ES2248242T3 - Ligandos de receptores tiroideos. - Google Patents

Ligandos de receptores tiroideos.

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ES2248242T3 ES01303490T ES01303490T ES2248242T3 ES 2248242 T3 ES2248242 T3 ES 2248242T3 ES 01303490 T ES01303490 T ES 01303490T ES 01303490 T ES01303490 T ES 01303490T ES 2248242 T3 ES2248242 T3 ES 2248242T3
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y estereoisómeros, en la que: W es oxígeno, azufre, -SO-, -S(O)2, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NRa, o -C(=CH2)-; R1 y R2 son ambos metilo, bromo o cloro; R3 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, -alquilo(C1-C8), -CF3, -OCF3, - O(alquilo(C1-C8)), o -CN; R4 es hidrógeno, -alquilo(C1-C12) sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo V, -alquenilo(C2-C12), - alquinilo(C2-C12), halógeno, -CN, -ORb, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, arilo, heteroarilo, -cicloalquilo(C3-C10), heterocicloalquilo, -S(O)2NRcRd, -C(O)NRcRd, -C(O)ORc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)NRcRd, -NRaS(O)2Rd, o -C(O)Rc.

Description

Ligandos de receptores tiroideos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a ciertos compuestos de oxadiazolidindiona y triazolona que son ligandos de receptores tiroideos.
La invención se refiere, además, a composiciones farmacéuticas y kits que comprenden dichos compuestos de oxadiazolidindiona y triazolona, y a métodos para utilizar dichos compuestos en el tratamiento de la obesidad, trastorno de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas, trastornos dérmicos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis.
Antecedentes de la invención
Las hormonas tiroideas son críticas para el desarrollo normal y para el mantenimiento de la homeostasis metabólica. Como tal, se sabe que las hormonas tiroideas estimulan el metabolismo del colesterol para producir ácidos biliares, y potencian las respuestas lipolíticas de las células grasas a otras hormonas.
Las hormonas tiroideas también afectan a la función cardíaca de modo directo e indirecto, por ejemplo, aumentando la velocidad metabólica. Por ejemplo, se observa taquicardia, aumento del volumen de los accidentes cerebrovasculares, aumento del índice cardíaco, hipertrofia cardíaca, disminución de la resistencia vascular periférica y aumento de la presión del pulso en pacientes con hipertiroidismo.
Los trastornos de la glándula tiroides que producen niveles inferiores de hormonas tiroideas se tratan, normalmente, mediante la administración de hormonas tiroideas que aparecen en la naturaleza o sus análogos, que imitan los efectos de las hormonas tiroideas. Estos análogos se conocen, de modo genérico, como tiromiméticos o ligandos de receptores tiroideos.
Dos hormonas que aparecen en la naturaleza, 3,5,3'-triyodo-1-tironina (también denominada "T_{3}"), y 3,5,3',5'-tetrayodo-1-tironina (también denominada "T_{4}" o tiroxina), se representan a continuación:
1 
\vskip1.000000\baselineskip
2
En general, la T_{3} es más biologicamente activa que la T_{4}, y se diferencia de ésta por la ausencia de un átomo de yodo en la posición 5'. La T_{3} puede producirse directamente, en la glándula tiroides o en tejidos periféricos, mediante la eliminación del yodo 5' de T_{4} mediante enzimas desyodinasas. Pueden diseñarse ligandos de receptores tiroideos sintéticos para que sean estructuralmente similares al T_{3}. Además, se conocen metabolitos de T_{3} que aparecen en la naturaleza.
Como se analizó anteriormente en la presente, las hormonas tiroideas pueden afectar al funcionamiento cardíaco, por ejemplo, provocando un aumento en la frecuencia cardíaca y, por consiguiente, un aumento en el consumo de oxígeno. Aunque el aumento en el consumo de oxígeno puede producir ciertos efectos metabólicos deseables, este aumento carga al corazón con más trabajo, lo cual, en muchas situaciones, produce efectos secundarios perjudiciales. Por consiguiente, se han realizado esfuerzos para sintetizar análogos/miméticos de hormonas tiroideas que actúen disminuyendo los lípidos y el colesterol séricos, pero que tengan menos efectos cardíacos adversos.
En Chem. Pharm. Bull., 1999, 47(9), 1348-1350, se describen tiazolidindionas y su uso como fármacos tiromiméticos. El documento W099/00353 describe compuestos que son ligandos de receptores tiroideos y su uso para el tratamiento de enfermedades que dependen de la expresión de un gen regulado por T_{3}.
A continuación se describen y se menciona una diversidad de análogos/miméticos de hormonas tiroideas, aunque otros agentes serán conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las patentes de EEUU nº 4.766.121; 4.826.876; 4.910.305; y 5.061.798 describen miméticos de la hormona tiroidea, es decir, 3,5-dibromo-3'-[6-oxo-3(1H)-piridazinilmetil]tironinas, mientras que la patente de EEUU nº 5.284.971 describe agentes de disminución del colesterol tiromiméticos, es decir, compuestos 4-(3-ciclohexil-4-hidroxi- o metoxi-fenilsulfonil)-3,5-dibromofenilacéticos. Además, las patentes de EEUU nº 5.654.468 y 5.569.674 describen ciertos agentes de disminución de lípidos, es decir, derivados de ácidos heteroacéticos, que compiten con la T_{3} marcada de modo radiactivo en ensayos de unión que utilizan preparaciones de membranas plasmáticas y núcleos de hígado de rata. Además, ciertos ácidos oxámicos y sus derivados son conocidos en la técnica, por ejemplo, la patente de EEUU nº 4.069.343 describe el uso de ácidos oxámicos para prevenir las reacciones de hipersensibildad de tipo inmediato, la patente de EEUU nº 4.554.290 describe el uso de ácidos oxámicos para controlar plagas en animales y plantas, la patente de EEUU nº 5.232.947 describe el uso de ácidos oxámicos para mejorar las funciones cerebrales dañadas del cerebro, y la publicación de solicitud de patente europea nº EP 0 580 550 (también la patente de EEUU nº 5.401.772) describe derivados del ácido oxámico como agentes hipocolesterolémicos. Además, en la técnica se conocen ciertos derivados de ácido oxámico de las hormonas tiroideas. Véase, por ejemplo, Yokoyama et al., J. Med. Chem., 38(4), 695-707 (1995), Steele et al., International Congressional Service (Atherosclerosis X), 106, 321-324 (1995), y Stephan et al., Atherosclerosis, 126, 53-63 (1996).
La obesidad es un riesgo importante para la salud que conduce a una mayor mortalidad e incidencia de la diabetes mellitus de tipo 2, hipertensión y dislipidemia. En Estados Unidos, más de 50% de la población adulta tiene sobrepeso, y casi 1/4 de la población se considera obesa. La incidencia de la obesidad está aumentando en Estados Unidos con una velocidad de crecimiento anual acumulada de 3%. Mientras que la obesidad se produce, en su amplia mayoría, en Estados Unidos y Europa, la prevalencia de la obesidad también está aumentado en Japón. La prevalencia de la obesidad en adultos es 10-20% en la mayoría de los países de Europa occidental. Además, la obesidad es una enfermedad devastadora que también puede desequilibrar la salud mental y la autoestima del individuo, que, en último término, afecta a la capacidad de la persona para interaccionar socialmente con otras. Por desgracia, la etiología precisa de la obesidad es compleja y no se comprende bien, y los estereotipos y pretensiones sociales con respecto a la obesidad sólo tienden a exacerbar los efectos psicológicos de la enfermedad. Debido al impacto de la obesidad en la sociedad en general, se han realizado muchos esfuerzos para tratar la obesidad, aunque el éxito de una prevención y/o tratamiento a largo plazo sigue siendo difícil de lograr.
Los ligandos de receptores tiroideos de la presente invención pueden utilizarse para tratar la obesidad, trastorno de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas (incluyendo arritmias auriculares y ventriculares), trastornos dérmicos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis.
El estado de enfermedad diabético se caracteriza por un metabolismo de la glucosa alterado que se manifiesta, entre otros, por unos niveles elevados de glucosa en pacientes que lo sufren. En general, la diabetes se clasifica en dos subrupos diferenciados:
(1)
la diabetes de tipo 1, o diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), que surge cuando los pacientes carecen de células \beta que producen insulina en sus glándulas pancreáticas, y
(2)
la diabetes de tipo 2, o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), que se produce en pacientes con, entre otros, una función alterada de las células \beta.
En el momento actual, los pacientes diabéticos de tipo 1 se tratan con insulina, mientras que la mayoría de los pacientes diabéticos de tipo 2 se tratan con agentes hipoglucémicos, como sulfonilureas, que estimulan la función de las células \beta, con otros agentes que potencian la selectividad tisular de los pacientes frente a la insulina, o con insulina en sí misma. Por desgracia, el uso de insulina requiere, en la actualidad, múltiples dosis diarias, normalmente administradas mediante autoinyección, requiriendo la determinación de la dosificación apropiada de insulina unas estimaciones frecuentes del azúcar en la orina o sangre, realizadas por el paciente o por el médico encargado. La administración inadvertida de una dosis excesiva de insulina puede provocar hipoglucemia, con consecuencias adversas que oscilan de anomalías leves en la glucosa sanguínea al coma o incluso la muerte. Aunque se han empleado ampliamente agentes hipoglucémicos, como sulfonilureas, en el tratamiento de NIDDM, este tratamiento, en muchos casos, no resulta completamente satisfactorio. En un gran número de pacientes con NIDDM, las sulfonilureas han demostrado ser ineficaces para normalizar los niveles de azúcar sanguíneos de los pacientes, conduciendo, con ello, a un aumento del riesgo de adquirir complicaciones diabéticas. Además, muchos pacientes pierden gradualmente la capacidad para responder a un tratamiento con sulfonilureas y, por tanto, se ven forzados gradualmente a un tratamiento con insulina. Puesto que muchas formas existentes de terapia diabética han demostrado ser ineficaces para un control glucémico satisfactorio, continúa habiendo una gran demanda de nuevos enfoques terapéuticos.
Se sabe que la aterosclerosis, una enfermedad de las arterias, es un importante factor de riesgo en las causas de muerte en Estados Unidos y Europa occidental. La secuencia patológica que conduce a la aterosclerosis y la enfermedad cardíaca oclusiva está bien establecida. La etapa más temprana de esta secuencia es la formación de las denominadas "vetas de grasa" en las arterias carótida, coronaria y cerebral y en la aorta. Estas lesiones tienen color amarillo debido a la presencia de depósitos de lípidos que se encuentran principalmente dentro de las células del músculo liso y en macrófagos de la capa íntima de las arterias y aorta. También se postula que la mayor parte del colesterol que se encuentra en estas vetas de grasa, a su vez, produce el desarrollo de las denominadas "placas fibrosas", que consisten en células del músculo liso íntimo acumuladas, cargadas con lípidos, que están rodeadas por lípidos extracelulares, colágeno, elastina y proteoglucanos. Las células más su matriz forman una capa fibrosa que cubre un depósito más profundo de residuos celulares y más lípidos extracelulares, que consisten, principalmente, en colesterol libre y esterificado. La placa fibrosa se acumula gradualmente y es probable que, con el tiempo, se calcifique y se necrotice, avanzando hasta una denominada "lesión complicada", que es la responsable de la oclusión arterial y la tendencia hacia la trombosis mural y el espasmo del músculo arterial, que caracteriza el trastorno de aterosclerosis
avanzada.
Las pruebas epidemiológicas han establecido firmemente la hiperlipidemia como un factor de riesgo principal para provocar la enfermedad cardiovascular (CVD) debida a la ateroesclerosis. En años recientes, los profesionales médicos han colocado un énfasis renovado en la disminución de los niveles plasmáticos de colesterol, en particular del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad, como una etapa esencial para prevenir la CVD. Ahora se sabe que los límites superiores de los niveles plasmáticos normales de colesterol son significativamente menores que los considerados hasta la fecha. Como resultado de esto, ahora se sabe que grandes segmentos de la población de los países occidentales presentan un riesgo particularmente alto. Estos factores de riesgo independientes incluyen la intolerancia a la glucosa, hipertrofia ventricular izquierda, hipertensión, que afectan particularmente a miembros de la población masculina. La enfermedad cardiovascular es especialmente prevalente en sujetos diabéticos, al menos en parte por la existencia de múltiples factores de riesgo independientes en esta población. El tratamiento exitoso de la hiperlipidemia en la población en general y en los individuos diabéticos en particular es, por lo tanto, de excepcional importancia médica.
La hipertensión, o hipertensión arterial, es un trastorno que se produce en la población humana como un trastorno secundario a diversos otros trastornos, como estenosis de la arteria renal, feocromocitoma o trastornos endocrinos. Sin embargo, la hipertensión también aparece en muchos pacientes en los que el trastorno o agente causal es desconocido. Aunque la llamada hipertensión "esencial" a menudo se asocia con trastornos como obesidad, diabetes e hipertrigliceridemia, la relación entre estos trastornos aún no se ha elucidado. Además, muchos pacientes muestran los síntomas de hipertensión arterial en ausencia completa de cualquier otro signo de enfermedad o trastorno.
Se sabe que la hipertensión puede conducir, directamente, a insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal y accidentes cerebrovasculares, es decir, hemorragia en el cerebro, siendo capaces dichos trastornos de provocar la muerte inmediata de un paciente. La hipertensión también puede contribuir al desarrollo de la aterosclerosis y la enfermedad coronaria, y dichos trastornos pueden debilitar gradualmente a un paciente y también pueden conducir a la muerte.
La causa exacta de la hipertensión esencial es desconocida, aunque se cree que una serie de factores contribuyen a la aparición de la enfermedad. Entre estos factores está el estrés, emociones incontroladas, liberación no regulada de hormonas, en especial las que afectan a los sistemas de renina, angiotensina, y aldosterona, sal y agua excesivas debidas a una disfunción de los riñones, espesamiento de las paredes e hipertrofia de la vasculatura que produce un estrechamiento en los vasos sanguíneos, y ciertos factores genéticos.
El tratamiento de la hipertensión esencial se ha abordado tomando en cuenta los factores anteriores. Por tanto, se ha desarrollado un amplia gama de beta-bloqueantes, vasoconstrictores, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE) y similares, y se han comercializado como antihipertensores. El tratamiento de la hipertensión utilizando estos compuestos ha demostrado ser eficaz en la prevención de muertes en un intervalo corto de tiempo, como insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal y hemorragias cerebrales.
La hipertensión se ha asociado con unos niveles sanguíneos elevados de insulina, un tratorno denominado como hiperinsulinemia. La insulina, una hormona peptídica cuya acción principal es estimular la utilización de la glucosa, la síntesis de proteínas y la formación y almacenaje de lípidos neutros, también actúa, entre otros, para estimular el crecimiento de células vasculares y para aumentar la retención renal de sodio. Estas últimas funciones, que son causas conocidas de hipertensión, pueden realizarse sin afectar los niveles de glucosa. El crecimiento de la vasculatura periférica, por ejemplo, puede provocar la constricción de los capilares periféricos, mientras que la retención de sodio aumenta el volumen sanguíneo. Por tanto, la disminución de los niveles de insulina en hiperinsulinémicos puede evitar el crecimiento vascular anómalo y la retención renal de sodio provocados por niveles altos de insulina, aliviando, con ello, la hipertensión.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona ciertos compuestos de oxadiazolidindiona y triazolona de fórmula estructural (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros, que son ligandos de receptores tiroideos, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, W y X son como se define a continuación en la presente.
3
La invención proporciona, además, composiciones farmacéuticas y kits que comprenden estos compuestos, y métodos para utilizar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas y kits en el tratamento de la obesidad, trastorno de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas (incluyendo arritmias auriculares y ventriculares), trastornos dérmicos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula estructural (I)
4
sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros, en la que:
W es oxígeno, azufre, -SO-, -S(O)_{2}, -CH_{2}-, -CF_{2}-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NR^{a}, o -C(=CH_{2})-;
R^{1} y R^{2} son ambos metilo, bromo o cloro;
R^{3} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, -alquilo(C_{1}-C_{8}), -CF_{3}, -OCF_{3}, -O(alquilo(C_{1}-C_{8})), o -CN;
R^{4} es hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{12}) sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo V, -alquenilo(C_{2}-C_{12}), -alquinilo(C_{2}-C_{12}), halógeno, -CN, -OR^{b}, -SR^{c}, -S(O)R^{c}, -S(O)_{2}R^{c}, arilo, heteroarilo, -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo, -S(O)_{2}NR^{c}R^{d}, -C(O)NR^{c}R^{d}, -C(O)OR^{c}, -NR^{a}C(O)R^{d}, -NR^{a}C(O)NR^{c}R^{d}, -NR^{a}S(O)_{2}R^{d}, o -C(O)R^{c}; o
R^{3} y R^{4} tomados conjuntamente y con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico de fórmula -(CH_{2})_{i}-, o un anillo heterocíclico de fórmula -(CH_{2})_{k}-Q-(CH_{2})_{l}-, en la que Q es oxígeno, azufre o -NR^{e}-; i es 3, 4, 5 ó 6; k es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y l es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y en la que el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico están cada uno sustituidos independientemente con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de -alquilo(C_{1}-C_{4}), -OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o -NR^{a}R^{g};
R^{5} es hidroxi, -O(alquilo(C_{1}-C_{6})), -OC(O)R^{f}, flúor o -C(O)OR^{c}; o
R^{4} y R^{5} se toman conjuntamente y con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en -CR^{c}=CR^{a}-NH-, -N=CR^{a}-NH, -CR^{c}=CR^{a}-O-, -CR^{c}=CR^{a}-S-, -CR^{c}=N-NH-, y -CR^{a}=CR^{a}-CR^{a}=N-;
R^{a}, cada que vez que aparece, es independientemente hidrógeno, o -alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con cero o uno -cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) o metoxi;
R^{b}, cada que vez que aparece, es independientemente hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{12}) sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo V, arilo, heteroarilo, -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo, -C(O)NR^{c}R^{d}, o -C(O)R^{f};
R^{c} y R^{d}, cada que vez que aparecen, son independientemente hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{12}) sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo VI, -alquenilo(C_{2}-C_{12}), -alquinilo(C_{2}-C_{12}), arilo, heteroarilo, -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), o heterocicloalquilo;
con la condición de que cuando R^{4} es el resto -SR^{c}, -S(O)R^{c}, o -S(O)_{2}R^{c}, R^{c} es distinto de hidrógeno; o
R^{c} y R^{d} tomados conjuntamente y con el(los) átomo(s) al(los) cual(es) está(n) unidos forman un anillo heterocíclico de 3-10 miembros, que opcionalmente puede contener un segundo heterogrupo seleccionado de oxígeno, -NR^{e}-, o azufre; y en el que el anillo heterocíclico está sustituido con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de -alquilo(C_{1}-C_{4}), -OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o -NR^{a}R^{g};
R^{e}, cada vez que aparece, es hidrógeno, -CN, -alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo V, -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alcoxi(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), arilo, heteroarilo, -C(O)R^{f}, -C(O)OR^{f}, -C(O)NR^{a}R^{f}, o -S(O)_{2}R^{f};
R^{f}, cada vez que aparece, es independientemente -alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo VI, -alquenilo(C_{2}-C_{12}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo;
R^{g}, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), arilo, -C(O)R^{f}, -C(O)OR^{f}, -C(O)NR^{a}R^{f}, -S(O)_{2}R^{f}, o -cicloalquilo(C_{3}-C_{8});
el grupo V es halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, oxo, -alcoxi(C_{1}-C_{6}), -CN, arilo, heteroarilo, -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo, -SR^{f}, -S(O)R^{f}, -S(O)_{2}R^{f}, -S(O)_{2}NR^{a}R^{f}, -NR^{a}R^{g}, o -C(O)NR^{a}R^{f};
el grupo VI es halógeno, hidroxi, oxo, -alcoxi(C_{1}-C_{6}), arilo, heteroarilo, -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), heterocicloalquilo, -CN, o -OCF_{3};
con la condición de que cuando R^{4} es -alquilo(C_{1}-C_{12}) sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo V, en el que el sustituyente del grupo V es oxo, el grupo oxo está sustituido en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono C_{1} del -alquilo(C_{1}-C_{12});
arilo, cada vez que aparece, es independientemente fenilo o naftilo sustituido con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -CN, -SR^{f}, -S(O)R^{f}, -S(O)_{2}R^{f}, -cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), -S(O)_{2}NR^{a}R^{f}, -NR^{a}R^{g}, -C(O)NR^{a}R^{f}, -OR^{b}, -perfluoro-alquilo(C_{1}-C_{4}), o -COOR^{f};
con la condición de que cuando el(los) sustituyente(s) sobre el arilo (es)son -SR^{f}, -S(O)R^{f}, -S(O)_{2}R^{f}, -S(O)_{2}
NR^{a}R^{f}, -NR^{a}R^{g}, -C(O)NR^{a}R^{f}, -OR^{b}, o -COOR^{f}, los sustituyentes R^{b},R^{f},y R^{g} son distintos de arilo o heteroarilo;
heteroarilo, cada vez que aparece, es independientemente un anillo monocíclico o bicíclico de 5, 6, 7, 8 ó 9 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N, o S;
en el que en el anillo bicíclico, un anillo heteroarilo monocíclico está condensado con un anillo benceno o con otro anillo heteroarilo, y tiene de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -alquilo(C_{1}-C_{4}), -CF_{3}, -OR^{b}, -NR^{a}R^{g}, o -COOR^{f};
con la condición de que el(los) sustituyente(s) en el heteroarilo es(son) -NR^{a}R^{g}, -OR^{b}, o -COOR^{f}, siendo los sustituyentes R^{b},R^{f}y R^{g} distintos de arilo o heteroarilo;
heterocicloalquilo, cada vez que aparece, es independientemente un anillo cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de oxígeno, -NR^{e}, o azufre, y que tiene de cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de -alquilo(C_{1}-C_{4}), -OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o -NR^{a}R^{g}; y
X es
5
6
Preferiblemente, la invención proporciona compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros, en la que W es oxígeno.
Más preferiblemente, la invención proporciona compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros, en la que:
R^{3} es hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{4}) o halógeno;
R^{4} es -alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, hidroxi, oxo, arilo, heteroarilo, -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), o heterocicloalquilo, -S(O)_{2}NR^{c}R^{d}, -C(O)NR^{c}R^{d}, -S(O)_{2}R^{c}, -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), heterocicloalquilo, -C(O)R^{c}, -OR^{b}, -SR^{c}, -S(O)R^{c}, -NR^{a}C(O)R^{d}, -NR^{a}C(O)NR^{c}R^{d}, o -NR^{a}S(O)_{2}R^{d}; o
R^{c} y R^{d} tomados conjuntamente y con el(los) átomo(s) al(los) cual(es) está(n) unidos forman un anillo heterocíclico de 3-10 miembros, que opcionalmente puede contener un segundo heterogrupo seleccionado de oxígeno, -NR^{e}-, o azufre; y en el que el anillo heterocíclico está sustituido con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de -alquilo(C_{1}-C_{4}), -OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o -NR^{a}R^{g}; o
R^{3} y R^{4} tomados conjuntamente y con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico de fórmula -(CH_{2})_{i}-, o un anillo heterocíclico de fórmula -(CH_{2})_{k}-Q-(CH_{2})_{l}-, en la que Q es -O-, -S-, o -NR^{e}-; i es 3, 4, 5 ó 6; k es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y I es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y en la que el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico están cada uno sustituidos con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de -alquilo(C_{1}-C_{4}), -OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o -NR^{a}R^{g};
con la condición de que cuando R^{4} es -alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con cero a tres sustituyentes, el grupo oxo está sustituido en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono C_{1} del -alquilo(C_{1}-C_{10});
R^{5} es -OH, -OC(O)R^{f}, -C(O)OR^{c}, o -F; en la que R^{f} es -alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo VI;
R^{6} es hidrógeno, halógeno o -alquilo(C_{1}-C_{4}); y
X es
7
Más preferiblemente, la invención proporciona compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros, en la que:
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es -alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, hidroxi, oxo, arilo, heteroarilo, -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), o heterocicloalquilo, -S(O)_{2}NR^{c}R^{d}, -C(O)NR^{c}R^{d}, -S(O)_{2}R^{c}, -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), heterocicloalquilo, -C(O)R^{c}, -OR^{b}, -SR^{c}, -S(O)R^{c}, -NR^{a}C(O)R^{d}, -NR^{a}C(O)NR^{c}R^{d}, o -NR^{a}S(O)_{2}R^{d}; o
R^{c} y R^{d} tomados conjuntamente y con el(los) átomo(s) al(los) cual(es) está(n) unidos forman un anillo heterocíclico de 3-10 miembros, que opcionalmente puede contener un segundo heterogrupo seleccionado de oxígeno, -NR^{e}-, o azufre; y en el que el anillo heterocíclico está sustituido con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de -alquilo(C_{1}-C_{4}), -OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o -NR^{a}R^{g};
R^{5} es -OH, flúor, o -OC(O)R^{f}, en el que R^{f} es -alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo VI;
y R^{6} es hidrógeno.
Más preferiblemente, la invención proporciona compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros y profármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, en la que:
R^{1} y R^{2} son ambos metilo, bromo o cloro;
R^{4} es -alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, hidroxi, oxo, arilo, heteroarilo, -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), o heterocicloalquilo, -S(O)_{2}NR^{c}R^{d}, -C(O)NR^{c}R^{d}, -S(O)_{2}R^{c}, -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), heterocicloalquilo, -C(O)R^{c}, -OR^{b}, -SR^{c}, -S(O)R^{c}, -NR^{a}C(O)R^{d}, -NR^{a}C(O)NR^{c}R^{d}, o -NR^{a}S(O)_{2}R^{d}; o
R^{c} y R^{d} tomados conjuntamente y con el(los) átomo(s) al(los) cual(es) está(n) unido(s) forman un anillo heterocíclico de 3-10 miembros, que opcionalmente puede contener un segundo heterogrupo seleccionado de oxígeno, -NR^{e}-, o azufre, y en el que el anillo heterocíclico está sustituido con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de -alquilo(C_{1}-C_{4}), -OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o -NR^{a}R^{g}; y
R^{5} es -OH.
Los siguientes compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros son especialmente preferidos en la práctica de las composiciones farmacéuticas, usos y kits de la presente invención, y dichas composiciones farmacéuticas, usos y kits se describen con más detalle a continuación en la presente:
2-[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencil]-[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-diona;
2-[4-(3-isopropil-4-metoxifenoxi)-3,5-dimetilbencil]-[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-diona;
2-[4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)-3,5-dimetilbencil]-[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-diona; y
5-[4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)-3,5-dimetilfenil]-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas y kits que comprenden los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros, y el uso de los compuestos y estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad, trastorno de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas (incluyendo arritmias auriculares y ventriculares), trastornos dérmicos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis.
En particular, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastorno de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas, trastornos dérmicos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis, en un mamífero. Más preferiblemente, la presente invención proporciona estos usos en los que el trastorno es la obesidad. Más preferiblemente, la presente invención proporciona estos usos en los que el trastorno es la diabetes.
Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un medicamento para inducir la pérdida de peso en un mamífero.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un medicamento para aumentar el gasto de energía en un mamífero.
Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, como se definió anteriormente en la presente; y otro compuesto útil para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastorno de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas, trastornos dérmicos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastorno de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas, trastornos dérmicos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis.
Más preferiblemente, la presente invención proporciona este uso en el que el trastorno es la obesidad. Más preferiblemente, la presente invención proporciona este uso en el que el otro compuesto es un inhibidor de lipasas. Lo más preferible, la presente invención proporciona este uso en el que el inhibidor de lipasas se selecciona del grupo que consiste en lipstatina, tetrahidrolipstatina (orlistat), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, valilactona, esterastina, ebelactona A, ebelactona B y RHC 80267, sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y estereoisómeros. Además, más preferiblemente, la presente invención proporciona este uso en el que el otro compuesto es un agente anorético. Lo más preferible, la presente invención proporciona este uso en el que el agente anorético se selecciona del grupo que consiste en fentermina, sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina y bromocriptina.
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero.
En otro aspecto, la invención proporciona kits para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastorno de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas, trastornos dérmicos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis, comprendiendo dichos kits:
a)
una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, como se definió anteriormente en la presente;
b)
una segunda composición farmacéutica que comprende otro compuesto útil para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastorno de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas, trastornos dérmicos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis; y
c)
un recipiente.
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, como se definió anteriormente en la presente; y otro compuesto útil para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastorno de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas, trastornos dérmicos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis.
Más preferiblemente, la presente invención proporciona estas composiciones en las que el trastorno es la obesidad. Más preferiblemente, la presente invención proporciona estas composiciones en las que el otro compuesto es un inhibidor de lipasas. Lo más preferible, la presente invención proporciona estas composiciones en las que el inhibidor de lipasas se selecciona del grupo que consiste en lipstatina, tetrahidrolipstatina (orlistat), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, valilactona, esterastina, ebelactona A, ebelactona B y RHC 80267, sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y estereoisómeros. Además, más preferiblemente, la presente invención proporciona estas composiciones en las que el otro compuesto es un agente anorético. Lo más preferible, la presente invención proporciona estas composiciones en las que el agente anorético se selecciona del grupo que consiste en fentermina, sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina y bromocriptina.
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes.
En una realización preferida del uso para tratar la diabetes, la diabetes es la diabetes de tipo I.
En otra realización preferida del uso para tratar la diabetes, la diabetes es la diabetes de tipo II.
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un medicamento para tratar la aterosclerosis.
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También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un medicamento para tratar la hipertensión.
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad cardíaca coronaria.
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un medicamento para tratar la hipercolesterolemia.
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un medicamento para tratar la hiperlipidemia.
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad tiroidea.
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un medicamento para tratar el hipotiroidismo.
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un medicamento para tratar la depresión.
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un medicamento para tratar la obesidad.
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un medicamento para tratar la osteoporosis.
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de tiroides.
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un medicamento para tratar el glaucoma.
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un medicamento para tratar las arritmias cardíacas.
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, en la fabricación de un medicamento para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva.
Los compuestos de la invención pueden nombrarse según los sistemas de nomenclatura de IUPAC (International Union for Pure and Applied Chemistry) o CAS (Chemical Abstracts Service).
En una manera preferida de nombrar los compuestos de la presente invención, los átomos de carbono en los anillos respectivos se numeran como se representa en la siguiente estructura (II):
8
El contenido en átomos de carbono de los diversos restos que contienen hidrocarburos se indica por un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, el prefijo (C_{i}-C_{j}) indica un resto con el número entero de átomos de carbono "i" a "j", ambos inclusive. Así, por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{3}) se refiere a un alquilo de uno a tres átomos de carbono, ambos inclusive, o metilo, etilo, propilo e isopropilo y todas sus formas isómeras, y sus formas lineales y ramificadas.
El término "alquilo" indica un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos representativos de grupos alquilo comprenden metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, pentilo y hexilo. Los grupos alquilo generalmente preferidos son alquilo(C_{1}-C_{12}).
El término "alcoxi" indica un grupo alquilo unido a un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, tec-butoxi, propoxi e isobutoxi. Los grupos alcoxi preferidos son alcoxi(C_{1}-C_{12}).
El término "halógeno" o "halo" indica un radical derivado de cloro, flúor, bromo o yodo.
El término "alquenilo" indica un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono.
El término "alquinilo" indica un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono.
El término "cicloalquilo" indica un hidrocarburo cíclico. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los grupos cicloalquilo preferidos son cicloalquilo(C_{3}-C_{10}). También es posible que el grupo cicloalquilo tenga uno o más dobles enlaces o triples enlaces, o una combinación de dobles enlaces y triples enlaces, pero que no sea aromático. Los ejemplos de grupos cicloalquilo que tienen un doble o triple enlace incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, ciclobutadienilo y similares. También debe advertirse que el término "cicloalquilo" incluye compuestos policíclicos, como compuestos bicíclicos o tricíclicos. Los grupos cicloalquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes.
El término "perfluoroalquilo" indica un grupo alquilo en el que todos los átomos de hidrógeno se han sustituido por átomos de flúor.
El término "acilo" indica un grupo derivado de un ácido orgánico (-COOH) mediante la eliminación del grupo hidroxi (-OH).
El término "arilo" indica un hidrocarburo cíclico aromático. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo. El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido.
El término "heteroátomo" incluye oxígeno, nitrógeno, azufre y fósforo.
El término "heteroarilo" indica un hidrocarburo cíclico aromático en el que uno o más átomos de carbono se han sustituido por heteroátomos. Si el grupo heteroarilo contiene más de un heteroátomo, los heteroátomos pueden ser los mismos o diferentes. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirazinilo, pirrolilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, triazolilo, piridazinilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, isotiazolilo y benzo[b]tienilo. Los grupos heteroarilo preferidos son anillos de cinco y seis miembros, y contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S. El grupo heteroarilo, incluyendo cada heteroátomo, puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes, según sea químicamente posible. Por ejemplo, el heteroátomo S puede estar sustituido con uno o dos grupos oxo, y puede indicarse como =O.
El término "heterocicloalquilo" indica un grupo cicloalquilo en el que uno o más átomos de carbono se han sustituido por heteroátomos. Si el grupo heterocicloalquilo contiene más de un heteroátomo, los heteroátomos pueden ser los mismos o diferentes. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen tetrahidrofurilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo y pirrolidinilo. Los grupos heterocicloalquilo preferidos son anillos de cinco y seis miembros, y contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S. También es posible que el grupo heterocicloalquilo tenga uno o más dobles enlaces o triples enlaces, o una combinación de dobles enlaces y triples enlaces, pero que no sea aromático. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo que contienen dobles o triples enlaces incluyen dihidrofurano y similares. Un grupo heterocicloalquilo, incluyendo cada heteroátomo, puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes, según sea químicamente posible. Por ejemplo, el heteroátomo S puede estar sustituido con uno o dos grupos oxo, y puede indicarse como =O.
También debe advertirse que los grupos de anillo cíclico, es decir, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, pueden comprender más de un anillo. Por ejemplo, el grupo naftilo es un sistema de anillo bicíclico condensado. También se pretende que la presente invención incluya grupos de anillo que tienen átomos puente, o grupos de anillo que tienen una orientación spiro. Por ejemplo, "spirocicloalquilo" significa un anillo cicloalquilo que tiene una unión spiro (la unión formada por un solo átomo que es el único miembro común de los anillos). Además, se entiende que, a menos que se indique específicamente lo contrario, todos los isómeros adecuados de los grupos de anillo cíclico se incluyen en la presente.
Los ejemplos representativos de anillos aromáticos de cinco a seis miembros, que tienen opcionalmente uno o dos heteroátomos, son fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridiazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
Los ejemplos representativos de anillos de cinco a ocho miembros parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, que tienen opcionalmente de uno a tres heteroátomos, son ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y fenilo. Otros ejemplos de anillos de cinco miembros son furilo, tienilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, 2H-imidazolilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2-ditiolilo, 1,3-ditiolilo, 3H-1,2-oxatiolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 3H-1,2,3-dioxazolilo, 1,2,4-dioxazolilo, 1,3,2-dioxazolilo, 1,3,4-dioxazolilo, 5H-1,2,5-oxatiazolilo y 1,3-oxatiolilo.
Otros ejemplos de anillos de seis miembros son 2H-piranilo, 4H-piranilo, piridinilo, piperidinilo, 1,2-dioxinilo, 1,3-dioxinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, 4H-1,2-oxazinilo, 2H-1,3-oxazinilo, 6H-1,3-oxazinilo, 6H-1,2-oxazinilo, 1,4-oxazinilo, 2H-1,2-oxazinilo, 4H-1,4-oxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, 1,4-oxazinilo, o-isoxazinilo, p-isoxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, 1,2,6-oxatiazinilo y 1,4,2-oxadiazinilo.
Otros ejemplos de anillos de siete miembros son azepinilo, oxepinilo, tiepinilo y 1,2,4-triazepinilo.
Otros ejemplos de anillos de ocho miembros son ciclooctilo, ciclooctenilo y ciclooctadienilo.
Los ejemplos de anillos bicíclicos que consisten en dos anillos condensados de cinco y/o seis miembros, tomados independientemente, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, que tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos son indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, ciclopenta(b)piridinilo, pirano(3,4-b)pirrolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzo(b)tienilo, benzo(c)tienilo, 1H-indazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, antranililo, benzimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, indenilo, isoindenilo, naftilo, tetralinilo, decalinilo, 2H-1-benzopiranilo, pirido(3,4-b)-piridinilo, pirido(3,2-b)-piridinilo, pirido(4,3-b)-piridinilo, 2H-1,3-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazinilo, 1H-2,3-benzoxazinilo, 4H-3,1-benzoxazinilo, 2H-1,2-benzoxazinilo y 4H-1,4-benzoxazinilo.
Un grupo de anillo cíclico puede estar unido a otro grupo en más de una manera. Si no se especifica ninguna disposición de unión particular, entonces se incluyen todas las disposiciones posibles. Por ejemplo, el término "piridilo" incluye 2-, 3-, o 4-pindilo, y el término "tienilo" incluye 2-, o 3-tienilo.
El término "sustituido" significa que un átomo de hidrógeno en una molécula se ha sustituido con un átomo o molécula diferente. El átomo o molécula que sustituye al átomo de hidrógeno se denomina un sustituyente.
El símbolo "-" representa un enlace covalente.
El término "radical" indica un grupo de átomos que se comporta como un solo átomo en una reacción química, por ejemplo, un radical orgánico es un grupo de átomos que confiere unas propiedades característics a un compuesto que lo contiene, o que permanece sin cambios durante una serie de reacciones.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero o profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, estereoisómero o profármaco, o una combinación de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero o profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, estereoisómero o profármaco, y otro compuesto como se describe con detalle a continuación en la presente, cuya cantidad mejora, atenúa o elimina uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno concreto, o evita o retrasa la aparición de uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno concreto.
El término "paciente" significa animales, como perros, gatos, vacas, caballos, ovejas y seres humanos. Los pacientes preferidos son mamíferos, en especial seres humanos, tanto de sexo masculino como femenino.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser química y/o toxicológicamente compatible con los otros ingredientes que comprenden una fórmulación y/o con el paciente que se está tratando con ella.
La expresión "disolvente inerte a la reacción" o "disolvente inerte" se refiere a un disolvente, o mezcla de disolventes, que no interacciona con los materiales de partida, reactivos, intermedios o productos de una manera que afecte desfavorablemente al producto deseado.
Los términos "que trata", "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento preventivo, es decir, profiláctico, y paliativo.
Las características de los pacientes en riesgo de presentar aterosclerosis son muy conocidas por los expertos en la técnica, e incluyen pacientes que tienen una historia familiar de enfermedad cardiovascular, incluyendo hipertensión y aterosclerosis, obesidad, ejercicio poco frecuente, hipercolesterolemia, hiperlipidemia y/o hipertrigliceridemia, niveles altos de lipoproteínas de baja densidad (LDL) o lipoproteína (a) (Lp(a)), niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y similares.
En un aspecto, la presente invención se refiere al tratamiento de la diabetes, incluyendo tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a la insulina, diabetes mellitus dependiente de insulina (tipo I) y diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM o tipo II). También se incluye, en el tratamiento de la diabetes, las complicaciones diabéticas relacionadas con ella, incluyendo neuropatía, nefropatía, retinopatía, cataratas y similares.
El tipo de diabetes preferido que ser tratado con los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros y profármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros o profármacos, es la diabetes mellitus no dependiente de insulina, es decir, NIDDM.
La diabetes puede tratarse administrando a un paciente que tiene diabetes (de tipo I o de tipo II), resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa, o cualquiera de las complicaciones diabéticas, como neuropatía, nefropatía, retinopatía o cataratas, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero. También se pretende que los pacientes diabéticos puedan tratarse mediante la administración de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, junto con uno o más agentes antidiabéticos.
Los agentes representativos que pueden utilizarse para tratar la diabetes, junto con los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros incluyen insulina y análogos de insulina (por ejemplo, insulina LysPro); insulina inhalada; GLP-1 (7-37) (insulinotropina) y GLP-1 (7-36)-NH_{2}; sulfonilureas y análogos: clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, glipizida, glimepirida, repaglinida, meglitinida; biguanidas: metformina, fenformina, buformina; antagonistas \alpha2 e imidazolinas: midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxano, efaroxano, fluparoxano; otros secretagogos de insulina: linoglirida, A-4166; glitazonas: ciglitazona, pioglitazona, englitazona, troglitazona, darglitazona, BRL49653; inhibidores de la oxidación de ácidos grasos: clomoxir, etomoxir; inhibidores de \alpha-glucosidasa: acarbosa, miglitol, emiglitato, voglibosa, MDL-25,637, camiglibosa, MDL-73,945; \beta-agonistas: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316,243; inhibidores de fosfodiesterasa: L-386,398; agentes reductores de lípidos: benfluorex; agentes antiobesidad: fenfluramina; vanadato y complejos de vanadio (por ejemplo Naglivan®) y complejos de peroxovanadio; antagonistas de amilina; antagonistas de glucagón; inhibidores de gluconeogénesis; análogos de somatostatina; agentes antilipolíticos: ácido nicotínico, acipimox, WAG 994. También previstos para ser utilizados junto con los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros y profármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, son pramlintida (Symlin^{TM}), A C 2993 y nateglinida. Cualquier agente, o combinación de agentes, puede administrarse como se describió anteriormente en la presente.
Además, los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros, pueden utilizarse junto con uno o más inhibidores de la aldosa-reductasa, inhibidores de la glucógeno-fosforilasa, inhibidores de la sorbitol-deshidrogenasa, inhibidores de NHE-1 y/o antagonistas del receptor de glucocorticoides.
Los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros, pueden utilizarse junto con un inhibidor de la aldosa-reductasa, indicando dicha expresión los compuestos que inhiben la bioconversión de la glucosa a sorbitol, una reacción catalizada por la enzima aldosa-reductasa. Por consiguiente, los inhibidores de la aldosa-reductasa constituyen una clase de compuestos que se han hecho muy conocidos por su utilidad en la prevención y tratamiento de trastornos que surgen de complicaciones de la diabetes, incluyendo, por ejemplo, neuropatía y nefropatía diabética. Estos compuestos son muy conocidos por los expertos en la técnica y pueden identificarse con facilidad mediante ensayos biológicos convencionales. Por ejemplo, el inhibidor de la aldosa-reductasa zopolrestat, ácido 3,4-dihidro-4-oxo-3-[[5-(trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil]-1-ftalazinacético y los compuestos relacionados se describen en la patente de EEUU nº 4.939.140.
Se sabe que los inhibidores de la aldosa-reductasa son útiles para disminuir los niveles de lípidos en mamíferos. Véanse, por ejemplo, la patente de EEUU nº 4.492.706, y la publicación de solicitud de patente europea nº EP 0 310 931. La patente de EEUU nº 5.064.830 describe el uso de ciertos inhibidores de la aldosa-reductasa de ácido oxoftalazinilacético, incluyendo zopolrestat, para disminuir los niveles sanguíneos de ácido úrico. La patente de EEUU nº 5.391.551, cedida junto con la presente, describe el uso de ciertos inhibidores de la aldosa-reductasa, incluyendo zopolrestat, para disminuir los niveles sanguíneos de lípidos en seres humanos. La descripción indica que las utilidades terapéuticas derivan del tratamiento de enfermedades provocadas por un aumento del nivel de triglicéridos en la sangre, incluyendo dichas enfermedades trastornos cardiovasculares, como trombosis, arteriosclerosis, infarto de miocardio, y angina de pecho. Un inhibidor de la aldosa-reductasa preferido descrito en dicha descripción es zopolrestat.
Cualquier inhibidor de la aldosa-reductasa puede utilizarse junto con los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros. Los expertos en la técnica pueden determinar con facilidad la inhibición de la aldosa-reductasa mediante ensayos convencionales (J. Malone, Diabetes, 29, 861-864 (1980) "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). En la presente se describe una diversidad de inhibidores de la aldosa-reductasa, pero otros inhibidores de la aldosa-reductasa útiles en las composiciones y métodos de esta invención son conocidos por los expertos en la técnica.
La actividad de un inhibidor de la aldosa-reductasa en un sustrato de tejido concreto puede determinarse ensayando la cantidad de inhibidor de la aldosa-reductasa que se requiere para disminuir el sorbitol tisular (es decir, inhibiendo la producción posterior de sorbitol como consecuencia del bloqueo de la aldosa-reductasa) o para disminuir la fructosa tisular (inhibiendo la producción de sorbitol como consecuencia del bloqueo de la aldosa-reductasa y, por consiguiente, la producción de fructosa).
Por consiguiente, otros ejemplos de inhibidores de la aldosa-reductasa útiles en la práctica de las composiciones farmacéuticas, combinaciones, usos y kits de la presente invención pueden comprender:
(1)
ácido 3-(4-bromo-2-fluorobencil)-3,4-dihidro-4-oxo-1-ftalazinacético (ponalrestat, patente de EEUU nº 4.251.528);
(2)
N-[[(5-trifluorometil)-6-metoxi-1-naftalenil]tioxometil]-N-metilglicina (tolrestat, patente de EEUU nº 4.600.724);
(3)
ácido 5-[(Z,E)-\beta-metilcinnamiliden]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidenacético (epalrestat, patentes de EEUU nº 4.464.382, 4.791.126, y 4.831.045);
(4)
ácido 3-(4-bromo-2-fluorobencil)-7-cloro-3,4-dihidro-2,4-dioxo-1(2H)-quinazolinacético (zenarestat, patentes de EEUU nº 4.734.419 y 4.883.800);
(5)
ácido 2R,4R-6,7-dicloro-4-hidroxi-2-metilcroman-4-acético (patente de EEUU nº 4.883.410);
(6)
ácido 2R,4R-6,7-dicloro-6-fluoro-4-hidroxi-2-metilcroman-4-acético (patente de EEUU nº 4.883.410);
(7)
ácido 3,4-dihidro-2,8-diisopropil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-4-acético (patente de EEUU nº 4.771.050);
(8)
ácido 3,4-dihidro-3-oxo-4-[(4,5,7-trifluoro-2-benzotiazolil)metil]-2H-1,4-benzotiazin-2-acético (SPR-210, patente de EEUU nº 5.252.572);
(9)
N-[3,5-dimetil-4-[(nitrometil)sulfonil]fenil]-2-metilbencenacetamida (ZD5522, patentes de EEUU nº 5.270.342 y 5.430.060);
(10)
(S)-6-fluoro-spiro[croman-4,4'-imidazolidin]-2,5'-diona (sorbinil, patente de EEUU nº 4.130.714);
(11)
d-2-metil-6-fluoro-spiro(croman-4',4'-imidazolidin)-2',5'-diona (patente de EEUU nº 4.540.704);
(12)
2-fluoro-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)-2',5'-diona (patente de EEUU nº 4.438.272);
(13)
2,7-di-fluoro-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)-2',5'-diona (patentes de EEUU nº 4.436.745 y 4.438.272);
(14)
2,7-di-fluoro-5-metoxi-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)-2',5'-diona (patentes de EEUU nº 4.436.745 y 4.438.272);
(15)
7-fluoro-spiro(5H-indenol[1,2-b]piridin-5,3'-pirrolidin)-2,5'-diona (patentes de EEUU nº 4.436.745 y 4.438.272);
(16)
d-cis-6'-cloro-2',3'-dihidro-2'-metil-spiro-(imidazolidin-4,4'-4'-H-pirano(2,3-b)piridin)-2,5-diona (patente de EEUU nº 4.980.357);
(17)
spiro[imidazolidin-4,5'(6H)-quinolin]-2,5-dion-3'-cloro-7,'8'-dihidro-7'-metil-(5'-cis) (patente de EEUU nº 5.066.659);
(18)
(2S,4S)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro(croman-4,4'-imidazolidina)-2-carboxamida (patente de EEUU nº 5.447.946); y
(19)
2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-6-fluorospiro[isoquinolin-4(1H),3'-pirrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetrona (ARI-509, patente de EEUU nº 5.037.831).
Otros inhibidores de la aldosa-reductasa útiles en la práctica de las composiciones farmacéuticas, combinaciones, usos y kits de la presente invención pueden comprender los compuestos de fórmula estrucural (Ia):
9
y sus sales farmacéuticamente aceptables y profármacos, en la que
Z es O o S;
R^{1} es hidroxi o un grupo capaz de eliminarse in vivo para producir un compuesto de fórmula (la), en la que R^{1} es OH; y
X e Y son los mismos o diferentes, y se seleccionan de hidrógeno, trifluorometilo, fluor y cloro.
Un subgrupo preferido dentro del anterior grupo de inhibidores de la aldosa-reductasa incluye los compuestos numerados como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 y 17, y los siguientes compuestos de fórmula (la):
ácido 3,4-dihidro-3-(5-fluorobenzotiazol-2-ilmetil)-4-oxoftalazin-1-ilacético [R^{1}=hidroxi; X=F; Y=H];
ácido 3-(5,7-difluorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético [R^{1}=hidroxi; X=Y=F];
ácido 3-(5-clorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético [R^{1}=hidroxi; X=CI; Y=H];
ácido 3-(5,7-diclorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético [R^{1}=hidroxi; X=Y=CI];
ácido 3,4-dihidro-4-oxo-3-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-ilmetil)ftalazin-1-ilacético [R^{1}=hidroxi; X=CF_{3}; Y=H];
ácido 3,4-dihidro-3-(5-fluorobenzoxazol-2-ilmetil)-4-oxoftalazin-1-ilacético [R^{1}=hidroxi; X=F; Y=H];
ácido 3-(5,7-difluorobenzoxazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético [R^{1}=hidroxi; X=Y=F];
ácido 3-(5-clorobenzoxazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético [R^{1}=hidroxi; X=CI; Y=H];
ácido 3-(5,7-difluorobenzoxazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético [R^{1}=hidroxi; X=Y=CI]; y
zopolrestat; ácido 3,4-dihidro-4-oxo-3-[[5-(trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil]-1-ftalazinacético [R^{1}=hidroxi; X=trifluorometilo; Y=H].
Los procedimientos para preparar los inhibidores de la aldosa-reductasa de fórmula (la) pueden encontrarse en la publicación de solicitud de patente internacional nº WO 99/26659.
Los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros también pueden utilizarse junto con un antagonista del receptor de glucocorticoides.
El receptor de glucocorticoides (GR) está presente en células que responden a glucocorticoides, en donde reside en el citosol en estado inactivo hasta su estimulación por un agonista. Tras la estimulación, el receptor de glucocorticoides se transloca al núcleo celular, en donde interacciona de forma específica con ADN y/o proteína(s), y regula la transcripción de una manera que responde a glucocorticoides. Dos ejemplos de proteínas que interaccionan con el receptor de glucocorticoides son los factores transcripcionales, API y NF\kappa-\beta. Estas interacciones producen la inhibición de la transcripción mediada por API y NF\kappa-\beta, y se cree que son responsables de la actividad antiinflamatoria de glucocorticoides administrados de modo endógeno. Además, los glucocorticoides también pueden ejercer efectos fisiológicos independientes de la transcripción nuclear. Los agonistas del receptor de glucocorticoides biológicamente importantes incluyen el cortisol y la corticosterona.
Existen muchos agonistas del receptor de glucocorticoides sintéticos, incluyendo dexametasona, prednisona y prednisolona. Por definición, los antagonistas del receptor de glucocorticoides se unen al receptor y evitan que los agonistas del receptor de glucocorticoides se unan y produzcan acontecimientos mediados por GR, incluyendo la transcripción. El RU-486 es un ejemplo de un antagonista del receptor de glucocorticoides no selectivo. Los antagonistas de GR pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades asociadas con un exceso o deficiencia de glucocorticoides en el cuerpo. Como tal, pueden utilizarse para tratar lo siguiente: obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular, hipertensión, síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de la inmunodeficiencia humano (HIV) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), neurodegeneración (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y Parkinson), potenciación de la cognición, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, osteoporosis, fragilidad, enfermedades inflamatorias (como osteoartritis, artritis reumatoide, asma y rinitis), ensayos de la función adrenal, infección vírica, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunológicas, alergias, curación de heridas, comportamiento compulsivo, resistencia a múltiples fármacos, adicción, psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés postraumático, fractura de huesos postquirúrgico, catabolismo médico y prevención de la fragilidad muscular.
Los ejemplos de antagonistas de GR preferidos que son útiles en las composiciones farmacéuticas, combinaciones, usos y kits de la invención pueden comprender, entre otros, los compuestos descritos en la solicitud provisional de EEUU nº 60/132.130, cedida junto con la presente, que se incorpora como referencia en la presente.
Los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros también pueden utilizarse junto con un inhibidor de la sorbitol-deshidrogenasa.
Los inhibidores de la sorbitol-deshidrogenasa disminuyen los niveles de fructosa y se han utilizado para tratar o prevenir complicaciones diabéticas, como neuropatía, retinopatía, nefropatía, cardiomiopatía, microangiopatía y macroangiopatía. Las patentes de EEUU nº 5.728.704 y 5.866.578 describen compuestos y un método para tratar o prevenir complicaciones diabéticas mediante la inhibición de la enzima sorbitol-deshidrogenasa.
Los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros también pueden utilizarse junto con inhibidores del intercambiador de sodio-hidrógeno de tipo I (NHE-1). Los ejemplos de estos inhibidores de NHE-1 pueden comprender, entre otros, los compuestos descritos en la publicación de solicitud de patente internacional nº WO 99/43663.
Los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros también pueden utilizarse junto con un inhibidor de la glucógeno-fosforilasa.
Cualquier inhibidor de la glucógeno-fosforilasa puede utilizarse junto con los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros y profármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos. Un experto en la técnica puede determinar con facilidad la inhibición de la glucógeno-fosforilasa mediante ensayos convencionales (véase, por ejemplo, Pesce, et al., Clinical Chemistry, 23, 1711-1717). Los expertos en la técnica conocerán una diversidad de inhibidores de la glucógeno-fosforilasa (por ejemplo, publicación de solicitud de patente internacional nº WO 95/24391 y los inhibidores descritos en la patente de EEUU nº 5.952.363). Las siguientes publicaciones también describen inhibidores de la glucógeno-fosforilasa que pueden utilizarse según los métodos de la presente invención: patente de EEUU nº 5.998.463; Oikanomakos et al., Protein Science, 8(10), 1930-1945 (1999), que describe, en particular, el compuesto 3-isopropil-4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-1-etil-2-metilpiridina; publicaciones de solicitud de patente internacional nº WO 9524391; WO 9709040; WO 9840353; WO 9850359; y WO 9731901; publicación de solicitud de patente europea nº EP 0 884 050; y Hoover, et al., J. Med. Chem., 41, 2934-2938 (1998).
Una clase de inhibidores de la glucógeno-fosforilasa generalmente preferida, útil en estas combinaciones, comprende, por ejemplo, los compuestos descritos en la solicitud provisional de EEUU nº 60/157.148, presentada el 30 de septiembre, 1999, y las publicaciones de solicitud de patente internacional, cedidas junto con ésta, nº WO 96/39384 y WO 96/39385.
Además, los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros pueden administrarse junto con otros agentes farmacéuticamente activos, como inhibidores de la biosíntesis de colesterol o inhibidores de la absorción de colesterol, en especial inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, inhibidoores de la HMG-CoA-sintasa, inhibidores de la expresión del gen de la HMG-CoA-reductasa o -sintasa, inhibidores de CETP, secuestrantes de ácido biliar, fibratos, inhibidores de ACAT, inhibidores de la escualeno-sintetasa, antioxidantes, o niacina.
Los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros también pueden administrarse junto con compuestos que aparecen en la naturaleza, que actúen para disminuir los niveles plasmáticos de colesterol. Estos compuestos que aparecen en la naturaleza se denominan habitualmente nutracéuticos y pueden comprender, por ejemplo, extracto de ajo, niacina y similares.
Además, los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros pueden utilizarse junto con un inhibidor de la secreción de apolipoproteína B y/o un inhibidor de la proteína de transferencia de triglicéridos microsómica (MTP). Algunos inhibidores de la secreción de apolipoproteína B y/o inhibidores de MTP preferidos se describen en la patente de EEUU nº 5.919.795, cedida junto con la presente.
Un experto en la técnica conocerá una diversidad de inhibidores de la secreción de apo B/MTP. Aunque puede utilizarse cualquier inhibidor de la secreción de apo B/MTP en la práctica de las composiciones farmacéuticas, combinaciones, métodos y kits de la presente invención, en general, los inhibidores de la secreción de apo B/MTP preferidos comprenden los compuestos que están descritos, por ejemplo, en las publicaciones de solicitud de patente europea nº EP 0 643 057, EP 0 719 763, EP 0 753 517, EP 0 764 647, EP 0 765 878, EP 0 779 276, EP 0 779 279, EP 0 799 828, EP 0 799 829, EP 0 802 186, EP 0 802 188, EP 0 802 192, y EP 0 802 197; las publicaciones de solicitud de patente internacional nº WO 96/13499, WO 96/33193, WO 96/40640, WO 97/26240, WO 97/43255, WO 97/43257, WO 98/16526 y WO 98/23593; y las patentes de EEUU nº 5.595.872; 5.646.162; 5.684.014; 5.712.279; 5.739.135 y 5.789.197.
Los inhibidores de la secreción de apo B/MTP especialmente preferidos son los derivados de tetrahidroisoquinolin-6-ilamida del ácido bifenil-2-carboxílico descritos en las publicaciones de solicitud de patente internacional nº WO 96/40640 y WO 98/23593. Los inhibidores de la secreción de apo B/MTP especialmente preferidos descritos en las publicaciones de solicitud de patente internacional nº WO 96/40640 y WO 98/23593, y que son útiles en las composiciones farmacéuticas, combinaciones, métodos y kits de la presente invención son [2-(1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquin-6-il]amida del ácido 4'-trifluorometilbifenil-2-carboxílico y [2-(acetilaminoetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]amida del ácido 4'-trifluorometilbifenil-2-carboxílico.
Otra clase especialmente preferida de inhibidores de la secreción de apo B/MTP se describe en las patentes de EEUU nº 5.595.872; 5.721.279; 5.739.135 y 5.789.197.
Los inhibidores de la secreción de apo B/MTP especialmente preferidos descritos en las patentes de EEUU nº 5.595.872; 5.721.279; 5.739.135 y 5.789.197, y que son útiles en las composiciones farmacéuticas, combinaciones, métodos y kits de la presente invención son (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 9-(4-{4-[4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)amino]piperidin-1-il}butil-9H-fluoren-9-carboxílico y (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 9-{4-[4-(2-benzotiazol-2-ilbenzoilamino)piperidin-1-il]butil}-9H-fluoren-9-carboxílico.
Otra clase especialmente preferida de inhibidores de la secreción de apo B/MTP se describe en la publicación de solicitud de patente internacional nº WO 98/16526.
Los inhibidores de la secreción de apo B/MTP especialmente preferidos descritos en la publicación de solicitud de patente internacional nº WO 98/16526, que son útiles en las composiciones farmacéuticas, combinaciones, métodos y kits de la presente invención son [11a-R]-8-[(4-cianofenil)metoxi]-2-ciclopentil-7-(prop-2-enil)-2,3,11,11a-tetrahidro-6H-pirazino[1,2b]isoquinolin-1,4-diona y [11a-R]-ciclopentil-7-(prop-2-enil)-8-[(piridin-2-il)metoxi]-2,3,11,11a-tetrahidro-6H-pirazino[1,2b]isoquinolin-1,4-diona.
Otra clase especialmente preferida de inhibidores de la secreción de apo B/MTP se describe en la patente de EEUU nº 5.684.014.
Un inhibidor de la secreción de apo B/MTP especialmente preferido descrito en la patente de EEUU nº 5.684.014, y que es útil en las composiciones farmacéuticas, combinaciones, usos y kits de la presente invención es 2-ciclopentil-2-[4-(2,4-dimetilpirido[2,3-b]indol-9-ilmetil)fenil]-N-(2-hidroxi-1-feniletil)acetamida.
Otra clase especialmente preferida de inhibidores de la secreción de apo B/MTP se describe en la patente de EEUU nº 5.646.162.
Un inhibidor de la secreción de apo B/MTP especialmente preferido descrito en la patente de EEUU nº 5.646.162, y que es útil en las composiciones farmacéuticas, combinaciones, usos y kits de la presente invención es 2-ciclopentil-N-(2-hidroxi-1-feniletil)-2-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]acetamida.
Otros inhibidores de la secreción de apo B/MTP que pueden utilizarse junto con los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros se describen en la solicitud provisional de EEUU nº 60/164.803, presentada el 11 de noviembre, 1999. Los ejemplos de inhibidores de la secreción de apo B/MTP preferidos se describen en la solicitud provisional mencionada, que se incorpora en la presente como referencia.
Más adelante se describen con detalle inhibidores específicos de la absorción de colesterol e inhibidores de la biosíntesis de colesterol. Los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de la absorción de colesterol y se describen, por ejemplo, en la publicación de solicitud de patente internacional nº WO 94/00480.
Cualquier inhibidor de la HMG-CoA-reductasa puede emplearse como el otro compuesto en el aspecto de terapia de combinación de la presente invención.
La expresión "inhibidor de la HMG-CoA-reductasa" se refiere a un compuesto que inhibe la biotransformación de la hidroximetilglutaril-coenzima A en ácido mevalónico catalizada por la enzima HMG-CoA-reductasa. Los expertos en la técnica puede determinar con facilidad esta inhibición según ensayos convencionales (por ejemplo, Methods of Enzymology, 71, 455-509 (1981), y las referencias citadas en dicho documento). Más adelante se describe y menciona una diversidad de estos compuestos. La patente de EEUU nº 4.231.938 describe ciertos compuestos aislados después de cultivar un microorganismo que pertenece al género Aspergillus, como lovastatina. Además, la patente de EEUU nº 4.444.784 describe derivados sintéticos de los compuestos mencionados, como sinvastatina. Además, la patente de EEUU nº 4.739.073 describe ciertos índoles sustituidos, como fluvastatina. Además, la patente de EEUU nº 4.346.227 describe derivados de ML-236B, como pravastatina. Además, la publicación de solicitud de patente europea nº EP 0 491.226 indica ciertos ácidos piridildihidroxiheptenoicos, como rivastatina. Además, la patente de EEUU nº 4.647.576 describe ciertas 6-[2-(pirrol-1-il-sustituido)alquil]piran-2-onas, como atorvastatina. Los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de la HMG-CoA-reductasa. Los ejemplos de productos comercializados que contienen inhibidores de la HMG-CoA-reductasa incluyen Baycol®, Lescol®, Lipitor®, Mevacor®, Pravachol® y Zocor®.
Cualquier inhibidor de la HMG-CoA-sintasa puede emplearse como el otro compuesto en el aspecto de terapia de combinación de la presente invención. La expresión "inhibidor de la HMG-CoA-sintasa" se refiere a un compuesto que inhibe la biosíntesis de la hidroximetilglutaril-coenzima A a partir de acetil-coenzima A y acetoacetil-coenzima A, catalizada por la enzima HMG-CoA-sintasa. Un experto en la técnica puede determinar con facilidad esta inhibición mediante ensayos convencionales (por ejemplo, Methods of Enzymology, 35, 155-160 (1975); y Methods of Enzymology, 110, 19-26 (1985); y las referencias citadas en dicho documento). Más adelante se describe y menciona una diversidad de estos compuestos. La patente de EEUU nº 5.120.729 describe ciertos derivados de beta-lactama. La patente de EEUU nº 5.064.856 describe ciertos derivados de spiro-lactona preparados cultivando el microorganismo MF5253. La patente de EEUU nº 4.847.271 describe ciertos compuestos de oxetano, como los derivados del ácido 11-(3-hidroximetil-4-oxo-2-oxetail)-3,5,7-trimetil-2,4-undecadienoico. Los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de la HMG-CoA-sintasa, útiles en los métodos, composiciones y kits de la presente invención.
Cualquier compuesto que disminuye la expresión del gen de la HMG-CoA-reductasa puede emplearse como el otro compuesto en el aspecto de terapia de combinación de esta invención. Estos agentes pueden ser inhibidores de la transcripción de la HMG-CoA-reductasa que bloquean la transcripción del ADN, o inhibidores de la traducción que impiden la traducción del ARNm que codifica la HMG-CoA-reductasa en la proteína. Estos inhibidores pueden afectar a la transcripción o la traducción directamente, pueden biotransformarse en compuestos que tienen los atributos mencionados anteriormente por una o más enzimas de la cascada biosintética del colesterol, o pueden conducir a la acumulación de un metabolito de isopreno que tenga las actividades mencionadas anteriormente. Un experto en la técnica puede determinar con facilidad esta regulación mediante ensayos convencionales (Methods of Enzymology, 110, 9-19, 1985). Varios de estos compuestos se describen y mencionan a continuación; sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de la expresión del gen de la HMG-CoA-reductasa, por ejemplo, la patente de EEUU nº 5.041.432 describe ciertos derivados de lanosterol 15-sustituidos que son inhibidores de la expresión del gen de la HMG-CoA-reductasa. Otros esteroles oxigenados que suprimen la biosíntesis de la HMG-CoA-reductasa se analizan en E.I. Mercer (Prog. Lip. Res., 32, 357-416, 1993).
Cualquier compuesto que tenga actividad como inhibidor de CETP puede servir como segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de la presente invención.
La expresión "inhibidor de CETP" se refiere a compuestos que inhiben el transporte mediado por la proteína de transferencia de éster colesterílico (CETP) de diversos ésteres colesterílicos y triglicéridos desde HDL a LDL y VLDL. Más adelante se describe y menciona una diversidad de estos compuestos; sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de CETP. La patente de EEUU nº 5.512.548 describe ciertos derivados polipeptídicos que tienen actividad como inhibidores de CETP, mientras que ciertos derivados de rosenonolactona inhibidores de CETP y análogos de éster colesterílico que contienen fosfato se describen en J. Antibiot., 49(8), 815-816 (1996), y Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 1951-1954 (1996), respectivamente.
Los inhibidores de CETP preferidos que pueden utilizarse junto con los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros y profármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, estereoisómeros y profármacos, pueden comprender los compuestos descritos en la solicitud de EEUU nº de serie 09/391.152, presentada el 7 de septiembre, 1999, cedida junto con la presente.
Cualquier inhibidor de ACAT puede servir como el otro compuesto en el aspecto de terapia de combinación de esta invención.
La expresión "inhibidor de ACAT" se refiere a un compuesto que inhibe la esterificación intracelular del colesterol de la dieta por la enzima acil CoA:colesterol-aciltransferasa. Un experto en la técnica puede determinar con facilidad esta inhibición mediante ensayos convencionales, por ejemplo, mediante el método de Heider et al. descrito en Journal of Lipid Research, 24, 1127 (1983). Más adelante se describe y menciona una diversidad de estos compuestos; sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de ACAT. Por ejemplo, la patente de EEUU nº 5.510.379 describe ciertos carboxisulfonatos, mientras que las publicaciones de solicitud de patente internacional nº WO 96/26948 y WO 96/10559 describen ambas derivados de urea que tienen actividad inhibidora de ACAT.
Cualquier compuesto que tiene actividad como inhibidor de la escualeno-sintetasa puede emplearse como el otro compuesto en el aspecto de terapia de combinación de la presente invención.
La expresión "inhibidor de la escualeno sintetasa" se refiere a compuestos que inhiben la condensación de dos moléculas de farnesilpirofosfato para formar escualeno, una reacción que es catalizada por la enzima escualeno-sintetasa. Un experto en la técnica puede determinar con facilidad esta inhibición mediante la metodología convencional (Methods of Enzymology, 15, 393-454 (1969); y Methods of Enzymology, 110, 359-373 (1985); y las referencias citadas en dicho documento). Se ha recopilado un resumen de inhibidores de la escualeno-sintetasa en Curr. Op. Ther. Patents, 861-864, (1993). La publicación de solicitud de patente europea nº 0 567 026 A1 describe ciertos derivados de 4,1-benzoxazepina como inhibidores de la escualeno-sintetasa y su uso en el tratamiento de la hipercolesterolemia y como fungicidas. La publicación de solicitud de patente europea nº 0 645 378 A1 describe ciertos heterociclos de siete u ocho miembros como inhibidores de la escualeno-sintetasa y su uso en el tratamiento y prevención de la hipercolesterolemia e infecciones fúngicas. La publicación de solicitud de patente europea Nº 0 645 377 A1 describe ciertos derivados de benzoxazepina como inhibidores de la escualeno-sintetasa útiles para el tratamiento de la hipercolesterolemia o la esclerosis coronaria. La publicación de solicitud de patente europea nº 0 611 749 A1 describe ciertos derivados de aminoácidos sustituidos útiles para el tratamiento de la arteriosclerosis. La publicación de solicitud de patente europea nº 0 705 607 A2 describe ciertos compuestos heterocíclicos de siete u ocho miembros condensados útiles como agentes antihipertrigliceridémicos. La publicación de solicitud de patente internacional WO 96/09827 describe ciertas combinaciones de inhibidores de la absorción de colesterol e inhibidores de la biosíntesis de colesterol, incluyendo derivados de benzoxazepina y derivados de benzotiazepina. La publicación de solicitud de patente europea nº 0 701 725 A1 describe un proceso para preparar ciertos compuestos ópticamente activos, incluyendo derivados de benzoxazepina, con actividades de reducción de los niveles plasmáticos de colesterol y de triglicéridos.
Otros compuestos que se comercializan para tratar la hiperlipidemia, incluyendo la hipercolesterolemia, y que pretenden ayudar a prevenir o tratar la aterosclerosis, incluyen secuestrantes de ácido biliar, como Colestid®, LoCholest®, y Questran®; y derivados del ácido fíbrico, como Atromid®, Lopid®, y Tricor®. Estos compuestos también pueden utilizarse junto con los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros.
Los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros también pueden administrarse junto con un inhibidor de lipasas y/o inhibidor de glucosidasas, que se utilizan, de forma típica, en el tratamiento de trastornos que se producen como resultado de la presencia de un exceso de triglicéridos, ácidos grasos libres, colesterol, ésteres de colesterol o glucosa, incluyendo, entre otros, obesidad, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, síndrome X y similares.
Cualquier inhibidor de lipasas o inhibidor de glucosidasas puede emplearse junto con los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros. Los inhibidores de lipasas preferidos comprenden inhibidores de lipasas gástricas o pancreáticas. Los inhibidores de glucosidasas generalmente preferidos comprenden los inhibidores de amilasas.
Un inhibidor de lipasas inhibe la ruptura metabólica de los triglicéridos de la dieta para producir ácidos grasos libres y monoglicéridos. Bajo condiciones fisiológicas normales, la lipolisis se produce a través de un proceso discreto en dos etapas, que implica la acilación de un resto de serina activado de la enzima lipasa. Esto conduce a la producción de un intermedio de hemiacetal de ácido graso-lipasa, que entonces se rompe para liberar un diglicérido. Tras de una desacilación, el intermedio de ácido graso-lipasa se rompe, produciendo una lipasa libre, un monoglicérido y un ácido graso. Los ácidos grasos libres y monoglicéridos resultantes se incorporan en micelas de ácido biliar-fosfolípidos, que posteriormente se absorben a nivel del borde piloso del intestino delgado. La micelas, finalmente, entran en la circulación periférica como quilomicrones. Por consiguiente, los compuestos, incluyendo los inhibidores de lipasas, que limitan o inhiben, de forma selectiva, la absorción de los precursores de grasas ingeridos son útiles en el tratamiento de trastornos que incluyen obesidad, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, síndrome X y similares.
La lipasa pancreática media en la ruptura metabólica de los ácidos grasos a partir de triglicéridos en las posiciones del carbono 1 y 3. El sitio principal del metabolismo de las grasas ingeridas es el duodeno y el yeyuno proximal, por la lipasa pancreática, que normalmente se segrega en gran exceso con respecto a las cantidades necesarias para la degradación de las grasas en el intestino delgado superior. Debido a que la lipasa pancreática es la enzima principal requerida para la absorción de los triglicéridos de la dieta, los inhibidores tienen utilidad en el tratamiento de la obesidad y los otros trastornos relacionados.
La lipasa gástrica es una lipasa inmunológicamente diferenciada que es responsable de aproximadamente 10% al 40% de la digestión de las grasas de la dieta. La lipasa gástrica se segrega en respuesta a la estimulación mecánica, la ingestión de comida, la presencia de una comida grasa, o por agentes simpáticos. La lipólisis gástrica de las grasas ingeridas tiene importancia fisiológica para proveer los ácidos grasos necesarios para disparar la actividad lipasa pancreática en el intestino, y también tiene importancia para la absorción de grasas en una diversidad de trastornos fisiológicos y patológicos asociados con la insuficiencia pancreática. Véase, por ejemplo, C.K. Abrams, et al., Gastroenterology, 92, 125 (1987).
Un experto en la técnica conocerá una diversidad de inhibidores de lipasas. Sin embargo, en la práctica de las composiciones farmacéuticas, combinaciones, métodos y kits de la presente invención, los inhibidores de lipasas generalmente preferidos comprenden los inhibidores que se seleccionan del grupo que consiste en lipstatina, tetrahidrolipstatina (orlistat), FL-386, WAY-1 21898, Bay-N-3176, valilactona, esterastina, ebelactona A, ebelactona B y RHC 80267. El compuesto tetrahidrolipstatina es especialmente preferido.
Los inhibidores de la lipasa pancreática lipstatina, lactona del ácido 2S, 3S, 5S, 7Z, 10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-metilvaleriloxi]-2-hexil-3-hidroxi-7,10-hexadecanoico, y tetrahidrolipstatina (orlistat), lactona del ácido 2S, 3S, 5S)-5-[(S)-2-formamido-4-metilvaleriloxi]-2-hexil-3-hidroxihexadecanoico, y los derivados de N-formil-leucina sustituidos de varias formas y sus estereoisómeros se describen en la patente de EEUU nº 4.598.089.
El inhibidor de la lipasa pancreática FL-386, 1-[4-(2-metilpropil)ciclohexil]-2-[(fenilsulfonil)oxi]etanona, y los derivados de sulfonato sustituidos de varias formas relacionados con él, se describen en la patente de EEUU nº 4.452.813.
El inhibidor de la lipasa pancreática WAY-121898, 4-fenoxifenil-4-metilpiperidin-1-ilcarboxilato, y los diversos ésteres de carbamato y las sales farmacéuticamente aceptables relacionadas con él, se describen en las patentes de EEUU nº 5.512.565; 5.391.571 y 5.602.151.
El inhibidor de lipasas Bay-N-3176, N-3-trifluorometilfenil-N'-3-cloro-4'-trifluorometilfenilurea, y los diversos derivados de urea relacionados con él, se describen en la patente de EEUU nº 4.405.644.
El inhibidor de lipasas pancreática valilactona, y un proceso para su preparación mediante el cultivo microbiano de la cepa de Actinomycetes MG147-CF2, se describen en Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40(11), 1647-1650 (1987).
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El inhibidor de lipasas esteracina, y ciertos procesos para su preparación mediante el cultivo microbiano de la cepa de Streptomyces ATCC 31336, se describen en las patentes de EEUU nº 4.189.438 y 4.242.453.
Los inhibidores de la lipasa pancreática ebelactona A y ebelactona B, y un proceso para su preparación mediante el cultivo microbiano de la cepa de Actinomycetes MG7-G1, se describen en Umezawa, et al., J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980). El uso de las ebelactonas A y B en la supresión de la formación de monoglicéridos se describe en la patente japonesa Kokai 08-143457, publicada el 4 de junio, 1996.
El inhibidor de lipasas RHC 80267, ciclo-O,O'-[(1,6-hexandiil)-bis-(iminocarbonil))dioxima, y las diversas bis(iminocarbonil)dioximas relacionadas con él pueden prepararse como se describe en Petersen et al., Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949). La capacidad de RHC 80267 para inhibir la actividad de la lipasa de lipoproteínas miocárdica se describe en Carroll et al., Lipids, 27, pp. 305-307 (1992), y en Chuang et al., J. Mol. Cell Cardiol., 22,1009-1016 (1990).
Se utiliza cualquier dosificación adecuada de un inhibidor de lipasas en los aspectos de la presente invención que comprenden estos inhibidores. En general, la dosificación del inhibidor de lipasas está en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del individuo diarios, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del individuo diarios, administrados de una vez o como dosis divididas. Por ejemplo, cuando el inhibidor de lipasas es tetrahidrolipstatina, la dosificación de la tetrahidrolipstatina es preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 2 mg/kg de peso corporal del sujeto diarios. En la práctica, el médico determinará la dosificación concreta del inhibidor de lipasas que será la más adecuada para cualquier paciente individual y que variará, por ejemplo, con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las anteriores dosificaciones de inhibidores de lipasas son ejemplos pero, por supuesto, puede haber casos individuales que merecen un intervalo de dosificación mayor o menor de estos inhibidores de lipasas, y se pretende que todas estas dosificaciones se encuentren dentro del alcance de la presente invención.
Un inhibidor de glucosidasas inhibe la hidrólisis enzimática de carbohidratos complejos por glucósido-hidrolasas, por ejemplo, amilasa o maltasa, para producir azúcares sencillos biodisponibles, por ejemplo, glucosa. La rápida acción metabólica de las glucosidasas, en particular después de la ingestión de niveles altos de carbohidratos, produce un estado de hipoglucemia alimentaria que, en sujetos adiposos o diabéticos, conduce a una mayor secreción de insulina, un aumento en la síntesis de grasas y una reducción en la degradación de grasas. Después de estas hiperglucemias a menudo se produce una hipoglucemia, debido a los niveles aumentados de insulina presentes. Además, se sabe que las hipoglucemias y el quimo que permanece en el estómago estimulan la producción de jugo gástrico, que inicia o favorece el desarrollo de gastritis o úlceras duodenales. Por consiguiente, se sabe que los inhibidores de glucosidasas tiene utilidad para acelerar el paso de los carbohidratos a través del estómago, y para inhibir la absorción de glucosa desde el intestino. Además, la conversión de carbohidratos en lípidos del tejido graso y la posterior incorporación de la grasa alimentaria a los depósitos del tejido graso se reduce o retrasa en consecuencia, con el beneficio concomitante de reducir o evitar las anomalías perjudiciales que se producen como consecuencia de ello.
Cualquier inhibidor de glucosidasas puede emplearse junto con los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros, pero los inhibidores de glucosidasas generalmente preferidos comprenden los inhibidores de amilasas. Un inhibidor de amilasas es un inhibidor de glucosidasas que inhibe la degradación enzimática del almidón o glucógeno para producir maltosa. La inhibición de esta degradación enzimática es beneficiosa para reducir la cantidad de azúcares biodisponibles, incluyendo glucosa y maltosa, y los concomitantes trastornos perjudiciales que se producen como resultado de ello.
Un experto en la técnica conocerá una diversidad de inhibidores de glucosidasas y amilasas. Sin embargo, en la práctica de las composiciones farmacéuticas, combinaciones, métodos y kits de la presente invención, los inhibidores de glucosidasas generalmente preferidos son los inhibidores seleccionados del grupo que consiste en acarbosa, adiposina, voglibosa, miglitol, emiglitato, MDL-25637, camiglibosa, tendamistato, AI-3688, trestatina, pradimicina-Q y salbostatina.
El inhibidor de glucosidasas acarbosa, O-4,6-didesoxi-4-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihidroxi-3-(hidroximetil)-2-ciclohexen-1-il]amino]-\alpha-glucopiranosil-(1\rightarrow4)-O-\alpha-D-glucopiranosil-(1\rightarrow4)-D-glucosa, los diversos derivados de aminoazúcar relacionados con él, y un proceso para su preparación mediante el cultivo microbiano de las cepas de Actinoplanes SE 50 (CBS 961.70), SB 18 (CBS 957.70), SE 82 (CBS 615.71), SE 50/13 (614.71) y SE 50/110 (674.73) se describen en las patentes de EEUU nº 4.062.950 y 4.174.439, respectivamente.
El inhibidor de glucosidasas adiposina, que consiste en las formas 1 y 2 de adiposina, se describe en la patente de EEUU nº 4.254.256. Además, un proceso para la preparación y purificación de adiposina se describe en Namiki et al., J. Antiobiotics, 35, 1234-1236 (1982).
El inhibidor de glucosidasas voglibosa, 3,4-didesoxi-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-2-C-(hidroximetil)-D-epi-inositol, y los diversos pseudoaminoazúcares N-sustituidos relacionados con él se describen en la patente de EEUU nº 4.701.559.
El inhibidor de glucosidasas miglitol, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-hidroxietil)-2-(hidroximetil)-3,4,5-piperidintriol, y las diversas 3,4,5-trihidroxipiperidinas relacionadas con él se describen en la patente de EEUU nº 4.639.436.
El inhibidor de glucosidasas emiglitato, p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroxi-2-(hidroximetil)piperidino]etoxi]benzoato de etilo, los diversos derivados relacionados con él y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, se describen en la patente de EEUU nº 5.192.772.
El inhibidor de glucosidasas MDL-25637, 2,6-didesoxi-7-O-\beta-D-glucopiranosil-2,6-imino-D-glicero-L-glucoheptitol, los diversos homodisacáridos relacionados con él, y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables se describen en la patente de EEUU nº 4.634.765.
El inhibidor de glucosidasas camiglibosa, 6-desoxi-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroxi-2-(hidroximetil)piperidino]-\alpha-D-glucopiranósido de metilo sesquihidratado, los derivados de desoxinojirimicina relacionados con él, sus diversas sales farmacéuticamente aceptables, y métodos sintéticos para su preparación se describen en la patente de EEUU nº 5.157.116 y 5.504.078.
El inhibidor de amilasas tendamistat, los diversos péptidos cíclicos relacionados con él, y procesos para su preparación mediante el cultivo microbiano de las cepas de Streptomyces tendae 4158 o HAG 1226, se describen en la patente de EEUU nº 4.451.455.
El inhibidor de amilasas AI-3688, los diversos polipéptidos cíclicos relacionados con él, y un proceso para su preparación mediante el cultivo microbiano de las cepas de Streptomyces aureofaciens FH 1656, se describen en la patente de EEUU nº 4.623.714.
El inhibidor de amilasas trestatina, que consiste en una mezcla de trestatina A, trestatina B y trestatina C, los diversos aminoazúcares que contienen trehalosa relacionados con él, y un proceso para su preparación mediante el cultivo microbiano de las cepas de Streptomyces dimorphogenes NR-320-OM7HB y NR-320-OM7HBS, se describen en la patente de EEUU nº 4.273.765.
El inhibidor de glucosidasas pradimicina-Q y un proceso para su preparación mediante el cultivo microbiano de las cepas de Actinomadura verrucospora R103-3 o A10102, se describen en las patentes de EEUU nº 5.091.418 y 5.217.877, respectivamente.
El inhibidor de glucosidasas salbostatina, los diversos pseudosacáridos relacionados con él, sus diversas sales farmacéuticamente aceptables, y un proceso para su preparación mediante el cultivo microbiano de la cepa de Streptomyces albus ATCC 21838, se describen en la patente de EEUU nº 5.091.524.
Los inhibidores de lipasas preferidos comprenden compuestos seleccionados del grupo que consiste en Iipstatina, tetrahidrolipstatina, FL-386, WAY-121898, Bay-n-3176, valilactona, esteracina, ebelactona A, ebelactona B, RHC 80267, sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y estereoisómeros. El compuesto tetrahidrolipstatina es especialmente preferido.
Los inhibidores de glucosidasas preferidos comprenden compuestos seleccionados del grupo que consiste en acarbosa, adiposina, voglibosa, miglitol, emiglitato, MDL-25637, camiglibosa, pradimicina-Q, y salbostatina. Un inhibidor de glucosidasas especialmente preferido es acarbosa. Los inhibidores de glucosidasas especialmente preferidos comprenden, además, inhibidores de amilasas que se seleccionan del grupo que consiste en tendamistato, Al-3688 y trestatina.
En otro aspecto de la invención, los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros pueden utilizarse junto con un agente antiobesidad.
El agente antiobesidad se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en un agonista del receptor \beta_{3}-adrenérgico, un agonista de colecistoquinina-A, un inhibidor de la recaptación de monoaminas, un agente simpatomimético, un agente serotoninérgico, un agonista de dopamina, un mimético o agonista del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, un análogo del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, un antagonista del receptor de cannabinoides, un antagonista de la hormona concentradora de melanina, leptina, un análogo de leptina, un agonista del receptor de leptina, un antagonista de galanina, un inhibidor de lipasas, un agonista de bombesina, un antagonista del neuropéptido-Y, un agente tiromimético, deshidroepiandrosterona o su análogo, un agonista o antagonista del receptor de glucocorticoides, un antagonista del receptor de orexina, un antagonista de la proteína de unión de urocortina, un agonista del receptor del péptido-1 de tipo glucagón, y un factor neurotrófico ciliar.
Los agentes antiobesidad especialmente preferidos comprenden compuestos seleccionados del grupo que consiste en sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina, bromocriptina, fentermina, efedrina, leptina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, ácido {4-[2-(2-[6-aminopiridin-3-il]-2(R)-hidroxietilamino)etoxi]fenil}acético, ácido {4-[2-(2-[6-aminopiridin-3-il]-2(R)-hidroxietilamino)etoxi]fenil}benzoico, ácido {4-[2-(2-[6-aminopiridin-3-il]-2(R)-hidroxietilamino)etoxi]fenil}propiónico, y ácido {4-[2-(2-[6-aminopiridin-3-il]-2(R)-hidroxietilamino)etoxi]fenoxi}acético.
Los agentes anoréticos adecuados para las composiciones, métodos y kits de la presente invención pueden prepararse utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, la fentermina puede prepararse como se describe en la patente de EEUU nº 2.408.345; la sibutramina puede prepararse como se describe en la patente de EEUU nº 4.929.629; la fenfluramina y la dexfenfluramina pueden prepararse como se describe en la patente de EEUU nº 3.198.834; y la bromocriptina puede prepararse como se describe en las patentes de EEUU nº 3.752.814 y 3.752.888.
Puede utilizarse cualquier dosificación adecuada de un agente anorético en los aspectos de la presente invención que comprenden estos agentes. La dosificación del agente anorético está, en general, en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del sujeto diarios, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del sujeto diarios, administrados de una vez o como dosis divididas. Por ejemplo, cuando el agente anorético es fentermina, la dosificación de fentermina es de aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal del sujeto diarios, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal del sujeto diarios. Además, cuando el agente anorético es sibutramina, el intervalo de dosificación es de aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal del sujeto diarios, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal del sujeto diarios; cuando el agente anorético es dexfenfluramina o fenfluramina, el intervalo de dosificación es de aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal del sujeto diarios, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal del sujeto diarios; y cuando el agente anorético es bromocriptina, el intervalo de dosificación es de aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal del sujeto diarios, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal del sujeto diarios. En la práctica, el médico determinará la dosificación concreta del agente anorético que será la más adecuada para cualquier paciente individual y que variará, por ejemplo, con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las anteriores dosificaciones de agentes anoréticos son ejemplos pero, por supuesto, puede haber casos individuales que merecen un intervalo de dosificación mayor o menor de estos agentes anoréticos, y se pretende que todas estas dosificaciones se encuentren dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros también pueden utilizarse junto con un agente antihipertensivo.
Los ejemplos de productos comercializados actualmente que contienen agentes antihipertensivos incluyen bloqueantes del canal de calcio, como Cardizem®, Adalat®, Calan®, Cardene®, Covera®, Dilacor®, DynaCirc®, Procardia XL®, Sular®, Tiazac®, Vascor®, Verelan®, Isoptin®, Nimotop®' Norvasc®, y Plendil®; e inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE), como Accupril®, Altace®, Captopril®, Lotensin®, Mavik®, Monopril®, Prinivil®, Univasc®, Vasotec®, y Zestril®. Además, se han empleado diuréticos y combinaciones de los anteriores agentes antihipertensivos, y se contempla que se utilicen junto con los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros.
Los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros también pueden utilizarse junto con un antidepresivo.
Los ejemplos de antidepresivos comercializados que pueden utilizarse junto con un compuesto de la presente invención incluyen inhibidores de la monoamino-oxidasa, como Nardil®, y Parnate®; inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como Paxil®, Prozac®, y Zoloft®; y compuestos tricíclicos, como Asendin®, Elavil®, Etrafon®, Limbitrol®, Norpramin®' Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®, Tofranil®, Triavil®, y Vivactil®. Otros depresivos que son útiles junto con los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros pueden comprender Desyrel®, Effexor®, Remeron®, Serzone®, y Wellbutrin®.
Los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros pueden utilizarse junto con un compuesto útil para el tratamiento de la osteoporosis.
Los ejemplos de productos comercializados que contienen agentes activos útiles en el tratamiento de la osteoporosis, y que pueden utilizarse junto con un compuesto de la presente invención, incluyen bifosfonatos como Fosamax®, y agentes hormonales como calcitonina y estrógenos. Además puede utilizarse Evista® junto con los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros.
Los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros se administran a un paciente que necesita un tratamiento con ellos, en cantidades terapéuticamente eficaces. Los compuestos pueden administrarse por sí solos o, preferiblemente, como parte de una composición farmacéuticamente aceptable. Además, los compuestos o composiciones pueden administrarse todos a la vez, por ejemplo, mediante una inyección en embolada, múltiples veces, como mediante una serie de comprimidos, o pueden administrarse de una manera sustancialmente uniforme a lo largo de un periodo de tiempo, por ejemplo, utilizando una administración transdérmica. También debe advertirse que la dosis del compuesto puede variarse a lo largo del tiempo.
Además, los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros pueden administrarse por sí solos, junto con otros compuestos de la presente invención, o con otros compuestos farmacéuticamente activos. Los otros compuestos farmacéuticamente activos pueden estar previstos para tratar la misma enfermedad o trastorno que los compuestos de la presente invención, o una enfermedad o trastorno diferente. Si un paciente va a recibir, o está recibiendo, múltiples compuestos farmacéuticamente activos, los compuestos pueden administrarse de modo simultáneo o secuencial en cualquier orden. Por ejemplo, en el caso de comprimidos, los compuestos activos pueden estar en forma de un único comprimido o en comprimidos distintos, que pueden administrarse de una vez o de modo secuencial. Además, debe reconocerse que las composiciones pueden comprender diferentes formas. Por ejemplo, uno o más compuestos pueden administrarse mediante un comprimido, mientras que otro se administra mediante una inyección o por vía oral como un jarabe. Se pretende que todas las combinaciones, métodos de administración y secuencias de administración se encuentren dentro del alcance de la invención.
Puesto que un aspecto de la presente invención comprende el tratamiento de las enfermedades/trastornos con una combinación de agentes farmacéuticamente activos que pueden administrarse por separado, la invención se refiere, además, a la combinación de composiciones farmacéuticas separadas en forma de kit.
El kit, según la invención, comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: un compuesto de fórmula (I), o su estereoisómero, o un sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, y otro compuesto farmacéuticamente activo. El kit comprende, además, un recipiente para contener las composiciones separadas, como una botella dividida o un paquete de láminas dividido. Otros ejemplos de recipientes incluyen jeringas, cajas, bolsas y similares. De forma típica, el kit incluye instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral), cuando se administran en diferentes intervalos de dosificación, o cuando el médico encargado desea la valoración de los componentes individuales de la combinación.
Un ejemplo conocido de este kit es el denominado paquete de blísteres. Los paquetes de blísteres se conocen bien en la industria del envasado y se están usando extensamente para el envasado de formas de dosificación unitarias farmacéuticas (comprimidos, cápsulas y similares).
Los paquetes de blísteres comprenden una plancha de material relativamente rígido cubierta con una lámina de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el procedimiento de envasado, se forman cavidades en la lámina de plástico. Las cavidades tienen el tamaño y forma de los comprimidos o cápsulas que se van a envasar. Después, los comprimidos o cápsulas se colocan en las cavidades y la plancha de material relativamente rígido se sella contra la lámina de plástico en la cara de la lámina que es opuesta a la dirección en que se formaron las cavidades. Como resultado, los comprimidos o cápsulas se sellan en las cavidades entre la lámina de plástico y la plancha. Preferiblemente la resistencia de la plancha es tal que los comprimidos o las cápsulas se pueden retirar del paquete de blísteres aplicando una presión manual sobre las cavidades, y de ese modo se forma una abertura en la plancha en el lugar de la cavidad. El comprimido o la cápsula se puede retirar después a través de dicha abertura.
Puede resultar deseable proporcionar un ayuda para la memoria en el kit, por ejemplo, en forma de números junto a los comprimidos o cápsulas, en los que los números se corresponden con los días del régimen en los que deben ingerirse los comprimidos o cápsulas especificadas de esta manera. Otro ejemplo de esta ayuda para la memoria es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, como sigue "primera semana, lunes, martes,"... etc... "segunda semana, lunes, martes,..." etc. Otras variaciones de las ayudas para la memoria serán evidentes fácilmente. Una "dosis diaria" puede ser un único comprimido o cápsula, o diversas pastillas o cápsulas que se tienen que tomar en un día dado. Además, una dosis diaria de los compuestos de la presente invención puede consistir en un comprimido o cápsula, mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en varios comprimidos o cápsulas y viceversa. La ayuda para la memoria debe reflejar esto y ayuda a la correcta administración de los agentes activos.
En otra realización específica de la invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar la dosis diaria, una cada vez en el orden de su uso previsto. Preferiblemente, el distribuidor está equipado con una ayuda para la memoria para facilitar más el cumplimiento del tratamiento. Un ejemplo de esta ayuda para la memoria es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de esta ayuda para la memoria es una memoria de microchip a pilas acoplada con un dispositivo de lectura de cristal líquido o señal de aviso audible que, por ejemplo, indique la fecha en que se ha tomado la última dosis diaria y/o recuerde a uno cuándo se tiene que tomar la siguiente dosis.
Los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros, y otros agentes farmacéuticamente activos, si se desea, pueden administrarse a un paciente por vía oral, rectal, parenteral (por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (por ejemplo, polvos, ungüentos o gotas), o como un pulverizado bucal o nasal.
Las composiciones adecuadas para la inyección parenteral pueden comprender disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para la reconstitución en disoluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos o no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), sus mezclas adecuadas, aceites vegetales (como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por medio del uso de un recubrimiento como lecitina, por medio del mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones, y por medio del uso de
tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención de la contaminación de las composiciones por microorganismos puede realizarse con diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede resultar deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de composiciones farmacéuticas inyectables puede conseguirse por medio del uso de agentes capaces de retrasar la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente (o vehículo) farmacéutico habitual inerte como citrato sódico o fosfato dicálcico, o (a) cargas o extensores como, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, manitol y ácido silícico; (b) ligantes como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (c) humectantes como, por ejemplo, glicerol; (d) agentes disgregantes como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato sódico; (e) retardantes de la disolución como, por ejemplo, parafina; (f) acelerantes de la absorción como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes como, por ejemplo, caolín y bentonita; y/o (i) lubricantes como, por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio o sus mezclas. En el caso de las cápsulas y comprimidos, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes.
También pueden usarse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas o duras usando excipientes como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólidas como comprimidos, grageas, cápsulas y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envueltas, como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. También puede contener agentes opacificantes, y también pueden tener una composición para liberar el compuesto o compuestos activos de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones de impregnación que pueden usarse son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, la forma de dosificación líquida puede contener diluyentes inertes utilizados habitualmente en la técnica, como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de algodonero, aceite de cacahuete, aceite de germen de trigo, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de semilla de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles, y ésters de ácidos grasos de sorbitano, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Además de estos diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, como agentes humectantes, emulsionantes y suspensores, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumes.
Las suspensiones, además del compuesto activo, pueden comprender además agentes suspensores, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal preferiblemente comprenden supositorios, que pueden prepararse mezclando un compuesto de la presente invención con excipientes o vehículos adecuados no irritantes, como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorios que son sólidos a la temperatura ambiente normal, pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal liberando de esta manera el componente activo.
Las formas de dosificación para la administración tópica de los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros pueden comprender ungüentos, polvos, pulverizados e inhalantes. El agente o agentes activos se mezclan en condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propelente que pueda requerirse. También se pretende que las formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos y disoluciones se incluyan dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros pueden administrarse a un paciente a unos niveles de dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 7.000 mg diarios. Para un ser humano adulto normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg, de forma típica es suficiente una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1,00 mg por kilogramo de peso corporal. La dosificación e intervalo de dosificación específicos que pueden utilizarse dependerá de una serie de factores, incluyendo los requerimientos del paciente, la gravedad del trastorno o enfermedad que se está tratando, y la actividad farmacológica del compuesto que se está administrando. La determinación de los intervalos de dosificación y de las dosificaciones óptimas para un paciente particular está dentro de la capacidad de un experto en la técnica que tenga el beneficio de la presente descripción. Además, debe notarse que los compuestos de la presente invención pueden usarse en formulaciones de liberación sostenida, liberación controlada y liberación retardada, que también conocen bien los expertos en la técnica.
Los siguientes párrafos describen ejemplos de formulaciones, dosificaciones, etc. útiles para animales no humanos. La administración de los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros puede realizarse por vía oral o no oral, por ejemplo, mediante inyección.
Una cantidad de un compuesto de fórmula (I), o su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero se administra de forma que se reciba una dosis eficaz, en general una dosis diaria que, cuando se administra por vía oral a un animal, se encuentra normalmente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal.
De forma conveniente, el compuesto puede portarse en el agua de beber, de forma que se ingiere una dosificación terapéutica del compuesto con el suministro diario de agua. El compuesto puede dosificarse directamente en el agua de beber, preferiblemente en forma de un concentrado líquido soluble en agua (como una disolución acuosa de una sal soluble en agua).
De forma conveniente, el compuesto también puede añadirse directamente al pienso, tal cual, o en forma de un suplemento para un pienso animal, también denominado premezcla o concentrado. Más habitualmente se emplea una premezcla o concentrado del compuesto en un vehículo para incluir el agente en el pienso. Los vehículos adecuados son líquidos o sólidos, según se desee, como agua, diversas harinas como harina de alfalfa, harina de soja, harina de aceite de algodonero, aceite de linaza, harina de mazorcas de maíz y harina de maíz, melaza, urea, harina de huesos y mezclas minerales que se emplean habitualmente en piensos de aves de corral. Un vehículo particularmente eficaz es el propio pienso animal; es decir, una pequeña porción de este pienso. El vehículo facilita la distribución uniforme del compuesto en el pienso final con el que se mezcla la premezcla. Es importante que el compuesto se mezcle minuciosamente en la premezcla y, posteriormente, en el pienso. A este respecto, el compuesto puede dispersarse o disolverse en un vehículo oleoso adecuado como aceite de soja, aceite de maíz, aceite de algodonero y similares o en un disolvente orgánico volátil y después mezclarse con el vehículo. Se apreciará que las proporciones de compuesto en el concentrado pueden sufrir amplias variaciones, ya que la cantidad del compuesto activo en el pienso final puede ajustarse mezclando la proporción apropiada de premezcla con el pienso para obtener un nivel deseado del compuesto.
El fabricante de los piensos puede mezclar concentrados de alta potencia con un vehículo proteico como harina de aceite de soja y otras harinas, como las descritas anteriormente, para producir suplementos concentrados, que son adecuados para suministrarse directamente a los animales. En tales casos, se permite que los animales consuman la dieta normal. Como alternativa, estos suplementos concentrados pueden añadirse directamente al pienso para producir un pienso final nutricionalmente equilibrado que contiene un nivel terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. Las mezclas se mezclan minuciosamente mediante procedimientos convencionales, como en un mezclador de doble husillo, para asegurar la homogeneidad.
Si el suplemento se usa como aliño superior para la comida, también ayuda a garantizar la uniformidad de la distribución del compuesto por la parte superior del alimento aliñado.
El pienso medicado preferido para cerdos, vacas, ovejas y cabras generalmente contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 gramos de un compuesto de la presente invención por tonelada de pienso, siendo la cantidad óptima para estos animales normalmente de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 gramos por tonelada de pienso.
Los piensos preferidos para mascotas domésticas y aves de corral normalmente contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 gramos, y preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 400 gramos de un compuesto de fórmula (I), o su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, por tonelada de pienso.
Para la administración parenteral a animales, los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros pueden prepararse en forma de una pasta o gránulos, y se administran en forma de implante, normalmente bajo la piel de la cabeza u oreja del animal.
En general, la administración parenteral de las composiciones farmacéuticas implica la inyección de una cantidad suficiente de un compuesto de fórmula (I), o su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero, para proporcionar al animal aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal diarios del ingrediente activo. La dosificación preferida para aves de corral, cerdos, vacas, ovejas, cabras y mascotas domésticas está en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg/día.
Las formulaciones en pasta pueden prepararse dispersando un compuesto de la presente invención en un aceite farmacéuticamente aceptable como aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de maíz o similares.
Los gránulos que contienen cantidades eficaces de los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros pueden prepararse mezclando un compuesto de la presente invención con un diluyente, como carbocera, cera de carnauba y similares, y puede añadirse un lubricante, como estearato de magnesio o calcio, para mejorar el proceso de formación de gránulos.
Por supuesto, se reconoce que puede administrarse más de un gránulo a un animal para lograr el nivel de dosis deseado. Además, también se ha descubierto que se pueden instalar implantes periódicamente durante el periodo de tratamiento del animal, para mantener el nivel apropiado de agente activo en el cuerpo del animal.
Las expresiones "sales, ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables" significan sales carboxilato, sales, ésteres y amidas de adición de aminoácidos de un compuesto que, dentro del alcance del criterio médico lógico, son adecuadas para el uso con pacientes sin toxicidad, irritación y respuesta alérgica indebidas, y similares, se corresponden con una proporción razonable de beneficio/riesgo, y que son eficaces para su uso previsto, así como las formas bipolares, cuando sean posibles.
El término "sales" se refiere a sales inorgánicas y orgánicas de un compuesto de fórmula (I), o su estereoisómero. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de un compuesto, o haciendo reaccionar de forma separada un compuesto de fórmula (I), o su estereoisómero,con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal formada de esta manera. Las sales representativas incluyen las sales hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, besilato, palmitiato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato y similares. Éstas pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos incluyendo, pero sin limitarse a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Véase, por ejemplo, Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19
(1977).
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existir en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (I), así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención incluye todos los isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, si un compuesto de fórmula (I) incorpora un doble enlace, ambas formas cis y trans, así como las mezclas, se incluyen dentro del alcance de la
invención.
Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus diferencias físico-químicas mediante métodos bien conocidos para los expertos en la técnica, como cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante una reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diasteréomeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Además, algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden ser tropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención incluya tanto las formas solvatadas como las formas no solvatadas.
También es posible que los compuestos de fórmula (I) puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas estas formas se incluyen dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, todas las formas tautoméricas del resto imidazol se incluyen en la invención. Además, por ejemplo, en la invención se incluyen todas las formas de ceto-enol e imina-enamina de los compuestos.
Un experto en la técnica reconocerá que los nombres de los compuestos relacionados con los compuestos de fórmula (I) descritos en la presente pueden basarse en un tautómero concreto de un compuesto. Aunque puede utilizarse el nombre de un solo tautómero concreto, se pretende que todos los tautómeros estén incluidos en el nombre del taútemero concreto, y todos los tautómeros se consideran parte de la presente invención.
También se pretende que la invención descrita en la presente incluya los compuestos de fórmula (I) que pueden sintetizarse in vitro utilizando técnicas de laboratorio, como las conocidas por un experto en la técnica de la química orgánica sintética, o que pueden sintetizarse utilizando técnicas in vivo, como mediante metabolismo, fermentación, digestión y similares. También se pretende que los compuestos de fórmula (I) puedan sintetizarse utilizando una combinación de técnicas in vitro e in vivo.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I), que son idénticos a los indicados en la presente, excepto por el hecho de que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{38}Cl, respectivamente. Los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o estereoisómeros, que contienen los isótopos mencionados y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención.
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I), por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos como^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución tisular de compuesto y/o sustrato. Los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y de carbono-14, es decir, ^{14}C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados como deuterio, es decir, ^{2}H, puede permitir ciertas ventajas terapéuticas dando como resultado mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requerimientos de dosificación y, por lo tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) pueden prepararse, en general, llevando a cabo procedimientos análogos a los descritos en los esquemas y/o en los ejemplos que aparecen más abajo, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible.
Los compuestos de fórmula estructural (I) pueden prepararse, en general, según las metodologías sintéticas que aparecen en los esquemas 1, 4 y 5 a continuación. El esquema 1 no es parte de la presente invención, pero se incluye para que los esquemas 4 y 5 puedan explicarse en su totalidad.
Esquema 1 (referencia)
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En el esquema 1 se ilustra la preparación de los derivados de tiazolidindiona 1-6 y 1-7. El intermedio clave de diaril éter 1-3 puede sintetizarse acoplando tetrafluoroborato de bis-arilyodonio 1-1 con p-hidroxibenzoato 1-2 a temperatura ambiente en un disolvente orgánico adecuado, como diclorometano, en presencia de un catalizador de cobre y una base apropiada, por ejemplo, trietilamina (TEA). La preparación del tetrafluoroborato de bis-arilyodonio 1-1 puede realizarse a partir del correspondiente derivado de anisol conocido, según el procedimiento descrito en J. Med. Chem., 38, 695-707 (1995). La reducción del éster 1-3 para producir el benzaldehído 1-4 puede realizarse según métodos que son conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el éster 1-3 puede reducirse para producir el correspondiente alcohol mediante una reacción con un agente reductor apropiado, por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL), seguido de una oxidación para producir el aldehído 1-4 con dióxido de manganeso. El producto de la reacción del aldehído producido de esta manera entonces puede hacerse reaccionar a través de una condensación de Knoevengel con tiazolidindiona en presencia de una cantidad catalítica de acetato de piperidinio para producir la bencilidentiazolidindiona 1-5. La desmetilación del producto de la condensación 1-5 con tribromuro de boro produce el fenol 1-6. La hidrogenación de 1-5 produce la benciltiazolidindiona saturada, que reacciona con tribromuro de boro para producir el fenol 1-7.
Esquema 4
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La preparación de los derivados de oxadiazolidindiona 4-4 se puede llevar a cabo como se describe en el esquema 4. La reducción del compuesto 1-3 con DIBAL produce el alcohol bencílico 4-2. El tratamiento de 4-2 con tribromuro de boro en diclorometano produce el bromuro de bencilo 4-3. La reacción del bromuro de bencilo 4-3 con oxadiazolidindiona en presencia de carbonato de sodio en DMF produce la benciloxazolidindiona 4-4.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 5
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En el esquema 5 se ilustra la formación de los derivados de triazolona 5-4. El tratamiento del benzaldehído 1-4 con semicarbazida en presencia de acetato de sodio produce la correspondiente semicarbazona 5-2. La ciclación de la semicarbazona 5-2 con monocloruro de azufre en una mezcla de acetato de etilo y ácido acético produce la triazolona 5-3 que, posteriormente, se desmetila con tribromuro de boro para producir el compuesto de hidroxi 5-4.
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos. Debe entenderse, sin embargo, que los presentes ejemplos se ofrecen como ilustración de la invención, y no deben considerarse, de ninguna manera, como limitaciones de la misma.
Sección experimental Síntesis químicas
A lo largo de la presente descripción se utilizan las siguientes abreviaturas o acrónimos con los significados indicados:
AcOH
ácido acético
APCI^{+}
ionización química a presión atmosférica, en el modo de ion positivo
APCI^{-}
ionización química a presión atmosférica, en el modo de ion negativo
Calc
calculado
DEE
dietoxietano
DME
dimetoxietano
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetil sulfóxido
ES^{+}
ionización de electronebulización, en el modo de ion positivo
Et
etilo
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
etanol
Equiv
equivalente(s)
Hex
hexanos
KHMDS
bis(trimetilsilil)amida de potasio
Me
metilo
MeOH
metanol
MS
espectrometría de masas
MSA
ácido metansulfónico
NMP
1-metilpirrolidona
RMN
resonancia magnética nuclear
TA
temperatura ambiente
TEA
trietilamina
TES
trietilsilano
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
TLC
cromatografía en capa fina
Los siguientes ejemplos sintéticos ilustran los procedimientos mostrados y descritos en la presente anteriormente para la preparación secuencial de los compuestos 1-3 a 1-7 representados genéricamente en el esquema 1. El ejemplo 1 no es parte de la presente invención, pero se incluye con fines de referencia.
Ejemplo 1
(Referencia)
5-[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencil]-tiazolidin-2,4-diona
Etapa A
Éster etílico del ácido 3,5-dicloro-4-(3-isopropil-4-metoxifenoxi)benzoico
El compuesto del título se preparó a partir de tetrafluoroborato de bis-(3-isopropil-4-metoxifenil)yodonio y éster etílico del ácido 3,5-dicloro-4-hidroxibenzoico en presencia de bronce de cobre y trietilamina mediante las metodologías descritas en Med. Chem., 38, 695-707 (1995). MS (APCI^{+}) Calc.: 382,1, Encontrado: 383,0 (M+1).
Etapa B
3,5-dicloro-4-(3-isopropil-4-metoxifenoxi)benzaldehído
A una disolución del producto de la etapa A (100 mg, 0,26 mmol) en diclorometano (3 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno seco se le añadió hidruro de diisobutilaluminio (1 M en hexanos, 0,6 ml, 0,6 mmol) lentamente a lo largo de un periodo de aproximadamente un minuto con agitación. Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La reacción se extinguió con metanol, seguido de la adición de tartrato de potasio (5 ml, 0,5 N) y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 ml). Los extractos reunidos se secaron, se filtraron y se concentraron para producir el intermedio de alcohol bruto como un aceite. A una disolución del alcohol bruto en cloruro de metileno (5 ml) se le añadió dióxido de manganeso (450 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 2,5 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas, y la torta del filtro se lavó con cloruro de metileno caliente (3 x 10 ml). Los filtrados se reunieron y se concentraron para producir el producto del título como un sólido, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. MS (APCI^{-}) Calc.: 338,0, Encontrado: 336,9 (M-1).
Etapa C
5-[3,5-dicloro-4-(3-isopropil-4-metoxifenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona
A una suspensión del compuesto del título de la etapa B (60 mg, 0,18 mmol) y tiazolidindiona (21 mg, 0,18 mmol) en tolueno seco (2 ml) se le añadió una cantidad catalítica de acetato de piperidinio, que se generó mediante la adición de piperidina (1,5 mg, 0,018 mmol) y ácido acético (1,1 mg, 0,018 mmol). Se calentó la mezcla a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante dos horas. La disolución se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (15 ml), se lavó con HCl 1 N (3 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (metanol al 5% en diclorometano) para producir el compuesto del título (26,1 mg) como un sólido amarillo. MS (APCl^{-}) Calc.: 437,0, Encontrado: 436,1 (M-1).
Etapa D
5-[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona
A una disolución del compuesto del título de la etapa C (26 mg, 0,060 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 0,12 ml, 0,12 mmol). Después de la adición se obtuvo una disolución marrón, que se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente tres horas. Se añadieron 4 equivalentes más de tribromuro de boro y la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se formó un precipitado marrón. La reacción se extinguió con agua (5 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos reunidos se secaron, se filtraron y se concentraron, y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (metanol al 7% en diclorometano) para producir el compuesto del título (13 mg) como un sólido blancuzco. MS (APCI^{-}) Calc: 423,0, Encontrado: 422,0 (M-1).
Etapa E
5-[3,5-dicloro-4-(3-isopropil-4-metoxifenoxi)bencili]tiazolidin-2,4-diona
Una disolución del compuesto del título de la etapa D (31 mg, 0,072 mmol) se disolvió acetato de etilo/metanol (1 ml/1 ml) y se colocó en una botella de hidrogenación con paladio al 10% sobre carbono (90 mg). La mezcla se colocó en un agitador Parr durante dos horas bajo 344,737 kPa de hidrógeno, después se filtró a través de tierra de diatomeas, y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo/metanol. El filtrado reunido se concentró para producir el compuesto del título (26 mg) como un aceite transparente y viscoso que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. MS (APCI^{-}) Calc: 439,0, Encontrado: 438,1 (M-1).
Etapa F
5-[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona
A una disolución del compuesto del título de la etapa E (26 mg, 0,058 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 0,12 ml, 0,12 mmol). Se formó un precipitado de color tostado inmediatamente. Después de agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos, la mezcla se extinguió con agua (5 ml), y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos reunidos se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (metanol al 7% en diclorometano) para producir el compuesto del título (19 mg) como un sólido. MS (APCI^{-}) Calc: 425,0, Encontrado: 424,0 (M-1).
Los siguientes ejemplos sintéticos ilustran los procedimientos mostrados y descritos en la presente anteriormente para la preparación secuencial de los compuestos 4-2 a 4-4 representados genéricamente en el esquema 4.
Ejemplo 2 2-[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencil]-[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-diona
Etapa A
[3,5-dicloro-4-(3-isopropil-4-metoxifenoxi)fenil]metanol
A una disolución del éster etílico del ácido 3,5-dicloro-4-(3-isopropil-4-metoxifenoxi)benzoico (preparado como se describe en el ejemplo 1, etapa A) (100 mg, 0,26 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadió hidruro de diisobutilaluminio (1 M en hexano, 0,6 ml, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 19 horas. La reacción se extinguió con metanol (1 ml) y tartrato de sodio y potasio (disolución acuosa 0,5 M, 2 ml). Después de agitar durante aproximadamente 15 minutos, la disolución se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa (cloruro de metileno) para producir el compuesto del título (75 mg) como un sólido. RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,43-6,46 (dd, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,26-3,30 (sept, 1H), 2,03 (sa, 1H), 1,18 (d, 6H).
Etapa B
4-(4-bromometil-2,6-diclorofenoxi)-2-isopropilfenol
A una disolución del compuesto del título de la etapa A (75 mg, 0,22 mmol) en cloruro de metileno seco (2 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió tribromuro de boro (1 M en cloruro de metileno, 0,44 ml, 0,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora, se extinguió con agua (5 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa (cloruro de metileno) para producir el compuesto del título (59 mg) como un aceite. MS (APCI^{-}) Calc: 388,0, Encontrado: 386,9 (M-1).
Etapa C
2-[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencil]-[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-diona
El compuesto del título se preparó según la metodología descrita en Synthesis, 265-266 (1991).
A una disolución del compuesto del título de la etapa B (59 mg, 0,15 mmol) y [1,2,4]oxadiazolidin-3,5-diona (16 mg, 0,15 mmol) en DMF (1,5 ml) a temperatura ambiente se le añadió carbonato de sodio (32 mg, 0,30 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente dos horas, la disolución se diluyó con HCl 0,5 N (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (3 x 15 ml), salmuera (15 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa (metanol al 22%/agua al 3,5%/cloroformo al 74,5%) para producir el compuesto del título (61 mg). MS (APCI^{-}) Calc: 410,0, Encontrado: 409,1 (M-1).
Utilizando los materiales de partida adecuados se prepararon los ejemplos 3 y 4 de una manera análoga a la secuencia de reacciones descritas para el ejemplo 2 como resulte apropiado.
Ejemplo 3 2-[4-(3-isopropil-4-metoxifenoxi)-3,5-dimetilbencil]-[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-diona,
MS (APCI^{-}) Calc: 384,2, Encontrado: 383,2 (M-1).
Ejemplo 4 2-[4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)-3,5-dimetilbencil]-[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-diona,
MS (APCI^{-}) Calc: 370,2, Encontrado: 369,2 (M-1).
Los siguientes ejemplos sintéticos ilustran los procedimientos mostrados y descritos en la presente anteriormente para la preparación secuencial de los compuestos 5-2 a 5-4 representados genéricamente en el esquema 5.
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Ejemplo 5 5-[4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)-3,5-dimetilfenil]-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona
Etapa A
Semicarbazona del 3,5-dimetil-4-(3-isopropil-4-metoxifenoxi)benzaldehído
A una disolución de 4-(3-isopropil-4-metoxifenoxi)-3,5-dimetilbenzaldehído (19 mg, 0,063 mmol) en etanol (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió semicarbazida (7,7 mg, 0,69 mmol) y acetato de sodio (5,1 mg, 0,063 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora el disolvente se retiró al vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (5 ml). La disolución de acetato de etilo se lavó con agua (3 x 5 ml), salmuera (5 ml), se secó, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (20 mg) como un sólido amarillo que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin mayor purificación. MS (APCI^{-}) Calc: 355,2, Encontrado: 354,3 (M-1).
Etapa B
5-[4-(3-isopropil-4-metoxifenoxi)-3,5-dimetilfenil]-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona
Una disolución del compuesto del título de la etapa A (20 mg, 0,055 mmol) y monocloruro de azufre (26,7 \mul, 0,33 mmol) en acetato de etilo/ácido acético (2,4 ml/0,6 ml) se calentó a reflujo durante aproximadamente ocho horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (metanol al 5% en diclorometano) para producir el compuesto del titulo (4,7 mg) como un sólido blanco. MS (APCI^{+}) Calc: 353,2, Encontrado: 354,2 (M+1).
Etapa C
5-[4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)-3,5-dimetilfenil]-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona
A una disolución del compuesto del título de la etapa B (4,7 mg, 0,013 mmol) en cloroformo (0,5 ml) se le añadió tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 0,26 ml, 0,26 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora. La reacción se extinguió con agua (5 ml), se acidificó con HCl 1 N (1 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron, se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título (4,2 mg). MS (APCI^{-}) Calc: 339,2, Encontrado: 338,3 (M-1).
Ensayos biológicos
La utilidad de los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros, en la práctica de la presente invención, puede probarse mediante su actividad en al menos uno de los ensayos descritos a continuación en la presente.
Ensayo 1
Consumo de Oxígeno
Como sabrá un experto en la técnica, durante un mayor gasto de energía, los animales consumen, en general, mayores cantidades de oxígeno. Además, los combustibles metabólicos como, por ejemplo, glucosa y ácidos grasos, se oxidan para producir CO_{2} y H_{2}O, con la producción concomitante de calor, un efecto denominado habitualmente en la técnica termogénesis. Por consiguiente, la medida del consumo de oxígeno en animales, incluyendo seres humanos y animales de compañía, es una medida indirecta de la termogénesis y los expertos en la técnica pueden utilizar, habitualmente, una calorimetría indirecta en animales, por ejemplo, seres humanos, para medir estos gastos de
energía.
Un experto en la técnica apreciará que un aumento en el gasto de energía y la quema concomitante de combustibles metabólidos que dan como resultado la producción de calor puede ser eficaz con respecto al tratamiento, por ejemplo, de la obesidad. Como sabrán los expertos en la técnica, las hormonas tiroideas afectan al funcionamiento cardíaco, por ejemplo, provocando un aumento en la frecuencia cardíaca y, por consiguiente, un aumento en el consumo de oxígeno, con la concomitante producción de calor.
La capacidad de los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y estereoisómeros, para generar una respuesta termogénica puede demostrarse según el siguiente protocolo.
A. Sección experimental
Este protocolo in vivo está diseñado para evaluar la eficacia y efectos cardíacos de los compuestos que son agonistas de hormonas tiroideas selectivos de tejidos. Los puntos finales de eficacia medidos son el consumo total de oxígeno corporal y la actividad de la alfa-glicerofosfato-deshidrogenasa mitocondrial del hígado ("mGPDH"). Los puntos finales cardíacos que se miden son el peso del corazón y la actividad mGPDH cardíaca. El protocolo implica: (a) dosificar ratas Zucker con gran cantidad de grasa durante aproximadamente 6 días, (b) medir el consumo de oxígeno, y (c) recoger los tejidos para la preparación de mitocondrias y el posterior ensayo de su actividad enzimática.
B. Preparación de las ratas
Ratas Zucker macho con gran contenido en grasa que tienen un intervalo de peso corporal de aproximadamente 400 g a aproximadamente 500 g se alojan desde aproximadamente 3 a aproximadamente 7 días en jaulas individuales bajo condiciones convencionales de laboratorio antes del inicio del estudio.
Un compuesto de fórmula (I), o su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero; un vehículo; o una de sodio T_{3} se administran mediante sonda oral sonda gástrica como una única dosis diaria administrada entre aproximadamente 3 p.m. hasta aproximadamente 6 p.m. durante aproximadamente 6 días. Un compuesto de fórmula (I), o su estereoisómero o profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero o profármaco; un vehículo; o una sal de sodio T_{3} se disuelven en un volumen adecuadamente pequeño de NaOH aproximadamente 1 N y después se llevan a un volumen adecuado con NaOH aproximadamente 0,01 N que contiene aproximadamente 0,25% de metilcelulosa (NaOH 0,01 N/MC:NaOH 1 N, 10:1). El volumen de dosificación es aproximadamente 1 ml.
C. Consumo de Oxígeno
Aproximadamente 1 día después de administrar la última dosis del compuesto se mide el consumo de oxígeno utilizando un calorímetro indirecto de circuito abierto (Oxymax, Columbus Instruments, Columbus, OH 43204). Los sensores de gas de Oxymax se calibran con N_{2} gaseoso y una mezcla de gases (aproximadamente 0,5% de CO_{2}, aproximadamente 20,5% de O_{2}, aproximadamente 79% de N_{2}) antes de cada experimento.
Las ratas sujeto se retiran de sus jaulas y se registran sus pesos corporales. Las ratas se colocan en cámaras selladas (43 x 43 x 10 cm) del calorímetro Oxymax, las cámaras se colocan en los controles de actividad, y entonces se ajusta el caudal del aire de aproximadamente 1,6 l/min a aproximadamente 1,7 l/min.
El programa informático del calorímetro Oxymax entonces calcula el consumo de oxígeno (ml/kg/h) de las ratas, basándose en el caudal del aire a través de las cámaras y la diferencia en el contenido de oxígeno en los orificios de entrada y salida. Los controles de actividad tienen 15 haces de luz infrarroja separados por una distancia de aproximadamente 2,54 cm en cada eje, la actividad ambulatoria se registra cuando se rompen dos haces consecutivos y los resultados se registran como números de recuento.
El consumo de oxígeno y la actividad ambulatoria se miden aproximadamente cada 10 minutos durante aproximadamente 5 horas a aproximadamente 6,5 horas. El consumo de oxígeno en reposo se calcula para cada rata individual haciendo una media de los valores, excluyendo los primeros 5 valores y los valores obtenidos durante los periodos de tiempo en que la actividad ambulatoria es mayor que aproximadamente 100 números de recuento.
Ensayo 2
Unión a los receptores de hormonas tiroideas
La capacidad de un compuesto de fórmula (I), o su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o estereoisómero para unirse a los receptores de hormonas tiroideas puede demostrarse mediante el siguiente protocolo.
A. Preparación de extractos nucleares de células de insecto
Sedimentos celulares High Five (BTI-TN-5B1-4, nº de catálogo B 855-02, Invitrogen®, Carlsbad, California) obtenidos aproximadamente 48 horas después de una infección con baculovirus (GibcoBRL®, Gaithersburg, Maryland) que expresan TR\alpha or TR\beta humanos se suspenden en tampón de muestra enfriado en hielo (Tris 10 mM, pH 8,0; MgCl_{2}1 mM; DTT 1 mM; Tween 20 al 0,05%; fluoruro de 4-(2-aminoetil)bencensulfonilo 1 mM; leupeptina 25 \mug/ml). Después de aproximadamente 10 minutos de incubación en hielo, la suspensión se homogeneiza mediante 20 golpes con un homogeneizador Dounce (VWR® Scientific Products, West Chester, Pensilvania) y se centrifuga a 800 x g durante aproximadamente 15 minutos a 4ºC. El sedimento (los núcleos) se suspende en un tampón hipertónico (KCl 0,4 M; Tris10 mM, pH 8,0; MgCl_{2}1 mM; DTT 1 mM; Tween 20 al 0,05%) y se incuba durante aproximadamente 30 min en hielo. La suspensión se centrifuga a 100.000 x g durante aproximadamente 30 minutos a 4ºC. El sobrenadante (el extracto nuclear) se conserva en partes alícuotas de 0,5 ml a -80ºC.
B. Ensayo de unión
Se realizan ensayos de unión competitiva para medir la interacción de los compuestos de fórmula (I) con el receptor de hormonas tiroideas \alpha1 y \beta1 (TR\alpha y TR\beta) según el siguiente protocolo.
Se preparan disoluciones de los compuestos de fórmula (I), o sus estereoisómeros, o las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o estereoisómeros (concentración final del compuesto de 20 mM) utilizando DMSO al 100% como disolvente. El compuesto se diluye en serie en un tampón de ensayo (Tris-HCl 5 mM, pH 8,0; NaCl 50 mM; EDTA 2 mM; glicerol al 10% (en v/v); DTT 1 mM, "tampón de ensayo") que contiene ^{125}I-T_{3} 0,4 nM (actividad específica de aproximadamente 2200 Ci/mmol) para producir disoluciones que varían en la concentración del compuesto de aproximadamente 10 \muM a aproximadamente 0,1 nM.
Se diluye extracto nuclear de células de insecto High Five que contiene TR\alpha o TR\beta hasta una concentración total de proteína de 0,0075 mg/ml utilizando el tampón de ensayo como diluyente.
Un volumen (100 \mul) de cada disolución del compuesto de fórmula (I) (que contiene ^{125}I-T_{3} 0,4 nM) se combina con un volumen igual (100 \mul) de extracto nuclear diluido que contiene TR\alpha1 o TR\beta1, y se incuba a temperatura ambiente durante aproximadamente 90 min. Se retira una muestra de 150 \mul de la reacción de unión y se coloca en una placa de filtro de 96 pocillos (Millipore®, Bedford, Massachusetts) que se ha prelavado con tampón de ensayo enfriado en hielo. La placa se somete a una filtración al vacío utilizando un colector de filtración (Millipore®). Cada pocillo se lava cinco veces mediante la adición de 200 \mul de tampón de ensayo enfriado en hielo y después se realiza una filtración al vacío. La placa se retira del colector de filtración al vacío, el fondo de la placa se seca brevemente con toallas de papel, después se añaden 25 \mul del cóctel de centelleo Wallac® (EG&G Wallac®, Gaithersburg, Maryland) Optiphase Supermix a cada pocillo, y la parte superior de la placa se cubre con una cinta de sellado de plástico (Microplate Press-on Adhesive Sealing Film, Packard® Instrument Co., Inc., Downers Grove, Illinois) y se cuantifica la radiactividad utilizando un contador de centelleo de placa de 96 pocillos Wallac® Microbeta.

Claims (26)

1. Un compuesto de fórmula (I):
13
sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y estereoisómeros, en la que:
W es oxígeno, azufre, -SO-, -S(O)_{2},-CH_{2}-, -CF_{2}-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NR^{a}, o -C(=CH_{2})-;
R^{1} y R^{2} son ambos metilo, bromo o cloro;
R^{3} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, -alquilo(C_{1}-C_{8}), -CF_{3}, -OCF_{3}, -O(alquilo(C_{1}-C_{8})), o -CN;
R^{4} es hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{12}) sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo V, -alquenilo(C_{2}-C_{12}), -alquinilo(C_{2}-C_{12}), halógeno, -CN, -OR^{b}, -SR^{c}, -S(O)R^{c}, -S(O)_{2}R^{c}, arilo, heteroarilo, -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo, -S(O)_{2}NR^{c}R^{d}, -C(O)NR^{c}R^{d}, -C(O)OR^{c}, -NR^{a}C(O)R^{d}, -NR^{a}C(O)NR^{c}R^{d}, -NR^{a}S(O)_{2}R^{d}, o -C(O)R^{c}; o
R^{3} y R^{4} tomados conjuntamente y con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico de fórmula -(CH_{2})_{i}-, o un anillo heterocíclico de fórmula -(CH_{2})_{k}-Q-(CH_{2})_{l}-, en la que Q es oxígeno, azufre o -NR^{e}-; i es 3, 4, 5 ó 6; k es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y l es 0, 2, 3, 4, ó 5; y en la que dicho anillo carbocíclico y dicho anillo heterocíclico están cada uno sustituidos con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de -alquilo(C_{1}-C_{4}), -OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o -NR^{a}R^{g};
R^{5} es hidroxi, -O(alquilo(C_{1}-C_{6})), -OC(O)R^{f}, flúor o -C(O)OR^{c}; o
R^{4} y R^{5} se toman conjuntamente y con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en -CR^{c}=CR^{a}-NH-, -N=CR^{a}-NH, -CR^{c}=CR^{a}-O-, -CR^{c}=CR^{a}-S-, -CR^{c}=N-NH-, y -CR^{a}=CR^{a}-CR^{a}=N-;
R^{a}, cada que vez que aparece, es independientemente hidrógeno, o -alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con cero o uno -cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) o metoxi;
R^{b}, cada que vez que aparece, es independientemente hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{12}) sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo V, arilo, heteroarilo, -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo, -C(O)NR^{c}R^{d}, o -C(O)R^{f};
R^{c} y R^{d}, cada que vez que aparecen, son independientemente hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{12}) sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo VI, -alquenilo(C_{2}-C_{12}), -alquinilo(C_{2}-C_{12}), arilo, heteroarilo, -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), o heterocicloalquilo;
con la condición de que cuando R^{4} es el resto -SR^{c}, -S(O)R^{c}, o -S(O)_{2}R^{c}, R^{c} es distinto de hidrógeno; o
R^{c} y R^{d} tomados conjuntamente y con el(los) átomo(s) al(los) cual(es) está(n) unidos forman un anillo heterocíclico de 3-10 miembros, que opcionalmente puede contener un segundo heterogrupo seleccionado de oxígeno, -NR^{e}-, o azufre; y en el que dicho anillo heterocíclico está sustituido con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de -alquilo(C_{1}-C_{4}), -OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o -NR^{a}R^{g};
R^{e}, cada vez que aparece, es hidrógeno, -CN, -alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo V, -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alcoxi(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), arilo, heteroarilo, -C(O)R^{f}, -C(O)OR^{f}, -C(O)NR^{a}R^{f}, o -S(O)_{2}R^{f};
R^{f}, cada vez que aparece, es independientemente -alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo VI, -alquenilo(C_{2}-C_{12}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo;
R^{g},cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), arilo, -C(O)R^{f}, -C(O)OR^{f}, -C(O)NR^{a}R^{f}, -S(O)_{2}R^{f}, o -cicloalquilo(C_{3}-C_{8});
el grupo V es halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, oxo, -alcoxi(C_{1}-C_{6}), -CN, arilo, heteroarilo, -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo, -SR^{f}, -S(O)R^{f}, -S(O)_{2}R^{f}, -S(O)_{2}NR^{a}R^{f}, -NR^{a}R^{g}, o -C(O)NR^{a}R^{f};
el grupo VI es halógeno, hidroxi, oxo, -alcoxi(C_{1}-C_{6}), arilo, heteroarilo, -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), heterocicloalquilo, -CN, o -OCF_{3};
con la condición de que cuando R^{4} es -alquilo(C_{1}-C_{12}) sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo V, en el que dicho sustituyente del grupo V es oxo, el grupo oxo está sustituido en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono C_{1} del -alquilo(C_{1}-C_{12});
arilo, cada vez que aparece, es independientemente fenilo o naftilo sustituido con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -CN, -SR^{f}, -S(O)R^{f}, -S(O)_{2}R^{f}, -cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), -S(O)_{2}NR^{a}R^{f}, -NR^{a}R^{g}, -C(O)NR^{a}R^{f}, -OR^{b}, -perfluoro-alquilo(C_{1}-C_{4}), o -COOR^{f};
con la condición de que cuando el(los) sustituyente(s) sobre el arilo (es)son -SR^{f}, -S(O)R^{f}, -S(O)_{2}R^{f}, -S(O)_{2}
NR^{a}R^{f}, -NR^{a}R^{g}, -C(O)NR^{a}R^{f}, -OR^{b}, o -COOR^{f}, los sustituyentes R^{b}, R^{f}, y R^{g} son distintos de arilo o heteroarilo;
heteroarilo, cada vez que aparece, es independientemente un anillo monocíclico o bicíclico de 5, 6, 7, 8 ó 9 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N, o S;
en el que en dicho anillo bicíclico, un anillo heteroarilo monocíclico está condensado con un anillo benceno o con otro anillo heteroarilo, y tiene de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -alquilo(C_{1}-C_{4}), -CF_{3}, -OR^{b}, -NR^{a}R^{g}, o -COOR^{f};
con la condición de que el(los) sustituyente(s) en el heteroarilo es(son) -NR^{a}R^{g}, -OR^{b}, o -COOR^{f}, siendo los sustituyentes R^{b}, R^{f} y R^{g} distintos de arilo o heteroarilo;
heterocicloalquilo, cada vez que aparece, es independientemente un anillo cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 5, 6, 7, 8 ó 9 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de oxígeno, -NR^{e}, o azufre, y que tiene de cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de -alquilo(C_{1}-C_{4}), -OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o -NR^{a}R^{g}; y
X es
14
15
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que W es oxígeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:
R^{1} se localiza en la posición 3, y R^{2} se localiza en la posición 5;
R^{3} es hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{4}) o halógeno;
R^{4} es -alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, hidroxi, oxo, arilo, heteroarilo, -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), o heterocicloalquilo, -S(O)_{2}NR^{c}R^{d}, -C(O)NR^{c}R^{d}, -S(O)_{2}R^{c}, -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), heterocicloalquilo, -C(O)R^{c}, -OR^{b}, -SR^{c}, -S(O)R^{c}, -NR^{a}C(O)R^{d}, -NR^{a}C(O)NR^{c}R^{d}, o -NR^{a}S(O)_{2}R^{d}; o
R^{c} y R^{d} tomados conjuntamente y con el(los) átomo(s) al(los) cual(es) está(n) unidos forman un anillo heterocíclico de 3-10 miembros, que opcionalmente puede contener un segundo heterogrupo seleccionado de oxígeno, -NR^{e}-, o azufre; y en el que el anillo heterocíclico está sustituido con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de -alquilo(C_{1}-C_{4}), -OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o -NR^{a}R^{g}; o
R^{3} y R^{4} tomados conjuntamente y con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico de fórmula -(CH_{2})_{i}-, o un anillo heterocíclico de fórmula -(CH_{2})_{k}-Q-(CH_{2})_{l}-, en la que Q es -O-, -S-, o -NR^{e}-; i es 3, 4, 5 ó 6; k es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y I es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y en la que dicho anillo carbocíclico y dicho anillo heterocíclico están cada uno sustituidos con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de -alquilo(C_{1}-C_{4}), -OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o -NR^{a}R^{g};
con la condición de que cuando R^{4} es -alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con cero a tres sustituyentes, dicho grupo oxo está sustituido en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono C_{1} del -alquilo(C_{1}-C_{10});
R^{5} es -OH, -OC(O)R^{f}, -C(O)OR^{c}, o -F; en la que R^{f} es -alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo VI;
R^{6} es hidrógeno, halógeno o -alquilo(C_{1}-C_{4}); y
X es
16
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es -alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, hidroxi, oxo, arilo, heteroarilo, -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), o heterocicloalquilo, -S(O)_{2}NR^{c}R^{d}, -C(O)NR^{c}R^{d}, -S(O)_{2}R^{c}, -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), heterocicloalquilo, -C(O)R^{c}, -OR^{b}, -SR^{c}, -S(O)R^{c}, -NR^{a}C(O)R^{d}, -NR^{a}C(O)NR^{c}R^{d}, o -NR^{a}S(O)_{2}R^{d}; o
R^{c} y R^{d} tomados conjuntamente y con el(los) átomo(s) al(los) cual(es) está(n) unidos forman un anillo heterocíclico de 3-10 miembros, que opcionalmente puede contener un segundo heterogrupo seleccionado de oxígeno, -NR^{e}-, o azufre; y en el que el anillo heterocíclico está sustituido con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de -alquilo(C_{1}-C_{4}), -OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o -NR^{a}R^{g};
R^{5} es -OH, flúor, o -OC(O)R^{f}, en el que R^{f} es -alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo VI; y
R^{6} es hidrógeno.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que
R^{4} es -alquilo(C_{1}-C_{10}) sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, hidroxi, oxo, arilo, heteroarilo, -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), o heterocicloalquilo, -S(O)_{2}NR^{c}R^{d}, -C(O)NR^{c}R^{d}, -S(O)_{2}R^{c}, -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), heterocicloalquilo, -C(O)R^{c}, -OR^{b}, -SR^{c}, -S(O)R^{c}, -NR^{a}C(O)R^{d}, -NR^{a}C(O)NR^{c}R^{d}, o -NR^{a}S(O)_{2}R^{d}; o
R^{c} y R^{d} tomados conjuntamente y con el(los) átomo(s) al(los) cual(es) está(n) unidos forman un anillo heterocíclico de 3-10 miembros, que opcionalmente puede contener un segundo heterogrupo seleccionado de oxígeno, -NR^{e}-, o azufre; y en el que el anillo heterocíclico está sustituido con cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de -alquilo(C_{1}-C_{4}), -OR^{b}, oxo, -CN, fenilo, o -NR^{a}R^{g}; y
R^{5} es -OH.
6. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
2-[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)bencil]-[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-diona;
2-[4-(3-isopropil-4-metoxifenoxi)-3,5-dimetilbencil]-[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-diona;
2-[4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)-3,5-dimetilbencil]-[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-diona; y
5-[4-(4-hidroxi-3-isopropilfenoxi)-3,5-dimetilfenil]-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona, sus estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y estereoisómeros.
7. El uso de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o estereoisómero, según se definió en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastorno de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas, trastornos dérmicos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que dicho trastorno es la obesidad.
9. El uso según la reivindicación 7, en el que dicho trastorno es la diabetes.
10. El uso de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o estereoisómero, según se definió en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para inducir la pérdida de peso.
11. El uso de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o estereoisómero, según se definió en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para aumentar el gasto de energía.
12. El uso de un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o estereoisómero, según se definió en la reivindicación 1; y otro compuesto útil para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastorno de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas, trastornos dérmicos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastorno de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas, trastornos dérmicos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis.
13. El uso según la reivindicación 12, en el que dicho trastorno es la obesidad.
14. El uso según la reivindicación 12, en el que dicho otro compuesto es un inhibidor de lipasas.
15. El uso según la reivindicación 14, en el que dicho inhibidor de lipasas se selecciona del grupo que consiste en lipstatina, tetrahidrolipstatina, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, valilactona, esterastina, ebelactona A, ebelactona 8 y RHC 80267.
16. El uso según la reivindicación 12, en el que dicho otro compuesto es un agente anorético.
17. El uso según la reivindicación 16, en el que dicho agente anorético se selecciona del grupo que consiste en fentermina, sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina y bromocriptina.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o estereoisómero, según se definió en la reivindicación 1.
19. Un kit para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastorno de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas, trastornos dérmicos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis, en el que dicho kit comprende:
a)
una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o estereoisómero, según se definió en la reivindicación 1;
b)
una segunda composición farmacéutica que comprende otro compuesto útil para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastorno de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas, trastornos dérmicos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis; y
c)
un recipiente.
20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o estereoisómero, según se definió en la reivindicación 1; y
otro compuesto útil para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastorno de sobrepeso, hiperlipidemia, glaucoma, arritmias cardíacas, trastornos dérmicos, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis.
21. Una composición según la reivindicación 20, en la que dicho trastorno es la obesidad.
22. Una composición según la reivindicación 20, en la que dicho otro compuesto es un inhibidor de lipasas.
23. Una composición según la reivindicación 22, en la que dicho inhibidor de lipasas se selecciona del grupo que consiste en lipstatina, tetrahidrolipstatina (orlistat), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, valilactona, esterastina, ebelactona A, ebelactona B y RHC 80267.
24. Una composición según la reivindicación 20, en la que dicho otro compuesto es un agente anorético.
25. Una composición según la reivindicación 24, en el que dicho agente anorético se selecciona del grupo que consiste en fentermina, sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina y bromocriptina.
26. Un compuesto de fórmula (I), su estereoisómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o estereoisómero, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en medicina humana o veterinaria.
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