ES2248348T3 - Procedimiento de preparacion de particulas cristalinas. - Google Patents

Procedimiento de preparacion de particulas cristalinas.

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ES2248348T3 ES01943685T ES01943685T ES2248348T3 ES 2248348 T3 ES2248348 T3 ES 2248348T3 ES 01943685 T ES01943685 T ES 01943685T ES 01943685 T ES01943685 T ES 01943685T ES 2248348 T3 ES2248348 T3 ES 2248348T3
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de partículas cristalinas de una sustancia, que comprende mezclar una solución que fluye de la sustancia en un disolvente líquido con un anti-disolvente líquido que fluye para dicha sustancia con el fin de generar una suspensión de partículas cristalinas en la mezcla de disolvente/anti- disolvente, y recoger las partículas cristalinas resultantes generadas, caracterizado porque el disolvente es más volátil que el anti-disolvente y porque el procedimiento comprende además la etapa de eliminación del disolvente de la mezcla de disolvente/anti-disolvente antes de la recogida de las partículas cristalinas.

Description

Procedimiento de preparación de partículas cristalinas.
Esta invención se refiere a un procedimiento nuevo para la preparación de partículas cristalinas, de forma particular partículas de distribución de tamaños de partícula definido, en especial partículas de sustancias terapéuticamente útiles o vehículos de un tamaño adecuado para terapia por inhalación.
Los procedimientos industriales para la producción de muchos productos, de forma particular productos farmacéuticos, requiere la preparación de sustancias puras de una distribución de tamaños de partícula definida. Las sustancias puras se preparan frecuentemente mediante precipitación de soluciones de menor pureza. Cuando la precipitación tiene lugar de forma relativamente lenta (por ejemplo, durante un periodo de horas), los cristales crecen de modo que son frecuentemente de una forma no uniforme y de tamaño relativamente grande.
En el campo de la terapia por inhalación, las moléculas terapéuticas se desean por lo general de un tamaño de partícula "adecuado para inhalación", que es un término que generalmente se toma para indicar un diámetro aerodinámico entre 1 y 10 \mum, en especial 1 y 5 \mum, de forma particular 1 y 3 \mum. Las moléculas de vehículo (tal como lactosa) para preparaciones terapéuticas inhaladas se desean de forma típica de un diámetro aerodinámico significativamente mayor de modo que no penetren en el tracto respiratorio superior en la misma extensión que el ingrediente activo y se considera por lo general adecuado un diámetro aerodinámico de 100 a 150 \mum. Sin embargo esto es una generalización y para algunos fines se puede preferir usar un tamaño de partícula inferior para el vehículo, incluso uno comparable al de la sustancia terapéutica.
Además del área inhalada, la modificación del hábito y tamaño de los cristales es una herramienta valiosa en el ajuste y optimización de propiedades farmacéuticas y biológicas tales como las características de flujo, velocidad de disolución y biodisponibilidad.
Las partículas del tamaño de partícula deseado para terapia por inhalación se preparan de forma convencional mediante molienda o micronización. Estos procedimientos, dependiendo de las condiciones concretas adoptadas, son capaces de generar distribuciones de partícula que incluyen fracciones que tienen partículas con el tamaño apropiado. La molienda es adecuada para la preparación de partículas de tamaño superior al indicado anteriormente y la micronización de tamaño inferior al indicado anteriormente. Sin embargo, hay un número de desventajas asociadas con los procedimientos de molienda y micronización incluyendo que la fracción que tiene el tamaño de partícula deseado puede ser relativamente pequeña, que se puede generar una fracción significativa de partículas que son más finas que lo deseado (que pueden ser perjudiciales, por ejemplo, si esto afecta a la biodisponibilidad) y que por lo general pueden ser considerables las pérdidas de producto (por ejemplo, a través del revestimiento de la maquinaria). Una propiedad más de los productos micronizados es que las superficies de las partículas generadas son por lo general sustancialmente amorfas (es decir, tienen cristalinidad mínima). Esto puede ser indeseable cuando existe una tendencia de las regiones amorfas a transformarse en un estado cristalino más estable. Adicionalmente los productos micronizados o molidos pueden ser más susceptibles de captar humedad que los productos cristalinos. Los procedimientos de micronización y molienda también sufren de las desventajas de ser relativamente intensivos en energía y requerir confinamiento y otras medidas para evitar el riesgo de explosión del polvo.
El documento WO 96/32095 describe un procedimiento para la preparación de partículas cristalinas para inhalación que comprende mezclar una solución del compuesto activo con un anti-disolvente. La suspensión resultante se seca por pulverización.
La solicitud de patente internacional PCT/GB99/04368 (presentada pero no publicada con anterioridad a la fecha de prioridad de esta solicitud) describe un procedimiento y equipo para la preparación de partículas que comprende mezclar en presencia de radiación de ultrasonidos una solución que fluye de una sustancia en un disolvente líquido con un anti-disolvente líquido que fluye para dicha sustancia. La solicitud de patente internacional PCT/GB00/04237 describe un procedimiento que comprende la admisión de una corriente de una solución de una sustancia en un disolvente líquido y una corriente de anti-disolvente líquido para dicha sustancia tangencialmente en una cámara de mezclado cilíndrica, provocando en consecuencia un vórtice que da lugar a la precipitación de las partículas cristalinas. Sin embargo, la desventaja con estos 2 procedimientos es que el crecimiento o aglomeración de la partícula puede darse en el curso del aislamiento de las partículas de la mezcla de disolvente/anti-disolvente. Se ha inventado ahora una mejora para estos procedimientos que es menos susceptible a las desventajas anteriormente mencionadas.
Por tanto, de acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporciona un procedimiento para la preparación de partículas cristalinas de una sustancia, que comprende mezclar una solución que fluye de la sustancia en un disolvente líquido con un anti-disolvente líquido que fluye para dicha sustancia con el fin de generar una suspensión de partículas cristalinas en la mezcla disolvente/anti-disolvente, y recoger las partículas cristalinas resultantes generadas caracterizado porque el disolvente es más volátil que el anti-disolvente y porque el procedimiento comprende además la etapa de eliminar el disolvente de la mezcla de disolvente/anti-disolvente antes de la recogida de las partículas cristalinas.
En una primera realización preferida de la presente invención dicha mezcla comprende la mezcla en una célula de flujo en presencia de radiación de ultrasonidos.
En una segunda realización preferida de la presente invención dicha mezcla comprende la admisión de una corriente de solución de la sustancia en un disolvente líquido y una corriente de anti-disolvente líquido para dicha sustancia tangencialmente en una cámara de mezclado cilíndrica que tiene un orificio de salida axial tal que dichas corrientes se mezclan así íntimamente mediante la formación de un vórtice y se provoca así precipitación de partículas cristalinas de la sustancia.
Preferiblemente, el disolvente será miscible con el anti-disolvente.
Preferiblemente la etapa de eliminación del disolvente no da lugar a eliminación del anti-disolvente en una extensión apreciable. Más preferiblemente el disolvente y el anti-disolvente se eliminan en etapas separadas (por ejemplo, secuenciales).
Preferiblemente, la etapa de eliminación del disolvente se consigue mediante destilación a o por debajo de presión atmosférica, en especial destilación a vacío.
De acuerdo con un aspecto más de la presente invención, la etapa de eliminación del disolvente de la mezcla de disolvente/anti-disolvente antes de la recogida de las partículas cristalinas comprende la etapa de:
(a)
destilación de la suspensión de partículas cristalinas en la mezcla de disolvente/anti-disolvente a o por debajo de la presión atmosférica con el fin de eliminar el disolvente;
y la etapa de recogida de las partículas cristalinas comprende las etapas de:
(b)
enfriamiento de las suspensión resultante de partículas de cristalización en el anti-disolvente; y
(c)
recogida de las partículas cristalinas mediante eliminación del anti-disolvente de la suspensión enfriada.
Se apreciará que la etapa de eliminación del disolvente se refiere a la eliminación de una proporción significativa del disolvente de la mezcla de disolvente/anti-disolvente. Preferiblemente, todo o sustancialmente todo el disolvente se elimina. Se espera que los beneficios de la invención sean los máximos cuando el disolvente se elimina en la máxima extensión.
Preferiblemente, en la etapa (b) la suspensión de partículas cristalinas obtenidas en la etapa (a) se enfriará hasta el punto de congelación. También preferiblemente, en la etapa (b) la suspensión de partículas cristalinas obtenidas en la etapa (a) se enfriará hasta el punto de congelación usando un baño de enfriamiento de dióxido de carbono sólido que contiene un disolvente adecuado, por ejemplo, acetona, IMS o metanol.
Cuando sea posible, preferiblemente el anti-disolvente será agua. Preferiblemente, en la etapa (c) la eliminación del anti-disolvente de la suspensión enfriada se consigue mediante liofilización.
El procedimiento de la presente invención tiene la ventaja de mantener el diámetro de partícula original de las partículas de sustancia alcanzado mediante la cristalización. Las técnicas de recogida convencionales involucran además la incubación de las partículas en la mezcla de disolvente/anti-disolvente que puede dar lugar a efectos no deseables tales como crecimiento del cristal. En tanto las partículas se preparen para terapia por inhalación, el crecimiento del cristal es desventajoso debido a que las partículas pueden crecer hasta un diámetro tal que no se pueden liberar de forma efectiva en las vías respiratorias inferiores.
Las ventajas que la invención puede poseer incluyen el hecho de que el procedimiento se pueda llevar a cabo de forma continua sin los requerimientos del procesamiento por lotes, de modo que el procedimiento se puede aumentar de escala con relativa facilidad y el procedimiento es capaz de producir distribuciones de tamaño de partícula de índice de uniformidad muy elevado.
De forma sorprendente, la presente invención proporciona procedimientos para la eliminación del disolvente de la mezcla de disolvente/anti-disolvente con el fin de evitar el crecimiento del cristal, y como se demuestra en los ejemplos, también da lugar a partículas con tamaños de partícula más refinados que los conseguidos con técnicas de recolección convencionales. Adicionalmente, cuando el anti-disolvente es agua, una vez el disolvente se ha eliminado de la mezcla de disolvente/anti-disolvente (por cualquier procedimiento) y se enfríe la mezcla hasta el punto de congelación, la etapa de liofilización asegura que las moléculas de agua subliman de la mezcla dejando sólo partículas que contienen la(s) sustancia(s) deseada(s).
El procedimiento de la presente invención es particularmente adecuado para la preparación de partículas de sustancias que son sustancias farmacéuticas o vehículo adecuadas para terapia por inhalación.
Las sustancias adecuadas para terapia por inhalación incluyen sustancias aplicadas por vía tópica al pulmón y nariz.
Ejemplos de sustancias farmacéuticas adecuadas para terapia por inhalación incluyen analgésicos, por ejemplo, codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanilo o morfina; preparaciones anginales, por ejemplo, diltiazem; antialérgicos, por ejemplo, cromoglicato, cetotifeno o nedocromilo; antiinfectivos, por ejemplo, cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas, y pentamidina; antihistaminas, por ejemplo, metapirileno; anti-inflamatorios, por ejemplo, beclometasona (por ejemplo, como el dipropionato), fluticasona (por ejemplo, como el propionato), flunisolida, budesonida, rofleponida, mometasona (por ejemplo, como el fuorato) o triamcinolona (por ejemplo, como la acetonida); antitusivos, por ejemplo, noscapina; broncodilatadores, por ejemplo, albuterol (por ejemplo, como el sulfato), salmeterol (por ejemplo, como el xinafoato), efedrina, adrenalina, fenoterol (por ejemplo, como el bromhidrato), formoterol (por ejemplo, como el fumarato), isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol (por ejemplo, como el acetato), reproterol (por ejemplo, como el clorhidrato), rimiterol, terbutalina (por ejemplo, como el sulfato), isoetarina, tulobuterol o (-)-4-amino-3,5-dicloro-\alpha-[[[6-(2-(2-piridinil)etoxi]hexil]metil]becenometanol; diuréticos, por ejemplo, amilorida; anticolinérgicos, por ejemplo, ipratropio (por ejemplo, como el bromuro), tiotropio, atropina o oxitropio; hormonas, por ejemplo, cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas, por ejemplo, aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina o teofilina; proteínas y péptidos terapéuticos, por ejemplo, insulina o glucagón; y sales, ésteres y solvatos de cualquiera de los anteriores. Otros ejemplo incluyen 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil]etil]amino]etil-2(3H)-benzotiazolona o butixicort y sales y solvatos de los mismos. Otro ejemplo de sustancia farmacéutica adecuada para terapia por inhalación es el éster S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-ílico) del ácido 6\alpha, 9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico o un solvato del mismo (tal compuesto es especialmente adecuado para administración por vía nasal).
Otros ejemplos de sustancias farmacéuticas adecuadas para terapia por inhalación que son de interés particular son:
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-Amino-2-(1S-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H- tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol o una sal del mismo (por ejemplo, la sal maleato), y
ácido (2S)-3-[4-({[aminocarbonil)-1-piperidinil]carbonil}oxi)fenil]-2-[((2S)-4-metil-2-{[2-(2-metil-fenoxi)acetil]amino}pentanoil)amino]propanoico o una sal del mismo (por ejemplo, como el ácido libre o sal de potasio).
Ejemplos de otras sustancias farmacéuticas para las que el procedimiento de acuerdo con la invención es útil incluyen compuestos que se van a administrar por vía oral tal como ácido 2(S)-(2-benzoíl-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propiónico, 2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina y nartriptano (por ejemplo, como clorhidrato) y otros agonistas de 5HT-1 tales como sumatriptano (por ejemplo, succinato). Otro compuesto de interés es (S)-[2-(1-iminoetilamino)etil]-L-homocisteína o una sal o racemato de la misma (por ejemplo, preferiblemente el 2-isómero).
Sustancias farmacéuticas como se describen anteriormente incluyen moléculas asimétricas que pueden existir como mezclas de isómeros ópticos (por ejemplo, como racematos) o como enantiómeros simples purificados.
Sustancias farmacéuticas de interés particular incluyen fluticasona, beclometasona, salmeterol, salbutamol o un éster, sal o solvato de los mismos. La sustancia de más interés es xinafoato de salmeterol (incluyendo el racemato o los enantiómeros r o s purificados). El propionato de fluticasona es también de interés particular. Ejemplos de sustancias vehículo incluyen lactosa.
Los líquidos disolvente y anti-disolvente se seleccionarán de modo que sean apropiados para la sustancia. Preferiblemente, son fácilmente miscibles en las proporciones usadas. Combinaciones adecuadas de disolvente/anti-disolvente incluyen acetona/agua, etanol/PA, metanol/IPA, metanol/agua y parejas recíprocas. Metanol/IPE es también un emparejamiento adecuado.
Para generación de partículas pequeñas mediante el procedimiento de acuerdo con la invención, se prefiere que la diferencia entre las propiedades de disolución del disolvente y el anti-disolvente sea tan grande como sea posible. Por razones de eficiencia industrial (de forma particular con el fin de reducir los volúmenes de tratamiento de líquido) se prefiere usar concentraciones de sustancia en disolvente que sean tan altas como sea posible. Sin embargo las soluciones deben ser estables y no proclives a la cristalización antes de descargarse en la célula de flujo continua. Considerando este extremo puede ser preferido usar la solución de la sustancia en el disolvente a temperatura elevada. Puede ser también preferible enfriar el anti-disolvente.
Con el fin de evitar la precipitación prematura de la sustancia disuelta en los conductos se deseará por lo general cebar el equipo bombeando en primer lugar con disolvente. Se puede preferir cebar el equipo mediante bombeo del mismo con disolvente caliente, de forma particular cuando la sustancia disuelta está próxima a su límite de solubilidad.
Cuando la sustancia es propionato de fluticasona se prefiere que el disolvente sea acetona y que el anti-disolvente sea agua.
Cuando la sustancia es xinafoato de salmeterol se prefiere que el disolvente sea metanol o acetona (más preferiblemente metanol) y que el anti-disolvente sea agua.
Cuando la sustancia es sulfato de salbutamol se prefiere que el disolvente sea agua y que el anti-disolvente sea IMS.
Cuando la sustancia es dipropionato de beclometasona se prefiere que el disolvente sea IMS y que el anti-disolvente sea agua.
Cuando la sustancia es lactosa se prefiere que el disolvente sea agua y que el anti-disolvente sea etanol.
Cuando la sustancia es budesonida, se prefiere que el disolvente sea metanol y que el anti-disolvente sea agua.
Cuando la sustancia sea fumarato de formoterol o sulfato de terbutalina se prefiere que el disolvente sea metanol o acetona y que el anti-disolvente sea agua.
Cuando la sustancia es 2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina se prefiere que el disolvente sea metanol y que el anti-disolvente sea agua.
Cuando la sustancia es ácido 2(S)-(2-benzoíl-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-pro-
piónico se prefiere que el disolvente sea acetona y el anti-disolvente sea agua.
Cuando la sustancia es clorhidrato de naratriptano se prefiere que el disolvente sea metanol y el anti-disolvente sea IPE.
Cuando la sustancia es éster S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-ílico) del ácido 6\alpha, 9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico se prefiere que el disolvente sea acetona y que el anti-disolvente sea agua.
Se ha encontrado que el procedimiento de acuerdo con la invención es adecuado para la producción de poblaciones de mezclas cuando la sustancia es una mezcla de sustancias. Cuando la sustancia es una mezcla el procedimiento tiene ventajas particulares ya que es capaz de producir mezclas de partículas cristalinas de homogeneidad muy elevada sin la necesidad de cualquier etapa de mezcla. Cuando la sustancia es una mezcla el disolvente y el anti-disolvente tendrán que ser apropiados para todos los componentes de la mezcla. Las solubilidades diferenciales en la mezcla recristalina tienden a dar lugar a proporciones de salida de la mezcla que difieren de las proporciones iniciales en solución en el disolvente y de esta forma puede ser necesario ajuste apropiado de las proporciones de entrada para conseguir las proporciones de salida deseadas.
El procedimiento de acuerdo con la invención es particularmente adecuado para la producción de mezclas de partículas cristalinas de salmeterol y fluticasona o sales y ésteres de los mismos, por ejemplo, xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona. El disolvente preferido es acetona. El anti-disolvente preferido es agua. La recristalización en acetona usando agua como anti-disolvente tiende a provocar un aumento en la relación de xinafoato de salmeterol a propionato de fluticasona respecto a su proporción en solución en acetona. El procedimiento se espera que también sea adecuado para la producción de mezclas de partículas cristalinas de formoterol y budesonida o sales y ésteres de los mismos, por ejemplo, fumarato de formoterol y budesonida.
Como un aspecto más de la invención se proporciona una población de partículas que se puede obtener mediante un procedimiento de acuerdo con la invención.
Se pueden obtener partículas de sustancias farmacéuticas o vehículo que son adecuadas para uso en una composición farmacéutica para terapia por inhalación, tal como composición de polvo seco (bien que contiene fármaco puro o bien fármaco mezclado con un vehículo tal como lactosa) o una formulación líquida presurizada (por ejemplo, una formulación que comprende un propelente de hidrofluoroalcano (HFA) tal como HFA134a o HFA227 o una mezcla de los mismos).
Las formulaciones líquidas presurizadas adecuadas para inhaladores de dosis medida estarán envasadas en recipientes, de forma típica recipientes de aluminio (que puede estar revestidos con plásticos) que se proporcionan con una válvula de medida del volumen de medida apropiado.
Se apreciará que las referencias a terapia por inhalación también se extienden a administración de composiciones farmacéuticas por vía nasal. Las formulaciones adecuadas para liberación por vía nasal incluyen formulaciones presurizadas (por ejemplo, que contienen HFA) y no presurizadas (por ejemplo, acuosas) que se pueden medir mediante el dispositivo de liberación adaptado para administración a la nariz.
Se proporciona también una composición farmacéutica que comprende una población de partículas preparadas de acuerdo con la invención.
Equipo adecuado para uso en la presente invención se ilustra como referencia en la figura 1, en la que la cámara de mezclado 1 está dotada con un primer orificio de entrada 1 conectado al primer depósito 3 que contiene la sustancia disuelta en disolvente y el segundo orificio de entrada 4 conectado a un segundo depósito 5 que contiene el anti-disolvente. Las bombas 6 y 7 suministran líquido desde los depósitos 3 y 5 a la cámara de mezclado 1 a una velocidad controlada. Se localiza una sonda de ultrasonidos 8 en la proximidad de, y justo por encima, del orificio de entrada 2. Cuando las bombas 6 y 7 están operando se suministran líquidos desde los depósitos 3 y 5 a la cámara de mezclado 1 y se mezclan con la ayuda del agitador magnético 9. El líquido que contiene las partículas de sustancia así generado fluye fuera de la cámara de mezclado por el orificio de salida 10. El disolvente dentro de esta suspensión que fluye se elimina luego usando destilación a vacío 11 de acuerdo con la presente invención.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: equipo ejemplo de acuerdo con la invención
La presente invención se ilustra mediante el siguiente ejemplo:
Ejemplos Ejemplo 1 Procedimiento experimental de distribuciones de partículas de propionato de fluticasona cristalino
Se disolvió la sustancia fármaco (propionato de fluticasona, FP) (10 g) en acetona caliente (150 ml) y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente (20ºC). Se cargó luego una célula de flujo con una mezcla 4:1 de agua y acetona respectivamente. La bomba 1 (que contiene propionato de fluticasona en acetona) se reguló a un caudal de 20 ml/min. La bomba 2 (que contiene agua refrigerada) se reguló a 80 ml/min. Se reguló una sonda de ultrasonidos para liberar una potencia de aproximadamente 70 a 75 vatios. Cuando la sonda de ultrasonidos y ambas bombas se conectaron tuvo lugar el comienzo rápido de la cristalización.
Se recogió la salida de suspensión en un matraz Bucci y se concentró a vacío hasta que se eliminó toda la acetona, quedando sólo suspensión acuosa (aproximadamente 50 ml). Esto se congeló luego rápidamente usando un baño de enfriamiento de dióxido de carbono sólido que contiene acetona. Los contenidos del matraz se liofilizaron luego durante la noche para dar un polvo blanco seco fino que fluye libremente (ejemplo 1A). No fue necesario tamizado o desagregación de las partículas mediante paso de estas a través de un tamiz.
Se prepararon partículas de control mediante suspensión de propionato de fluticasona (10 g) (obtenido de la micronización más que del procedimiento descrito para el ejemplo 1A) en agua (50 ml) y congelación rápida usando un baño de enfriamiento de dióxido de carbono sólido que contiene acetona. La mezcla resultante se liofilizó luego durante la noche para dar el ejemplo 1B.
Análisis
Se analizaron las partículas de los ejemplos 1A y 1B usando tamizado de partículas por difracción láser Malvern.
Instrumento: Malvern Mastersizer X
Lentes: Reverse Fourier de 45 mm
Análisis: Código de presentación 0607
Dispersante: iso-octano / lecitina al 0,05% en relación peso/peso
Pre-dispersión: Ultrasonidos durante 3 minutos
Oscurecimiento: 10% a 16%
Se llevó a cabo un análisis por muestra. Se usaron el tamaño de partícula medio (D50), tamaño de partícula con el 90% de los tamaños por debajo (D90) y tamaño de partícula con el 10% de los tamaños por debajo (D10) como parámetros para caracterizar el medio, desarrollo, y partículas finas.
Resultados
Ejemplo D10 (\mum) D50 (\mum) D90 (\mum)
1A 1,01 2,86 5,93
1B 1,77 3,65 7,24
Los resultados de esta investigación indican que el procedimiento de la presente invención produce partículas con tamaños de partícula más refinados que las partículas obtenidas de la micronización.

Claims (27)

1. Un procedimiento para la preparación de partículas cristalinas de una sustancia, que comprende mezclar una solución que fluye de la sustancia en un disolvente líquido con un anti-disolvente líquido que fluye para dicha sustancia con el fin de generar una suspensión de partículas cristalinas en la mezcla de disolvente/anti-disolvente, y recoger las partículas cristalinas resultantes generadas, caracterizado porque el disolvente es más volátil que el anti-disolvente y porque el procedimiento comprende además la etapa de eliminación del disolvente de la mezcla de disolvente/anti-disolvente antes de la recogida de las partículas cristalinas.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha mezcla comprende mezclar en una célula de flujo continuo en presencia de radiación de ultrasonidos.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha mezcla comprende admitir una corriente de solución de la sustancia en un disolvente líquido y una corriente de anti-disolvente líquido para dicha sustancia tangencialmente dentro de una cámara de mezcla cilíndrica que tiene un orificio de salida axial tal que dichas corrientes se mezclan así íntimamente mediante la formación de un vórtice y se provoca así la precipitación de las partículas cristalinas de la sustancia.
4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el disolvente es miscible con el anti-disolvente.
5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la etapa de eliminación del disolvente no da lugar a la eliminación del anti-disolvente.
6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el disolvente y el anti-disolvente se eliminan en etapas separadas.
7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la etapa de eliminación del disolvente se consigue mediante destilación.
8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la etapa de eliminación del disolvente de la mezcla de disolvente/anti-disolvente antes de la recogida de las partículas cristalinas comprende la etapa de:
(a)
destilación de la suspensión de partículas cristalinas en la mezcla de disolvente/anti-disolvente a o por debajo de la presión atmosférica con el fin de eliminar el disolvente;
y la etapa de recogida de las partículas cristalinas comprende las etapas de:
(b)
enfriamiento de la suspensión resultante de partículas de cristalización en el anti-disolvente; y
(c)
recogida de las partículas cristalinas mediante eliminación del anti-disolvente de la suspensión enfriada.
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en el que la etapa de eliminación del disolvente se consigue mediante destilación a vacío.
10. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que todo o sustancialmente todo el disolvente se elimina en la etapa de eliminación del disolvente.
11. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que en la etapa (b) la suspensión de partículas cristalinas obtenidas en la etapa (a) se enfría hasta el punto de congelación.
12. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que en la etapa (b) la suspensión de partículas cristalinas obtenida en la etapa (a) se enfrían hasta el punto de congelación usando un baño de enfriamiento de dióxido de carbono sólido que contiene un disolvente adecuado, por ejemplo, acetona, IMS o metanol.
13. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el anti-disolvente es agua.
14. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en el que en la etapa (d) la eliminación del anti-disolvente de la suspensión enfriada se consigue mediante liofilización.
15. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el procedimiento prepara partículas de sustancias que son sustancias farmacéuticas o vehículo adecuadas para terapia por inhalación.
16. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la sustancias es fluticasona, beclometasona, salmeterol, salbutamol o un éster, sal o solvato de los mismos.
17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la sustancia es lactosa.
18. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la sustancia es éster S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-ílico) del ácido 6\alpha, 9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico.
19. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la sustancia es propionato de fluticasona.
20. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la sustancia es xinafoato de salmeterol.
21. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la sustancia es una mezcla.
22. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la sustancia es una mezcla de propionato de fluticasona y xinafoato de salmeterol.
23. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el procedimiento prepara partículas de sustancias que se pueden administrar por vía oral.
24. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23, en el que la sustancia es ácido 2(S)-(2-benzoíl-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico o 2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina.
25. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23, en el que la sustancia es clorhidrato de naratriptano.
26. Una población de partículas que se puede obtener mediante un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25.
27. Una composición farmacéutica que comprende una población de partículas de acuerdo con la reivindicación 26.
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