ES2249010T3 - Derivados de tetrahidroquinilina como antagonistas de glicina. - Google Patents

Derivados de tetrahidroquinilina como antagonistas de glicina.

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ES2249010T3
ES2249010T3 ES99927911T ES99927911T ES2249010T3 ES 2249010 T3 ES2249010 T3 ES 2249010T3 ES 99927911 T ES99927911 T ES 99927911T ES 99927911 T ES99927911 T ES 99927911T ES 2249010 T3 ES2249010 T3 ES 2249010T3
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Abstract

Un compuesto de la **fórmula** o una sal o un éster no tóxico metabólicamente lábil suyo, en la que Y representa un átomo de carbono; Z es el grupo CH, que está enlazado con el grupo Y por medio de un doble enlace, y X es CH o Z es metileno o NR11 y X es un átomo de carbono enlazado con el grupo Y por medio de un doble enlace; A representa una cadena de alquileno C1-2, cadena que puede estar sustituida por uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C1-6, sustituido opcionalmente por hidroxi, amino, alquilamino C1-4 o dialquilamino C1-4, o cadena que puede estar sustituida por el grupo =O; R representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-4; R1 representa un hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-4; R2 representa fenilo, que puede estar sustituido con hasta 3 grupos seleccionados entre halógeno, hidrógeno, o (CH2)nR3, en el que R3 es COR4, NR6R5, NHCOR7, NHCONR9R8 o un grupo NHSO2R10, o R2 es un grupo heteroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; o un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno R4 representa un grupo amino, hidroxilo o alcoxi C1-4; R5 y R6 representan, independientemente cada uno, hidrógeno o un grupo alquilo C1-4.

Description

Derivados de tetrahidroquinolina como antagonistas de glicina.
Esta invención se refiere a derivados de la 1,2,3,4 tetrahidroquinolina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina. En particular, se refiere a derivados de la 1,2,3,4 tetrahidroquinolina que son antagonistas potentes y específicos de los aminoácidos excitatorios.
Carling et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 13, págs. 65-70, 1993, enseña 2-carboxitetrahidroquinolinas sustituidas en la posición 4 que tienen una buena afinidad in vitro por el sitio modulatorio de la glicina del complejo receptor NMDA pero, a lo más, sólo una débil actividad in vivo. Más particularmente, enseña que tales derivados sustituidos en la posición 4 por el grupo CH_{2}CO_{2}H o CH_{2}CONHPh tienen poca o ninguna actividad in vivo cuando se administran sistémicamente (ip).
La Patente US Nº 5231102 describe una clase de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas, sustituidas en la posición 4 del anillo de la tetrahidroquinolina, que son antagonistas selectivos no competitivos de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA).
Las Solicitudes de Patente Internacional WO 97/12870 y WO 98/07704 describen nuevos derivados de la 2-carboxi-tetrahidroquinolina sustituidos en la posición 4 que no sólo tienen una buena afinidad in vitro por el sitio de unión de la glicina insensible a la estricnina asociado con el complejo receptor NMDA, sino que también tienen una buena actividad in vivo cuando se administran por vía intravenosa (iv).
Los autores de la invención han descubierto ahora un nuevo grupo de 2-carboxi-tetrahidroquinolinas sustituidas en la posición 4 que tienen un perfil de actividad particularmente útil como antagonistas selectivos para el sitio de unión de la glicina insensible a la estricnina asociado con el complejo receptor NMDA.
Así, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I)
1
o una sal o un éster no tóxico metabólicamente lábil suyo, en la que
Y representa un átomo de carbono;
Z es el grupo CH, que está enlazado con el grupo Y por medio de un doble enlace, y
X es CH o Z es metileno o NR_{11} y X es un átomo de carbono enlazado con el grupo Y por medio de un doble enlace;
A representa una cadena de alquileno C_{1-2}, cadena que puede estar sustituida por uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, sustituidoopcionalmente por hidroxi, amino, alquilamino C_{1-4} o dialquilamino C_{1-4}, o cadena que puede estar sustituida por el grupo =O;
R representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{1} representa un hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{2} representa fenilo, que puede estar sustituido con hasta 3 grupos seleccionados entre halógeno, hidrógeno o
(CH_{2})_{n}R_{3}, en el que R_{3} es COR_{4}, NR_{6}R_{5}, NHCOR_{7}, NHCONR_{9}R_{8} o un grupo NHSO_{2}R_{10}, o R_{2} es un grupo heteroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; o un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno
R_{4} representa un grupo amino, hidroxilo o alcoxi C_{1-4};
R_{5} y R_{6} representan, independientemente cada uno, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, o
R_{5} y R_{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un grupo heterocíclico saturado de 5-7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno;
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, o fenilo;
R_{8} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{9} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido (sustituido opcionalmente por uno o más grupos hidroxi, carboxilo y amino), o fenilo;
R_{11} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{10} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} o un grupo protector del nitrógeno.
n es cero o un número entero de 1 a 2;
Una realización adicional de la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) o una sal o un éster no tóxico metabólicamente lábil suyo, en la que
Y representa un átomo de carbono;
Z es el grupo CH, que está enlazado con el grupo Y por medio de un doble enlace, y
X es CH o Z es metileno o NR_{11} y X es un átomo de carbono enlazado con el grupo Y por medio de un doble enlace;
A representa una cadena de alquileno C_{1-2}, cadena que puede estar sustituida por uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, sustituidoopcionalmente por hidroxi, amino, alquilamino C_{1-4} o dialquilamino C_{1-4}, o cadena que puede estar sustituida por el grupo =O;
R representa un átomo de halógeno;
R_{1} representa un hidrógeno o un átomo de halógeno;
R_{2} representa fenilo, que puede estar sustituido con hasta 3 grupos seleccionados entre halógeno, hidrógeno, o (CH_{2})_{n}R_{3}, en el que R_{3} es COR_{4}, NR_{6}R_{5}, NHCOR_{7}, NHCONR_{9}R_{8} o un grupo NHSO_{2}R_{10},o R_{2} es un grupo heteroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; o un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno
R_{4} representa un amino o un hidroxilo;
R_{5} y R_{6} representan, independientemente cada uno, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, o
R_{5} y R_{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un grupo heterocíclico saturado de 5-7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno;
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, o fenilo;
R_{8} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{9} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4},opcionalmente sustituido (sustituido opcionalmente por uno o más grupos hidroxi, carboxilo y amino), fenilo;
R_{11} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{10} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} o un grupo protector del nitrógeno;
n es cero o un número entero de 1 a 2, con la condición de que cuando X es un átomo de carbono enlazado con el grupo Y por medio de un doble enlace, entonces R_{1} es hidrógeno;
Para el uso en medicina, las sales de los compuestos de la fórmula (I) serán fisiológicamente aceptables. Pueden ser útiles, sin embargo, otras sales en la preparación de los compuestos de la fórmula (I) o de sus sales fisiológicamente aceptables. Por tanto, a no ser que se exprese de otra manera, las referencias a sales incluyen tanto sales fisiológicamente aceptables como sales no fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I).
Las sales fisiológicamente aceptables adecuadas de los compuestos de la invención incluyen sales de adición básica y, donde sea apropiado, sales de adición ácida. Las sales adecuadas de adición básica fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y amonio, formadas con aminoácidos (p.ej. lisina y arginina) y bases orgánicas (p.ej. procaína, fenilbencilamina, etanolamina, dietanolamina y N-metilglucosamina).
Los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales pueden formar solvatos (p.ej. hidratos), y la invención incluye todos los tales solvatos.
El término halógeno se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término alquilo C_{1-4}, usado en la presente memoria como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario.
Cuando R_{2} es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, este puede ser, por ejemplo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo o pirimidinilo.
Cuando R_{5} y R_{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que contiene opcionalmente un hetero-átomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno, este puede ser morfolino, 2,6 dimetilmorfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperazino o N-metilpiperazino.
Cuando R_{2} es un grupo fenilo sustituido, este es, convenientemente, un grupo fenilo monosustituido. El sustituyente está, convenientemente, en la posición meta, o, más convenientemente, en la posición para.
Cuando X-Y representa un doble enlace, los compuestos de la fórmula (I) poseen al menos un átomo de carbono asimétrico (a saber, el átomo de carbono que ocupa la posición 2 del sistema anular de la 1, 2, 3, 4 tetrahidroquinolina), y son posibles otros átomos de carbono asimétricos en el grupo R_{2}. Es de entender que todos los enantiómeros y diastereómeros y sus mezclas están englobados dentro del alcance de la presente invención.
Cuando X-Y representa un enlace simple, los compuestos de la fórmula (I) poseen al menos dos átomos de carbono asimétricos (a saber, el átomo de carbono que ocupa la posición 2 y 4 del sistema anular de la 1, 2, 3, 4 tetrahidroquinolina), y estos se pueden representar por las fórmulas (1a), (1b), (1c) y (1d).
2 
\vskip1.000000\baselineskip
3
El enlace con forma de cuña sólida indica que el enlace está sobre el plano del papel, y se denomina configuración \beta. La quebrada indica que el enlace está por debajo del plano del papel, y se denomina configuración \alpha.
Son posibles otros átomos de carbono asimétricos adicionales en los grupos R_{2}. Es de entender que todos los enantiómeros y diastereoisómeros y sus mezclas están englobados dentro del alcance de la presente invención.
Los ésteres no tóxicos metabólicamente lábiles del compuesto de la fórmula (I) son ésteres de compuestos de la fórmula (I) que se hidrolizan in vivo, para dar dicho compuesto de la fórmula I y un alcohol fisiológicamente aceptable. Se pueden formar ésteres no tóxicos metabólicamente lábiles del compuesto de la fórmula (I) por esterificación, por ejemplo de cualquiera de los grupos ácido carboxílico en el compuesto parental de la fórmula general (I) con, donde sea apropiado, la protección previa de cualesquiera otros grupos reactivos presentes en la molécula, seguido de desprotección si se requiere. Los ejemplos de tales ésteres metabólicamente lábiles incluyen ésteres alquílicos C_{1-4}, p.ej. ésteres metílicos o etílicos, ésteres aminoalquílicos sustituidos o sin sustituir (p.ej. aminoetilo, 2-(N,N-dietilamino)etilo, ó ésteres 2-(4-morfolino)etilo o ésteres aciloxialquílicos, tales como aciloximetilo o 1-aciloxietilo, p.ej. pivaloiloximetilo, 1-pivaloiloxietilo, acetoximetilo, 1-acetoxietilo, 1-(1-metoxi-1-metil)etilcarboniloxietilo, 1-benzoiloxietilo, isopropoxicarboniloximetilo, 1-isopropoxicarboniloxietilo, ciclohexilcarboniloximetilo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo, 1-ciclohexiloxi-carboniloxietilo, 1-(4-tetrahidropiraniloxi)carboniloxietilo ó 1-(4-tetrahidropiranil)-carboniloxietilo.
El grupo R es, convenientemente, cloro.
El grupo R_{1} es, convenientemente, un hidrógeno o un átomo de cloro.
Una clase preferida de compuestos de la fórmula (I) es aquella en la que R es cloro y R_{1} es un hidrógeno o un átomo de cloro.
Una clase preferida adicional de compuestos de la fórmula (I) es aquella en la que R es cloro y R_{1} es un átomo de hidrógeno.
Cuando X-Y es un enlace simple, una clase preferida de compuestos de la fórmula (I) es aquella en la que el átomo de carbono en la posición 4 está en configuración \beta y el átomo de carbono en la posición 2 está en configuración \alpha (1a) y aquella en la que el átomo de carbono en la posición 4 está en configuración \alpha y el átomo de carbono en la posición 2 está en configuración \beta (1c).
Cuando A es una cadena de alquileno C_{1-2} opcionalmente sustituida, esta puede ser, por ejemplo, metileno, etileno o C=O.
Una clase preferida de compuestos de la fórmula (I) incluye aquellos en los que A es una cadena seleccionada entre -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-, C=O.
Cuando Z es un grupo NR_{11}, este es, convenientemente, el grupo NH.
Una clase preferida de compuestos de la fórmula (I) incluye aquellos en los que Z es CH, que está enlazado con el grupo Y por medio de un doble enlace, un metileno o un grupo NH.
Cuando R_{2} es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, este es, convenientemente, fenilo sustituido por un único sustituyente, seleccionado entre (CH_{2})_{n}NR_{6}R_{5},en el que R_{5} es hidrógeno y R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} (p.ej. metilo, etilo) o NR_{6}R_{5} representa un anillo saturado de 6 miembros que contiene oxígeno, p.ej. morfolino; (CH_{2})_{n}NHCOR_{7}, en el que R_{7} es hidrógeno, alquilo, p.ej. metilo, isopropilo, isobutilo, fenilo; (CH_{2})_{n}NHCONHR_{9}, en el que R_{9} es hidrógeno; (CH_{2})_{n}NHSO_{2}R_{10}, en el que R_{10} es alquilo, p.ej. metilo. n es cero o un número entero de 1 a 2; Los ejemplos de tales grupos R_{2} incluyen fenilo (sustituido opcionalmente por amino, t-butoxicarbonilamino, acetilamino o metanosulfonilamino)
Cuando R_{2} es fenilo sustituido, los sustituyentes están, convenientemente, en la posición meta, o más preferiblemente en la posición para.
Cuando R_{2} es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, como se define anteriormente, este es, convenientemente, piridilo, p.ej. 3-piridilo.
Una clase preferida de compuestos de la fórmula (I) es aquella en la que R_{2}representa fenilo (sustituido opcionalmente por acetilamino, metanosulfonilamino) o 3-piridilo. Dentro de esta clase se prefieren particularmente aquellos en los que R_{2} es fenilo.
Una clase preferida adicional de compuestos de la fórmula (I) es aquella en la que X es un átomo de carbono enlazado con el grupo Y por medio de un doble enlace.
Un grupo preferido de compuestos de la fórmula (I) es aquel en el que A es una cadena seleccionada entre -CH_{2}- ó -(CH_{2})_{2}-, Z es un grupo CH que está enlazado con el grupo Y por medio de un doble enlace o un grupo metileno, o A es la cadena CO y Z es un grupo NH, R es cloro, R_{1} es cloro o hidrógeno y R_{2} es fenilo (sustituido opcionalmente por acetilamino o metanosulfonilamino) o 3-piridilo.
Los compuestos específicos preferidos de la invención incluyen:
ácido (\pm)7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolin-carboxílico,
ácido (\pm)7-cloro-4-(1-fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolin-carboxílico,
y las sales fisiológicamente aceptables (p.ej. sal sódica), ésteres no tóxicos metabólicamente lábiles o enantiómeros suyos.
(-)-7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolin-carboxilato sódico.
(-)-7-cloro-4-(1-fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxilato sódico,
(+)-7-cloro-4-(1-fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxilato sódico.
Los compuestos específicos preferidos adicionales de la invención incluyen:
ácido (\pm)-7-cloro-4-(1-(3-piridin)-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxílico,
ácido (\pm)-7-cloro-4-(1-fenil-\Delta^{3}-5,6-dihidro-piridin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-carboxílico,
ácido (\pm)-5,7-dicloro-4-(1-fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxílico,
ácido (+/-)-7-cloro-4-(1-(4-acetilamino)-1-fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxílico,
ácido (+/-)7-cloro-4-(1-(4-metanosulfonilamino)-1-fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxílico,
ácido (\pm)-7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-piperidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolin-carboxílico,
ácido (\pm)-7-cloro-4-(2,5-dioxo-1-fenilimidazolidin-4-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxílico,
(\pm)-7-cloro-4-(2-oxo-1-(piridin-3-il)-pirrolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxilato,
ácido (\pm)-7-cloro-4-(2-oxo-1-(4-acetilamino)fenil-pirrolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxílico,
ácido (\pm)7-cloro-4-(2-oxo-1-((4-metanosulfonilamino)fenilpirrolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxílico,
ácido 5,7-dicloro-4-(2-oxo-1-(fenil)-pirrolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxílico (enantiómero A);
ácido 5,7-dicloro-4-(2-oxo-1-fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-carboxílico (enantiómero A);
y las sales fisiológicamente aceptables (p.ej. sales sódicas), ésteres no tóxicos metabólicamente lábileso enantiómeros suyos.
Los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables son antagonistas de los aminoácidos excitatorios. Más particularmente, son potentes antagonistas en el sitio de unión de la glicina insensible a la estricnina asociado con el complejo receptor NMDA. Como tales, son potentes antagonistas del complejo receptor NMDA. Estos compuestos son, por consiguiente, útiles en el tratamiento o prevención del daño neurotóxico o enfermedades neurodegenerativas. Así, los compuestos son útiles para el tratamiento del daño neurotóxico que sigue a una apoplejía cerebral, apoplejía tromboembólica, apoplejía hemorrágica, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglicemia, amnesia, hipoxia, anoxia, asfixia perinatal, atrofia cardíaca. Los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas crónicas, tales como: enfermedad de Huntingdon, demencia senil de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, tipos de Acidemia glutárica, demencia multi-infártica, estado epiléptico, daños contusivos (p.ej. daño en el cordón espinal y daño en la cabeza), neurodegeneración inducida por infección vírica (p.ej. SIDA, encefalopatías), síndrome de Down, neurodegeneración ocular (p.ej. glaucoma), epilepsia, esquizofrenia, depresión, migraña, dolores de cabeza, incluyendo dolores de cabeza en racimos y o dolores de cabeza por tensión, ansiedad, dolor (p.ej. dolor inflamatorio y dolor neuropático), vejiga neurogénica, emesis, alteraciones irritativas de la vejiga, dependencia a los fármacos, incluyendo los síntomas del abandono del alcohol, cocaína, opiáceos, nicotina (p.ej. cese de fumar) benzodiacepinas e inhibición de la tolerancia inducida por opioides (es decir, morfina).
La potente y selectiva acción de los compuestos de la invención en el sitio de unión de la glicina insensible a la estricnina presente en el complejo receptor NMDA puede determinarse fácilmente usando procedimientos de ensayo convencionales. Así, la capacidad de unirse en el sitio de unión de la glicina insensible a la estricnina se determinó usando el procedimiento de Kishimoto H et al., J Neurochem 1981. 37, 1015-1024. La selectividad de la acción de los compuestos de la invención para el sitio de la glicina insensible a la estricnina fue confirmada en estudios en otros receptores ionotrópicos conocidos de los aminoácidos excitatorios. Así, se encontró que los compuestos de la invención muestran poca o ninguna afinidad por el receptor del ácido cainico (cainato), el receptor del ácido \alpha-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propriónico (AMPA) o en el sitio de unión del NMDA.
Se puede encontrar que los compuestos de la invención inhiben las convulsiones inducidas por NMDA en ratones, usando el procedimiento de Chiamulera C et al., Psychopharmacology (1990), 102, 551-552.
La actividad neuroprotectora de los compuestos de la invención puede ser demostrada en la preparación de la oclusión de la arteria cerebral media en ratones, usando el procedimiento descrito por Chiamulera C. et al., European Journal of Pharmacology, 216 (1992) págs. 335-336.
La capacidad de los compuestos de la invención para aliviar los síntomas del abandono de la nicotina que siguen al dejar de fumar puede ser demostrada en ensayos convencionales de recaídas inducidas por nicotina usando el procedimiento descrito en C. Chiamulera et al., Arch. Pharmacol., 358, 1998.
La invención, por consiguiente, estipula el uso de un compuesto de la fórmula (I) y/o sales fisiológicamente aceptables o ésteres no tóxicos metabólicamente lábiles suyos para el uso en terapia, y en particular el uso como medicina para antagonizar los efectos de los aminoácidos excitatorios sobre el complejo receptor NMDA.
La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir el dolor puede ser demostrada en cribados de analgésicos convencionales tales como los descritos por Dubuisson y Dennis, Pain, 1977, 4:161-174; J.J. Bennett y J.K Xue, Pain, 1988, 41, 87-107.
La invención también estipula el uso de un compuesto de la fórmula (I) y/o una sal fisiológicamente aceptable o ésteres no tóxicos metabólicamente lábiles suyos para la fabricación de un medicamento para antagonizar los efectos de los aminoácidos excitatorios sobre el complejo receptor NMDA.
Según un aspecto adicional, la invención también estipula un método para antagonizar los efectos de los aminoácidos excitatorios sobre el complejo receptor NMDA, que comprende administrar a un paciente necesitado de ello una cantidad antagonística de un compuesto de la fórmula (I) y/o una sal suya fisiológicamente aceptable.
Los expertos en la técnica apreciarán que la referencia en la presente memoria al tratamiento se extiende a la profilaxis, así como al tratamiento de enfermedades o síntomas establecidos.
Se apreciará además que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para el uso en el tratamiento variará con la naturaleza de la dolencia que se trate, la ruta de administración y la edad y el estado del paciente, y estará, en última instancia, a la discreción del médico asistente. En general, no obstante, las dosis empleadas para el tratamiento de seres humanos adultos estará típicamente en el intervalo de 2 a 800 mg por día, dependiente de la ruta de administración.
Así, para administración parenteral, una dosis diaria estará típicamente en el intervalo 20-100 mg, preferiblemente 60-80 mg, por día. Para administración oral, una dosis diaria estará típicamente dentro del intervalo 200-800 mg, p.ej. 400-600 mg por día.
La dosis deseada puede presentarse, convenientemente, en una dosis única o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día.
Aunque es posible que, para el uso en terapia, un compuesto de la invención puede ser administrado como el producto químico en bruto, es preferible presentar el ingrediente activo como una formulación farmacéutica.
La invención, así, proporciona además una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o ésteres no tóxicos metabólicamente lábiles suyos, junto con uno o más vehículos suyos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El(los) vehículo(s) debe(n) ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación, y no perjudiciales para su receptor.
Las composiciones de la invención incluyen aquellas en una forma formulada especialmente para administración oral, bucal, parenteral, por inhalación o insuflación, por implante o rectal.
Los comprimidos y las cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato de calcio o sorbitol; lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice; desintegrantes, por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón, o agentes humectantes, tales como laurilsulfato sódico. Los comprimidos se pueden revestir según métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar, por ejemplo, en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o se pueden presentar como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos, propilenglicol o alcohol etílico; solubilizantes, tales como tensioactivos, por ejemplo polisorbatos u otros agentes, tales como ciclodextrinas; y conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido ascórbico. Las composiciones también se pueden formular como supo-
sitorios, p.ej. que contienen bases convencionales para supositorios, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas formulados de manera convencional.
La composición acorde con la invención se puede formular para administración parenteral por inyección o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosis unitaria en ampollas, o en recipientes multi-dosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formulatorios tales como agentes suspensores, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, p.ej. agua estéril apirogénica, antes de su uso.
Para la administración por inhalación, los compuestos acordes con la invención son administrados convenientemente en la forma de una presentación en aerosol para su pulverización desde envases presurizados, con el uso de un propelente adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, dicloro-tetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros propelentes adecuados, u otros gases adecuados, o desde un nebulizador. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida.
Alternativamente, para administración por inhalación o insuflación, los compuestos acordes con la invención pueden tomar la forma de una composición seca en polvo, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto y un vehículo adecuado, tal como lactosa o almidón. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosificación unitaria en, por ejemplo, cápsulas o cartuchos de, p.ej., gelatina, o envases al vacío desde los cuales puede ser administrado el polvo con la ayuda de un inhalador o insuflador.
La composición acorde con la invención también se puede formular como una preparación para depósitos. Tales formulaciones de larga actuación pueden ser administradas por implantación (por ejemplo por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.
Las composiciones acordes con la invención pueden contener entre 0,1-99% del ingrediente activo, convenientemente entre 30-95% para comprimidos y cápsulas y 3-50% para preparaciones líquidas.
Los compuestos de la fórmula general (I), sus enantiómeros y sales se pueden preparar por los métodos generales esbozados de aquí en adelante. En la siguiente descripción, los grupos R, R_{1}, R_{2}, A, Z, X e Y son como se define para los compuestos de la fórmula (I), a no ser que se exprese de otra manera.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus enantiómeros se pueden preparar por la ciclación de un compuesto de la fórmula (II), en la que R_{12} es un grupo protector del carboxilo, R_{13} representa un átomo de bromo o yodo, R_{14} representa hidrógeno o un grupo protector del nitrógeno.
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seguida, donde sea necesario o deseado, de la retirada de uno o más grupos protectores.
En una realización de este procedimiento, la reacción se puede llevar a cabo usando una cantidad catalítica de un complejo de paladio (O) tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio y una base orgánica adecuada, tal como trialquilamina, p.ej. trietilamina, o una base inorgánica, p.ej. carbonato de potasio.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente aprótico polar, tal como acetonitrilo, dimetilformamida, o en un disolvente aprótico apolar, tal como un hidrocarburo (es decir, tolueno, xileno, hexano) a una temperatura dentro del intervalo de 60ºC a 150ºC, seguido, donde sea necesario o deseado, de la retirada posterior del grupo R_{12} protector del carboxilo y de cualquier grupo protector R_{14}.
En una realización adicional del procedimiento, la reacción se lleva a cabo usando una cantidad catalítica de una sal de Pd (II) tal como: acetato de paladio o dicloruro de paladio, en presencia de una base orgánica adecuada, tal como trialquilamina, p.ej. trietilamina, y de una triarilfosfina, tal como trifenilfosfina.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico, tal como acetonitrilo o dimetilformamida, y preferiblemente con calentamiento, seguido, donde sea necesario o deseado, de la retirada posterior del grupo R_{12} protector del carboxilo y de cualquier grupo R_{14} protector del nitrógeno.
Los compuestos de la fórmula (I) en los que X-Y es un doble enlace se pueden preparar de manera regioselectiva llevando a cabo la reacción de ciclación en un disolvente aprótico apolar, tal como tolueno, en presencia de una cantidad catalítica de un complejo de paladio (O), tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, y una base orgánica adecuada, tal como trialquilamina, p.ej. trietilamina, o una base inorgánica, p.ej. carbonato de potasio.
Los compuestos de la fórmula (I) en los que X-Y es un enlace simple se pueden preparar llevando a cabo la reacción de ciclación en un disolvente aprótico polar (tal como acetonitrilo, dimetilformamida) en presencia de una cantidad catalítica de una sal de Pd (II), tal como: acetato de paladio o dicloruro de paladio, en presencia de una base orgánica adecuada, tal como trialquilamina, p.ej. trietilamina, y de una triarilfosfina, tal como trifenilfosfina.
Los grupos R_{12} protectores adecuados del carboxilo para el uso en esta reacción incluyen alquilo, tal como etilo, tricloroalquilo, trialquillsililalquilo, o grupos arilmetilo, tales como bencilo, nitrobencilo o tritilo.
Unos grupos protectores adicionales convenientes del carboxilo son aquellos que tienen un grupo quiral derivado de alcoholes quirales, tales como (+)-S-indanol, (+)-S-mandelato de metilo, lactato de alquilo (C_{1-4}) quiral: es decir, (+)-R- o (-)-S-lactato de metilo, (+)-R-lactato de t-butilo, (+)-R- o (-)-S-lactato de etilo, (-)-S-lactato de isopropilo, (-)-S-lactato de butilo, (+)-R-lactato de isobutilo o lactato de aralquilo quiral (es decir, lactato de bencilo), (-)-S-alcohol perilílico, (-)-(R)-3-hidroxi-2-metilpropionato de metilo, (-)-(R)-2-butanol, (-)-(S)-2-metil-1-butanol. R_{12} es preferiblemente un grupo etilo, bencilo o un grupo derivado de un alcohol de lactato de alquilo quiral (C_{1-4}) (p.ej. alcohol de (+)-(R)-lactato de t-butilo, (-)-S-lactato de butilo, (+)-R-lactato de isobutilo).
Cuando R_{14} es un grupo protector del nitrógeno, los ejemplos de grupos adecuados incluyen alcoxicarbonilo, p.ej. t-butoxicarbonilo, arilsulfonilo, p.ej. fenisulfonilo ó 2-trimetilsililetoximetilo.
Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar a partir de un compuesto de la fórmula (III), en el que R_{12} es un grupo protector del carboxilo y R_{14} es hidrógeno o un grupo protector del nitrógeno como se define en la fórmula (II), y R_{13} representa un átomo de bromo o yodo.
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por reacción con un reactivo de fósforo apropiado, capaz de convertir el grupo CHO en el grupo:
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seguido, donde sea necesario o deseado, por la retirada del grupo R_{12} protector del carboxilo y del grupo R_{13} protector del nitrógeno.
En una realización de este procedimiento, la reacción se puede llevar a cabo usando un iluro de fósforo de la fórmula (IV)
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en la que R_{15} es un grupo alquilo o fenilo.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico, tal como acetonitrilo o dimetilformamida, a una temperatura que varía de -20ºC a la temperatura de reflujo del disolvente.
Los compuestos de la fórmula (III) y (IV) bien son compuestos conocidos o bien se pueden preparar por métodos análogos a los usados para compuestos conocidos.
Un método conveniente para preparar los compuestos de la fórmula (III) es hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (V), en el que R_{12} es un grupo protector del carboxilo y R_{14} es hidrógeno o un grupo protector del nitrógeno como se define en la fórmula (II) y R_{13} representa un átomo de bromo o yodo, con un trihaluro de alilestaño (VI) seguido de una reacción de ozonización
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La reacción tiene lugar convenientemente en un disolvente tal como un hidrocarburo, p.ej. tolueno, o un hidrocarburo halogenado (p.ej. diclorometano, a una temperatura que varía de -78ºC a la temperatura ambiente).
La ozonización se puede llevar a cabo haciendo pasar una corriente de ozono en una disolución en presencia de sulfuro de dimetilo o trifenilfosfina en un disolvente adecuado, tal como un halohidrocarburo (p.ej. diclorometano) a baja temperatura, p.ej. -78ºC.
Alternativamente, los compuestos (III) se pueden preparar por reacción aldólica del compuesto imino (V), con el éter enólico (VII), en el que R_{16} es un grupo alquilo C_{1-4}.
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La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo, en presencia de un ácido Lewis tal como triflato de yterbio.
En cualquiera de las reacciones anteriores, el grupo protector del carboxilo puede ser retirado por los procedimientos convencionales conocidos para retirar tales grupos. Así, los compuestos donde R_{12} es un grupo bencilo, etilo o (+)-R- o (-)-S-lactato de t-butilo, pueden ser retirados por hidrólisis usando un hidróxido de un metal alcalino, p.ej. hidróxido de litio o hidróxido de sodio, en un disolvente adecuado, tal como etanol o isopropanol, agua o mezclas de ellos, seguido, donde sea deseado o necesario, por la adición de un ácido adecuado, p.ej. ácido clorhídrico, para dar el correspondiente ácido carboxílico libre.
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En cualquiera de las reacciones anteriores, el grupo protector del nitrógeno puede ser retirado por los procedimientos convencionales conocidos para retirar tales grupos, por ejemplo por hidrólisis ácida o básica. Así, cuando R_{14} es alcoxicarbonilo, p.ej. t-butoxicarbonilo o fenilsulfonilo, puede ser retirado por hidrólisis alcalina, usando por ejemplo hidróxido de litio en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o un alcanol, p.ej. isopropanol. Alternativamente, el grupo alcoxicarbonilo puede ser retirado por hidrólisis ácida.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar tratando el correspondiente ácido con una base apropiada en un disolvente adecuado. Por ejemplo, la sal sódica o potásica se puede preparar tratando una disolución del correspondiente ácido de un compuesto de la fórmula (I) con 2-etilhexanoato sódico o potásico, con hidróxido alcalino o de metal alcalino, o su correspondiente carbonato o bicarbonato. Alternativamente, se pueden preparar sales alcalinas o de metales alcalinos por hidrólisis directa de derivados carboxilprotegidos de los compuestos de la fórmula (I) con el hidróxido alcalino o de metal alcalino apropiado.
Los ésteres metabólicamente lábiles de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por esterificación del grupo ácido carboxílico o una sal suya, o por transesterificación, usando procedimientos convencionales. Así, por ejemplo, se pueden preparar ésteres aciloxialquílicos haciendo reaccionar el ácido carboxílico libre o una sal suya con el haluro de aciloxilalquilo apropiado en un disolvente adecuado, tal como dimetilformamida. Para la esterificación del grupo carboxilo libre, esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un haluro de amonio cuaternario, tal como cloruro de tetrabutilamonio o cloruro de benciltrietilamonio.
También se pueden obtener enantiómeros específicos de los compuestos de la fórmula (I) a partir de los compuestos racémicos correspondientes de la fórmula (I) usando un procedimiento de Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC) quiral. Alternativamente, los enantiómeros se pueden preparar por esterificación de los compuestos racémicos correspondientes de la fórmula (I) con un alcohol quiral adecuado, separando los ésteres diastereómeros resultantes por medios convencionales, p.ej. cromatografía o cristalización, seguido de hidrólisis de los ésteres diastereó-
meros.
Los alcoholes quirales adecuados para el uso en el procedimiento incluyen (+)-S-indanol, (+)-S-mandelato de metilo, lactato de alquilo (C_{1-4})quiral: es decir, (+)-R- o (-)-S-lactato de metilo, (+)-R-lactato de t-butilo, (+)-R- o (-)-S-lactato de etilo, (-)-S-lactato de isopropilo, (-)-S-lactato de butilo, (+)-R-lactato de isobutilo o lactato de aralquilo quiral (es decir, lactato de bencilo), (-)-S-alcohol perilílico, (-)-(R)-3-hidroxi-2-metilpropionato de metilo, (-)-(R)-2-butanol, (-)-(S)-2-metil-1-butanol.
Los ésteres diastereómeros de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por medios convencionales, tales como reacción del alcohol quiral con un derivado activado de un compuesto de la fórmula (I) en un disolvente aprótico tal como un éter, p.ej. tetrahidrofurano.
El derivado activado de un compuesto de la fórmula (I) se puede preparar a partir de los compuestos (I) usando los medios convencionales para preparar derivados activados de grupos ácido carboxílico, tales como los usados convenientemente en la síntesis de péptidos.
Un método particularmente conveniente de preparar los ésteres diastereómeros de los compuestos (I) es preparar el derivado activado de los compuestos (I) en presencia del alcohol quiral.
Así, por ejemplo, la mezcla racémica de los compuestos (I) se puede tratar con la combinación de reactivos Mitsunobu, es decir, un azo-dicarboxilato dialquílico tal como azodicarboxilato de dietilo, y una triarilfosfina, p.ej. trifenilfosfina o trialquilfosfina (es decir, tributilfosfina) en presencia del alcohol quiral.
La reacción tiene lugar convenientemente en presencia de un disolvente adecuado, tal como un éter (p.ej. éter dietílico o tetrahidrofurano), un halohidrocarburo (p.ej. diclorometano) o un nitrilo (p.ej. acetonitrilo) o una mezcla de ellos a una temperatura que varía entre 0-30ºC.
El éster diastereómero único requerido de los compuestos (I) se puede obtener a partir de su mezcla por medios convencionales, por ejemplo por el uso de procedimientos cromatográficos convencionales, tales como HPLC preparativa o por cristalización fraccionada. Alternativamente, el éster diastereómero único requerido del compuesto de la fórmula (I) se puede obtener usando un grupo R_{12} protector quiral adecuado como el definido en la fórmula (II).
Los enantiómeros específicos de los compuestos de la fórmula (l) se pueden preparar a partir del éster diastereómero único correspondiente de los compuestos (I) por hidrólisis, p.ej. hidrólisis alcalina. Así, por ejemplo, la hidrólisis se puede llevar a cabo usando un hidróxido de metal alcalino, p.ej. hidróxido de sodio o hidróxido de litio, en un disolvente tal como un éter, p.ej. tetrahidrofurano, y agua.
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Alternativamente, los enantiómeros específicos de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por hidrólisis enzimática estereoselectiva de los compuestos de formula (VIII)
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en la que R_{17} es un grupo protector del carboxilo
El grupo protector R_{17} adecuado del carboxilo para el uso en esta reacción incluye alquilo C_{1-4}, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, o grupos arilmetilo, tales como bencilo, nitrobencilo o tritilo.
Las enzimas adecuadas para el uso en esta reacción son enzimas lipasa, tales como lLipase-DS de Aspergillus niger (AP-12) (Aspergillus niger, Amano), lipasa de Candida rugosa (Amano), lipasa de Candida cylindracea (Amano), lipasa de Alcaligenes sp., lipasa de Rhizopus arrhizus (Biotal), lipasa de germen de trigo (Sigma), lipasa de Rhizopus niveus (Amano), proteasa Promod 215-P (Biocatalyst), lipasa E-7 (Thermogen), lipasa E-17 (Therrnogen). Son enzimas lipasa adicionales que se pueden usar en esta reacción la lipasa pancreática porcina, alfa-quimotripsina o tripsina. Una enzima preferida particular para el uso en esta reacción es la Aspergillus niger (AP-12).
También se pueden usar en esta reacción células en reposo de los siguientes organismos: Aspergillus ochraceus, Aspergillus niger, Aspergillus chevalieri y Aspergillus cervinus.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente aprótico, tal como DMSO, tetrahidrofurano, en presencia de un tampón acuoso adecuado (es decir, tampón fosfato o CaCl_{2}. Si se requiere, se puede añadir un agente solubilizante, tal como Tween-80, a la mezcla de reacción. En un procedimiento adicional, la enzima puede estar inmovilizada y la reacción se lleva a cabo en disolventes orgánicos saturados con agua esencialmente "puros", tales como éter metil-terc-butílico o alcohol terc-amílico.
Con el fin de que la invención sea entendida de manera más completa, se dan los siguientes Ejemplos, sólo a modo de ilustración.
En los Intermedios y los Ejemplos, a no ser que se exprese de otra manera:
Los puntos de fusión (p.f.) fueron determinados en un aparato de p.f. Gallenkamp, y están sin corregir. Todas las temperaturas se refieren a ºC. Los espectros de infrarrojo fueron medidos en un instrumento FT-IR. Los espectros de Resonancia Magnética de Protones (RMN ^{1}H) fueron registrados a 400 MHz, los desplazamientos químicos se informan en ppm a campo bajo (d) desde Me_{4}Si, usado como patrón interno, y se asignan como singletes (s), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuartetes (q) o multipletes (m). La cromatografía en columna fue llevada a cabo sobre gel de sílice (Merck AG Darmstaadt, Alemania). Se usan en el texto las siguientes abreviaturas: AE = acetato de etilo, CH = ciclohexano, DCM = diclorometano, THF = tetrahidrofurano, TFA = ácido trifluoroacético, TEA = trietilamina, DMF = dimetilformamida, Ac_{2}O = anhídrido acético, PPA = ácido polifosfórico, DBU = 1,8-diazobiciclo [5,4,0]undec-7-eno, DMSO = dimetilsulfóxido, IMS=mezcla de Etanol con 5% de metanol, LHDMS = Litiiobis(trimetilsilil)amida. DIPEA=diisopropiletilamina. Tlc se refiere a cromatografía en capa fina sobre placas de sílice, y seca se refiere a una disolución secada sobre sulfato sódico anhidro; t.a. (TA) se refiere a temperatura ambiente. Enantiómero A o diastereoisómero A se refieren a un enantiómero único o un diastereoisómero único respectivamente, cuya estereoquímica absoluta no fue caracterizada.
Intermedio 1
(\pm)-2-(5-cloro-2-yodoanilino)-4-pentenoato de etilo
A una disolución de 2-yodo-4-cloroanilina (9,1 g) en tolueno seco (150 ml) se le añadieron glioxilato de etilo (disolución 50% en tolueno, 14,6 ml) y MgSO_{4} (2 g), y la suspensión resultante se llevó a reflujo toda una noche. Después se filtró y concentró a sequedad, a alto vacío, a 50ºC durante 1,5 h. El aceite marrón resultante se disolvió en diclorometano (150 ml), se enfrió hasta -78ºC y se añadió TiCl_{4} (99,995% de pureza, 4 ml) por medio de una jeringa.
La suspensión se agitó 15 min a -78ºC, después se dejó calentar hasta t.a. durante 15 min antes de ser enfriada de nuevo hasta -78ºC. Se añadió entonces aliltributilestaño (17 ml) y se dejó proceder la reacción durante 1 h. La disolución negra se vertió en 200 ml de acetato de etilo y se lavó primero con una disolución saturada de NH_{4}Cl (2 x 150 ml), después con agua y salmuera. La fase orgánica se secó y concentró para dar el producto en bruto, que fue purificado por cromatografía en columna (ciclohexano, después ciclohexano/acetato de etilo 98/2) para dar el compuesto del título (10,4 g) como un aceite incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,57 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,45 (dd, 1H), 5,79 (m, 1H), 5,25 (dd, 1H) 5,24 (dd, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 4,13 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 1,30 (t, 3H)
Intermedio 2
(\pm)-2-(5-cloro-2-yodoanilino)-4-oxobutanoato de etilo
Se enfrió una disolución del Intermedio 1 (5,2 g) en diclorometano (150 ml) hasta -78ºC y se burbujeó ozono a través de ella hasta que la disolución, transparente, se hizo roja ladrillo. En este punto el flujo de ozono fue interrumpido, y la disolución se purgó con nitrógeno durante unos pocos minutos. Se añadió trifenilfosfina (7,1 g) y la agitación continuó durante 1,5 h, sin control de la temperatura. La disolución resultante se vertió en 200 ml de acetato de etilo y se lavó primero con una disolución saturada de NH_{4}Cl (2 x 150 ml), después con agua y salmuera. La fase orgánica se secó y concentró para dar el producto en bruto, que fue purificado por cromatografía en columna (ciclohexano/acetato de etilo 80/20) para dar el compuesto del título (2,4 g) como un aceite incoloro.
RMN (DMSO) \delta (ppm) 9,80 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H). 4,99 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,24 (q, 2H), 3,08 (m, 2H), 1,28 (t, 3H)
Intermedio 2a
(\pm) 2-(3,5-dicloro-2-yodoanilino)-4-oxobutanoato de etilo
Se llevó a reflujo una disolución de glioxilato de etilo (disolución 50% en tolueno, 1 ml) y MgSO_{4} (7 g) en tolueno (30 ml) en un aparato Dean-Stark durante 0,5 h. Después, se añadió 3,5-dicloro-2-yodoanilina, y la mezcla estuvo a reflujo durante 1 h. Después se enfrió la mezcla, se filtró a través de celite para eliminar el MgSO_{4}, y se concentró. El aceite marrón resultante se disolvió en diclorometano (15 ml), se enfrió hasta -78ºC y se añadió Yb(OTf)_{3}xH_{2}O (0,186 g). La suspensión se agitó durante 5 min a -78ºC, después se añadió el viniloxitrimetilsilano (0,29 g) y la temperatura fue elevada hasta 20ºC. Después de 1 h a esa temperatura, se añadió una disolución saturada de NH_{4}Cl (20 cc), seguido de acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el producto en bruto, que fue purificado por cromatografía en columna (ciclohexano, después ciclohexano/acetato de etilo 85/15) para dar el compuesto del título (0,562 g) como un aceite
incoloro.
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm) 9,65 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,10 (q, 2H), 3,10 (m, 2H), 1,15 (t, 3H).
Intermedio 3
Bromuro de tributil-(2-oxo-1-fenilpirrolidin-1-il)fosfonio
Se añadió N,N,N'N'-tetrametiletilendiamina (23,3 ml) a una disolución de N-fenilpirrolidinona (5 g) en diclorometano (50 ml). Se enfrió la disolución hasta 0-5º y se añadió triflato de trimetilsililo (8,4 ml) durante aproximadamente 20 min, manteniendo la temperatura en el intervalo 0-5º. La disolución resultante se agitó durante 10 min y se añadió una disolución de bromuro de piridinio (13 g) en acetonitrilo (20 ml) durante aproximadamente 20 min, manteniendo la temperatura en el intervalo 0-10º. La suspensión resultante se agitó a 0-5º durante aproximadamente 60 min. Se añadió una disolución acuosa de bicarbonato sódico (50 ml), de manera cautelosa. La mezcla se agitó durante aproximadamente 5 min, y las capas se separaron. La fase acuosa se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo de nuevo con diclorometano (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución de bicarbonato sódico adicional (50 ml), ácido clorhídrico 2 M (2x50 ml) y agua (50 ml), extrayendo de nuevo cada lavado con diclorometano (10 ml). La disolución orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró en un rotavapor. El sólido rojo/marrón se agitó con acetato de etilo (50 ml) y se calentó para dar una disolución que se enfrió después, y se añadió tributilfosfina (8,5 ml). La disolución se calentó a reflujo y se mantuvo a reflujo durante 2,5 horas. La disolución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se enfrió después hasta 0-5º.La suspensión resultante fue envejecida a 0-5º durante aproximadamente 60 min. El producto se aisló por filtración a vacío y se lavó después con acetato de etilo: éter t-butilmetílico (1:1, 40 ml) y se secó en un horno de vacío a 45º para dar el compuesto del título como un sólido blanco cristalino (10,12 g), pf 127-128º.
\newpage
Intermedio 4
(\pm)-E-2-(5-cloro-2-yodoanilino)-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)butanoato de etilo (4a); (\pm)-Z-2-(5-cloro-2-yodoanilino)-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)butanoato de etilo (4b)
A una disolución del intermedio 2 (2,4 g) en acetonitrilo (100 ml) a t.a. se le añadieron intermedio 3 (3,7 g) y DBU (13 ml), y la agitación continuó durante toda una noche a -20ºC. La disolución en bruto se vertió en 200 ml de acetato de etilo y se lavó con una disolución saturada de NH_{4}Cl (2 x 150 ml), después con agua y salmuera. La fase orgánica se secó y concentró para dar el producto en bruto como una mezcla 4/1 de los compuestos 4a/4b. La purificación por cromatografía en columna (ciclohexano/acetato de etilo 80/20) dio los compuestos del título 4a (2,16 g) y 4b (0,5 g) como aceites incoloros.
Intermedio 4a
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,72 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,16 (t, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,26 (m, 3H), 3,87 (t, 2H), 2,79 (m, 4H), 1,30 (t, 3H)
Intermedio 4b
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,69 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,17 (t, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 5,98 (m, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,84 (t, 2H), 3,2-3,6 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 1,26 (t, 3H)
Intermedio 5
(1R)-2-(5-cloro-2-yodoanilino)-4-pentenoato de 2-(terc-butoxi)-1-metil-2-oxoetilo (5a) y (1R)-2-(5-cloro-2-yodoanilino)-4-pentenoato de 2-(terc-butoxi)-1-metil-2-oxoetilo (5b)
Una disolución del intermedio acetato de 1-terc-butil-(R)-2(oxoacetoxi)-2-metilo (4,1 g) en tolueno (200 ml) se llevó a reflujo en un aparato Dean-Stark durante 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió 5-cloro-2-yodoanilina (4,3 g), y la disolución se llevó a reflujo en presencia de MgSO_{4} durante 3 h. La disolución transparente se enfrió, se filtró a través de algodón para eliminar el MgSO_{4}, se concentró a sequedad y se redisolvió en diclorometano (150 ml). La disolución se enfrió hasta -78ºC, y se añadió lentamente TiCl_{4} (1,9 ml) desde una jeringa. Después de 15 min, se añadió aliltributilestaño (7,9 ml), y la suspensión negra resultante se agitó durante 1 h. Se vertió después sobre acetato de etilo (300 ml), y se añadió NH_{4}Cl (150 ml) saturado. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. La purificación final por cromatografía en columna (ciclohexano/acetato de etilo 95/5) proporcionó el compuesto del título (4,1 g) (mezcla de diastereómeros 65/35) como un aceite incoloro
(7,01 g)
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,54 (1H), 6,46 (dd, 1H), 5,86 (m, 1H), 5,3-5,2 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 4,77 (bd, 1H), 4,16 (m, 1H), 2,8-2,68 (m, 2H), 1,50 (d, 3H), 1,45 (s, 9H)
Intermedio 5a
(1R)-2-(5-cloro-2-yodoanilino)-4-pentenoato de 2-(terc-butoxi)-1-metil-2-oxoetilo
A una disolución de aliltributilestaño (3,3 g) en DCM seco (100 ml) se le añadió una disolución 1 M en DCM de SnCl_{4} (10 ml) a -78ºC. La mezcla se agitó durante 20 min, después se añadió el intermedio éster terc-butílico del ácido 2-[2-(5-cloro-2-yodofenilimino)acetoxi]-1-(R)-metilacético (2,39 g) en DCM seco (50 ml). Se dejó reaccionar la reacción a -78ºC durante 20 min, después se añadió una disolución saturada de NH_{4}Cl y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2x200 ml). La capa orgánica se lavó con una disolución de KF 10% en agua, después se añadió éter dietílico y el sólido resultante se filtró.
La disolución se secó y se evaporó a vacío. La purificación final por cromatografía rápida ("flash") (CH/AE 95:5) dio el compuesto del título como diastereómero puro, como un aceite incoloro (1,3 g).
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,55 (d, 1H); 6,47 (d, 1H); 6,43 (d, 1H); 5,88 (m, 1H); 5,27 (m, 2H); 5,05 (q, 1H); 4,78 (d, 1H); 4,18 (m, 1H); 2,74 (m, 2H); 1,52 (d, 3H); 1,67 (s, 9H).
IR (CDCl_{3}): 3379, 1740
Intermedio 6
(1R)-2-(5-cloro-2-yodoanilino)-4-oxobutanoato de 2-(terc-butoxi)-1-metil-2-oxoetilo (6a) y (1R)-2-(5-cloro-2-yodoanilino)-4-oxobutanoato de 2-(terc-butoxi)-1-metil-2-oxoetilo (6b)
Una disolución del Intermedio 5 (7,1 g) en diclorometano (200 ml) se enfrió hasta -78ºC y se burbujeó ozono a través de ella hasta que la disolución se volvió roja. Se añadió entonces trifenilfosfina (8 g), y se dejó agitar la reacción durante 2 h, sin control de la temperatura. La mezcla en bruto se evaporó a sequedad y fue purificada repetidamente por cromatografía en columna (ciclohexano/acetato de etilo 85/15) para proporcionar el compuesto del título 6a (2,75 g) y 6b (0,87 g) como aceites incoloros.
compuesto 6a
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm) 9,85 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,58 (d, 1H). 6,51 (dd, 1H), 5,04 (q, 1H), 4,96 (d, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,13 (dd, 2H), 1,55-1,42 (m, 12 H)
IR (CDCl_{3}) (cm^{-1}) 1740
compuesto 6b
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm) 9,81 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 5,02 (q, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 1,55-1,43 (m, 12H).
IR (CDCl_{3}) (cm^{-1}) 1740
Intermedio 6a
(1R)-2-(5-cloro-2-yodoanilino)-4-oxobutanoato de 2-(terc-butoxi)-1-metil-2-oxoetilo
El compuesto del título se obtuvo partiendo del Intermedio 5a, siguiendo el mismo procedimiento descrito para el Intermedio 6.
Intermedio 7
(E)-(1R)-2-(5-cloro-2-yodoanilino)-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)butanoato de 2-(terc-butoxi)-1-metil-2-oxoetilo (diastereoisómero A)
A una disolución del Intermedio 6a (2,7 g) en acetonitrilo (60 ml) se le añadieron Intermedio 2b (3 g) y DBU (1 ml), y la mezcla se hizo reaccionar a -20ºC durante toda una noche. Después se recogió con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con HCl 1 N, agua y salmuera, se secó y se concentró. La purificación final por cromatografía en columna (ciclohexano/acetato de etilo 85/15) proporcionó el compuesto del título (2,1 g) como un sólido blanco.
p.f. 36-39º, [\alpha]_{D} 22º (c=0,160% peso/volumen en DMSO)
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,72 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,81 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,87 (t, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,51 (d, 3H), 1,45 (s, 9H).
Intermedio 8
(-)-(1R)-7-cloro-4-(1-fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxilato de 2-(terc-butoxi)-1-metil-2-oxoetilo (8a), éster [1-(R)-(1-terc-butoxicarbonil)]etílico del ácido (-)-7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolin-2-carboxílico (8b)
A una disolución del Intermedio 7 (2,1 g) en DMF (40 ml) se le añadieron Pd(PPh_{3})_{4} (0,393 g) y trietilamina (0,95 ml), y se calentó la mezcla hasta 150ºC durante 1 h. La disolución en bruto se recogió con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N, agua y salmuera, se secó y se evaporó. La purificación final por cromatografía en columna (ciclohexano/diclorometano/acetato de etilo 50/40/10) proporcionó el compuesto del título 8a (0,7 g) como un sólido blanco.
p.f.=69-73ºC
[\alpha]_{D} -70,1º (c=0,190% peso/volumen en DMSO)
RMN (DMSO) \delta (ppm) 7,80 (m. 2H), 7,39 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,46 (bs, 1H), 4,93 (q, 1H), 4,49 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,38 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3380, 1741, 1681, 1601
y el compuesto del título 8b (0,8 g) como un sólido amarillo.
p.f.=59-64ºC
[\alpha]_{D} -76,2º (c=0,510% peso/volumen en DMSO)
\newpage
RMN (DMSO) \delta (ppm) 7,73 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,98 (da, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 4,70 (q, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 1,25 (s, 9H), 1,23 (d, 3H)
Intermedio 9
(\pm)-E-2-(5-cloro-2-yodoanilino)-4-(2-oxo-1-fenilpiperidiniliden)butanoato de etilo
A una disolución de bromuro de tributil-3-(1-fenil-2-piperidinona)fosfonio (0,83 g) en acetonitrilo (20 ml) se añadió DBU (0,27ml), y después de 15 min, una disolución del Intermedio 2 (0,35 g) en acetonitrilo (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una disolución 1 N de HCl y salmuera. La fase orgánica se secó y concentró para dar el producto en bruto, que fue purificado por cromatografía en columna flash para obtener el compuesto del título (0,29 g) como una espuma amarilla
pálida.
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,56 (dd, 1H), 7,38 (dd, 2H), 7,27 (dd, 2H), 7,24 (t, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,50-6,47 (m, 2H), 4,85 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,71 (m, 2H), 2,76, (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,29 (t, 3H)
Intermedio 10
(\pm)-2-(5-cloro-2-yodoanilino)-4-(2-oxo-1-(piridin-3-il)-pirrolidin-3-iliden)butanoato de etilo
A una disolución del bromuro de (1-(piridin-3-il)-2-oxopirrolidin-3-il)tributilfosfonio (0,93 g) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió OBU (0,22 ml), y después de 10 min, una disolución del Intermedio 2 (0,46 g) en acetonitrilo (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una disolución saturada de NH_{4}Cl y salmuera. La fase orgánica se secó y concentró para dar el producto en bruto, que fue purificado por cromatografía flash en columna para obtener el compuesto del título (0,47 g) como una mezcla de los isómeros E/Z (80/20)
MS (m/z) 526
Intermedio 11
(+)-E-2-(3,5-dicloro-2-yodoanilino)-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)butanoato de etilo (11a); (\pm)-Z-2-(3,5-dicloro-2-yodoanilino)-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-butanoato de etilo (11b)
A una disolución del Intermedio 2a en acetonitrilo (14 ml) a t.a. se le añadieron Intermedio 2b (0,726 g) y DBU (0,33 ml), y la agitación continuó durante toda una noche a -20ºC. La disolución resultante se vertió en 20 ml de acetato de etilo y se lavó primero con una disolución saturada de NH_{4}Cl (2 x 15 ml), después con agua y salmuera. La fase orgánica se secó y concentró para dar el producto en bruto como una mezcla 4/1 de los isómeros Z/E. La purificación por cromatografía en columna (ciclohexano/acetato de etilo 85/15) dio el compuesto del título 11a (0,498 g) y el compuesto del título 11b (0,122 g) como aceites incoloros.
Intermedio 11a
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,78 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,16 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,36 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 4,26 (m, 3H), 3,87 (t, 2H), 2,79 (m, 4H), 1,30 (t, 3H)
IR (CDCl_{3}) (cm^{-1}) 3370, 1738. 1697, 1671.
MS (m/z) 559.
Intermedio 11b
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,69 (d, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,17 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,96 (m, 1H), 5,34 (d, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,84 (t, 2H), 3,63-3,27 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 1,26 (t, 3H) IR (CDCl_{3}) (cm^{-}') 1733, 1685.
MS (m/z) 559.
Intermedio 12
(1R)-2-(5-cloro-2-yodoanilino)-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)butanoato de 2-(terc-butoxi)-1-metil-2-oxoetilo (diastereoisómero B)
A una disolución del Intermedio 6b (0,87 g) en acetonitrilo (20 ml) se le añadieron bromuro de tributil-3-(N-fenil-1-pirrolidonil)fosfonio (1,6 g) y DBU (0,33 ml), y se hizo reaccionar la mezcla a -20ºC durante toda una noche, se recogió después con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con HCl 1N, agua y salmuera, se secó y concentró. La purificación final por cromatografía en columna (ciclohexano/acetato de etilo 85/15) proporcionó el compuesto del título (0,47 g) como un aceite sólido blanco.
p.f.=38-42ºC
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,72 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,16 (t, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 5,03 (q, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,88 (t, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,48 (d, 3H), 1,44 (s, 9H).
IR (CDCl_{3}) (cm^{-1}) 3375, 1738, 1693, 1665
Intermedio 13
-(1R)-7-cloro-4-(1-fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxilato de 2-(terc-butoxi)-1-metil-2-oxoetilo (diastereoisómero B)
A una disolución del intermedio 12 (0,46 g) en DMF (8 ml) se le añadieron Pd(PPh_{3})_{4} (0,043 g) y trietilamina (0,21 ml), y se calentó la mezcla hasta 150ºC durante 1 h. La disolución en bruto se recogió con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N, agua y salmuera, se secó y evaporó. La purificación final por cromatografía en columna (ciclohexano/diclorometano/acetato de etilo 50/40/10) proporcionó el compuesto del título (0,114 g) como un sólido blanco.
p.f.=62-67ºC
RMN (DMSO) \delta (ppm) 7,79 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,11 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,55 (bs, 1H), 6,48 (dd, 1H), 4,90 (q, 1H), 4,5 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,84 (t, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,39 (s, 12H).
Intermedio 14
2, 4-dibromo-N-(4-(terc-butoxicarbonilamino)fenil)butiramida
Al derivado bromuro de 2,4-dibromobutirilo (3,1 g) en diclorometano seco (60 ml) se le añadió piridina (3,2 ml), se mantuvo la mezcla a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos y después se hizo gotear la N-t-butoxicarbonil-1,4 fenilendiamina (2,08 g). Después de 1 hora, la mezcla se vertió en una disolución saturada de NH_{4}Cl (200 ml), se extrajo con AE (3x150 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera (200 ml), se secó y se concentró a vacío, el producto en bruto fue purificado por cromatografía flash (eluyendo con CH/AE 80:20) para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (3,5 g). T.l.c. CH/AE 8:2, Rf = 0,53.
RMN ^{1}H: 7,89 (sa); 7,44 (d); 7,35 (d); 6,46 (sa); 4,66 (dd); 3,60 (m); 2,76 (m); 2,55 (m). 1,51 (s).
Intermedio 15
3-bromo-1-(4-(terc-butoxicarbonilamino)fenil-2-oxopirrolidina
A una disolución del Intermedio 14 (3,5 g) en THF seco (50 ml), frío (0ºC), se añadió gota a gota una disolución de LHMDS (9,6 ml de una disolución 1 M en tetrahidrofurano). La mezcla se agitó bajo nitrógeno hasta que la temperatura alcanzó la t.a. durante 2 horas. Después se enfrió en una disolución saturada de NH_{4}Cl (200 ml), se extrajo con AE (3x150 ml) y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron y concentraron a vacío. La mezcla fue purificada por cromatografía flash (eluyendo con CH/AE 8:2) para dar el compuesto del título (2,6 g). Tlc. CH/AE 8:2, Rf =0,31. RMN ^{1}H: 7,57 (d); 7,39 (d); 6,49 (sa); 4,59 (m); 4,03 (m); 3,81 (m); 2,73 (m); 2,46 (m); 1,53 (s).
Intermedio 16
(+/-)-Z-2-(5-cloro-2-yodoanilino)-4-(2-oxo-1-(4-terc-butoxicarbonilamino)fenil-pirrolidin-3-iliden)butanoato de etilo
Una disolución del Intermedio 15 (2,6 g) en DMF seca (100 ml) y tributilfosfina se llevó a reflujo a 110ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 h, hasta que se completó la reacción (TLC). La mezcla se concentró a vacío para dar el bromuro de 1-(4-terc-butoxicarbonilamino)fenil-2-oxopirrolidin-3-iltributilfosfonio en bruto (1,75 g), que se disolvió en CH_{3}CN seco (100 ml), se enfrió a -30ºC y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno, después se añadieron DBU (0,44 ml) e Intermedio 2 (1,0 g). La mezcla se agitó durante 1 h, después se vertió en una disolución saturada de NH_{4}Cl (200 ml), se extrajo con AE (3x150 ml) y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron y concentraron a vacío para dar un aceite amarillo, que fue purificado por cromatografía flash (eluyendo con CH/AE 80:20) para dar el compuesto del título (0,085 g) como un sólido blanco.
T.l.c. CH-AE (7:3), Rf=0,23 IR: 1727 y 1695 (C=O) cm^{-1}. RMN ^{1}H: 7,64 (d); 7,53 (d); 7,38 (d); 6,48 (d); 6,47 (sa); 6,45 (dd); 5,97 (m); 5,02 (d); 4,23 (m); 4,14 (m); 3,8 (t); 3,6 (m); 3,3 (m), 2,85 (m); 1,53 (s); 1,27 (t).
Intermedio 17
(\pm)-Z-2-(5-cloro-2-yodoanilino)-4-(2,5-dioxo-1-fenilimidazolidin-4-iliden)butanoato de bencilo
A una disolución del derivado éster trimetílico de la N-(fenilaminocarbonil)\alpha-fosfonoglicina (0,1 g) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió DBU (0,1 ml), y después de 10 min, una disolución del éster bencílico del ácido (+/-)-2-(5-cloro-2-yodofenilamino)-4-oxobutírico (0,1 g) en acetonitrilo (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 ½ h, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una disolución 1 N de HCl y salmuera. La fase orgánica se secó y concentró para dar el producto en bruto, que fue purificado por cromatografía flash en columna para obtener el compuesto del título (0,065 g).
RMN (DMSO) \delta (ppm) 10,80 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,7-7,3 (m, 10H), 6,75 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 5,70 (t, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,07 (d, 1H), 4,72 (m, 1H), 2,86 (t, 2H)
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3339, 3160, 1768, 1721, 1691
Intermedio 18
(\pm)-7-cloro-4-(2,5-dioxo-1-fenilimidazolidin-4-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolin-carboxilato de bencilo
A una disolución del Intermedio 17 (0,065 g) en DMF (5 ml) se le añadieron Pd(PPh_{3})_{4} (16 mg) y TEA (0,05 ml), y la disolución resultante se calentó hasta 110ºC durante 1 h. La disolución en bruto se vertió en acetato de etilo y se lavó con una disolución 1 N de HCl y salmuera. La fase orgánica se secó y concentró para dar el producto en bruto, que fue purificado por cromatografía flash en columna para obtener el compuesto del título (0,015 g) como un polvo amarillo.
p.f.>220ºC
RMN (DMSO) \delta (ppm) 10,5 (s, 1H), 7,5-7,2 (m, 11H), 7,16 (bd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 5,2-5,01 (dd, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,25 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3378, 1752, 1728, 1704
Intermedio 19
Éster isobutílico del ácido 2-[2-(5-cloro-2-yodofenilimino)acetoxi]-1-(R)-metil-acético
A una disolución del éster 1-isobutoxicarbonil-1-(R)-metilmetílico del ácido acrílico (3,7 g) en THF/H_{2}O se la añadió OsO4 4% en H_{2}O (4 ml). La suspensión negra se trató después con NalO_{4} (10,5 g) por partes. Después de 5 h, la disolución se recogió con acetato de etilo (2x50 ml) y se lavó con agua (2x50 ml). La fase orgánica se evaporó a vacío, la mezcla en bruto fue purificada por cromatografía flash (CH/AE 1:1) para proporcionar el éster isobutílico del ácido 2-(2-oxo-acetoxi)-1-(R)-metil-acético como un aceite incoloro (3 g). Se disolvieron 2,48 g del éster isobutílico del ácido 2-(2-oxo-acetoxi)-1-(R)-metil-acético en tolueno (1000 ml) y se llevaron a reflujo en un aparato Dean-Stark durante 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió 5-cloro-2-yodoanilina (22 g), y la disolución se llevó a reflujo en presencia de MgSO_{4} durante 3 h. La disolución transparente se enfrió, se filtró a través de algodón para eliminar el MgSO_{4}, se concentró a sequedad para obtener el compuesto del título (38 g) como un aceite
amarillo.
RMN (COCl_{3}) \delta (ppm) 7,83 (1H, d), 7,79 (s, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,373 (q, 1H), 4,00 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,67 (d, 3H), 0,96 (2d, 6H)
IR (CDCl_{3}): 1749, 1730
Intermedio 20
Éster 1-isobutoxicarbonil-1(R)-metilmetílico del ácido 2-(5-cloro-2-yodofenil-amino)-4-oxobutírico (20a y 20b)
Se enfrió una disolución del Intermedio 19 (38 g) en tolueno (1 ml) hasta -20ºC y se añadió Yb(OTf)_{3} (16,5 g), y, después de pocos minutos, se añadió gota a gota viniloxitrimetilsilano (12,5 g) disuelto en tolueno (50 ml). Se retiró el lote y se dejó agitar la reacción durante 2 h. La mezcla en bruto se recogió con acetato de etilo (500 ml) y la fase orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro amónico (300 ml) y se evaporó. Después, la mezcla fue purificada por cromatografía en columna (ciclohexano/acetato de etilo 85/15) para proporcionar los compuestos del título 20a (14 g) y 20b (4 g) como aceites incoloros.
\newpage
Intermedio 20a
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm) 9,85 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 5,19 (m, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,24-3,04 (m, 2 H), 1,94 (m, 1H), 1,53 (d, 3H), 0,93 (dt, 3H); 0,91 (d, 3H).
IR (CDCl_{3}) (cm^{-1}) 1742, 1740
Intermedio 20b
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm) 9,81 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,11 (m, 2H); 1,92 (m, 1H); 1,50 (d, 3H); 0,90 (d, 6H).
IR (CDCl_{3}) (cm^{-1}) 3375, 1734
Intermedio 21
(E)-Éster 1-isobutoxicarbonil-1-(R)-metilmetílico del ácido 2-(5-cloro-2-yodofenil-amino)-4-(2-oxo-1-fenilpirrolidin-3-iliden)butírico
A una disolución del Intermedio 3 (14,45 g) en acetonitrilo (200 ml) se le añadió DBU (4,43 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 10 min. La mezcla se enfrió después a -25ºC y se añadió gota a gota el Intermedio 20a (12,98 g) en 60 ml de CH_{3}CN en 15 min. Después, la reacción se agitó a esta temperatura durante 2 h. Después, la mezcla se recogió con acetato de etilo (100 ml) y la fase orgánica se lavó con una disolución saturada de NH_{4}Cl (150 ml), y HCl 2% (200 ml) y salmuera (2x200 ml). La disolución se secó y concentró después. La purificación final por cromatografía en columna (ciclohexano/acetato de etilo/CH_{2}Cl_{2} 7/0,5/2,5) proporcionó el compuesto del título (11,04 g) como una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,73 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,20 (q, 1H), 4,81 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,94 (d, 2H), 3,88 (t, 2H), 3,0-2,74 (m, 4H), 1,94 (m, 1H), 1,57 (d, 3H); 0,91 (d, 6H).
IR (CDCl_{3}) 1696, 1670 cm^{-1}
Intermedio 22
Éster [1-(R)-metil-1-isobutoxicarbonil]metílico del ácido 7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-pirrolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxílico (diastereoisómero A)
A una disolución del Intermedio 21 (9,55 g) en tolueno (130 ml), se le añadieron en partes Pd(PPh_{3})_{4} (3,52 g) y trietilamina (5,1 ml), y la mezcla se calentó hasta 110ºC durante 3,5 h. La disolución en bruto se recogió con acetato de etilo (600 ml) y se lavó con NH_{4}Cl y salmuera, se secó y evaporó. La purificación por cromatografía en columna (ciclohexano/diclorometano/acetato de etilo 6,5/3/0,5) proporcionó el compuesto del título (6,08 g) como una espuma amarilla.
RMN (DMSO) \delta (ppm) 7,71 (d, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 4,89 (q, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,84-3,60 (m, 4H), 3,2-2,8 (m, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,24 (d, 3H); 0,73 (d, 6H).
IR (nujol): 3377, 1746, 1670
Intermedio 23
Éster [1-(R)-metil-1-isobutoxicarbonil]metílico del ácido 7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxílico
A una disolución del Intermedio 22 (3,67 g) en DMF (50 ml) se le añadieron Pd(PPh_{3})_{4} (0,340 g) y trietilamina (2 ml), y la mezcla se calentó hasta 110ºC durante 2 h. La disolución en bruto se recogió con acetato de etilo (2x200 ml) y se lavó con NH_{4}Cl y salmuera, se secó y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna (ciclohexano/diclorometano/acetato de etilo 6,5/3/0,5) proporcionó el compuesto del título (1,289 g) como una espuma
amarilla.
RMN (DMSO) \delta (ppm) 7,79 (d, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,11 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,74 (d, 1H); 6,47(dd, 1H); 6,47 (m, 1H); 5,10 (q, 1H); 4,49 (m, 2H); 4,06 (m, 1H); 3,92-3,82 (m, 3H); 2,45 (m, 1H); 2,019 (m, 1H); 1,84 (m, 1H); 1,42 (d, 3H); 0,84 (d, 6H).
IR (nujol): 3375, 1749, 1683.
\newpage
Intermedio 24
Éster 1-n-butoxicarbonil-1(S)-metilmetílico del ácido 2-(3,5-dicloro-2-yodofenil-amino)-4-oxobutírico (24a y 24b)
A una disolución del Intermedio éster 1-n-butoxicarbonil-1-(S)-metilmetílico del ácido acrílico (4,9 g) en THF/H_{2}O (100 ml, 2/1) se le añadió OsO4 4% en H_{2}O (2,8 g). La suspensión negra se trató después con NalO_{4} (13 g) por partes. Después de 5 h, la disolución se recogió con acetato de etilo (2x50 ml) y se lavó con agua (2x50 ml). La fase orgánica se evaporó a vacío y la mezcla en bruto fue purificada por cromatografía flash (CH/AE 1:1) para proporcionar el éster n-butílico del ácido 2-(2-oxoacetoxi)-1-(S)-metilacético como un aceite incoloro (4,85 g). (2,5 g) del cual se disolvieron en tolueno (200 ml) y se llevaron a reflujo en un aparato Dean-Stark durante 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió 3,5-dicloro-2-yodoanilina (2,46 g), y la disolución se llevó a reflujo en presencia de MgSO_{4} durante 3 h. La disolución transparente se enfrió, se filtró a través de algodón para eliminar el MgSO_{4},se concentró a sequedad para obtener el éster n-butílico del ácido (2-[2-(5-cloro-2-yodofenilimino)acetoxi]-1-(S)-metilacético (4 g) como un aceite amarillo.
Se enfrió una disolución de tal aceite amarillo en CH_{3}CN (70 ml) hasta -30ºC, y se añadió Yb(OTf)_{3} (2,1 g), y, después de pocos minutos, se añadió, gota a gota, viniloxitrimetilsilano (1,1 g) disuelto en CH_{3}CN (20 ml). La reacción se agitó durante 10 min. La mezcla en bruto se recogió con acetato de etilo (500 ml) y la fase orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro amónico (2x50 ml) y se evaporó. Después, la mezcla fue purificada por cromatografía en columna (ciclohexano/acetato de etilo 90/10) para proporcionar los compuestos del título 24a (1,4 g) y 24b (0,7 g) como aceites incoloros.
Intermedio 24a:
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm) 9,84 (t, 1H), 6,92 (d, 1H); 6,45 (d, 1H); 5,33 (da, 1H); 5,17 (q, 1H); 4,60 (m, 1H); 4,14 (m, 2H); 3,34-3,06 (m, 2H); 1,6 (m, 2H); 1,52 (d, 3H); 1,37 (m, 2H); 0,93 (t, 3H).
IR (CDCl_{3}) (cm^{-1}) 3370, 1742
Intermedio 24b:
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm) 9,80 (s, 1H), 6,92 (d, 1H); 6,47 (d, 1H); 5,3 (da, 1H); 5,15 (q, 1H): 4,55 (m, 1H); 4,14 (m, 2H); 3,13 (m, 2H); 1,57 (m, 2H); 1,49 (d, 3H); 1,34 (m, 2H); 0,91 (t, 3H).
IR (CDCl_{3}) (cm^{-1}) 3370, 1744
Intermedio 25
(E)-Éster 1-n-butoxicarbonil-1-(S)-metilmetílico del ácido 2-(3,5-dicloro-2-yodo-fenilamino)-4-(2-oxo-1-fenilpirrolidin-3-iliden)butírico (diastereoisómero A)
A una disolución del Intermedio 2a (0,893 g) en acetanitrilo (20 ml) se le añadió DBU (0,25 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 10 min. La mezcla se calentó después a -25ºC y se añadió gota a gota el intermedio 6b (0,8 g) en 10 ml de CH_{3}CN, en 15 min. Después, la reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min. Después, la mezcla se recogió con acetato de etilo (50 ml) y la fase orgánica se lavó con una disolución saturada de NH_{4}Cl (50 ml), y HCl 2% (10 ml) y salmuera (2x20 ml). La disolución se secó y concentró después. La purificación final por cromatografía en columna (ciclohexano/acetato de etilo 8/2) proporcionó el compuesto del título (0,734 g) como una espuma blanca.
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,72 (d, 2H). 7,39 (t, 2H), 7,17 (t, 1H); 6,92 (d, 1H); 6,60 (m, 1H); 6,43 (d, 1H); 5,16 (q, 1H); 5,14 (d, 1H); 4,34 (d, 1H); 4,15 (m, 2H); 3,89 (t, 2H); 2,75-2,4 (m, 4H); 1,60 (m, 2H); 1,53 (d, 3H); 1,34 (m, 2H); 0,91 (t, 3H).
IR (CDCl_{3}); 3377, 1744, 1697, 1672 cm^{-1}
Intermedio 26
Éster (1-(S)-metil-1-n-butoxicarbonil]metílico del ácido 5,7-dicloro-4-(2-oxo-1-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxílico (26a), éster [1-(S)-metil-1-n-butoxicarbonil]metílico del ácido 5,7-dicloro-4-(2-oxo-1-fenil-pirrolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxílico (26b)
A una disolución del Intermedio 25 (0,734 g) en DMF (20 ml) se le añadieron en partes Pd(OAc)_{2} (0,110 g) y trietilamina (0,37 ml), y la mezcla se calentó hasta 120ºC durante 3 h. La disolución en bruto se recogió con acetato de etilo (1000 ml) y se lavó con NH_{4}Cl y salmuera, se secó y evaporó. La purificación final por cromatografía en columna (ciclohexano/diclorometano/acetato de etilo 7/2,5/0,5) proporcionó el compuesto del título 26a (0,35 g) y 26b (0,06 g) como una espuma amarilla.
Intermedio 26a
RMN (DMSO) \delta (ppm) 7,80 (d, 2H); 7,38 (t, 2H); 7,11 (t, 1H); 6,89 (d, 1H); 6,83 (s, 1H); 6,68 (d, 1H); 6,47 (d, 1H); 5,07 (q, 1H); 4,48 (m, 2H); 4,11 (m, 1H); 4,06 (t, 2H); 3,8 (dd, 1H), 2,3-1,8 (m, 2H); 1,52 (m, 2H); 1,40 (d, 3H); 1,54 (m, 2H); 1,3 (m, 2H); 0,84 (t, 3H).
IR (nujol): 3374, 1740, 1683 cm^{-1}
Intermedio 26b
RMN (DMSO) \delta (ppm) 7,69 (d, 2H); 7,39 (t, 2H); 7,33 (d, 1H); 7,15 (t, 1H); 6,71 (d, 1H); 6,62 (d, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,40 (q, 1H); 4,40 (m, 1H); 3,94 (t, 2H); 3,76 (t, 1H); 3,60 (q, 1H); 3,12 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 2,21 (dd, 1H); 1,42 (m, 2H); 1,21 (m, 2H); 0,97 (d, 3H); 0,82 (t, 3H).
IR (nujol): 3377, 1746, 1664, 1594 cm^{-1}
Ejemplo 1 (\pm)-7-cloro-4-(1-fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxilato sódico
A una disolución del Ejemplo 31a (540 mg) en IMS (5% de metanol en etanol absoluto, 7 ml) se le añadió NaOH (1N, 1,4 ml) y la agitación continuó durante 2 h. La disolución resultante se secó en el evaporador rotatorio, y el sólido resultante se trituró con éter dietílico. Después de una filtración y secado se obtuvo el compuesto del título (440 mg) como un sólido de color hueso.
p.f.>200ºC
RMN (DMSO) \delta (ppm) 7,80 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,34 (dd, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,44 (m, 1H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 1672, 1600.
Ejemplo 2 (-)-7-cloro-4-(1-fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1.2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxilato sódico
A una disolución del Intermedio 8a (690 mg) en THF/H_{2}O (1/1) (14 ml) se le añadió LiOH (65 mg) y la agitación continuó durante 1 h. La disolución resultante se concentró a sequedad, se recogió con acetato de etilo y se añadió HCl 1N. Después de una agitación vigorosa, se separó la fase orgánica, se lavó con agua y salmuera y se concentró. El sólido resultante se disolvió en THF (15 ml) y se trató con etilhexanoato sódico (232 mg) durante 30 min. Después del secado, el sólido resultante se trituró con éter dietílico caliente y se filtró, para proporcionar el compuesto del título (160 mg) como un sólido blanco.
e.e.=99%
[\alpha]_{D}=-102,3º (c=0,09% peso/volumen en DMSO)
p.f.>200ºC
RMN (DMSO) \delta (ppm) 7,80 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,34 (dd, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,44 (m, 1H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 1672, 1600.
Ejemplo 3 (\pm)-7-cloro-4-(1-fenil-\Delta^{3}-5,6-dihidropiridin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxilato de etilo (3a) (\pm)-7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-piperidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolin-carboxilato de etilo (3b)
A una disolución del Intermedio 9 (0,2 g) en DMF (5 ml) se le añadieron Pd(PPh_{3})_{4} (41 mg) y TEA (0,1 ml), y la disolución resultante se calentó hasta 110ºC durante 2 h. La disolución en bruto se vertió en acetato de etilo y se lavó con una disolución 1 N de HCl y salmuera. La fase orgánica se secó y concentró para dar el producto en bruto, que fue purificado por cromatografía flash en columna para obtener el compuesto del título 3a (0,085 g) como un polvo blanco.
p.f.=131-133ºC
RMN (DMSO) \delta (ppm) 7,4-7,3 (m, 4H), 7,20 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,34 (bs, 1H), 5,99 (t, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,97 (t, 1H), 3,93 (dd, 1H). 3,77 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,19 (t, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3392, 1723, 1659,
y el compuesto del título 3b (0,055 g) como un sólido amarillo pálido.
p.f.=99-101ºC
RMN (DMSO) \delta (ppm) 7,4-7,2 (m, 5H), 7,01 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,16-3,96 (m, 2H), 3,74-3,60, 3,40 (m, 2H), 2,9-2,5 (m, 3H). 2,0-1,6 (m, 2H), 1,14 (t, 3H).
Ejemplo 4 (\pm)-7-cloro-4-(1-piridin-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4.-tetrahidroquinolin-2-carboxilato de etilo (4a) (\pm)-7-cloro-4-(2-oxo-1-piridin-3-il)-pirrolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolin-carboxilato de etilo (4b)
A una disolución del Ejemplo 3 (0,47 g) en DMF (20 ml) se le añadieron Pd(PPh_{3})_{4} (100 mg) y TEA (0,38 ml), y la disolución resultante se calentó hasta 110ºC durante 1 ½ h. La disolución en bruto se vertió en acetato de etilo y se lavó con una disolución saturada de NH_{4}Cl y salmuera. La fase orgánica se secó y concentró para dar la mezcla en bruto, que se disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se trató con petróleo (2 ml). El sólido se filtró para dar el compuesto del título 4a (0,08 g) como un polvo blanco.
p.f.=132-134ºC
RMN (DMSO) \delta (ppm) 8,99 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,41 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,45 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,2-4,02 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,81 (t, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,18 (t, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3391, 1728, 1679
Las aguas madres fueron purificadas por cromatografía flash para obtener un producto que se trituró en ciclohexano para obtener el compuesto del título 4b (0,067 g, un polvo amarillo).
RMN (DMSO) \delta (ppm) 8,94 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 0,90 (t, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3366, 1734, 1676.
Ejemplo 5 (\pm)-5,7-dicloro-4-(1-fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxilato de etilo
A una disolución del Intermedio 11a (0,430 g) en DMF (10 ml) se le añadieron Pd(OAc)_{2} (11,6 mg) y TEA (0,12 ml), y la disolución resultante se calentó hasta 130ºC durante 2 h. La disolución en bruto se vertió en 20 ml de acetato de etilo y se lavó primero con una disolución saturada de NH_{4}Cl (2 x 15 ml), después con agua y salmuera. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar el producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna (ciclohexano/diclorometano/acetato de etilo 60/30/10) proporcionó el compuesto del título (0,087 g) como un sólido de color hueso.
RMN (DMSO) \delta (ppm) 7,81 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (Sa, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,17-4,10 (m, 3H), 3,79 (dd, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,20 (t, 3H)
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3390, 1724, 1678.
Ejemplo 6 (+/-)-7-cloro-4-(1-(4-terc-butoxicarbonilamino)fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxilato de etilo
Una disolución del intermedio 16 (0,085 g) en DMF seco (5 ml) se agitó en presencia de TEA (0,018 ml) y Pd(OAc)_{2} (0,0015 g) bajo una atmósfera de nitrógeno a 110ºC durante 1 h. La mezcla se diluyó con una disolución acuosa saturada de cloruro amónico (100 ml) y AE (100 ml); La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó y se concentró a vacío. La mezcla en bruto fue purificada por cromatografía flash (eluyendo con CH/AE 8:2) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,050 g).
T.l.c. CH/AE 8:2, Rf = 0,30. RMN ^{1}H: 9,30 (sa); 7,64 (d); 7,43 (d); 6,80 (d); 6,75 (d); 6,63 (m); 6,46 (dd); 6,42 (sa); 4,40 (m); 4,13 (m); 3,92 (m); 3,78 (m); 2,31 (m); 1,94 (m); 1,45 (s); 1,18 (t).
Ejemplo 7 (+/-)-7-cloro-4-(1-(4-amino)fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxilato de etilo
A una suspensión del Ejemplo 6 (0,070 g) en acetato de etilo (35 ml) se le añadió HCl conc. (2,0 ml). La mezcla se agitó a t.a. bajo atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla se vertió en una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (100 ml) y se extrajo con AE (200 ml); la capa orgánica se secó y concentró a vacío. La mezcla en bruto fue purificada por cromatografía flash (eluyendo con CH/AE 1:1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,043 g).
T.l.c. AE Rf= 0,289. IR: 3388 (NH) 3161 (NH_{2}), 1718 y 1670 (C=O) cm^{-1}.
RMN ^{1}H: 7,36 (d); 6,80 (d); 6,75 (d); 6,56 (m); 6,47 (dd); 6,41 (sa); 4,97 (m); 4,32 (m); 4,14 (m); 3,91 (m); 3,77 (m); 2,31 (m); 1,94 (m); 1,19 (t).
Ejemplo 8 (+/-)-7-cloro-4-(1-(4-acetilamino)-fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-carboxilato de etilo
A una suspensión del Ejemplo 7 (0,030 g) en piridina seca (1 ml) se añadió Ac_{2}O (0,012 ml). La mezcla se agitó a t.a. bajo atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla se vertió en una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (50 ml) y se extrajo con AE (50 ml), la capa orgánica se secó y concentró a vacío. La mezcla en bruto se trituró con AE para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,025 g) T.l.c.CH/AE (1:1) Rf=0,33. IR: 3401 (NH) 1730, 1675, 1651 (C=O) cm^{-1}.
RMN ^{1}H: 9,9 (s); 7,69 (d); 7,56 (d); 6,80 (d); 6,75 (d); 6,65 (m); 6,47 (dd); 8,43 (sa); 4,5-4,37 (m); 4,13 (m); 3,93 (m); 3,79 (m); 2,3-1,94 (m); 2,03 (s), 1,19 (t).
Ejemplo 9 (+/-)-7-cloro-4-(1-(4-metanosulfonilamino)fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxilato de etilo
A una disolución del Ejemplo 7 (0,040 g) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) se le añadieron DIPEA (0,021 ml) y CH_{3}SO_{2}Cl (0,008 ml). La mezcla se agitó a t.a. bajo atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla se vertió en una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (50 ml) y se extrajo con AE (50 ml), la capa orgánica se secó y concentró a vacío. La mezcla en bruto fue purificada por cromatografía flash (eluyendo con CH/AE 1:1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,027 g). T.l.c. CH/AE 1:1, Rf =0,63. IR: 3394 (NH), 1726, 1680, 1635 (C=O) (C=C) cm^{-1}.
RMN ^{1}H: 7,89 (d); 7,52 (d); 6,81 (d); 6,76 (d); 6,76 (s); 6,47 (dd); 6,45 (sa); 4,52 (m), 4,13 (m); 3,94 (m); 3,81 (m), 3,51 (s); 2,3-1,97 (m); 1,19 (t).
Ejemplo 10 (+)-7-cloro-4-(2-oxo-1-((4-terc-butoxicarbonilamino)fenilpirrolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxilato de etilo
Una disolución del Intermedio 16 (1,02 g) en DMF seco (100 ml) se agitó en presencia de TEA (0,018 ml) y Pd(OAc)_{4} (0,184 g) bajo una atmósfera de nitrógeno a 110ºC hasta que se completó la reacción (TIC). La mezcla se diluyó con una disolución acuosa saturada de cloruro amónico (100 ml) y AE (200 ml); La capa orgánica se lavó con salmuera (200 ml), se secó y se concentró a vacío. La mezcla en bruto fue purificada por cromatografía flash (eluyendo con CH/DCM/AE 5:4:1) para dar el compuesto del título (280 mg).
IR: 3350 (NH), 1718 y 1670 (C=O) cm^{-1}. RMN ^{1}H: 9,32 (sa); 759 (d); 7,43 (d); 7,17 (d); 6,94 (d); 6,72 (m); 6,55 (dd); 4,26 (dd); 4,19 (m); 4,04-3,88 (m); 3,8-3,6 (m); 3,18 (m); 2,94-2,86 (m); 1,46 (s); 0,92 (t).
Ejemplo 11 (+)-7-cloro-4-(2-oxo-1-(4-amino)fenilpirrolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxilato de etilo
A una disolución del Ejemplo 10 (0,280 g) en acetato de etilo (100 ml) se le añadió HCl conc. (9,5 ml). La mezcla se agitó a t.a. bajo atmósfera de nitrógeno durante 1 h hasta que se completó la reacción (Tlc). La mezcla se vertió en una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (100 ml) y se extrajo con AE (200 ml); la capa orgánica se secó y concentró a vacío. La mezcla en bruto se trituró con CH/AE 1:1 para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,191 g).
T.l.c. AE Rf= 0,33. IR: 3464-3406 (NH), 3364 (NH_{2}), 1730, 1658 y 1633 (C=O) cm^{-1}.
RMN ^{1}H: 7,31 (d); 7,16 (d); 6,91 (da); 6,71 (d): 6,55 (d); 6,54 (dd); 5,01 (s); 4,26 (dd); 4,17 (m);4,04-3,9 (m), 3,74-3,54 (m); 3,14 (m); 2,87 (m); 0,96 (t).
Ejemplo 12 (+)-7-cloro-4-(2-oxo-1-(4-acetilamino)fenilpirrolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxilato de etilo
A una disolución del Intermedio 19 en piridina seca (1 ml) se le añadió Ac_{2}O (0,010 ml). La mezcla se agitó a t.a. bajo atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla se vertió en una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (50 ml) y se extrajo con AE (50 ml), la capa orgánica se secó y concentró a vacío. La mezcla en bruto se trituró con AE para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,027 g).
T.l.c. CH/AE (1:1) Rf=0,63 IR: 3396-3325 (NH), 1724-1685 (C=O) cm^{-1}.
RMN ^{1}H: 9,92 (s); 7,62 (d); 7,55 (d); 7,16 (d); 6,95 (da); 6,71 (d); 6,55 (dd); 5,01 (s); 4,25 (dd); 4,18 (m); 4,1-3,85 (m); 3,77 (m); 3,64 (m); 3,18 (m); 2,88 (m); 2,01 (s); 0,91 (t).
Ejemplo 13 (+)-7-cloro-4-(2-oxo-1-((4-metanosulfonilamino)fenilpirrolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxilato de etilo
A una disolución del Ejemplo 12 (0,040 g) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) se le añadieron DIPEA (0,021 ml) y CH_{3}SO_{2}Cl (0,008 ml). La mezcla se agitó a t.a. bajo atmósfera de nitrógeno durante 1 h (Tlc). La mezcla se vertió en una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (50 ml) y se extrajo con AE (50 ml), la capa orgánica se secó y concentró a vacío. La mezcla en bruto fue cristalizada con CH/AE 1:1 para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,023 g).
T.l.c. CH/AE (1:1) Rf=0,63 IR: 3384 (NH), 1734, 1683 (C=O), 1600 (C=C) cm^{-1}.
RMN ^{1}H: 7,83 (d); 7,53 (d); 7,21 (d); 7,00 (d); 6,75 (d); 6,57 (dd); 4,2-4,3 (m); 4,01 (m); 3,93 (m); 3,87 (m); 3,73 (m); 3,52 (s); 3,22 (m); 3,0-2,9 (m); 0,95 (t).
Ejemplo 14 (\pm)-7-cloro-4-(1-(3-piridin)-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxilato sódico
A una disolución del Ejemplo 4a (70 mg) en IMS (5% de metanol en etanol) (10 ml) se le añadió una disolución 1 N de NaOH (0,18 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 ½ h. Se evaporó el disolvente y el producto en bruto se trituró primero en metanol/acetato de etilo 0,5 ml/2 ml, después en alcohol isopropílico (3 ml) para dar el compuesto del título (40 mg) como un sólido amarillo pálido.
p.f.>220ºC
RMN (DMSO) \delta (ppm) 8,98 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,41 (m, 1H). 6,79 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,33 (dd, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,43 (m, 1H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3300, 1684.
Ejemplo 15 (\pm)-7-cloro-4-(1-fenil-\Delta^{3}-5,6-dihidropiridin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxilato sódico
A una disolución del Ejemplo 3a (80 mg) en IMS (5% de metanol en etanol) (6 ml) se le añadió una disolución 0,1 N de NaOH (2,9 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La disolución se vertió en acetato de etilo y se lavó con una disolución 1N de HCl y salmuera. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar el compuesto ácido en bruto. Este último se suspendió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió 2-etilhexanoato sódico (35 mg), obteniéndose una disolución. Se añadieron éter dietílico (4 ml) y petróleo (3 ml) para precipitar el compuesto del título (42 mg) como un sólido blanco.
p.f.>163-166ºC
RMN (DMSO) \delta (ppm) 7,4-7,34 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,32 (dd, 1H), 5,71 (t, 1H), 5,64 (s, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,8-3,65 (m, 2H), 3,17 (dd, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,08 (1H), 1,3 (m, 1H)
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3373, 1658, 1653
Ejemplo 16 (\pm)-5,7-dicloro-4-(1-fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxilato sódico
A una disolución del Ejemplo 5 (87 mg) en IMS (5% de metanol en etanol absoluto, 5 ml) se le añadió NaOH (1N, 0,22 ml) y la agitación continuó durante 3 h. La disolución resultante se secó en el evaporador rotatorio, y el sólido resultante se trituró con éter dietílico. Después de una filtración y secado se obtuvo el compuesto del título (78 mg) como un sólido de color hueso.
RMN (DMSO) \delta (ppm) 7,80 (m, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,98 (d, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,24 (dd, 1H), 1,34 (m, 1H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3385, 1663, 1591, 1555
Ejemplo 17 (+)7-cloro-4-(1-fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxilato sódico
Método A
A una disolución del Intermedio 13 (110 mg) en THF/H_{2}O (1/1) (3 ml) se le añadió LiOH (11 mg) y la agitación continuó durante 1 h. La disolución resultante se concentró a sequedad, se recogió con acetato de etilo y se añadió HCl 1N. Después de una agitación vigorosa, se separó la fase orgánica, se lavó con agua y salmuera y se concentró. El sólido resultante se disolvió en THF (15 ml) y se trató con etilhexanoato sódico (39 mg) durante 30 min. Después del secado, el sólido resultante se trituró con éter dietílico caliente y se filtró, para proporcionar el compuesto del título (69 mg) como un sólido blanco.
e.r.=98%
[\alpha]_{D}=92,5º (c=0,420% peso/volumen en DMSO)
p.f.>200ºC
RMN (DMSO) \delta (ppm) 7,80 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,34 (dd, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,44 (m, 1H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 1672, 1600.
Método B
Partiendo del Ejemplo 28, usar el procedimiento descrito para el Ejemplo 21 (Método B).
Ejemplo 18 Ácido (+/-)-7-cloro-4-(1-(4-acetilamino)fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxílico
A una disolución del Ejemplo 8 (0,023 g) en IMS (5 ml) se le añadió NaOH (0,150 ml), y la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla se vertió en una disolución de HCl 6 N (50 ml) y se extrajo con AE (50 ml), la capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó y concentró a vacío. La mezcla en bruto se trituró con Et_{2}O para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,019 g).
T.l.c. AE Rf=0,2. IR: 3401 (NH, OH), 1734, 1651 (C=O) cm^{-1}.
RMN ^{1}H: 12,84 (bs); 9,9 (s); 7,69 (d); 7,56 (d); 6,80 (d); 6,76 (d); 6,6 (d); 6,45 (dd); 6,33 (sa); 4,42 (m); 3,84-3,78 (m); 3,70 (m); 2,3 (m); 2,017 (s); 1,9 (m).
Ejemplo 19 Ácido (\pm)-7-cloro-4-(1-(4-metanosulfonilamino)fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxílico
A una disolución del Ejemplo 9 (0,027 g) en IMS (5 ml) se le añadió NaOH (0,142 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla se vertió en una disolución de HCl 6 N (50 ml) y se extrajo con AE (50 ml), la capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó y se concentró a vacío. La mezcla en bruto fue cristalizada con CH/AE 1:1 para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,015 g).
T.l.c. AE Rf=0,2. IR: 3446 (NH,), 1732 (C=O), 1337-1154 (SO_{2}) cm^{-1}.
RMN ^{1}H: 13-12 (ancho); 9,61 (s); 7,75 (d); 7,21 (d); 6,80 (d); 6,76 (d); 6,63 (dd); 6,46 (dd); 6,34 (dd); 4,43 (m); 3,85-3,78 (m); 2,93 (s); 2,3 (m); 1,92 (m).
Ejemplo 20 (\pm)-7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolin-carboxilato sódico
A una disolución del Ejemplo 31b (540 mg) en IMS (5% de metanol en etanol absoluto, 7 ml) se le añadió NaOH (1 N, 1,4 ml) y la agitación continuó durante 2 h. La disolución resultante se filtró y el sólido se lavó con pequeñas porciones de éter dietílico. Después del secado, se obtuvo el compuesto del título (450 mg) como un sólido amari-
llo.
p.f.>200ºC
RMN (DMSO) \delta (ppm) 7,74 (d, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,13 (bs, 1H), 4,48 (dd, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,2-3.4 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 1,98 (m, 1H).
Ejemplo 21 (-)-7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolin-carboxilato sódico
Método A
A una disolución del Intermedio 8b (790 mg) en THF/H_{2}O (1/1) (16 ml) se le añadió LiOH (73 mg) y la agitación continuó durante 1 h. La disolución resultante se concentró a sequedad, se recogió con acetato de etilo y se añadió HCl 1 N. Después de una agitación vigorosa, se separó la fase orgánica, se lavó con agua y salmuera y se concentró. El sólido resultante se disolvió en THF (15 ml) y se trató con etilhexanoato sódico (265 mg) durante 30 min. Después del secado, el sólido resultante se trituró con acetato de etilo caliente y se filtró, para proporcionar el compuesto del título (400 mg) como un sólido amarillo.
ee=88,8%
[\alpha]_{D}-603,7º (c=0,316% peso/volumen en DMSO)
p.f.>200ºC
RMN (DMSO) \delta (ppm) 7,74 (d, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,13 (bs, 1H), 4,48 (dd, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 1,98 (m, 1H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3425, 1666, 1592
Método B
A una disolución del Ejemplo 27 (3,18 g) en IMS (5% de metanol en etanol) (100 ml) se le añadió una disolución 1 N de NaOH (8,64 ml): la sal sódica precipita después de 5 min. A la suspensión resultante se le añadió éter dietílico (50 ml) y el sólido se filtró. Se evaporó la disolución y el sólido obtenido se mezcló con el previo y se trituró con éter dietílico para proporcionar la sal sódica del título (3,2 g) como un sólido amarillo.
p.f.>220ºC
RMN (DMSO) \delta (ppm) 7,74 (d, 2H); 7,37 (t, 2H), 7,11 (t, 1H); 7,11 (d, 1H); 6,76 (d, 1H); 6,38 (dd, 1H); 6,11 (s, 1H): 4,48 (dd, 1H); 3,78 (m, 2H); 3,4-3,2 (m, 2H); 2,9 (m, 1H); 1,95 (m, 1H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3892, 1669.
[\alpha] -603,7º (c=0,316% peso/volumen en DMSO)
e.e.: 96%
Método C
Se suspendieron 125 g de lipasa de Aspergillus niger (Amano AP12) en 650 ml de disolución 100 mM de cloruro cálcico en un reactor agitado. Se enfrió la suspensión hasta 15ºC. Se disolvieron después 50 g del Ejemplo 31b en dimetilsulfóxido (350 ml) y esta disolución se añadió al reactor. El reactor fue calentado entonces hasta 37ºC y la mezcla se agitó durante 24 horas.
La temperatura del reactor fue disminuida después hasta 20ºC y se añadió lentamente 1 litro de ácido clorhídrico 0,2 M al reactor. Se vació después el reactor y se añadieron 50 g de ayuda filtrante (Dicalite) a la mezcla de reacción. Se filtró después la mezcla y la pasta del filtro se lavó con agua, antes de ser secada. Una muestra de 20 g de la pasta del filtro seca se suspendió en 390 ml de éter metilterc-butílico y se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico 2 M. Esto se agitó durante 3 horas y se filtró, la pasta del filtro se lavó con 100 ml de éter metil-terc-butílico. El producto se extrajo desde el éter metil-terc-butílico en 500 ml de disolución de hidróxido sódico 0,05 M. Se separó después la capa acuosa, se acidificó con 6 ml de ácido clorhídrico 5 M y el producto se extrajo en 500 ml de acetato de etilo. El acetato de etilo se retiró por evaporación y el residuo se disolvió en IMS (80 ml). El compuesto del título se identificó en esta disolución por un ensayo por Cromatografía Líquida de Alta Resolución como sigue:
Se diluyeron 0,5 ml de la mezcla de reacción en 2 ml de DMSO, y se mezcló para disolver. 5 ul de esto se diluyeron adicionalmente en 1 ml de la fase móvil (70% de acetonitrilo en acetato amónico 20 mM, pH 3,0), Columna: Spherisorb C6 50x4,6 mm. Caudal: 1 ml/min, Detección: absorbancia uv a 254 nm, Vol. de inyección: 10 ul, Tiempo de retención: 0,8 min.
La disolución se diluyó hasta 96 ml con IMS y se agitó mientras se añadían gota a gota 10 ml de hidróxido sódico 1M durante 15 minutos. Se añadieron 40 ml de éter dietílico durante 10 minutos y la agitación continuó durante 1 hora. Se puso después la mezcla en la nevera durante 1 hora, y el producto se filtró, se lavó con 50 ml de éter dietílico frío antes de ser secado durante una noche a vacío para obtener el compuesto del título (3,3 g). Análisis por Cromatografía Líquida de Alta Resolución: el compuesto del título se disolvió en DMSO a 1 mg/ml. Se diluyeron 10 ul de esto en 990 ul de fase móvil.
Columna: Phenomenex Luna Fenilo hexilo 150x4,6 mm, Vol. de inyección: 50 ul, Tiempo de retención: 3,4 min.
Ejemplo 22 (\pm)-7-cloro-4-(2-oxo-1-(piridin-3-il)-pirrolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolin-carboxilato sódico
A una disolución del Ejemplo 4b (55 mg) en IMS (5% de metanol en etanol) (10 ml) se le añadió una disolución 1 N de NaOH (0,145 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 ½ h. Se evaporó el disolvente y el producto en bruto se trituró en acetato de etilo, 2 ml, para dar el compuesto del título (38 mg) como un sólido amarillo.
p.f.>220ºC
RMN (DMSO) \delta (ppm) 8,96 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,3-3,2 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 1,97 (m, 1H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3361, 1669.
Ejemplo 23 Ácido (\pm)-7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-piperidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolin-carboxílico
A una disolución del Ejemplo 3b (48 mg) en IMS (5% de metanol en etanol) (2 ml) se le añadió una disolución 0,1 N de NaOH (1,2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 ½ h. La disolución se vertió en acetato de etilo y se lavó con una disolución 1N de HCl y salmuera. La fase orgánica se secó y concentró para dar el producto en bruto, que se trituró en acetato de etilo/petróleo 2 ml/5 ml, para dar el compuesto del título (14 mg) como un sólido
amarillo.
p.f.>130-133ºC
RMN (DMSO) \delta (ppm) 12,64 (s, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,87 (bd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,58 (1H), 1,93-1,8 (m, 2H)
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3348, 1732, 1717
MS (m/z) 383
Ejemplo 24 Ácido (\pm)-7-cloro-4-(2,5-dioxo-1-fenilimidazolidin-4-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxílico.
A una disolución del Intermedio 18 (10 mg) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadió una disolución 1 M de BCl_{3} en hexano (0,1 ml) a -78ºC, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 ½ h manteniendo la temperatura entre -20 y -10ºC. La disolución se vertió en acetato de etilo y se lavó con una disolución 3 N de HCl y salmuera. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar el producto en bruto, que se trituró en éter dietílico/petróleo 1 ml/3 ml, para dar el compuesto del título (6 mg) como un sólido amarillo.
p.f.>190ºC
RMN (DMSO) \delta (ppm) 12,75 (bs, 1H), 10,50 (bs, 1H), 7,50-7,39 (m, 6H), 6,99 (bs, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 4,15 (rn, 1H), 3,77 (rn, 1H), 3,17 (dd, 1H)
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3400, 2800, 1746, 1701
Ejemplo 25 Ácido (+/-)-7-cloro-4-(2-oxo-1-(4-acetlamino)fenilpirrolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxílico
A una disolución del Ejemplo 12 (0,027 g) en THF H_{2}O (3:1) (10 ml) se le añadió LiOH (0,010 g). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla se vertió en una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (50 ml) y se extrajo con AE (50 ml), la capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó y se concentró a vacío. La mezcla en bruto se trituró con AE para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,020 g).
T.l.c. CH/AE (1:1) Rf=0,2. IR: 3400-2700 (NH, OH), 1660 (C=O) cm^{-1}.
RMN ^{1}H: 12,63 (sa); 9,94 (sa); 7,65 (d); 7,58 (d); 7,20 (d); 6,83 (sa); 6,74 (d); 6,54 (dd); 4,03 (m); 3,78 (m); 3,70 (m); 3,2-2,6 (m); 2,03 (s).
Ejemplo 26 Ácido (+/-)7-cloro-4-(2-oxo-1-((4-metanosulfonilamino)fenilpirrolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxílico
A una disolución del Ejemplo 13 (0,023 g) en IMS (5 ml) se le añadió NaOH (0,120 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla se vertió en una disolución de HCl 6 N (50 ml) y se extrajo con AE (50 ml), la capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó y se concentró a vacío. La mezcla en bruto se cromatografió con Et_{2}O para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,007 g).
T.l.c. CH/AE (1:1) Rf = 0,2.
IR:3411 (NH_{2}), 1692, 1651-1583 (C=O), (C=C), 1306-1154 (SO_{2}) cm^{-1}.
RMN ^{1}H: 9,65 (s); 7,69 (d); 7,22 (d); 7,20 (d); 6,73 (d); 6,55 (dd); 4,03 (m); 3,8-3,5 (m); 3,3-2,9 (m); 2,9 (s).
Ejemplo 27 Ácido 7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolin-carboxílico (enantiómero A)
A una disolución del Intermedio 22 (6,2 g) en THF/H_{2}O (100 ml, 3/1) a temperatura ambiente se le añadió LiOH (1 g) y la agitación continuó durante 1 h. Se evaporó el THF y se añadió H_{2}O (100 ml). La disolución resultante se lavó con éter dietílico (2x50 ml). La fase acuosa se acidificó hasta pH=4 con HCl 10% y el producto se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y evaporó para proporcionar el compuesto del título (4,2 g) como un sólido amarillo.
p.f.>200ºC
RMN (DMSO) \delta (ppm) 12,62 (bs, 1H); 7,72 (d, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,54 (dd, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,86-3,68 (m, 3H), 3,3 (m, 1H), 3,18-2,88 (m, 2H).
IR (nujol): 3356, 1724
Ejemplo 28 Ácido 7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxílico; (enantiómero A)
A una disolución del Intermedio 10 (1,289 g) en THF/H_{2}O (30 ml, 3/1) a temperatura ambiente se le añadió LiOH (0,248 g) y la agitación continuó durante 1 h. Se evaporó el THF y se añadió H_{2}O (80 ml). La disolución resultante se lavó con éter dietílico (2x50 ml). La fase acuosa se acidificó hasta pH=4 con HCl 10% y el producto se filtró y se lavó con agua (10 ml). El producto se secó a vacío a 60ºC durante 12 h, para obtener 0,734 g como un sólido
blanco.
p.f.: 190ºC
e.e.: 100%
RMN (DMSO) \delta (ppm) 12,86 (bs, 1H); 7,79 (d, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,46 (dd, 1H); 6,34 (s, 1H); 4,46 (m, 1H), 3,82-3,79 (m, 2H), 2,34 (m, 1H); 1,92 (m, 1H).
IR (nujol): 3356, 1724
Ejemplo 29 Ácido 5,7-dicloro-4-(2-oxo-1-fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxílico, sal sódica; (enantiómero A)
A una disolución del Intermedio 26a (0,35 g) en THF/H_{2}O (10 ml, 3/1) a temperatura ambiente se le añadió LiOH (0,06 g) y la agitación continuó durante 30 min .Se evaporó el THF y se añadió H_{2}O (5 ml). La disolución resultante se lavó con éter dietílico (2x50 ml). La fase acuosa se acidificó hasta pH=4 con HCl 10% y el producto se filtró y se secó a vacío a 60ºC durante 12 h, para proporcionar el compuesto del título (0,134 g) como un sólido blanco.
El sólido se disolvió en IMS (5% de metanol en etanol) (10ml) y se añadió una disolución 1 N de NaOH (0,33 ml). A la suspensión resultante se le añadió éter dietílico (10 ml) y el sólido se filtró, se lavó con éter dietílico (10 ml) y se secó a vacío durante 12 h para dar el compuesto del título (0,082 g) como un sólido blanco.
p.f.>220ºC
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,49 (d, 2H). 7,40 (t, 2H); 7,23 (t, 1H); 6,74 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,51 (m, 1H); 4,40-4,35 (m, 2H); 4,11 (m, 1H); 3,53 (dd, 1H); 2,18 (m, 1H); 1,74 (td, 1H);
Columna de HPLC: Cyclobond I, R,S-Éter hidroxipropílico 25 cm x 4,6 mm; Fase móvil: Metanol=50 tampón de acetato amónico 20 mM, pH 5 = 50% en volumen; Caudal: 1 ml/min; Tiempo de retención: 12 min.
Ejemplo 30 5,7-dicloro-4-(2-oxo-1-(fenil)pirrolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2- quinolin-carboxilato sódico (enantiómero A)
A una disolución del Intermedio 26b (0,052 g) en THF/H_{2}O (4 ml, 3/1) a temperatura ambiente se le añadió LiOH (0,01 g) y la agitación continuó durante 30 min. Se evaporó el THF y se añadió H_{2}O (2 ml). La disolución resultante se lavó con éter dietílico (2x50 ml). La fase acuosa se acidificó hasta pH=4 con HCl 10% y el producto se filtró y se lavó con agua (10 ml), y se secó a vacío a 60ºC durante 12 h, para obtener el ácido 5,7-dicloro-4-(2-oxo-1-(piridin-3il)-pirrolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolin-carboxílico, 0,033 g, como un sólido amarillo. El sólido se disolvió en IMS (5% de metanol en etanol) (5 ml) y se añadió una disolución 1 N de NaOH (0,08 ml). Después de 5 min, se evaporó el disolvente y el sólido se trituró con éter dietílico (5 ml), se filtró, se secó a vacío durante 12 h para dar el compuesto del título (0,01 g) como un sólido amarillo.
p.f.: >200º
RMN (DMSO) \delta (ppm) 7,74 (d, 2H); 7,39 (t, 2H); 7,15 (t, 1H); 6,76 (d, 1H); 6,51 (d, 1H); 6,20 (m, 1H); 4,63 (dd, 1H); 3,78 (m, 2H); 3,41 (dd, 1H); 3,18 (m, 1H); 2,35 (dd, 1H); 1,81 (t, 1H).
IR (nujol): 3363, 1688, 1630, 1586 cm^{-1}
Ejemplo 31 (\pm)-7-cloro-4-(1-fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxilato de etilo (31a) (\pm)-7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolin-carboxilato de etilo (31b)
A una disolución del Intermedio 4 (2,2 g) en DMF (50 ml) se le añadieron Pd(PPh_{3})_{4} (244 mg) y TEA (1,2 ml), y la disolución resultante se calentó hasta 110ºC durante 2 h. La disolución en bruto se vertió en 200 ml de acetato de etilo y se lavó primero con una disolución saturada de NH_{4}Cl (2 x 150 ml), después con agua y salmuera. La fase orgánica se secó y concentró para dar el producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna (ciclohexano/diclorometano/acetato de etilo 50/40/10) Rf=0,41, dio el compuesto del título 31a (540 mg) como un sólido de color hueso.
p.f.=150-153ºC
RMN (DMSO) \delta (ppm) 7,80 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,48 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,20 (t, 3H)
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3385, 1728, 1680
y el compuesto del título 31b (475 mg) Rf=0,29, como un sólido amarillo.
p.f.=152-156ºC
RMN (DMSO) \delta (ppm) 7,72 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 4,29 (dd, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 0,93 (t, 3H)
Ejemplo 31a (\pm)-7-cloro-4-(1-fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxilato de etilo
A una disolución del Intermedio 4a (0,1 g) en DMF seco (5 ml) se le añadieron Pd(OAc)2 (10 mg) y TEA (0,026 ml). La mezcla se calentó a 110ºC durante 2 h, después se diluyó con una disolución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con acetato de etilo (2x10 ml).
Se evaporó el disolvente y el producto en bruto se purificó por cromatografía flash (ciclohexano/AE 8:2) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (40 mg).
Ejemplo 31b (\pm)-7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolin-carboxilato de etilo
A una disolución del Intermedio 4b (370 g) en tolueno (5,2 I), se le añadieron trietilamina (248 ml), trifenilfosfina (7,4 g) y PdCl_{2} (252 g). La disolución resultante se calentó hasta 100ºC y se agitó durante 2 h. La suspensión se enfrió hasta 20-25ºC y se añadió tolueno (2,6 ml). La mezcla de reacción se lavó con NH_{4}Cl 8% (3x5,2 l) y agua (5,2 l). La capa orgánica se filtró sobre una almohadilla de celite y se lavó con tolueno (1 l); Después se destiló a vacío (T=50ºC; P=6 kPa) hasta alcanzar 6,3 l. Después de enfriar hasta T=20-25ºC, se dejó gotear isooctano (5,2 l) durante 30 min. El precipitado se agitó durante 2h 30 min, después se filtró y se lavó con una mezcla tolueno/isooctano 1/1 (1,85 I). El sólido amarillo se secó a vacío a T= 40ºC durante 18 h, para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo, 210 g.
p.f. 160-162ºC
RMN (DMSO): 7,72 (m, 2H); 7,39 (m, 2H); 7,20 (d, 2H); 7,15 (m, 2H); 6,96 (dd, 1H); 6,74 (d, 1H); 6,57 (dd, 1H); 4,29 (dd, 1H); 4,21 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 3,93 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 3,69 (m, 1H); 3,20 (m, 1H). 2,92 (m, 2H); 2,92 (m, 2H); 0,93 (t, 3H).
Ejemplos de farmacia A. Cápsulas/Comprimidos
Ingrediente activo 20,0 mg
Almidón 1500 2,5 mg
Celulosa microcristalina 200,0 mg
Croscarmelosa sódica 6,0 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
El ingrediente activo se mezcla con los otros excipientes. La mezcla se puede usar para rellenar cápsulas de gelatina, o comprimir para formar comprimidos, usando punzones apropiados. Los comprimidos se pueden revestir usando técnicas y revestimientos convencionales.
B. Comprimidos
Ingrediente activo 20,0 mg
Lactosa 20,0 mg
Celulosa microcristalina 70,0 mg
Povidona 25,0 mg
Croscarmelosa sódica 6,0 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
El ingrediente activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina y parte de la croscarmelosa sódica. La mezcla se granula con povidona después de su dispersión en un disolvente adecuado (es decir, agua). Los gránulos, después del secado y molienda, se mezclan con los restantes excipientes. La mezcla se puede comprimir usando punzones apropiados, y los comprimidos revestir usando técnicas y revestimientos convencionales.
C) Bolos
Ingrediente activo 0,1-32 mg/ml
Fosfato sódico 1,0-50,0 mg/ml
agua para inyección, c. s., hasta 1 ml
La formulación se puede envasar en ampollas o viales de vidrio y jeringas con un tapón de goma y un precinto de plástico/metal (sólo viales).
D) Infusión
Ingrediente activo 0,01-3,2 mg/ml
5% dextrosa para inyección, c. s., hasta 100 ml
La formulación se puede envasar en viales de vidrio o en bolsas de plástico.
La afinidad del compuesto de la invención por el sitio de unión de la glicina insensible a la estricnina fue determinada usando el procedimiento de Kishimoto H. et al J.
Los valores de pki obtenidos con compuestos representativos se dan en la siguiente Tabla:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Ejemplo Nº \+  \hskip4cm  \+ Pki\cr \+\+\cr  1 \+ \+
8,1\cr  14 \+ \+ 7,9\cr  15 \+ \+ 7,73\cr  16 \+ \+ 7,8\cr  17 \+ \+
8,7\cr  18 \+ \+ 7,78\cr  19 \+ \+ 8,9\cr  20 \+ \+ 7,1\cr  21 \+ \+
7,9\cr  24 \+ \+ 7,8\cr  25 \+ \+ 7,15\cr  30 \+ \+ 7,7\cr  29 \+ \+
8,7\cr}
La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir el dolor en ratones ha sido evaluada en el ensayo de la formalina descrito por Dubuisson y Dennis (Pain, 1977, 4:161-174). En este ensayo, se inyectaron 20 \mul de formalina 1% en la superficie plantar de la pata trasera izquierda del ratón. La cantidad de tiempo, en segundos, que pasaron los animales lamiendo la pata inyectada durante los primeros 5 minutos (fase temprana), y, después, de 20 a 60 minutos (fase tardía) después de la inyección de formalina se usó como medida de la intensidad del dolor. Los compuestos de la invención se administraron por vía oral 1 hora antes de la inyección de formalina.
De estos resultados, la dosis requerida para reducir el tiempo de lamido hasta en 50%, expresada como mg/kg, se denomina valor ED_{50s}. Los resultados representativos obtenidos para los compuestos de la invención cuando se dan por administración oral se dan en la siguiente Tabla:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Ej. Nº \+  \hskip4cm  \+ ED _{50 (mg/kg \ po)} \cr \+\+\cr
 21 \+ \+ 0,14\cr  17 \+ \+ 0,3\cr  2 \+ \+
0,03\cr}
No se han observado efectos adversos cuando se han administrado los compuestos de la invención a ratones en dosis farmacológicamente activas.

Claims (19)

1. Un compuesto de la fórmula (I)
11
o una sal o un éster no tóxico metabólicamente lábil suyo, en la que
Y representa un átomo de carbono;
Z es el grupo CH, que está enlazado con el grupo Y por medio de un doble enlace, y
X es CH o Z es metileno o NR_{11} y X es un átomo de carbono enlazado con el grupo Y por medio de un doble enlace;
A representa una cadena de alquileno C_{1-2}, cadena que puede estar sustituida por uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6},sustituidoopcionalmente por hidroxi, amino, alquilamino C_{1-4} o dialquilamino C_{1-4}, o cadena que puede estar sustituida por el grupo =O;
R representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{1} representa un hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{2} representa fenilo, que puede estar sustituido con hasta 3 grupos seleccionados entre halógeno, hidrógeno, o (CH_{2})_{n}R_{3}, en el que R_{3} es COR_{4}, NR_{6}R_{5}, NHCOR_{7}, NHCONR_{9}R_{8} o un grupo NHSO_{2}R_{10}, o R_{2} es un grupo heteroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; o un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno
R_{4} representa un grupo amino, hidroxilo o alcoxi C_{1-4};
R_{5} y R_{6} representan, independientemente cada uno, hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}
o
R_{5} y R_{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un grupo heterocíclico saturado de 5-7 miembros, que contiene opcionalmente un hetero-átomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o nitrógeno;
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, o fenilo;
R_{8} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{9} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}opcionalmente sustituido (sustituido opcionalmente por uno o más grupos hidroxi, carboxilo y amino), o fenilo;
R_{11} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{10} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} o un grupo protector del nitrógeno.
n es cero o un número entero de 1 a 2;
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es cloro y R_{1} es hidrógeno o un átomo de cloro.
3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el que A es una cadena seleccionada entre -CH_{2}-,-(CH_{2})_{2}- ó C=O.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Z es CH, que está enlazado con el grupo Y por medio de un doble enlace, un metileno o un grupo NH.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R_{2} es un grupo seleccionado entre fenilo (sustituido opcionalmente por acetilamino, metanosulfonilamino) o 3-piridilo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R_{2} representa fenilo.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que A es una cadena seleccionada entre -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-, y Z es el grupo CH, que está enlazado con el grupo Y por medio de un doble enlace, o un grupo metileno, o A es C=O y Z es un grupo NH, R es cloro, R_{1} es cloro o hidrógeno y R_{2} es fenilo (sustituido opcionalmente por acetilarnino o metanosulfonilamino) o 3-piridilo.
8. Ácido (\pm)7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxílico, sales fisiológicamente aceptables o ésteres no tóxicos metabólicamente lábiles suyos.
9. (\pm)-7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolin-carboxilato sódico.
10. (-)-7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolin-carboxilato sódico.
11. Ácido (\pm)-7-cloro-4-(1-fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxílico, sales fisiológicamente aceptables o ésteres no tóxicos metabólicamente lábiles suyos.
12. (\pm)-7-cloro-4-(1-fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxilato sódico.
13. (-)-7-cloro-4-(1-fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxilato sódico.
14. (+)-7-cloro-4-(1-fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxilato sódico.
15. Un compuesto seleccionado entre:
ácido (\pm)-7-cloro-4-(1-(3-piridin)-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxílico,
ácido (\pm)-7-cloro-4-(1-fenil-\Delta^{3}-5,6-dihidropiridin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-carboxílico,
ácido (\pm)-5,7-dicloro-4-(1-fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxílico,
ácido (+/-)-7-cloro-4-(1-(4-acetilamino)-1-fenil-\Delta^{3}-pirrolin- 2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxílico,
ácido (+/-)7-cloro-4-(1-(4-metanosulfonilamino)-1-fenil-\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxílico,
ácido (\pm)-7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-piperidiniliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolin-carboxílico.
Ácido (\pm)-7-cloro-4-(2,5-dioxo-1-fenilimidazolidin-4-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxílico,
(\pm)-7-cloro-4-(2-oxo-1-(piridin-3-il)-pirrolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxilato,
ácido (\pm)-7-cloro-4-(2-oxo-1-(4-acetilamino)fenilpirrolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxílico,
ácido (\pm)7-cloro-4-(2-oxo-1-((4-metanosulfonilamino)fenilpirrolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxílico
ácido 5,7-dicloro-4-(2-oxo-1-(fenil)pirrolidin-3-iliden)-1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolincarboxílico,
ácido 5,7-dicloro-4-(2-oxo-1-fenil--\Delta^{3}-pirrolin-2-ona-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-carboxílico;
y las sales fisiológicamente aceptables (p.ej. sales sódicas), ésteres no tóxicos metabólicamente lábiles o enantiómeros suyos.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para el uso en terapia.
17. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 en la fabricación de un agente terapéutico para antagonizar los efectos de los aminoácidos excitatorios sobre el complejo receptor NMDA.
18. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 en mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.
19. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, que comprende ciclar un compuesto de la fórmula (II), en la que R, R_{1}, R_{2}, A, X, Y, Z tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y R_{12} es un grupo protector del carboxilo, R_{13} representa un átomo de bromo o yodo, R_{14} representa hidrógeno o un grupo protector del nitrógeno,
12
seguido, donde sea necesario o deseado, de una o más de las siguientes etapas:
(i)
retirada de un grupo protector;
(ii)
aislamiento del compuesto como una sal suya;
(iii)
conversión de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal suya en un éster metabólicamente lábil suyo,
(iv)
separación de un compuesto de la fórmula (I) o de un derivado suyo en sus enantiómeros.
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