ES2248131T3 - Combinacion de loteprednol y agonistas de adrenoceptor beta2 y su utilizacion por inhalacion para el tratamiento del asma bronquial. - Google Patents

Combinacion de loteprednol y agonistas de adrenoceptor beta2 y su utilizacion por inhalacion para el tratamiento del asma bronquial.

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ES2248131T3 ES00969304T ES00969304T ES2248131T3 ES 2248131 T3 ES2248131 T3 ES 2248131T3 ES 00969304 T ES00969304 T ES 00969304T ES 00969304 T ES00969304 T ES 00969304T ES 2248131 T3 ES2248131 T3 ES 2248131T3
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Abstract

Preparación farmacéutica que comprende, por separado o conjuntamente, una cantidad eficaz de (i) loteprednol o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) por lo menos un agonista del adrenoceptor /32 en una forma 5 que sea adecuada para su administración simultánea, secuencial o por separado por inhalación para el tratamiento del asma bronquial en mamíferos.

Description

Combinación de loteprednol y agonistas del adrenoceptor \beta2 y su utilización por inhalación para el tratamiento del asma bronquial.
La invención se refiere a una nueva combinación del esteroide suave loteprednol y por lo menos un agonista del adrenoceptor \beta2 para el tratamiento simultáneo, secuencial o por separado por inhalación del asma bronquial, a los medicamentos que comprenden la combinación, a los procedimientos para la producción de dichos medicamentos y a la utilización de la nueva combinación para la producción de medicamentos destinados al tratamiento simultáneo, secuencial o por separado por inhalación del asma bronquial.
Antecedentes de la invención
El número de pacientes que padecen alergias y/o trastornos de las vías respiratorias, tal como el asma bronquial, está aumentando en gran medida en todo el mundo.
Los estudios han demostrado que en los países industrializados, del 5 al 10% de la población padece asma. A pesar de la intensa actividad de investigación, la patogénesis del asma bronquial aún no está completamente clarificada. Aunque en los últimos años se han introducido numerosos, nuevos y eficaces medicamentos en la terapia, el tratamiento de este trastorno aún no es satisfactorio. El hecho de que muchos asmáticos no sean tratados de forma adecuada es alarmante.
El asma bronquial es un trastorno de las vías respiratorias inferiores. Se manifiesta por la contracción de la musculatura lisa bronquial, que conduce a disnea aguda. Además de esta broncoconstricción, sin embargo, la inflamación crónica es importante en el proceso asmático. En determinadas circunstancias, esta enfermedad crónica siempre evolutiva puede conducir a más daño a la membrana mucosa bronquial y por este motivo a cambios estructurales en el árbol bronquial. Como resultado de este daño, puede ocurrir la constricción irreversible de los bronquios. Por consiguiente, es necesario tratar a los asmáticos para que estén exentos de ataques asmáticos agudos y al mismo tiempo se reduzca la inflamación subyacente al trastorno. Para remediar un ataque de asma agudo o para impedir que ocurra, los agonistas del adrenoceptor \beta2 son los más adecuados. Actualmente están en el mercado agonistas \beta2 con actuación a corto y largo plazo. A fin de evitar los efectos secundarios relacionados con el \beta2 adrenoceptor, que en determinadas circunstancias puede ser potencialmente mortal, los agonistas \beta2 adrenoceptores de larga duración deberían administrarse solamente dos veces al día. Sin embargo, puede hacerse uso, si es necesario, de los denominados agonistas del adrenoceptor \beta2 de corta duración. A los asmáticos les gusta utilizar los agonistas del adrenoceptor \beta2, porque eliminan inmediatamente los síntomas agudos. Los medicamentos antiinflamatorios, tales como los corticosteroides, se utilizan menos deliberadamente, ya que no eliminan la apnea y de este modo el paciente es consciente de que no existe mejora alguna en su afección. Sin embargo, la terapia de inhalación complementaria del asma bronquial con corticosteroides "convencionales" mediante agonistas del adrenoceptor \beta2 es una forma conocida de la técnica anterior (Respiratory Medicine, 1997; 91, págs. 587-591).
El loteprednol pertenece a los denominados corticosteroides suaves. Estos denominados corticosteroides suaves (esteroides suaves) se distinguen porque son inactivados por una reacción denominada de una etapa, es decir, por hidrolasas, esterasas, sin implicación de las enzimas citocromo P450 monooxidasas localizadas principalmente en el hígado. Debido a esto, solamente se producen concentraciones muy bajas en el plasma, si es que se producen, que no son suficientes para producir los efectos secundarios clásicos de los corticosteroides tales como retraso del crecimiento, osteoporosis o aumento de la presión intraocular.
Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que la nueva combinación del esteroide suave loteprednol con por lo menos un agonista del adrenoceptor \beta2 presenta ventajas en el tratamiento por inhalación del asma bronquial en mamíferos, en particular en el hombre. La administración de la combinación para el tratamiento tópico por inhalación puede realizarse simultánea, secuencial o separadamente.
En la forma de realización de la invención se utiliza como esteroide suave, loteprednol o sus ésteres farmacéuticamente aceptables, en particular etabonato de loteprednol. La preparación de loteprednol y de etabonato de loteprednol se describe, por ejemplo, en la patente alemana nº DE 31 26 732, la correspondiente patente U.S. nº 4.996.335 y en la correspondiente patente japonesa nº JP-89 011 037.
El loteprednol está autorizado para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica y de la uveitis en los Estados Unidos. En este caso, se demuestra que el loteprednol administrado por vía tópica no aumenta la presión intraocular, a diferencia de los corticosteroides no suaves y podría no detectarse en el plasma (Noble y Goa, BioDrugs 10:329-339, 1998). Como resultado de la reacción en una etapa mencionada, en caso de administración por inhalación, la porción también es activada inmediatamente en el hígado. Esta porción tampoco puede producir por consiguiente efectos secundarios.
Los agonistas del adrenoceptor \beta2 son medicamentos que estimulan selectivamente a los \beta2 adrenoceptores y por consiguiente relajan los bronquios. Además, mediante la inhibición de la liberación de algunos mediadores endógenos, también inhiben la formación de edema y favorecen la depuración mucociliar. Remedian el ataque agudo (apnea como resultado de la vasoconstricción) muy rápidamente. Su acción presenta diferentes periodos de curación: por ejemplo, la de salbutamol (agonista del adrenoceptor \beta2 de corta duración) durante 4 a 6 horas; la de formoterol o salmeterol (agonistas del adrenoceptor \beta2 de larga duración) durante más de 12 horas. Una gran ventaja del formoterol comparado con el salmeterol es que la acción broncodilatadora del formoterol no sólo es de larga duración sino que se produce inmediatamente como en el caso de los agonistas del adrenoceptor \beta2 de corta duración (Palmqvist et al., J. Allergy Clin. Immunol. 89:844-849, 1992).
El formoterol, el salmeterol y el salbutamol pueden utilizarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables, siendo preferidas fumarato de formoterol, xinafoato de salmeterol y sulfato de salbutamol. El fumarato de formoterol dihidratado es particularmente preferido.
Según una determinada forma de realización, el reproterol o sus sales farmacéuticamente aceptables puede utilizarse como agonista del adrenoceptor \beta2, siendo preferida el hidrocloruro de reproterol.
Estos compuestos activos se administran como inhalación con ayuda de aerosoles dosificados (MDI) o inhaladores en polvo (MPDI). Como resultado de la administración inhaladora, puede reducirse no solamente la dosis sino también la aparición de posibles efectos indeseables.
La presente invención describe la combinación del corticosteroide suave loteprednol con un agonista del adrenoceptor \beta2, preferentemente salbutamol o formoterol, siendo posible administrar simultáneamente cada componente de esta combinación por inhalación en la terapia del asma bronquial, uno tras otro o individualmente. Una combinación fija de los dos componentes activos es particularmente ventajosa, ya que en este caso el paciente sólo necesita un aerosol dosificado y de este modo el tratamiento eficaz es más fácil para el paciente.
Las razones para la combinación descrita en la invención pueden apoyarse experimentalmente.
Se realizaron investigaciones in vitro para influir en la liberación de la citocina TNF\alpha proinflamatoria en sangre humana diluida 1:5. La estimulación se realizó utilizando lipopolisacárido (LPS) de equivalente de feto inviable con Salmonella (10 \mug/ml) durante 24 h a 37ºC y CO_{2} al 5% en una incubadora. La liberación de TNF\alpha se realizó utilizando ELISA basado en anticuerpos de Pharmigen. Los resultados se indicaron como porcentaje de inhibición de liberación de TNF\alpha producida por LPS (Tabla 1).
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TABLA 1
Inhibición de la liberación de TNF\alpha en sangre humana diluida 1:5 (n=8)
Compuesto activo Concentración en [\mumol/l] Inhibición de la liberación de TNF\alpha
Salbutamol 10 17%
Loteprednol 0,001 1%
Loteprednol + salbutamol 0,001 + 10 44*%
* (p<0,01) 
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Se realizaron investigaciones in vivo en cobayas que habían sido sensibilizados activamente en dos días seguidos mediante doble inyección intraperitoneal (i.p.) de una suspensión de ovoalbúmina e hidróxido de aluminio en solución salina fisiológica. Dos semanas después de la sensibilizacón, se expusieron las cobayas un corto periodo a un aerosol con solución de ovoalbúmina en una caja de atomización. Como resultado de la provocación inhaladora del alérgeno, 24 horas después se produjo un gran aumento en el número de granulocitos eosinófilos (células inflamatorias) en el pulmón. Así mismo en los asmáticos, en este periodo (24 horas después de la provocación alérgica) tuvo lugar el lavado de los pulmones. El número de granulocitos eosinófilos en el fluido de lavado pulmonar se determina utilizando un hemocitómetro (Technicon H1E).
El porcentaje de inhibición de los granulocitos eosinófilos por las sustancias del ensayo se calcula a continuación.
Para poder administrar los compuestos activos en formas exactamente medidas por vía intrapulmonar, se administran directamente a los animales en los pulmones en forma de polvo (mezclados con lactosa) mediante un catéter ligado en el interior de la tráquea. La administración de los compuestos activos se realiza antes de la provocación con el alérgeno bajo anestesia breve con ketamina/xilazina, debido a la cual los animales se despiertan inmediatamente. Los resultados se recopilan en la Tabla 2.
TABLA 2
Actuación de loteprednol y formoterol solos o en combinación en la última fase de la eosinofilia en cobayas
activamente sensibilizadas
Compuesto activo Dosis en mg/kg por vía Inhibición de la Número de animales
intrapulmonar eosinofilia
Loteprednol 0,001 10,5% 5
0,003 21,8% 5
Formoterol 0,0001 4,1% 4
0,001 20,4% 4
Loteprednol + Formoterol 0,001 + 0,0001 36,1%* 6
0,003 + 0,0001 45,21%* 6
0,001 + 0,001 64,5%** 6
Significativo contra el control de provocación con el alérgeno:
* (0,05); ** (p<0,01)
Al ensayar el corticosteroide suave loteprednol a la dosis de 0,001 mg/kg o con el \beta2 agonista formoterol a las dosis de 0,0001 mg/kg y 0,001 mg/kg en administración intrapulmonar en polvo, no se produjo inhibición alguna o inhibición insignificante de la última fase de la eosinofilia alérgicamente inducida. Al administrar simultáneamente ambos compuestos activos, el número de granulocitos eosinófilos en el fluido de lavado pulmonar 24 horas después de la provocación del alérgeno se redujo (significativamente) en el 39,1% y 64,5% respectivamente.
Como ya se mencionó brevemente, los corticosteroides producen numerosos efectos secundarios, que con frecuencia restringen su utilización clínica. Particularmente, en el caso de los niños influyen en el crecimiento. En general, puede decirse que el crecimiento de los niños asmáticos tratados con corticosteroides se atrasa respecto al de los niños no tratados con corticosteroides en un centímetro (1 cm) anualmente. Este efecto secundario indeseable aplica a todos los corticosteroides actualmente en el mercado tales como, por ejemplo, budesonida o fluticasona (véase, Clissold S.P. y R.C. Heel., Drugs 28:485-518, 1984; Shaw R.J., Respiratory Medicine 88(Supl. A): 5-8, 1994; Barnes P. J. et al., Am. J. Resp. Critical Care Med. 157(3) supl. Parte 2 págs. 1-53, 1998). En el caso de un corticosteroide, podría ser muy ventajoso si este corticosteroide no influyera en el desarrollo del crecimiento en los niños. Para determinar el potencial de los efectos secundarios en experimentos animales, se investigó la influencia de los corticosteroides en el timo de la rata.
En el primer experimento, se administró loteprednol por vía subcutánea 1 vez al día durante 5 días a ratas en crecimiento en comparación con fluticasona, beclometasona y budesonida. Hasta una dosis de 10 mg/kg s.c. de loteprednol, no se midió ninguna reducción significativa en el peso del timo en comparación con los animales de referencia. La fluticasona (1 mg/kg s.c.), la beclometasona (1 mg/kg s.c.) y la budesonida (2 mg/kg s.c.) presentaban una reducción significativa en el peso del timo (véase la Tabla 3).
TABLA 3
Actuación de los corticosteroides a altas dosis en el peso del timo de ratas por aplicación subcutánea repetida
(5 días; 1 vez al día)
Compuesto activo Dosis en mg/kg dosis subcutánea % de reducción en el peso del timo
dosis múltiple (mg/100 g peso corp.)
(5 días, 1 vez al día) comparada con referencia de lactosa 0
Loteprednol 1 15
10 28
Fluticasona 1 65 (p<0,01)
Beclometasona 1 51 (p<0,01)
Budesonida 2 89 (p<0,05)
En el segundo experimento, se investigó intensamente la influencia del loteprednol en el desarrollo del timo de ratas jóvenes (de 21 días al principio del experimento) en comparación con budenosida y fluticasona (véase la Tabla 4). Después de una administración pulmonar de larga duración del compuesto activo en forma de polvo durante 29 días (1 vez al día) mediante un tubo al final del experimento se extirparon las glándulas del timo y se determinó el peso del órgano por cada 100 g de masa corporal. La fluticasona a una dosis de 1,0 mg/kg y la budenosida a una dosis de 0,5 mg/kg produjeron una reducción significativa del peso del timo en comparación con los animales de referencia que se trataron con lactosa. En la administración intrapulmonar de larga duración de loteprednol presentaba una reducción notable del peso del timo solamente a la alta dosis de 20 mg/kg.
El alcance terapéutico de los corticoesteroides se determinó con ayuda del cociente de la dosis (mg/kg) con involución significativa del timo (dosis tóxica) en la administración pulmonar repetida durante 29 días (1 vez al día) y a la dosis terapéutica. La dosis terapéutica se determinó en un modelo de asma de la última fase de la eosinofilia en ratas de Noruega marrones sensibilizadas activamente. Se administró el compuesto a ratas de Noruega marrones sensibilizadas bajo anestesia por vía intrapulmonar 2 horas antes de una provocación con alérgeno (prueba de provocación) y 24 horas después se lavaron los pulmones de los animales bajo anestesia profunda. Se determinó a continuación el número de granulocitos eosinófilos en el fluido de lavado pulmonar de las ratas no tratadas y tratadas con el compuesto activo. Los corticosteroides tales como el loteprednol inhiben la infiltración de eosinófilos en el pulmón tras la provocación con el alérgeno. A partir de los valores de inhibición de las dosis crecientes de compuesto activo, se determinó la dosis inhibidora del 50% (ID_{50} en \mug/kg) en la última fase de la eosinofilia provocada alérgicamente.
Se determinó para el loteprednol, un gran alcance terapéutico con un cociente de 45,5 \times 10^{3}. La budenosida (5 \times 10^{3}) y la fluticasona (33 \times 10^{3}) presentaron cocientes notablemente más pequeños (véase Tabla 4).
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TABLA 4
Alcance terapéutico de los corticoesteroides en ratas en la aplicación intrapulmonar en polvo: Cociente de dosis
tóxica (mg/kg) con involución significativa del timo en administración y dosis terapéutica (ID_{50} \mug/kg) repetidas
(29 días) en administración individual en la última fase de la eosinofilia en ratas de Noruega marrones
sensibilizadas activamente.
Compuesto activo Dosis terapéutica en última fase Dosis tóxica con involución Cociente de dosis
de eosinofilia ID_{50} en \mug/kg significativa del timo en mg/kg tóxica : dosis terapéutica
Dosis Administración individual 2 h Administración repetida, \times 10^{3}
antes de la provocación 29 días, 1 vez al día
con alérgeno
Aplicación Intrapulmonar Intrapulmonar
Loteprednol 0,44 20 45,5
Fluticasona 0,03 1 3
Budenosida 0,1 0,5 5 
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Por lo tanto, el loteprednol es claramente superior a los esteroides fluticasona y budenosida con respecto al alcance terapéutico.
La cantidad de loteprednol y de agonista del adrenoceptor \beta2 que debe administrarse depende, entre otros, de la eficacia, de la duración de la actuación y del tipo y gravedad de la enfermedad que debe tratarse. Son además de importancia la constitución y edad del paciente. La relación formoterol a loteprednol puede estar comprendida, por ejemplo, entre 2: y 1:500, preferentemente entre 1:8 y 1:63, en particular preferentemente entre 1:8 y 1:42, en cada caso expresadas en peso. Por lo tanto, una relación de 1:10 a 1:35, por ejemplo, ha demostrado ser favorable. Los dos componentes pueden administrarse simultánea, secuencial o separadamente en una preparación farmacéutica que comprende por separado o junto con o sin los excipientes o vehículos habituales.
Debido a la larga duración de la actuación de ambos compuestos, se prefiere la dosificación dos veces al día. Un intervalo de dosis de formoterol apropiado está comprendido entre 6 y 100 \mug/día, prefiriéndose un intervalo de dosis entre 6 y 48 \mug/día. Para el loteprednol, el intervalo de dosis diaria apropiada puede estar especificado entre 50 y 2.000 \mug/día. Es preferible un intervalo de dosis diaria entre 100 y 1.000 \mug/día. Debido a la inocuidad detectada en el experimento con animales y también en el tratamiento de la conjuntivitis alérgica, puede administrarse loteprednol en combinación a una dosis diaria de hasta 3.000 \mug.
Ejemplo 1
Aerosol dosificado con 6 \mug de fumarato de formoterol dihidratado y 200 \mug de etabonato de loteprednol por pulsación
Se enfrían a una temperatura de aproximadamente -55ºC 1.000 g de 2H-heptafluoropropano (= propelente 227) y se mezclan en agitación con una solución de 11,7 g de polioxietileno 25-trioleato de glicerilo (denominación comercial: Tagat®T0, Goldschmidt AG) en 11,7 g de etanol absoluto. Se añaden a continuación 3,34 g de etabonato de loteprednol micronizado y 0,1 g de fumarato de formoterol dihidratado micronizado y la suspensión resultante se homogeneiza intensamente. Se prepara la suspensión hasta 1170,0 g con propelente 227 enfriado y más agitación y enfriamiento y a continuación se distribuye en botes metálicos que pueden cerrarse con válvulas dosificadoras que liberan 50 \mul de suspensión por pulsación.
Se liberan por pulsación 6 \mug de fumarato de formoterol dihidratado y 200 \mug de etabonato de loteprednol.
Ejemplos 2 a 4
El procedimiento es como el del Ejemplo 1, pero en lugar de las cantidades de sustancia activa mencionadas allí se emplean las siguientes cantidades:
Compuesto activo empleado por lote Compuesto activo liberado por pulsación
Ejemplo Fumarato de formoterol Etabonato de Fumarato de formoterol Etabonato de
dihidratado loteprednol dihidratado loteprednol
2 0,2 g 3,34 g 12 \mug 200 \mug
3 0,2 g 8,35 g 12 \mug 200 \mug
4 0,4 g 8,35 g 24 \mug 500 \mug
Ejemplo 5
Inhalación en polvo con 6 \mug de fumarato de formoterol dihidratado y 200 \mug de etabonato de loteprednol por dosis individual
Se mezclan 0,51 g de fumarato de formoterol dihidratado micronizado con 10 g de \alpha-lactosa monohidratada y se tamiza la mezcla a través de un tamiz de anchura de malla de 0,3 mm y se mezcla en un mezclador Turbula (fabricante: Bachofen, Basilea, Suiza) durante 10 minutos.
Se mezclan 17 g de etabonato de loteprednol con 340 g de \alpha-lactosa monohidratada y se tamiza la mezcla a través de un tamiz de anchura de malla 0,3 mm y se mezcla en un mezclador Turbula durante 10 minutos.
Se combinan las dos mezclas, y se tamiza otra vez la mezcla a través de un tamiz de anchura de malla de 0,3 mm, se lleva a 1.020 g con \alpha-lactosa y se mezcla otra vez durante 30 minutos en un mezclador Turbula.
Se rellena la mezcla en un inhalador de polvos que libera 12 \mug de la mezcla por pulsación, 12 mg de la mezcla que contiene 6 \mug de fumarato de formoterol dihidratado y 200 \mug de etabonato de loteprednol.
Ejemplos 6 a 8
El procedimiento es como el del Ejemplo 5, pero en lugar de las cantidades de sustancia activa mencionadas allí, se emplean las siguientes cantidades:
Compuesto activo empleado por lote Compuesto activo liberado por pulsación
Ejemplo Fumarato de formoterol Etabonato de Fumarato de formoterol Etabonato de
dihidratado loteprednol dihidratado loteprednol
6 1,02 g 17,0 g 12 \mug 200 \mug
7 1,02 g 42,5 g 12 \mug 500 \mug
8 2,04 g 42,5 g 24 \mug 500 \mug

Claims (9)

1. Preparación farmacéutica que comprende, por separado o conjuntamente, una cantidad eficaz de (i) loteprednol o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) por lo menos un agonista del adrenoceptor \beta2 en una forma que sea adecuada para su administración simultánea, secuencial o por separado por inhalación para el tratamiento del asma bronquial en mamíferos.
2. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el éster de loteprednol farmacéuticamente aceptable es etabonato de loteprednol.
3. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el agonista del adrenoceptor \beta2 se selecciona de entre el grupo constituido por salbutamol, reproterol, salmeterol, formoterol y sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque contiene (i) loteprednol y (ii) formoterol.
5. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque contiene (i) loteprednol y (ii) salmeterol.
6. Preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque contiene (i) loteprednol y (ii) reproterol.
7. Medicamento que comprende una cantidad eficaz de (i) loteprednol y (ii) por lo menos un agonista del adrenoceptor \beta2, si procede junto con los excipientes o vehículos habituales, en una forma que es adecuada para la administración simultánea, secuencial o por separado por inhalación en el tratamiento del asma bronquial.
8. Procedimiento para la producción de un medicamento en una forma que sea adecuada para el tratamiento por inhalación del asma bronquial, que comprende el compuesto activo loteprednol y por lo menos un agonista del adrenoceptor \beta2, caracterizado porque el loteprednol y el agonista del adrenoceptor \beta2 o los agonistas del adrenoceptor \beta2 se mezclan individual o conjuntamente, si procede junto con los excipientes o vehículos habituales, y la mezcla obtenida de este modo se transforma en formas de administración adecuadas.
9. Utilización de la combinación de loteprednol y por lo menos un agonista del adrenoceptor \beta2 para la producción de un medicamento destinado al tratamiento por inhalación simultáneo, secuencial o por separado del asma bronquial.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0012260D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel composition
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
US20090246281A1 (en) * 2003-11-03 2009-10-01 Norton Healthcare Ltd. Soft steroid compositions for use in dry powder inhalers
EP2221048A1 (en) * 2009-02-18 2010-08-25 Siegfried Generics International AG Pharmaceutical composition for inhalation
US9238144B2 (en) * 2013-03-14 2016-01-19 Neuropace, Inc. Optimizing data retrieval from an active implantable medical device
WO2022016150A1 (en) * 2020-07-17 2022-01-20 Ross Peter M Methods for the treatment of cytokine release syndromes

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB416950A (en) * 1933-07-28 1934-09-25 Ambrose Heal An improved support member for beds, settees, wardrobes and other articles of furniture
US4996335A (en) 1980-07-10 1991-02-26 Nicholas S. Bodor Soft steroids having anti-inflammatory activity
ZA814440B (en) * 1980-07-10 1982-10-27 Otsuka Pharma Co Ltd Soft steroids having anti-inflammatory activity
US4710495A (en) 1980-07-10 1987-12-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Soft steroids having anti-inflammatory activity
TW503113B (en) * 1997-01-16 2002-09-21 Senju Pharma Co Aqueous suspension for nasal administration
JP2001511160A (ja) * 1997-02-05 2001-08-07 ヤゴ リサーチ アクチェンゲゼルシャフト 医学用エアゾール配合物
US5830490A (en) 1997-04-04 1998-11-03 Weinstein; Robert E. Method and device for organizing and coordinating the combined use of topical aerosols and oral medications for the treatment of disorders
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