. Cuando un cuerpo se somete a una tensión elástica repetida,
tendrán lugar efectos termales. A frecuencias mayores, el tiempo
disponible para la transferencia de calor se reduce y el efecto de
amortiguamiento también.
Para un tratamiento clásico y una discusión sobre
el amortiguamiento de la histéresis, véase la referencia de Drew
(1974).
La ecuación para el sistema representado por la
figura 3 puede representarse por;
(1)mdx^{2}/d^{2}t+(h/\omega)dx/dt
\ + \ kx =
F(t)
En donde, \omega es la frecuencia angular de la
fuerza externa en la radiación por segundo (\omega = 2\Pif)
Considerando únicamente la respuesta del estado
en equilibrio de una fuerza externa sinusoidal;
(2)F(t)
\ = \ F1 \ sin \ \omega t \hskip0.3cm o \hskip0.3cm F(t) \ =
\ F1e^{i\omega
t}
El movimiento o la respuesta será armónica;
(3)X = X \ sin
\ (\omega
t-\phi)
En donde
(4)X \ = \
F1/m[(\omega_{n}{}^{2}-\omega^{2})^{2} \ + \
(h/m)^{2}]^{1/2}
que representa la respuesta máxima
y en
donde,
\omega_{n} = la frecuencia
natural o de
resonancia.
Mediante la reorganización de la expresión (4) se
puede definir el concepto de amplitud de la manera siguiente:
(5)Tasa \ de \
amplitud \ = \ X/(F_{1}/K) \ = \
1/[(1-\omega_{n}{}^{2}/\omega^{2}{}_{n})^{2} \ + \
(h/k)^{2}]^{1/2}
Y el consiguiente ángulo de fase, \phi:
(6)tan \ \phi
\ = \ h/m(\omega_{n}{}^{2}-\omega^{2}) \ = \
H/k(1-\omega_{n}{}^{2}/\omega^{2}{}_{n})
La fuerza de la fundación, que significa la
membrana celular, será:
(7)Kx \ = \ KX
\ sin \ (\omega
t-\phi)
A partir de las características de
amortiguamiento o del componente y
(8)(h/\omega)dx/dt
\ = \ hX \ cos \ (\omega
t-\phi)
A partir de las propiedades de histéresis,
respectivamente.
El sistema se asume que está expuesto a un campo
de presión. Se asume que un transmisor genera pulsos oscilantes que
a su vez inducen un campo de presión p(r,t).
Si mediante el término p(r,t) se asume la
parte real de la expresión, se puede demostrar que la presión entre
un onda de sonido divergentes esférico y harmónico puede
representarse mediante la expresión:
(9)p(r,t) \ = \
(A/r)e^{i\omega(t-r/V)}
En donde,
A = constante del complejo
R = distancia a la fuente
\omega = frecuencia angular a la onda de sonido
(pulsos)
V = velocidad del sonido dentro de la materia
(citoplasma)
La velocidad de la partícula, u(r,t) puede
mostrarse para ser representada por la parte real de la
expresión:
(10)u(r,t) \ = \
(A/i\omega \rho_{0}) \ \{i\omega/cr \ + \
1/r^{2}\}e^{i\omega(t-t/v)}
En donde,
\rho_{0} = densidad de la materia (en ausencia
de una fuente acústica)
Y de forma equivalente para una onda plana:
(11)p \ = \
(A/r)^{ei\omega(t-x/v)}
y
(12)u =
p/\rho_{0}v
La fuerza externa a la célula, F1, estará
representada por p(r,t) multiplicado por un área transversal
representativa de la célula.
En relación con la intensidad del transmisor
acústico, en donde I = eficiencia (wats/área = P/2\pir^{2} y
representa la energía acústica por unidad de área espacial, puede
derivarse la expresión siguiente:
Para una fuente plana contra una superficie
plana:
(13)I \ = \
p^{2}/2\rho
v
Para una fuente esférica pulsante,
(14)I \ = \
P/2\pi
r^{2}
en
donde,
(15)P \ = \
2\pi\rho_{0}\varepsilon^{2}a^{4}\omega^{4}/[v(1+(\omega
a/v^{2}]
A = radio del oscilador
\varepsilon = amplitud del oscilador
La figura 4 es una representación de la tasa de
amplitud (ecuación 5) como una función de \omega/\omega_{n} y
la relación entre el amortiguamiento de la histéresis (h) y la
rigidez de la tensión (k).
A \omega = \omega_{n} se logra una tasa de
amplitud máxima.
(X/F1/K) se aproxima a infinito cuando h/k ->
0, y de forma equivalente (X/F1/k) se reduce con un aumento de la
relación h/k.
Basándose en el modelo celular indicado
anteriormente, el ángulo de aproximación, relacionado con el
desarrollo de un aparato y el algoritmo para la destrucción
selectiva de células y virus, será el siguiente:
Se determinan empíricamente las frecuencias de
resonancia óptimas \omega_{n} para diferentes tipos de cánceres
y/o tejidos, si es necesario también como una función de tiempo
(etapa). Los medios para la obtención de frecuencias de resonancia
pueden ser la cuantificación de las tasas de amplitud actual o las
tasas de absorción de frecuencia selectiva dentro del tejido
relevante. La frecuencia de resonancia óptima para diversos cánceres
o tipos de tejidos, se define como las frecuencias naturales que
además son distintas de las frecuencias equivalentes para tejidos
normales u órganos, siempre que representen una presión suficiente
de extorsión para obtener una destrucción selectiva de células y al
mismo tiempo puedan inducir apoptosis/necrosis en las células
cancerosas.
La solución al problema indicado anteriormente,
basado en la relación: F1 = f(p) = f(l,r), si m =
\omega_{n}, determina empíricamente F1 de tal modo que se
obtiene necrosis celular en combinación con la ruptura de membrana,
membrana nuclear y/o los orgánulos que son destruidos por fuerzas de
cizallamiento, \tau = f(F1), \tau > \tau_{crit}
y/o los efectos termales (disipación) locales (internos) (dentro de
una célula). Asumiendo que \omega_{n \ tejido \ canceroso} (n
representa diversos tipos de cáncer) es significativamente distinto
de \omega_{n \ de \ tejido \ normal} a las intensidades
inferiores a, pero no necesariamente, a los niveles de cavitación
y/o combinado con una banda de frecuencia que cause
apoptosis/necrosis en células cancerosas, siempre que un nivel de
energía acumulado, W, W > W apoptosis, en paralelo o
secuencialmente mediante aplicación de una frecuencia adicional que
induzca apoptosis, \omega_{apoptosis}, siempre que W >
W_{apoptosis}, y/o en combinación con terapias adicionales, como
la quimioterapia, en combinación con la energía acústica.
Los experimentos se han realizado con ratones
atímicos Balb/c con tumores WiDr trasplantados a una de las patas
traseras.
Con la utilización de la puesta a punto
experimental descrita en la figura 5, los ratones se colocaron en un
recipiente con una pata insertada en el interior y desde la parte
superior de una estructura en T. Dicha estructura tenía un hidrófono
en modo transmisor dispuesto verticalmente en el fondo y un
hidrófono equivalente en modo receptor colocado horizontalmente. La
pata del ratón con la estructura T y los transductores se
sumergieron en un vaso de precipitado lleno con agua desgasificada.
El montaje estaba conectado con el hardware (generador de
frecuencia, amplificador de la potencia, etc) y el software de Brüel
& Kjaer, de acuerdo con los diagramas de bloque tal como se
describe en la figura 6. El ajuste fue de: intervalo de frecuencia
de 1 Hz-25 KHz, tiempo de barrido de 1 KHz/s, 1
Vmrs, 1 A y 30 + 5dB.
\newpage
Las especificaciones del tumor para el ratón
específico representado en los diagramas 8 y 9 son: longitud de 7,4
mm, diámetro de 4,7 mm y altura de 6,0 mm incluyendo un grosos de
pata del ratón de 2,5 mm. Ambas patas traseras tenían una longitud
de 18,0 mm. Para una presentación esquemática de la pata con el
tumor, véase la figura 7.
La figura 8 y la 9 representan las velocidades de
absorción (en Pascales) como una función de la frecuencia para una
pata trasera sana y una pata trasera con tumor para un ratón
atímico Balb/c con las características indicadas anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
| Frecuencias del sistema con una pata sana y una pata con tumor que mostraron | |||
| absorción de energía significativa | |||
| Frecuencia (KHz) | |||
| Pata sana | 3,5 | 8,5 | 14 |
| Pata con tumor | 5,5 | 7,5 | 10 |
Tal como se puede observar en la tabla 1, que
está basada en las figuras 8 y 9, no existen diferencias
significativas en las frecuencias de diversos sistemas (pata sana
respecto a pata con tumor) que proporcionan la absorción de
energía.
El modelo bioquímico que se ha desarrollado asume
un pulso oscilante armónico inducido externamente dentro de las
frecuencias ultrasónicas o sónicas.
La utilización de energía ultrasónica se ha
utilizado anteriormente en diversas aplicaciones médicas, para
interferir con el tejido u otros materiales en diversas
aplicaciones. Las patentes americanas U.S. 4.989.588 y 4.867.141
describen los procedimientos de aplicación de ultrasonidos para
deshacer las piedras del riñón. Las patentes americanas U.S.
5.694.935 y 5.4513.550 describen aparatos para aumentar la
temperatura corporal para el tratamiento
hiper-térmico. Las patentes americanas U.S. 899.857,
5.827.204 y 5.209.221 describen las diferentes formas de cirugía
acústica mediante la utilización de cavitación y la destrucción del
tejido. Un dispositivo equivalente se proporciona por la patente
americana U.S. 6.113.558 que incluye una punta para generar la
cavitación en el extremo final de un miembro de transmisión. El
aparato y el procedimiento podrían utilizarse en el tratamiento de
condiciones médicas como el cáncer. La patente americana U.S.
5.165.412 describe un aparato que proporciona ondas de choque en el
cuerpo para destruir el tejido dentro de un punto focal. Las
patentes americanas U.S. 5.725.482 y 5.664.570 describen
metodologías para generar ondas ultrasónicas permanentes desde
varios transmisores focalizados en un punto bien definido dentro del
cuerpo (punto focal).
El mayor problema con todos estos
aparatos/procedimientos es diferenciar entre tejido normal y cáncer,
igual que se discutió en el párrafo 2. También, en las aplicaciones
del cáncer, los procedimientos mencionados anteriormente requerirán
una localización del tumor bien definida, ya que los procedimientos
se centran a un volumen bien definido como diana (punto focal),
independientemente del tejido o del tipo tisular a tratar.
Debido a los efectos termales conductivos
(derivados del tratamiento) se pueden provocar lesiones colaterales
importantes en el tejido sano. Además, el flujo de fluido normal en
el cuerpo puede producir una transferencia de calor (enfriamiento),
con lo que dicho tratamiento térmico puede ser engorroso en las
aplicaciones terapéuticas.
Un concepto central dentro de la acústica es la
impedancia acústica ("ohm acústicos"). Representa la relación
compleja entre la presión del sonido en una superficie movible y el
volumen-velocidad de la superficie (velocidad x
área). Cuando las ondas de sonido penetran la materia, se produce
una reducción de presión o atenuación debido a la absorción de
energía, reflejo y difracción. La atenuación empírica se ha
indicado como una función de la frecuencia.
(16)coeficiente \ de \ atenuación
\ = \ \alpha_{\rho} \ = \
f(\omega)
La reflexión y la difracción tienen lugar en la
capa(s) limítrofes entre las áreas con impedancia acústica
diferente. En los ultrasonidos médicos en general y también los
relacionados con el aparato proporcionado, el principio básico es
que las diferencias en la impedancia acústica ocurren entre sitios
opuestos de diferentes límites (órganos) y que estos límites
proporcionan reflexiones significativas.
Para una onda plana, la intensidad (I) como
función de profundidad tisular o grosor (r) (menos el componente de
difracción), puede modelarse de la manera siguiente:
(17)I(r) \ = \ I_{0} \
e^{-\mu(f)r}
En donde,
I0 = intensidad de salida
\mu(f) =
intensidad-coeficiente de absorción, que es una
función de la frecuencia, f (\omega = 2\pif)
(18)\mu(f) \ = \
A(f/f_{1})^{b} \ = \
A(\omega/\omega_{1})^{b}
En donde,
A y b son dependientes del tipo de tejido.
El coeficiente de absorción por unidad de
longitud de sonda (\lambda) puede representarse por la siguiente
expresión; en donde v = velocidad del sonido en el tejido y
\lambda = v/f.
(19)\mu\lambda
\ = \
Avf^{(b-1)}/f1^{b}
Para más detalles, véanse las referencias de
Hedrick y col., (1995) y Rob (1995).
Respecto a la figura 10, se proporciona un
aparato (1) para la destrucción de células o virus dentro de un
organismo vivo, (2) como un humano, un animal o una planta. El
aparato comprende:
- un transmisor acústico (6) que está preparado
para transmitir una señal acústica a una primera región (3) del
organismo, y
- una unidad control (7) diseñada para controlar
las características asociadas con la señal acústica, incluyendo el
ajuste de la frecuencia de al menos un componente de la señal a un
valor de frecuencia determinado causante de que las células
específicas (5) dentro de la primera región (3) sean lesionadas o
destruidas bajo la influencia de la señal.
La unidad control (7) está preparada para
controlar la potencia de la señal acústica durante un periodo de
exposición de tal modo que la energía total de la señal durante el
período de exposición no exceda un nivel de energía acumulado de
forma crítica.
Además, la unidad de control (7) está preparada
para obtener un valor de frecuencia de resonancia asociado con las
propiedades para células específicas (5) a partir del dispositivo de
control (9), y la unidad de control (7) está diseñada para utilizar
dicho valor de frecuencia de resonancia como el valor de frecuencia
determinada.
Además, la unidad de guía y control (7) está
preparada para obtener un valor de frecuencia apoptótica o necrótica
asociado con las propiedades de células específicas (5) a partir del
dispositivo computador (9); y la unidad de control (7) está
preparada para utilizar dicho valor de frecuencia apoptótico o
necrótico como el valor de frecuencia determinado.
La unidad de control (7) está preparada de tal
modo que, desde el dispositivo computador (9), se obtiene un valor
de frecuencia en combinación con un fármaco quimioterapéutico
asociado con propiedades de células específicas (5), y la unidad de
control (7) está preparada para utilizar dicha frecuencia en
combinación con el fármaco quimioterapéutico, indicados como la
frecuencia determinada y el fármaco quimioterapéutico.
La unidad de control (7) está preparada para
obtener un nivel de potencia crítico asociado con las propiedades de
células específicas (5) a partir del dispositivo de computación (9),
y la unidad de control (7) está preparada para controlar la potencia
de la señal acústica para que no se sobrepase el nivel de potencia
crítico.
La figura 11 proporciona un diagrama de bloque de
un aparato, basado en un esquema global proporcionado por la figura
10, que puede generar tanto el control del tejido como el
tratamiento del cáncer.
El objetivo global del sistema es el tratamiento,
y el seguimiento secundario con propósitos diagnósticos. El aparato
consiste en un generador(es) de frecuencia,
transmisor(es)/receptor(es), procesadores de escáner,
unidad procesadora central (CPU), procesadores de sistema, unidad de
exposición del conversor del escáner, etc.
El enlace entre la figura 10, que representa
conceptos globales, y la figura 11, que subraya un diagrama de
bloque de un sistema actual (aparato), está representado por
elementos comparativos subrayados en la tabla 2 siguiente:
Los procesadores de escáner son centrales en el
sentido que analizan las señales reflejadas de cada escáner, en
donde el objetivo primario, en un contexto terapéutico, es la
cuantificación y cálculo de intensidades y niveles de energía a lo
largo del escáner, de este modo el sistema calcula endógenamente las
intensidades y los niveles de energía a lo largo de los vectores, o
en el extremo de los vectores, en donde los vectores definen la
localización de los tumores. Estos valores calculados representan
parámetros endógenos dentro de la CPU y las unidades de control de
transmisión, que controlan la función del transmisor de acuerdo con
los valores de referencia para las intensidades y niveles de
energía.
El sistema con procesador(es) de escáner
también trata y produce los resultados que no son necesarios desde
un punto de vista terapéutico, pero que están actualizados respecto
al análisis por la imagen del tejido. El procesador de escáner
procesa las señales del escáner respecto a los resultados
dimensionales (2D), resultados del movimiento temporal (y
exposición) e imagen del líquido en color. Esto último se logra
mediante combinación de señales Doppler y señales de eco (2D).
Las figuras 12, 13 y 14 representan diagramas de
bloque de las configuraciones del sistema respecto al procesador del
escáner para el análisis por la imagen del tejido, de los fluidos y
cuantificaciones doppler PW/CW, respectivamente. En la figura 12, se
muestra el procesado del escáner de señales reflejadas como una
función de la profundidad del tejido, en donde se han colocado los
circuitos, los tipos de amplificadores y los distintos filtros, etc.
La figura 13 representa un diagrama de bloque para el procesamiento
del escáner de las señales doppler PW y CW, donde las señales
doppler son la señal de la frecuencia modulada cuya frecuencia es la
frecuencia doppler. En el diagrama se muestra la organización de
amplificadores, unidades de mezclado, filtros, transformadores, etc.
La figura 14 muestra un diagrama para el procesado del escáner para
el análisis por la imagen de flujo en color. Se muestran los
diversos componentes (filtros, circuitos, etc.) del sistema.
En relación con el análisis por la imagen del
tejido dinámico (en colores), los parámetros de señales importantes
se extraen y transmiten mediante un ordenador estándar a una unidad
de exposición conversora de escáner y un monitor. Los resultados
también pueden transferirse a una unidad de memoria para congelar
imágenes o transferirlas a una CPU externa para su procesado
posterior.
Para una referencia general y comparación del
diseño y estructura de aparatos de ultrasonidos, véase la referencia
de Angelsen (1996).
Basándose en la influencia mecánica (externa), e
intensidades de energía en la localización del tumor por encima de
un nivel crítico, con o sin cavitación, se pueden obtener
combinaciones de efectos térmicos y fuerzas de cizallamiento dentro
de las células cancerosas de tal modo que se produce la ruptura de
la célula o de su membrana y/o en combinación con la lesión de
orgánulos. Con los procesos apoptóticos/necróticos en combinación
con, o en lugar de efectos de resonancia, con o sin combinaciones
adicionales de tratamiento quimioterapéutico con choques acústicos,
es posible atacar selectivamente las células cancerosas desde varios
ángulos (simultáneamente) y de este modo maximizar la probabilidad
de destrucción selectiva de células cancerosas.
Adicionalmente, el procedimiento representará el
tratamiento de un área de tejido/parte corporal mayor (sin
tratamiento focalizado) con un mínimo riesgo de lesión a tejidos
adyacentes u órganos.
La determinación de frecuencias naturales
mediante el uso de tasas de amplitud respecto a las células,
cancerosas y normales, o en combinación con las frecuencias
apoptóticas/necróticas y los consiguientes niveles de energía
acumulados, pueden realizarse exponiéndolos a una transmisión
acústica de un cristal piezoeléctrico (estándar) y/o transductores
(estándares), en combinación con un generador de pulso, en donde los
movimientos (tasas de amplitud) respecto a las células diversas
pueden registrarse mediante un interferómetro de láser con
sensibilidad suficiente, o las tasas de absorción de energía se
cuantifican con la utilización de diversos transductores, en
relación con la preparación experimental de la figura 6.
Las intensidades y los niveles de energía
acumulados para la destrucción de diversos tipos de
cánceres/tejidos, con la posibilidad de función de etapa (tiempo),
se establecen experimentalmente, junto con los umbrales para impedir
(reducir) la lesión de tejido sano. Los análisis empíricos
equivalentes se realizaron para establecer las frecuencias
apoptóticas/necróticas por separado y los consiguientes niveles de
energía acumulados.
Basándose en los procedimientos empíricos
indicados anteriormente, se establecieron los siguientes
procedimientos:
Una librería de resultados empíricos para
resonancia mecánica (óptima), \omega_{cn} (t), en donde n
representa diversas frecuencias de resonancia (óptima), para
distintos tipos de tejido/cáncer, c, con la posibilidad adicional de
una función de etapa (tiempo, t).
Una librería de resultados empíricos para las
frecuencias apoptóticas/necróticas, \omegac apoptosis m (t), en
donde m representa diversos valores para frecuencias de apoptosis,
para distintos tipos de cáncer/tejidos, c, con la posibilidad
adicional de una función de etapa (tiempo, t).
Una librería de resultados empíricos para el
fármaco quimioterapéutico, d, con las frecuencias correspondientes
(choque), \omega_{dmc} (t), en donde dm representa diversas
frecuencias, para distintos tipos de cáncer/tejido, c, con la
posibilidad adicional como una función de etapa (tiempo, t).
Una librería de resultados empíricos de niveles
de intensidad crítica, Ic_{cr\text{í}tica \ \mu} (t), en donde
Ic_{cr\text{í}tica \ \mu} (t) representa niveles de intensidad
crítica con respecto a la destrucción selectiva de células para
tipos distintos de cáncer/tejidos (incluyendo tejido normal), c, con
la posibilidad adicional de una función de etapa (tiempo, t)
respecto a \mu. La frecuencia de resonancia óptima está
representada por \mu, respecto a una frecuencia de resonancia
aislada, a una frecuencia de apoptosis/necrosis aislada o la
aplicación de un fármaco quimioterapéutico, d, con la frecuencia
correspondiente (choque) aislada.
Una librería de resultados empíricos para niveles
de energía críticos, Wc_{cr\text{í}tica \ \mu} =
Ic_{cr\text{í}tica \ \mu} T crítica (t), en donde
Wc_{cr\text{í}tica \ \mu} representa los niveles de energía
acumulados críticos (por unidad de área) para diferentes tipos de
tejido/cáncer (incluyendo el tejido normal), c, con la posibilidad
adicional de una función de etapa (tiempo, t) respecto
\hbox{a
\mu .}
El vector(es) respecto al
tumor(es)/metástasis, combinados con los resultados del
escáner, proporcionarán las eficiencias de energía iniciales e
intensidades a las diversos transductores y el cálculo de las
intensidades y niveles de energía acumulados en los extremos del
vector(es) (tumores). Estos procedimientos representan el
proceso endógeno.
El aparato/sistema comparará endógenamente las
intensidades relevantes calculadas y los niveles de energía
acumulados con los valores relevantes de la librería y determinará
el paro o continuación de la transmisión del aparato, con la
posibilidad de un bypass manual.
En una aplicación clínica se aplicará la
utilización del gel o fluido para minimizar la atenuación entre la
transmisión y el objeto en tratamiento.
El algoritmo para el sistema de destrucción
selectiva de células o virus para los seres humanos, animales o
plantas, basado en el aparato indicado previamente, también
incluye:
1. Una librería de datos empíricos para (óptimo)
frecuencias de resonancia mecánica, \omega_{cn} (t), en donde n
representa diversas frecuencias de resonancia (óptima), para
distintos tipos de cáncer/tejidos, c, con la posibilidad adicional
de una función de la etapa (tiempo, t).
2. Librería de datos para frecuencias
apoptóticas/necróticas, \omega_{cn} (t), en donde m representa
diversos valores para las frecuencias apoptóticas, para distintos
tipos de cáncer/tejido, c, con la posibilidad adicional de una
función de etapa (tiempo, t).
3. Librería de datos empíricos para el fármaco
quimioterapéutico, d, con las frecuencias correspondientes (choque),
\omega_{cn} (t), en donde dm representa diversas frecuencias,
para distintos tipos de cáncer/tejido, c, con la posibilidad
adicional de una función de etapa (tiempo, t).
4. Una librería de datos empíricos de niveles de
intensidad crítica, Ic crítica (t), en donde Ic crítica \mu (t)
representa niveles de intensidad críticos respecto a la destrucción
selectiva de células para distintos tipos de cáncer/tejidos
(incluyendo el tejido normal), c, con la posibilidad adicional de
una función de etapa (tiempo, t) respecto a \mu. La frecuencia de
resonancia se representa por \mu, a una frecuencia de resonancia
aislada, a una frecuencia de apoptosis/necrosis aislada o fármaco
quimioterapéutico, d, con la correspondiente frecuencia (choque)
aislada.
5. Una librería de datos empírica para niveles de
energía crítica, Wc_{cr\text{í}tica \ \mu} = Ic_{cr\text{í}tica \
\mu} T crítica (t), en donde Wc_{cr\text{í}tica \ \mu} representa
los niveles de energía acumulados (por unidad de área) para
distintos tipos de cáncer/tejidos (incluyendo tejido normal), c, con
la posibilidad adicional de una función de etapa (tiempo, t)
respecto a \mu. La cual, además, utiliza el algoritmo
siguiente:
- \quad
- 6.1. La aplicación del aparato definido con anterioridad, con la posibilidad de procedimientos diagnósticos estándares, al igual que las combinaciones de rayos X/CT, ultrasonido, MR, biopsia, etc., permite diagnosticar un cáncer específico, c (t), y determinar la localización del tumor(es) y o la metástasis, lo que define el vector(es) respecto al tumor(es).
- \quad
- 6.2. En combinación con una o más de las opciones de tratamiento siguientes:
- \quad
- - Utilización de frecuencias óptimas, frecuencias de apoptosis/necrosis y de resonancia
- \quad
- 6.2.1 Siempre que \omega_{cn} (t) = \omega_{c \ apoptosis} (t), sino ir a 6.2.2.
- \quad
- Dado el vector(es) para c.
- \quad
- 6.2.1.1. Seguir la transmisión definida por frecuencias de acuerdo con el párrafo 1.
- \quad
- 6.2.1.2. En donde las intensidades iniciales y la energía total se maximizan, y se someten a umbrales definidos por los párrafos 4 y 5, W > W_{apoptosis}.
- \quad
- Utilización de la frecuencia de resonancia aislada - las frecuencias de apoptosis/necrosis son diferentes.
- \quad
- 6.2.2 Siempre que \omega_{cn} (t)\lozenge \omega_{c \ apoptosis} (t)
- \quad
- Dado el vector(es) para c.
- \quad
- 6.2.2.1. Seguir la transmisión definida por frecuencias de acuerdo con el párrafo 1.
- \quad
- 6.2.2.2. En donde las intensidades iniciales y la energía total se maximiza, se somete a umbrales definidos por los párrafos 4 y 5.
- \quad
- Utilización de la frecuencia de apoptosis/necrosis aislada - las frecuencias de resonancias son diferentes.
- \quad
- 6.2.3. Siempre que \omega_{cn} (t)\lozenge \omega_{c \ apoptosis} (t)
- \quad
- Dado el vector(es) a c.
- \quad
- 6.2.3.1. Seguir la transmisión definida por frecuencias de acuerdo con el párrafo 2, W > W_{apoptosis}.
- \quad
- 6.2.3.2. En donde las intensidades iniciales y la energía total se maximiza, se somete a umbrales definidos por los párrafos 4 y 5.
- \quad
- Utilización de fármacos quimioterápicos y choque acústico aislado.
- \quad
- Dado el vector(es) para c.
- \quad
- 6.2.4.1. Seguir la transmisión definida por frecuencias de acuerdo con el párrafo 3.
- \quad
- 6.2.4.2. En donde las intensidades iniciales y la energía total se maximiza, se somete a umbrales proporcionados por los párrafos 4 y 5.
- \quad
- Combinar la utilización de la frecuencia de resonancia, frecuencia de apoptosis/necrosis y fármacos quimioterapéuticos en combinación con los acústicos.
- \quad
- Dado el vector(es) para c.
- \quad
- 6.2.5.1. Seguir las transmisiones secuenciales y/o paralelas definidas por las frecuencias y de acuerdo con los párrafos 1, 2 y 3, W > W_{apoptosis}.
- \quad
- 6.2.5.2. En donde las intensidades iniciales y la energía total se maximiza, se somete a umbrales proporcionados por los párrafos 4 y 5.
- \quad
- 6.2.6. En combinación con los párrafos 6.2.1 a 6.2.5 con la aplicación adicional con otras opciones de tratamiento convencional.
- \quad
- 6.2.7. En combinación con los párrafos 6.2.1 a 6.2.6 en donde el tejido o los órganos se han expuesto a transductores con localización in situ mediante un catéter, sonda u otro instrumento similar.
- \quad
- 6.2.8. En combinación con los párrafos 6.2.1 a 6.2.7, en donde los datos proporcionados por los párrafos 1 a 5 se sustituyen por los específicos de una biopsia de un ser humano (o animal o planta) respecto al cáncer.
- \quad
- 6.2.9. En combinación con los párrafos 6.2.1 a 6.2.8 con los ajustes de otros tipos de células o virus.
La presente invención no se limita al aparato
descrito, sino que pretende incluir todas las modificaciones dentro
del ámbito de protección previsto por las reivindicaciones anexadas.
Las disposiciones diversas para el tratamiento de tejidos o fluidos
corporales, por ejemplo sangre, fuera del cuerpo en un recipiente
especial, preparaciones diversas para el tratamiento in situ,
por tubos o venas/arterias o mediante orificios naturales del
cuerpo, transductores de diseños geométricos de diversas medidas,
control automático y guía de transductores, la combinación del
aparato con MR o cualquier otro dispositivo de escáner para
detección de necrosis en tiempo real, para retroalimentación en
tiempo real a la unidad de guía y control, colocación de
transductores en aparatos movibles, arreglo para la revisión y
manejo de pacientes mediante poyatas móviles y/o automáticas,
edificadas total o parcialmente en sistemas o soluciones integradas,
siempre que estén abarcadas por el ámbito de la invención previsto
en las reivindicaciones, todas son variaciones obvias para ser
realizadas por un experto en la materia. Todas las figuras y
esquemas se han de interpretar a título ilustrativo y no como
limitantes de la invención.
Albert, A. y col. (1995);
"Molecular Biology of the Cell", Garland Publishing
Inc., USA.
Angelsen, B.A.J. (1996); "Waves,
signals and signal processing in medical ultrasonic",
Norwegian University of Science and Technology, Trondheim,
Norway.
Ashush, H., Rozenszajn, L.A., y
col., (2000); "Apoptosis induction of human myeloid
leukemic cells by ultrasound exposures", Cancer Res. Feb
15.60(4).
Bereiter-Hahn, J.
(1987); "Mechanical principles of architecture of
eukaryotic cells", "Cytomechanics",
Bereiter-Hahn, J., y col., (ed),
Springer-Verlag, Tyskland.
Drew, J.H. (1974); "Stability of
certain periodic solutions of a forced system with hysteresis",
International Journal of non-linear
mechanics, 9.
Fleming, I.D. (1997); "American
Joint Committee on Cancer - Cancer Staging Manual", Lippincott
Williams & Wilkins Publishers, USA.
Hedrick, W.R. y col., (1995);
"Ultrasound physic and Instrumentation", Mosby, USA.
JNCI, (2001); Database; Journal of The
National Cancer Institute, USA.
Kato, M., Ioritani, N. y col.,
(2000); "Mechanisms of anti-tumor effect of
combination of bleomycine and shock waves", Jpn J Cancer Res
Oct; 91(10).
Kumar, S. (ed) (1999); "Apoptosis,
Biology and Mechanisms", Springer-Verlag,
Alemania.
Maruyama, M., Asano, T., y col.,
(1999); "Application of high energy
shock-waves to cancer treatment in combination with
cisplatin and ATX-70", Anticancer Res
May-June; 19(3A).
NCI, (2001); Database, National Cancer
Institute/CancerNet, USA.
NIH, (2001); "Computational Molecular
Biology - Databases", National Institute of Health,
USA.
Robb, R.A. (1995);
"Three-dimensional biomedical Imaging: principles
and practice", VCH, USA.
Wörle, K., Steinbach, P.,
Hofstadter, F. (1994); "The combined effects of
high-energy shock waves and cytostatic drugs or
cytokines on human bladder cancer cells", Cancer Cells,
enero; 69(1).
Patente danesa, DE 44 14239, (1994), Vorrichtung
zur Behandlung von Krankhaften Zellen im lebenden körper.
Patente americana, US 6.113.558 (2000), Pulsed
mode lysis method.
Patente americana, US 5.984.882, (1999), Method
for prevention and treatment of cancer and other proliferative
diseases with ultrasonic energy.
Patente Americana, US 5.908.441, (1999), Resonant
frequency therapy device.
Patente americana, US 5.899.857, (1999), Medical
treatment method with scanner input.
Patente Americana, US 5.827.204 (1998), Medical
noninvasive operations using focused modulated high power
ultrasound.
Patente americana, US 5.725.482 (1998), Method
for applying high-intensity ultrasonic waves to a
target volume within a human or animal body.
Patente Americana, US 5.664.570, (1997),
Apparatus for applying high-intensity ultrasonic
waves to a target volume within a human or animal body.
Patente Americana, US 5.413.550, (1995),
Ultrasound therapy system with automatic dose control.
Patente Americana, US 5.694.936, (1997),
Ultrasonic apparatus for thermotherapy with variable frequency for
suppressing cavitation.
Patente Americana, US 5.209.221, (1993),
Ultrasonic treatment of pathological tissue.
Patente Americana, US 5.165.412 (1992), Shock
wave medical treatment apparatus with exchangeable imaging
ultrasonic wave probe.
Patente Americana, US 4.989.588, (1991), Medical
treatment device utilizing ultrasonic wave.
Patente Americana, US 4.867.141 (1989), Medical
treatment device utilizing ultrasonic wave.
Patente Americana, US 4.622.952, (1986), Cancer
treatment method.
Patente Americana, US 4.315.514 (1982), Method
and apparatus for selective cell destruction.
Solicitud de patente americana US 20010007666
(2001), Enhanced transport using membrane disruptive agents.
Solicitud de patente americana US 20010002251
(2001), Intracellular sensitizers for sonodynamic therapy.
Claims (3)
1. Aparato (1) para la destrucción selectiva de
células dentro de un organismo vivo (2) que comprende,
- un transmisor acústico (6) que está preparado
para transmitir una señal acústica a una primera región (3) del
organismo, y
- una unidad control (7) diseñada para controlar
las características asociadas con la señal acústica, incluyendo
fijar la frecuencia para al menos un componente de la señal a un
determinado valor de frecuencia que cause que las células cancerosas
específicas (5) dentro de la primera región celular (3) se dañen o
destruyan bajo la influencia de la señal,
- el aparato comprende además un dispositivo de
cuantificación de la absorción (8) que proporciona datos de la
absorción acústica de una segunda región del organismo, incluyendo
dicha segunda región celular (4) las células específicas (5),
- unidad control (7) preparada para obtener un
valor de frecuencia de resonancia o un valor de frecuencia
apoptótica asociado con propiedades para células específicas (5) de
un dispositivo del computador (9),
- unidad control (7) preparada además para
utilizar el mencionado valor de frecuencia de resonancia o valor de
frecuencia apoptótica como el valor de frecuencia determinada, y
- unidad de control (7) preparada para controlar
la potencia de la señal, basada en los datos de absorción
proporcionados por el dispositivo de cuantificación de la absorción
(8),
que se caracteriza
porque
- la unidad control (7) está preparada para
obtener a partir del dispositivo del computador (9) un nivel de
energía acumulada crítica asociada con las propiedades de las
células específicas (5), y
- la unidad control (7) está preparada para
controlar la potencia de la señal acústica durante un periodo de
exposición, de tal manera que la energía total durante el periodo de
exposición no exceda el nivel de energía acumulado crítico.
2. Aparato de acuerdo con la reivindicación
1,
que se caracteriza
porque
- la unidad control (7) está preparada para
obtener un nivel de potencia asociado con las propiedades de las
células específicas (5) a partir del dispositivo del computador (9),
y
- la unidad control (7) está preparada para
controlar la potencia de la señal acústica de tal manera que no se
exceda el nivel de potencia crítico.
3. Aparato de acuerdo con la reivindicación 1 ó
2,
caracterizado
porque
la unidad control (7) está preparada para obtener
a partir del dispositivo del computador (9) un valor de frecuencia
correspondiente con los datos empíricos para un fármaco
quimioterapéutico asociado con propiedades de las células
específicas (5) y un nivel de potencia asociado con las propiedades
de las células específicas (5) y
la unidad de control (7) está preparada para
utilizar dicho valor de frecuencia correspondiente con los datos
empíricos mencionados para dicho fármaco quimioterapéutico como la
frecuencia determinada y para controlar la potencia de la señal
acústica de tal manera que no se exceda el nivel de potencia
crítico.
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| US20120330283A1 (en) * | 2011-06-23 | 2012-12-27 | Elwha LLC, a limited liability company of the State of Delaware | Systems, devices, and methods to induce programmed cell death in adipose tissue |
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| US9993535B2 (en) | 2014-12-18 | 2018-06-12 | Siwa Corporation | Method and composition for treating sarcopenia |
| US10358502B2 (en) | 2014-12-18 | 2019-07-23 | Siwa Corporation | Product and method for treating sarcopenia |
| CN109071675A (zh) | 2016-02-19 | 2018-12-21 | Siwa有限公司 | 使用高级糖化终产物(age)的抗体治疗癌症、杀死转移性癌细胞和预防癌症转移的方法和组合物 |
| CA3057829A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Siwa Corporation | Anti-age antibodies for treating neurodegenerative disorders |
| EP3475306A1 (en) | 2016-06-23 | 2019-05-01 | Siwa Corporation | Vaccines for use in treating various diseases and disorders |
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| US10995151B1 (en) | 2017-01-06 | 2021-05-04 | Siwa Corporation | Methods and compositions for treating disease-related cachexia |
| EP3609923A1 (en) | 2017-04-13 | 2020-02-19 | Siwa Corporation | Humanized monoclonal advanced glycation end-product antibody |
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| WO2020223242A1 (en) * | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Mechanobiologics Llc | Systems and methods for cancer treatment |
| WO2020223359A1 (en) * | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Mechanobiologics Llc | Systems and methods for immersion mechanotherapy |
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Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4216766A (en) * | 1979-09-07 | 1980-08-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Treatment of body tissue by means of internal cavity resonance |
| US4315514A (en) * | 1980-05-08 | 1982-02-16 | William Drewes | Method and apparatus for selective cell destruction |
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| US5209234A (en) * | 1987-10-02 | 1993-05-11 | Lara Consultants S.R.L. | Apparatus for the non-intrusive fragmentation of renal calculi, gallstones or the like |
| US6088613A (en) * | 1989-12-22 | 2000-07-11 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound |
| US5361767A (en) * | 1993-01-25 | 1994-11-08 | Igor Yukov | Tissue characterization method and apparatus |
| WO1994024953A1 (de) * | 1993-04-24 | 1994-11-10 | Erich Theuer | Vorrichtung zur behandlung von krankhaften zellen im lebenden körper |
| US5984882A (en) * | 1996-08-19 | 1999-11-16 | Angiosonics Inc. | Methods for prevention and treatment of cancer and other proliferative diseases with ultrasonic energy |
| US5899857A (en) * | 1997-01-07 | 1999-05-04 | Wilk; Peter J. | Medical treatment method with scanner input |
| WO1998055605A1 (en) * | 1997-06-04 | 1998-12-10 | William Drewes | Method of destroying cells via resonant destruction of intracellular structures |
| US6576875B1 (en) * | 1998-10-27 | 2003-06-10 | Fraunhofer-Gesellschaft Zur Forderung Der Angewandten Forschung E. V | Method and device for controlling a targeted thermal deposition into a material |
| US6974425B2 (en) * | 2000-04-28 | 2005-12-13 | Georgia Tech Research Corporation | Apparatus and method for implementing hydro-acoustic therapy for the lungs |
-
2000
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-
2001
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