ES2248991T3 - Preparacion combinada que comprende celulas derivadas de monocitos y farmacos quimioterapeuticos para el tratamiento de enfermedades neoplasicas o infecciosas. - Google Patents

Preparacion combinada que comprende celulas derivadas de monocitos y farmacos quimioterapeuticos para el tratamiento de enfermedades neoplasicas o infecciosas.

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Abstract

Preparación combinada que contiene como sustancia activa los siguientes componentes individuales, en forma yuxtapuesta: - células derivadas de monocitos que son macrófagos o células dendríticas obtenidas mediante cultivo en presencia de linfocitos, particularmente macrófagos citotóxicos, - fármacos quimioterapéuticos, para su utilización simultánea para el tratamiento del cáncer o de las enfermedades infecciosas, o para su utilización separada o secuencial, en la que el intervalo de tiempo entre la administración de las células derivadas de monocitos y la administración del fármaco quimioterapéutico está comprendido entre un día y dos meses.

Description

Preparación combinada que comprende células derivadas de monocitos y fármacos quimioterapéuticos para el tratamiento de enfermedades neoplásicas o infecciosas.
La presente invención se refiere a una nueva preparación combinada para el tratamiento de enfermedades neoplásicas o infecciosas.
La presente invención describe secuencias de tratamientos convencionales del cáncer o de infecciones y de inmunoterapias que revierten o previenen la quimiorresistencia y que permiten respuestas terapéuticas de larga duración.
En la terapia convencional, las células tumorales residuales o los agentes infecciosos no resultan dañados debido a la quimiorresistencia o debido al hecho de que estas células se encuentran cubiertas en áreas protegidas o se localizan en áreas hipóxicas pobremente vascularizadas y no accesibles a los tratamientos convencionales. La inestabilidad genética y heterogeneidad de los tumores y de los microorganismos en efecto permiten que se adapten y desarrollen resistencia a las terapias.
Los efectos beneficiosos de la quimioterapia pueden verse comprometidos por mecanismos celulares que permiten que los agentes infecciosos o que el tejido neoplásico eludan la toxicidad de los fármacos. En algunos casos, se ha observado resistencia pleiotrópica a una diversidad de fármacos no relacionados y este fenómeno se ha denominado resistencia multifármaco.
La resistencia a la quimioterapia, sea intrínseca o adquirida, es una causa importante de fracaso del tratamiento curativo de las infecciones crónicas o de los tumores malignos neoplásicos. Entre los agentes anticáncer más activos utilizados en el tratamiento de los tumores malignos hematológicos se encuentran algunos fármacos naturales derivados de toxinas, tales como la antraciclina daunorubicina o la adriamicina, las epipodofilotoxinas, derivados de taxoter, el alcaloide de la vinca llamado vincristina, el cisplatino y los fluorouracilos.
El desarrollo de la resistencia cruzada a estos fármacos estructural y funcionalmente no relacionados, denominada resistencia multifármaco, se observa frecuentemente en la segunda o tercera intención de tratamiento citotóxico del cáncer.
La resistencia a múltiples fármacos de los agentes infecciosos y particularmente de las bacterias a antibióticos, tales como las penicilinas, \beta-lactaminas, cefalosporinas, aminoglucósidos, macrólidos y sulfamidas, se observa con creciente frecuencia en los hospitales.
Las células derivadas de monocitos (MDCs) son células inmunológicas, tales como las que se obtienen mediante el cultivo de células sanguíneas mononucleares en plástico no adherente permeable a los gases o en bolsas de teflón durante 5 a 10 días a 37ºC en atmósfera de O_{2}/CO_{2}. Su medio de cultivo (RPMI, IMDM, AIM5 (Gibco) o X-VIVO (Biowhittaker)) finalmente contiene citoquinas o ligandos, tal como se define en las patentes nº PCT/EP93/01232, nº WO94/26875 o nº EP 97/02703 o en los artículos indicados a continuación:
\bullet
"Autologous lymphocytes prevent the death of monocytes in culture and promote, as do GM-CSF, IL-3 and M-CSF, their differentiation into macrophages" (Lopez M., Martinache Ch., Canepa S., Chokri M., Scotto F., Bartholeyns J.; J. of Immunological Methods 159:29-38, 1993);
\bullet
"Immune therapy with macrophages: Present status and critical requirements for implementation" (Bartholeyns J., Romet-Lemonne J.L., Chokri M., Lopez M.; Immunobiol. 195:550-562, 1996);
\bullet
"In vitro generation of CD83^{+} human blood dendritic cells for active tumor immunotherapy" (Thurnher M., Papesh C., Ramoner R., Gastlt G. et al.; Experimental Hematology 25:232-237, 1997);
\bullet
"Dendritic cells as adyuvants for immune-mediated resistance to tumors" (Schuler G. y Steinman R.M.; J. Exp. Med. 186:1183-1187, 1997).
Todas estas solicitudes de patente y artículos se incluyen en la presente memoria como referencia.
Pueden activarse mediante INF-\gamma al final del cultivo con el fin de obtener en particular macrófagos citotóxicos. Pueden centrifugarse con el fin de concentrarlos y purificarlos antes de la resuspensión en solución isotónica.
Las células derivadas de monocitos (MDCs) pueden ser macrófagos asesinos, células fagocíticas, factores de crecimiento y células que liberan citoquinas, o células dendríticas, según sus condiciones de diferenciación. Las células dendríticas pueden, por ejemplo, obtenerse tal como se describe en "In vitro generation of CD83^{+} human blood dendritic cells for active tumor immunotherapy" (Thurnher M., Papesh C., Ramoner R., Gastlt G. et al.; Experimental Hematology 25:232-237, 1997) y "Dendritic cells as adyuvants for mediated resistance to tumors" (Schuler G. y Steinman R.M.; J. Exp. Med. 186:1183-1187, 1997) y en la patente EP nº 97/02703.
Además, las células derivadas de monocitos activadas (macrófagos) pueden utilizarse para administrar agentes terapéuticos en sitios de tumor o en sitios infecciosos. La patente WO nº 96/22781 A describe un procedimiento para la obtención de macrófagos o de otras células derivadas de monocitos mediante el cultivo de monocitos sanguíneos. Puede añadirse IFN\gamma al final del cultivo con el fin de activar las células derivadas de monocitos. Después del cultivo se lleva a cabo una etapa de elutriación, permitiendo la purificación de las células derivadas de monocitos.
La referencia Hennemann y Andreesen, Clinical Immunotherapeutics, 1996 (294-308, 5 de abril de 1996): monocyte/macrophage activation by immunoestimulators, presenta componentes con un papel inmunoestimulatorio sobre los monocitos y los macrófagos, con el fin de utilizar estas células para la inmunoterapia. Los autores describen la activación in vivo e in vitro de los macrófagos.
Hennemann et al., Journal of Immunotherapy (1997, 365-371): Adoptive immunotherapy with tumor-cytotoxic Macrophages derived from recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (rhuGM-CSF) mobilized peripheral blood monocytes, describe propiedades de los macrófagos generados in vitro. Tras un pretratamiento de los pacientes con o sin rhuGM-CSF, se llevó a cabo la generación in vitro de los macrófagos a partir de los monocitos sanguíneos de pacientes. Los macrófagos obtenidos tras la movilización de GM-CSF eran más abundantes pero presentaban una actividad citotóxica inferior que aquellos obtenidos sin pretratamiento.
Takeda et al., Biotherapy 7:47-54 (1994): the effect of local immunotheraphy for breast cancer using a mixture of OK 432 and fibrinogen supplemented with activated macrophages) presenta una inmunoterapia local que utiliza una mezcla de 3 componentes: OK 432 (una cepa atenuada de Streptococcus), fibrinógeno y "macrófagos activados". Anteriormente se había demostrado que OK 432 inducía un efecto antitumoral en asociación con el fibrinógeno. Se prepararon "macrófagos activados" a partir de células sanguíneas periféricas. Esta composición resultaba efectiva al inyectarse intratumoralmente.
Uno de los objetivos de la invención es proporcionar una preparación combinada de sustancias activas bajo la forma de componentes individuales para la utilización simultánea, separada o secuencial, en el tratamiento del cáncer o de enfermedades infecciosas.
Otro objetivo de la invención es proporcionar la utilización de una combinación de sustancias activas para la preparación de un fármaco para el tratamiento del cáncer residual resistente al tratamiento antibiótico.
La invención se refiere a una preparación combinada que contiene, como sustancia activa, los siguientes componentes individuales, en forma yuxtapuesta:
- células derivadas de monocitos, particularmente macrófagos citotóxicos,
- fármacos quimioterapéuticos,
para la utilización simultánea, separada o secuencial, para el tratamiento del cáncer o de las enfermedades infecciosas.
El presente tratamiento consiste en la inyección local o sistémica de macrófagos autólogos activados (células asesinas MAK®) o de células derivadas de monocitos que tienen acceso a áreas lesionadas, y en particular a áreas hipóxicas, donde tienden a concentrarse.
Dicho tratamiento puede llevarse a cabo tras un primer fracaso y recaída tras las quimioterapias, o antes de la quimioterapia, con el fin de prevenir la quimiorresistencia. El tratamiento local con los fármacos quimioterapéuticos provoca la necrosis celular y la liberación de quimioquinas que atraen y reclutan activamente macrófagos y células derivadas de monocitos. Por lo tanto, la combinación de quimioterapia con la inmunoterapia con macrófagos puede sinérgicamente incrementar la citotoxicidad e incrementar la respuesta inmunológica, previniendo simultáneamente el establecimiento de resistencia. Además de un primer tratamiento de combinación del enfoque convencional con la inmunoterapia, puede proponerse terapia adoptiva con macrófagos tras el fracaso y recaída.
Se muestra en toda la invención que la inyección local o sistémica de células derivadas de monocitos activadas, o de macrófagos, restaura las respuestas clínicas a los fármacos citotóxicos para los que anteriormente se había demostrado resistencia, o previene la aparición de quimiorresistencia.
La presente invención también muestra que las células derivadas de monocitos activadas pueden superar dicha resistencia y actuar en sinergia en la terapia.
Los dos ingredientes activos de la preparación combinada nunca se han utilizado para provocar un nuevo efecto conjunto y no son conocidos como composición.
Los ingredientes activos que se administran simultánea, separada o secuencialmente, de acuerdo con la invención, no representan un mero agregado de agentes conocidos, sino una nueva combinación con la sorprendente y valiosa propiedad de que la inmunoterapia con células derivadas de monocitos modifica la quimiorresistencia/quimiosensibilidad y proporciona un nuevo tratamiento efectivo (respuesta parcial o completa) con un protocolo similar de quimioterapia. Además, se observa sinergia entre las células derivadas de monocitos y la quimioterapia.
Debe enfatizarse que la preparación combinada también designada como yuxtaposición significa que los componentes de la preparación combinada no necesitan encontrarse presentes como unión, por ejemplo en una composición, para poder encontrarse disponibles para su aplicación separada o secuencial. De esta manera, la expresión "yuxtapuesta" implica que no resulta necesariamente una combinación verdadera, a la vista de la separación física de los componentes.
En una preparación combinada ventajosa de la invención, las células derivadas de monocitos contienen fármacos quimioterapéuticos.
En otra preparación combinada ventajosa de la invención, las células derivadas de monocitos son tales como las preparadas de acuerdo con el procedimiento que comprende las etapas
siguientes:
1) recuperación de células mononucleares derivadas directamente de sangre mediante aféresis sanguínea o de la recolección de bolsas de sangre, seguida si resulta necesario por su centrifugación, con el fin de eliminar una parte sustancial de los glóbulos rojos, granulocitos y plaquetas, y recolección de los leucocitos sanguíneos periféricos;
2) lavado de los leucocitos sanguíneos periféricos obtenidos en las etapas anteriores, por ejemplo mediante centrifugación (con el fin de eliminar el 90% de las plaquetas, glóbulos rojos y residuos) con el fin de obtener células mononucleares;
3) resuspensión de las células mononucleares totales (monocitos + linfocitos) obtenidos en la etapa anterior en el medio de cultivo (tipo RPMI o IMDM) a una densidad comprendida entre 10^{6} y 2x10^{7} células/ml; posiblemente completada con citoquinas y/o con suero autólogo, y cultivo durante 5 a 10 días a 37ºC bajo atmósfera de O_{2}/CO_{2} en bolsas hidrofóbicas permeables a los gases, con el fin de obtener células derivadas de monocitos y linfocitos contaminantes.
De acuerdo con una preparación combinada ventajosa, el fármaco quimioterapéutico se selecciona de entre compuestos citotóxicos, tales como antraciclinas, daunorubicina, adriamicina, derivados de taxoter, alcaloides de la vinca, vincristina, carmustina, cisplatino, fluorouracilos, compuestos citostáticos, tales como inhibidores de poliamina, inhibidores de topoisomerasa, tamoxifeno, prodasona o sandostatina, o compuestos inductores de apoptosis, tales como butirato sódico o mitomicina C, antibióticos, tales como penicilinas, \beta-lactaminas, cefalosporinas, ciclinas, aminoglucósidos, macrólidos o sulfamidas, o fármacos antivirales, tales como AZT, inhibidores de proteasa o aciclovir, retrovir o foscarnet.
De acuerdo con una realización ventajosa, en la preparación combinada de la invención, las células derivadas de monocitos y los fármacos quimioterapéuticos se encuentran en forma de soluciones inyectables.
En otra realización ventajosa de la invención, en la preparación combinada, las soluciones inyectables se encuentran en forma de soluciones localmente inyectables.
En otra realización ventajosa en la preparación combinada de la invención, las soluciones inyectables se encuentran en forma de soluciones sistémicamente inyectables.
En otra preparación combinada ventajosa de la invención, las células derivadas de monocitos deben administrarse a una dosis comprendida entre aproximadamente 10^{7} y aproximadamente 10^{10} células derivadas de monocitos por inyección.
En otra preparación combinada ventajosa de la invención, las células derivadas de monocitos deben administrarse a una dosis comprendida entre aproximadamente 10^{8} y aproximadamente 10^{9}.
En otra preparación combinada ventajosa de la invención, las células derivadas de monocitos deben administrarse de una manera repetida hasta diez veces, estando comprendido el intervalo entre cada administración entre tres días y dos meses.
En otra preparación combinada ventajosa de la invención, el fármaco quimioterapéutico debe administrarse a una dosis comprendida entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1.000 mg/día.
En otra preparación combinada ventajosa de la invención, en el caso de la administración de un fármaco seleccionado de entre fármaco antiviral, fármacos citotóxicos o antibióticos, dicho fármaco debe administrarse a una dosis comprendida entre aproximadamente 10 y aproximadamente 1.000 mg/día.
Más específicamente, en el caso de compuestos citotóxicos, tales como vincristina, taxol, carmustina, daunorubicina, adriamicina, cisplatino, fluorouracilo, deben administrarse a una dosis comprendida entre aproximadamente 10 y aproximadamente 500 mg/día.
En el caso de fármacos antivirales, tales como retrovir, aciclovir, foscarnet, dicho fármaco debe administrarse a una dosis comprendida entre aproximadamente 20 y aproximadamente 500 mg/día.
En el caso de antibióticos, tales como penicilinas, cefalosporina, sulfamidas, ciclinas, dicho fármaco debe administrarse a una dosis comprendida entre 10 y aproximadamente 1.000 mg/día.
En otra preparación combinada ventajosa de la invención, en el caso de la administración de un fármaco seleccionado de entre los compuestos citostáticos, los compuestos inductores de apoptosis o las citoquinas, dicho fármaco debe administrarse a una dosis comprendida entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 mg/día.
En el caso de los compuestos citostáticos, tales como amoxifeno, prodasona, sandostatina, inhibidores de poliamina o compuestos inductores de apoptosis, tales como butirato sódico o mitomicina C, dicho fármaco debe administrarse a una dosis comprendida entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 mg/día.
En otra preparación combinada ventajosa de la invención, el fármaco quimioterapéutico debe administrarse de una manera repetida hasta 10 veces, estando comprendido el intervalo entre cada administración entre un día y dos meses.
En otra preparación combinada ventajosa de la invención, el fármaco quimioterapéutico y las células derivadas de monocitos deben inyectarse simultáneamente.
En otra preparación combinada ventajosa de la invención, el fármaco quimioterapéutico y las células derivadas de monocitos deben administrarse de manera secuencial, administrándose el fármaco quimioterapéutico antes que las células derivadas de monocitos.
En otra preparación combinada ventajosa de la invención, el intervalo de tiempo entre la administración de las células derivadas de monocitos y la administración de los fármacos quimioterapéuticos está comprendido entre un día y dos meses.
En otra preparación combinada ventajosa de la invención, las células derivadas de monocitos y el fármaco quimioterapéutico deben administrarse secuencialmente, administrándose las células derivadas de monocitos antes que el fármaco quimioterapéutico.
En otra preparación combinada ventajosa de la invención, las células derivadas de monocitos deben administrarse antes de la administración de una vacuna dirigida a antígenos tumorales o infecciosos, estando la administración de las células derivadas de monocitos posiblemente precedida por un tratamiento de quimioterapia.
En una realización ventajosa de la invención, las células derivadas de monocitos deben administrarse antes de la administración de la vacuna, siendo el intervalo entre las administraciones respectivas de, por ejemplo, una semana a tres meses. La administración de vacuna puede repetirse varias veces para obtener una inmunización óptima, de acuerdo con los procedimientos clásicos. En este caso, la administración de las células derivadas de monocitos puede considerarse como el cebado para la reacción con el antígeno y la administración o administraciones de la vacuna como un refuerzo de las respuestas inmunológicas.
En otra realización ventajosa de la invención, los pacientes en primer lugar deben tratarse con fármacos quimioterapéuticos convencionales, siguiendo secuencialmente a este tratamiento la administración de células derivadas de monocitos y después la administración de vacuna como refuerzo, con el fin de inducir la inmunización óptima contra el cáncer o la enfermedad infecciosa.
En otra preparación combinada ventajosa de la invención, el intervalo de tiempo comprendido entre la administración del fármaco quimioterapéutico y la administración de las células derivadas de monocitos es de un día a dos meses.
En otra preparación combinada ventajosa de la invención, después de la administración de células derivadas de monocitos se administra el fármaco quimioterapéutico.
En otra preparación combinada ventajosa de la invención, el intervalo de tiempo entre la administración de las células derivadas de monocitos y la administración de los fármacos quimioterapéuticos es de un día a dos meses.
La invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento del cáncer residual resistente a quimioterapia o de enfermedades infecciosas resistentes a quimioterapia, que comprende la utilización de una preparación combinada de la invención.
La invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de enfermedades infecciosas resistentes al tratamiento antibiótico, que comprende la utilización de una preparación combinada de la invención.
Las células derivadas de monocitos que están implicadas en la invención, pueden ser macrófagos activados y/o células presentadoras de antígeno derivadas de monocitos.
De acuerdo con una realización ventajosa, la preparación combinada de la invención comprende células derivadas de monocitos, cargadas con una compleja mezcla de antígenos, y una vacuna que contiene antígenos purificados.
También se hará referencia a las células derivadas de monocitos cargadas con una compleja mezcla de antígenos como "la vacuna celular".
Las células derivadas de monocitos pueden ser macrófagos o células dendríticas derivadas de monocitos sanguíneos, cultivados en presencia de linfocitos.
La expresión "una compleja mezcla de antígenos" designa antígenos con un gran espectro de especificidad para agentes infecciosos o células tumorales.
Respecto a la vacuna que contiene antígenos purificados, su especificidad se encuentra restringida a uno o a unos cuantos epítopos del agente diana (agente infeccioso o células tumorales).
De acuerdo con una realización ventajosa, cuando los macrófagos o células dendríticas derivadas de monocitos sanguíneos se cultivan en presencia de linfocitos, dichos linfocitos son linfocitos T (tipos CD4^{+} y CD8^{+}) y células asesinas naturales (células NK) generadas durante el cocultivo. Estos linfocitos y células NK pueden recuperarse y posiblemente expandirse ex vivo, para la inyección simultánea o secuencial con dichas células derivadas de monocitos (cargadas con una mezcla compleja de antígenos).
En una realización particular, el seguimiento inmunológico de pacientes tratados con vacunas que contienen antígenos purificados, permite la detección e identificación de la respuesta celular específica frente a antígenos convencionales. La respuesta específica útil de las células T puede amplificarse ex vivo. Las células derivadas de monocitos que presentan una mezcla de antígenos complementarios pueden diseñarse entonces para evitar el desarrollo de virus o tumores inmunorresistentes.
En la secuencia óptima de dicha vacuna celular y de dicha vacuna que contiene antígenos purificados, dicha vacuna que contiene antígenos purificados se utiliza como refuerzo para conseguir una memoria inmunológica frente a las infecciones o enfermedad tumoral diana.
La preparación combinada anteriormente definida de la invención induce respuestas celulares y humorales frente al cáncer y los antígenos virales.
De acuerdo con otra realización ventajosa, la vacuna que contiene antígenos purificados se inyecta primero, seguido de la inyección de la vacuna celular.
Las figuras 1 y 2 representan la sinergia in vitro entre la quimioterapia (utilización de cisplatino) y la citotoxicidad de los macrófagos (MAK) en el tumor carcinoma ovárico humano (IGR-OV1).
La figura 1 corresponde al tumor quimiosensible y la figura 2 corresponde al tumor quimiorresistente.
Las células tumorales se cultivaron durante 3 días en cocultivo a 37ºC y 5% de CO_{2} a partir de un inóculo inicial de 10^{5} células, bajo las condiciones siguientes:
- presencia de cisplatino,
- presencia de macrófagos humanos,
- presencia de cisplatino y macrófagos humanos.
El porcentaje de supervivencia de las células tumorales se midió de acuerdo con el procedimiento descrito en "Feasibility of drug screening with panels of human tumor cell lines using a microculture tetrazolium assay" (Alley M.C., Scudiero D.A., Monks A. et al.; Cancer Res. 48:489-501 (1988)) y se representa gráficamente frente a la dosis de cisplatino (abscisa) en la probeta de ensayo (concentración molar).
La cantidad de macrófagos utilizados en el experimento era constante.
La proporción inicial entre macrófagos y células tumorales era de 4/1 para la figura 1, y de 1/1 para la figura 2.
La línea punteada corresponde a la adición de solo macrófagos.
La curva con círculos abiertos corresponde a la adición de solo cisplatino.
La curva con cuadrados negros corresponde a la adición de macrófagos y cisplatino.
La curva con triángulos blancos corresponde a la adición teórica de los efectos de solo macrófagos, más solo cisplatino.
En la figura 2, la curva con círculos blancos y la curva con triángulos blancos se han superpuesto.
Se observaron efectos aditivos de los macrófagos y el cisplatino en las células tumorales quimiosensibles. Se observó sinergia o potenciación de los macrófagos y el cisplatino en el tumor quimiorresistente.
La figura 3 representa el porcentaje de supervivencia celular como función de la concentración de cisplatino (M).
La curva con círculos blancos corresponde a la utilización de solo cisplatino.
La curva con línea continua corresponde a la utilización de solo MAK.
La curva con cuadrados negros corresponde a la utilización de la combinación de MAK seguida de cisplatino.
La curva con triángulos blancos corresponde a la curva teórica de adición de un tratamiento con solo MAK y un tratamiento con solo cisplatino.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes describen algunas aplicaciones de la invención:
1) La sinergia entre la inmunoterapia con macrófagos y la quimioterapia ha sido demostrada in vitro en una línea celular de tumor carcinoma. La sensibilidad relativa de una línea celular de tumor ovárico humano y una línea derivada resistente al cisplatino ha sido documentada, así como la citotoxicidad de los macrófagos activados sobre dichas líneas. Se han documentado los efectos antitumorales aditivos para macrófagos y cisplatino, permitiendo una respuesta de dosis efectiva con niveles más bajos del fármaco, tal como se muestra en las figuras 1 y 2.
La línea celular de cáncer ovárico humano I6R-OV1/DDP se hizo resistente al cisplatino mediante la exposición continua a concentraciones crecientes del mismo (Fajac A. et al., Cisplatin induced apoptosis and p.53 gene status in a cisplatin resistant human ovarian carcinoma cell line. Int. J. Cancer 68:67-74 (1996)). Las células se cultivaron a 37ºC, 5% de CO_{2} en medio RPMI 1640 en presencia de macrófagos activados humanos (MAK) durante 24 horas y después con cisplatino en concentraciones crecientes. El cisplatino por sí solo (0) inhibió la supervivencia en el 35% a dosis máxima (10^{-3} M, ver figura 3). Los macrófagos activados inhibieron la supervivencia en un 10% (proporción efector/tumor de 4, línea basal). La combinación de MAK y de una dosis baja de cisplatino (10^{-6} M) inhibió la supervivencia en el 40% (\ding{110}). La combinación secuencial de MAK y cisplatino (MAK seguido de cisplatino) actuó en sinergia, debido a que la citotoxicidad era mucho más elevada a dosis baja de cisplatino que la curva aditiva teórica de ambos tratamientos (\triangle, ver figura 3).
2) Se trataron inicialmente con fármacos citotóxicos (Adriamycin, Etretinate, Taxotere), ratones desnudos que habían sido inoculados con tumores sólidos de carcinoma humano, utilizados solos o en combinación. Tras una primera respuesta, los tumores crecieron nuevamente y los animales fueron tratados sistémicamente, o localmente mediante inyección de 1 millón de macrófagos humanos activados, permitiendo la estabilización del tumor. Un segundo tratamiento con los mismos fármacos citotóxicos utilizados inicialmente proporcionó un efecto antitumoral adicional, documentado mediante la medición del tamaño del tumor subcutáneo.
3) Tres pacientes con cáncer colorrectal y cuatro pacientes con mesotelioma pulmonar se hicieron resistentes a la quimioterapia con 5-fluorouracilo + cisplatino (o su derivado oxaliplatino). A continuación se les inyectaron macrófagos activados autólogos, presentando estabilización del tumor o respuesta parcial, ilustrada mediante radiografía. Tras varios meses, el tumor volvió a aparecer y se informó de la evolución de cáncer. Un segundo tratamiento quimioterapéutico, con un cóctel similar de fármacos citotóxicos, indujo respuestas completas o respuestas parciales mayores. Esto indica una modificación de la quimiorresistencia provocada por la inmunoterapia.
4) Los pacientes con cáncer de próstata tratados mediante terapia radiológica y quimioterapia presentaron una tasa de recaída del 50% de su cáncer dentro de los 2 años. Se propuso un tratamiento con macrófagos activados tras la terapia convencional. Se documentan el tiempo de recaída dentro de los 2 años, así como la evolución del tumor.
5) Las infecciones bacterianas inducidas en ratones desnudos son relativamente resistentes a los antibióticos. La terapia efectiva se consiguió mediante la inyección secuencial de macrófagos y de antibióticos a dosis habitualmente no efectivas. Se documentan los efectos aditivos de los fármacos antiinfecciones y de la inmunoterapia con macrófagos.
6) Se trataron pacientes con leucemia mieloide, o con mieloma múltiple, con quimioterapia de dosis elevada. Durante las 6 semanas de aplasia, presentaron múltiples infecciones, en particular infecciones nosocomiales. Se llevaron a cabo inyecciones de macrófagos activados durante este periodo con el fin de prevenir las inyecciones y permitir la curación a dosis más bajas de antibióticos.
7) Se inyectó intraperitonealmente en ratones C57B16 con carcinomas sólidos un fármaco inductor de apoptosis (1 mg de mitomicina C o 0,1 mg de butirato sódico). Tras 24 horas, se inyectaron en los ratones 0,1 millones de células derivadas de monocitos en la periferia de los tumores. Se observó regresión de los tumores y protección frente a nuevos retos tumorales únicamente tras este tratamiento combinado. En otro protocolo, las células de carcinoma se trataron in vitro con butirato sódico 0,01 mM y después se sometieron a fagocitosis por células derivadas de monocitos murinos. La inyección de los ratones con 0,1 millones de estas células derivadas de monocitos protegió a los animales frente al reto de carcinoma.
8) No forma parte de la invención: se obtuvieron células dendríticas (DC) de precursores de médula ósea en ratones Balb/c singénicos tras 7 días de cultivo en medio suplementado con GM-CSF e IL-13. Las células dendríticas se cargaron de proteína S del virus de la hepatitis B a 20 \mug/ml durante 4 horas. Se inyectaron intravenosamente un millón de células. Siete días después, se inyectó una mezcla de proteína HBS y adyuvante en la cavidad peritoneal. En el día 15, se evaluó la respuesta inmunológica mediante dos procedimientos diferentes:
- se midió mediante ELISA el título sérico de anticuerpo contra HBS,
- se extirparon los bazos de los ratones y se estimularon los linfocitos T con esplenocitos isogénicos irradiados cargados con péptidos durante 7 días. En el día 22, se midió actividad citotóxica significativa de los linfocitos T utilizando como dianas, células p815 cargadas con péptido 28-39 (un péptido inmunogénico del antígeno S).
9) Se trataron pacientes cuyo tumor de melanoma primario había sido extirpado mediante cirugía, con un agente de quimioterapia (DTIC) (dacarbacina) tras producirse la recaída. Al retornar su contaje sanguíneo a niveles normales, se extrajo sangre por aféresis con el fin de preparar grandes cantidades de MD-APCs. A continuación, estas células se incubaron durante 4 horas con extracto de tumor alogénico. Se llevaron a cabo 3 inyecciones (en 4 sitios diferentes) subcutáneas por semana de 10^{7} células. Dos meses después, se inyectó en los pacientes un cóctel de tres antígenos (MAGE-3, MELAN A y gp-100) (Booen et al., Immunology today, junio de 1997, vol. 18, nº 6, 267) más adyuvante con el fin de potenciar su sistema inmunológico. Se llevó a cabo un seguimiento de la respuesta inmunológica incrementada midiendo el número de linfocitos T CD8 antígeno-específicos mediante la técnica ELISPOT (Herr et al., Detection and quantification of blood-derived CD8^{+} T lymphocytes secreting tumor necrosis factor alpha in response to HLA-A2.1-binding melanoma and viral peptide antigens. J. Immunol. Methods 191, nº 2:131-42). También se evaluó que el tiempo libre de recaídas se había incrementado significativamente.
En una realización particular de la invención, se cargaron los macrófagos ex vivo con un fármaco tal como promixina (un agente bioreductor) activo en las áreas hipóxicas. En este caso, los macrófagos que habían sido alimentados con el fármaco, se concentraban en el área necrótica/hipóxica, eliminaban las células tumorales en contacto y liberaban localmente durante varios días el fármaco citotóxico, eliminando las células de cáncer restantes. También se cargó en los macrófagos un radiosensibilizador (tirapazamina) que provoca, tras la reinyección, la potenciación de la radioterapia en sitios de tumor específicos.
En otra realización de la invención, se cargó un antibiótico en macrófagos procedente de pacientes con infecciones nosocomiales resistentes a los antibióticos convencionales.

Claims (18)

1. Preparación combinada que contiene como sustancia activa los siguientes componentes individuales, en forma yuxtapuesta:
- células derivadas de monocitos que son macrófagos o células dendríticas obtenidas mediante cultivo en presencia de linfocitos, particularmente macrófagos citotóxicos,
- fármacos quimioterapéuticos,
\bullet
para su utilización simultánea para el tratamiento del cáncer o de las enfermedades infecciosas,
\bullet
o para su utilización separada o secuencial, en la que el intervalo de tiempo entre la administración de las células derivadas de monocitos y la administración del fármaco quimioterapéutico está comprendido entre un día y dos meses.
2. Preparación combinada según la reivindicación 1, en la que las células derivadas de monocitos son tales como las preparadas de acuerdo con el procedimiento que comprende las etapas siguientes:
1)
recuperación de las células mononucleares derivadas de sangre directamente por aféresis sanguínea o a partir de la recolección de bolsas de sangre, si resulta necesario seguido de centrifugación, para eliminar una parte sustancial de los glóbulos rojos, granulocitos y plaquetas, y recolección de los leucocitos de sangre periférica;
2)
lavado de los leucocitos de sangre periférica obtenidos en las etapas anteriores por ejemplo mediante centrifugación (para eliminar el 90% de las plaquetas, glóbulos rojos y residuos) con el fin de obtener células mononucleares;
3)
resuspensión de las células mononucleares totales (monocitos + linfocitos) obtenidos en la etapa anterior en medio de cultivo (de tipo RPMI o IMDM) a una densidad comprendida entre 10^{6} y 2x10^{7} células/ml, posiblemente completada con citoquinas y/o suero autólogo, y cultivo durante 5 a 10 días a 37ºC bajo atmósfera de O_{2}/CO_{2} en bolsas hidrofóbicas permeables a los gases, con el fin de obtener células derivadas de monocitos y de linfocitos contaminantes.
3. Preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que el fármaco quimioterapéutico se selecciona de entre compuestos citotóxicos, tales como antraciclinas, daunorubicina, adriamicina, derivados de taxoter, alcaloides de la vinca, vincristina, taxol, carmustina, cisplatino, fluorouracilos, compuestos citostáticos, tales como inhibidores poliamina, inhibidores de topoisomerasa, tamoxifeno, prodasona, o sandostatina o compuestos inductores de apoptosis, tales como butirato sódico o mitomicina C, antibióticos tales como penicilinas, \beta-lactaminas, cefalosporinas, ciclinas, aminoglucósidos, macrólidos o sulfamidas, o fármacos antivirales, tales como AZT, inhibidores de proteasa o aciclovir, retrovir o foscarnet.
4. Preparación combinada según las reivindicaciones 1 a 3, en la que las células derivadas de monocitos y los fármacos quimioterapéuticos se encuentran en forma de soluciones inyectables.
5. Preparación combinada según la reivindicación 4, en la que las soluciones inyectables se encuentran en forma de soluciones localmente inyectables.
6. Preparación combinada según la reivindicación 4, en la que las soluciones inyectables se encuentran en forma de soluciones sistémicamente inyectables.
7. Preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que las células derivadas de monocitos deben administrarse a una dosis comprendida entre 10^{7} y 10^{10} células derivadas de monocitos por cada inyección.
8. Preparación combinada según la reivindicación 7, en la que las células derivadas de monocitos deben administrarse a una dosis comprendida entre 10^{8} y 10^{9}.
9. Preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en la que las células derivadas de monocitos deben administrarse de una manera repetida hasta diez veces, estando comprendido el intervalo entre cada administración entre tres días y dos meses.
10. Preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el fármaco quimioterapéutico debe administrarse a una dosis comprendida entre 0,1 y 1.000 mg/día.
11. Preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que en el caso de la administración de un fármaco seleccionado de entre fármaco antiviral, fármacos citotóxicos o antibióticos, dicho fármaco debe administrarse a una dosis comprendida entre 10 y 1.000 mg/día.
12. Preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que en el caso de la administración de un fármaco seleccionado de entre compuestos citotóxicos, compuestos citostáticos, compuestos inductores de apoptosis o citoquinas, dicho fármaco debe administrarse a una dosis comprendida entre 0,1 y 100 mg/día.
13. Preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que el fármaco quimioterapéutico debe administrarse de una manera repetida hasta 10 veces, estando comprendido el intervalo entre cada administración entre un día y dos meses.
14. Preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que el fármaco quimioterapéutico y las células derivadas de monocitos deben inyectarse simultáneamente.
15. Preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que el fármaco quimioterapéutico y las células derivadas de monocitos deben administrarse de manera secuencial, administrándose el fármaco quimioterapéutico antes de las células derivadas de monocitos.
16. Preparación combinada según la reivindicación 15, en la que el intervalo de tiempo entre la administración de las células derivadas de monocitos y la administración de los fármacos quimioterapéuticos se encuentra comprendido entre un día y dos meses.
17. Preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que las células derivadas de monocitos y el fármaco quimioterapéutico deben administrarse secuencialmente, administrándose las células derivadas de monocitos antes del fármaco quimioterapéutico.
18. Preparación combinada según la reivindicación 17, en la que las células derivadas de monocitos deben administrarse antes de la administración de una vacuna dirigida a tumores o antígenos infecciosos, estando la administración de las células derivadas de monocitos posiblemente precedida de un tratamiento de quimioterapia.
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