ES2248351T3 - Halogenuros de 7,9-guaninio disustituidos como inhibidores de tolemerasa. - Google Patents

Halogenuros de 7,9-guaninio disustituidos como inhibidores de tolemerasa.

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ES2248351T3 ES01947360T ES01947360T ES2248351T3 ES 2248351 T3 ES2248351 T3 ES 2248351T3 ES 01947360 T ES01947360 T ES 01947360T ES 01947360 T ES01947360 T ES 01947360T ES 2248351 T3 ES2248351 T3 ES 2248351T3
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Abstract

Haluros de guaninio 7, 9-disustituidos de fórmula (I) en los que X es halógeno; y R1 y R2 representan cada uno independientemente: fenilo insustituido; fenilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes elegidos de halógeno, fenilo insustituido y fenilo sustituido por haloalquilo(C1-C6); o naftilo.

Description

Halogenuros de 7,9-guaninio disustituidos como inhibidores de tolemerasa.
La presente invención se refiere a los compuestos que inhiben actividad telomerasa, a un procedimiento para su preparación, a su uso como medicamentos y a las composiciones farmacéuticas que los comprenden.
Antecedentes de la invención
El cáncer es una de las causas principales de enfermedad y la segunda causa que conduce a la muerte en el mundo occidental. La mayoría de los pacientes de cáncer mueren aún debido a la enfermedad metastática. A pesar del gran incremento en el conocimiento y comprensión de los mecanismos reguladores implicados en la aparición de malignidad, los tratamientos actualmente disponibles (que incluyen cirugía, radiación y una diversidad de fármacos citorreductores y basados en hormonas, usados solos o en combinación), son aún altamente inespecíficos y tóxicos para el paciente, causando efectos secundarios graves que incluyen náusea y vómitos, pérdida del cabello, diarrea, fatiga y ulceraciones. Estos problemas evidencian la necesidad de terapias anticancerígenas nuevas y más
eficaces.
Recientemente ha empezado a emerger una comprensión de los mecanismos por los cuales las células normales alcanzan el estado de senescencia replicativa, es decir, la pérdida de capacidad proliferativa que sufren las células normalmente en los procesos de envejecimiento celular y a este respecto la telomerasa parece tener un papel
central.
La telomerasa es una enzima ribonucleoproteica responsable en la mayoría de los eucariontes de la replicación completa y mantenimiento de los extremos de los cromosomas, o telómeros, los cuales se componen de secuencias de DNA repetidas (en particular los telómeros humanos están formados por repeticiones 5'-TTAGGG). La telomerasa se une al DNA de los telómeros usando como una plantilla una secuencia contenida en el componente de RNA de la enzima necesario para la adición de las repeticiones de la secuencia corta al extremo del cromosoma 3 (véase Blackburn 1992, Annu. Rev. Biochem., 61, 113-129). En la mayoría de las células somáticas humanas no se puede detectar la actividad telomerasa y los telómeros se acortan con las sucesivas divisiones celulares: de hecho dividir activamente células normales tiene el potencial de perder 50-200 pares de bases después de cada ronda de división celular, dando como resultado el acortamiento de los telómeros. Recientemente se ha especulado que la pérdida acumulativa del DNA telomérico durante divisiones celulares repetidas puede actuar como un activador para la senescencia celular y el envejecimiento, y que la regulación de la telomerasa puede tener implicaciones biológicas importantes (véase Harley 1991, Mutation Research, 256, 271-282). De hecho en la ausencia de telomerasa, el acortamiento de los telómeros conducirá eventualmente a senescencia celular mediante diversos mecanismos. Este fenómeno, que se piensa que es responsable del envejecimiento celular, se llama el "reloj mitótico" (véase Holt y col. Nat. Biotechnol., 1996, 15, 1734-1741). El documento WO 99/65875 se refiere a los procedimientos y composiciones para inhibir la actividad de la telomerasa usando ciertos derivados de isatina.
El documento WO 01/02394 se refiere al uso de ciertos derivados de indol para inhibir la actividad telomerasa.
La actividad telomerasa se restauró en líneas celulares inmortalizadas y en más del 85% de los tumores humanos, manteniendo así la longitud de los telómeros estable (véase Shay, J.W. y Bacchetti, S. Eur J. Cancer, 1997, 33, 787-791). Así en las células cancerígenas que tienen actividad telomerasa y donde el fenotipo maligno se debe a la pérdida del ciclo celular u otro daño genético, el DNA telomérico no se pierde durante la división celular y los telómeros se mantienen, permitiendo de este modo a las células cancerígenas llegar a ser inmortales, conduciendo a un pronóstico terminal para el paciente.
Los inhibidores de telomerasa pueden conducir al acortamiento de los telómeros en tumores y fenotipo de senescencia subsiguiente (véase Feng y col., Science, 1995, 269, 1236-1241). Además, se ha mostrado recientemente (Hahn y col., Nature Med., 1999, 5, 1164-1170) que la inhibición de la actividad telomerasa expresando en las células tumorales una forma catalíticamente inactiva de la TERT (Trascriptasa Reversa de la Telomerasa, la subunidad catalítica de la enzima) humana puede causar acortamiento de los telómeros y arresto del crecimiento celular y la apoptosis. Además los péptidos-ácidos nucleicos o los oligómeros 2'-O-MeRNA complementarios a la región plantilla del componente de RNA de la enzima se ha comunicado que causan inhibición de la actividad telomerasa, acortamiento de telómeros y muerte celular en ciertas líneas celulares tumorales (véase Herbert y col., PNAS, 1999, 96, 14275-14281; Shammas y col., Oncogene, 1999, 18, 6191-6200). Estos datos dan soporte a inhibición de la actividad telomerasa como un procedimiento innovador, selectivo y útil para el desarrollo de nuevos agentes anticancerígenos.
Estos compuestos que inhiben actividad telomerasa se pueden usar para tratar cáncer, ya que las células cancerígenas expresan actividad telomerasa, mientras que las células humanas somáticas normales usualmente no expresan actividad telomerasa a niveles biológicamente relevantes (es decir, a niveles suficientes para mantener la longitud de los telómeros durante muchas divisiones celulares). También se reduce la longitud de los telómeros en tumores comparada con células no transformadas proporcionando la posibilidad de una ventana terapéutica (véase Nalamura y col., Cancer Letters 158, 2000, 179-184). Por lo tanto existe una necesidad para encontrar moléculas que inhiben la actividad de la telomerasa e interfieren con el crecimiento de muchos tipos de cáncer.
La presente invención satisface tal necesidad proporcionando un procedimiento altamente general de tratar muchas -si no la mayoría de las- malignidades, como se demostró mediante las líneas celulares tumorales y los tumores altamente diversos que tienen actividad telomerasa. Dado que los compuestos de la presente invención pueden ser efectivos en proporcionar tratamientos que discriminan entre células normales y malignas en un alto grado, evitando muchos de los efectos colaterales deletéreos con los regímenes quimioterapéuticos más corrientes los cuales dependen de agentes que matan células que se dividen indiscriminadamente, también esperan presentar mayor seguridad y carecer de efectos tóxicos en comparación con agentes anticancerígenos quimioterapéuticos tradicionales.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a derivados purínicos novedosos activos como inhibidores de la telomerasa, a su uso como agentes terapéuticos, en particular como agentes antitumorales, a un procedimiento para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. Estos y otros aspectos de la invención se describen en mayor detalle más adelante.
Descripción detallada de la invención
Objeto de la presente invención son haluros de guaninio 7,9 disustituidos de fórmula (I)
1
en los que
X es halógeno; y
R1 y R2 representan cada uno independientemente; fenilo insustituido, fenilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes elegidos de halógeno, fenilo insustituido y fenilo sustituido por haloalquilo(C_{1}-C_{6}); o naftilo.
Los compuestos descritos en el presente documento contienen un grupo carbonilo cetónico como parte de un anillo heterocíclico. Tal grupo carbonilo puede existir en parte o principalmente en la forma "ceto" y en parte o principalmente como forma "enol" del grupo cetona presente. Compuestos de la presente invención se significan por incluir ambas formas tautoméricas "ceto" y "enol". Los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más grupos "imina" o "enamina" o combinaciones de los mismos. Tales grupos pueden existir en parte o principalmente en la forma "imina" y en parte o principalmente como una o más formas "enamina" de cada grupo presente. Compuestos de la presente invención que tienen dichos grupos "imina" o "enamina" se significan por incluir tanto formas tautómeras "imina" como "enamina". Se entiende por lo tanto que la presente invención incluye en su alcance todas las formas tautómeras posibles de los compuestos de fórmula (I) representados por las siguientes fórmulas tautómeras (Ia)-(Id):
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R_{1} y R_{2} son como se definen anteriormente. De acuerdo con ello, los compuestos químicos proporcionados por la presente invención se llaman durante toda la descripción de la invención de acuerdo con su nomenclatura química proporcionada por los compuestos de fórmula (I), (Ia)-(Id) sobre la base de la evidencia estructural validada por la gente experta en la técnica. Los compuestos de fórmula (I), (Ia)-(Id) se definen en el siguiente documento como los "compuestos de la presente invención", los "compuestos de la invención", y/o los "principios activos de las composiciones farmacéuticas de la invención".
Mediante el término "halógeno" o "halo" como se usa en el presente documento, se quiere decir cloro, bromo, yodo o flúor, preferiblemente es cloro o flúor.
El alquilo(C_{1}-C_{6}) es, preferiblemente, alquilo(C_{1}-C_{4}), en particular metilo o etilo.
Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula (I) como se define anteriormente en los que X es halógeno; y R_{1} y R_{2} representan, cada uno independientemente, fenilo sustituido por halógeno o fenilo insustituido; o naftilo.
Ejemplos de los compuestos preferidos de la invención son:
bromuro de 2-amino-7,9-bis(2-naftilmetil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io (compuesto 1);
bromuro de 2-amino-7,9-bis[(1,1-bifenil)-4-ilmetil]-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io (compuesto 2);
bromuro de 2-amino-7,9-bis{[4'-(clorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]metil}-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io (compuesto 3);
bromuro de 2-amino-7,9-bis(3,4-diclorobencil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io (compuesto 4);
bromuro de 2-amino-7,9-dibencil-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io (compuesto 5);
bromuro de 2-amino-9-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-7-(2-neftilmetil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io (compuesto 6); y
bromuro de 2-amino-7-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil)-9-(2-naftilmetil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-4-io (compuesto 7).
Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para inhibir la enzima telomerasa, el cual comprende poner en contacto dicha enzima con una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (I) anterior.
Un objeto adicional de la presente invención es un procedimiento para tratar una enfermedad moduladora de la telomerasa, la cual comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (II) anterior.
Aún un objeto adicional de la presente invención es un procedimiento para tratar una enfermedad cancerosa relacionada con un crecimiento celular canceroso perturbado mediado por la actividad de la enzima telomerasa, el cual comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (I) anterior.
Aún un objeto adicional de la presente invención es un procedimiento para tratar un cáncer, el cual comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (I) anterior.
De acuerdo a aún otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento el cual implica el uso de un compuesto que tiene la fórmula (I) anterior en la preparación de un medicamento. En realizaciones particulares, el medicamento es para tratar un trastorno proliferativo (por ejemplo un cáncer). La presente invención por lo tanto proporciona también un compuesto que tiene la fórmula (I) anterior para usar en la preparación de un medicamento que tiene una actividad anticancerígena.
Aún un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un vehículo y/o disolvente farmacéuticamente aceptable y, como un principio activo, un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, en la preparación de un medicamento para usar como agente antitumoral.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de haluros de guaninio 7,9 disustituidos de fórmula (I) como se define anteriormente.
Un compuesto de fórmula (I) se puede preparar mediante un procedimiento que comprende:
\newpage
la reacción del compuesto de fórmula (II)
3
con un compuesto de fórmula (III)
4
en la que
X es un grupo saliente adecuado y R_{2} es como se define anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (IV)
5
en la que R_{2} es como se define anteriormente; y
la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V)
6
en la que
X es un grupo saliente adecuado y R_{1} = R_{2} o, más preferiblemente, en el que R_{1} es diferente de R_{2} como se define anteriormente, obteniendo entonces un compuesto de fórmula (I).
Un grupo saliente adecuado es, por ejemplo, un halógeno, preferiblemente Cl, Br o I; tosilato; mesilato; trifluoroacetato o triflato.
Cuando la reacción entre un compuesto de fórmula (II) como se define anteriormente y un compuesto de fórmula (III) como se define anteriormente se lleva a cabo en dimetilsulfóxido (DMSO), o DMF, a una temperatura que varía entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 60ºC, durante un tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas, como se describe, por ejemplo, en J. Org. Chem. 1996, 4180 o Synth. Comm. 1990, 2459, un derivado monosustituido de fórmula (IV) como se define anteriormente se puede obtener y usar en la preparación de compuestos de fórmula (I) tanto simétricos (donde R_{1}= R_{2}) como asimétricos (donde R_{1} es diferente de R_{2}) como se describe anteriormente. La reacción entre un compuesto de fórmula (IV), y un compuesto de fórmula (V), se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o tolueno, a una temperatura que varía entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 120ºC, durante un tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 15 horas, siguiendo, por ejemplo, procedimientos de la bibliografía como se comunican en J. Med. Chem. 1980, 357.
Ejemplos de compuestos preparados de acuerdo con este procedimiento son compuestos 1, 6, 7.
Un compuesto de fórmula (IV) se puede representar también mediante las siguientes formas tautómeras (IVa), (IVb), (IVc) y (IVd):
7
en las que R_{2} es como se define anteriormente.
Un compuesto de fórmula (I) en el que R_{1}= R_{2} son como se define anteriormente se puede preparar alternativamente mediante un procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula (III) como se define anteriormente en un disolvente orgánico adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o tolueno, a una temperatura que varía entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 120ºC, durante un tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 15 horas, siguiendo, por ejemplo, procedimientos de bibliografía como se notifican en J. Med. Chem. 1980, 357.
Ejemplos de compuestos preparados de acuerdo a este procedimiento son compuestos 1-5.
Compuestos de fórmula (II) y fórmula (III) son compuestos conocidos o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (II), el cual es el producto natural guanosina y un compuesto de fórmula (III) se puede preparar siguiendo procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (III) se puede preparar mediante reacción de halogenación, con muchos procedimientos conocidos por personas expertas en la técnica, empezando a partir de los alcoholes correspondientes que están disponibles comercialmente o alternativamente se pueden preparar, por ejemplo, a partir de los ésteres comerciales correspondientes, mediante procedimientos estándar.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en una diversidad de formas de dosificación, por ejemplo oralmente, en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, disoluciones líquidas o suspensiones; rectalmente, en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo intramuscularmente, intravenosamente, intradérmicamente o subcutáneamente; o tópicamente.
La dosificación depende de, por ejemplo, el compuesto de la investigación empleada, la edad, peso, condición del paciente y vía de administración; se pueden ajustar regímenes de dosificación específicos a cualquier individuo particular sobre la base de la necesidad individual y el juicio profesional del personal que administra o supervisa la administración de lo compuestos mencionados.
Para humanos, la terapia con los compuestos descritos incluye dosis de una formulación farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos de la invención que son de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg. Preferiblemente, la dosificación es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/ml. Las dosificaciones variarán de acuerdo con, por ejemplo, la afección del paciente y el tipo de enfermedad que se está tratando. Una dosificación se puede administrar una vez o se puede dividir en un número de dosis menores para administrarse a diversos intervalos de tiempo.
Las composiciones farmacéuticas que contienen, como un ingrediente activo, un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable están también dentro del alcance de la presente invención.
Estar composiciones farmacéuticas contienen una cantidad de ingrediente activo, la cual es terapéuticamente efectiva para mostrar actividad antileucémica y/o antitumoral. También se pueden incluir como una parte de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, agentes de unión farmacéuticamente aceptables y/o materiales coadyuvantes. Los ingredientes activos se pueden mezclar también con otros principios activos, los cuales no perjudican la acción deseada y/o suplementan la acción deseada.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención se preparan usualmente siguiendo procedimientos convencionales y se pueden administrar en una forma farmacéuticamente adecuada.
Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, conjuntamente con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, magnesio o estearato de calcio, y/o polietilenglicol; agentes de unión, por ejemplo almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo un almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato de sodio almidón; mezclas efervescentes; productos de tinción; agentes edulcorantes, por ejemplo, sacarosa o sacarina; agentes aromatizantes, por ejemplo menta, metilsalicilato o aroma de naranja; agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Cuando la forma de la unidad de osificación es una cápsula, puede contener, además de material de los tipos anteriores, un vehículo líquido tal como, por ejemplo, un ácido graso.
Dichas preparaciones farmacéuticas se pueden elaborar de manera conocida, por ejemplo, por medio de procedimientos de mezcla, granulación, formación de comprimidos, recubrimiento con azúcar o recubrimiento con película. Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser, por ejemplo, jarabes, emulsiones y suspensiones. Los jarabes pueden contener como vehículo, por ejemplo sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol; en particular, un jarabe para administrarse a pacientes diabéticos puede contener como vehículos sólo productos no metabolizables a glucosa, o metabolizables en muy pequeña cantidad a glucosa, por ejemplo sorbitol.
La suspensión y las emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o polivinilalcohol. Las suspensiones o disoluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, conjuntamente con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo propilenglicol, y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína.
Las disoluciones para inyecciones intravenosas o infusiones pueden estar contenidas en forma de vehículo, por ejemplo, agua estéril, o preferiblemente pueden estar en forma de disolución salina estéril, acuosa, isotónica.
Las disoluciones o suspensiones para administración terapéutica parenteral pueden contener también agentes antibacterianos, tales como alcohol bencílico o metilparabenos, antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido etilendiamintetraacético; tampones, tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro de sodio o dextrosa.
La preparación parenteral se puede encerrar en ampollas, jeringuillas disponibles o viales de dosis múltiple hechos de vidrio o plástico.
Los supositorios pueden contener con el compuesto activo un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, mantequilla de coca, polietilenglicol, un tensioactivo de éster de ácido graso de polioxietileno sorbitán o lecitina.
Composiciones para aplicación tópica, tales como, por ejemplo, cremas, lociones o pastas, pueden prepararse, por ejemplo, mezclando el ingrediente activo con un excipiente convencional oleaginoso o emulsionante.
Actividad Biológica
La actividad telomerasa de los compuestos de la invención se ha evaluado usando un ensayo basado en placa ultrarrápido. El procedimiento demostró ser sensible, seguro y capaz de identificar reproduciblemente compuestos que inhiben la actividad telomerasa de una manera dependiente de dosis. Otros procedimientos para determinar la concentración inhibidora de un compuesto de la invención contra telomerasa se pueden emplear como será patente para una persona experta en la técnica en base a la discusión en el presente documento.
Brevemente, la mezcla de ensayo está constituida por:
-
enzima telomerasa diluida en un tampón, la composición del cual se selecciona para mantener la actividad enzimática estable a lo largo de la duración del ensayo.
-
DNTPs, desoxinucleótidos 5'-difosfato.
-
Oligo biotinilado como cebador
-
concentraciones incrementantes de los compuestos de prueba/control positivo.
Después de dos horas de incubación a 37º grados las repeticiones de los telómeros añadidos se evalúan mediante hibridación en disolución con una sonda oligonucleotídica corta etiquetada en 3' .
La extensión de la hibridación se cuantificó después transfiriendo la mezcla de reacción en una placa ultrarrápida revestida con estreptavidina, donde tiene lugar la unión entre biotina y estreptavidina.
La actividad telomerasa es proporcional a la radiactividad medida y la actividad inhibidora de los compuestos se evalúa como CI_{50} usando el programa de ajuste Sigma Plot.
Con el procedimiento anteriormente descrito, se determinaron los valores CI_{50} de los compuestos de la presente invención.
Los resultados relativos a una selección representativa de compuestos de la invención se muestran en la siguiente tabla 1.
TABLA 1
Compuesto CI_{50} (\muM)
1 10
2 2
4 10
7 4
Los datos comunicados en la tabla 1 muestran claramente la actividad de los compuestos de acuerdo a la invención como inhibidores de telomerasa.
Un cuerpo humano o animal puede tratarse así mediante un procedimiento, el cual comprende la administración a él de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo. La condición del humano o animal se puede mejorar de este modo.
Los compuestos de la invención se pueden administrar bien como agentes individuales o bien, alternativamente, en combinación con uno o más agentes anticancerígenos, incluyendo, por ejemplo, inhibidores de topoisomerasa, antimetabolitos, agentes alquilantes, antibióticos, agentes antimicrotúbulos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes tipo interferón, inhibidores de ciclooxigenasa (por ejemplo, inhibidores COX-2), inhibidores de metalomatrizproteasa, inhibidores de quinasa, inhibidores de tirosina quinasa, agentes receptores anti-factor de crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGRF, inhibidores de farnesiltransferasa, inhibidores de la ruta de transducción de señales ras-raf, inhibidores del ciclo celular, agentes de unión a tubulina y agentes antiangiogénesis.
Las combinaciones de fármacos se administran en un intento de obtener un efecto sinérgico en la mayoría de los cánceres, por ejemplo, carcinomas, melanomas, sarcomas, linfomas y leucemias y/o para reducir o eliminar el surgimiento de células resistentes a fármacos y/o para reducir efectos secundarios de cada fármaco.
Es por lo tanto un aspecto aún adicional de la presente invención una terapia anticancerígena combinada la cual comprende administrar un compuesto de acuerdo con la invención con al menos un agente anticancerígeno distinto. El uso combinado de sustancias activas proporciona efecto terapéutico mejorado con respecto a emplear sólo los agentes individuales.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden combinar con al menos un agente anticancerígeno distinto en una formulación anticancerígena fija o se pueden administrar con al menos un agente anticancerígeno distinto en cualquier orden deseado.
Es también un agente adicional de la invención un producto o kit que comprende un compuesto de fórmula (I) de la invención y uno o más agentes anticancerígenos para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia anticancerígena.
Los agentes anticancerígenos adecuados para la combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a:
-
inhibidores de topoisomerasa I que comprenden, por ejemplo, epipodofilotoxinas tales como, por ejemplo, etopósido y tenipósido; camptotecina y derivados de camptotecina incluyendo, por ejemplo, irinotecan, SN-38, tipotecan, 9-amino-captotecina, 10,11-metilenodioxi camptotecina y 9 nitro-camptotecina (rubutecan);
-
agentes alquilantes que incluyen mostazas de nitrógeno tales como, por ejemplo, mecloretamina, clorambucilo, melphalan, mostaza de uracilo y estramustina; alquilsulfonatos tales como, por ejemplo, busulfan improsulfan y piposulfan; oxafosforinas tales como por ejemplo, ifosfamida, ciclofosfamida, perfosfamida, y trofosfamida; derivados de platino tales como, por ejemplo, oxaliplatino, carboplatino y cisplatino; nitrosoureas tales como, por ejemplo, carmustina, lomustina y estreptozocina;
\newpage
-
agentes antimitóticos que incluyen taxanos tales como, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel; alcaloides de vinca tales como, por ejemplo, vincristina, vinblastina, vinorelbina y vindesina; y agentes microtubulares novedosos tales como, por ejemplo, análogos de epotilona, análogos de discodermolida y análogos de eleuterobina;
-
antimetabolitos que incluyen purinas tales como, por ejemplo, 6-mercaptopurina, tioguanina, azatioprina, alopurinol, cladribina, fludarabina, pentostatina, y 2-cloro adenosina; fluoropirimidinas tales como, por ejemplo, 5-FU, fluiorodesoxiuridina, ftorafur, 5'-desoxifluorouridina, UFT, S-1 y capecinabina; y nucleósidos de pirimidina tales como, por ejemplo, deoxocitidina, arabinósido de citosina, 5-azacitosina, gemcitabina, y arabinósido de 5-azacitosina; antimetabolitos (por ejemplo antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas tales como 5-fluorouracilo, análogos de purina y adenosina, arabinósido de citosina);
-
hormonas, análogos hormonales y antagonistas hormonales incluyendo antiestrógenos (por ejemplo tamoxifen, toremifen, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), progesteronas (por ejemplo megestrol y acetato), inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrazol, borazol y exemestano), antiprogestágenos, antiandrógenos (por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida y acetato de ciproterona), agonistas de LHRH y antagonistas (por ejemplo acetato de goreselina y luprolide) e inhibidores de testosterona 5a-dihidrorreductasa (por ejemplo finasterida;
-
antibióticos antitumorales que incluyen antraciclinas y antracenodionas tales como, por ejemplo, doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y mitoxantrona;
-
inhibidores de farnesiltransferasa incluyen, por ejemplo, SCH 44342, RPR 113228, BZA 5B y PD 161956;
-
agentes antiinvasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa tales como, por ejemplo, marimastat e inhibidores de funciones del receptor activador de uroquinasa plasminógeno);
-
las funciones de los inhibidores de factores de crecimiento (por ejemplo, EGF, FGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento de hepatocitos) incluyen anticuerpos contra los factores de crecimiento, anticuerpos contra los receptores de los factores de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa;
-
agentes antiangiogénicos tales como, por ejemplo, linomida, inhibidores de función de integrina av\beta3, angiostatina, razoxina, SU 5416, SU 6668, AGM 1470 (TNP-470), un análogo sintético de fumagilina, un producto segregado naturalmente por el hongo Aspergillus fumigates fresenius, factor 4 de plaquetas (endostatina), talidomida, marimascat (BB-2516) y batimastat (BB-94);
-
inhibidores de ciclooxigenasa (COX), preferiblemente inhibidores COX-2 tales como, por ejemplo, celecoxib, parecoxib, rofecoxib, valecoxib y JTE 5222; y
-
inhibidores del ciclo celular tales como, por ejemplo, flavopiridoles.
En un aspecto adicional de esta invención, se proporciona un procedimiento de tratar un cáncer que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos otro agente anticancerígeno. En un aspecto preferido de la presente invención, se contempla la combinación de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente con al menos un agente antiangiogénesis.
Los términos "neoplasma maligno", "cáncer", "tumor" y "cáncer de tumor sólido" se usan intercambiablemente en el presente documento para referirse a la afección bien conocida por aquellos expertos en la técnica como la enfermedad que amenaza la vida comúnmente referida simplemente como "cáncer". El término "cáncer" como se usa en el presente documento, significa una enfermedad caracterizada por crecimiento excesivo, incontrolado de células anormales, las cuales invaden y destruyen otros tejidos e incluyen todos los cánceres humanos tales como carcinomas, sarcomas, leucemias y linfomas. Por ejemplo, el término "cáncer" comprende próstata, mama, pulmón, colorrectal, vejiga, uterino, piel, riñón, pancreático, ovario, hígado y cáncer de estómago.
Mediante el término "agente quimioterapéutico" como se usa en el presente documento, se quiere decir una sustancia química o fármaco usado para tratar una enfermedad; el término se aplica más frecuentemente a tales sustancias o fármacos, los cuales se usan principalmente para el tratamiento de cáncer.
Mediante el término "tratar" como se usa en el presente documento, se quiere decir revertir, aliviar, mejorar, limitar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección al cual se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento" como se usa en el presente documento, se refiere al acto de tratar según se definió "tratar" inmediatamente antes.
Mediante el término "procedimiento" como se usa en el presente documento, se quiere decir maneras, medios, técnicas y procedimientos para llevar a cabo una tarea dada incluyendo, pero no limitados a, aquellas maneras, medios, técnicas y procedimientos bien conocidos por, practicantes de las técnicas químicas, farmacológicas, biológicas, bioquímicas, y médicas.
Mediante el término "administrado" o "administrar" como se usa en el presente documento, se quiere decir procedimientos de desarrollo estándar, por ejemplo administración parenteral, incluyendo infusión continua e inyecciones intravenosas, intramusculares y subcutáneas, y administración oral.
El término "modulado" como se usa en el presente documento incluye, dirigido, provocado de forma controlada, modulado e inducido.
Mediante el término "mamífero" como se usa en el presente documento, se quiere decir cualquiera de una clase de vertebrados superiores de sangre caliente, que alimentan a sus crías con leche segregada mediante glándulas mamarias, que tienen la piel usualmente más o menos cubierta con pelo, e incluye a los humanos.
Mediante el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento, se quiere decir un vehículo o diluyente que no causa irritación significativa a un organismo y no deroga la actividad biológica u propiedades de los compuestos administrados.
Mediante el término "excipiente" como se usa en el presente documento, se quiere decir una sustancia inerte añadida a una composición farmacéutica para facilitar adicionalmente la administración de un compuesto.
Mediante el término "enfermedad" como se usan en el presente documento, se quiere decir una clase o caso de disfunción de un ser vivo que interfiere con la función corporal normal.
Los siguientes ejemplos se proporcionan solo para propósitos de ejemplificación y no se desean para limitar el alcance de la invención descrita en términos generales anteriormente.
Ejemplo 1
Compuesto 1
Una mezcla de hidrato de guanosina (2,83 g, 10 mmoles) y bromuro de 2-naftilmetilo (4,41 g, 20 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (100 ml) se agitó a 90ºC durante 3 horas.
Después de la evaporación del disolvente bajo presión reducida el producto en bruto de reacción se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: diclorometano/metanol 10:1) produciendo bromuro de 2-amino-7,9-bis(2-naftilmetil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purina-7-io como un sólido blanco. Rendimiento: 40%.
RMN-^{1}H (400 Mhz, DMSOd_{6}), ppm: 5,5 (2H, s), 5,8 (2H, s), 6,95 (2H, s), 7,4-8,0 (m,14H), 9,35 (1H, s).
Mediante procedimiento análogo se preparan los siguientes compuestos:
Bromuro de 2-amino-7,9-bis[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io (compuesto 2).
RMN-^{1}H (400 Mhz, DMSOd_{6}), ppm:
5,4 (2H, s), 5,65 (2H, s), 7,2 (2H, s.a.), 7,2-7,8 (18H, m), 9,5 (1H, s), 11,7 (11H, s.a.).
Bromuro de 2-amino-7,9-bis{[4'-(clorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]metil}-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io (compuesto 3).
RMN-^{1}H (400 Mhz, DMSOd_{6}), ppm:
4,65 (4H, s), 5,25 (2H, s), 5,65 (2H, s), 7,1-7,7 (17H, m), 9,3 (1H, s), 11,8 (1H, s.a.).
Bromuro de 2-amino-7,9-bis(3,4-diclorobencil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io (compuesto 4).
RMN-^{1}H (400 Mhz, DMSOd_{6}), ppm:
5,3 (2H, s), 5,6 (2H, s), 7,1 (2H, s.a.), 7,2-7,8 (6H, m), 9,3 (1H, s).
Bromuro de 2-amino-7,9-dibencil-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io (compuesto 5).
RMN-^{1}H (400 Mhz, DMSOd_{6}), ppm:
5,3 (2H, s), 5,6 (2H, s), 6,95 (2H, s.a.), 7,2-7,5 (10H, m), 9,3 (1H, s).
Ejemplo 2
Compuesto 1
A una disolución de hidrato de guanosina (570 mg; 2 mmol) en DMSO anhidro (3 ml) bajo argón se añade bromuro de 2-naftilmetilo (1,075 g; 4,8 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añade HCl acuoso concentrado (1,5 ml), a mezcla se agita durante 0,5 horas, después se vierte en metanol (20 ml). La disolución se concentra y se añade 2:1 diclorometano/metanol (5 ml). El precipitado blanco se filtra y lava con diclorometano. De este modo se obtiene y usa para la segunda etapa clorhidrato de 7-(2-naftilmetil) guanina (rendimiento del 90%). Se suspenden clorhidrato de 7-(2-naftilmetil) guanina (200 mg, 0,62 mmol) y bromuro de 2-naftilmetilo (144 mg, 0,65 mol) en N,N-dimetilacetamida (15 ml) y la mezcla se agita a 90ºC durante 3 horas. El disolvente se evapora bajo presión reducida y el producto de reacción en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente 10:1 diclorometano/metanol) produciendo bromuro de 2-amino-7,9-bis(2-naftilmetil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purina-7-io como un sólido blanco. Rendimiento: 35%.
El siguiente compuesto se prepara mediante un procedimiento análogo:
Bromuro de 2-amino-7-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-9-(2-naftilmetil)-6-oxo-6,9-hidruro-1H-purin-7-io (compuesto 7).
RMN-^{1}H (400 Mhz, DMSOd_{6}), ppm: 5,5 (2H, s), 5,65 (2H, s), 7,2 (2H, s.a.), 7,3-8,0 (16H, m), 9,5 (1H, s).
Ejemplo 3
Compuesto 6
Se suspenden clorhidrato de 7-(2-naftilmetil) guanina (200 mg; 0,62 mmol) y cloruro de (1,1'-bifenil)-4-ilmetilo (132 mg; 0,65 mmol) en N,N-dimetilacetamida (15 ml) y la mezcla se agitó a 120ºC durante 8 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el producto de reacción en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente, 10:1 diclorometano/metanol) produciendo bromuro de 2-amino-9-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-7-(2-naftilmetil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purina-7-io como un sólido blanco (rendimiento del 31%).
RMN-^{1}H (400 Mhz, DMSOd_{6}), ppm: 5,3 (2H, s), 5,7 (2H, s), 7,2 (2H, s.a.), 7,3-7,8 (16H, m), 9,35 (1H, s).
Ejemplo 4 Inyección intramuscular de 50 mg/ml
Una composición inyectable farmacéutica se puede elaborar disolviendo 50 g de bromuro de 3-amino-7,9-bis(2-naftilmetil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io (compuesto 1) en propilenglicol estéril (1000 ml) y sellando en ampollas de 1-5 ml.

Claims (11)

1. Haluros de guaninio 7,9-disustituidos de fórmula (I)
8
en los que
X es halógeno; y
R1 y R2 representan cada uno independientemente: fenilo insustituido; fenilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes elegidos de halógeno, fenilo insustituido y fenilo sustituido por haloalquilo(C_{1}-C_{6}); o naftilo.
2. Un compuesto de fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación 1 en la que X es halógeno; y
R_{1} y R_{2} representan cada uno independientemente: fenilo sustituido por halógeno o fenilo insustituido; o naftilo.
3. Un compuesto seleccionado del grupo que consta de:
bromuro de 2-amino-7,9-bis(2-naftilmetil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io (compuesto 1);
bromuro de 2-amino-7,9-bis[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io (compuesto 2);
bromuro de 2-amino-7,9-bis{[4'-(clorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]metil}-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io (compuesto 3);
bromuro de 2-amino-7,9-bis(3,4-diclorobencil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io (compuesto 4);
bromuro de 2-amino-7,9-dibencil-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io (compuesto 5);
bromuro de 2-amino-9-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-7-[(2-naftilmetil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io (compuesto 6); y
bromuro de 2-amino-7-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-9-(2-naftilmetil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io (compuesto 7).
4. Uso de un compuesto que tiene la formula (I) como se define en la reivindicación 1, para elaborar un medicamento para inhibir enzima telomerasa.
5. Uso de un compuesto que tiene la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, para elaborar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad modulada por telomerasa.
6. Uso de un compuesto que tiene la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, para elaborar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad relacionada con un crecimiento celular canceroso perturbado mediada mediante actividad enzimática telomerasa.
7. Uso de un compuesto que tiene la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, par elaborar un medicamento para el tratamiento de un cáncer.
8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como un principio activo, un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1.
9. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 que comprende:
\newpage
la reacción del compuesto de fórmula (II)
9
con un compuesto de fórmula (III)
10
en la que
X es un grupo saliente adecuado y R_{2} es como se define anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (IV)
11
en la que R_{2} es como se define anteriormente; y
la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V)
12
en la que
X es un grupo saliente adecuado y R_{1} = R_{2} o, más preferiblemente, en el que R_{1} es diferente de R_{2} como se define anteriormente, obteniendo así un compuesto de fórmula (I).
10. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 y al menos otro agente anticancerígeno, para elaborar un medicamento para el tratamiento mejorado de un cáncer.
11. Un kit que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, y uno o más agentes anticancerígenos para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia anticancerígena.
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