ES2248809T3

ES2248809T3 - Cateteres e implantes medicos impregnados con un agente antimicrobiano y metodo para impregnar los mismos.

Info

Publication number: ES2248809T3
Application number: ES96913158T
Authority: ES
Inventors: Rabih O. Darouiche; Issam M.D. Anderson Cancer Center RAAD
Original assignee: Baylor College of Medicine; The University of Texas System; The University of Texas at Austin
Current assignee: Baylor College of Medicine; The University of Texas System; The University of Texas at Austin
Priority date: 1995-04-24
Filing date: 1996-04-22
Publication date: 2006-03-16
Anticipated expiration: 2016-04-22
Also published as: EP0830107B1; DE69633177T2; EP0830107A1; CA2219342C; EP0830107A4; US5902283A; WO1996033670A1; AU5575696A; JP2006305375A; US5624704A; JPH11504241A; AU705163B2; CA2219342A1; DE69633177D1; JP4630238B2

Abstract

SE DESCRIBE UN IMPLANTE MEDICO IMPREGNADO ANTIMICROBIANO NO METALICO, TAL COMO UN CATETER, Y UN PROCEDIMIENTO PARA IMPREGNAR UN IMPLANTE MEDICO NO METALICO CON UN AGENTE ANTIMICROBIANO. EL PROCEDIMIENTO PARA FABRICAR EL IMPLANTE IMPREGNADO INCLUYE LAS ETAPAS DE FORMAR UNA COMPOSICION ANTIMICROBIANA CON UNA CONCENTRACION EFICAZ PARA INHIBIR EL CRECIMIENTO DE ORGANISMOS, TALES COMO ESTAFILOCOCOS, OTRAS BACTERIAS GRAM S, BACILOS GRAM ON ANTIMICROBIANA A AL MENOS UNA PORCION DEL IMPLANTE MEDICO BAJO CONDICIONES EN LAS CUALES LA COMPOSICION ANTIMICROBIANA PERMEA EL MATERIAL DEL IMPLANTE MEDICO. LA COMPOSICION ANTIMICROBIANA SE FORMA DISOLVIENDO UN AGENTE ANTIMICROBIANO EN UN DISOLVENTE ORGANICO, AÑADIENDO UN AGENTE DE PENETRACION A LA COMPOSICION Y AÑADIENDO UN AGENTE ALCALINIZANTE A LA COMPOSICION. LA COMPOSICION ANTIMICROBIANA SE CALIENTA PREFERIBLEMENTE HASTA UNA TEMPERATURA ENTRE APROXIMADAMENTE 30 PLICAR LA COMPOSICION AL IMPLANTE MEDICO PARA AUMENTAR LA ADHERENCIA DEL AGENTE ANTIMICROBIANOAL MATERIAL DEL IMPLANTE MEDICO. DESPUES DE RETIRAR EL IMPLANTE IMPREGNADO DE LA SOLUCION ANTIMICROBIANA, SE DEJA SECAR EL IMPLANTE IMPREGNADO, LUEGO SE ENJUAGA CON UN LIQUIDO Y SE EXPRIME PARA ELIMINAR EL EXCESO DE DEPOSITOS GRANULARES Y ASEGURAR UN COLOR UNIFORME DEL IMPLANTE IMPREGNADO.

Description

Catéteres e implantes médicos impregnados con un agente antimicrobiano y método para impregnar los mismos.

Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a dispositivos médicos permanentes, tales como catéteres, cuyo material está impregnado con uno o más agentes antimicrobianos para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos y fúngicos, tales como estafilococos, otras bacterias gram-positivas, bacilos gram-negativos y Candida. La invención también se refiere a un método de impregnación del dispositivo médico permanente con uno o más agentes antimicrobianos, tales como minociclina y rifampina.

2. Descripción de la técnica anterior

Los dispositivos médicos permanentes, incluyendo los catéteres vasculares, se están convirtiendo en esenciales en el tratamiento de pacientes hospitalizados proporcionando acceso venoso. El beneficio derivado de estos catéteres, así como de otros tipos de dispositivos médicos, tales como los catéteres peritoneales, dispositivos cardiovasculares, implantes ortopédicos y otros dispositivos protésicos, a menudo disminuye por las complicaciones infecciosas. Los microorganismos más comunes que producen estas complicaciones infecciosas son Staphylococcus epidermidis y Staphylococcus aureus. En el caso de los catéteres vasculares, estos dos microorganismos representan casi el 70 - 80% de todos los microorganismos infecciosos, siendo Staphylococcus epidermidis el microorganismo más común. Candida albicans, un agente fúngico, explica aproximadamente el 10 - 15% de las infecciones de catéter.

Otra infección común adquirida en hospitales es la infección del tracto urinario (ITU). La mayoría de los casos de ITU están asociados con el uso de sondas vesicales, incluyendo las sondas transuretrales de Foley, las suprapúbicas y de nefrostomía. Estas sondas vesicales se introducen en una variedad de poblaciones, incluyendo ancianos, víctimas de accidente cerebrovascular, pacientes con lesión en la médula espinal, pacientes recién operados y aquellos con uropatía obstructiva. Pese al cumplimiento de las directrices sobre esterilidad para la introducción y el mantenimiento de sondas vesicales, la ITU asociada con sondas sigue planteando un problema fundamental. Por ejemplo, se calcula que casi una cuarta parte de los pacientes hospitalizados con lesión en la médula espinal desarrollan ITU sintomática durante su estancia en el hospital. Los bacilos gram-negativos explican casi el 60 - 70%, los enterococos aproximadamente el 25% y las especies de Candida aproximadamente el 10% de los casos de ITU.

La colonización bacteriana de las superficies del catéter u otra parte del dispositivo, puede producir graves problemas a los pacientes, incluyendo la necesidad de eliminar y/o sustituir el dispositivo implantado y tratar enérgicamente los estados infecciosos secundarios. Se ha dirigido una cantidad considerable de atención y estudio hacia la prevención de tal colonización mediante el uso de agentes antimicrobianos, tales como antibióticos, unidos a la superficie de los materiales empleados en tales dispositivos. En tales intentos, el objetivo ha sido producir una acción bacteriostática o bactericida suficiente para evitar la colonización.

Anteriormente se han empleado diversos métodos para recubrir las superficies de los dispositivos médicos con un antibiótico. Por ejemplo, uno de los métodos más simples sería lavar abundantemente las superficies del dispositivo con una disolución de la combinación de antibiótico. Generalmente, el recubrimiento de las superficies mediante una técnica simple de lavado abundante requeriría el acceso conveniente al dispositivo implantable. Por ejemplo, los catéteres generalmente pueden lavarse abundantemente con una disolución de rifampina y minociclina o rifampina y novobiocina. Para su uso en las disoluciones de lavado abundante, la concentración eficaz del antibiótico oscilaría desde aproximadamente 1 hasta 10 \mug/ml de minociclina, preferiblemente aproximadamente 2 \mug/ml; de 1 a 10 \mug/ml de rifampina, preferiblemente aproximadamente 2 \mug/ml; y de 1 a 10 \mug/ml de novobiocina, preferiblemente aproximadamente 2 \mug/ml. La disolución de lavado abundante estaría compuesta normalmente de agua estéril o soluciones salinas estériles normales.

Otro método conocido de recubrir los dispositivos sería absorber o aplicar primero a la superficie del dispositivo médico una capa del tensioactivo cloruro de tridodecilmetilamonio (TDMAC) seguido por una capa de recubrimiento de antibiótico. Por ejemplo, un dispositivo médico que tiene una superficie polimérica, tal como polietileno, elastómeros de Silastic, politetrafluoroetileno o Dacron, puede sumergirse en una disolución al 5% en peso de TDMAC durante 30 minutos a temperatura ambiente, secarse al aire y enjuagarse en agua para eliminar el exceso de TDMAC. Alternativamente, los catéteres recubiertos previamente con TDMAC están comercialmente disponibles. Por ejemplo, los catéteres vasculares centrales recubiertos con TDMAC están disponibles de Cook Critical Care, Bloomington, Ind. El dispositivo que lleva el recubrimiento del tensiactivo TDMAC absorbido puede incubarse entonces en una disolución de antibiótico durante hasta una hora más o menos, dejarse secar, lavarse entonces en agua estéril para eliminar el antibiótico no unido y almacenarse en un envase estéril hasta que esté listo para su implantación. En general, la disolución de antibiótico está compuesta de una concentración de 0,01 mg/ml a 60 mg/ml de cada antibiótico en una disolución acuosa tamponada a pH 7,4 - 7,6, agua estéril o metanol. Según un método, se aplica una disolución de antibiótico de 60 mg de minociclina y 30 mg de rifampina por ml de disolución al catéter recubierto por TDMAC.

Un método adicional conocido para recubrir la superficie de los dispositivos médicos con antibióticos supone recubrir primero las superficies seleccionadas con cloruro de benzalconio, seguido por la unión iónica de la composición de antibiótico. Véase, por ejemplo, Solomon, D. D. y Sherertz, R. J., J. Controlled Release, 6:343-352 (1987) y patente de los EE.UU. número 4.442.133.

Otros métodos de recubrimiento de las superficies de los dispositivos médicos con antibióticos se enseñan en la patente de los EE.UU. número 4.895.566. (un sustrato de dispositivo médico que lleva un grupo cargado negativamente que tiene un pKa inferior a 6 y un antibiótico catiónico unido al grupo cargado negativamente); la patente de los EE.UU. número 4.917.686 (los antibióticos se disuelven en un agente hinchante que se absorbe en la matriz del material de superficie del dispositivo médico); la patente de los EE.UU. número 4.107.121 (construcción del dispositivo médico con hidrogeles ionogénicos, que después se absorben o se unen iónicamente a antibióticos); la patente de los EE.UU. número 5.013.306 (laminación de un antibiótico a una capa de superficie polimérica de un dispositivo médico); y la patente de los EE.UU. número 4.952.419 (aplicación de una película de aceite de silicona a la superficie de un implante y después puesta en contacto de la superficie que lleva la película de silicona con polvos de antibiótico). La patente de los EE.UU. número 4.612.337 describe un dispositivo médico implantable que comprende un material no metálico y una composición antimicrobiana de una concentración eficaz para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos y fúngicos, que recubre la superficie del implante e impregna el material no metálico del implante médico. La composición antimicrobiana comprende una mezcla de un agente antimicrobiano (por ejemplo, norfluxacina), un disolvente orgánico (ácido acético) y un agente de penetración (cloroformo). Sin embargo, no se usa ningún agente alcalinizante.

Estos y muchos otros métodos de recubrimiento de dispositivos médicos con antibióticos aparecen en numerosas patentes y artículos de revistas médicas. La puesta en práctica de los métodos de recubrimiento de la técnica anterior da como resultado un catéter o dispositivo médico en el que sólo la superficie del dispositivo se recubre con el antibiótico. Aunque el catéter recubierto en su superficie proporciona inicialmente protección eficaz frente a las bacterias, la eficacia del recubrimiento disminuye a lo largo del tiempo. Durante la utilización del dispositivo médico o catéter, los antibióticos se filtran desde la superficie del dispositivo hacia el entorno circundante. Durante un periodo de tiempo, la cantidad de antibióticos presentes sobre la superficie disminuye hasta un punto en el que la protección frente a las bacterias ya no es eficaz.

En consecuencia, se necesita un catéter o dispositivo médico que pueda permanecer in vivo durante periodos prolongados de tiempo sin perder su eficacia antimicrobiana. También se necesita un método fácil y económico para aplicar un agente antimicrobiano a un dispositivo médico, tal como un catéter, que proporcione protección frente a microorganismos bacterianos y fúngicos durante periodos prolongados de tiempo.

Sumario de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un implante médico y un método para recubrir un implante médico en el que un agente antimicrobiano penetra en las superficies expuestas del implante y se impregna por todo el material del implante.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método práctico, económico, seguro y eficaz para recubrir o impregnar el material de diversos tipos de catéteres y otros implantes médicos con agentes antimicrobianos, tales como rifampina y minociclina.

Todavía otro objeto de la invención es aplicar un agente antimicrobiano a un catéter u otro implante médico que proporcione una protección bastante prolongada frente a una variedad de microorganismos bacterianos y fúngicos.

Por tanto, en la realización de los objetos anteriores, se proporciona, según un aspecto de la presente invención, un método para impregnar un implante médico no metálico con un agente antimicrobiano que comprende las etapas de formar una composición antimicrobiana de una concentración eficaz para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos y fúngicos disolviendo el agente antimicrobiano en un disolvente orgánico y añadiendo un agente de penetración a la composición; y aplicar la composición antimicrobiana al menos a una parte del implante médico en condiciones en las que la composición antimicrobiana penetre en el material del implante médico.

En la realización preferida, la etapa de formar una composición antimicrobiana también puede incluir la etapa de añadir un agente alcalinizante a la composición con el fin de mejorar la reactividad del material del implante médico. Adicionalmente, según la realización preferida, la composición antimicrobiana se calienta hasta una temperatura de entre aproximadamente 30ºC y 70ºC antes de aplicar la composición al implante médico. El aumento de la temperatura mejora la adherencia del agente antimicrobiano al material del implante médico. Una vez que se ha extraído el implante impregnado de la disolución antimicrobiana y que se ha dejado secar, el implante impregnado se enjuaga preferiblemente con un líquido y se purga para eliminar el exceso de depósitos granulares y garantizar el color uniforme del implante impregnado. La composición antimicrobiana puede aplicarse al implante médico introduciendo el implante en la composición antimicrobiana durante un periodo de entre 15 y 120 minutos y después extrayendo el implante impregnado de la composición. Preferiblemente, el implante se introduce en la composición durante un periodo de aproximadamente 60 minutos.

Un aspecto adicional de la presente invención es un dispositivo médico implantable que comprende un implante médico que comprende un material no metálico, y una composición antimicrobiana de una concentración eficaz para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos y fúngicos, recubriendo la superficie del implante e impregnando el material no metálico del implante médico. Según la realización preferida, la composición antimicrobiana comprende una mezcla de un agente antimicrobiano, un disolvente orgánico y un agente de penetración. La composición antimicrobiana puede comprender además un agente alcalinizante.

El material no metálico del implante médico se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en caucho, plástico, silicona, poliuretano, polietileno, politetrafluoroetileno, poli(tetraftalato de etileno) y poli(tetraftalato de etileno) sellado con gelatina, colágeno o albúmina.

Como agente antimicrobiano pueden usarse antibióticos tales como tetraciclinas (es decir, minociclina), penicilinas (es decir, nafcilina), macrólidos (es decir, eritromicina), rifampina y combinaciones de los mismos. También pueden usarse antisépticos (es decir, hexaclorofeno), desinfectantes y restos sintéticos. Preferiblemente, el agente antimicrobiano comprende una combinación de minociclina y rifampina.

El disolvente orgánico puede seleccionarse del grupo que consiste en alcoholes (es decir, metanol, etanol), cetonas (es decir, acetona, metiletilcetona), éteres (es decir, tetrahidrofurano), aldehídos (es decir, formaldehído), acetonitrilo, ácido acético, cloruro de metileno y cloroformo.

El agente de penetración es un compuesto orgánico seleccionado del grupo que consiste en ésteres (es decir, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, acetato de amilo y combinaciones de los mismos), cetonas (es decir, acetona, metiletilcetona), cloruro de metileno y cloroformo.

Puede usarse una variedad de agentes alcalinizantes, tanto orgánicos como inorgánicos, incluyendo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amoniaco en agua (hidróxido de amonio al 27%), dietilamina y trietilamina. Debido a su alta fuerza iónica, pueden usarse sales tales como el cloruro de sodio, el cloruro de potasio y el acetato de amonio, como sustituto para el agente alcalinizante para mejorar la receptividad del material de implante médico.

El implante médico puede seleccionarse de una variedad de catéteres vasculares, tales como catéteres venosos centrales que pueden insertarse periféricamente, catéteres de diálisis, catéteres venosos centrales tunelizados de larga duración, catéteres venosos periféricos, catéteres venosos centrales de corta duración de luz múltiple o de luz única, catéteres arteriales y catéteres de Swan-Ganz de la arteria pulmonar. Alternativamente, el implante médico puede seleccionarse de una variedad de otros implantes médicos tales como sondas vesicales, otros dispositivos urinarios de larga duración, dispositivos urinarios de unión a tejido, prótesis peneanas, injertos vasculares, vías de acceso de catéter vascular, tubos de drenaje de heridas, derivaciones en caso de hidrocefalia, catéteres de diálisis peritoneal, cápsulas para marcapasos, esfínteres urinarios artificiales, artroplastias pequeñas o temporales, dilatadores urinarios y válvulas cardíacas.

Otros objetos, características y ventajas adicionales serán evidentes y finalmente se entenderán más fácilmente a partir de una lectura de la siguiente memoria descriptiva, en la que se facilitan ejemplos de las realizaciones de la invención preferidas en la actualidad para la descripción.

Descripción de la realización preferida

El término "agente antimicrobiano", tal como se usa en la presente invención, significa antibióticos, antisépticos, desinfectantes y restos sintéticos y combinaciones de los mismos, que son solubles en disolventes orgánicos tales como alcoholes, cetonas, éteres, aldehídos, acetonitrilo, ácido acético, cloruro de metileno y cloroformo.

Las clases de antibióticos que pueden utilizarse posiblemente incluyen tetraciclinas (es decir, minociclina), rifamicinas (es decir, rifampina), macrólidos (es decir, eritromicina), penicilinas (es decir, nafcilina), cefalosporinas (es decir, cefazolina), otros antibióticos beta-lactámicos (es decir, imipenem, aztreonam), aminoglucósidos (es decir, gentamicina), cloranfenicol, sulfonamidas (es decir, sulfametoxazol), glucopéptidos (es decir, vancomicina), quinolonas (es decir, ciprofloxacina), ácido fusídico, trimetoprim, metronidazol, clindamicina, mupirocina, polienos (es decir, anfotericina B), azoles (es decir, fluconazol) e inhibidores de beta-lactamasas (es decir, sulbactam).

Ejemplos de antibióticos específicos que pueden utilizarse incluyen minociclina, rifampina, eritromicina, nafcilina, cefazolina, imipenem, aztreonam, gentamicina, sulfametoxazol, vancomicina, ciprofloxacino, trimetoprim, metronidazol, clindamicina, teicoplanina, mupirocina, azitromicina, claritromicina, ofloxacino, lomefloxacino, norfloxacino, ácido nalidíxico, esparfloxacino, pefloxacino, amifloxacino, enoxacino, fleroxacino, temafloxacino, tosufloxacino, clinafloxacino, sulbactam, ácido clavulánico, anfotericina B, fluconazol, itraconazol, ketoconazol y nistatina. Otros ejemplos de antibióticos, tales como los enumerados en Sakamoto et al., patente de los EE.UU. número 4.642.104, se sugerirán fácilmente por sí mismos a los expertos habituales en la técnica.

Ejemplos de antisépticos y desinfectantes son hexaclorofeno, bisiguanidas catiónicas (es decir, clorhexidina, ciclohexidina), yodo y yodóforos (es decir, povidona - yodo); para-cloro-meta-xilenol, triclosán, preparaciones médicas de furano (es decir, nitrofurantoína, nitrofurazona), metenamina, aldehídos (glutaraldehído, formaldehído) y alcoholes. Otros ejemplos de antisépticos y desinfectantes se sugerirán fácilmente por sí mismos a los expertos habituales en la técnica.

La minociclina es un antibiótico semisintético derivado de la tetraciclina. Es principalmente bacteriostático y ejerce su efecto antimicrobiano inhibiendo las síntesis de proteínas. La minociclina está comercialmente disponible como sal clorhidrato que se produce como un polvo cristalino amarillo y es soluble en agua y ligeramente soluble en disolventes orgánicos incluyendo alcoholes, cetonas, éteres, aldehídos, acetonitrilo, ácido acético, cloruro de metileno y cloroformo. La minociclina es activa frente a un amplio intervalo de microorganismos gram-positivos y gram-negativos.

La rifampina es un derivado semisintético de la rifamicina B, un compuesto antibiótico macrocíclico producido por el moho Streptomyces mediterranei. La rifampina inhibe la actividad bacteriana ARN polimerasa dependiente de ADN y es de naturaleza bactericida. La rifampina está comercialmente disponible como un polvo cristalino rojo - marrón y es muy ligeramente soluble en agua y totalmente soluble en disoluciones acuosas ácidas y disoluciones orgánicas incluyendo alcoholes, cetonas, éteres, aldehídos, acetonitrilo, ácido acético, cloruro de metileno y cloroformo. La rifampina posee una actividad de amplio espectro frente a un amplio intervalo de bacterias gram-positivas y gram-negativas.

La eritromicina es un antibiótico macrólido producido por una cepa de Streptomyces erithreus. La eritromicina ejerce su acción antibacteriana mediante la inhibición de la síntesis de proteínas sin afectar a la síntesis de ácidos nucleicos. Está comercialmente disponible como un polvo o cristal de blanco a blanquecino, ligeramente soluble en agua y soluble en disoluciones orgánicas, incluyendo alcoholes, cetonas, éteres, aldehídos, acetonitrilo, ácido acético, cloruro de metileno y cloroformo. La eritromicina es activa frente a una variedad de bacterias gram-positivas y gram-negativas.

La nafcilina es una penicilina semisintética que es eficaz frente a cepas de Staphylococcus aureus sensibles a penicilina G y resistentes a penicilina G, así como frente a neumococos, estreptococos beta-hemolíticos y estreptococos alfa (estreptococos viridans). La nafcilina es fácilmente soluble tanto en agua como en disoluciones orgánicas, incluyendo alcoholes, cetonas, éteres, aldehídos, acetonitrilo, ácido acético, cloruro de metileno y cloroformo.

El hexaclorofeno es un agente de limpieza antiséptico, bacteriostático que es activo frente a estafilococos y otras bacterias gram-positivas. El hexaclorofeno es soluble tanto en agua como en disoluciones orgánicas incluyendo alcoholes, cetonas, éteres, aldehídos, acetonitrilo, ácido acético, cloruro de metileno y cloroformo.

Estos agentes antimicrobianos pueden usarse solos o en combinación con dos o más de ellos. Los agentes antimicrobianos se dispersan por todo el material del dispositivo médico. La cantidad de cada agente antimicrobiano usado para impregnar el dispositivo médico varía en cierto grado, pero al menos es de una concentración eficaz para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos y fúngicos, tales como estafilococos, bacterias gram-positivas, bacilos gram-negativos y Candida.

El término "disolvente orgánico", tal como se usa en la presente invención, significa disolventes que pueden utilizarse para disolver los agentes antimicrobianos, incluyendo alcoholes (es decir, metanol, etanol), cetonas (acetona, metiletilcetona), éteres (tetrahidrofurano), aldehídos (formaldehído), acetonitrilo, ácido acético, cloruro de metileno y cloroformo.

El término "agente de penetración", tal como se usa en la presente invención, significa un compuesto orgánico que puede usarse para estimular la penetración del agente antimicrobiano en el material del dispositivo médico. Ejemplos de estos compuestos orgánicos son ésteres (es decir, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, acetato de amilo y combinaciones de los mismos), cetonas (es decir, acetona, metiletilcetona), cloruro de metileno y cloroformo.

El término "agente alcalinizante", tal como se usa en la presente invención, significa bases orgánicas e inorgánicas incluyendo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amoniaco en agua (hidróxido de amonio al 27%), dietilamina y trietilamina.

El término "sales de fuerza iónica alta", tal como se usa en la presente invención, significa sales que muestran fuerza iónica alta, tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio y acetato de amonio. Estas sales pueden actuar como un agente alcalinizante y como un agente de penetración para mejorar la receptividad del material de implante médico.

El término "microorganismos bacterianos y fúngicos", tal como se usa en la presente invención, significa todos los géneros y especies de bacterias y hongos, incluyendo pero sin limitarse a ellos, todas las bacterias esféricas, con forma de bastón y en espiral. Algunos ejemplos de bacterias son estafilococos (es decir, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus), Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, otras bacterias gram-positivas y bacilos gram-negativos. Un ejemplo de un hongo es Candida albicans.

Los dispositivos médicos que pueden impregnarse con las combinaciones antimicrobianas generalmente comprenden un material no metálico, tal como materiales poliméricos o termoplásticos. Ejemplos de tales materiales son caucho, plástico, polietileno, poliuretano, silicona, Gortex (politetrafluoroetileno), Dacron (poli(tetraftalato de etileno), Teflón (politetrafluoroetileno), látex, elastómeros y Dacron sellado con gelatina, colágeno o albúmina.

Dispositivos particulares especialmente adecuados para la aplicación de las combinaciones antimicrobianas de esta invención incluyen catéteres venosos centrales que pueden insertarse periféricamente, catéteres de diálisis, catéteres venosos centrales tunelizados de larga duración, catéteres venosos periféricos, catéteres venosos centrales de corta duración, catéteres arteriales, catéteres de Swan-Ganz de la arteria pulmonar, sondas vesicales, dispositivos urinarios de larga duración, dispositivos urinarios de unión a tejido, prótesis peneanas, injertos vasculares, vías de acceso de catéter vascular, tubos de drenaje de heridas, derivaciones en caso de hidrocefalia, catéteres peritoneales, cápsulas para marcapasos, esfínteres urinarios artificiales, artroplastias pequeñas o temporales, dilatadores urinarios, válvulas cardíacas y similares.

Una realización de la presente invención es un método para impregnar un implante médico no metálico con un agente antimicrobiano que comprende las etapas de formar una composición antimicrobiana de una concentración eficaz para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos y fúngicos disolviendo el agente antimicrobiano en un disolvente orgánico y añadiendo un agente de penetración a la composición; y aplicar la composición antimicrobiana al menos a una parte del implante médico en condiciones en las que la composición antimicrobiana penetre en el material del implante médico.

En una realización preferida, la etapa de formar una composición antimicrobiana también puede incluir la etapa de añadir un agente alcalinizante a la composición con el fin de mejorar la reactividad del material del implante médico. Adicionalmente, según la realización preferida, la composición antimicrobiana se calienta hasta una temperatura de entre aproximadamente 30ºC y 70ºC antes de aplicar la composición al implante médico para aumentar la adherencia del agente antimicrobiano al material del implante médico. Una vez que se ha extraído el implante impregnado de la disolución antimicrobiana y que se ha dejado secar, el implante impregnado se enjuaga preferiblemente con un líquido y se purga para eliminar el exceso de depósitos granulares y garantizar el color uniforme del implante impregnado. La composición antimicrobiana puede aplicarse al implante médico introduciendo el implante en la composición antimicrobiana durante un periodo de entre 15 y 120 minutos y después extrayendo el implante impregnado de la composición. Preferiblemente, el implante se introduce en la composición durante un periodo de aproximadamente 60 minutos.

El método de la presente invención comprende preferiblemente una única etapa de aplicar una composición antimicrobiana a las superficies de un implante médico. Sin embargo, se espera que puedan aplicarse varias aplicaciones del agente antimicrobiano o de otras sustancias a las superficies del implante sin afectar a la adherencia del agente antimicrobiano al implante.

Una realización preferida del método para impregnar un catéter con un agente antimicrobiano comprende las etapas de (1) formar una composición antimicrobiana de una concentración eficaz para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos y fúngicos, tales como estafilococos, otras bacterias gram-positivas, bacilos gram-negativos y Candida; (a) disolviendo un agente antimicrobiano en un disolvente orgánico, (b) añadiendo un agente de penetración al agente antimicrobiano y a la composición de disolvente orgánico, (c) añadiendo un agente alcalinizante a la composición para mejorar la reactividad del material del implante médico; (2) calentar la composición antimicrobiana hasta una temperatura de entre aproximadamente 34ºC y 70ºC para mejorar la adherencia del agente antimicrobiano al material del dispositivo médico; (3) aplicar la composición antimicrobiana al implante médico, preferiblemente introduciendo el implante en la composición durante un periodo de aproximadamente 60 minutos y en condiciones en las que la composición antimicrobiana penetre en el material del dispositivo médico; (4) extraer el implante médico impregnado de la composición antimicrobiana y dejar que se seque; y (5) enjuagar el implante médico impregnado con un líquido y purgar el implante médico impregnado.

Una realización adicional de la presente invención es un dispositivo médico implantable que comprende un implante médico que comprende un material no metálico, y una composición antimicrobiana, de una concentración eficaz para inhibir el crecimiento de los microorganismos bacterianos y fúngicos, recubriendo la superficie del implante e impregnando el material no metálico del implante médico.

Según una realización preferida, la composición antimicrobiana comprende una mezcla de un agente antimicrobiano, un disolvente orgánico y un agente de penetración. La composición antimicrobiana puede comprender además un agente alcalinizante. El agente antimicrobiano preferido para su uso en la composición antimicrobiana es una combinación de minociclina y rifampina.

Los ejemplos siguientes se facilitan a modo de ilustración y no pretenden limitar la invención en modo alguno.

Ejemplo 1 Método básico de impregnación antimicrobiana

Se disolvieron 450 mg de NaOH en 45 ml de metanol mientras se agitaba hasta que se volvió transparente, dando una concentración de 10 mg NaOH por ml de metanol. La disolución se logró más rápidamente con agitación sobre una placa caliente a una temperatura de aproximadamente 45ºC. El pH final fue de aproximadamente 12,1, teniendo en cuenta que el pH en los disolventes orgánicos puede no ser muy reproducible.

Se añadieron 4,5 g de minociclina en pequeñas alícuotas durante 1 hora a la disolución anterior mientras se agitaba a una temperatura de aproximadamente 45ºC hasta que se volvió transparente. Después se añadieron 9 g de rifampina en pequeñas alícuotas durante 15 minutos mientras se agitaba a una temperatura de aproximadamente 45ºC hasta que se volvió transparente.

Se añadieron 255 ml de acetato de butilo (precalentado a 45ºC) en alícuotas a la disolución anterior mientras se agitaba continuamente a 45ºC para mantener la disolución transparente (los antibióticos se disuelven mucho más en metanol que en acetato de butilo).

Los catéteres (catéteres de silicona en su totalidad, ejes de poliuretano y ejes de polietileno) se introdujeron en la disolución antimicrobiana, que contenía 15 mg de minociclina y 30 mg de rifampina por ml de la mezcla 15 : 85 de metanol : acetato de butilo, durante 1 hora a 45ºC.

Se extrajeron los catéteres de la disolución antimicrobiana y se les dejó secar durante al menos 8 horas (preferiblemente durante la noche). Los catéteres se enjuagaron entonces y se purgaron suavemente bajo el grifo de agua para garantizar el color uniforme, después se les dejó secar durante al menos 2 horas antes de las pruebas. Se observó que el color uniforme de los catéteres impregnados con el agente antimicrobiano por el método de la presente invención no cambiaba apreciablemente con el enjuague ni siquiera con la purga en agua.

Los catéteres impregnados se suspendieron entonces en orina humana durante 7 días. La orina de suspensión se cambió en el día 3 y todos los catéteres se suspendieron en orina procedente del mismo origen. La tabla 1 resume los resultados de las zonas de inhibición (Z.I.) producidas por sondas vesicales de silicona de 18 Fr (French size = 0,34 mm, diámetro exterior), poliuretano de 18 Fr y polietileno de 16 Fr (todas estas sondas vesicales tienen un diámetro de aproximadamente 4 mm) en diversos intervalos (D 0: inicialmente antes de la suspensión en orina; D 1: un día después de la suspensión; D 7 : siete días después de la suspensión; NR: no realizado). Una zona de inhibición de 10 mm o superior indicó eficacia antimicrobiana.

TABLA 1

	Zona de inhibición (Z.I.) en milímetros (mm)
Catéter	Microorganismo	D 0	D 1	D 7
silicona de 18 Fr	E. coli	29	22	12
poliuretano de 18 Fr	E. coli	31	25	18
polietileno de 16 Fr	E. coli	NR	8	7

silicona de 18 Fr	P. aerug.	22	NR	10
poliuretano de 18 Fr	P. aerug.	29	NR	12
polietileno de 16 Fr	P. aerug.	NR	NR	5

Los catéteres impregnados también se estudiaron mediante cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) para determinar los niveles de antibióticos que se unen a las sondas vesicales impregnadas en el día 0, antes de la incubación en orina. La tabla 2 muestra los niveles de antibióticos unidos a los catéteres determinados por HPLC.

TABLA 2

Catéter	Minociclina (\mug/cm)	Rifampina (\mug/cm)
silicona de 18 Fr	584	683
poliuretano de 18 Fr	2582	5140

Ejemplo 2 Eficacia comparativa de catéteres vasculares de poliuretano de 7 Fr

Catéteres vasculares de poliuretano de 7 Fr (2 mm de diámetro) se recubrieron con la combinación de minociclina y rifampina usando el método de TDMAC o el método de la presente invención. También se comparó un catéter vascular Arrow Guard recubierto con una combinación de antisépticos (sulfadiazina de plata y clorhexidina). Usando el método de impregnación de la presente invención, los catéteres se introdujeron durante una hora en una disolución antimicrobiana que contenía 25 mg de minociclina y 40 mg de rifampina por ml de mezcla de disolventes orgánicos (metanol más acetato de butilo, razón en volumen de 15 : 85), y 5 mg de NaOH por ml de metanol. La tabla 3 muestra la eficacia comparativa de los catéteres recubiertos por el método de Arrow Guard, el método de TDMAC y el método de impregnación de la presente invención con la exposición inicial a los cultivos de Staphylococcus epidermidis, Pseudomonas aeruginosa y Candida albicans.

TABLA 3

Catéter	Zona de inhibición inicial frente a microorganismos (mm)
	Staph. epi.	P. aerug.	Candida
Arrow Guard	15	3	8
TDMAC	33	9	8
Impregnación	37	16	17

Estos resultados demuestran que el método de impregnación de la presente invención es más eficaz frente a Staphylococcus epidermidis que los métodos Arrow Guard o TDMAC. Además, el método de impregnación es eficaz frente a Pseudomonas aeruginosa y Candida albicans, mientras que los catéteres recubiertos con TDMAC y Arrow Guard no son eficaces frente a estos microorganismos (es decir, las zonas de inhibición son inferiores a 10 mm).

Los catéteres vasculares recubiertos, de poliuretano de 7 Fr también se incubaron en suero durante sesenta días y se midió la eficacia del catéter recubierto frente a Staphylococcus epidermidis en ciertos intervalos durante todo el periodo, tal como se muestra en la tabla 4 siguiente.

TABLA 4

Catéter	Zonas de inhibición frente a Staph. epi mientras se incuba en suero (mm)
	Día 0	Día 3	Día 7	Día 10	Día 15	Día 30	Día 45	Día 60
TDMAC	33	28	26	22	11	0	0	0
Impregnación	37	33	27	26	26	24	20	8

Estos resultados demuestran que la eficacia frente a Staphylococcus epidermidis del catéter impregnado (entre 45 y 60 días) se mantiene durante más tiempo que la eficacia del catéter recubierto con TDMAC (entre 15 y 30 días). Esto se debe en parte a la mayor cantidad de sustancia antimicrobiana que se transmite al catéter por impregnación.

Los catéteres impregnados también se sometieron a cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) para determinar los niveles de antibióticos que se unen a los catéteres vasculares impregnados desde el día 0 hasta el día 45 de incubación en suero. La tabla 5 muestra los niveles de antibióticos unidos a los catéteres, determinados por HPLC, en los periodos de tiempo especificados.

TABLA 5

Catéter	Niveles de minociclina / rifampina por HPLC antes / después
	de la incubación en suero (\mug/cm)
	Día 0	Día 1	Día 2	Día 3	Día 15	Día 30	Día 45
TDMAC	139/14	123/13	N.R.	77/8	21,5/3,3	9,2/0,3	N.R.
Impregnación	675/744	321/457	266/433	163/220	51/166	17/83	11/51
N.R. - No realizado

Estos resultados demuestran que la práctica del método de impregnación da como resultado niveles iniciales superiores de minociclina y rifampina en el catéter recubierto que mediante el método de TDMAC. Los niveles de minociclina y rifampina que permanecen en el catéter también son superiores para el catéter impregnado durante el periodo de tiempo probado.

Ejemplo 3 Persistencia de actividad antimicrobiana de catéteres vasculares impregnados de antibiótico, de poliuretano de 7 Fr tras esterilización por gas

Se ha demostrado anteriormente que la actividad antimicrobiana de catéteres vasculares de poliuretano de 7 Fr (2 mm de diámetro) recubiertos con minociclina y rifampina utilizando el método de TDMAC no resulta afectada por la esterilización por gas o por irradiación gamma (2 -3 Megarad). En este caso, se recubrieron catéteres vasculares de poliuretano de 7 Fr (2 mm de diámetro) con antibióticos usando el método de impregnación de la presente invención. Los catéteres se introdujeron durante una hora en una disolución antimicrobiana que contenía 25 mg de minociclina y 40 mg de rifampina por ml de mezcla de disolventes orgánicos (metanol más acetato de butilo, razón en volumen de 15 : 85), y 5 mg de NaOH por ml de metanol. Los catéteres impregnados se secaron, se enjuagaron, se purgaron y se secaron de nuevo, y se midió la eficacia frente a Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis y Escherichia coli. Los catéteres se sometieron entonces a esterilización por gas y se midió la eficacia de nuevo. La tabla 6 muestra la eficacia del catéter recubierto frente a estos microorganismos antes y después de la esterilización por gas. Se observa que los catéteres recubiertos por el método de impregnación muestran actividad antimicrobiana persistente tras la esterilización por gas.

TABLA 6

	Zona de inhibición (mm)
	Staph. epi.	Enterococcus	E. coli	P. aerug.	Candida
Antes de la esterilización por gas	37	26	19	16	17
Tras la esterilización por gas	33	24	19	13	17

Ejemplo 4 Persistencia de la actividad antimicrobiana de sondas vesicales (Foley) de silicona de 18 Fr, impregnadas con antibiótico tras esterilización por gas

Se recubrieron sondas vesicales (Foley) de silicona de 18 Fr (4 mm de diámetro) con antibióticos usando el método de impregnación de la presente invención. Las sondas se introdujeron durante una hora en una disolución antimicrobiana que contenía 25 mg de minociclina y 40 mg de rifampina por ml de mezcla de disolventes orgánicos (metanol más acetato de butilo, razón en volumen de 15 : 85), y 5 mg de NaOH por ml de metanol. Después, las sondas se secaron, se enjuagaron, se purgaron y se secaron de nuevo, y se midió la eficacia frente a Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y Candida albicans. Las sondas se sometieron entonces a esterilización por gas con óxido de etileno y se midió la eficacia de nuevo. La tabla 7 muestra la eficacia de la sonda recubierta frente a estos microorganismos antes y después de la esterilización por gas. Los resultados demuestran que la esterilización por gas no afecta significativamente a la eficacia del agente antimicrobiano cuando se aplica mediante el método de la presente invención.

TABLA 7

	Zona de inhibición (mm)
	Enterococcus	E. coli	P. aerug.	Candida
Antes de la esterilización por gas	29	29	17	19
Tras la esterilización por gas	29	28	16	18

Ejemplo 5 Eficacia de injertos vasculares impregnados con antibiótico

Se recubrieron injertos vasculares hechos de Gortex, Dacron o Gelseal con un agente antimicrobiano utilizando el método de impregnación de la presente invención. Los catéteres se introdujeron durante una hora en una disolución de recubrimiento que contenía 25 mg de minociclina y 40 mg de rifampina por ml de mezcla de disolventes orgánicos (metanol más acetato de butilo, razón en volumen de 15 : 85), y 5 mg de NaOH por ml de metanol. Los injertos se expusieron entonces a un cultivo de Staphylococcus epidermidis para determinar la eficacia de los injertos impregnados con el agente antimicrobiano. La tabla 8 demuestra que los injertos impregnados con la mezcla anterior de minociclina, rifampina, disolvente orgánico y NaOH muestran un efecto antimicrobiano eficaz inicial frente a Staphylococcus epidermidis.

TABLA 8

Dispositivo	Zona de inhibición (mm)
	Staph. epi.
Injerto vascular de Gortex (4 mm de diámetro)	22
Injerto vascular de Dacron (20 mm de diámetro)	33
Injerto vascular de Gelseal (8 mm de diámetro)	26
\hskip0.5cm Gortex: politetrafluoroetileno
\hskip0.5cm Dacron: poli(tetraftalato de polietileno)
\hskip0.5cm Gelseal: Dacron sellado con gelatina

Ejemplo 6 Eficacia de sondas vesicales impregnadas con antibiótico

Una combinación de agentes antimicrobianos se aplicó a sondas vesicales de polietileno de 16 Fr (sondas vesicales que se insertan suprapúbicamente) utilizando el método de impregnación de la presente invención. Las sondas se introdujeron durante una hora en una disolución de recubrimiento que contenía 15 mg de minociclina y 30 mg de rifampina por ml de mezcla de disolventes orgánicos (metanol más acetato de butilo, razón en volumen de 15 : 85), y 10 mg de NaOH por ml de metanol.

También se aplicó una combinación de agentes antimicrobianos a sondas vesicales de poliuretano de 18 Fr (sondas de nefrostomía que se insertan en el riñón) utilizando el método de impregnación de la presente invención. Las sondas se introdujeron durante una hora en una disolución de recubrimiento que contenía 25 mg de minociclina y 40 mg de rifampina por ml de mezcla de disolventes orgánicos (metanol más acetato de butilo, razón en volumen de 15 : 85), y 5 mg de NaOH por ml de metanol. Los datos mostrados a continuación en la tabla 9 indican que la sonda vesical de polietileno de 16 Fr impregnada con agente antimicrobiano es eficaz frente a Escherichia coli, pero no frente a Pseudomonas aeruginosa o Candida albicans. Los resultados también demuestran que la sonda vesical de poliuretano de 18 Fr impregnada con agente antimicrobiano es eficaz frente a Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y Candida albicans (zonas de inhibición superiores a 10 mm). Esto indica que el poliuretano generalmente es más receptivo a la impregnación que el polietileno.

TABLA 9

Dispositivo	Zona de inhibición (mm)
	E. coli	P. aerug.	Candida
Sondas vesicales de polietileno de 16 Fr	20	8	8
Sondas vesicales de poliuretano de 18 Fr	29	24	27

Ejemplo 7 Efecto de variar las concentraciones de NaOH y antibióticos en la disolución de impregnación sobre la eficacia antimicrobiana de catéteres vasculares de poliuretano de 7 Fr

Se variaron las concentraciones de NaOH y antibióticos en la disolución antimicrobiana y los diversos recubrimientos se aplicaron a catéteres vasculares de poliuretano de 7 Fr. El primer catéter no se expuso al proceso de recubrimiento. El segundo catéter se impregnó con una disolución de acetato de butilo, metanol y NaOH, pero no con agente antimicrobiano. El tercer catéter se impregnó con una disolución de acetato de butilo y metanol sin NaOH ni agente antimicrobiano. El cuarto catéter se introdujo en una disolución antimicrobiana que contenía 15 mg de minociclina y 30 mg de rifampina por ml de mezcla de disolventes orgánicos (metanol más acetato de butilo, razón en volumen de 15 : 85), sin NaOH. El quinto catéter se introdujo en una disolución antimicrobiana que contenía 15 mg de minociclina y 30 mg de rifampina por ml de mezcla de disolventes orgánicos (metanol más acetato de butilo, razón en volumen 15 : 85) y 10 mg de NaOH por ml de metanol. El sexto catéter se introdujo en una disolución antimicrobiana que contenía 25 mg de minociclina y 40 mg de rifampina por ml de mezcla de disolventes orgánicos (metanol más acetato de butilo, razón en volumen 15 : 85) y 5 mg de NaOH por ml de metanol. El séptimo catéter se introdujo en una disolución antimicrobiana que contenía 40 mg de minociclina y 80 mg de rifampina por ml de mezcla de disolventes orgánicos (metanol más acetato de butilo, razón en volumen de 15 : 85) y 5 mg de NaOH por ml de metanol. La tabla 10 muestra la eficacia antimicrobiana de cada uno de los catéteres recubiertos por las diversas disoluciones frente a Staphylococcus epidermidis, Pseudomonas aeruginosa y Candida albicans. La tabla 10 también muestra los niveles de minociclina y rifampina unidos al material del catéter impregnado.

TABLA 10

[Mino/Rif] \mug/ml	NaOH mg/ml	Zonas de inhibición (mm)
		Staph.epi.	P.aerug.	Candida	[Mino/Rif] \mug/cm de cat.
0/0	0	0 (catéter no procesado)
0/0	5	0 (catéter procesado con acetato de butilo/metanol y NaOH)
0/0	0	0 (catéter procesado con acetato de butilo/metanol pero sin NaOH)
15/30	0	27	10	12	35/25
15/30	10	33	14	13	N.R.
25/40	5	37	16	17	675/744
40/80	5	37	20	18	1377/1817
N.R. - No realizado

Estos hallazgos indican que la adición de NaOH y el aumento de la concentración de antibióticos en la disolución de recubrimiento aumentan la eficacia antimicrobiana de los catéteres recubiertos.

Ejemplo 8 Efecto de variar las concentraciones de NaOH y antibióticos en la disolución de impregnación sobre la eficacia antimicrobiana de sondas vesicales (Foley) de silicona de 18 Fr

Se variaron las concentraciones de NaOH y antibióticos en la disolución antimicrobiana y los diversos recubrimientos se aplicaron a sondas vesicales (Foley) de silicona de 18 Fr. La primera sonda se introdujo en una disolución antimicrobiana que contenía 15 mg de minociclina y 30 mg de rifampina por ml de mezcla de disolventes orgánicos (metanol más acetato de butilo, razón en volumen de 15 : 85) y 10 mg de NaOH por ml de metanol. La segunda sonda se introdujo en una disolución antimicrobiana que contenía 25 mg de minociclina y 40 mg de rifampina por ml de mezcla de disolventes orgánicos (metanol más acetato de butilo, razón en volumen 15 : 85) y 5 mg de NaOH por ml de metanol. La tercera sonda se introdujo en una disolución antimicrobiana que contenía 40 mg de minociclina y 80 mg de rifampina por ml de mezcla de disolventes orgánicos (metanol más acetato de butilo, razón en volumen 15 : 85) y 5 mg de NaOH por ml de metanol. La tabla 11 muestra la eficacia antimicrobiana de cada una de las sondas recubiertas por las diversas disoluciones frente a Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli y Candida albicans. La tabla 11 también muestra los niveles de minociclina y rifampina presentes en el material de la sonda impregnada.

TABLA 11

[Mino/Rif] \mug/ml	NaOH mg/ml	Zonas de inhibición (mm)
		P.aerug.	E.coli	Candida	[Mino/Rif] \mug/cm de cat.
15/30	10	17	21	17	718/N.R.
25/40	5	24	29	19	3263/4177
40/80	5	24	36	24	N.R.
N.R. - No realizado

Estos hallazgos indican que el aumento de la concentración de antibióticos en la disolución de recubrimiento generalmente conduce a una mayor eficacia antimicrobiana de las sondas recubiertas.

Ejemplo 9 Efecto de variar el tiempo de introducción de los catéteres vasculares de poliuretano de 7 Fr en la disolución de impregnación sobre la eficacia antimicrobiana

Se introdujeron catéteres vasculares de poliuretano de 7 Fr en dos disoluciones antimicrobianas diferentes durante diferentes periodos de tiempo. El primer grupo de catéteres se introdujo en una disolución que contenía 10 mg de minociclina y 30 mg de rifampina por ml de mezcla de disolventes orgánicos (metanol más acetato de butilo, razón en volumen de 15 : 85) y sin NaOH. El segundo grupo de catéteres se introdujo en una disolución antimicrobiana que contenía 25 mg de minociclina y 40 mg de rifampina por ml de mezcla de disolventes orgánicos (metanol más acetato de butilo, razón en volumen 15 : 85) y 5 mg de NaOH por ml de metanol. Los catéteres de cada grupo se introdujeron en la disolución durante periodos de 15, 30, 60 y 120 minutos para determinar el periodo de tiempo óptimo necesario para proporcionar un recubrimiento antimicrobiano eficaz, tal como se muestra en la tabla 12 a continuación.

TABLA 12

Zonas de inhibición (mm)
[Mino/Rif]	NaOH	Tiempo de introducción	Staph. epi.	P. aerug.	Candida	[Mino/Rif] \mug/cm
\mug/ml	mg/ml	(minutos)				de cat.
10/30	0	15	32	12	12	132/270
10/30	0	30	36	18	13	320/701
10/30	0	60	34	15	12	356/878
10/30	0	120	33	16	13	361/890

25/40	5	15	35	16	14	286/294
25/40	5	30	34	N.R.	15	520/537
25/40	5	60	33	16	15	739/841
25/40	5	120	33	15	16	N.R.
N.R. - No realizado

Estos resultados demuestran que los periodos más largos de introducción de los catéteres están asociados con niveles más elevados de antibióticos en los catéteres recubiertos (60 min > 30 min > 15 min). Sin embargo, no hay diferencias notables en la eficacia de los catéteres recubiertos por agentes antimicrobianos que se recubrieron durante 120 minutos frente a 60 minutos.

Ejemplo 10 Eficacia de catéteres vasculares de poliuretano de 7 Fr impregnados con una disolución antimicrobiana que incluye nafcilina o eritromicina

Catéteres vasculares de poliuretano de 7 Fr se recubrieron con nafcilina a una concentración de 10 mg/ml de una mezcla de disolventes orgánicos (acetato de butilo : metanol = 50 : 50) sin NaOH. Los catéteres vasculares de poliuretano de 7 Fr también se recubrieron con eritromicina a una concentración de 10 mg/ml de una mezcla de disolventes orgánicos (acetato de butilo : metanol = 50 : 50), sin NaOH. Las zonas de inhibición frente a Staphylococcus aureus se muestran a continuación en la tabla 13 y demuestran la eficacia de los catéteres impregnados con nafcilina y eritromicina (es decir, Z.I. > 10 mm).

TABLA 13

Antibiótico	Zona de inhibición (mm)
	Staph. aur.
Nafcilina	25
Eritromicina	17

Ejemplo 11 Eficacia de diversas sondas vesicales poliméricas impregnadas con antibiótico

Las sondas vesicales (de vejiga) se introdujeron durante una hora en una disolución de recubrimiento que contenía 25 mg de minociclina y 40 mg de rifampina por ml de mezcla de disolventes orgánicos (metanol más acetato de butilo, razón en volumen 15 : 85) y 5 mg de NaOH por ml de metanol. Los resultados se muestran a continuación:

\newpage

Sonda	Zona de inhibición frente a Enterococcus (mm)
Caucho rojo (12 Fr)	28
Látex de caucho recubierto con teflón (16 Fr)	27
Látex recubierto con silicona (18 Fr)	30
Plástico (12 Fr)	25

Los resultados demuestran que los catéteres que constan de los materiales anteriores y que están impregnados con el recubrimiento antimicrobiano especificado son eficaces frente a las bacterias Enterococcus faecalis (es decir, Z.I. > 10 mm).

Por tanto, la presente invención está bien adaptada para llevar a cabo los objetos y lograr los fines y ventajas mencionados, así como otros inherentes a ella. Aunque para la descripción se facilitan las realizaciones de la invención preferidas en la actualidad, los expertos en la técnica sugerirán fácilmente numerosos cambios en los detalles y que están englobados dentro de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

1. Método para impregnar un implante médico no metálico con un agente antimicrobiano que comprende las etapas de:

: formar una composición antimicrobiana de una concentración eficaz para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos y fúngicos con relación a implantes no recubiertos disolviendo el agente antimicrobiano en un disolvente orgánico;

: añadir un agente de penetración a la composición;

: añadir un agente alcalinizante a la composición; y

: aplicar la composición antimicrobiana al menos a una parte del implante médico en condiciones en las que la composición antimicrobiana penetre en el material del implante médico.

2. Método para impregnar un implante médico no metálico según la reivindicación 1, en el que el agente alcalinizante se selecciona del grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amoniaco en agua, dietilamina y trietilamina.

3. Método para impregnar un implante médico no metálico según la reivindicación 1, en el que el agente alcalinizante comprende hidróxido de sodio.

4. Método para impregnar un implante médico no metálico según la reivindicación 1, que comprende además la etapa de calentar la disolución.

5. Método para impregnar un implante médico no metálico según la reivindicación 4, en el que la disolución se calienta hasta una temperatura de entre aproximadamente 30ºC y 70ºC.

6. Método para impregnar un implante médico no metálico según la reivindicación 1, en el que la etapa de aplicar la composición antimicrobiana al implante médico comprende introducir el implante en la composición durante un periodo de entre 15 y 120 minutos y extraer el implante médico impregnado de la composición antimicrobiana.

7. Método para impregnar un implante médico no metálico según la reivindicación 6, en el que el implante médico se introduce en la disolución durante un periodo de aproximadamente 60 minutos.

8. Método para impregnar un implante médico no metálico según la reivindicación 1, que comprende además las etapas de enjuagar con un líquido y purgar el implante médico impregnado.

9. Método para impregnar un implante médico no metálico según la reivindicación 1, en el que los microorganismos bacterianos y fúngicos se seleccionan del grupo que consiste en bacterias gram-positivas, bacilos gram-negativos y Candida.

10. Método para impregnar un implante médico no metálico según la reivindicación 1, en el que el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en alcoholes, cetonas, éteres, aldehídos, acetonitrilo, ácido acético, cloruro de metileno y cloroformo.

11. Método para impregnar un implante médico no metálico según la reivindicación 10, en el que el disolvente orgánico es metanol.

12. Método para impregnar un implante médico no metálico según la reivindicación 1, en el que el agente de penetración se selecciona del grupo que consiste en ésteres, cetonas, cloruro de metileno y cloroformo.

13. Método para impregnar un implante médico no metálico según la reivindicación 12, en el que el agente de penetración es un éster seleccionado del grupo que consiste en acetato de butilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de amilo y combinaciones de los mismos.

14. Método para impregnar un implante médico no metálico según la reivindicación 1, en el que la etapa de formar una composición antimicrobiana comprende además añadir una sal que muestre una fuerza iónica alta.

15. Método para impregnar un implante médico no metálico según la reivindicación 1, en el que el implante médico está hecho de un material seleccionado del grupo que consiste en silicona, poliuretano, polietileno, politetrafluoroetileno, poli(tetraftalato de etileno) y poli(tetraftalato de etileno) sellado con gelatina, colágeno o albúmina.

16. Método para impregnar un implante médico no metálico según la reivindicación 1, en el que el implante médico es un catéter vascular seleccionado del grupo que consiste en catéteres venosos centrales que pueden insertarse periféricamente, catéteres de diálisis, catéteres venosos centrales tunelizados de larga duración, catéteres venosos periféricos, catéteres venosos centrales de corta duración, catéteres arteriales y catéteres de Swan-Ganz de la arteria pulmonar.

17. Método para impregnar un implante médico no metálico según la reivindicación 1, en el que el implante médico es una sonda vesical.

18. Método para impregnar un implante médico no metálico según la reivindicación 1, en el que el implante médico es un injerto vascular.

19. Método para impregnar un implante médico no metálico según la reivindicación 1, en el que el implante médico se selecciona del grupo que consiste en vías de acceso de catéter vascular, tubos de drenaje de heridas, derivaciones en caso de hidrocefalia, catéteres de diálisis peritoneal, cápsulas para marcapasos, esfínteres urinarios artificiales, artroplastias pequeñas o temporales, dilatadores urinarios, dispositivos urinarios de larga duración, dispositivos urinarios de unión a tejido, prótesis peneanas y válvulas cardíacas.

20. Método para impregnar un implante médico no metálico según la reivindicación 1, en el que el agente antimicrobiano se selecciona del grupo que consiste en antibióticos, antisépticos, desinfectantes y restos sintéticos.

21. Método para impregnar un implante médico no metálico según la reivindicación 20, en el que el agente antimicrobiano es un antibiótico seleccionado del grupo que consiste en tetraciclinas, penicilinas, macrólidos, rifampina y combinaciones de los mismos.

22. Método para impregnar un implante médico no metálico según la reivindicación 20, en el que el agente antimicrobiano es un antibiótico que comprende una combinación de minociclina y rifampina.

23. Método para impregnar un implante médico no metálico según la reivindicación 20, en el que el agente antimicrobiano es un antiséptico que comprende hexaclorofeno.

24. Método para impregnar un implante médico no metálico según la reivindicación 1, en el que el implante médico no metálico es un catéter formado de un material polimérico con un agente antimicrobiano que comprende las etapas de:

: formar una disolución antimicrobiana de una concentración eficaz para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos y fúngicos con relación a implantes no recubiertos disolviendo un agente alcalinizante seleccionado del grupo que consiste en hidróxido de sodio e hidróxido de potasio en metanol, disolviendo minociclina y rifampina en la disolución, añadiendo un agente de penetración seleccionado del grupo que consiste en acetato de butilo, acetato de etilo y combinaciones de los mismos a la disolución;

: calentar la disolución antimicrobiana hasta una temperatura de entre aproximadamente 30ºC y 70ºC;

: introducir al menos una parte del catéter en dicha disolución antimicrobiana en condiciones en las que la disolución antimicrobiana penetre en el material polimérico del catéter; y

: extraer el catéter de la disolución.

25. Método para impregnar un catéter según la reivindicación 24, en el que el material polimérico se selecciona del grupo que consiste en caucho, plástico, silicona, poliuretano, polietileno, politetrafluoroetileno, poli(tetraftalato de etileno) y poli(tetraftalato de etileno) sellado con gelatina, colágeno o albúmina.

26. Método para impregnar un catéter según la reivindicación 24, en el que los microorganismos bacterianos y fúngicos se seleccionan del grupo que consiste en bacterias gram-positivas, bacilos gram-negativos y Candida.

27. Método para impregnar un implante médico no metálico según la reivindicación 1, en el que el implante médico no metálico es un catéter formado de un material polimérico con un agente antimicrobiano que comprende las etapas de:

: formar una disolución antimicrobiana de una concentración eficaz para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos y fúngicos con relación a implantes no recubiertos disolviendo un agente alcalinizante seleccionado del grupo que consiste en hidróxido de sodio e hidróxido de potasio en metanol, disolviendo minociclina y rifampina en la disolución, añadiendo un agente cloruro de metileno a la disolución;

: extraer el catéter de la disolución.

28. Método para impregnar un catéter según la reivindicación 27, en el que el material polimérico se selecciona del grupo que consiste en silicona, poliuretano, polietileno, politetrafluoroetileno, poli(tetraftalato de etileno) y poli(tetraftalato de etileno) sellado con gelatina, colágeno o albúmina.

29. Método para impregnar un catéter según la reivindicación 27, en el que los microorganismos bacterianos y fúngicos se seleccionan del grupo que consiste en bacterias gram-positivas, bacilos gram-negativos y Candida.

30. Dispositivo médico implantable que comprende:

: un implante médico que comprende un material no metálico; y

: una composición antimicrobiana, de una concentración eficaz para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos y fúngicos, con relación a implantes no recubiertos, recubriendo la superficie del implante e impregnando el material no metálico del implante médico;

: en el que la composición antimicrobiana comprende una mezcla de un agente antimicrobiano, un disolvente orgánico, un agente de penetración y un agente alcalinizante.

31. Dispositivo médico implantable según la reivindicación 30, en el que los microorganismos bacterianos y fúngicos se seleccionan del grupo que consiste en estafilococos, otras bacterias gram-positivas, bacilos gram-negativos y Candida.

32. Dispositivo médico implantable según la reivindicación 30, en el que el material no metálico se selecciona del grupo que consiste en caucho, plástico, silicona, poliuretano, polietileno, politetrafluoroetileno y poli(tetraftalato de etileno) y poli(tetraftalato de etileno) sellado con gelatina, colágeno o albúmina.

33. Dispositivo médico implantable según la reivindicación 30, en el que el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en alcoholes, cetonas, éteres, aldehídos, acetonitrilo, ácido acético, cloruro de metileno y cloroformo.

34. Dispositivo médico implantable según la reivindicación 33, en el que el disolvente orgánico es metanol.

35. Dispositivo médico implantable según la reivindicación 30, en el que el agente de penetración se selecciona del grupo que consiste en ésteres, cetonas, cloruro de metileno y cloroformo.

36. Dispositivo médico implantable según la reivindicación 35, en el que el agente de penetración se selecciona del grupo que consiste en acetato de butilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de amilo y combinaciones de los mismos.

37. Dispositivo médico implantable según la reivindicación 30, en el que el agente alcalinizante se selecciona del grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amoniaco en agua, dietilamina y trietilamina.

38. Dispositivo médico implantable según la reivindicación 30, en el que el agente alcalinizante comprende hidróxido de sodio.

39. Dispositivo médico implantable según la reivindicación 30, en el que la mezcla comprende además una sal que muestra una fuerza iónica alta.

40. Dispositivo médico implantable según la reivindicación 30, en el que el agente antimicrobiano se selecciona del grupo que consiste en antibióticos, antisépticos, desinfectantes y restos sintéticos.

41. Dispositivo médico implantable según la reivindicación 40, en el que el agente antimicrobiano es un antibiótico seleccionado del grupo que consiste en tetraciclinas, penicilinas, macrólidos, rifampina y combinaciones de los mismos.

42. Dispositivo médico implantable según la reivindicación 40, en el que el agente antimicrobiano es un antibiótico que comprende una combinación de minociclina y rifampina.

43. Dispositivo médico implantable según la reivindicación 40, en el que el agente antimicrobiano es un antiséptico que comprende hexaclorofeno.

44. Dispositivo médico implantable según la reivindicación 30, en el que el implante médico es una sonda vesical.

45. Dispositivo médico implantable según la reivindicación 30, en el que el implante médico es un catéter vascular seleccionado del grupo que consiste en catéteres venosos centrales que pueden insertarse periféricamente, catéteres de diálisis, catéteres venosos centrales tunelizados de larga duración, catéteres venosos periféricos, catéteres venosos centrales de corta duración, catéteres arteriales y catéteres de Swan-Ganz de la arteria pulmonar.

46. Dispositivo médico implantable según la reivindicación 30, en el que el implante médico es un injerto vascular.

47. Dispositivo médico implantable según la reivindicación 30, en el que el implante médico se selecciona del grupo que consiste en vías de acceso de catéter vascular, tubos de drenaje de heridas, derivaciones en caso de hidrocefalia, catéteres de diálisis peritoneal, cápsulas para marcapasos, esfínteres urinarios artificiales, artroplastias pequeñas o temporales, dilatadores urinarios, dispositivos urinarios de larga duración, dispositivos urinarios de unión a tejido, prótesis peneanas y válvulas cardíacas.

48. Método para impregnar un implante médico no metálico según la reivindicación 1, en el que el implante médico está hecho de caucho o plástico.

49. Método para impregnar un catéter según la reivindicación 25 ó 28, en el que el implante médico está hecho de caucho o plástico.

50. Dispositivo médico implantable según la reivindicación 30, en el que el implante médico está hecho de caucho o plástico.