ES2247607T3 - Uso de beta-interferones para tratar la restenosis. - Google Patents

Uso de beta-interferones para tratar la restenosis.

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ES2247607T3 ES96940704T ES96940704T ES2247607T3 ES 2247607 T3 ES2247607 T3 ES 2247607T3 ES 96940704 T ES96940704 T ES 96940704T ES 96940704 T ES96940704 T ES 96940704T ES 2247607 T3 ES2247607 T3 ES 2247607T3
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Abstract

EN LA PRESENTE SE DESCRIBE EL USO DE BETA-INTERFERON HUMANO PARA TRATAR O PREVENIR LA RESTENOSIS CORONARIA.

Description

Uso de \beta-interferones para tratar la restenosis.
Campo de la invención
La presente invención está dirigida al uso de interferón-\beta humano nativo o recombinante, particularmente Betaserón, en el tratamiento de la restenosis en humanos, particularmente la restenosis coronaria.
Antecedentes de la invención
La restenosis coronaria es un estrechamiento de la arteria coronaria en el sitio de lesión vascular subsiguiente a angioplastia transluminal coronaria con balón. La misma puede ocurrir también después de endarterectomía y arteriectomía. Aunque las interacciones exactas de los factores que contribuyen a la restenosis coronaria están actualmente sin ser clarificadas por completo, la característica identificadora es la proliferación de células musculares lisas coronarias, normalmente en reposo, en el sitio de lesión de la pared arterial coronaria después del procedimiento quirúrgico. Durante este período, las células endoteliales en la pared arterial proliferan también a fin de restablecer una superficie endotelial luminal intacta. De acuerdo con ello, un perfil ideal para un compuesto destinado a la prevención de la restenosis coronaria sería un compuesto que inhibiera el crecimiento de las células musculares lisas sin efecto alguno o con un efecto estimulante sobre la proliferación de las células endoteliales.
Los interferones son parte los mecanismos de defensa naturales del cuerpo. Se sabe que poseen propiedades antivíricas, antitumorales e inmunoreguladoras y son específicos de especie en su utilidad y función. Los interferones de tipo I incluyen interferón-\alpha e interferón-\beta. Los interferones de tipo II incluyen el interferón-\gamma. El interferón-\beta humano está disponible como un producto producido naturalmente por los fibroblastos humanos y como producto recombinante. Es particularmente interesante el tipo de interferón-\beta humano recombinante conocido comercialmente en los Estados Unidos como Betaserón (interferón-\beta_{ser17}), que se describe en la Patente U.S. No. 4.588.585 (Cetus Corporation) como útil en la regulación del crecimiento celular en humanos, en el tratamiento de enfermedades víricas y en la estimulación de la actividad de las células agresoras naturales.
Se ha demostrado que el interferón-\beta humano disminuye la proliferación (inducida por el suero) en las células musculares lisas de la vena safena humana (Palmer et al., Laboratory Investigation (1992), Vol. 66, No. 6, pp. 715-721); y se ha demostrado que el interferón-\alpha/\beta de conejo disminuye la proliferación en las células musculares lisas de la aorta del conejo (Fukumoto et al., Biochemical and Biophysical Research Communications (1988), Vol. 257, No. 1, pp. 337-345).
Se ha demostrado que el interferón-\alpha humano y el interferón-\beta humano son antiproliferantes en las células endoteliales microvasculares dérmicas humanas in vitro (Ruszczak et al., J. Invest. Dermatol. (1990), Vol. 95, pp. 693-699), y aumentan la formación de estructuras tubulorreticulares en las células endoteliales humanas cultivadas (Hammer et al., Ultrastructure Pathol. (1992), Vol. 16, pp. 211-218). Se ha demostrado que el interferón-\alpha/\beta de rata no tiene efecto alguno sobre la proliferación de las células endoteliales pulmonares de la rata cultivadas (Dupont et al., J. Clin. Invest. (1992), Vol. 89, pp. 197-202).
Se ha descubierto ahora que el interferón-\beta humano, particularmente Betaserón, es eficaz en el tratamiento de la restenosis coronaria en humanos por inhibir selectivamente la proliferación de la célula muscular lisa coronaria en el sitio de la lesión vascular después de un procedimiento quirúrgico, mientras que no tiene efecto inhibidor alguno sobre la proliferación normal de las células endoteliales coronarias después del procedimiento.
Sumario de la invención
La presente invención está dirigida al uso de interferón-\beta humano para la preparación de composiciones farmacéuticas para tratamiento o prevención de la restenosis, y en particular, la restenosis puede ser restenosis coronaria. En los usos de la invención, el interferón-\beta humano puede actuar como inhibidor o puede prevenir la proliferación de las células musculares lisas coronarias mientras que no tiene efecto inhibidor alguno sobre la proliferación de las células endoteliales coronarias. Por ejemplo, el interferón-\beta humano puede actuar como inhibidor de la proliferación de las células musculares lisas coronarias en un sitio de lesión vascular después de angioplastia (transluminal coronaria con balón), endarterectomía o arteriectomía. Preferiblemente, el interferón-\beta utilizado en la invención es Betaserón, es decir, interferón-\beta_{ser17}, que se produce por medios recombinantes.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico que demuestra el efecto de Betaserón (1000 UI/ml) sobre el crecimiento de las células endoteliales coronarias.
La Figura 2 es un gráfico que demuestra el efecto de Betaserón (1000 UI/ml) sobre el crecimiento de las células musculares lisas coronarias.
\newpage
La Figura 3 es un gráfico que demuestra el efecto de Betaserón sobre la incorporación de timidina en las células musculares lisas coronarias humanas y las células endoteliales coronarias humanas.
La Figura 4 es una tabla que demuestra el efecto de Betaserón (1000 UI/ml) sobre la incorporación de timidina en diferentes tipos y variedades de células humanas (cada variedad es un individuo).
Descripción detallada de la invención Definiciones
Tal como se utilizan en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a no ser que se especifique lo contrario, los términos que siguen tienen el significado indicado a continuación:
"Interferón-\beta" o "\beta-interferones" incluye interferones de Tipo I nativos y recombinantes que exhiben las mismas o similares características farmacéuticas que los interferones Tipo I conocidos comúnmente como interferón-\beta-1a e interferón-\beta-1b.
"Interferón-\alpha/\beta" hace referencia a una mezcla no especificada de interferón-\alpha e interferón-\beta Tipo I, por ejemplo, interferón-\alpha/\beta de rata.
"Betaserón" hace referencia al interferón-\beta humano producido recombinantemente, en el cual el residuo cisteína de la posición 17 ha sido reemplazado por serina, es decir, interferón-\beta_{ser17}, como se describe y reivindica en la patente U.S. No. 4.588.585.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" hace referencia a aquella cantidad de interferón-\beta humano, particularmente Betaserón, que, cuando se administra a un humano que se encuentra en la necesidad de ello, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define más adelante, para la restenosis, particularmente restenosis coronaria. La cantidad de interferón-\beta humano que constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del interferón-\beta humano utilizado, la gravedad de la restenosis, y la edad y el peso corporal del humano a tratar, pero puede ser determinada rutinariamente por una persona con experiencia ordinaria en la técnica teniendo en cuenta su propio conocimiento y esta descripción.
"Terapia" o "tratamiento", tal como se utiliza en esta memoria, abarca el tratamiento de la restenosis, particularmente la restenosis coronaria, en un humano, restenosis que es aliviada por la prevención o inhibición de la proliferación de las células musculares lisas coronarias en el sitio de lesión vascular después de angioplastia, endarterectomía o arteriectomía.
Demostración de la utilidad y administración A. Demostración de la utilidad
La presente invención está dirigida al uso de interferón-\beta para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de la restenosis, particularmente restenosis coronaria. En particular, esta invención está dirigida al uso de Betaserón para tratar o prevenir la restenosis coronaria. Esta utilidad fue demostrada por ensayos in vitro que medían a) la incorporación de timidina (un componente necesario de la proliferación celular) en las células apropiadas, por ejemplo, células musculares lisas coronarias y células endoteliales coronarias, por la determinación de la ^{3}H-timidina insoluble en ácido presente en las células después de estimulación con suero en presencia o ausencia de diferentes concentraciones de Betaserón; y b) crecimiento de las células apropiadas en respuesta a la presencia o ausencia de cierta cantidad de Betaserón a lo largo del tiempo utilizando, por ejemplo, el método del azul de metileno o el método del contador Coulter. Los resultados de los ensayos, como se ilustran en las Figuras 1 a 4, demuestran la capacidad de Betaserón para inhibir la proliferación de las células musculares lisas coronarias humanas mientras que no tiene efecto inhibidor alguno sobre la proliferación de las células endoteliales arteriales
coronarias.
B. Administración
La administración de interferón-\beta humano, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, puede llevarse a cabo por cualquiera de los modos de administración o agentes aceptados para atender a utilidades similares. Así, la administración puede ser, por ejemplo, oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica, o rectal, en forma de sólido, semi-sólido, polvo liofilizado, o formas de dosificación líquidas, tales como por ejemplo, tabletas, supositorios, píldoras, cápsulas de gelatina elásticas blandas y de gelatina dura, polvos, soluciones, suspensiones, o aerosoles, o análogas, preferiblemente en formas unitarias de dosificación adecuadas para administración simple de dosis precisas. Las composiciones incluirán un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y el interferón-\beta humano como el o uno de los agentes activos, y, adicionalmente, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc.
Generalmente, dependiendo del modo de administración propuesto, las composiciones farmacéuticamente aceptables contendrán aproximadamente 1% a aproximadamente 99% en peso de un interferón-\beta humano, y 99% a 1% en peso de un excipiente farmacéutico adecuado. Con preferencia, la composición contendrá aproximadamente 5% a 75% en peso de un interferón-\beta humano, siendo el resto excipientes farmacéuticos adecuados.
La ruta preferida de administración es la parenteral, utilizando un régimen de dosificación diaria conveniente que puede ajustarse de acuerdo con el grado de gravedad de la restenosis a tratar. Para dicha administración parenteral, una composición farmacéuticamente aceptable que contiene un interferón-\beta humano puede formarse por los métodos expuestos en las patentes U.S. Núms. 4.462.940, 4.588.585 y 4.992.271.
En general, una dosis diaria terapéuticamente eficaz de interferón-\beta útil para tratar la restenosis es 0,25 mg (8 millones de UI) inyectada subcutáneamente en días alternos.
Los ejemplos específicos que siguen se proporcionan como guía para ayudar en la práctica de la invención, y no tiene por objeto constituir una limitación del alcance de la invención. Las células utilizadas en los ejemplos que siguen eran células musculares lisas coronarias humanas y células endoteliales coronarias humanas obtenidas de Clonetics, Inc. en San Diego, California.
Ejemplo 1
El ensayo in vitro siguiente se condujo para ilustrar el efecto de Betaserón sobre la incorporación de timidina en ciertas células (véase, v.g., "Cell Culture for Biochemists", R.L.P. Adams, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, Países Bajos, 1985).
1)
Se sembraron las células en placas de 24 pocillos a una densidad de 25.000 células/pocillo en su medio de crecimiento ordinario (1 ml/pocillo). Las células se dejaron crecer hasta 75% de confluencia (esto requirió aproximadamente 72 horas) en una incubadora a 37ºC con 5% de CO_{2}.
2)
El medio de crecimiento se reemplazó luego con medio basal (sin suero o suplementos de factores de crecimiento), 1 ml/pocillo. Las células se incubaron luego durante 48 horas en estas condiciones.
3)
El medio basal se reemplazó luego con medio basal nuevo (1 ml/pocillo) que se había complementado con FBS (suero bovino fetal) al 5%, 2 mCi/ml de ^{3}H-timidina (Amersham Cat. #TRA61), y timidina no radiactiva, dando como resultado una concentración total de timidina de 2 mM.
4)
Inmediatamente después del paso anterior, se introdujo Betaserón en el vehículo apropiado, sin sobrepasar la adición de 10 ml por pocillo.
5)
Las células se incubaron luego durante 48 horas.
6)
Las células se lavaron después dos veces (1 ml/lavado) con PBS (solución salina tamponada con fosfato) enfriada en hielo, seguido por dos lavados (1 ml/lavado) en TCA (ácido tricloroacético) al 10% enfriado en hielo. Cada lavado con TCA se dejó permanecer en contacto con las células durante 5 minutos. Esto fue seguido por un solo lavado (1 ml/pocillo) en etanol al 100% enfriado en hielo. Se retiró luego el etanol y las células se dejaron secar durante 10 minutos.
7)
Se añadieron 500 ml de KOH 1 N a cada pocillo. Las placas se agitaron luego durante aproximadamente 2 horas a la temperatura ambiente. Se inspeccionaron después las células por microscopía para confirmar que las mismas se habían disuelto.
8)
Los extractos KOH/células se transfirieron luego a viales de centelleo que contenían 4,5 ml de centelleante Aquasol-2 (Dupont).
9)
Se añadieron a cada pocillo 500 ml de CH_{3}COOH 1 N, y la mezcla resultante se transfirió al vial de centelleo correspondiente.
10)
Se taparon los viales de centelleo, se agitaron mediante sacudidas hasta transparencia, y se determinó la cantidad de ^{3}H-timidina presente por espectrometría de centelleo de líquidos.
Se sometieron a este ensayo células musculares lisas coronarias humanas y células endoteliales coronarias humanas de diversos individuos (designado cada individuo como una "variedad"), ilustrándose los resultados del ensayo en las Figuras 3 y 4. Como demostraron los resultados, Betaserón inhibía la proliferación de las células musculares lisas coronarias de una variedad (es decir, de un individuo) y no tenía efecto alguno o efecto estimulante alguno sobre la proliferación de las células endoteliales coronarias de la misma variedad.
Ejemplo 2
El ensayo in vitro siguiente se condujo para ilustrar el efecto de Betaserón sobre el crecimiento de ciertas líneas de células (véase, v.g., "A Rapid and Convenient Assay for Counting Cell Cultured in Microwell Plates: Application for Assessment of Growth Factors", Journal of Cell Science (1989), Vol. 92, pp. 513-518).
1)
Las células del tejido a ensayar se sembraron en placas de 24 pocillos a una densidad de 10.000 células/pocillo en su medio de crecimiento ordinario (1 ml/pocillo). Las células se incubaron luego 24 horas en una incubadora a 37ºC, 5% CO_{2}.
2)
El medio de crecimiento se reemplazó luego con medio basal (sin suero o suplementos de factores de crecimiento) (1 ml/pocillo). Las células se incubaron luego durante 48 horas en estas condiciones.
3)
El medio basal se reemplazó luego con medio basal nuevo (1 ml/pocillo) que se había complementado con FBS (suero bovino fetal) al 5%.
4)
Inmediatamente después del paso anterior, se introdujo Betaserón (en el disolvente apropiado) en cada pocillo, sin exceder de 10 ml por pocillo.
5)
Las células se incubaron luego 1 a 5 días, terminando cada día el crecimiento de una serie completa de células tratadas y de control. La terminación se realizó por lavado de las células una sola vez con 1 ml de PBS (solución salina tamponada con fosfato), seguido por adición de formalina tamponada al 10% (1 ml/pocillo). Se dejó la formalina en los pocillos, y las placas se guardaron a 0º a 5ºC hasta el final del ensayo.
6)
después que se hubo fijado la última placa, se sometieron todas las placas a retirada de la formalina, y un solo lavado en tampón de borato 10 mM, pH 8,5 (1 ml/pocillo).
7)
Se añadió a cada pocillo azul de metileno (250 ml, 1%) en tampón de borato 10 mM, pH 8,5, y se dejó durante 30 minutos a la temperatura ambiente.
8)
Se retiró luego el azul de metileno, y las células se sometieron a 3 lavados en tampón de borato 10 mM, pH 8,5 (1 ml/pocillo).
9)
El azul de metileno retenido por las células se eluyó por adición a cada pocillo de 500 ml de etanol al 50%/HCl 0,1 N al 50%. Las placas se agitaron luego 5 minutos a temperatura ambiente.
10)
Se retiró de cada pocillo el extracto azul de metileno/células (200 ml) y se transfirió a una placa de microtitulación de 96 pocillos.
11)
Se leyó la absorbancia (650 nm) en un lector de placas.
En esta prueba se ensayaron células musculares lisas coronarias humanas y células endoteliales coronarias humanas, ilustrándose los resultados de la prueba en las Figuras 1 y 2. Como demostraron los resultados, Betaserón no tenía efecto alguno o tenía un efecto estimulante sobre el crecimiento de las células endoteliales coronarias humanas de una variedad y tenía un efecto inhibidor sobre el crecimiento de las células musculares lisas coronarias de la misma variedad.

Claims (5)

1. Uso de interferón-\beta humano para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de la restenosis.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual la restenosis se produce en la arteria coronaria.
3. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el cual el interferón-\beta humano inhibe o previene la proliferación de células musculares lisas coronarias mientras que no tiene efecto inhibidor alguno sobre la proliferación de las células endoteliales coronarias.
4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual el interferón-\beta humano es selectivo en la inhibición de la proliferación de las células musculares lisas coronarias en el sitio de lesión vascular subsiguiente a angioplastia, endarterectomía o arteriectomía.
5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual el interferón-\beta humano es interferón-\beta_{ser17}.
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