ES2248521T3 - Composicion farmaceutica oral de cefpodoxima proxetilo. - Google Patents

Composicion farmaceutica oral de cefpodoxima proxetilo.

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ES2248521T3 ES02703777T ES02703777T ES2248521T3 ES 2248521 T3 ES2248521 T3 ES 2248521T3 ES 02703777 T ES02703777 T ES 02703777T ES 02703777 T ES02703777 T ES 02703777T ES 2248521 T3 ES2248521 T3 ES 2248521T3
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Abstract

Una composición farmacéutica para su administración oral que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de cefpodoxima proxetilo adsorbida a un transportador farmacéutico en la que la cefpodoxima proxetilo presenta un tamaño medio de partícula inferior a los 30 micrómetros y una distribución de tamaño de partícula tal que al menos un 90% de las partículas son inferiores a 75 micrómetros y el área superficial es superior a los 1, 3 m2/g.

Description

Composición farmacéutica oral de cefpodoxima proxetilo.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica estable de cefpodoxima proxetilo para su administración oral.
Antecedentes de la invención
La cefpodoxima proxetilo, conocida químicamente como el éster del ácido [6R-[6\alpha, 7\beta(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolil)(metoximino)acetil]amino]-3-(metoximetil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico con el 1-[[(1-metiletoxi)carbonil]oxi]etilo y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables se han descrito en la patente US
nº 4.486.425.
La cefpodoxima proxetilo es un profármaco de administración oral que se absorbe y se desesterifica en la mucosa intestinal para liberar su metabolito activo, una cefalosporina de tercera generación, la cefpodoxima. La cefpodoxima es estable frente la hidrólisis de las \beta-lactamasas encontradas más comúnmente en las que los plásmidos actúan como mediadores. El fármaco presenta un amplio espectro de actividad antimicrobiana, abarcando tanto bacterias gramnegativas como grampositivas al mismo tiempo que comparte el perfil familiar de tolerabilidad relativamente benigna de otras cefalosporinas de amplio espectro en relación tanto con la incidencia como la gravedad de las reacciones adversas. Por lo tanto, representa una alternativa eficaz a los \beta-lactámicos utilizados actualmente en el tratamiento provisional en una amplia gama de infecciones adquiridas por la población de pacientes tanto adultos como
infantiles.
Sin embargo, la eficacia terapéutica de cualquier fármaco depende considerablemente del diseño de su formulación farmacéutica. Es importante que las cefalosporinas de administración oral se encuentren en una forma que proporcione una biodisponibilidad elevada por lo que la absorción del antibiótico hacia el flujo sanguíneo se maximice y la cantidad de antibiótico que permanezca en el tracto gastrointestinal se minimice.
Los atributos físico-químicos y las características biofarmacológicas se tienen en consideración en la formulación de una composición farmacéutica biodisponible. Las propiedades de humectabilidad y disolución de una sustancia biológicamente activa o de un precursor de un fármaco influyen en gran manera en la biodisponibilidad.
La cefpodoxima proxetilo es de naturaleza hidrófoba presentando un ángulo de contacto con el agua superior a los 95º. Además, se ha descubierto que la cefpodoxima presenta formación de gel y forma una masa gelatinosa cuando entra en contacto con un medio acuoso (Hamaura, T. et. al, S. T. P. Pharma Sciences, 1995; 5(4):324). La formación de gel implica un grado de desintegración pobre y una disolución lenta y por lo tanto la absorción de la cefpodoxima a partir del tracto gastrointestinal se ve reducido considerablemente.
Las publicaciones sobre este tema dan a conocer distintos métodos para evitar los problemas relacionados con las características de absorción desfavorables.
Uno de dichos métodos mencionados en las técnicas antecedentes comprende la micronización de un principio activo obteniéndose unas características de disolución mejoradas y una mejor biodisponibilidad. Los molinillos que funcionan a una velocidad elevada o los molinillos de chorro de aire se utilizan para reducir el tamaño de partícula hasta unos valores comprendidos entre 5 y 10 micrómetros en fármacos de baja solubilidad. Sin embargo, el ajuste del tamaño no es la panacea para todos aquellos problemas si bien resulta determinable por los expertos en el desarrollo de formulaciones que dichos métodos de pulverización implican la tendencia de las partículas molidas a desarrollar cargas electrostáticas lo que produce aglomeración, un flujo obstaculizado y una pobre humectación. Dichos inconvenientes a veces impiden conseguir el objetivo real de la trituración. (Aguiar, et. al., J. Pharm. Sci., 1969; 56(10):
1243).
Otras técnicas que se han descritos en las técnicas antecedentes para mejorar la solubilidad acuosa del fármaco comprenden la formación de "compuestos de inclusión" mediante la formación de complejos con intensificadores de la solubilidad tales como las ciclodextrinas. La patente US nº 5.646.131 se refiere a un método para mejorar la solubilización de un fármaco insoluble o moderadamente soluble utilizando ciclodextrina junto con un ácido hidrocarboxílico o policarboxílico. Mientras que dicho método puede resultar adecuado para los fármacos antibióticos \beta-lactámicos de baja solubilidad tales como la amoxicilina, sin embargo, resultan altamente inadecuados para lo fármacos que se gelifican con rapidez tales como la cefpodoxima proxetilo.
Otras técnicas se orientan a la rápida desintegración de los núcleos para mitigar la formación de gel. La patente US nº 4.897.270 da a conocer que la cefuroxima axetilo en contacto con un medio acuoso forma una masa gelatinosa incluso a temperaturas fisiológicas. Los inventores han corregido dicho problema formulando un comprimido farmacéutico revestido con una película en el que la película de revestimiento se rompe con rapidez (menos de 40 segundos en ácido hidroclórico 0,07 M a 37ºC) y entonces el núcleo se desintegra inmediatamente, permitiendo la dispersión y la disolución de la cefuroxima axetilo antes de que se produzca la gelificación. Es bien conocido por los expertos en la técnica que puede resultar difícil extender esta técnica a todos los fármacos con tendencia a formar masas gelatinosas cuando entran en contacto con un medio acuoso.
Tal como se ha mencionado anteriormente, se describen varias composiciones farmacéuticas en las publicaciones de referencia que se refieren a métodos para mejorar la absorción y por lo tanto el perfil de biodisponibilidad de los fármacos. Sin embargo, tal como se ha dado a conocer hasta el momento, la cefpodoxima proxetilo es un fármaco altamente hidrófobo con tendencia a formar geles en un medio acuoso que de ese modo implican una disolución lenta y por lo tanto una pobre biodisponibilidad. Resulta por lo tanto necesario que la composición farmacéutica se formule de tal modo que se impida la unión de moléculas para formar un gel y de ese modo se mejore el nivel de disolución.
Sumario de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para la administración oral en la que se impide la formación de una masa gelatinosa y se mejora la humectabilidad de la cefpodoxima garantizando así un mayor índice de disolución y una mejor biodisponibilidad.
Otro objetivo adicional de la presente invención es proporcionar adsorbatos de cefpodoxima proxetilo que se incorporen en composiciones farmacéuticas para preparar diversas formas farmacéuticas y también el uso de los mismos.
De acuerdo con dichos objetivos, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de cefpodoxima proxetilo que presenta una disolución más rápida del fármaco y una mejor biodisponibilidad. Tal como se expresa y se describe en el presente documento, la presente invención radica en una composición farmacéutica de administración oral que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de cefpodoxima proxetilo adsorbido en un transportador farmacéutico en el que el fármaco presenta un tamaño medio de partícula inferior a los 30 micrómetros y una distribución de tamaño de partícula de modo que al menos el 90% de las partículas son inferiores a 75 micrómetros y su área superficial es superior a 1,3 m^{2}/g.
La presente invención también comprende una composición farmacéutica en forma de perlas, microgránulos, gránulos, comprimidos, cápsulas y suspensión que incorpora la cefpodoxima proxetilo en el transportador y aditivos tales como diluyentes inertes, sustancias de relleno, y similares. Así mismo, la composición farmacéutica en una forma farmacéutica sólida puede revestirse opcionalmente con una cubierta pelicular de polímero soluble en agua que se disuelva rápidamente.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que presenta un nivel de disolución mejorado y una biodisponibilidad de la cefpodoxima proxetilo que consigue mediante la adsorción del fármaco micronizado en un transportador farmacéutico para formar adsorbatos cefpodoxima - transportador. Por "adsorbido" se entiende que las partículas del fármaco se encuentran estrechamente asociadas con el transportador en grupos pero no todas las partículas del fármaco pueden realmente encontrarse en contacto con la partícula transportadora. Esto se distingue de las mezclas simples, en las que las partículas del fármaco y las partículas del transportador a menudo se ubican independientemente de un modo no homogéneo u homogéneo.
El tamaño fino de partícula y el área superficial de la cefpodoxima adsorbida es crítico en la presente invención en la que el tamaño de partícula del fármaco adsorbido es tal que el tamaño medio de partícula es inferior a los 30 micrómetros y la distribución del tamaño de partícula es tal que al menos el 90% de las partículas son inferiores a 75 micrómetros y el área superficial es superior a 1,3 m^{2}/g. Preferentemente, el tamaño de partícula del fármaco adsorbido es tal que el tamaño medio de partícula es inferior a los 20 micrómetros y la distribución del tamaño de partícula es tal que al menos el 90% de las partículas son inferiores a 50 micrómetros y el área superficial es superior a 3,0 m^{2}/g.
La adsorción del fármaco en el transportador produce un aumento en la humectabilidad de la cefpodoxima como consecuencia de una dispersión muy grande de la misma en la red del transportador farmacéutico hidrófilo que también actúa como agente canalizante. Así mismo, dichos agentes se hinchan notablemente con la entrada de agua y de ese modo desintegran las capas de gel que pudieran haberse formado alrededor de las partículas del fármaco produciendo un mejor nivel de disolución y por lo tanto una mejor biodisponibilidad.
La composición según la presente invención comprende un transportador farmacéutico que constituye un polímero hidrófilo junto con otros aditivos farmacéuticamente aceptables que conjuntamente regulan la disolución y liberación de la cefpodoxima. Los polímeros responsables de la terapia antimicrobiana que utilizan la nueva composición farmacéutica de la presente invención comprenden cualquiera de los que sean aptos para la administración oral. El polímero hidrófilo que forma el transportador farmacéutico según la presente invención es cualquier polímero que no sea tóxico, que se hinche con la imbibición de agua y proporcionen una mejor disolución de la cefpodoxima. La hidrofilia de dichos polímeros facilita que el adsorbato fármaco-transportador se hinche con la entrada de agua y de ese modo evite la formación de una masa gelatinosa. Dichos polímeros hidrófilos pueden utilizarse individualmente o en combinación. Los ejemplos de polímeros aptos para la presente invención comprenden los polímeros bien conocidos en la técnica farmacéutica y pueden seleccionarse de entre el grupo que comprenden los éteres de celulosa tales como la hipromelosa, la hidroxietil metilcelulosa, la carmelosa, la carmelosa cálcica, la carmelosa sódica, la hidroxicelulosa y similares; polímeros acrílicos tales como el Eudragit RS 30D, el Eudragit RL 30D, el Eudragit NE 30D, el Eudragit RSPO; polímeros poliacrílicos tales como los disponibles bajo el nombre comercial de carbopol; gomas naturales como la goma de xantano, la goma karaya, la goma de algarrobilla, el alginato sódico, el ácido algínico, la goma de guar, la goma gelán, la goma arábiga, el tragacanto, la carrageenina, la pectina, el agar y similares.
La cantidad de polímero en relación con el fármaco puede variar en función de la naturaleza de los polímeros, sus características físico-químicas y los otros aditivos que pueden encontrarse presentes como parte integral de la formulación. Sin embargo, los polímeros pueden encontrarse presentes en una cantidad comprendida entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 60% en peso, más preferentemente entre aproximadamente el 1% y el 50% en peso del peso total de la composición farmacéutica.
Según la presente invención, la composición puede contener agentes tensoactivos para facilitar la humectabilidad y la disolución del fármaco. El agente tensoactivo puede seleccionarse de entre aquellas que se emplean de manera tradicional en las preparaciones farmacéuticas tales como el laurilsulfato sódico, los copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno (Poloxamer), los polisorbatos (tales como los que se encuentran disponibles como Tween 20, Tween 40, Tween 60 y similares), los ésteres del sorbitán tales como el monolaurato de sorbitán, el monopalmitato de sorbitán y similares. La composición de la invención puede contener una cantidad de agente tensoactivo en una cantidad comprendida entre aproximadamente el 1% y el 5%, y preferentemente entre aproximadamente el 1,5% y el 3,5% en peso del peso total de la composición.
Según la presente invención, las composiciones pueden contener un agente entumecedor del tipo de compuestos conocidos comúnmente como superdesintegrantes que absorben grandes cantidades de fluido para hincharse significativamente y la presión de turgencia generada de este modo provoca que las capas gelatinosas hidratadas se desintegren por lo tanto incluso antes de que se formen. Los ejemplos de agentes entumecedores que pueden emplearse en la presente invención comprenden la povidona degradada, la carmelosa sódica degradada, el glicolato sódico de almidón y similares. El agente entumecedor puede encontrarse presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente el 3% y el 6% en peso del peso total de la composición.
Opcionalmente, también pueden incorporarse a la composición farmacéutica de la presente invención otros aditivos convencionales farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica del desarrollo de formulaciones. La presente invención no se ha de interpretar como si estuviera limitada a cualquier excipiente en particular o tipo de excipientes farmacéuticos. Los aditivos seleccionados han de ser de tal modo que no se produzca interacción alguna que pudiera reducir sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición de a presente invención. Los aditivos farmacéuticos utilizados han de presentar un grado elevado de pureza y una toxicidad baja para poder considerarse aptos para su administración. La elección de dichos aditivos y las cantidades a emplear se considera que se encuentran dentro del ámbito del experto en la técnica y dependerá del tipo de forma farmacéutica.
La composición farmacéutica puede contener uno o más diluyentes hidrosolubles y/o dispersables en agua. Los ejemplos de diluyentes hidrosolubles que pueden utilizarse en la presente invención comprenden, pero no se limitan a ellos, la lactosa, el sulfato cálcico, el manitol, los dextratos, la dextrina, la glucosa, la sacarosa y similares. Los diluyentes dispersables en agua, lo que significa excipientes farmacéuticamente insolubles en agua que se dispersan rápidamente en agua, comprenden, pero no se limitan a ellos, los excipientes basados en la celulosa tales como la celulosa microcristalina, la celulosa en polvo, almidones tales como el almidón de maíz, el almidón pregelatinizado, arcillas o minerales de la arcilla tales como el caolín, la bentonita, la attapulguita y similares.
Según la presente invención la composición farmacéutica puede prepararse en forma de microgránulos, perlas, gránulos, comprimidos, jarabe seco, suspensión y cápsulas.
En dichas formas de realización de la presente invención en las que la composición farmacéutica se encuentra como forma farmacéutica sólida, puede contener además de los anteriores ingredientes, estearato magnésico o ácido esteárico de calidad farmacéutica, y similares como deslizante, talco y similares como antiadherente y dióxido de silicio o aceite vegetal hidrogenado y similares como lubricante.
La composición farmacéutica según la presente invención puede revestirse opcionalmente con una cubierta pelicular hidrosoluble que se disuelva rápidamente en agua. Los ejemplos de polímeros hidrosolubles comprenden la hipromelosa, la hidroxipropilcelulosa y similares. La forma farmacéutica unitaria sólida según la presente invención puede revestirse con una concentración desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 10% en peso, preferentemente desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 4% en peso del peso total de la composición.
En las formas de realización de la presente invención en las que la composición farmacéutica se encuentra en la forma de suspensión o de jarabe seco, también pueden contener otros aditivos reconocidos en la técnica de la composición farmacológica tales como el ácido cítrico o el citrato sódico y similares como agentes estabilizadores del pH, benzoato sódico y similares como conservantes, dióxido de silicio coloidal y similares como agente antiaglutinante, saborizantes para ocultar el sabor amargo, la goma de xantano, la carrageenina y similares como agentes de suspensión, la simeticona y similares como agentes antiespumantes y óxido férrico y similares como colorantes.
En aquellas formas de realización de la presente invención en las que la composición farmacéutica se encuentra en la forma farmacéutica de cápsula, la cubierta capsular puede ser del tipo gelatina rígida o gelatina blanda. Además, también pueden emplearse las cápsulas de almidón o de hipromelosa.
La cefpodoxima proxetilo se somete a micronización utilizando un molinillo en el que se reduce a un polvo muy fino debido a la abrasión de las partículas por las colisiones entre las partículas y entre las partículas y las superficies del dispositivo. Su micronización puede resultar ventajosa realizándola en un molinillo de chorro de aire acelerado en el que la colisión de las partículas del fármaco con las otras bajo una corriente de aire de alta presión produce la reducción del tamaño de partícula y aumenta el área superficial específica del material diverso. El período de molienda puede variar en función del tamaño del molinillo, de la velocidad del aire, del tipo de material de alimentación y de la cantidad de material de alimentación. Los efectos de dichas variables son bien conocidos en la técnica y la presente invención puede haber solucionado varias de dichas variables. Sin embargo, la operación de trituración puede realizarse hasta que el polvo obtenido es tal que el tamaño medio de partícula es inferior a los 30 micrómetros y la distribución del tamaño de partícula es tal que al menos el 90% de las partículas son inferiores a los 75 micrómetros y el área superficial es superior a los 1,3 m^{2}/g.
Según la presente invención, el fármaco micronizado se carga en el transportador farmacéutico bajo la fuerza de colisión directa de alta velocidad, esto es, adsorción mediante impactos. Con dicho propósito, puede emplearse cualquier dispositivo apto que utilice la acción de compresión bajo la fuerza ejercida entre dos superficies. Por consiguiente, pueden utilizarse los molinillos que se basan sustancialmente en el mismo principio. Los ejemplos de dichos molinillos comprenden marcas de molinillos de bola giratoria, molinillos de bola vibratoria, molinillos de mortero automáticos, molinillos de muelas horizontales, molinillos giratorios, molinillos trituradores y similares. En una forma de realización preferida de la invención, puede emplearse un molinillo tal como un molinillo triturador con una configuración con mazo frontal. El principio de funcionamiento de dicho molinillo es el de un impacto a alta velocidad entre los mazos que se mueven rápidamente montados en un rotor y las partículas en polvo. A medida que el mazo golpea la mezcla del fármaco y el transportador, las partículas del fármaco se cargan en el transportador debido al impacto generado por el mismo. Así se carga el fármaco en el transportador de manera que se garantiza el aumento del área superficial y una mejor humectabilidad y un mejor perfil de disolución. El período de carga puede variar en función del tamaño del molinillo, de la velocidad de rotación del eje principal, del tipo de material de alimentación y de la cantidad del material de alimentación. Los efectos de dichas variables son bien conocidos en la técnica y la invención puede haber solucionado varias de dichas variables.
Según la presente invención, la composición farmacéutica se prepara mezclando los adsorbatos de cefpodoxima- transportador con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como sustancias de relleno, diluyentes inertes y similares. La mezcla se comprime directamente en comprimidos o se rellenan con ella cápsulas o ampollas como jarabe seco. Alternativamente, la composición farmacéutica se prepara mezclando los ingredientes anteriormente mencionados con los adsorbatos de cefpodoxima-transportador. La mezcla se compacta por laminación y a continuación se ajusta el tamaño para obtener gránulos. Los gránulos pueden utilizarse para rellenar cápsulas o ampollas como jarabe seco o se pueden comprimir en comprimidos. Alternativamente, la composición farmacéutica se prepara mezclando los adsorbatos cefpodoxima-transportador con los ingredientes anteriormente mencionados y granulando los mismos con una solución de aglutinante. Se secan los gránulos obtenidos de este modo, se ajusta su tamaño y se utilizan para rellenar cápsulas o ampollas como jarabe seco o se pueden comprimir en comprimidos.
En aquellas formas de realización de la presente invención en la que la composición anterior se encuentra en la forma de microgránulos esféricos o perlas, pueden utilizarse las técnicas de producción de dichas formas farmacéuticas mediante los métodos de extrusión y de peletización o los métodos basados en la granulación supercortante o las técnicas de lecho fluido. Los microgránulos unitarios simples pueden producirse a escala industrial utilizando máquinas cortadoras de tabletas y pastillas.
Los siguientes ejemplos pondrán más claramente de manifiesto la presente invención y no se han de interpretar como limitadores de su campo de acción sino que se han de considerar en conjunto con la descripción anterior, proporcionando una mayor comprensión de la presente invención y guiando el proceso para preparar la composición de la invención.
Ejemplo 1
El presente ejemplo ilustra la presente invención en la forma de comprimidos que utilizan el principio activo micronizado. Se utilizó la granulación en seco como procedimiento para la preparación de la formulación oral. La composición farmacéutica se muestra en la Tabla 1.
TABLA 1
Ingredientes % p/p
Cefpodoxima proxetilo 49,79
Carmelosa cálcica 42,07
Lactosa 3,64
TABLA 1 (continuación)
Ingredientes % p/p
Hidroxipropilcelulosa, baja viscosidad 1,64
Laurilsulfato sódico 2,05
Estearato magnésico 0,82
La cefpodoxima proxetilo se micronizó utilizando un molinillo de energía fluida con una presión de aire de aproximadamente 5 PSIG y se consiguió una distribución de tamaño de partícula tal que aproximadamente el 90% de las partículas era de tamaño inferior a los 50 micrómetros y con una área superficial de aproximadamente 5,55 m^{2}/g.
La cefpodoxima proxetilo micronizada se mezcló con carmelosa cálcica y laurilsulfato cálcico y se tamizó a través de un colador (British Standard Sieve (BSS) 25; 600 \mum). A continuación se pasó la mezcla por un molinillo de trituración utilizando un filtro de 1,0 mm y una configuración en impacto frontal a alta velocidad. Se tamizaron la lactosa y la hipromelosa (baja viscosidad) a través de una malla de 600 \mum y se mezcló con la mezcla triturada en un dispositivo mezclador sin cizalla (dispositivo mezclador octogonal). La mezcla obtenida de este modo se granuló por compactación. Se ajustó el tamaño del producto comprimido a través de una malla de 710 \mum (British Standard Sieve (BSS) 22) para obtener los gránulos. Los gránulos con el tamaño ajustado se mezclaron con estearato magnésico (tamizado a través de un British Standard Sieve (BSS) 44; malla de 335 \mum) antes de comprimirlos en comprimidos.
Se estudió la liberación del fármaco de los comprimidos en una solución amortiguadora de 900 ml de glicina a un pH 3,0 utilizando un dispositivo USP con una velocidad de las paletas de 75 rpm. Se retiraron periódicamente muestras de los medios y se analizaron mediante espectrometría para determinar el contenido de cefpodoxima a 259 nm. Los resultados de la disolución se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2
Tiempo (minutos) Porcentaje acumulativo de cefpodoxima liberada
10 88,8
20 101,7
30 104,3
Ejemplo 2
El presente ejemplo ilustra el procedimiento de preparación de un jarabe seco de cefpodoxima proxetilo. La composición farmacéutica se muestra en la Tabla 3.
TABLA 3
Ingredientes Cantidad (mg / 5 ml)
Cefpodoxima proxetilo 68,46
Celulosa microcristalina y carmelosa sódica (Avidel RC-591) 25,00
Hipromelosa, baja viscosidad 25,00
Croscarmelosa sódica 143,50
Lactosa 6,54
Ácido cítrico 6,00
Citrato sódico 0,70
Benzoato sódico 10,00
TABLA 3 (continuación)
Ingredientes Cantidad (mg / 5 ml)
Dióxido de silicio coloidal 16,25
Carrageenina 6,00
Sacarosa 2.669,80
Saborizantes Cantidad suficiente
Colorante Cantidad suficiente
La cefpodoxima proxetilo se micronizó utilizando un molinillo de energía fluida tal como se describe en el Ejemplo 1. La cefpodoxima proxetilo micronizada se mezcló con carmelosa cálcica anhidra, celulosa microcristalina coprocesada y carmelosa sódica y hipromelosa y se tamizó a través de un colador (British Standard Sieve (BSS) 25; 600 micrómetros). Se pasó la mezcla por un molinillo de trituración utilizando un filtro de 1,0 mm y una configuración en impacto frontal a alta velocidad. Se tamizaron la sacarosa anhidra y el colorante a través de una malla de 600 \mum (British Standard Sieve (BSS) 25) y una malla de 150 \mum (British Standard Sieve (BSS) 100), respectivamente. El ácido cítrico, el citrato sódico, el dióxido de silicio coloidal y el benzoato sódico se tamizaron a través de una malla de 710 \mum (British Standard Sieve (BSS) 22) y se mezcló con una parte de sacarosa anhidra y óxido férrico. Dicha mezcla se pasó también por el molinillo de trituración. La lactosa, los saborizantes y la carrageenina se tamizaron a través de una malla de 710 micrómetros y se mezclaron con las mezclas molidas anteriormente mencionadas y la sacarosa restante en diluciones seriadas geométricas en un mezclador sin cizalla antes de proceder al llenado de ampollas con el producto.
Se analizó la mezcla de la suspensión para la liberación del fármaco en una disolución amortiguada de glicina tal como se describe en el Ejemplo 1 y los resultados de la disolución se muestran en la Tabla 4.
TABLA 4
Tiempo (minutos) Porcentaje acumulativo de cefpodoxima liberada
10 102,0
20 104,0
30 104,0
Ejemplo 3
El presente ejemplo ilustra el procedimiento de preparación de la forma farmacéutica en suspensión de la cefpodoxima proxetilo con una composición como la presentada en la Tabla 5.
TABLA 5
Ingredientes Cantidad (mg/5 ml)
Cefpodoxima proxetilo 68,46
Hipromelosa, baja viscosidad 20,00
Croscarmelosa sódica 20,00
Sacarosa 2.814,34
Emulsión de simeticona 25,00
Ácido cítrico 6,00
TABLA 5 (continuación)
Ingredientes Cantidad (mg/5 ml)
Citrato sódico 0,70
Goma de xantano 9,00
Dióxido de silicio coloidal 16,25
Benzoato sódico 10,00
Saborizantes Cantidad suficiente
Colorante Cantidad suficiente
La cefpodoxima proxetilo se micronizó utilizando un molinillo de energía fluida tal como se describe en el Ejemplo 1. La croscarmelosa sódica, la hipromelosa y una parte de sacarosa anhidra se tamizó a través de una malla de 710 \mum (British Standard Sieve (BSS) 22) y se mezcló en un mezclador supercortante. La mezcla se granuló con una emulsión de simeticona y se secó para obtener los gránulos. La cefpodoxima proxetilo micronizada, el benzoato sódico, el ácido cítrico, el citrato sódico, el dióxido de silicio coloidal, la goma de xantano, los saborizantes y el transportador granular preparados anteriormente se tamizaron a través de una malla de 600 micrómetros(British Standard Sieve (BSS) 25) y se mezclaron con el colorante (tamizado a través de un British Standard Sieve (BSS) 100, 150 micrómetros). Dicha mezcla se pasó también por el molinillo de trituración utilizando un filtro de 1,0 mm y una configuración en impacto frontal a alta velocidad. El material obtenido de este modo se mezcló con la sacarosa restante en diluciones seriadas geométricas en un mezclador sin cizalla antes de proceder al llenado de ampollas con el producto.
Se analizó la mezcla de la suspensión para la liberación del fármaco tal como se describe en el Ejemplo 1 y el perfil de la disolución se expone en la Tabla 6.
TABLA 6
Tiempo (minutos) Porcentaje acumulativo de cefpodoxima liberada
10 99,43
20 104,45
30 104,26
Ejemplo 4
El presente ejemplo ilustra la presente invención en la forma de comprimidos en los que la granulación por vía húmeda se utiliza como procedimiento. La composición farmacéutica se proporciona en la Tabla 7.
TABLA 7
Ingredientes % p/p
Cefpodoxima proxetilo 43,47
Carmelosa cálcica 47,08
Lactosa 3,33
Carbonato cálcico 2,00
Hidroxipropilcelulosa, baja viscosidad 1,50
Laurilsulfato sódico 1,88
Estearato magnésico 0,75
Se ajustó el tamaño de la cefpodoxima proxetilo utilizando un molinillo de energía fluida tal como se describe en el Ejemplo 1. La cefpodoxima proxetilo micronizada se mezcló con carmelosa cálcica anhidra, lactosa, carbonato cálcico y laurilsulfato sódico y se tamizó a través de una malla de 710 \mum (British Standard Sieve (BSS) 22). La mezcla obtenida de este modo se granuló con la disolución de hipromelosa en agua. Se secaron los gránulos y se pasaron a través de una malla de 710 \mum. Los gránulos con el tamaño ajustado se mezclaron con estearato magnésico, previamente tamizado a través de una malla de 355 \mum (British Standard Sieve (BSS) 40) y se comprimieron en comprimidos.
Se analizaron los comprimidos para su perfil de disolución tal como se expuso en el Ejemplo 1 y los resultados se muestran en la Tabla 8.
TABLA 8
Tiempo (minutos) Porcentaje acumulativo de cefpodoxima liberada
10 50,4
20 79,8
30 89,9

Claims (22)

1. Una composición farmacéutica para su administración oral que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de cefpodoxima proxetilo adsorbida a un transportador farmacéutico en la que la cefpodoxima proxetilo presenta un tamaño medio de partícula inferior a los 30 micrómetros y una distribución de tamaño de partícula tal que al menos un 90% de las partículas son inferiores a 75 micrómetros y el área superficial es superior a los 1,3 m^{2}/g.
2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la cefpodoxima proxetilo presenta un tamaño medio de partícula inferior a los 20 micrómetros y una distribución del tamaño de partícula tal que al menos el 90% de las partículas son menores de 50 micrómetros y el área superficial es superior a 3,0 m^{2}/g.
3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el transportador farmacéutico es un polímero hidrófilo.
4. La composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que el polímero hidrófilo es un éter de celulosa, un polímero acrílico, una goma natural y mezclas de los mismos.
5. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que el éter de celulosa se selecciona de entre el grupo que consiste en la hipromelosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, la hidroxietilcelulosa, la metilcelulosa, la hidroxietilmetilcelulosa, la hidroxipropiletilcelulosa, la carmelosa, la carmelosa cálcica, la carmelosa sódica, la hidroxicelulosa y mezclas de las mismas.
6. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que el polímero acrílico se selecciona de entre el grupo que consiste en los metacrilatos, los copolímeros de poliacrilato y mezclas de los mismos.
7. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que la goma natural se selecciona de entre el grupo que consiste en la goma de xantano, la goma karaya, la goma de algarrobilla, el alginato sódico, la goma de guar, la goma gelán, la goma arábiga, el tragacanto, la carrageenina, la pectina, el agar, el ácido algínico, el alginato sódico y mezclas de los mismos.
8. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el polímero comprende entre aproximadamente el 1% y el 60% en peso del peso total de dicha composición.
9. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el polímero comprende entre aproximadamente el 1% y el 50% en peso del peso total de dicha composición.
10. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el transportador farmacéutico comprende además un agente tensoactivo.
11. La composición farmacéutica según la reivindicación 10 en la que el agente tensoactivo se selecciona de entre el grupo que consiste en el laurilsulfato sódico, los copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, los polisorbatos, los ésteres del sorbitán y mezclas de los mismos.
12. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el agente tensoactivo comprende entre aproximadamente el 1% y el 5% en peso del peso total de dicha composición.
13. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición comprende también agentes entumecedores.
14. La composición farmacéutica según la reivindicación 13, en la que el agente entumecedor comprende un superdesintegrante.
15. La composición farmacéutica según la reivindicación 14, en la que el agente entumecedor se selecciona de entre el grupo que consiste en la povidona degradada, la carmelosa sódica degradada, el glicolato sódico de almidón y mezclas de los mismos.
16. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el agente entumecedor comprende entre aproximadamente el 3% y el 6% en peso del peso total de dicha composición.
17. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición comprende además un diluyente.
18. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición farmacéutica se prepara en la forma física seleccionada de entre el grupo que consiste en los microgránulos, las perlas, los gránulos, los comprimidos, el jarabe seco, la suspensión y las cápsulas.
19. La composición farmacéutica según la reivindicación 18, en la que la forma farmacéutica sólida comprende además un aglutinante, un deslizante, un antiadherente, un lubricante y mezclas de los mismos.
20. La composición farmacéutica según la reivindicación 18, en la que la forma farmacéutica en comprimido además comprende un revestimiento con una película que se disuelve con rapidez compuesta por un polímero hidrosoluble.
21. La composición farmacéutica según la reivindicación 18, en la que la forma farmacéutica en forma de jarabe seco o de suspensión, comprende además un agente estabilizadores del pH, un conservante, un agente antiaglutinante, un agente de suspensión, un agente antiespumante, un colorante, una sustancia aromática y mezclas de los mismos.
22. La composición farmacéutica según la reivindicación 18, en la que la cubierta capsular está compuesta de gelatina, de hipromelosa o de almidón.
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