ES2248233T3 - Procedimiento de preparacion de 2-(4-piridil)amino-6-dialquiloxifenil-pirido(2,3-d)pirimidin-7-onas. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de 2-(4-piridil)amino-6-dialquiloxifenil-pirido(2,3-d)pirimidin-7-onas.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar una 2-(piridin-4-ilamino)-pirido[2, 3-d]pirimidina de fórmula II que comprende hacer reaccionar una 4-aminopiridina de fórmula con un hidruro o amida de metal alcalino y con una 2-alcanilsulfanil-pirido[2, 3-d]pirimidina de fórmula I alquilo-S en la que: R¿ y R¿ son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, halogeno o fenilo; R2 es hidrógeno, (CH2)nPh, donde Ph es fenilo o fenilo sustituido, y n es 0, 1, 2 ó 3; heteroaromático, cicloalquilo, alquilo C1-C6, y alquenilo C2-C6, en el que los grupos alquilo y alquenilo se pueden sustituir por NR5R6, fenilo, fenilo sustituido, alcoxi, halógeno, cicloalquilo y en el que R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, (CH2)nPh en donde Ph es fenilo o fenilo sustituido y n es 0, 1, 2 ó 3; cicloalquilo, heteroaromático, y R5 y R6 unidos al nitrógeno al que se encuentran enlazados pueden completar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y que opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno y azufre; y Ar es fenilo, fenilo sustituido o heteroaromático;
Description
Procedimiento de preparación de
2-(4-piridil)amino-6-dialquiloxifenil-pirido(2,3-d)pirimidin-7-onas.
Esta invención se refiere a procedimientos
químicos para preparar
pirido[2,3-d]pirimidinas que tienen un
grupo piridilamino en la posición 2.
La patente de Estados Unidos número 5.733.914
(que por referencia se incorpora aquí) describe una serie de
pirido[2,3-d]pirimidinas que inhiben
la proteína tirosina quinasa mediadora en la proliferación celular.
Los compuestos son agentes antiangiogénicos y como tales son útiles
para el tratamiento del cáncer, particularmente la leucemia y el
cáncer de mama. La patente 5.733.914 muestra que un grupo
especialmente preferente de los compuestos se encuentran sustituidos
en la posición 2 con un grupo arilamino y que el resto arilo puede
ser un grupo piridil. Las
2-(4-piridil)amino-pirido[2,3-d]pirimidinas
parecen ser un grupo preferente de compuestos debido a su
estabilidad metabólica y a la selectividad de la tirosina quinasa.
Uno de estos compuestos, llamado
2-(pyridin-4-ilamino)-6-(3,5-dimetoxifenil)-8-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,
se está evaluando actualmente como un clínicamente posible candidato
para el tratamiento del cáncer.
Según el procedimiento de síntesis descrito en la
patente de Estados Unidos número 5.733.914, a un grupo
alquilsulfanil (un sulfido) no se le podría reemplazar por medio de
una amina tal como la 4-aminopiridina, mientras que
un a un grupo alquilsulfinil (un sulfóxido) se le podría reemplazar.
Según esto, las 2-alquilsulfanil piridopirimidinas
primero habría que oxidarlas para proporcionar el correspondiente
sulfóxido, llamado 2-alquilsulfinil
piridopirimidina. La utilización de tales oxidantes no es sólo
peligrosa a gran escala y a menudo origina una oxidación excesiva,
sino que también es muy cara teniendo en cuenta que los oxidantes
son caros y el procedimiento añade más etapas y aislamientos
químicos. Esta invención evita estos gastos.
Debido a que estos compuestos son agentes
anticancerígenos comercialmente viables, existe una necesidad de
procedimientos sintéticos que permita obtener el compuesto deseado
con gran pureza y rendimientos satisfactorios. Esta invención
proporciona un procedimiento de una etapa comercialmente viable para
fabricar tales
piridilamino-pirido[2,3-d]pirimidinas
con un alto rendimiento y una elevada pureza.
Esta invención proporciona un procedimiento
químico de una etapa para preparar
2-(piridin-4-ilamino)-pirido[2,3-d]pirimidinas
que comprende hacer reaccionar una 4-aminopiridina
con una amida de metal alcalino o hidrida y con una
2-alquilsulfanil-6-aril-8-sustituida-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
Más particularmente, la invención proporciona un procedimiento para
hacer reaccionar una 4-aminopiridina de fórmula
1 con un compuesto alquilsulfonilo de fórmula
I
en presencia de una amina o hidrida
de metal alcalino para proporcionar un compuesto de fórmula
II
en la
que:
"Alquilo" es un alquilo
C_{1}-C_{6};
R' y R'' son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo, hidroxi, fenilo o alcanoilo
C_{1}-C_{6};
- R^{2}
- es hidrógeno, (CH_{2})nPh, donde Ph es fenilo o fenilo sustituido, y n es 0, 1, 2 ó 3; heteroaromático, cicloalquilo, alcanoilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} y alquinilo C_{2}-C_{6}, en el que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo se pueden sustituir por NR_{5}R_{6}, fenilo, fenilo sustituido, tioalquilo, alcoxi, hidroxi, carboxi, halógeno, cicloalquilo y en los que R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, (CH_{2})_{n}Ph en donde Ph es fenilo o fenilo sustituido y n es 0, 1, 2 ó 3; cicloalquilo, heteroaromático y R_{5} y R_{6} unidos al nitrógeno al que se encuentran enlazados pueden completar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y que opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno y azufre;
Ar es fenilo, fenilo sustituido o
heteroaromático;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
R' y R'' son preferentemente e independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno o
fenilo; y
R^{2} es hidrógeno, (CH_{2})nPh, donde
Ph es fenilo o fenilo sustituido, y n es 0, 1, 2 ó 3;
heteroaromático, cicloalquilo, alquilo
C_{1}-C_{6} y alquenilo
C_{2}-C_{6}, en el que los grupos alquilo y
alquenilo se pueden sustituir por NR_{5}R_{6}, fenilo, fenilo
sustituido, alcoxi, halógeno, cicloalquilo y en los que R_{5} y
R_{6} son independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, (CH_{2})_{n}Ph en donde
Ph es fenilo o fenilo sustituido y n es 0, 1, 2 ó 3; cicloalquilo,
heteroaromático y R_{5} y R_{6} unidos al nitrógeno al que se
encuentran enlazados pueden completar un anillo que tiene de 3 a 7
átomos de carbono y que opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, nitrógeno
sustituido, oxígeno y azufre.
En una forma de realización preferente, tanto R'
como R'' son hidrógeno.
En otra forma de realización preferente, Ar es
fenilo sustituido y es más preferentemente
3,5-di-C_{1}-C_{6}
alcoxifenilo. Ar es más preferentemente
3,5-dimetoxifenilo.
En otra forma de realización preferente, R^{2}
es un alquilo C_{1}-C_{6}.
El halógeno es preferentemente bromo, cloro o
yodo.
En todavía otra forma de realización preferente,
la amina o hidruro de metal alcalino se selecciona del grupo
constituido por hidruro de litio, hidruro de sodio, amida de litio y
amida de sodio.
Para los propósitos de la presente invención, los
términos "alquilo" y "alquilo
C_{1}-C_{6}" significan un radical de
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de
carbono e incluyen, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, n-hexilo y similares. El
término "alquilo C_{1}-C_{6}" incluye en su
definición el término "alquilo
C_{1}-C_{3}".
"Halo" o "halógeno" incluye fluor,
cloro, bromo y yodo.
Los términos "alquenilo" y "alquenilo
C_{2}-C_{6}" significan un radical de
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos
de carbono y 1 doble enlace e incluyen etenil,
3-buten-1-il,
2-etenilbutil,
3-hexen-1-il y
similares.
Los términos "alquinilo" y "alquinilo
C_{2}-C_{6}" significan un radical de
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos
de carbono y al menos un triple enlace. Típicos grupos alquinilo
C_{2}-C_{6} incluyen propinilo,
2-butin-1-il,
3-pentin-1-il y
similares.
Los términos "cicloalquilo" y
"cicloalquilo C_{3}-C_{6}" significan un
grupo hidrocarbilo cíclico tal como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclohexilo y ciclopentilo.
Los términos "alcoxi" y "alcoxi
C_{1}-C_{6}" se refieren a los grupos alquilo
mencionados anteriormente enlazados a través de oxígeno y cuyos
ejemplos incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi,
terc-butoxi y similares.
\newpage
El término "alcanoilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alquilo,
tal como se ha definido anteriormente, enlazado al través de un
carbonilo, es decir, alquilo C_{1}-C_{5}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-. Tales grupos incluyen
formilo, acetilo, propionilo, butirilo e isobutirilo.
"Acilo" significa un grupo alquilo o arilo
(Ar) enlazado a través de un grupo carbonilo
(-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-) . Por ejemplo, acilo
incluye un alcanoilo C_{1}-C_{6}, que incluye un
alcanoilo sustituido, en el que la porción alquilo se puede
sustituir por NR_{5}R_{6} o por un grupo carboxílico o
heterocíclico. Los grupos acilo típicos incluyen acetil, benzoil y
similares.
Los grupos alquilo, alquenilo, alcoxi y alquinilo
descritos anteriormente pueden ser sustituidos. Los grupos
sustituyentes, que pueden formar parte de los grupos alquilo,
alquenilo, alcoxi y alquinilo son NR_{5}R_{6}, fenilo, fenilo
sustituido, tioalquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonil
C_{1}-C_{6}, halo, cicloalquilo y un anillo
carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que tiene 1 ó 2
heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno,
nitrógeno sustituido, oxígeno y azufre. "Nitrógeno sustituido"
significa nitrógeno que contiene un alquilo
C_{1}-C_{6} o un (CH_{2})_{n}Ph.
Los ejemplos de grupos alquilo sustituidos de
esta forma incluyen 2-aminoetil,
2-dietilaminoetil,
2-dimetilaminopropil, etoxicarbonilmetil,
3-fenilbutil, metilsulfanilmetil, metoximetil,
3-hidroxipentil, 2-carboxibutil,
4-clorobutil, 3-ciclopropilpropil,
3-morfolinopropil, piperazinilmetil y
2-(4-metilpiperacinil)etil.
Los ejemplos de grupos alquenilo sustituidos de
esta forma incluyen 2-dietilaminoetil,
3-amino-2-butenil,
3-(1-piperacinil)-1-propenil,
3-hidroxi-1-propenil,
2-(1-s-tiazinil)etenil,
3-penil-3-pentenil y
similares.
Los ejemplos de grupos alquinilo sustituidos
incluyen 2-metoxietinil,
2-etilsulfanietinil,
4-(1-piperazinil)-3-
(butinil), 3-fenil-5-hexinil, 3-dietilamino-3-butinil, 4-cloro-3-butinil, 4-ciclobutil-4-hexinil y similares.
(butinil), 3-fenil-5-hexinil, 3-dietilamino-3-butinil, 4-cloro-3-butinil, 4-ciclobutil-4-hexinil y similares.
Los grupos alcoxi sustituidos típicos incluyen
aminometoxi, trifluorometoxi, 2-dietilaminoetoxi,
2-etoxicarboniletoxi,
3-hidroxipropoxi, 6-carboxihexiloxi
y similares.
Además, otros ejemplos de grupos alquilo,
alquenilo y alquinilo sustituidos incluyen dimetilaminometil,
carboximetil,
4-dietilamino-3-buten-1-il,
5-etilmetilamino-3-pentin-1-il,
4-morfolinobutil,
4-tetrahidropiridinilbutil-3-imidazolidin-1-ilpropil,
4-tetrahidrotiazol-3-il-butil,
fenilmetil, 3-clorofenilmetil y similares.
El término "Ar" se refiere a grupos
aromáticos y heteroaromáticos sustituidos y sin sustituir. Los
grupos heteroaromáticos tienen de 4 a 9 átomos, de los cuales de 1 a
4 se seleccionan a partir de O, S y N. Los grupos preferentes tienen
1 ó 2 heteroátomos en un anillo aromático de 5 ó 6 miembros. Se
incluyen los sistemas de anillos mono y bicíclicos. Los grupos Ar
típicos incluyen fenilo, 3,5-dimetoxifenilo,
3-clorofenilo, 2,6-dibromofenilo,
piridilo, 3-metilpiridilo, benzotienilo,
2,4,6-tribromofenilo,
4-etilbenzotienilo, furanilo,
3,4-dietilfuranilo, naftilo,
4,7-dicloronaftilo y similares.
Los grupos Ar preferentes son el fenilo y el
fenilo sustituido por 1, 2 ó 3 grupos independientemente
seleccionados a partir de halo, alquilo, alcoxi, tio, tioalquilo,
hidroxi, alcanoilo, -CN, -NO_{2}, -COOR_{8}, -CF_{3},
alcanoiloxi o amino de fórmula -NR_{5}R_{6}. Los grupos alquilo
y alcoxi se pueden sustituir tal como se ha definido anteriormente.
Por ejemplo, los grupos típicos son carboxialquilo, es decir,
alquilo C_{1}
\delm{-}{\delm{\para}{COOH}}C_{6},
alcoxicarbonilalquilo alquilo
C_{1}\delm{-}{\delm{\para}{COOalquilo}}C_{6},
hidroxialquilo e{}\hskip17cm hidroxialcoxi, (O)_{0} ó 1-C_{1}
\delm{-}{\delm{\para}{OH}}C_{6}-alquilo,
y alcoxialquilo, es decir, alquilo
C_{1}\delm{-}{\delm{\para}{O alquilo}}C_{6}.
El fenilo disustituido es más preferente, y el
fenilo 2,6-disustituido y el fenilo
3,5-disustituido son especialmente preferentes.
Los grupos fenilo sustituidos Ar típicos, que son
preferentes de este modo, incluyen 2-aminofenilo,
3-cloro-4-metoxifenilo,
2,6-dimetilfenilo, 2,6-dietilfenilo,
3-hidroxifenilo,
4-hidroximetilfenilo,
3,4-dimetoxifenilo,
3,5-dimetoxifenilo,
2,6-diclorofenilo,
4-(3-aminopropoxi)fenilo,
2-cloro-6-metilfenilo,
2,4,6-triclorofenilo,
2,6-dimetoxifenilo,
4-(dietilaminoetoxi)fenilo,
2,6-dihidroxifenilo,
2,6-dibromofenilo,
2,6-dinitrofenilo,
2,6-di-(trifluorometil)fenilo,
3-(dimetilaminoetilo)fenilo,
2,6-dimetilfenilo,
2,3,6-trimetilfenilo,
2,6-dibromo-4-metilfenilo
y similares.
El procedimiento de esta invención se lleva a
cabo haciendo reaccionar la
2-(alquilsulfanil)-pirido[2,3-d]pirimidina
de fórmula I con un hidruro amida de metal alcalino y con la
4-aminopiridina en un disolvente orgánico para
proporcionar la correspondiente
2-(piridin-4-il-amino)-pirido[2,3-d]pirimidina
de fórmula II. La reacción ocurre tal como se muestra a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
La 4-aminopiridina utilizada en
el procedimiento tiene la fórmula 5
en la que R' y R'' son los mismos
sustituyentes en la porción de anillo piridil del producto acabado.
La piridopirimidina inicial de fórmula I y la
4-aminopiridina normalmente se utilizan en
cantidades aproximadamente equimolares, mientras que el hidruro o
amina de metal alcalino se utiliza generalmente en exceso, por
ejemplo, desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4
equivalentes relativos al material inicial de
piridopirimidina.
"Base" tal como se utiliza aquí significa la
amina o hidruro de metal alcalino. Las bases típicas incluyen
hidruro de sodio, amida de sodio, hidruro de litio y amida de litio.
También se incluyen la amida de potasio, hidruro de potasio, amida
de cesio e hidruro de cesio. Un metal alcalino preferente es el
litio y su base preferente es el hidruro de lítio.
El procedimiento de esta invención se lleva a
cabo generalmente en un disolvente orgánico no reactivo. El
disolvente particular no es crítico. Los disolventes típicos
comúnmente utilizados incluyen dimetilsulfóxido, dimetilformamida,
acetonitrilo, tetrahidrofurano, glyme, diglyme, sulfolano y
N-metilpirrolidinona (NMP). Es preferente un
disolvente no polar tal como el tetrahidrofurano.
La reacción se completa de manera sustancial
generalmente desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24
horas a una temperatura que oscila desde aproximadamente 30ºC hasta
aproximadamente 120ºC. Mientras que la temperatura exacta a la que
se lleva a cabo la reacción no es crítica, el calentamiento por
encima de la temperatura ambiente es generalmente preferente con el
fin de promover la sustancialmente conversión completa dentro de los
anteriores intervalos de tiempo.
El producto final del procedimiento, un compuesto
de
2-(piridin-4-ilamino)-piridopirimidina
de fórmula II, se aísla fácilmente con la adición de agua a la
mezcla de reacción con el fin de parar el procedimiento y destruir
la amina o hidruro del metal alcalino que quede. A continuación la
mezcla de reacción se filtra y, si así se desea, se lava el
precipitado con un disolvente tal como el agua o un disolvente
orgánico tal como el acetonitrilo o el metanol. El producto sólido
generalmente se seca en un horno de vacío a una temperatura de entre
30ºC y 50ºC.
Si se desea, el producto de fórmula II se puede
purificar adicionalmente por medio de procedimientos rutinarios
tales como la cromatografía, recristalización a partir de
disolventes tales como el DMSO, o se puede convertir en una sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables del compuesto de fórmula II incluyen las sales derivadas
de ácidos inorgánicos tales como el clorhídrico, nítrico, fosfórico,
sulfúrico, bromhídrico, yodídrico, fosforoso y similares, así como
de las sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como los ácidos
alifáticos, mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenil
sustituidos, ácidos alcanoicos de hidroxi, ácidos alcanedioicos,
ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc.
Estas sales incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito,
bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato,
dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro,
ioduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato,
malonato, sucinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato,
mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato,
ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato,
lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato y similares. También son
válidas las sales de aminoácidos tales como el arginato y similares
y el gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge S. M.,
et al., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharmaceutical
Science, 1977;66:1-19).
Las sales de adición de ácido de los compuestos
básicos se preparan por contacto de la forma de base libre con una
cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de manera
convencional. La forma de base libre se puede regenerar por contacto
de la forma de sal con una base y aislando la base libre de manera
convencional. Las formas de base libre difieren algo de sus
respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como
la solubilidad en disolventes polares, pero por otra parte, las
sales son equivalentes a sus respectivas bases libres para los
propósitos de la presente invención.
El material inicial necesario para el presente
procedimiento es una
2-(alquilsulfanil)-pirido[2,3-d]pirimidina
de fórmula I. El compuesto 2-alquilsulfanil se
encuentra disponible tal como se describe en la patente de Estados
Unidos número 5.733.914. Por ejemplo, un arilacetonitrilo se
condensa con un
2-alquilsulfanil-4-sustituido
aminopirimidin-5-carboxaldehído en
presencia de una base débil para proporcionar una
2-(alquilsulfanil)-6-aril-8-sustituida-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-imina.
El grupo 7-imino se oxida fácilmente por reacción
con un ácido para dar la
2-(alquilsulfanil)-piridopirimidina-7-ona
de la fórmula I.
Un procedimiento preferente para preparar los
compuestos 2-(alquilsulfanil) de la fórmula I comprende hacer
reaccionar el
2-(alquilsulfanil)-4-sustituido
amino-pirimidin-5-carboxaldehído
con un éster de ácido acético de arilo en lugar de con un
acetonitrilo de arilo. La utilización del éster de ácido acético de
arilo proporciona directamente y con un gran rendimiento la
piridopirimidina-7-ona.
El presente procedimiento de una etapa
proporciona las piridin-4-il
piridopirimidinas con un alto rendimiento y una excelente pureza.
Los siguientes ejemplos detallados ilustran más profundamente el
procedimiento de esta invención. Los ejemplos se proporcionan
únicamente con fines ilustrativos y no tienen el objeto de limitar
la invención en ningún aspecto.
Preparación
1
A un matraz de fondo redondo con 4 bocas de 22 L
se le equipó con un agitador mecánico, un embudo de goteo y un
termómetro. El matraz se cargó con etil
4-cloro-2-(metiltio)-5-pirimidinacarboxilato
(1,53 kg, 6,56 moles), trietilamina (2,74 L, 19,7 moles, 3 eq), y
7,5 L de tetrahidrofurano para proporcionar una disolución. La
etilamina acuosa (0,53 L, 6,56 moles, 1 eq) se añadió por medio del
embudo de goteo durante 20 minutos. La temperatura de reacción
alcanzó los 35ºC durante la adición. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. Para probar que la reacción se
había completado se utilizó TLC (SiO_{2}; 7:3/heptano:acetato de
etilo). El precipitado (clorhidrato de trietilamina) se filtró y se
lavó 2 veces con tetrahidrofurano combinando los lavados con el
filtrado original. El tetrahidrofurano se eliminó hasta un punto
próximo a la sequedad en un evaporador rotante. El residuo se
segmentó entre bicarbonato sódico acuoso saturado (500 mL) y acetato
de etilo (1 L). Hay que tener en cuenta que hay un desprendimiento
del gas dióxido de carbono del bicarbonato durante la segmentación y
durante los lavados que le siguieron. Las capas se separaron y una
capa orgánica se lavó 2 veces con bicarbonato sódico acuoso y una
vez con vinagre. La disolución se secó con sulfato de magnesio, se
filtró y se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido blanco
cremoso. El rendimiento fue del 95%.
Preparación
2
Un reactor de 50-L se purgó con
argon 3 veces y se mantuvo con una presión de argon positiva durante
todo el procedimiento. El reactor se cargó con 4 L de
tetrahidrofurano y a continuación con hidruro de aluminio litio (1 M
en tetrahidrofurano, 6,77 kg, 7,48 L, 7,48 moles, 1,2 eq). El
termostato de calor y frío se puso en 18ºC y se activó. El producto
de la preparación, que es el éster etílico del ácido
1,4-etilamino-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico
(1,5 kg, 6,23 moles, 1 eq) se disolvió en 11 L de tetrahidrofurano
(0,58 M) y se añadió al recipiente de reacción por medio de una
bomba durante aproximadamente 2 horas. Para monitorizar la reacción
hasta que se completara se utilizó TLC (SiO_{2};
7:3/heptano:acetato de etilo). Cuando se completó la reacción, el
termostato de calor y frío se puso a 10ºC. El exceso de hidruro se
eliminó por la adición sucesiva de: 1,25 L de agua, 1,25 L de
hidróxido sódico al 15% en peso y a continuación 4,1 L de agua. La
primera porción de agua se añadió bastante despacio y con agitación
vigorosa para evitar la formación de espuma y para mantener la
temperatura por debajo de 30ºC. Según fue disminuyendo la necesidad
del agua, la velocidad de adición se fue incrementando gradualmente
hasta que la porción final de agua se pudo añadir con un flujo
estable. A continuación se agitó la mezcla de reacción durante 1
hora antes de filtrarla en un embudo a través de un tapón de celite
de una pulgada. Una vez que las sales se recogieron en el embudo,
éstas se lavaron con tetrahidrofurano. A continuación se eliminó el
tetrahidrofurano y el residuo se aceotropó 2 veces con dos porciones
de tolueno de 1 L. El sólido resultante se lavó en el matraz con
heptano, a continuación se secó en un horno de vacío a 40ºC y así se
obtuvo el compuesto del título, que se utilizó en la siguiente etapa
sin purificaciones adicionales.
Preparación
3
En un matraz de fondo redondo de
50-L, equipado con un agitador mecánico, se
introdujeron 565 g (2,84 moles) del producto de la preparación 2,
4-etilamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-metanol,
1,23 kg (14,2 moles, 5 eq) de óxido de manganeso (IV) y 19 L de
cloroformo. La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura
ambiente, a continuación se probó con TLC (SiO_{2};
7:3/heptano:acetato de etilo) para completar la reacción. La
reacción se filtró a través de un tapón de celite y se eliminó el
cloroformo para obtener el compuesto del título con un rendimiento
del 90%.
Ejemplo
1
En un matraz de fondo redondo de 5 L se
introdujeron 516 g (2,62 moles) de
4-etilamino-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxaldehido,
587 g (2,62 moles) de éster etílico del ácido
(3,5-dimetoxifenil)-acético y 391 mL
(2,62 moles) de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
La mezcla se calentó a 80ºC durante 1 hora. Por medio de
cromatografía de capa fina (TLC) (silica, 6:4/heptano:acetato de
etilo, desarrollado en una cámara yodo) se comprobó que el
4-etilamino-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxaldehido
se había consumido. Al recipiente de reacción se le añadió alcohol
etílico (absoluto, 2,75 L) y a continuación se dejó enfriar a
temperatura ambiente. El sólido se recogió por filtración, se lavó
una vez con alcohol etílico y se secó en un horno de vacío a 45ºC
durante 12 horas obteniéndose 530 g (57% de rendimiento) de
2-(metilsulfanil)-6-(3,5-dimetoxifenil)-8-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidina-7-ona.
La RMN de protones es consistente con la estructura: ^{1}H RMN
(DMSO): &8,86 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,51 (s, 1H),
4,36 (q, 2H), 3,75 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,22 (t, 3H). La
disolución en agua madre combinada y los lavados permitieron
mantenerla a temperatura ambiente durante 7 días. En este momento se
obtuvo un segundo sólido, se lavó una vez con alcohol etílico y se
secó en un horno de vacío a 45ºC durante 12 horas para proporcionar
79 g (8,5% de rendimiento) de
2-(metilsulfanil)-6-(3,5-dimetoxifenil)-8-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidina-7-ona.
La RMN de protones (DMSO) fue consistente con la estructura.
Ejemplo
1A
4,8 kg de
4-etilamino-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxaldehido
y 5,5 kg de éster etílico del ácido
(3,5-dimetoxifenil)-acético se
disolvieron en 10 L de DMSO a temperatura ambiente y a continuación
la mezcla se sometió a agitación. A la mezcla de reacción se le
añadieron 4,4 kg de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
La mezcla se calentó hasta aproximadamente 45-50ºC
durante al menos 3 horas. La reacción se monitorizó por HPLC de fase
reversa. Cuando la reacción se completó, se añadieron 3 L de alcohol
etílico al recipiente de reacción, que se enfrió a
5-15ºC. Se precipito un producto amarillo que se
recogió por filtración, se lavó con una mezcla de alcohol
isopropílico y agua (3 L + 3 L) y se secó en una bandeja secadora de
vacío a aproximadamente 40-45ºC durante al menos 12
horas utilizándose aspiración (\sim30 en Hg) para obtener 7,3 kg
(84% de rendimiento) de
2-(metilsulfanil)-6-(3,5-dimetoxifenil)-8-etil-8H-pirido[2,3-d]-pirimidina-7-ona.
La RMN de protones fue consistente con la estructura.
Ejemplo
2
En un matraz de fondo redondo de 100 mL con tres
bocas se introdujeron 294 mg (3,124 mM) de
4-aminopiridina, 238,8 mg (10,40 mM) de amida de
litio y 15 mL de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se calentó
a 50ºC durante 1 hora. Se añadió en una porción una disolución de
998 mg (2,792 mM) de
2-(metilsulfanil)-6-(3,5-dimetoxifenil)-8-etil-8H-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-ona
en 25 mL de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 50ºC
y se diluyó con la adición de 25 mL de agua por goteo. El
precipitado sólido se recogió por filtración y se secó en un horno
de vacío a 45ºC durante 12 horas. Se obtuvo un rendimiento del 93,6%
en el compuesto filtrado. El punto de fusión fue de
305-307ºC. La espectroscopia de masas (APCI) 403
m/z. Una vez estabilizado el producto por HPLC se encontró que era
puro en un 98,5%.
Ejemplo
3
A una disolución de 88 g (0,93 moles) de
4-aminopiridina en 1 L de tetrahidrofurano se le
añadieron 21,2 g (2,67 moles) de hidruro de litio. La mezcla de
reacción se calentó a 50ºC durante 1 hora. A la mezcla de reacción
agitada se la añadió una disolución de 318 g (0,89 moles) de
2-(metilsulfanil)-6-(3,5-dimetoxifenil)-8-etil-8H-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-ona
en 1,8 L de tetrahidrofurano. La disolución de reacción se calentó a
reflujo durante 24 horas y luego se enfrió hasta 50ºC. La mezcla de
reacción se diluyó por la adición lenta de una mezcla de 500 mL de
agua y 1 L de ácido clorhídrico 6 N. La mezcla de reacción se enfrió
hasta 24ºC y se sometió a agitación durante 16 horas. La mezcla de
reacción se diluyó aún más con la adición de 250 mL de acetonitrilo
y 200 mL de agua y se continuó agitando durante otras 2 horas. La
mezcla se filtró a continuación y la torta del filtro se secó a 45ºC
sometida a vacío durante 12 horas para proporcionar 360 g (92%) de
clorhidrato de
2-(piridin-4-ilamino)-6-(3,5-dimetoxifenil)-8-etil-8H-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-ona,
punto de fusión 295-300ºC (dec). Por HPLC se
estableció la pureza en el 98%. Espectroscopia de masas (APCI)
439,89 m/z.
Ejemplo
4
Siguiendo el procedimiento general de los
ejemplos 2 y 3, se hizo reaccionar 791,0 mg (8,404 mM) de
4-aminopiridina con 212,5 mg (26,73 mM) de hidruro
de litio y 3002,4 mg (8,4 mM) de
2-(metilsulfanil)-6-(3,5-dimetoxifenil)-8-etil-8H-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-ona
para proporcionar con un rendimiento del 92,7% (95,9% de pureza)
2-(piridin-4-ilamino)-6-(3,5-dimetoxifenil)-8-etil-8H-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-ona.
Ejemplo
5
Siguiendo el procedimiento general de los
ejemplos 2 y 3, se hizo reaccionar 524,2 mg (5,569 mM) de
4-aminopiridina con 687,4 mg (17,2 mM) de hidruro de
sodio y 1983,8 mg (5,550 mM) de
2-(metilsulfanil)-6-(3,5-dimetoxifenil)-8-etil-8H-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-ona
para proporcionar con un rendimiento del 66,3% (85,8% de pureza)
2-(piridin-4-ilamino)-6-(3,5-dimetoxifenil)-8-etil-8H-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-ona.
Claims (6)
1. Un procedimiento para preparar una
2-(piridin-4-ilamino)-pirido[2,3-d]pirimidina
de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende hacer reaccionar una
4-aminopiridina de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un hidruro o amida de metal
alcalino y con una
2-alcanilsulfanil-pirido[2,3-d]pirimidina
de fórmula
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R' y R'' son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halogeno o
fenilo;
- R^{2}
- es hidrógeno, (CH_{2})nPh, donde Ph es fenilo o fenilo sustituido, y n es 0, 1, 2 ó 3; heteroaromático, cicloalquilo, alquilo C_{1}-C_{6}, y alquenilo C_{2}-C_{6}, en el que los grupos alquilo y alquenilo se pueden sustituir por NR_{5}R_{6}, fenilo, fenilo sustituido, alcoxi, halógeno, cicloalquilo y en el que R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, (CH_{2})_{n}Ph en donde Ph es fenilo o fenilo sustituido y n es 0, 1, 2 ó 3; cicloalquilo, heteroaromático, y R_{5} y R_{6} unidos al nitrógeno al que se encuentran enlazados pueden completar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y que opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno y azufre; y
- Ar
- es fenilo, fenilo sustituido o heteroaromático;
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que Ar es fenilo sustituido.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que Ar es di-alcoxi
C_{1}-C_{6} fenilo.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que R^{2} es un alquilo C_{1}-C_{6}.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que tanto R' como R'' son hidrógeno.
\newpage
6. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula
que comprende hacer reaccionar un
compuesto de 4-aminopiridina con un compuesto de
fórmula
en presencia de una base
seleccionada del grupo constituido por amida de litio, amida de
sodio, hidruro de litio e hidruro de
sodio.
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