ES2249322T3 - Activadores de gluxokinasas trans olefinicos. - Google Patents

Activadores de gluxokinasas trans olefinicos.

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ES2249322T3
ES2249322T3 ES00987392T ES00987392T ES2249322T3 ES 2249322 T3 ES2249322 T3 ES 2249322T3 ES 00987392 T ES00987392 T ES 00987392T ES 00987392 T ES00987392 T ES 00987392T ES 2249322 T3 ES2249322 T3 ES 2249322T3
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Ramakanth Sarabu
Achyutharao Sidduri
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Compuesto seleccionado del grupo formado por una amida olefínica de la fórmula: en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halo, amino, nitro, perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior tio, perfluoro-alquilo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, perfluoro- alquilo inferior sulfonilo, alquilo inferior sulfonil metilo o alquilo inferior sulfinilo; R es -(CH2)m-R3 o alquilo conteniendo de 2 a 4 átomos de carbono; R3 es cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; R4 es o un anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones no sustituido o mono-sustituido conectado a través de un átomo de carbono del anillo al grupo amino mostrado, conteniendo dicho anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo formado por azufre o nitrógeno, siendo uno de los heteroátomos un nitrógeno adyacente al átomo de carbono del anillo de conexión; estando dicho anillo heteroaromático mono-sustituido monosustituido en una posición de un átomo de carbono del anillo diferente a la adyacente a dicho átomo de carbono de conexión, con un sustituyente seleccionado del grupo formado por halo ó m es 0 ó 1; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; R7 es hidrógeno o alquilo inferior; y Ä designa una configuración trans respecto al doble enlace; Y "alquilo inferior" indica grupos de alquilo de cadena lineal y de cadena ramificada que tienen de 1 a 7 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Activadores de glucokinasas trans olefínicos.
La glucokinasa (GK) es una de las cuatro hexokinasas que se encuentran en los mamíferos [Colowick, S.P., en The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, NY, páginas 1-48, 1973]. Las hexokinasas catalizan el primer paso del metabolismo de la glucosa, esto es, la conversión de glucosa en glucosa-6-fosfato. La glucokinasa tiene una distribución celular limitada, y se encuentra principalmente en las células \beta pancreáticas y en las células parenquimales hepáticas. Además, la GK es un enzima determinante de la velocidad del metabolismo de glucosa en estos dos tipos de células, que se sabe que desempeñan un papel crítico en la homeostasis de la glucosa en todo el organismo. [Chipkin, S.R., Kelly, K.L., y Ruderman, N.B. en Joslin's Diabetes (C.R. Khan y G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, páginas 97-115, 1994]. La concentración de glucosa a la que la GK muestra una actividad mitad de la máxima es aproximadamente 8 mM. Las otras tres hexokinasas se saturan por glucosa a concentraciones mucho menores (<1 MM). Por tanto, el flujo de glucosa a través de la vía de la GK aumenta a medida que aumenta la concentración de glucosa en la sangre desde los niveles de ayuno (5 mM) al postprandial (\approx 10-15 mM) después de una comida que contenga carbohidratos [Printz, R.G., Magnuson, M.A., y Granner, D.K. en Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, y D.B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, páginas 463-496, 1993]. Estos descubrimientos contribuyeron hace más de una década a la hipótesis de que la GK funciona como un sensor de glucosa en las células \beta y los hepatocitos (Meglasson, M.D. y Matschinsky, F.M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984). En los últimos años, los estudios en animales transgénicos han confirmado que la GK desempeña efectivamente un papel crítico en la homeostasis de la glucosa de todo el organismo. Los animales que no expresan GK mueren a los pocos días del nacimiento con diabetes grave, mientras que animales que sobreexpresan GK tienen una mejor tolerancia a la glucosa (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996). Un incremento en la exposición a glucosa está acoplado a través de la GK en las células \beta con un incremento de la secreción de insulina y en los hepatocitos con un aumento del depósito de glucógeno y quizás con una disminución de la producción de glucosa.
El descubrimiento de que la diabetes tipo II de aparición en la madurez en personas jóvenes (MODY-2, maturity-onset diabetes of the young) está causada por mutaciones que provocan la pérdida de la función del gen de la GK, sugiere también que la GK funciona como un sensor de glucosa en los seres humanos (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995). La identificación de pacientes que expresaban una forma mutante de la GK con una actividad enzimática aumentada proporcionó pruebas adicionales a favor de un importante papel de la GK en la regulación del metabolismo de la glucosa en los seres humanos. Estos pacientes muestran una hipoglucemia en ayunas asociada con un nivel inadecuado de insulina plasmática (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998). Aunque no se encuentran mutaciones del gen GK en la mayoría de pacientes con diabetes tipo II, los compuestos que activan la GK y aumentan de esta forma la sensibilidad del sistema sensor de la GK, serán útiles en el tratamiento de la hiperglucemia característica de todos los tipos de diabetes tipo II. Los activadores de la glucokinasa aumentarán el flujo del metabolismo de la glucosa en las células \beta y hepatocitos, lo que estará asociado a un aumento de la secreción de insulina. Tales agentes serían útiles para tratar la diabetes tipo
II.
Esta invención proporciona un compuesto, que comprende una amida de fórmula:
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1 
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en donde
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, halo, amino, nitro, perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior tio, perfluoro-alquilo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, perfluoro- alquilo inferior sulfonilo, alquilo inferior sulfonil metilo o alquilo inferior sulfinilo;
R es -(CH_{2})_{m}-R^{3} o alquilo inferior conteniendo de 2 a 4 átomos de carbono;
R^{3} es cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono;
R^{4} es \hskip0.3cm--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- NHR^{7}
o un anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones no sustituido o mono-sustituido conectado a través de un átomo de carbono del anillo al grupo amino mostrado, conteniendo dicho anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo formado por azufre o nitrógeno, siendo uno de los heteroátomos un nitrógeno adyacente al átomo de carbono del anillo de conexión; estando dicho anillo heteroaromático mono-sustituido monosustituido en una posición de un átomo de carbono del anillo diferente a la adyacente a dicho átomo de carbono de conexión, con un sustituyente seleccionado del grupo formado por halo o
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--- (CH_{2})_{n} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- OR^{7}; 
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m es 0 ó 1;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{7} es hidrógeno o alquilo inferior; y
\Delta designa una configuración trans respecto al doble enlace;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de fórmula I son activadores de la glucokinasa útiles para aumentar la secreción de insulina en el tratamiento de la diabetes tipo II.
Esta invención proporciona un compuesto que comprende una amida de fórmula:
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2 
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en donde
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, halo, amino, nitro, perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior tio, perfluoro-alquilo inferior tio, alquilo inferior sulfinilo, alquilo inferior sulfonilo, alquilo inferior sulfonil metilo o perfluoro-alquilo inferior sulfonilo;
R es -(CH_{2})_{m}-R^{3} o alquilo inferior conteniendo de 2 a 4 átomos de carbono;
R^{3} es cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono;
R^{4} es \hskip0.3cm--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- NHR^{7}
o un anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones no sustituido o mono-sustituido, conectado a través de un átomo de carbono del anillo al grupo amino mostrado, conteniendo dicho anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo formado por azufre o nitrógeno, siendo uno de los heteroátomos un nitrógeno adyacente al átomo de carbono del anillo de conexión; estando dicho anillo heteroaromático mono-sustituido monosustituido en una posición de un átomo de carbono del anillo diferente a la adyacente a dicho átomo de carbono de conexión, con un sustituyente seleccionado del grupo formado por halo o
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--- (CH_{2})_{n} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- OR^{7}; 
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m es 0 ó 1;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{7} es hidrógeno o alquilo inferior; y
\Delta designa una configuración trans respecto al doble enlace;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de fórmula I son activadores de la glucokinasa útiles para aumentar la secreción de insulina en el tratamiento de la diabetes tipo II. De acuerdo con esta invención, se ha encontrado que los compuestos de fórmula I que tienen configuración trans respecto al doble enlace poseen esta actividad glucokinasa. Por el contrario, los compuestos de fórmula I que tienen configuración cis respecto al doble enlace no poseen esta actividad glucokinasa.
Cuando se utiliza el término "cis" es esta solicitud, designa que los dos sustituyentes mayores unidos al doble enlace están en la misma cara del doble enlace. El término "trans", tal como se utiliza en esta solicitud, designa que los dos sustituyentes mayores unidos al doble enlace están en caras opuestas del doble enlace y tiene la configuración "E".
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o un adyuvante. Además, la presente invención se refiere al uso de dichos compuestos para la preparación de medicamentos para la diabetes tipo II. La presente invención se refiere también a procesos para la preparación de los compuestos de fórmula I. Además, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento terapéutico de la diabetes tipo II, que comprende administrar un compuesto de fórmula I a un ser humano estando o a un animal.
Tal como se utiliza a lo largo de esta solicitud, el término "alquilo inferior" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como de cadena ramificada que tengan de 1 a 7 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, preferentemente metilo y etilo, con la mayor preferencia metilo. Tal como se utiliza aquí, el término "halógeno o halo", a menos que se indique lo contrario, designa los cuatro halógenos, esto es, flúor, cloro, bromo y yodo. Tal como se utiliza aquí, "Perfluoro-alquilo inferior" significa cualquier grupo alquilo inferior en donde todos los hidrógenos del grupo alquilo inferior están sustituidos o reemplazados por flúor. Entre los grupos perfluoro-alquilo inferior preferidos están el trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, etc., el de mayor preferencia es el trifluorometilo.
Tal como se utiliza aquí, el término "arilo" significa grupos hidrocarburos aromáticos mononucleares tales como fenilo, tolilo, etc. que pueden ser no sustituidos o sustituidos en una o más posiciones con sustituyentes halógeno, nitro, alquilo inferior, o alcoxilo inferior y grupos arilo polinucleares, tales como naftilo, antrilo, y fenantrilo, que pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o más de los grupos antes mencionados. Los grupos arilo preferidos son los grupos arilo mononucleares sustituidos y no sustituidos, en particular fenilo. Tal como se utiliza aquí, el término "alcoxilo inferior" incluye grupos alcoxilo tanto de cadena lineal como de cadena ramificada que tienen de 1 a 7 átomos de carbono, tales como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, preferentemente metoxilo y etoxilo. El término "arilalquilo" designa un grupo alquilo, preferentemente alquilo inferior, en que uno de los átomos de hidrógeno puede estar reemplazado por un grupo arilo. Ejemplos de grupos arilalquilo son benzilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 4-clorobenzilo, 4-metoxibenzilo y similares.
Tal como se utiliza aquí, el término "ácido alcanoico inferior" designa ácidos alcanoicos inferiores que contienen de 2 a 7 átomos de carbono tales como ácido propiónico, ácido acético y similares. El término "alcanoílo inferior" designa grupos alcanoílo monovalentes que tienen de 2 a 7 átomos de carbono, tales como propionilo, acetilo y similares. El término "ácidos aroicos" designa ácidos aril alcanoicos donde el arilo es como se ha definido antes y el alcanoico contiene de 1 a 6 átomos de carbono. El término "aroílo" designa ácidos aroicos en donde arilo es como se ha definido antes, con el grupo hidrógeno de la parte COOH eliminado. Entre los grupos aroílo preferidos está el benzoílo.
Durante el curso de la reacción, los varios grupos funcionales tales como los ácido carboxílicos o grupos hidroxilo libres, se protegerán a través de un éster hidrolizable convencional o grupos protectores tipo éter. Tal como se utiliza aquí, el término "éster hidrolizable o éter protector" designa cualquier éster o éter utilizado convencionalmente para proteger grupos ácido carboxílico o alcoholes, que pueden ser hidrolizados para dar el correspondiente grupo hidroxilo o carboxilo. Ejemplos de grupos éster útiles para este propósito son aquellos en que la parte acilo deriva de un alcanoico inferior, aril alcanoico inferior, o ácido alcano dicarboxílico inferior. Entre los ácidos activados que pueden utilizarse para formar tales grupos están los anhídridos de ácido, haluros de ácido, preferentemente cloruros de ácido o bromuros de ácido derivados de ácidos arílicos o alcanoicos inferiores. Ejemplos de anhídridos son los anhídridos derivados de ácidos monocarboxílicos tales como el anhídrido acético, anhídrido de ácido benzoico, y anhídridos de ácidos alcano dicarboxílicos inferiores, p.e. anhídrido succínico así como cloro formiatos p.e. tricloro, siendo preferido el etilcloro formiato. Grupos éter protectores adecuados para alcoholes son, por ejemplo, los éteres de tetrahidropiranilo tales como los éteres 4-metoxi-5,6-dihidroxi-2H-piranílicos. Otros son los aroilmetiléteres tales como los éteres benzílico, benzidrílico o tritílico o \alpha-alcoxilo inferior alquilo inferior éteres, por ejemplo, éteres metoximetílico o éteres alílicos o alquilsilil éteres tales como trimetilsilil éter.
El término "grupo protector de amino" designa cualquier grupo protector de amino convencional, que puede escindirse para dar el grupo amino libre. Los grupos protectores preferidos son los grupos protectores de amino convencionales utilizados en síntesis de péptidos. Son especialmente preferidos aquellos grupos protectores de amino que pueden escindirse en condiciones ácidas suaves, de pH alrededor de 2,0 a 3. Son grupos protectores de amino particularmente preferidos los grupos tales como t-butoxicarbonil carbamato, benziloxicarbonil carbamato, 9-flurorenilmetil carbamato.
El anillo heteroaromático, definido por R^{4} puede ser un anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones, no sustituido o monosustituido, que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno ó azufre y conectado a través de un carbono del anillo a la amina del grupo amida mostrado. El anillo heteroaromático, contiene un primer heteroátomo nitrógeno adyacente al átomo de carbono del anillo de conexión y, si están presentes, los otros heteroátomos pueden ser azufre o nitrógeno. Entre los anillos heteroaromáticos preferidos están el piridinilo, pirimidinilo y tiazolilo, los de mayor preferencia son piridinilo y tiazolilo. Estos anillos heteroaromáticos que constituyen R^{4} están conectados a través de un átomo de carbono del anillo al grupo amida para formar las amidas de fórmula 1. El átomo de carbono del anillo del anillo heteroaromático que está conectado a través del enlace amida para formar el compuesto de fórmula I no puede contener ningún sustituyente. Cuando R^{4} es un anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones no sustituido o mono-sustituido, los anillos preferidos son aquellos que contienen un heteroátomo nitrógeno adyacente al átomo de carbono del anillo de conexión, y un segundo heteroátomo adyacente al carbono del anillo de conexión, o adyacente a dicho primer heteroátomo.
El término "sales farmacéuticamente aceptables", tal como se utiliza aquí, incluye cualquier sal, tanto con ácidos inorgánicos como orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido para-toluen sulfónico y similares. El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye también cualquier sal de bases farmacéuticamente aceptables, tales como sales de amina, sales de trialquil amina y similares. Estas sales pueden ser formadas fácilmente por aquellos con experiencia en el campo utilizando técnicas estándar.
El compuesto de fórmula I de esta invención constituye dos especies preferidas, esto es, el compuesto de fórmula
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3 
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en donde \Delta, R, R^{1} y R^{2} y R^{7} son tal como se ha definido antes;
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y el compuesto de la fórmula
4
en donde
R, R^{2}, R^{1} y \Delta son tal como se ha definido antes; y
R^{11} es un anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones, no sustituido o mono-sustituido, conectado a través de un átomo de carbono del anillo al grupo amino mostrado, conteniendo dicho anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo formado por azufre o nitrógeno, siendo uno de los heteroátomos un nitrógeno adyacente al átomo de carbono del anillo de conexión; estando dicho anillo heteroaromático mono-sustituido monosustituido en una posición de un átomo de carbono del anillo diferente a la adyacente a dicho átomo de carbono de conexión, con un sustituyente seleccionado del grupo formado por halo o
--- (CH_{2})_{n} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- OR^{7};
n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
R^{7} es hidrógeno o alquilo inferior.
De acuerdo con una realización preferente del compuesto de fórmula 1, R puede ser alquilo inferior conteniendo de 2 a 4 átomos de carbono. En otra realización preferente, R puede ser -(CH_{2})_{m}-R^{3}, donde R^{3} y m son tal como se ha definido antes. Los residuos heterocíclicos R^{3} preferidos son ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, con mayor preferencia ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. En una realización preferente, R^{3} es ciclopentilo, en otra realización preferente R^{3} es ciclohexilo. En una realización preferente m es 1, en otra realización preferente m es 0. Los anillos heteroaromáticos R^{11} preferidos de acuerdo con la presente invención son piridinilo o tiazolilo no sustituidos o mono-sustituidos. En una realización preferente el anillo heteroaromático R^{11} es no sustituido o mono-sustituido piridinilo, en otra realización preferente el anillo heteroaromático R^{11} es tiazolilo no sustituido o mono-sustituido. De acuerdo con otras realizaciones preferentes, el anillo heteroaromático R^{11} no está sustituido, o está mono-sustituido con halógeno o monosustituido con (CH_{2})_{n}-C(O)-OR^{7}, en donde n y R^{7} son tal como se ha definido antes. Los sustituyentes R^{1} y R^{2} preferidos se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, halo, nitro, perfluoro alquilo inferior, alquilo inferior sulfonilo y alquilo inferior sulfonil metilo. En una realización preferente, uno de R^{1} y R^{2} es halo, alquilo inferior sulfonilo o alquilo inferior sulfonil metilo y el otro es hidrógeno, halo, nitro o perfluoro alquilo inferior. En una realización de mayor preferencia, uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo y el otro es hidrógeno, halo, nitro o perfluoro alquilo inferior. El residuo R^{7} preferido es alquilo inferior.
De acuerdo con una realización del compuesto de fórmula I-A, R puede ser un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, preferentemente ciclohexilo (compuesto I-A1). Entre las diversas realizaciones de ciclohexil amidas del compuesto I-A1 están incluidas, aquellos compuestos donde uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno, halo, alquilo inferior sulfonilo o perfluoro alquilo inferior y el otro de R^{1} y R^{2} es halo, alquilo inferior sulfonilo o perfluoro alquilo inferior, y en particular aquellos compuestos en que uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o alquilo inferior sulfonilo o perfluoro alquilo inferior sulfonilo y el otro es alquilo inferior sulfonilo o perfluoro alquilo inferior. Otra realización del compuesto de fórmula I-A son aquellos compuestos donde R es un grupo alquilo inferior que contiene, de 2 a 4 átomos de carbono (los compuestos de fórmula I-A2). Entre las realizaciones de compuestos de fórmula I-A2 están aquellos compuestos donde uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno, halo, alquilo inferior sulfonilo o perfluoro alquilo inferior y el otro de R^{1} y R^{2} es halo, alquilo inferior sulfonilo o perfluoro alquilo inferior.
Una realización del compuesto de fórmula I-B son aquellos compuestos donde R^{11} es un anillo de tiazol no sustituido o mono-sustituido. Cuando R^{11} es anillo de tiazol no sustituido, R puede ser un grupo alquilo inferior que contiene de 2 a 4 átomos de carbono. (compuesto I-B1) Entre las realizaciones de compuestos de fórmula I-B1 están aquellos compuestos donde uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno, alquilo inferior sulfonilo, alquilo inferior sulfonil metilo, perfluoro alquilo inferior, halo, nitro y el otro de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo, alquilo inferior sulfonil metilo, perfluoro alquilo inferior, halo o nitro y preferentemente aquellos compuestos de fórmula IB-1 donde uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno, alquilo inferior sulfonilo y el otro de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo.
Una realización del compuesto de fórmula I-B son aquellos compuestos donde R es un cicloalquilo que tiene de 3-8 átomos de carbono (compuesto IB-2).
Entre las realizaciones de compuestos de fórmula I-B2 están aquellos compuestos donde el grupo cicloalquilo es ciclopentilo (IB-2a). La realización de compuestos I-B2(a) son aquellos compuestos de fórmula IB-2(a) en donde R^{11} es un anillo de tiazol no sustituido (compuestos IB-2a(l)). Entre las realizaciones del compuesto IB-2a(l) están aquellos compuestos donde uno de dichos R^{1} y R^{2} es hidrógeno, alquilo inferior sulfonilo, alquilo inferior sulfonil metilo, perfluoro inferior alquilo, halo o nitro y el otro de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo, alquilo inferior sulfonil metilo, perfluoro alquilo inferior, halo o nitro, y realizaciones particularmente preferentes de los compuestos
IB-2(a)(1) son aquellos compuestos en donde:
a) uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo y el otro es hidrógeno, nitro, alquilo inferior sulfonilo, halo o perfluoro alquilo inferior;
b) uno de R^{1} y R^{2} es halo, hidrógeno o perfluoro alquilo inferior y el otro es perfluoro alquilo inferior o halógeno; y
c) uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonil metilo y el otro es hidrógeno, alquilo inferior sulfonil metilo o halógeno.
Entre las realizaciones del compuesto de fórmula IB-2a están aquellos compuestos donde R^{11} es un anillo tiazolilo mono-sustituido que incluyen compuestos donde R^{11} es un anillo de tiazol halo sustituido (compuestos de fórmula
IB-2(a)(2)). Entre las realizaciones de los compuestos de fórmula IB-2(a)(2) están aquellos compuestos donde uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo, hidrógeno o halo y el otro es alquilo inferior sulfonil halo o halo.
Otra realización de los compuestos IB-2 son aquellos compuestos donde R es ciclohexilo (compuestos IB-2(b)). Entre las realizaciones de los compuestos IB-2(b) están aquellos compuestos donde R^{11} es un anillo de tiazolilo no sustituido (compuesto IB-2(b)(1). Entre los compuestos preferidos de IB-2(b) están aquellos compuestos donde uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno, alquilo inferior sulfonilo, alquilo inferior sulfonil metilo, perfluoro alquilo inferior, halo, nitro y el otro es alquilo inferior sulfonilo, alquilo inferior sulfonil metilo, perfluoro alquilo inferior, halo o nitro y en particular
(a) donde uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo y el otro es hidrógeno, nitro, alquilo inferior sulfonilo, halo o perfluoro alquilo inferior;
(b) donde uno de R^{1} y R^{2} es halo, hidrógeno o perfluoro alquilo inferior y el otro es perfluoro alquilo inferior o halógeno; y
(c) donde uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonil metilo y el otro es hidrógeno, alquilo inferior sulfonil metilo o halógeno.
Otra realización del compuesto IB-2(b) son aquellos compuestos donde R^{11} es un anillo de tiazolilo mono-sustituido y en particular un anillo halo sustituido (compuesto IB2(b)(2)). Entre las realizaciones de compuestos IB-2(b)(2) están aquellos compuestos donde uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo y el otro es halógeno, perfluoro alquilo inferior o hidrógeno.
Otra realización del compuesto IB-2 son aquellos compuestos donde R es cicloheptilo (compuesto IB-2(d)) o ciclooctilo (compuesto IB-2(e)). Una realización de los compuestos (compuesto IB-2(d) y compuesto IB-2(e)) son aquellos compuestos donde R^{11} es tiazolilo no sustituido (compuestos IB-2(d)(1) y IB-2(e)(1)) respectivamente. En este caso, los compuestos de IB-2(d)(1) y IB-2(e)(1) que son preferidos son aquellos compuestos donde uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior, sulfonilo, hidrógeno, halógeno o perfluoro alquilo inferior y el otro es alquilo inferior sulfonilo, halógeno o perfluoro alquilo inferior.
Otra realización del compuesto IB-2(d) y compuesto IB-2(e) son aquellos compuestos donde R^{11} es un anillo de tiazolilo mono-sustituido y la sustitución es un grupo halo. En estos casos, uno de R^{1} y R^{2} puede ser hidrógeno, alquilo inferior sulfonilo, perfluoro alquilo inferior o halógeno y el otro puede ser halógeno, alquilo inferior sulfonilo o per-
fluoro alquilo inferior. En el compuesto IB-2(d) y IB-2(e), R^{11} es un tiazolilo monosustituido, la sustitución puede ser
--- (CH_{2})_{n} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- OR^{7}
donde n y R^{7} son como antes.
En este caso, en estos compuestos uno de R^{1} y R^{2} puede ser alquilo inferior sulfonilo y el otro de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo o hidrógeno.
Otra clase de compuestos de fórmula IB son aquellos compuestos donde R es -CH_{2}-R^{3} y R^{3} son como se ha definido antes. Entre los compuestos incluidos dentro de esta realización están los compuestos donde R es un grupo -CH_{2}-ciclohexilo (compuesto IB-3). Incluidos dentro de los compuestos IB-3 están los compuestos donde R^{11} es un anillo tiazolilo sustituido o no sustituido, en particular aquellos compuestos donde R^{11} es un anillo tiazolilo no sustituido y donde la sustitución del anillo de tiazolilo es:
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--- (CH_{2})_{n} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- OR^{7} 
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en donde n y R^{7} son como se ha definido antes.
En este caso son preferidos los compuestos donde uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo y el otro es alquilo inferior sulfonilo o hidrógeno.
De acuerdo con la realización del compuesto de fórmula IB, R puede ser ciclopentilo. Una realización de esta clase incluye compuestos donde R^{11} es un anillo de piridinilo no sustituido o mono-sustituido. Una realización preferente de esta clase son aquellos compuestos donde uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno, alquilo inferior sulfonilo o halógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo o halógeno.
De acuerdo con esta invención, los compuestos de fórmula IA y IB puede pueden preparase a partir de los siguientes compuestos de fórmula:
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5 
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en donde R^{1} y R^{2} son como se ha definido antes.
De acuerdo con esta invención, los compuestos de fórmula IA y IB se preparan a partir de compuestos de fórmula V a través del siguiente esquema de reacciones:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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6 
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en donde
R, R^{1}, R^{2}, R^{7} y R^{11} son como se ha definido antes; y
R^{5} considerado junto con el átomo de oxígeno unido forma un grupo protector hidrolizable por ácido y X es halógeno.
Los compuestos de fórmula V ó XIX en donde uno de R^{1} y R^{2} es nitro, tio, amino, halo, y el otro es hidrógeno son materiales conocidos. Los compuestos amino sustituidos de fórmula V ó XIX pueden ser convertidos en otros sustituyentes ya sea antes o después de la conversión a los compuestos de fórmula IA ó IB. Con relación a esto, los grupos amino pueden ser diazotizados para producir el correspondiente compuesto de diazonio, que puede hacerse reaccionar in situ con el alquilo inferior tiol o perfluoroalquilo inferior tiol deseado (véase por ejemplo, Baleja, J.D. Synth. Comm. 1984, 14, 215; Giam, C. S.; Kikukawa, K., J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1980, 756; Kau, D.; Krushniski, J. H.; Robertson, D. W, J. Labelled Compd Rad. 1985, 22, 1045; Oade, S.; Shinhama, K.; Kim, Y.H., Bull Chem Soc. Jpn. 1980, 53, 2023; Baker, B.R.; et al, J. Org. Chem. 1952, 17, 164) para dar los correspondientes compuestos de fórmula V ó XIX, donde uno de los sustituyentes es alquilo inferior tio, perfluoro-alquilo inferior tio y el otro es hidrógeno. Si se desea, los compuestos de alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio pueden convertirse a continuación en los correspondientes compuestos sustituidos por alquilo inferior sulfonilo o perfluoroalquilo inferior sulfonilo de fórmula V ó XIX por oxidación. Para efectuar esta conversión puede utilizarse cualquier método convencional de oxidación de sustituyentes alquil tio a sulfonas. Si se desea producir compuestos con los grupos perfluoro-alquilo inferior de los compuestos de fórmula V ó XIX, pueden utilizarse como materiales de partida los correspondientes compuestos halo sustituidos de fórmula V ó XIX. Para efectuar esta conversión, puede utilizarse cualquier método convencional de convertir un grupo halo aromático en el correspondiente grupo perfluoro alquilo inferior (véase por ejemplo, Katayama, T.; Umeno, M., Chem. Lett. 1991, 2073; Reddy, G. S.; Tam., Organometallics, 1984, 3, 630; Novak, J.; Salemink, C. A., Synthesis, 1983, 7, 597; Eapen, K. C.; Dua, S. S.; Tamboroski, C., J. Org. Chem. 1984, 49, 478; Chen, Q, -Y.; Duan, J. -X. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1993, 1389; Clark, J. H.; McClinton, M. A.; Jone, C. W.; Landon, P.; Bisohp, D.; Blade, R. J., Tetrahedron Lett. 1989, 2133; Powell, R. L.; Heaton, C. A, US patent 5113013).
Los compuestos de fórmula V ó XIX donde ambos sustituyentes R^{1} y R^{2} son amino pueden obtenerse a partir de los correspondientes dinitro compuestos de fórmula V ó XIX. Para efectuar esta conversión puede utilizarse cualquier método convencional de reducir un grupo nitro a una amina. El compuesto de fórmula V ó XIX donde tanto R^{1} como R^{2} son grupos amina puede utilizarse para preparar el correspondiente compuesto de fórmula V ó XIX tanto R^{1} como R^{2} son yodo o bromo a través de una reacción de diazotización. Para efectuar esta conversión puede utilizarse cualquier método convencional de convertir un grupo amino en un grupo yodo o bromo (véase por ejemplo, Lucas, H. J.; Kennedy, E. R. Org. Synth. Coll. Vol, II 1943, 351). Si se desea producir compuestos de fórmula V ó XIX donde tanto R^{1} como R^{2} son grupos alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio, pueden utilizarse como material de partida el compuesto de fórmula V ó XIX donde R^{1} y R^{2} son amino. Para efectuar esta conversión puede utilizarse cualquier método convencional de convertir un grupo aril amino en un grupo aril tioalquilo. Si se desea producir un compuesto de fórmula V ó XIX donde R^{1} y R^{2} son alquilo inferior sulfonilo o perfluoro alquilo inferior sulfonilo, pueden utilizarse como material de partida los correspondientes compuestos de fórmula V ó XIX donde R^{1} y R^{2} son alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio. Para efectuar esta conversión puede utilizarse cualquier método convencional de oxidar sustituyentes alquil tio a sulfonas. Si se desea producir un compuesto de fórmula V ó XIX donde R^{1} y R^{2} están sustituidos por grupos perfluoro-alquilo inferior, pueden utilizarse como material de partida los correspondientes compuestos halo sustituidos de fórmula V ó XIX. Para efectuar esta conversión puede utilizarse cualquier método convencional de convertir un grupo halo aromático en el correspondiente grupo perfluoro-alquilo inferior.
Los compuestos de fórmula V ó XIX donde uno de R^{1} y R^{2} es nitro y el otro es halo son conocidos en la bibliografía (véase para el ácido 4-cloro-3-nitrofenil acético, Tadayuki, S.; Hiroki, M.; Shinji, U.; Mitsuhiro, S. patente japonesa, JP 71-99504, Chemical Abstracts 80:59716; véase para el ácido 4-nitro-3-clorofenil acético, Zhu, J.; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Chastanet, J.; Rousssi, G. J. Org. Chem. 1995, 60, 6389; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Zhu, J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1279). Así, si se desea producir el compuesto de fórmula V ó XIX en que uno de R^{1} y R^{2} es nitro y el otro es alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio, puede utilizarse como material de partida el correspondiente compuesto en que uno de R^{1} y R^{2} es nitro y el otro es cloro. En esta reacción, puede utilizarse cualquier método convencional de desplazamiento nucleofílico de un grupo cloro aromático con un alquilo inferior tiol (véase por ejemplo, Singh, P.; Batra, M. S.; Singh, H, J. Chem. Res.-S 1985 (6), S204; Ono, M.; Nakamura, Y.; Sata, S.; Itoh, 1, Chem. Lett, 1988, 1393; Wohrle, D.; Eskes, M.; Shigehara, K.; Yamada, A, Synthesis, 1993, 194; Sutter, M.; Kunz, W, patente US, US 5169951). Una vez disponibles los compuestos de fórmula V ó XIX en que uno de R^{1} y R^{2} es nitro y el otro es alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio, pueden convertirse en los correspondientes compuestos de fórmula V ó XIX en que uno de R^{1} y R^{2} es nitro y el otro es alquilo inferior sulfonilo o perfluoro-alquilo inferior sulfonilo utilizando procedimientos de oxidación convencionales. Si se desea producir compuestos de fórmula V ó XIX en que uno de R^{1} y R^{2} es amino y el otro es alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio, puede utilizarse como material de partida el correspondiente compuesto en que uno de R^{1} y R^{2} es nitro y el otro es alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio. Para efectuar esta conversión puede utilizarse cualquier método convencional para reducir un grupo nitro aromático a una amina. Si se desea producir compuestos de fórmula V ó XIX en que uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior tio y el otro es perfluoro-alquilo inferior tio, puede utilizarse como material de partida el correspondiente compuesto en que uno de R^{1} y R^{2} es amino y el otro es alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio. Para efectuar esta conversión puede utilizarse cualquier método convencional de diazotación de un grupo amino aromático y reacción in situ con el alquilo inferior tiol deseado. Si se desea producir compuestos de fórmula V ó XIX en que uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo y el otro es perfluoroalquilo inferior sulfonilo, pueden utilizarse como material de partida los correspondiente compuestos en que uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior tio y el otro es perfluoro-alquilo inferior tio. Para efectuar esta conversión puede utilizarse cualquier método convencional de oxidación de un grupo tioéter aromático al correspondiente grupo sulfona. Si se desea producir compuestos de fórmula V ó XIX en que uno de R^{1} y R^{2} es halo y el otro es alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio, pueden utilizarse como material de partida los correspondiente compuestos en que uno de R^{1} y R^{2} es amino y el otro es alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio. Para efectuar esta conversión puede utilizarse cualquier método convencional de diazotación de un grupo amino aromático y conversión de éste in situ a un haluro aromático. Si se desea producir compuestos de fórmula V ó XIX en que uno de R^{1} y R^{2} es halo y el otro es alquilo inferior sulfonilo o perfluoro-alquilo inferior sulfonilo, pueden utilizarse como material de partida los correspondiente compuestos en que uno de R^{1} y R^{2} es halo y el otro es alquilo inferior tio o perfluoroalquilo inferior tio. Para efectuar esta conversión puede utilizarse cualquier método convencional de oxidación de un tioéter aromático a la correspondiente sulfona. Si se desea preparar el compuesto fórmula V ó XIX en que uno de R^{1} y R^{2} es nitro y el otro es amino, puede utilizarse como material de partida el compuesto de fórmula V ó XIX en que uno de R^{1} y R^{2} es nitro y el otro es cloro. El sustituyente cloro del anillo de fenilo puede ser convertido en un sustituyente yodo (véase por ejemplo, Bunnett, J. F.; Conner, R. M.; Org. Synth. Coll Vol V, 1973, 478; Clark, J. H.; Jones, C. W. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 1409), el cual a su vez puede hacerse reaccionar con un reactivo de transferencia de azida para formar la correspondiente azida (véase por ejemplo, Suzuki, H.; Miyoshi, K.; Shinoda, M. Bull. Chem. Soc. Jpn, 1980, 53, 1765). Esta azida puede reducirse a continuación de una manera convencional para formar el sustituyente amino a través de la reducción con un reactivo reductor comúnmente utilizado para convertir azidas en aminas (véase por ejemplo, Soai, K.; Yoloyama, S.; Ookawa, A. Synthesis, 1987, 48).
Para producir un compuesto en que R^{1} y/o R^{2} son alquilo inferior sulfonil metilo en el compuesto de fórmula I, puede empezarse con el compuesto conocido de fórmula V en que uno o ambos de R^{1} y R^{2} son metilo. Los grupos metilo en estos compuestos pueden ser bromados por cualquier medio convencional para bromar los grupos metilo de anillos fenílicos. Este compuesto bromado se trata a continuación con la sal sódica de un alquilo inferior tiol (tal como tiometóxido sódico) para formar el compuesto alquilo inferior tio metil. Para producir el sustituyente alquilo inferior sulfonil metilo, cualquier método convencional de oxidación de los sustituyentes alquilo inferior tio a sulfonas, tales como los antes descritos, puede utilizarse para efectuar esta conversión.
Los sustituyentes que forman R^{1} y R^{2} pueden añadirse al anillo después de la formación de los compuestos de fórmulas IA y IB. Por tanto, todas las reacciones descritas para producir los diversos sustituyentes de R^{1} y R^{2} en el compuesto de fórmula I pueden llevarse a cabo en los compuestos de fórmulas IA y IB después de su forma-
ción.
Los compuestos de fórmula IA y IB se preparan a partir del compuesto de fórmula V ó XIX en la forma mostrada en el Esquema 1. En el primer paso de esta reacción, el compuesto de fórmula V ó XIX se hace reaccionar con cloruro de oxalilo, en el que el grupo ácido orgánico hidrolizable libre del cloruro de oxalilo está protegido mediante cualquier grupo protector de ácidos convencional. Entre los grupos protectores de ácido preferidos, están los ésteres hidrolizables del cloruro de oxalilo. El grupo protector está formado por R^{5}. La reacción del cloruro de oxalilo protegido con el compuesto de fórmula V ó XIX para producir el compuesto de fórmula VI se lleva acabo a través de una reacción de Friedel-Crafts. Para llevar a cabo esta reacción, pueden utilizarse cualquiera de las condiciones convencionales para llevar a cabo una reacción de Friedel-Crafts. En esta reacción, R^{1} y R^{2} no pueden ser un grupo nitro. Por otra parte, R^{1} y R^{2} pueden ser un grupo amino. Sin embargo, este grupo amino debe estar protegido con un grupo protector hidrolizable convencional antes de llevar a cabo la reacción. En alguna etapa posterior de la reacción, estos grupos amino pueden ser eliminados, y los grupos amino convertidos en grupos nitro, tal como se ha descrito
antes.
El compuesto de fórmula VI puede hacerse reaccionar con una sal de haluro de trifenilfosfonio de fórmula IX a través de una reacción de Wittig, para producir el compuesto de fórmula VII. Para llevar a cabo esta reacción, pueden utilizarse cualquiera de las condiciones convencionales para llevar a cabo una reacción de Wittig, para efectuar esta síntesis del compuesto de fórmula VI con el compuesto de fórmula IX para producir el compuesto de fórmula VII. El compuesto de fórmula VII se forma como una mezcla de isómeros cis y trans respecto al doble enlace formado en la reacción de Wittig. La mezcla isómeros cis y trans del compuesto de fórmula VII se hidroliza directamente al compuesto de fórmula VIII. En esta reacción de hidrólisis, el compuesto de fórmula VII se produce como el isómero trans de forma predominante en esta mezcla. Además, el isómero trans producido por esta reacción de hidrólisis se forma como un sólido, mientras que el isómero cis se forma como un material aceitoso. En vista de esto, es muy fácil separar el isómero trans mediante métodos convencionales de cristalización de esta mezcla para producir el compuesto de fórmula VIII como el isómero trans puro, sustancialmente libre del correspondiente isómero cis. La cristalización puede tener lugar en esta etapa o en etapas posteriores de la reacción en la formación de los compuestos de fórmula IA o IB. Por tanto, mediante este procedimiento, el compuesto de fórmula IA y IB puede producirse en forma trans pura, sustancialmente libre del correspondiente isómero cis.
Para el aislamiento del isómero trans, la purificación se consigue de la mejor manera mediante la hidrólisis del grupo protector -OR^{5} al correspondiente ácido libre del compuesto de fórmula VIII y la recuperación de este ácido libre a través de recristalización en forma del isómero trans, libre del correspondiente isómero cis. Para producir el compuesto de fórmula IB en su forma trans, se prefiere llevar a cabo el procedimiento de cristalización con este compuesto de fórmula VIII. Por otra parte, la purificación por cristalización puede llevarse a cabo utilizando los compuestos de fórmula IB y IA. Puesto que los isómeros trans de estos compuestos son sólidos y los isómeros cis son un material aceitoso, puede utilizarse cualquier método de cristalización para efectuar esta purifica-
ción.
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En el siguiente paso de este proceso, el compuesto de fórmula VIII se acopla a un compuesto de fórmula:
XIVR^{11}-NH_{2}
en donde R^{11} es como se ha definido antes
para producir el compuesto de fórmula IB. Esta reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo utilizando cualquiera de los medios convencionales de acoplar un ácido con una amina primaria para producir una amida. Por otra parte, el compuesto de fórmula VII puede acoplarse directamente al compuesto de fórmula XIV para producir el compuesto de fórmula IB, sin ningún paso de hidrólisis intermedio.
Para producir el compuesto de fórmula IA, el compuesto de fórmula VII se acopla con
XVR^{7} --- NH --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH_{2}
Esta reacción puede llevarse a cabo mediante la conversión del compuesto de fórmula VII al correspondiente ácido libre, a través de la eliminación del grupo protector R^{5} para formar el ácido carboxílico. El ácido carboxílico de fórmula XII puede convertirse a la correspondiente amida a través de la conversión del ácido al cloruro de ácido seguida de la reacción de este cloruro de ácido con amoníaco. En este procedimiento pueden utilizarse las condiciones que son convencionales para la conversión de un ácido en un cloruro de ácido. Este cloruro de ácido se hace reaccionar a continuación con in alquil isocianato de fórmula XV para formar el aducto de urea de fórmula IA. Puede utilizarse cualquier método convencional de hacer reaccionar un alquil isocianato con una amida para formar el enlace urea del compuesto de fórmula IA.
El compuesto de fórmula IA puede formarse como una mezcla de cis y trans siempre que el compuesto de fórmula VII no se haya purificado. Si se desea, la purificación puede tener lugar con respecto al compuesto de fórmula IA para producir el compuesto de fórmula IA como el isómero trans libre del isómero cis. De la misma forma que puede purificarse el compuesto de fórmula IB o el compuesto de fórmula VIII, el compuesto de fórmula IA puede purificarse para producir este isómero todo trans.
De acuerdo con otra realización de esta invención, el compuesto de fórmula VII puede producirse a través del siguiente esquema de reacción. Este esquema de reacción es aplicable para producir compuestos de fórmula IA o IB en que uno o ambos de R^{1} y R^{2} es nitro. La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo fácilmente con cualquiera de los grupos R^{1} y R^{2} designados, en particular aquellos en que R^{1} y R^{2} es nitro.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 2
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7 
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en donde R^{5} considerado junto con el oxígeno unido forma un grupo protector de ácido carboxílico hidrolizable, R, R^{1}, R^{2} y \Delta son como se ha definido antes.
En el esquema 2, el compuesto de fórmula XI puede ser generado in situ a partir del correspondiente reactivo organomagnésico o organozíncico y un reactivo soluble de cobre (CuCN y 2LiCl) (véase por ejemplo, Knochel, P.; Singer, R.D, Chem. Rev. 1993, 93, 2117). A continuación, el compuesto de fórmula XI se añade al compuesto de fórmula XVII en una adición 1,4-conjugada de forma altamente regio- y estereoselectiva para obtener un intermedio vinilcobre, que por yodolisis con yodo produce el compuesto de fórmula XVIII en que R y el yoduro están en relación syn entre sí. El compuesto de fórmula XVIII se hace reaccionar después con zinc metal activado (véase por ejemplo, Knochel, P.; Janakiram Rao. C, Tetrahedron, 1993, 49, 29) para producir un intermedio vinilzinc, que se acopla a continuación con el compuesto bromuro o yoduro de fórmula XIX en presencia de una fuente de Pd(0) para dar el compuesto de fórmula VII. Cuando se utiliza esta reacción, el sustituyente aromático se añade de forma que tiene lugar la formación trans respecto al doble enlace en el compuesto de fórmula VII.
Todos los compuestos de fórmula I que incluyen los compuestos descritos en los Ejemplos, activaron la glucokinasa in vitro mediante el procedimiento del Ejemplo A. De esta forma, aumentan el flujo del metabolismo de glucosa lo que ocasiona un aumento de la secreción de insulina. Por tanto, los compuestos de fórmula I son activadores de la glucokinasa útiles para aumentar la secreción de insulina.
Los compuestos siguientes ejemplificados se ensayaron y se encontró que poseían una excelente actividad como activadores de la glucokinasa in vivo, cuando se administran de acuerdo con el ensayo descrito en el Ejemplo B:
(E)-3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida;
(E)-3-Ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida;
(E)-3-Cicloheptil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida;
(E)-2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-acrilamida;
(E)-3-Ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluoro-metil-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida;
(E)-3-Ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-nitro-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida;
(E)-N-(5-Bromo-tiazol-2-il)-3-cicloheptil-2-(4-metano-sulfonil-fenil)-acrilamida;
(E)-2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-acrilamida;
(E)-N-(5-Bromo-piridina-2-il)-3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-acrilamida;
Ácido (E)-4-ciclopentil-2-(4-metanosulfonilo-fenil)-but-2-enoico tiazol-2-ilamida;
Ácido (E)-2-[4-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonilo-fenil)-but-2-enoilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster; y
Ácido (E)-4-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonilo-3-trifluorometil-fenil)-but-2-enoico tiazol-2-ilamida.
En base a su capacidad de activar la glucokinasa los compuestos de la fórmula I antes descrita pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento de la diabetes tipo II. Por lo tanto, como se ha mencionado antes, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I son también un objeto de la presente invención, así como también un proceso para la fabricación de tales medicamentos, proceso que comprende preparar con uno o más compuestos de fórmula I y, si se desea, una o más sustancias con valor terapéutico, una forma galénica de administración.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones ó suspensiones. La administración puede hacerse también por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios; por vía local o percutánea, por ejemplo utilizando pomadas, cremas, geles o soluciones; o por vía parenteral, p.e. por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o transdermal, utilizando por ejemplo soluciones inyectables. Además, la administración puede hacerse por vía sublingual o en forma de aerosol, por ejemplo en forma de un spray. Para la preparación de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras, los compuestos de la presente invención pueden mezclarse con excipientes farmacéuticamente inertes, orgánicos o inorgánicos. Ejemplos de excipientes adecuados para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina duras incluyen la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales. Para las cápsulas de gelatina blandas, los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.; sin embargo, según la naturaleza de los ingredientes activos, puede darse el caso de que no se requiera ningún excipiente para las cápsulas de gelatina blandas. Para la preparación de soluciones y jarabes, los excipientes que pueden utilizarse incluyen, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Para las soluciones inyectables, los excipientes que pueden utilizarse incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Para los supositorios, y la aplicación local o percutánea, los excipientes que pueden utilizarse incluyen, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos. Además, las composiciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Como se ha mencionado anteriormente, pueden contener también otros agentes de valor terapéutico. Es un pre-requisito que todos los adyuvantes utilizados en la fabricación de las preparaciones no sean tóxicos.
Las formas preferidas de administración son la intravenosa, intramuscular u oral, siendo la de mayor preferencia la administración oral. Las dosificaciones en que se administran los compuestos d fórmula (I) en cantidades efectivas, dependen de la naturaleza del ingrediente activo específico, la edad y los requerimientos del paciente y del modo de aplicación. En general, se consideran dosis de alrededor de 1-100 mg/kg de peso corporal por día.
Esta invención se comprenderá mejor a través de los siguientes ejemplos, que tienen el propósito de ilustrar y no se pretende que limiten la invención definida en las reivindicaciones que siguen a continuación.
Ejemplos Ejemplos de actividad biológica Ejemplo A Actividad glucokinasa in vitro
Ensayo de glucokinasa: La glucokinasa (GK) se ensayó acoplando la producción de glucosa-6-fosfato a la generación de NADH, con glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH, 0,75-1 kunidades/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) de Leuconostoc mesenteroides como enzima de acoplamiento (Esquema 3).
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Esquema 3
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Se expresó GK1 hepática humana en E. coli en forma de proteína de fusión con glutation S-transferasa (GST-GK) [Liang et al, 1995] y se purificó por cromatografía sobre una columna de afinidad de glutation-Sepharosa 4B utilizando el procedimiento proporcionado por el fabricante (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). Estudios previos han demostrado que las propiedades enzimáticas de la GK nativa y la GST-GK son esencialmente idénticas (Liang et al, 1995; Neet et al., 1990)
El ensayo se realizó a 25ºC en una placa de cultivo de 96 pocillos de fondo plano de Costar (Cambridge, MA), con un volumen final de incubación de 120 \muL. La mezcla de incubación contenía tampón 25 mM Hepes(pH, 7,1), 25 mM KCl, 5 mM D-glucosa, 1 mM ATP, 1,8 mM NAD, 2 mM MgCl_{2}, 1 \muM sorbitol-6-fosfato, 1 mM ditiotreitol, el compuesto a ensayar o 10% DMSO, 1,8 unidades/ml G6PDH, y GK (ver más adelante). Todos los reactivos orgánicos eran >98% puros y de Boehringer Mannheim, con excepción de la D-glucosa y Hepes que eran de Sigma Chemical Co, St Louis, MO. Los compuestos a ensayar se disolvieron en DMSO y se añadieron a la mezcla de incubación sin GST-GK en un volumen de 12 \muL, para dar una concentración final de DMSO del 10%. Esta mezcla de preincubó en la cámara de temperatura controlada de un espectrofotómetro de microplacas SPECTRAmax 250 Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) durante 10 minutos, para permitir el equilibrio de temperatura, y a continuación se inició la reacción por adición de 20 \muL de GST-GK.
Después de la adición del enzima, se monitorizó el aumento de densidad óptica (DO) a 340 nm, a lo largo de un periodo de incubación de 10 minutos, como medida de la actividad GK. Se añadió suficiente GK para producir un aumento de DO340 de 0,08 a 0,1 unidades en el período de incubación de 10 minutos en pocillos que contenían 10% DMSO, pero no compuesto a ensayar. Los experimentos preliminares permitieron establecer que la reacción de la GK era lineal a lo largo de este período de tiempo, incluso en presencia de activadores que producían un aumento de 5 veces en la actividad GK. La actividad GK en los pocillos control se comparó con la actividad en los pocillos que contenían el activador de GK a ensayar, y se calculó la concentración de activador que producía un aumento del 50% en la actividad de la GK, esto es, la SC_{1,5}. Todos los compuestos de fórmula I descritos en los Ejemplos de síntesis tenían una SC_{1,5} menor o igual a 30 \muM.
Ejemplo B Actividad in vivo Protocolo de búsqueda de activadores de glucokinasa in vivo
Se dosifica activador de glucokinasa (GK) a ratones C57BL/6J, por vía oral forzada, a 50 mg/kg peso corporal tras un período de ayuno de dos horas. Se hacen determinaciones de glucosa sanguínea cinco veces durante el periodo de estudio de seis horas post dosis.
Los ratones (n=6) se pesan y se hacen ayunar durante un período de dos horas antes del tratamiento oral. Los activadores de GK se formulan a 6,76 mg/ml en vehículo Gelucire (Etanol:Gelucire 44/14:PEG400 q.s. 4:66:30 v/p/v). Se administra a los ratones oralmente una dosis de 7,5 \muL de la formulación por gramo de peso corporal para igualar una dosis de 50 mg/kg. Inmediatamente antes de la administración, se adquiere una medida de glucosa sanguínea pre-dosis (tiempo cero), cortando una pequeña parte de la cola del animal (\sim1 mm) y recogiendo 15 \muL de sangre en un capilar heparinizado para su análisis. Tras la administración del activador de GK, se toman medidas de glucosa sanguínea adicionales a 1,2,4 y 6 horas post-dosis a través de la misma herida de la cola, Los resultados se interpretan comparando los valores de glucosa sanguínea medios de seis ratones tratados con vehículo con seis ratones tratados con activador de GK, a lo largo de las seis horas de duración del estudio. Los compuestos se consideran activos cuando muestran un descenso estadísticamente significativo (p< 0,05) en la glucosa sanguínea en comparación con el vehículo para dos puntos consecutivos del ensayo.
Ejemplo 1 Ácido (E)-2-(4-metanosulfonil-fenil)-pent-2-enoico-tiazol-2-ilamida
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Una mezcla de cloruro de litio (1,7 g, 40 mmol, previamente secado a 130ºC a alto vacío durante 2 h y cianuro de cobre (1,78 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 mL), se agitó a 25ºC bajo argon durante 10 min para obtener una disolución transparente. La mezcla de reacción se enfrió a -70ºC y a continuación se trató lentamente con una disolución 1M de bromuro de etilmagnesio en tetrahidrofurano (20 mL, 20 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a -30ºC, y se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se enfrió de nuevo a -70ºC y a continuación se trató lentamente con propiolato de metilo (1,52 g, 18 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a entre -40ºC y -30ºC y a continuación se enfrió a entre -70ºC y -60ºC. La mezcla de reacción se trató entonces lentamente con una disolución de yodo (6,86 g, 27 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 mL). Tras la adición de la disolución de yodo, se retiró el baño refrigerante, la mezcla de reacción se dejó calentar a 25ºC, y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre una disolución consistente en una disolución saturada de cloruro amónico (90 mL) y hidróxido amónico (10 mL), y el compuesto orgánico se extrajo con éter dietílico (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una disolución saturada de tiosulfato sódico (1 x 100 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 19/1 hexanos/éter dietílico) proporcionó ácido (E)-2-yodo-pentenoico metil éster (2,9 g, 67%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calc. para C_{6}H_{9}IO_{2} (M^{+}) 239,9647, hallado 239,9646.
Una mezcla de zinc en polvo (2,36 g, 36 mmol, Aldrich, -325 mesh) y tetrahidrofurano seco (3 mL) bajo argon se trató con 1,2-dibromoetano (0,28 g, 1,5 mmol). La suspensión de zinc se calentó a continuación a ebullición con una pistola de calor, se dejó enfriar, y se calentó nuevamente. Este proceso se repitió tres veces para asegurar que el zinc en polvo estuviera activado. La suspensión de zinc en polvo activado se trató a continuación con cloruro de trimetilsililo (163 mg, 1,5 mmol), y la suspensión se agitó durante 15 min a 25ºC. La mezcla de reacción se trató a continuación gota a gota con una disolución de ácido (E)-2-yodo-pentenoico metil éster (2,9 g, 12 mmol) en tetrahidrofurano seco (3 mL) a lo largo de 3 min. La mezcla de reacción se agitó entonces a 40-45ºC durante 1 h y a continuación se agitó durante una noche a 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con tetrahidrofurano seco (10 mL), y la agitación se paró para permitir que el exceso de zinc en polvo se depositara (\sim2 h). En un frasco de reacción aparte, se agitaron bis(dibenzilidenacetona)paladio(0) (135 mg, 0,25 mmol) y trifenilfosfina (260 mg, 1 mmol) en tetrahidrofurano seco (16 mL) a 25ºC, bajo argon, durante 10 min y a continuación se trató con 4-bromofenil metil sulfona (2,11 g, 9 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano. La disolución rojo ladrillo resultante se calentó a 50ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces a 25ºC y a continuación se vertió sobre una disolución saturada de cloruro amónico (100 mL), y el compuesto orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 3/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (E)-2-(4-(metanosulfonil)-fenil)pentenoico metil éster (1,88 g, 78%) en forma de aceite amarillo viscoso: EI-HRMS m/e calc. para C_{13}H_{16}O_{4}S (M+) 268,0769, hallado 268,0772.
Una disolución de ácido (E)-2-(4-(metanosulfonil)-fenil)-pentenoico metil éster (1,83 g, 6,82 mmol) en etanol (30 mL) se trató con una disolución acuosa de hidróxido sódico 1N(15 mL). La disolución se calentó a 45-50ºC durante 15 h, momento en el que, el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar el etanol. El residuo se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con éter dietílico (1 x 50 mL) para eliminar cualquier impureza neutra. La fase acuosa se acidificó a continuación con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico, y el ácido resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 70 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para dar ácido (E)-2-(4-(metanosulfonil)-fenil)-pentenoico (1,43 g, 82%) en forma de sólido negro: EI-HRMS m/e calc. para C_{12}H_{14}O_{4}S (M+H)^{+} 254,0621, hallado 254,0623.
Una disolución de trifenilfosfina (1,23 g, 4,7 mmol) en cloruro de metileno (15 mL) se enfrió a 0ºC y a continuación se trató con N-bromosuccinimida (836 mg, 4,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y a continuación se trató con una disolución de ácido (E)-2-(4(metanosulfonil)-fenil)-pentenoico (703 mg, 2,76 mmol) en cloruro de metileno (5 mL). La disolución transparente se agitó durante 10 min a 0ºC y a continuación se dejó calentar a 25ºC y se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se trató a continuación con 2-aminotiazol (829 mg, 8,28 mmol), y la suspensión resultante se agitó durante 15 h a 25ºC. La mezcla de reacción se concentró a continuación a vacío para eliminar el cloruro de metileno, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (100 mL). Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 50 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 4/1 a 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (E)-2-(4-metanosulfonil-fenil)-pent-2-enoico tiazol-2-ilamida (150 mg, 16%) en forma de sólido cristalino: pf 155-158ºC; EI-HRMS m/e calc. para C_{15}H_{l6}N_{2}O_{3}S_{2} (M+) 336,0602, hallado 336,0601.
Ejemplo 2 (E)-2-(4-Metanosulfonil-fenil)-4-metil-pent-2-enoic ácido tiazol-2-ilamida 
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Una mezcla de cloruro de litio (1,69 g, 40 mmol, previamente secado a 130ºC a alto vacío durante 2 h y cianuro de cobre (1,79 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 mL), se agitó a 25ºC bajo argon durante 10 min para obtener una disolución transparente. La mezcla de reacción se enfrió a -70ºC y a continuación se trató lentamente con una disolución 2M de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (10 mL, 20 mmol). Tras la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a -30ºC, y se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se enfrió de nuevo a -70ºC y a continuación se trató lentamente con propiolato de metilo (1,52 g, 18 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a entre -40ºC y -30ºC y a continuación se enfrió a entre -70ºC y -60ºC, momento en el que la mezcla de reacción se trató lentamente con una disolución de yodo (6,86 g, 27 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 mL). Tras la adición de la disolución de yodo, se retiró el baño de refrigeración, la mezcla de reacción se dejó calentar a 25ºC, y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre una disolución consistente en una disolución saturada de cloruro amónico (90 mL) y hidróxido amónico (10 mL), y el compuesto orgánico se extrajo con éter dietílico (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una disolución acuosa saturada de tiosulfato sódico (1 x 100 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 20/1 hexanos/éter dietílico) proporcionó ácido (E)-2-yodo-4-metil-pentenoico metil éster (2,23 g, 49%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calc. para C_{7}H_{11}O_{2} (M+) 253,9804, hallado 253,9805.
Una mezcla de zinc en polvo (1,71 g, 26 mmol, Aldrich, -325 mesh) y tetrahidrofurano seco (2 mL), bajo argon, se trató con 1,2-dibromoetano (0,28 g, 1,5 mmol). La suspensión de zinc se calentó a continuación a ebullición con una pistola de calor, se dejó enfriar, se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurar que el zinc en polvo estuviera activado. La suspensión de zinc en polvo activado se trató a continuación con cloruro de trimetilsililo (163 mg, 1,5 mmol), y la suspensión se agitó durante 15 min a 25ºC. La mezcla de reacción se trató a continuación gota a gota con una disolución de ácido (E)-2-yodo-4-metil-pentenoico metil éster (2,22 g, 8,7 mmol) en tetrahidrofurano seco (3 mL) a lo largo de 2 min. La mezcla de reacción se agitó entonces a 40-45ºC durante 1 h y a continuación se agitó durante una noche a 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con tetrahidrofurano seco (8 mL), y se paró la agitación para permitir que el exceso de zinc en polvo se depositara (\sim2 h). En un frasco de reacción aparte, se agitaron bis(dibenzilidenacetona) paladio(0) (81 mg) 0,15 mmol) y trifenilfosfina (156 mg, 0,6 mmol) en tetrahidrofurano seco (15 mL) a 25ºC, bajo argon, durante 10 min, y a continuación se trató con 4-bromofenil metil sulfona (1,64 g, 7 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano. La disolución rojo ladrillo resultante se calentó a 50ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces a 25ºC y a continuación se vertió sobre una disolución saturada de cloruro amónico (100 mL) y el compuesto orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 3/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (E)-2-(4-(metanosulfonil)-fenil)-4metil-pentenoico metil éster (1,876 g, 95%) en forma de aceite viscoso amarillo: EI-HRMS m/e calc. para C_{14}H_{18}O_{4}S (M+) 282,0926, hallado 282,0933.
Una disolución de ácido (E)-2-(4-(metanosulfonil)-fenil)-4-metil-pentenoico metil éster (1,83 g, 6,48 mmol) en etanol (35 mL) se trató con una disolución acuosa de hidróxido sódico 1N (15 mL). La disolución se calentó a 45-50ºC durante 15 h, momento en el que el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar el etanol. El residuo se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con éter dietílico (1 x 50 mL) para eliminar cualquier impureza neutra. La fase acuosa se acidificó a continuación con una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1N, y el ácido resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 70 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para dar ácido (E)-2-(4-(metanosulfonil)-fenil)-4-metil-pentenoico (1,6 g, 92%) en forma de sólido blanco: pf 179-182ºC; EI-HRMS m/e calc. para C_{13}H_{16}O_{4}S (M+H)^{+} 269,0847, hallado 269,0858.
Una disolución de trifenilfosfina (1,11 g, 4,24 mmol) en cloruro de metileno (15 mL) se enfrió a 0ºC y a continuación se trató con N-bromosuccinimida (755 mg, 4,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y a continuación se trató con una disolución de ácido (E)-2-(4(metanosulfonil)-fenil)-4-metil-pentenoico (655 mg, 2,12 mmol) en cloruro de metileno (4 mL). La disolución transparente se agitó durante 10 min a 0ºC y a continuación se dejó calentar a 25ºC y se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se trató a continuación con 2-aminotiazol (636 mg, 6,36 mmol), y la suspensión resultante se agitó durante 15 h a 25ºC. La mezcla de reacción se concentró a continuación a vacío para eliminar el cloruro de metileno, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (100 mL). Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 50 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 4/1 a 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó una mezcla impura de compuestos (365 mg). Esta mezcla se disolvió en acetato de etilo (5 mL) y éter dietílico (5 mL) y a continuación se trató con hexanos (10 mL). Se recogieron los sólidos por filtración y se lavó con hexanos para dar ácido (E)-2-(4-Metanosulfonil-fenil)-4-metil-pent-2-enoic tiazol-2-ilamida (219 mg, 29%) en forma de sólido amorfo: EI-HRMS m/e calc. para C_{16}H_{18}N_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 350,0759, hallado 350,0754.
Ejemplo 3 (E)-3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida
11
Una mezcla de cloruro de aluminio (412,65 g, 3,09 mol) en cloruro de metileno (1,11 L) se enfrió a 0ºC y se agitó hasta que se disolvió el material sólido. La mezcla de reacción se trató a continuación lentamente con cloruro de etil oxalilo (300 mL, 2,69 mol), y la mezcla de reacción resultante cambió de color amarillo a naranja. La mezcla de reacción se trató a continuación lentamente con una disolución de tioanisol (300 mL, 2,56 mol) en cloruro de metileno (244 mL) en pequeñas porciones a lo largo de 1 h. Durante la adición del tioanisol, la temperatura de reacción se mantuvo por debajo de 10ºC. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a 25ºC y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a 0ºC y a continuación se trató lentamente con hielo/agua (800 mL) a lo largo de 1 h. La mezcla de reacción se transfirió a continuación aun embudo de decantación en porciones de un litro. Las porciones de un litro extrajeron con cloruro de metileno hasta que la fase acuosa mostró la ausencia de producto por cromatografía de capa fina. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró a vacío para dar ácido (4-metilsulfanil-fenil)-oxo-acético etil éster (481,67 g, 84%) en forma de líquido amarillo que se utilizó sin más purificación: EI-HRMS m/e calc. para C_{11}H_{12}O_{3}S (M+) 224,0507, hallado 224,0500.
Una disolución de yodometilciclopentano (129,38 g, 0,616 mol) y trifenilfosfina (161,54 g, 0,616 mol) en acetonitrilo (308 mL) se calentó a reflujo durante 9 d. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC y a continuación se concentró a vacío proporcionando un sólido. El sólido se trituró con éter dietílico y a continuación se filtró. El sólido se lavó bien con éter dietílico hasta que los lavados mostraron la ausencia de yodometilciclopentano y trifenilfosfina por cromatografía de capa fina. El sólido resultante se dejó secar al aire para dar yoduro de ciclopentilmetil trifenilfosfonio (266,92 g, 92%) en forma de sólido amarillo claro: pf 195-198ºC; FAB-HRMS m/e calc. para C_{24}H_{26}P (M+H)^{+} 345,1772, hallado 345,1784.
Una suspensión de yoduro de ciclopentilmetil trifenilfosfonio (151,73 g, 0,321 mol) en tetrahidrofurano seco (494 mL) se enfrió a 0ºC y a continuación se trató lentamente con una disolución 1,0 M de litio bis(trimetilsilil)amida (309 mL, 0,309 mol). La mezcla de color naranja brillante se agitó a 0ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se trató a continuación con una disolución de ácido (4-metilsulfanil-fenil)-oxo-acético etil éster (55,42 g, 0,247 mol) en tetrahidrofurano seco (100 mL) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 30 min y a continuación se dejó calentar a 25ºC y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con agua (500 mL), momento en el que la mezcla de reacción indicó un pH=11. La mezcla de reacción se ajustó a pH=6 con una disolución acuosa al 10%de ácido clorhídrico y a continuación se dejó reposar a 25ºC durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar el tetrahidrofurano y a continuación se diluyó con éter dietílico (1 L). Empezó a precipitar un sólido, y la mezcla de reacción se dejó reposar a 25ºC durante 1 h. El sólido se filtró y se lavó bien con éter dietílico. El filtrado de dos fases resultante se transfirió aun embudo de decantación, y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo nuevamente con éter dietílico (1 x 500 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 500 mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró a vacío. La purificación utilizando una columna corta de sílice (Gel de sílice Merck 60, 230-400 mesh, 9/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-acrílico etil éster (58,93 g, 82%) en forma de aceite amarillo consistente en una mezcla 1,44:1 de isómeros (E):(Z). El material se utilizó sin ninguna separación ni caracterización adicional.
Una disolución de la mezcla isomérica de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-acrílico etil éster [58,93 g, 0,203 mol, (E):(Z) = 1,44:1] en ácido fórmico (203 mL) se enfrió a 0ºC y a continuación se trató lentamente con una disolución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (62,2 mL, 0,609 mol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min, a continuación se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0ºC y a continuación se trató lentamente con una disolución acuosa saturada de bisulfito sódico (1 L). La mezcla de reacción se extrajo a continuación con acetato de etilo (2 x 700 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 700 mL), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró a vacío para dar ácido 3-ciclopentil-2-(4metanosulfonil-fenil)-acrílico etil éster (65,02 g, 99%) en forma de aceite amarillo, consistente en una mezcla 1,63:1de isómeros (E):(Z). El material se utilizó sin ninguna separación ni caracterización adicional.
Una disolución de la mezcla isomérica de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-acrílico etil éster [65,02 g, 0,202 mol, (E):(Z) = 1,63:1] en metanol (504 mL) se trató con una disolución acuosa 1N de hidróxido sódico (423 mL, 0,423 mol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 20 h, momento en el que la cromatografía de capa fina indicó la presencia de material de partida. La mezcla de reacción se concentró a continuación a vacío para eliminar parte del metanol (300 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 1 h, momento en el que la capa fina indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se concentró a continuación a vacío para eliminar el metanol. La fase acuosa restante se acidificó a pH=1 con ácido clorhídrico concentrado y a continuación se extrajo con acetato de etilo (2 x I L). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró a vacío para dar ácido 3-ciclopentil-2-(4metanosulfonil-fenil)-acrílico (62,58 g) en forma de sólido de color crema, consistente en una mezcla 16,2:1 de isómeros (E):(Z). El sólido color crema se trató con acetato de etilo (200 mL), y la suspensión resultante se calentó a ebullición. El sólido blanco resultante rodeado de un líquido amarillo claro de acetato de etilo se dejó enfriar a 25ºC. El sólido se filtró para dar ácido (E)-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-acrílico puro (41,18 g, 69%) en forma de sólido blanco: pf 200-202ºC; EI-HRMS m/e calc. para C_{15}H_{18}O_{4}S (M+) 294,0926, hallado 294,0921.
Una disolución de N,N-dimetilformamida (17,5 mL, 226,61 mmol) en tetrahidrofurano seco (420 mL) se enfrió a -25ºC bajo atmósfera de nitrógeno y a continuación se trató con cloruro de oxalilo (18,8 mL, 215,42 mmol). La disolución se volvió pronto turbia después de la adición del cloruro de oxalilo. La mezcla de reacción se dejó calentar a 25ºC. Al calentar a 25ºC, empezó un desprendimiento de gas a aproximadamente -20ºC, y precipitó un sólido blanco al ir aumentando la temperatura. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 15 min, resultando en una suspensión densa de sólidos blancos. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a -25ºC y a continuación se trató con una disolución del ácido (E)-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-acrílico (41,18 g, 139,88 mmol) en tetrahidrofurano seco (300 mL) a lo largo de un periodo de 10 min. Después de completar la adición de la disolución del ácido (E)-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-acrílico, la mezcla de reacción se dejó calentar a 0ºC y se agitó entonces durante 1 h. Durante el tiempo a 0ºC, los sólidos densos se disolvieron parcialmente, dejando una fina suspensión de sólidos blancos. Después de 1 h a 25ºC, la mezcla de reacción se enfrió a -45ºC. La mezcla de reacción se trató a continuación con una disolución enfriada previamente (-45ºC) de 2-aminotiazol (44,97 g, 449,02 mmol) y trietilamina (62,6 mL, 449,02 mmol) en tetrahidrofurano seco (280 mL) a través de una cánula, a lo largo de un periodo de 10 min. La mezcla de reacción cambió de una suspensión blanca a un color marrón claro después de la adición completa de la disolución de 2-aminotiazol/trietilamina. La mezcla de reacción se dejó calentar a continuación a 0ºC a lo largo de 15 min, utilizando un baño de hielo/agua. Seguidamente, la mezcla de reacción se dejó calentar a 25ºC a lo largo de un período de 30 min y a continuación se agitó a 25ºC durante 1 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a -25ºC y a continuación se trató con una disolución acuosa 1M de ácido cítrico (250 mL), y la mezcla de reacción resultante se dejó calentar a 25ºC. La mezcla de reacción se filtró a través de una columna corta de celite para eliminar los sólidos precipitados. La celite se lavó bien con acetato de etilo hasta que los lavados mostraron la ausencia de producto por cromatografía de capa fina. El filtrado bifásico se transfirió a un embudo de decantación, y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 500 mL). La fase orgánica se concentró a vacío para eliminar el tetrahidrofurano, y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (700 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con una disolución acuosa 2M de hidrógenosulfato sódico (3 x 200 mL), una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 200 mL), una disolución acuosa al 10% de carbonato potásico (4 x 200 mL), y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 300 mL). La fase orgánica se secó a continuación sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía de flash (Gel de sílice Merck 60, 70230 mesh, 3/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó (E)-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida (27,93 g, 53%) en forma de sólido blanco: pf 172-173ºC; FAB-HRMS m/e calc. para C_{18}H_{20}N_{2}O_{3}S_{2} (M+H)^{+} 377,0993, hallado 377,0986.
Ejemplo 4 (E)-3-Ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida
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Una mezcla de zinc en polvo (16,34 g, 250 mmol, Aldrich, -325 mesh) y tetrahidrofurano seco (6 mL) bajo argon se trató con 1,2-dibromoetano (0,94 g, 5 mmol). La suspensión de zinc se calentó entonces a ebullición con una pistola de calor, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurar que el zinc en polvo estuviera activado. La suspensión de zinc en polvo activado se trató a continuación con cloruro de trimetilsililo (0,54 g, 5 mmol), y la suspensión se agitó durante 15 min a 25ºC. La mezcla de reacción se trató a continuación gota a gota con una disolución de yoduro de ciclohexilo (21 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mL) a lo largo de 15 min. Durante la adición, la temperatura subió a 60ºC.
La mezcla de reacción se agitó entonces durante 3 h a 40-45ºC. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y se diluyó con tetrahidrofurano seco (60 mL). La agitación se paró para permitir que el exceso zinc en polvo se depositara (\sim3 h). En un frasco de reacción aparte, se agitó una mezcla de cloruro de litio (8,48 200 mmol, previamente secado a 130ºC a alto vacío durante 3 h) y cianuro de cobre (8,95 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (110 mL), durante 10 min a 25ºC para obtener una disolución transparente. La mezcla de reacción se enfrió a -70ºC y a continuación se trató lentamente con la disolución de zinc recién preparada utilizando una jeringa. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a 0ºC y se agitó entonces durante 5 min. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -70ºC y a continuación se trató lentamente con propiolato de metilo (7,56 g, 90 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 15 h a entre -70ºC y -50ºC, y a continuación se trató lentamente con una disolución de yodo (34,26 g, 135 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mL), manteniendo la temperatura entre -70ºC y -60ºC. Tras la adición de la disolución de yodo, se retiró el baño refrigerante, y la mezcla de reacción se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre una disolución consistente en una disolución saturada de cloruro amónico (400 mL) y hidróxido amónico (100 mL), y el compuesto orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una disolución saturada de tiosulfato sódico (1 x 500 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 500 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía de flash (Gel de sílice Merck 60, 230-400 mesh, 9/1 hexanos/éter dietílico) proporcionó ácido (E)-3-ciclohexil-2-yodo-acrílico metil éster (26,3 g, 99%) en forma de aceite rosado: EI-HRMS m/e calc. para C_{10}H_{l5}IO_{2} (M^{+}) 294,0117, hallado 294,0114.
Una mezcla de zinc en polvo (2,6 g, 40 mmol, Aldrich, -325 mesh) y tetrahidrofurano seco (3 mL) bajo argon se trató con 1,2-dibromoetano (0,37 g, 2 mmol). La suspensión de zinc se calentó a continuación a ebullición con una pistola de calor, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurar que el zinc en polvo estuviera activado. La suspensión de zinc en polvo activado se trató a continuación con cloruro de trimetilsililo (217 mg, 2 mmol), y la suspensión se agitó durante 15 min a 25ºC. La mezcla de reacción se trató a continuación gota a gota con una disolución de ácido (E)-3-ciclohexil-2-yodo-acrílico metil éster (5,88 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 mL) a lo largo de 5 min. Durante la adición, la temperatura subió a 50ºC. La mezcla de reacción se agitó entonces a 40-45ºC durante 1 h y a continuación se agitó durante una noche a 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con tetrahidrofurano seco (10 mL), y la agitación se paró para permitir que el exceso de zinc en polvo se depositara (\sim2 h). En un frasco de reacción aparte, se agitó bis(dibenzilidenacetona)paladio(0) (270 mg, 0,5 mmol) y trifenilfosfina (520 mg, 2 mmol) en tetrahidrofurano seco (25 mL) a 25ºC, bajo argon durante 10 min, y a continuación se trató con 4-bromofenil metil sulfona (4,23 g, 18 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano. La disolución rojo ladrillo resultante se calentó a 50ºC durante 24 h, momento en el que el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y a continuación se vertió sobre una disolución saturada de cloruro amónico (150 mL), y el compuesto orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía de flash (Gel de sílice Merck 60, 230-400 mesh, 3/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (E)-3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-fenil)acrílico metil éster (5,79 g, 99%) en forma de sólido blanco de bajo punto de fusión: EI-HRMS m/e calc. para C_{17}H_{22}O_{4}S (M^{+}) 322,1238, hallado 322,1236.
Una disolución de ácido (E)-3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-acrílico metil éster (5,7 g, 17,95 mmol) en etanol (65 mL) se trató con una disolución acuosa de hidróxido sódico 1N (54 mL). La disolución se calentó a 45-50ºC durante 15 h, momento en el que el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se concentró a continuación a vacío para eliminar el etanol, y el residuo se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con éter dietílico (1 x 150 mL), para eliminar cualquier impureza neutra. La fase acuosa se acidificó con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico. El ácido resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 250 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para dar ácido (E)-3-ciclohexil-2-(4-(metanosulfonil)-fenil)-acrílico (5,18 g, 94%) en forma de sólido blanco: pf 195-197ºC; EI-HRMS m/e calc. para C_{16}H_{20}O_{4}S (M+H)^{+} 309,1160, hallado 309,1165.
Una disolución de trifenilfosfina (8,79 g, 33,52 mmol) en cloruro de metileno (100 mL) se enfrió a 0ºC y a continuación se trató con N-bromosuccinimida (5,97 g, 33,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y a continuación se trató con una disolución de ácido (E)-3-ciclohexil-2-(4-(metanosulfonil)-fenil)-acrílico (5,17 g, 16,76 mmol) en cloruro de metileno (20 mL). La disolución transparente se agitó durante 15 min a 0ºC y a continuación se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 1,5 h. La mezcla de reacción se trató a continuación con 2-aminotiazol (5,04 g, 50,3 mmol), y la suspensión resultante se agitó durante 2 d a 25ºC. La mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar el cloruro de metileno, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (250 mL) y una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (150 mL). Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 150 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 250 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y, se concentró a vacío. La cromatografía de flash (Gel de sílice Merck 60, 230-400 mesh, 8,5/1,5 a 3/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó (E)-3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonilfenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida (2,8 g, 42%) en forma de sólido amorfo: pf 167-169ºC; EI-HRMS m/e calc. para C_{l9}H_{22}O_{3}S_{2} (M^{+}) 390,1072, hallado 390,1073.
Ejemplo 5 (E)-3-Cicloheptil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida
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Una mezcla de magnesio metal (4,81 g, 200 mmol) y tetrahidrofurano seco (10 mL) bajo argon, se trató con una disolución de 1,2-dibromoetano (0,94 g, 5 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 10 min para activar el magnesio metal. La mezcla de reacción se trató a continuación gota a gota con una disolución de bromuro de cicloheptilo (17,7 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mL), una quinta parte a lo largo de un período de 5 min. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 5-10 min para iniciar la reacción exotérmica. La parte restante de la disolución de bromuro de cicloheptilo se añadió a continuación gota a gota controlando la temperatura interior por debajo de 50ºC. Después de la adición completa, la disolución se agitó durante 1 h y a continuación se diluyó con tetrahidrofurano seco (80 mL). En un frasco de reacción aparte, se agitó una mezcla de cloruro de litio (8,48 g, 200 mmol, secado previamente a 130ºC a alto vacío durante 3 h) y cianuro de cobre (8,96 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (110 mL) a 25ºC, bajo argon, durante 10 min para obtener una disolución transparente. La mezcla de reacción se enfrió a -70ºC y a continuación se trató lentamente con el bromuro de cicloheptilmagnesio recién preparado. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a -10ºC y se agitó entonces durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se enfrió de nuevo a -70ºC y a continuación se trató con propiolato de metilo (7,57 g, 90 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a entre -70ºC y -50ºC y a continuación se trató lentamente con una disolución de yodo (34,3 g, 135 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mL), manteniendo la temperatura entre -70ºC y -60ºC. Tras la adición de la disolución de yodo, se retiró el baño refrigerante, y la mezcla de reacción se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre una disolución consistente en una disolución saturada de cloruro amónico (400 mL) y hidróxido amónico (100 mL), y el compuesto orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una disolución saturada de tiosulfato sódico (1 x 400 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 400 mL). La fase orgánica se secó a continuación sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía de flash (Gel de sílice Merck 60, 230-400 mesh, 20/1 a 10/1 hexanos/éter dietílico) proporcionó ácido (E)-3-cicloheptil-2-yodo-acrílico metil éster (17,86 g, 64%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calc. para C_{11}H_{17}IO_{2} (M^{+}) 308,0273, hallado 308,0273.
Una mezcla de zinc en polvo (2,6 g, 40 mmol, Aldrich, -325 mesh) y tetrahidrofurano seco (3 mL) bajo argon se trató con 1,2-dibromoetano (0,38 g, 2 mmol). La suspensión de zinc se calentó a continuación a ebullición con una pistola de calor, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurar que el zinc en polvo estuviera activado. La suspensión de zinc en polvo activado se trató a continuación con cloruro de trimetilsililo (220 mg, 2 mmol), y la suspensión se agitó durante 15 min a 25ºC. La mezcla de reacción se trató a continuación gota a gota con una disolución de ácido (E)-3-cicloheptil-2-yodo-acrílico metil éster (6,16 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 mL) a lo largo de 10 min. La mezcla de reacción se agitó entonces a 40-45ºC durante 1 h y a continuación se agitó durante una noche a 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con tetrahidrofurano seco (10 mL), y la agitación se detuvo para permitir que el exceso zinc en polvo se depositara (\sim2 h). En un frasco de reacción aparte, se agitó bis(dibenzilidenacetona) paladio(0) (270 mg, 0,5 mmol) y trifenilfosfina (520 mg, 2 mmol) en tetrahidrofurano seco (25 mL), a 25ºC bajo argon, durante 10 min, y a continuación se trató con 4-bromofenil metil sulfona (4,23 g, 18 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano. La disolución rojo ladrillo resultante se calentó a 50ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y a continuación se vertió sobre una disolución saturada de cloruro amónico (150 mL), y el compuesto orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 300 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía de flash (Gel de sílice Merck 60, 230-400 mesh, 4/1 a 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (E)-3-cicloheptil-2(4-metanosulfonil-fenil)-acrílico metil éster (6,01 g, 99%) en forma de aceite amarillo viscoso: EI-HRMS m/e calc. para C_{18}H_{24}O_{4}S (M^{+}) 336,1395, hallado 336,1395.
Una disolución de ácido (E)-3-cicloheptil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-acrílico metil éster (6,01 g, 17,8 mmol) en etanol (65 mL) se trató con una disolución acuosa de hidróxido sódico 1N (55 mL). La disolución se calentó a 45-50ºC durante 15 h, momento en el que el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar etanol. El residuo se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con éter dietílico (1 x 150 mL) para eliminar cualquier impureza neutra. La fase acuosa se acidificó a continuación con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico, y el ácido resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 150 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para dar ácido (E)-3-cicloheptil-2-(4-(metanosulfonil)-fenil)-acrílico (4,99 g, 86%) en forma de sólido blanco: pf 164-166ºC; EI-HRMS m/e calc. para C_{17}H_{22}O_{4}S (M+H)^{+} 322,1239, hallado 322,1237.
Una disolución de trifenilfosfina (8,08 g, 30,8 mmol) en cloruro de metileno (100 mL) se enfrió a 0ºC y a continuación se trató con N-bromosuccinimida (5,48 g, 30,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y a continuación se trató con una disolución de ácido (E)-3-cicloheptil-2-(4-(metanosulfonil)-fenil)-acrílico (4,97 g, 15,41 mmol) en cloruro de metileno (20 mL). La disolución transparente se agitó durante 15 min a 0ºC y a continuación se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 1,5 h. La mezcla de reacción se trató a continuación con 2-aminotiazol (4,63 g, 46,23 mmol), y la suspensión resultante se agitó durante 2 d a 25ºC. La mezcla de reacción se concentró a continuación a vacío para eliminar el cloruro de metileno, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (250 mL) y una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (150 mL). Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 250 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía de flash (Gel de sílice Merck 60, 230-400 mesh, 5/1 a 3/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó (E)-3-cicloheptil-2(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida (2,7 g, 43%) en forma de sólido amorfo. Este compuesto se disolvió en acetonitrilo (\sim55 mL) y se guardó durante una noche a 25ºC. El sólido se recogieron por filtración y se lavó con acetonitrilo (5 mL) para obtener (E)-3-cicloheptil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida (2,1 g, 33%) en forma de sólido cristalino: pf 163-165ºC; EI-HRMS m/e calc. para C_{20}H_{24}N_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 404,1253, hallado 404,1251.
Ejemplo 6 (E)-3-Ciclooctil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida
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Una mezcla de magnesio metal (1,94 g, 80 mmol) y tetrahidrofurano seco (3 mL) bajo argon se trató con una disolución de 1,2-dibromoetano (0,56 g, 3 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 10 min para activar el magnesio metal. La mezcla de reacción se trató a continuación gota a gota con una disolución de bromuro de ciclooctilo (7,64 g, 40 mmol) en tetrahidrofurano seco (15 mL), una quinta parte a lo largo de un período de 5 min. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 5-10 min para iniciar la reacción exotérmica. La parte restante de la disolución de bromuro de ciclooctilo se añadió a continuación gota a gota controlando la temperatura interior a 50ºC. Después de la adición completa, la disolución se agitó durante 1 h y a continuación se diluyó con tetrahidrofurano seco (30 mL). En un frasco de reacción aparte, una mezcla de cloruro de litio (3,39 g, 80 mmol, previamente secado a 130ºC a alto vacío durante 3 h) y cianuro de cobre (3,58 g, 40 mmol) en tetrahidrofurano seco (40 mL) se agitó a 25ºC bajo argon durante 10 min para obtener una disolución transparente. La mezcla de reacción se enfrió a -70ºC y a continuación se trató lentamente con el bromuro de ciclooctilmagnesio recién preparado. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a -10ºC, y se agitó entonces durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se enfrió de nuevo a -70ºC y a continuación se trató con propiolato de metilo (3,02 g, 36 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 h entre -70ºC y -50ºC y a continuación se trató lentamente con una disolución de yodo (15,22 g, 60 mmol) en tetrahidrofurano seco (15 mL), manteniendo la temperatura entre -70ºC y -60ºC. Tras la adición de la disolución de yodo, se retiró el baño refrigerante, y la mezcla de reacción se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre una disolución consistente en una disolución saturada de cloruro amónico (200 mL) y hidróxido amónico (50 mL), y el compuesto orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una disolución acuosa saturada de tiosulfato sódico (1 x 200 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 200 mL). La fase orgánica se secó a continuación sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 20/1 a 10/1 hexanos/éter dietílico) proporcionó ácido (E)-3-ciclooctil-2-yodo-acrílico metil éster (5,04 g, 43%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calc. para C_{12}H_{19}IO_{2} (M^{+}) 322,0430, hallado 322,0432.
Una mezcla de zinc en polvo (1,3 g, 20 mmol, Aldrich, -325 mesh) y tetrahidrofurano seco (3 mL) bajo argon se trató con 1,2-dibromoetano (0,38 g, 2 mmol). La suspensión de zinc se calentó a continuación a ebullición con una pistola de calor, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurar que el zinc en polvo estuviera activado. La suspensión de zinc en polvo activado se trató a continuación con cloruro de trimetilsililo (220 mg, 2 mmol), y la suspensión se agitó durante 15 min a 25ºC. La mezcla de reacción se trató a continuación gota a gota con una disolución de ácido (E)-3-ciclooctil-2-yodo-acrílico metil éster (3,22 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano seco (4 mL) a lo largo de 10 min. La mezcla de reacción se agitó entonces a 40-45ºC durante 1 h y a continuación se agitó durante una noche a 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con tetrahidrofurano seco (8 mL), y la agitación se paró para permitir que el exceso zinc en polvo se depositara (\sim2 h). En un frasco de reacción aparte, se agitó bis(dibenzilidenacetona)paladio(0) (135 mg, 0,25 mmol) y trifenilfosfina (260 mg, 1 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mL), a 25ºC bajo argon durante 10 min, y a continuación se trató con 4-bromofenil metil sulfona (2,12 g, 9 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano. La disolución rojo ladrillo resultante se calentó a 50ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y a continuación se vertió sobre una disolución saturada de cloruro amónico (100 mL), y el compuesto orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía de flash (Gel de sílice Merck 60, 230-400 mesh, 4/1 a 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (E)-3-ciclooctil-2(4-(metanosulfonil)-fenil)-acrílico metil éster (2,85 g, 90%) en forma de semi-sólido amarillo pálido: EI-HRMS m/e calc. para C_{19}H_{26}O_{4}S (M^{+}) 350,1552, hallado 350,1554.
Una disolución de ácido (E)-3-ciclooctil-2-(4-(metanosulfonil)-fenil)-acrílico metil éster (2,82 g, 8,05 mmol) en etanol (30 mL) se trató con una disolución acuosa de hidróxido sódico 1N (20 mL). La disolución se calentó a 45-50ºC durante 15 h, momento en el que el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar el etanol. El residuo se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con éter dietílico (1 x 75 mL) para eliminar cualquier impureza neutra. La fase acuosa se acidificó a continuación con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico, y el ácido resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 150 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para dar ácido (E)-3-ciclooctil-2-(4-(metanosulfonil)-fenil)-acrílico (2,64 g, 97%) en forma de sólido amarillo claro: EI-HRMS m/e calc. para C_{18}H_{24}O_{4}S (M^{+}) 336,1395, hallado 336,1390.
Una disolución de trifenilfosfina (2,09 g, 8 mmol) en cloruro de metileno (25 mL) se enfrió a 0ºC y a continuación se trató con N-bromosuccinimida (1,42 g, 8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y a continuación se trató con una disolución de ácido (E)-3-ciclooctil-2-(4-(metanosulfonil)-fenil)-acrílico (1,345 g, 4 mmol) en cloruro de metileno (10 mL). La disolución transparente se agitó durante 15 min a 0ºC y a continuación se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 1,5 h. La mezcla de reacción se trató a continuación con 2-aminotiazol (1,2 g, 12 mmol), y la suspensión resultante se agitó durante 2 d a 25ºC. La mezcla de reacción se concentró a continuación a vacío para eliminar el cloruro de metileno, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (100 mL). Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 150 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía de flash (Gel de sílice Merck 60, 230-400 mesh, 5/1 a 3/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó (E)-3-ciclooctil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida (1,22 g, 73%) en forma de sólido amorfo: EI-HRMS m/e calc. para C_{2l}H_{26}N_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 418,1385, hallado 418,1385.
Ejemplo 7 (E)-N-(5-Bromo-tiazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-acrilamida
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Una suspensión de (E)-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida (preparada en el Ejemplo 3, 0,44 g, 1,17 mmol) y N-bromosuccinimida (0,20 g, 1,17 mmol) en tetracloruro de carbono (4 mL) a 25ºC se trató con peróxido de benzoílo (14,17 mg, 0,058 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 90ºC, y se agitó entonces durante una noche a esta temperatura. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC y a continuación se concentró a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mL). La fase orgánica se lavó a continuación con agua (1 x 50 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 50 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 4/1 a 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó (E)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-acrilamida (115 mg, 22%) en forma de sólido blanco: pf 202-205ºC.
Ejemplo 8 (E)-3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida
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Una mezcla de cloruro de aluminio (16,81 g, 126,05 mmol) en cloruro de metileno (105 mL) se enfrió a 5ºC y se agitó hasta que se disolvió el material sólido. La mezcla de reacción se trató a continuación lentamente con cloruro de metiloxalilo (8,1 mL, 88,24 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 5ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se trató a continuación lentamente con 1,2-diclorobenceno (12,35 g, 84,04 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 6 h. La mezcla de reacción se guardó a continuación a 0ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente sobre hielo/agua (400 mL). Se agitaron las fases y se separaron. La fase acuosa se extrajo con más cloruro de metileno (1 x 200 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 200 mL) y agua (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía de flash (Gel de sílice Merck 60, 230-400 mesh, 9/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (3,4-diclorofenil)-oxo-acético metil éster (0,78 g, 4%) en forma de sólido amarillo: pf 58,2-63ºC; EI-HRMS m/e calc. para C_{9}H_{6}Cl_{2}O_{3} (M^{+}) 231,9694, hallado 231,9699.
Una suspensión de yoduro de ciclopentilmetil trifenilfosfonio (preparada en el Ejemplo 3, 3,95 g, 8,37 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mL) se enfrió a 0ºC y a continuación se trató gota a gota con una disolución 1M de bis(trimetilsilil)amida sódica (8,4 mL, 8,37 mmol). La mezcla de reacción de color naranja brillante se agitó a 0ºC durante 45 min. La mezcla de reacción se trató a continuación con una disolución de ácido (3,4-dicloro-fenil)-oxo-acético metil éster (1,30 g, 5,58 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL). La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 64 h. La mezcla de reacción se concentró a continuación a vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo se diluyó con agua (150 mL) y a continuación se extrajo con éter dietílico (1 x 200 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía de flash (Gel de sílice Merck 60, 70-230 mesh, 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-acrílico metil éster (821,1 mg, 49%) en forma de aceite amarillo, consistente en una mezcla 4,5:1 de isómeros (E):(Z). La mezcla isomérica se utilizó sin posterior separación ni caracterización.
Una disolución de la mezcla isomérica de ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-acrílico metil éster [821,1 mg, 2,74 mmol, (E):(Z) = 4,5:1] en tetrahidrofurano (3,4 mL) se trató con una disolución acuosa 0,8M de hidróxido de litio (3,4 mL, 2,74 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 17 h y a continuación se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC y a continuación se concentró a vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa restante se acidificó a pH=2 con una disolución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y a continuación se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía de flash (Gel de sílice Merck 60, 70-230 mesh, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (E)-3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-acrílico puro (205,4 mg, 26%) en forma de sólido blanco: pf 119-120ºC; EI-HRMS m/e calc. para C_{14}H_{l4}Cl_{2}O_{2} (M^{+}) 284,0371, hallado 284,0370.
Una disolución de ácido (E)-3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-acrílico (73,9 mg, 0,26 mmol), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (108,1 mg, 0,29 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (136 \muL, 0,78 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (1,3 mL), se agitó a 25ºC durante 15 min y a continuación se trató con 2-aminotiazol (51,9 mg, 0,52 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 21 h. La mezcla de reacción se concentró a continuación a vacío para eliminar la N,N-dimetilformamida. El residuo se diluyó a continuación con acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (1 x 100 mL), una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mL), y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía de flash (Gel de sílice Merck 60, 70-230 mesh, 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó dos productos isoméricos. EL producto de R_{f} mayor correspondía al producto deseado (E)-3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida (15,3 mg, 16%), aislado en forma sólido blanco ceroso: pf 57-59ºC; EI-HRMS m/e calc. para C_{17}H_{l6}Cl_{2}N_{2}OS (M^{+}) 366,0360, hallado 366,0360.
Ejemplo 9 (E)-2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-acrilamida 
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Una disolución de cloruro de aluminio (34,8 g, 261,4 mmol) en cloroformo (120 mL), bajo argon, se enfrió a 0ºC y a continuación se trató gota a gota con una disolución de cloruro de etiloxalilo (18,7 mL, 167,5 mmol) en cloroformo (120 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y a continuación se trató gota a gota con una disolución de 2-clorotioanisol (25,0 g, 156,5 mmol) en cloroformo (120 mL). La mezcla de reacción resultante se volvió de color rojo. La mezcla de reacción se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 3,5 h adicionales. A continuación La mezcla de reacción se neutralizó lentamente con agua (500 mL), y al adicionar el agua, la mezcla de reacción se volvió de color amarillo. La disolución resultante se extrajo a continuación con cloroformo (3 x 50 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía de flash (Gel de sílice Merck 60, 230-400 mesh, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-oxo-acético etil éster (31,37 g, 77%) en forma de aceite amarillo.
Una suspensión yoduro de ciclopentilmetil trifenilfosfina (preparada en el Ejemplo 3, 725 mg, 1,53 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se enfrió a 0ºC y a continuación se trató con una disolución 1M de bis(trimetilsilil)amida sódica en tetrahidrofurano (2,14 mL, 2,14 mmol). La mezcla de reacción resultante, de color rojo, se agitó a 0ºC durante 45 minutos y a continuación se trató lentamente con una disolución de ácido (3-cloro-4-metilsulfzinil-fenil)-oxo-acético etil éster (355 mg, 1,37 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 25ºC, y se agitó entonces durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con agua (50 mL) y se extrajo con éter dietílico (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (Flash 12M, Sílice, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-acrílico etil éster (267 mg, 60%) en forma de aceite amarillo, consistente en una mezcla 2:1 de isómeros (E):(Z). La mezcla isomérica se utilizó sin posterior separación ni caracterización.
Una disolución de la mezcla isomérica de ácido 2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentilacrílico etil éster [100 mg, 0,31 mmol, (E):(Z) = 2:1] en cloruro de metileno (5 mL) se enfrió a 0ºC y a continuación se trató con ácido (3-cloroperoxibenzoico de grado 80%, 157 mg, 0,729 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 3,5 h y a continuación se diluyó con cloruro de metileno (25 mL). La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de carbonato sódico (2 x 10 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (2 x 10 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (Flash 12M, Sílice, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-acrílico etil éster (95 mg, 86%) en forma de aceite incoloro consistente en una mezcla 2:1 de isómeros (E):(Z). La mezcla isomérica se utilizó sin posterior separación ni caracterización.
Una disolución de la mezcla isomérica de ácido 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-acrílico etil éster [500 mg, 1,40 mmol, (E):(Z) = 2:1] en etanol (16 mL), se trató con una disolución de hidróxido potásico (393,6 mg, 7,00 mmol) en agua (3,7 mL). La disolución amarilla se agitó durante 3 h a 25ºC y a continuación se concentró a vacío para eliminar el etanol. La fase acuosa restante se acidificó a pH=2 con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico y a continuación se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron a continuación sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía de flash (Gel de sílice Merck 60, 230-400 mesh, 75/25 hexanos/acetato de etilo más 1% de ácido acético) proporcionó ácido (E)-2-(3-cloro-4-metanosulfonilfenil)-3-ciclopentil-acrílico (458 mg, 99%, 95% es el isómero E) en forma de espuma blanca: FAB-HRMS m/e calc. para C_{15}H_{l7}ClO_{4}S (M+H)^{+} 329,0614, hallado 329,0628.
Una disolución de trifenilfosfina (120 mg, 0,46 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se enfrió a 0ºC y a continuación se trató lentamente con N-bromosuccinimida (92 mg, 0,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC hasta que la mezcla fue homogénea. La mezcla de reacción resultante, de color púrpura claro, se trató a continuación con ácido (E)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-acrílico (100 mg, 0,30 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a continuación a 25ºC, y se agitó entonces durante 30 min. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se trató con 2-aminotiazol (46 mg, 0,46 mmol) y piridina (0,044 mL, 0,55 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 16 h. La reacción se diluyó a continuación con agua (10 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía de flash (Gel de sílice Merck 60, 230-400 mesh, 70/30 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la (E)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-acrilamida (63 mg, 50%) en forma de aceite amarillo: EI-HRMS m/e calc. para C_{18}H_{19}ClN_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 410,0526, hallado 410,0529.
Ejemplo 10 (E)-2-(3-Bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-acrilamida
18
Una disolución de nitrito de isoamilo (8,06 mL, 60 mmol) en disulfuro de dimetilo (36,02 mL, 400 mmol) a 25ºC se trató lentamente con 2,4-dibromoanilina (4,8 g, 20 mmol). La reacción fue exotérmica, con desprendimiento de gas. La mezcla de reacción resultante, de color marrón, se calentó a 80-90ºC durante 2 h, momento en el que el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y a continuación se concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (200 mL). La fase orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (1 x 200 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La purificación utilizando una columna corta de sílice (Gel de sílice Merck 60, 230-400 mesh, 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2,4-dibromotioanisol (11,04 g, 99%) en forma de aceite marrón: EI-HRMS m/e calc. para C_{7}H_{6}Br_{2}S (M^{+}) 279,8623, hallado 279,8619.
Una disolución de 2,4-dibromotioanisol (11,04 g, 39,15 mmol) en cloruro de metileno (280 mL) se enfrió a -10ºC y a continuación se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (grado 86%, 20,26 g, 117,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -10ºC durante 10 min y a continuación se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante una noche. En este momento, el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se filtró a continuación, y los sólidos se lavaron con cloruro de metileno (1 x 100 mL). El filtrado se diluyó a continuación con una disolución acuosa de hidróxido sódico 1N (100 mL), y se separaron las dos fases. La fase orgánica se concentró a vacío para dar un sólido marrón. El sólido marrón se disolvió en acetato de etilo (200 mL). La fase orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 100 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para dar un jarabe. Este jarabe se trató con éter dietílico y hexanos para obtener un sólido blanco. El sólido resultante se recogió por filtración para dar 2,4-dibromofenil metil sulfona (10,3 g, 84%) en forma de sólido blanco: pf 124-126ºC; EI-HRMS m/e calc. para C_{7}H_{6}Br_{2}O_{2}S (M^{+}) 311,8455, hallado 311,8455.
Una mezcla de cloruro de litio (8,48 g, 200 mmol, previamente secado a 130ºC a alto vacío durante 2 h) y cianuro de cobre (8,96 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 mL) se agitó a 25ºC bajo argon durante 10 min para obtener una disolución transparente. La mezcla de reacción se enfrió a -70ºC y a continuación se trató lentamente con una disolución 2M de cloruro de ciclopentilmagnesio en éter dietílico (55 mL, 110 mmol). Tras la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a -30ºC, y se agitó entonces durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se enfrió de nuevo a -70ºC y a continuación se trató lentamente con propiolato de metilo (7,99 g, 95 mmol). La mezcla de reacción se agitó entre -60ºC y -50ºC durante una noche y a continuación se enfrió a entre -70ºC y -60ºC, momento en el que la mezcla de reacción se trató lentamente con una disolución de yodo (34,3 g, 135 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mL). Tras la adición de la disolución de yodo, se retiró el baño refrigerante, la mezcla de reacción se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre una disolución consistente en una disolución saturada de cloruro amónico (200 mL) y hidróxido amónico (50 mL), y el compuesto orgánico se extrajo con éter dietílico (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una disolución saturada de tiosulfato sódico (1 x 300 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 300 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía de flash (Gel de sílice Merck 60, 230-400 mesh, 20/1 hexanos/éter dietílico) proporcionó ácido (E)-3-ciclopentil-2-yodo-acrílico metil éster (25,8 g, 97%) en forma de aceite amarillo: EI-HRMS m/e calc. para C_{9}H_{13}IO_{2} (M^{+}) 279,9960, hallado 279,9961.
Una mezcla de zinc en polvo (650 mg, 10 mmol, Aldrich, -325 mesh) y tetrahidrofurano seco (1 mL) bajo argon, se trató con 1,2-dibromoetano (187 mg, 1,5 mmol). La suspensión de zinc se calentó a continuación a ebullición con una pistola de calor, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurar que el zinc en polvo estuviera activado. La suspensión de zinc en polvo activado se trató a continuación con cloruro de trimetilsililo (108 mg, 1 mmol), y la suspensión se agitó durante 15 min a 25ºC. La mezcla de reacción se trató a continuación gota a gota con una disolución de ácido (E)-3-ciclopentil-2-yodo-acrílico metil éster (660 mg, 2,25 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 mL), a lo largo de 3 min. La mezcla de reacción se agitó entonces a 40-45ºC durante 1 h y a continuación se agitó durante una noche a 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con tetrahidrofurano seco (4 mL), y la agitación se paró para permitir que el exceso zinc en polvo se depositara (-2 h). En un frasco de reacción aparte, se agitó bis(dibenzilidenacetona) paladio(0) (37 mg, 0,07 mmol) y trifenilfosfina (72 mg, 0,3 mmol) en tetrahidrofurano seco (6 mL), a 25ºC bajo argon, durante 10 min, y a continuación se trató con 2,4-bromofenil metil sulfona (1,05 g, 3,5 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano. La disolución rojo ladrillo resultante se calentó a 40-45ºC a lo largo del fin de semana. La mezcla de reacción se enfrió entonces a 25ºC y a continuación se vertió sobre una disolución saturada de cloruro amónico (50 mL), y el compuesto orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 35 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 5/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (E)-3-ciclopentil-2-[3-bromo-4-(metanosulfonil)-fenil]-acrílico metil éster (1,03 g, 77,6%) en forma de aceite amarillo claro.
Una disolución de ácido (E)-3-ciclopentil-2-[3-bromo-4-(metanosulfonil)-fenil]-acrílico metil éster (357 mg, 0,92 mmol) en etanol (6 mL) se trató con a una disolución acuosa 1N de hidróxido sódico (2 mL). La disolución se calentó a 45-50ºC durante 15 h, momento en el que el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar el etanol. El residuo se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con éter dietílico (1 x 30 mL) para eliminar cualquier impureza neutra. La fase acuosa se acidificó a continuación con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico, y el ácido resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para dar ácido (E)-3-ciclopentil-2-[3-bromo-4-(metanosulfonil)-fenil]-acrílico (339 g, 98%) en forma de sólido amorfo: EI-HRMS m/e calc. para C_{15}H_{l7}BrO_{4}S (M^{+}) 372,0031, hallado 372,0028.
Una disolución de trifenilfosfina (467 mg, 1,78 mmol) en cloruro de metileno (8 mL) se enfrió a 0ºC y a continuación se trató con N-bromosuccinimida (317 mg, 1,78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y a continuación se trató con una disolución de ácido (E)-3-ciclopentil-2-[3-bromo-4-(metanosulfonil)-fenil]-acrílico (334 mg, 0,89 mmol) en cloruro de metileno (4 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0ºC y a continuación se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 1,5 h. La mezcla de reacción se trató a continuación con 2-aminotiazol (713 mg, 7,12 mmol), y la suspensión resultante se agitó durante 2 d a 25ºC. La mezcla de reacción se concentró a continuación a vacío para eliminar el cloruro de metileno, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (40 mL) y una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (50 mL). Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (1 x 50 mL), una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 50 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40S, Sílice, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la (E)-2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclo-pentil-N-tiazol-2-il-acrilamida pura(71 mg, 17,5%) en forma de sólido amorfo blanco: EI-HRMS m/c calc. para C_{18}H_{19}BrN_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 454,0020, hallado 454,0025.
Ejemplo 11 (E)-3-Ciclohexil-2-(3,4-difluoro-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida
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Una mezcla de zinc en polvo (980 mg, 15 mmol, Aldrich, -325 mesh) y tetrahidrofurano seco (3 mL) bajo argon se trató con 1,2-dibromoetano (0,37 g, 2 mmol). La suspensión de zinc se calentó a continuación a ebullición con una pistola de calor, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurar que el zinc en polvo estuviera activado. La suspensión de zinc en polvo activado se trató a continuación con cloruro de trimetilsililo (82 mg, 0,75 mmol), y la suspensión se agitó durante 15 min a 25ºC. La mezcla de reacción se trató a continuación gota a gota con una disolución de ácido (E)-3-ciclohexil-2-yodo-acrílico metil éster (preparada en el Ejemplo 4, 1,47 g, 5 mmol) en tetrahidrofurano seco (1,5 mL) a lo largo de 3 min. Durante la adición, la temperatura subió a 45ºC. La mezcla de reacción se agitó entonces a 40-45ºC durante 1 h y a continuación se agitó durante una noche a 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con tetrahidrofurano seco (5 mL), y se detuvo la agitación para permitir que el exceso de zinc en polvo se depositara (\sim2 h). En un frasco de reacción aparte, se agitó bis(dibenzilidenacetona)paladio(0) (54 mg, 0,1 mmol) y trifenilfosfina (104 mg, 0,4 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mL), a 25ºC bajo argon durante 10 min, y a continuación se trató con 3,4-difluoro-yodobenceno (960 mg, 4 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano. La disolución rojo ladrillo resultante se calentó a 25ºC durante 15 h, momento en el que el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre una disolución saturada de cloruro amónico (50 mL), y el compuesto orgánico se extrajo con éter dietílico (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 50 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 5/1 hexanos/éter dietílico) proporcionó ácido (E)-3-ciclohexil 2-(3,4-difluoro-fenil)acrílico metil éster (1,06 g, 950/o) en forma de aceite: EI-HRMS m/e calc. para C_{16}H_{18}F_{2}O_{2} (M^{+}) 280,1275, hallado 280,1275.
Una disolución de (E)-3-ciclohexil ácido 2-(3,4-difluoro-fenil)-acrílico metil éster (0,55 g, 1,97 mmol) en etanol (10 mL) se trató con una disolución acuosa de hidróxido sódico 1N (4 mL). La disolución se calentó a 40ºC durante 15 h, momento en el que el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se concentró a continuación a vacío para eliminar el etanol, y el residuo se diluyó con agua (30 mL) y a continuación se acidificó con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico. El ácido resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 50 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para dar ácido (E)-3-ciclohexil-2-(3,4-difluoro-fenil)-acrílico (0,51 g, 97%) en forma de sólido blanco: pf 119-121ºC; EI-HRMS m/e calc. para C_{15}H_{l6}F_{2}O_{2} (M^{+}H)^{+} 267,1196, hallado 267,1200.
Una disolución de trifenilfosfina (847 mg, 3,2 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se enfrió a 0ºC y a continuación se trató con N-bromosuccinimida (575 mg, 3,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y a continuación se trató con una disolución de ácido (E)-3-ciclohexil-2-(3,4-difluoro-fenil)-acrílico (507 mg, 1,9 mmol) en cloruro de metileno (4 mL). La disolución transparente se agitó durante 10 min a 0ºC y a continuación se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 1 h. La mezcla de reacción se trató a continuación con 2-aminotiazol (476 mg, 4,75 mmol), y la suspensión resultante se agitó durante 15 h a 25ºC. La mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar el cloruro de metileno, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (75 mL). La fase orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (2 x 30 mL), una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 30 mL), y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 50 mL). La fase orgánica se secó a continuación sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 8/1 a 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó (E)-3-ciclohexil-2-(3,4-difluoro-fenil)-N-tiazol-2-ilacrilamida (520 mg, 78%) en forma de sólido amorfo: EI-HRMS m/e calc. para C_{18}H_{18}F_{2}N_{2}OS (M^{+}) 348,1108, hallado 348,1104.
Ejemplo 12 (E)-3-Ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida 
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Una disolución de nitrito de isoamilo (4,02 mL, 30 mmol) en disulfuro de dimetilo (19,8 mL, 220 mmol) a 25ºC, se trató lentamente con 4-bromo-2-(trifluorometil)anilina (4,8 g, 20 mmol). La reacción fue exotérmica con desprendimiento de gases. La mezcla de reacción de color marrón resultante se calentó a 80-90ºC durante 2 h, momento en el que el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y a continuación se concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (200 mL). La fase orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (1 x 200 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 8/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 4-bromo-l-metilsulfanil-2-trifluorometil-benceno (4,73 g, 87%) en forma de aceite marrón: EI-HRMS m/e calc. para C_{8}H_{6}BrF_{3}S (M^{+}) 269,9326, hallado 269,9327.
Una disolución de 4-bromo-1-metilsulfanil-2-trifluoro-metil-benceno (4,71 g, 17,4 mmol) en cloruro de metileno (100 mL) se enfrió a -10ºC y a continuación se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (grado 86%, 9,0 g, 52,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -10ºC durante 10 min y a continuación se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante una noche. En este momento, el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. A continuación, se filtró la mezcla de reacción, y los sólidos se lavaron con cloruro de metileno (1 x 50 mL). El filtrado se concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 100 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para dar a sólido amarillo. La recristalización de cloruro de metileno (20 mL), éter dietílico (10 mL), y hexanos, proporcionó 4-bromo-1-metanosulfonil-2-trifluorometil-benceno (3,46 g, 57%) en forma de sólido blanco: pf 110- 112ºC; EI-HRMS m/e calc. para C_{8}H_{6}BrF_{3}O_{2}S (M^{+}) 301,9224, hallado 301,9223.
Una mezcla de zinc en polvo (1,3 g, 20 mmol, Aldrich, -325 mesh) y tetrahidrofurano seco (2 mL) bajo argon se trató con 1,2-dibromoetano (187 mg, 1 mmol). La suspensión de zinc se calentó a continuación a ebullición con una pistola de calor, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurar que el zinc en polvo estuviera activado. La suspensión de zinc en polvo activado se trató a continuación con cloruro de trimetilsililo (110 mg, 1 mmol), y la suspensión se agitó durante 15 min a 25ºC. La mezcla de reacción se trató a continuación gota a gota con una disolución de ácido (E)-3-ciclohexil-2-yodo-acrílico metil éster (preparada en el Ejemplo 4, 2,5 g, 8,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (3 mL) a lo largo de 5 min. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 40-45ºC y a continuación se agitó durante una noche a 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con tetrahidrofurano seco (4 mL), y la agitación se paró para permitir que el exceso zinc en polvo se depositara (\sim2 h). En un frasco de reacción aparte, se agitó bis(dibenzili-denacetona)paladio(0) (108 mg, 0,2 mmol) y trifenilfosfina (209 mg, 0,8 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mL), a 25ºC bajo argon durante 10 min, y a continuación se trató con 4-bromo-1-metanosulfonil-2trifluorometil-benceno (2,12 g, 7 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano. La disolución rojo ladrillo resultante se calentó a 40-45ºC durante 2 d. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y a continuación se vertió sobre una disolución saturada de cloruro amónico (100 mL), y el compuesto orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 9/1 a 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (E)-3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-acrílico metil éster (2,7 g, 99%) en forma de aceite viscoso: EI-HRMS m/e calc. para C_{18}H_{21}F_{3}O_{4}S (M^{+}) 391,1191, hallado 391,1200.
Una disolución de ácido (E)-3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-acrílico metil éster (1,8 g, 4,6 mmol) en etanol (20 mL) se trató con una disolución acuosa de hidróxido sódico 1N (15 mL). La disolución se calentó a 45-50ºC durante 15 h, momento en el que el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se concentró a continuación a vacío para eliminar el etanol, y el residuo se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con éter dietílico (1 x 50 mL) para eliminar cualquier impureza neutra. La fase acuosa se acidificó con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico. El ácido resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para dar ácido (E)-3-ciclohexil-2-(4-(metanosulfonil)-3-(trifluoro-metil)-fenil)acrílico (1,74 g, 99%) en forma de sólido blanco: pf 62-64ºC; EI-HRMS m/e calc. para C_{17}H_{19}F_{3}O_{4}S (M+H)^{+} 377,1034, hallado 377,1041.
Una disolución de trifenilfosfina (1,39 g, 5,3 mmol) en cloruro de metileno (50 mL) se enfrió a 0ºC y a continuación se trató con N-bromosuccinimida (0,94 g, 5,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y a continuación se trató con una disolución de ácido (E)-3-ciclohexil-2-(4-(metanosulfonil)-3-(trifluorometil)-fenil)-acrílico (1,00 g, 2,66 mmol) en cloruro de metileno (10 mL). La disolución transparente se agitó durante 15 min a 0ºC y a continuación se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 1,5 h. La mezcla de reacción se trató a continuación con 2-aminotiazol (800 mg, 7,98 mmol), y la suspensión resultante se agitó durante 2 d a 25ºC. La mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar el cloruro de metileno, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (100 mL). Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (1 x 100 mL), una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL). La fase orgánica se secó a continuación sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 5/1 a 3/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la (E)-3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida (367 mg, 30%) en forma de sólido amorfo: EI-HRMS m/e calc. para C_{20}H_{21}F_{3}N_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 458,0946, hallado 458,0947.
Ejemplo 13 (E)-N-(5-Bromo-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-acrilamida 
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Una suspensión de (E)-3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil -3-trifluorometil-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida (preparada en el Ejemplo 12, 150 mg, 3,27 mmol) y N-bromosuccinimida (69 mg, 0,384 mmol) en tetracloruro de carbono (2 mL) a 25ºC, se trató con peróxido de benzoílo (4,65 mg, 0,02 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 90ºC, y se agitó entonces durante una noche a esta temperatura. La mezcla de reacción se dejó enfriar a continuación a 25ºC y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (25 mL). La fase orgánica se lavó a continuación con agua (1 x 30 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 30 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40S, Sílice, 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó (E)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-acrilamida (59 mg, 33%) en forma de sólido amorfo blanco.
Ejemplo 14 (E)-3-Ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-nitro-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida 
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Una disolución de nitrito de isoamilo (2,01 mL, 15 mmol) en disulfuro de dimetilo (9,9 mL, 110 mmol) a 25ºC se trató lentamente con 4-bromo-2-nitroanilina (2,17 g, 10 mmol). La reacción fue exotérmica con desprendimiento de gases. La mezcla de reacción de color marrón resultante se calentó a 80-90ºC durante 2 h, momento en el que el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y a continuación se concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (1 x 100 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 6/1 a 5/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 5-bromo-2-tiometoxi-nitrobenceno (1,9 g, 76%) en forma de sólido marrón: EI-HRMS m/e calc. para C_{7}H_{6}BrNO_{2}S (M^{+}) 246,9372, hallado 246,9368.
Una disolución de 5-bromo-2-tiometoxi-nitrobenceno (1,37 g, 5,5 mmol) en cloruro de metileno (40 mL) se enfrió a -10ºC y a continuación se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (grado 86%, 2,80 g, 16,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -10ºC durante 10 min y a continuación se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 2 h. En este momento, el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se concentró a continuación a vacío. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 100 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 4-bromo-2-nitrofenil metil sulfona impura (1,5 g) en forma de sólido. Este sólido se disolvió en cloruro de metileno, se trató con hexanos, y a continuación se filtró para dar 4-bromo-2-nitrofenil metil sulfona (0,98 g, 63%) pura en forma de sólido blanco: pf 175-177ºC; EI-HRMS m/e calc. para C_{7}H_{6}BrNO_{4}S (M^{+}) 278,9201, hallado 278,9210.
Una mezcla de zinc en polvo (650 mg, 10 mmol, Aldrich, -325 mesh) y tetrahidrofurano seco (1 mL) bajo argon se trató con 1,2-dibromoetano (187 mg, 1,5 mmol). La suspensión de zinc se calentó a continuación a ebullición con una pistola de calor, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurar que el zinc en polvo estuviera activado. La suspensión de zinc en polvo activado se trató a continuación con cloruro de trimetilsililo (110 mg, 1 mmol), y la suspensión se agitó durante 15 min a 25ºC. La mezcla de reacción se trató a continuación gota a gota con una disolución de ácido (E)-3-ciclohexil-2-yodo-acrílico metil éster (preparada en el Ejemplo 4, 1,2 g, 4,2 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 mL) a lo largo de 5 min. La mezcla de reacción se agitó entonces a 40-45ºC durante 1 h y a continuación se agitó durante una noche a 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con tetrahidrofurano seco (4 mL), y la agitación se paró para permitir que el exceso zinc en polvo se depositara (\sim2 h). En un frasco de reacción aparte, se agitó bis(dibenzilidenacetona)paladio(0) (54 mg, 0,1 mmol) y trifenilfosfina (104 mg, 0,4 mmol) en tetrahidrofurano seco (4 mL) a 25ºC bajo argon durante 10 min y a continuación se trató con 4-bromo-2-nitrofenil metil sulfona (0,94 g, 3,35 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano. La disolución rojo ladrillo resultante se calentó a 50ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces a 25ºC y a continuación se vertió sobre una disolución saturada de cloruro amónico (70 mL), y el compuesto orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 9/1 a 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (E)-3ciclohexil-2-(4-(metanosulfonil)-3-nitro-fenil)-acrílico metil éster (1 g, 82%) en forma de sólido blanco amorfo: EI-HRMS m/e calc. para C_{17}H_{21}NO_{6}S (M^{+}) 367,1090, hallado 367,1091.
Una disolución de ácido (E)-3-ciclohexil-2-(4-(metanosul-fonil)-3-nitro-fenil)-acrílico metil éster (597 mg, 1,62 mmol) en etanol (10 mL) se trató con una disolución acuosa 1N de hidróxido sódico (8 mL). La disolución se calentó a 45-50ºC durante 15 h, momento en el que el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar el etanol. El residuo se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con éter dietílico (1 x 50 mL) para eliminar cualquier impureza neutra. La fase acuosa se acidificó a continuación con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico, y el ácido resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para dar ácido (E)-3-ciclohexil-2-(4-(metanosulfonil)-3-nitro-fenil)-acrílico (0,514 g, 90%) en forma de sólido blanco: pf 244-247ºC; EI-HRMS m/e calc. para C_{16}H_{19}NO_{6}S (M^{+}) 353,0933, hallado 353,0929.
Una disolución de trifenilfosfina (720 mg, 2,75 mmol) en cloruro de metileno (25 mL) se enfrió a 0ºC y a continuación se trató con N-bromosuccinimida (490 mg, 2,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y a continuación se trató con una disolución de ácido (E)-3-ciclohexil-2-(4-(metanosulfonil)-3-nitro-fenil)-acrílico (485 mg, 1,37 mmol) en cloruro de metileno (5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0ºC y a continuación se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 1,5 h. La mezcla de reacción se trató a continuación con 2-aminotiazol (412 mg, 4,12 mmol), y la suspensión resultante se agitó durante 2 d a 25ºC. La mezcla de reacción se concentró a continuación a vacío para eliminar el cloruro de metileno, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (70 mL) y una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (50 mL). Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (1 x 100 mL), una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mL), y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40S, Sílice, 5/1 a 3/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la (E)-3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-nitro-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida (122 mg, 20%) en forma de sólido amorfo: EI-HRMS m/e calc. para C_{l9}H_{21}N_{3}O_{5}S_{2} (M^{+}) 435,0923, hallado 435,0923.
Ejemplo 15 (E)-2-(3-Cloro-4-metanosulfonilmetil-fenil)-3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-acrilamida 
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Una suspensión de 2-cloro-4-yodotolueno (7,57 g, 30 mmol) y N-bromosuccimida (5,34 g, 30 mmol) en tetracloruro de carbono (40 mL) se trató con peróxido de benzoílo (0,3 g, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a continuación a 90ºC durante 15 h, momento en el que el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se enfrió entonces a 25ºC y se concentró a vacío. El residuo rosado resultante se disolvió en acetato de etilo (200 mL). La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (2 x 100 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, hexanos) proporcionó bromuro de 2-cloro-4-yodobenzilo (4,83 g, 48%) en forma de sólido blanco: pf 44-45,5ºC; EI-HRMS m/e calc. para C_{7}H_{5}BrClI (M^{+}) 329,8308, hallado 329,8319.
Una disolución de bromuro de 2-cloro-4-yodobenzilo (4,82 g, 14,54 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL) se trató con tiometóxido sódico (2,04 g, 29,08 mmol). Después de la adición, la disolución se volvió turbia y cambió a color amarillo. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 h a 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (2 x 100 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para dar de 2-cloro-4-yodobenzil metil sulfuro (4,24 g, 97%) en forma de aceite incoloro que se utilizó sin más purificación adicional: EI-HRMS m/e calc. para C_{8}H_{8}ClIS (M^{+}) 297,9080, hallado 297,9078.
Una disolución de 2-cloro-4-yodobenzil metil sulfuro (4,24 g, 14,2 mmol) en cloruro de metileno (100 mL) se enfrió a -5ºC y a continuación se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (grado 86%, 7,35 g, 42,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -5ºC durante 15 min y a continuación se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 3 h. En este momento, el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. Los sólidos se filtraron y a continuación se lavaron con cloruro de metileno (1 x 50 mL). El filtrado se concentró a continuación a vacío, y el residuo resultante se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (20 mL) y éter dietílico (100 mL). La fase orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 100 mL), una disolución acuosa saturada de bisulfito sódico (1 x 100 mL), y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL). La fase orgánica se secó a continuación sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 10/1/10 hexanos/acetato de etilo/cloruro de metileno) proporcionó 2-cloro-4-yodobenzil metil sulfona (3,67 g, 78%) en forma de sólido blanco: pf 125-127ºC; EI-HRMS m/e calc. para C_{8}H_{8}ClIO_{2}S (M^{+}) 329,8979, hallado 329,8969.
Una mezcla de zinc en polvo (650 mg, 10 mmol, Aldrich, -325 mesh) y tetrahidrofurano seco (2 mL) bajo argon se trató con 1,2-dibromoetano (187 mg, 1 mmol). La suspensión de zinc se calentó a continuación a ebullición con una pistola de calor, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurar que el zinc en polvo estuviera activado. La suspensión de zinc en polvo activado se trató a continuación con cloruro de trimetilsililo (110 mg, 1 mmol), y la suspensión se agitó durante 15 min a 25ºC. La mezcla de reacción se trató a continuación gota a gota con una disolución de ácido (E)-3-ciclohexil-2-yodo-acrílico metil éster (preparada en el Ejemplo 4, 1,17 g, 4 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 mL) a lo largo de 5 min. La mezcla de reacción se agitó entonces a 40-45ºC durante 1 h y a continuación se agitó durante una noche a 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con tetrahidrofurano seco (4 mL), y la agitación se paró para permitir que el exceso zinc en polvo se depositara (\sim2 h). En un frasco de reacción aparte, se agitó bis(dibenziliden-acetona)paladio(0) (54 mg, 0,1 mmol) y trifenilfosfina (104 mg, 0,4 mmol) en tetrahidrofurano seco (4 mL), a 25ºC bajo argon durante 10 min, y a continuación se trató con 2-cloro-4-yodobenzil metil sulfona (0,85 g, 2,57 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano. La disolución rojo ladrillo resultante se calentó a 50ºC durante 2 d. La mezcla de reacción se enfrió entonces a 25ºC y a continuación se vertió sobre una disolución saturada de cloruro amónico (50 mL), y el compuesto orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 9/1 a 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (E)-3-ciclohexil-2-(3-cloro-4-((metilen)-metilsulfonil)-fenil)-acrílico metil éster (0,94 g, 98%) en forma de sólido blanco amorfo: EI-HRMS m/e calc. para C_{18}H_{23}ClO_{4}S (M^{+}) 370,1005, hallado 370,1001.
Una disolución de ácido (E)-3-ciclohexil-2-(3-cloro-4-((metilen)-metilsulfonil)-fenil)-acrílico metil éster (887 mg, 2,4 mmol) en etanol (10 mL) se trató con una disolución acuosa 1N de hidróxido sódico (8 mL). La disolución se calentó a 45-50ºC durante 15 h, momento en el que el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar el etanol. El residuo se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con éter dietílico (1 x 50 mL) para eliminar cualquier impureza neutra. La fase acuosa se acidificó a continuación con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico, y el ácido resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para dar el ácido (E)-3-ciclohexil-2-(3-cloro-4-((metilen)-metilsulfonil)-fenil)-acrílico (0,847 g, 99%) en forma de sólido blanco: pf 105-108ºC; EI-HRMS m/e calc. para C_{17}H_{21}ClO_{4}S (M^{+}) 356,0849, hallado 356,0844.
Una disolución de trifenilfosfina (1,23 g, 4,69 mmol) en cloruro de metileno (15 mL) se enfrió a 0ºC y a continuación se trató con N-bromosuccinimida (830 mg, 4,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y a continuación se trató con una disolución de ácido (E)-3-ciclohexil-2-(3-cloro-4-((metilen)-metilsulfonil)-fenil)-acrílico (837 mg, 2,34 mmol) en cloruro de metileno (6 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0ºC y a continuación se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 1,5 h. La mezcla de reacción se trató a continuación con 2-aminotiazol (702 mg, 7,02 mmol), y la suspensión resultante se agitó durante 2 d a 25ºC. La mezcla de reacción se concentró a continuación a vacío para eliminar el cloruro de metileno, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (70 mL) y una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (50 mL). Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (1 x 100 mL), una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mL), y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 5/1 a 3/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la (E)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-metil-fenil)-3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-acrilamida pura (596 mg, 58%) en forma de sólido blanco: pf 218-221ºC; EI-HRMS m/e calc. para C_{20}H_{23}ClN_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 438,0839, hallado 438,0834.
Ejemplo 16 (E)-N-(5-Bromo-tiazol-2-il)-3-cicloheptil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-acrilamida
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Una suspensión de (E)-3-cicloheptil-2-(4-metano-sulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida (preparada en el Ejemplo 5, 202 mg, 0,5 mmol) y N-bromosuccinimida (89 mg, 0,5 mmol) en tetracloruro de carbono (2 mL) a 25ºC se trató con peróxido de benzoílo (6 mg, 0,025 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 90ºC, y se agitó entonces durante una noche a esta temperatura. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC y a continuación se concentró a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (25 mL). La fase orgánica se lavó a continuación con agua (1 x 30 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 30 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la (E)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-cicloheptil-2-(4-metanosulfonil-fenil)acrilamida (86 mg, 36%) en forma de sólido blanco: pf 159-163ºC.
Ejemplo 17 (E)-3-Cicloheptil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida
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Una mezcla de zinc en polvo (390 mg, 6 mmol, Aldrich, -325 mesh) y tetrahidrofurano seco (1 mL) bajo argon se trató con 1,2-dibromoetano (94 mg, 0,5 mmol). La suspensión de zinc se calentó a continuación a ebullición con una pistola de calor, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurar que el zinc en polvo estuviera activado. La suspensión de zinc en polvo activado se trató a continuación con cloruro de trimetilsililo (55 mg, 0,5 mmol), y la suspensión se agitó durante 15 min a 25ºC. La mezcla de reacción se trató a continuación gota a gota con una disolución de ácido (E)-3-cicloheptil-2-yodo-acrílico metil éster (preparada en el Ejemplo 5, 616 mg, 2 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 mL). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 40-45ºC y a continuación se agitó durante una noche a 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con tetrahidrofurano seco (2 mL), y la agitación se paró para permitir que el exceso zinc en polvo se depositara (\sim2 h). En un frasco de reacción aparte, se agitó bis(dibenziliden-acetona)paladio(0) (27 mg, 0,05 mmol) y trifenilfosfina (52 mg, 0,2 mmol) en tetrahidrofurano seco (4 mL), a 25ºC bajo argon, durante 10 min, y a continuación se trató con 4-bromo-1-metanosulfonil-2-trifluorometil-benceno (preparado en el Ejemplo 12, 303 mg, 1 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano. La disolución rojo ladrillo resultante se calentó a 40-45ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y a continuación se vertió sobre una disolución saturada de cloruro amónico (30 mL), y el compuesto orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (E)-3-cicloheptil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-acrílico metil éster (387 mg, 95%) en forma de aceite viscoso.
Una disolución de ácido (E)-3-cicloheptil-2-(4-metano-sulfonil-3-trifluorometil-fenil)-acrílico metil éster (387 mg, 0,96 mmol) en etanol (6 mL) se trató con una disolución acuosa 1N de hidróxido sódico (2 mL). La disolución se calentó a 45-50ºC durante 15 h, momento en el que el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se concentró a continuación a vacío para eliminar el etanol, y el residuo se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con éter dietílico (1 x 30 mL) para eliminar cualquier impureza neutra. La fase acuosa se acidificó con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico. El ácido resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 35 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para dar el ácido (E)-3-cicloheptil-2-(4-(metanosulfonil)-3-(trifluoro-metil)fenil)-acrílico (268 mg, 72%) en forma de sólido marrón: pf 151-156ºC.
Una disolución de trifenilfosfina (341 mg, 1,3 mmol) en cloruro de metileno (7 mL) se enfrió a 0ºC y a continuación se trató con N-bromosuccinimida (231 mg, 1,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y a continuación se trató con ácido (E)-3-cicloheptil-2(4-(metanosulfonil)-3-(trifluorometil)-fenil)-acrílico (255 mg, 0,65 mmol). Después de 15 min a 0ºC, la mezcla de reacción se volvió transparente. La disolución transparente se dejó calentar a continuación a 25ºC, y se agitó entonces durante 1,5 h. La mezcla de reacción se trató a continuación con 2-aminotiazol (193 mg, 1,95 mmol), y la suspensión resultante se agitó durante 2 d a 25ºC. La mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar el cloruro de metileno, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (50 mL). Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (1 x 50 mL), una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 50 mL). La fase orgánica se secó a continuación sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40S, Sílice, 4/1 a 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la (E)-3-cicloheptil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida pura (133 mg, 43%) en forma de sólido amorfo.
Ejemplo 18 (E)-N-(5-Bromo-tiazol-2-il)-3-cicloheptil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-acrilamida
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Una suspensión de (E)-3-cicloheptil-2-(4-metano-sulfonil-3-trifluorometilfenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida (preparada en el Ejemplo 17, 63 mg, 0,133 mmol) y N-bromosuccinimida (26 mg, 0,146 mmol) en tetracloruro de carbono (2 mL) a 25ºC se trató con peróxido de benzoílo (2 mg, 0,006 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 90ºC, y se agitó entonces durante una noche a esta temperatura. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC y a continuación se concentró a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (25 mL). La fase orgánica se lavó a continuación con agua (1 x 30 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 30 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40S, Sílice, 5/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la (E)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-cicloheptil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-acrilamida (35,5 mg, 48%) en forma de sólido amorfo blanco.
Ejemplo 19 (E)-2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridina-2-il-acrilamida
27
Una disolución de trifenilfosfina (266 mg, 1,01 mmol) en cloruro de metileno (11 mL) se enfrió a 0ºC y a continuación se trató lentamente con N-bromosuccinimida (204 mg, 1,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC hasta que se volvió homogénea. La mezcla de reacción resultante de color púrpura claro se trató a continuación con ácido (E)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-acrílico (preparada en el Ejemplo 9, 222 mg, 0,68 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a continuación a 25ºC, y se agitó entonces durante 30 min. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se trató con 2-aminopiridina (95 mg, 1,01 mmol) y piridina (0,098 mL, 1,22 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 16 h. La reacción se diluyó a continuación con agua (10 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40S, Sílice, 75/25 hexanos/acetato de etilo) proporcionó (E)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-acrilamida (70 mg, 25%) en forma de sólido vítreo amarillo: EI-HRMS m/e calc. para C_{20}H_{21}ClN_{2}O_{3}S (M^{+}) 404,0961, hallado 404,0962.
Ejemplo 20 (E)-N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-acrilamida
28
Una disolución de trifenilfosfina (525 mg, 2 mmol) en cloruro de metileno (12 mL) se enfrió a 0ºC y a continuación se trató con N-bromosuccinimida (356 mg, 2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y a continuación se trató con ácido (E)-3-ciclohexil-2-(4-(metanosulfonil)-3-(trifluorometil)-fenil)-acrílico (preparada en el Ejemplo 12, 376 mg, 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 15 min y a continuación se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 1,5 h. La mezcla de reacción se trató a continuación con 2-amino-5-bromopiridina (519 mg, 3 mmol), y la suspensión resultante se agitó durante 3 d a 25ºC. La mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar el cloruro de metileno, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (50 mL). Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 50 mL). La fase orgánica se secó a continuación sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40S, Sílice, 4/1 a 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la (E)-N-(5-bromo-piridina-2-il)-3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-acrilamida (44 mg, 8,3%) en forma de sólido amorfo: EI-HRMS m/e calc. para C_{22}H_{22}BrF_{3}N_{2}O_{3}S (M^{+}) 530,0487, hallado 530,0484.
Ejemplo 21 Ácido (E)-4-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-but-2-enoico tiazol-2-ilamida
29
Una mezcla de zinc en polvo (3,92 g, 60 mmol, Aldrich, -325 mesh) y tetrahidrofurano seco (4 mL) bajo argon se trató con 1,2-dibromoetano (0,56 g, 3 mmol). La suspensión de zinc se calentó a continuación a ebullición con una pistola de calor, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurar que el zinc en polvo estuviera activado. La suspensión de zinc en polvo activado se trató a continuación con cloruro de trimetilsililo (0,32 g, 3 mmol), y la suspensión se agitó durante 15 min a 25ºC. La mezcla de reacción se trató a continuación gota a gota con una disolución de yoduro de ciclopentilmetilo (4,2 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano seco (7 mL) a lo largo de 5 min. Durante la adición, la temperatura subió a 50ºC, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 40-45ºC. La mezcla de reacción se enfrió entonces a 25ºC y se diluyó con tetrahidrofurano seco (5 mL). La agitación se paró para permitir que el exceso zinc en polvo se depositara (\sim2 h). En un frasco de reacción aparte, una mezcla de cloruro de litio (1,7 g, 40 mmol, previamente secado a 130ºC a alto vacío durante 2 h) y cianuro de cobre (1,79 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 mL), se agitó durante 10 min a 25ºC para obtener una disolución transparente. La mezcla de reacción se enfrió a -70ºC y a continuación se trató lentamente con la disolución de zinc recién preparada utilizando una jeringa. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a -30ºC, y se agitó entonces durante 5 min. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -70ºC y a continuación se trató lentamente con propiolato de metilo (1,52 g, 18 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a entre -40ºC y -30ºC y a continuación se trató lentamente con una disolución de yodo (6,85 g, 27 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mL), manteniendo la temperatura entre -70ºC y -60ºC. Después de la adición de la disolución de yodo, se retiró el baño refrigerante, y la mezcla de reacción se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre una disolución consistente en una disolución saturada de cloruro amónico (90 mL) y hidróxido amónico (10 mL), y el compuesto orgánico se extrajo con éter dietílico (3 x 50 mL). Los extractos etéreos combinados se lavaron sucesivamente con una disolución saturada de tiosulfato sódico (1 x 100 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 9/1 hexanos/éter dietílico) proporcionó ácido (E)-4-ciclopentil-2-yodo-but-2-enoico metil éster (4,56 g, 86%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calc. para C_{10}H_{15}IO_{2} (M^{+}) 294,0116, hallado 294,0114.
Una mezcla de zinc en polvo (0,98 g, 15 mmol, Aldrich, -325 mesh) y tetrahidrofurano seco (3 mL) bajo argon se trató con 1,2-dibromoetano (0,14 g, 0,75 mmol). La suspensión de zinc se calentó a continuación a ebullición con una pistola de calor, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurar que el zinc en polvo estuviera activado. La suspensión de zinc en polvo activado se trató a continuación con cloruro de trimetilsililo (82 mg, 0,75 mmol), y la suspensión se agitó durante 15 min a 25ºC. La mezcla de reacción se trató a continuación gota a gota con una disolución de ácido (E)-4-ciclopentil-2-yodo-but-2-enoico metil éster (1,47 g, 5 mmol) en tetrahidrofurano seco (1,5 mL) a lo largo de 3 min. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 40-45ºC y a continuación se agitó durante una noche a 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con tetrahidrofurano seco (5 mL), y la agitación se detuvo para permitir que el exceso zinc en polvo se depositara (\sim2 h). En un frasco de reacción aparte, se agitó bis(dibenzilidenacetona)paladio(0) (54 mg, 0,1 mmol) y trifenilfosfina (104 mg, 0,4 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mL), a 25ºC bajo argon, durante 10 min, y a continuación se trató con 4-bromofenil metil sulfona (0,94 g, 4 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano. La disolución rojo ladrillo resultante se calentó a 50ºC durante 24 h, momento en el que el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y a continuación se vertió sobre una disolución saturada de cloruro amónico (75 mL), y el compuesto orgánico se extrajo con éter dietílico (3 x 50 mL). Los extractos etéreos combinados se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 3/7 hexanos/éter dietílico) proporcionó ácido (E)-4-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-but-2-enoico metil éster (1,10 g, 86%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calc. para C_{17}H_{22}O_{4}S (M^{+}) 322,1235, hallado 322,1239.
Una disolución de ácido (E)-4-ciclopentil-2-(4-metano-sulfonil-fenil)-but-2-enoico metil éster (1,00 g, 3,1 mmol) en etanol (17 mL) se trató con una disolución acuosa de hidróxido sódico 1N (7 mL). La disolución se calentó a 45-50ºC durante 15 h, momento en el que el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se concentró a continuación a vacío para eliminar el etanol, y el residuo se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con éter dietílico (1 x 50 mL) para eliminar cualquier impureza neutra. La fase acuosa se acidificó con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico. El ácido resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 50 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para dar ácido (E)-4-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-but-2-enoico (0,95 g, 99%) en forma de sólido blanco: pf 162-165ºC; EI-HRMS m/e calc. para C_{16}H_{20}O_{4}S (M+H)^{+} 309,1160, hallado 308,1158.
Una disolución de trifenilfosfina (672 mg, 2,56 mmol) en cloruro de metileno (7,5 mL) se enfrió a 0ºC y a continuación se trató con N-bromosuccinimida (456 mg, 2,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y a continuación se trató con una disolución de ácido (E)-4-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-but-2-enoico (545,5 mg, 1,47 mmol) en cloruro de metileno (4 mL). La disolución transparente se agitó durante 10 min a 0ºC y a continuación se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 1 h. La mezcla de reacción se trató a continuación con 2-aminotiazol (378 mg, 3,76 mmol), y la suspensión resultante se agitó a 25ºC a lo largo del fin de semana. La mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar el cloruro de metileno, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (75 mL) y una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (100 mL). Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 50 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 4/1 a 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (E)-4-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-but-2-enoico tiazol-2-ilamida (200 mg, 35%) en forma de sólido blanco: pf 173-176ºC; EI-HRMS m/e calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 390,1071, hallado 390,1072.
Ejemplo 22 Ácido (E)-2-[4-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-but-2-enoilaminol-tiazol-4-carboxílico metil éster
30
Una disolución de trifenilfosfina (525 mg, 2 mmol) en cloruro de metileno (25 mL) se enfrió a 0ºC y a continuación se trató con N-bromosuccinimida (355 mg, 2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y a continuación se trató con ácido (E)-4-ciclopentil-2-(4metanosulfonil-fenil)-but-2-enoico (preparado en el Ejemplo 21, 308 mg, 1 mmol). La disolución transparente se agitó durante 10 min a 0ºC y a continuación se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 1 h. La mezcla de reacción se trató a continuación con ácido 2-aminotiazol-4-carboxílico metil éster (400 mg, 2,52 mmol), y la suspensión resultante se agitó a 25ºC a lo largo del fin de semana. La mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar el cloruro de metileno, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (50 mL). Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 50 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 3/1 a 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (E)-2-[4-ciclopentil-2-(4metanosulfonil-fenil)-but-2-enoilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster (250 mg, 56%) en forma de sólido blanco: pf 85-90ºC; EI-HRMS m/e calc. para C_{21}H_{24}N_{2}O_{5}S_{2} (M^{+}) 448,1127, hallado 448,1117.
Ejemplo 23 Ácido (E)-2-[4-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-but-2-enoilamino]-tiazol-5-carboxílico etil éster
31
Una disolución de trifenilfosfina (787 mg, 3 mmol) en cloruro de metileno (40 mL) se enfrió a 0ºC y a continuación se trató con N-bromosuccinimida (534 mg, 3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y a continuación se trató con ácido (E)-4-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-but-2-enoico (preparado en el Ejemplo 21, 462 mg, 1,5 mmol). La disolución transparente se agitó durante 10 min a 0ºC y a continuación se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 1 h. La mezcla de reacción se trató a continuación con ácido 2-aminotiazol-5-carboxílico etil éster (774 mg, 4,5 mmol), y la suspensión resultante se agitó a 25ºC a lo largo del fin de semana. La mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar el cloruro de metileno, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (70 mL) y una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (70 mL). Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 3/1 a 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (E)-2-[4-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-but-2-enoilamino]-tiazol-5-carboxílico etil éster (250 mg, 36%) en forma de sólido amorfo blanco: EI-HRMS m/e calc. para C_{22}H_{26}N_{2}O_{5}S_{2} (M^{+}) 462,1283, hallado 462,1282.
Ejemplo 24 Ácido (E)-4-ciclopentil-2-(3,4-difluoro-fenil)-but-2-enoico tiazol-2-ilamida
32
Una mezcla de zinc en polvo (0,98 g, 15 mmol, Aldrich, -325 mesh) y tetrahidrofurano seco (3 mL) bajo argon se trató con 1,2-dibromoetano (0,14 g, 0,75 mmol). La suspensión de zinc se calentó a continuación a ebullición con una pistola de calor, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurar que el zinc en polvo estuviera activado. La suspensión de zinc en polvo activado se trató a continuación con cloruro de trimetilsililo (82 mg, 0,75 mmol), y la suspensión se agitó durante 15 min a 25ºC. La mezcla de reacción se trató a continuación gota a gota con una disolución de ácido (E)-4-ciclopentil-2-lodo-but-2-enoico metil éster (preparado en el Ejemplo 21, 1,47 g, 5 mmol) en tetrahidrofurano seco (1,5 mL) a lo largo de 3 min. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 40-45ºC y a continuación se agitó durante una noche a 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con tetrahidrofurano seco (5 mL), y la agitación se paró para permitir que el exceso zinc en polvo se depositara (\sim2 h). En un frasco de reacción aparte, se agitó bis(dibenzili-denacetona)paladio(0) (54 mg, 0,1 mmol) y trifenilfosfina (104 mg, 0,4 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mL), a 25ºC bajo argon durante 10 min, y a continuación se trató con 3,4-difluoro-yodobenceno (0,96 g, 4 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano. La disolución rojo ladrillo resultante se calentó a 25ºC durante 15 h, momento en el que el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y a continuación se vertió sobre una disolución saturada de cloruro amónico (50 mL), y el compuesto orgánico se extrajo con éter dietílico (2 x 50 mL). Los extractos etéreos combinados se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 50 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 4/1 hexanos/éter dietílico) proporcionó ácido (E)-4-ciclopentil-2-(3,4-difluoro-fenil)-but-2-enoico metil éster (0,82 g, 73%) en forma de aceite viscoso: EI-HRMS m/e calc. para C_{16}H_{18}F_{2}O_{2} (M^{+}) 280,1275, hallado 280,1275.
Una disolución de ácido (E)-4-ciclopentil-2-(3,4-difluoro-fenil)-but-2-enoico metil éster (0,80 g, 2,85 mmol) en etanol (14 mL) se trató con una disolución acuosa de hidróxido sódico 1N (6 mL). La disolución se calentó a 40ºC durante 15 h, momento en el que el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se concentró a continuación a vacío para eliminar el etanol, y el residuo se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con éter dietílico (1 x 50 mL) para eliminar cualquier impureza neutra. La fase acuosa se acidificó con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico. El ácido resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 80 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para dar ácido (E)4-ciclopentil-2-(3,4-difluoro-fenil)-but-2-enoico (0,65 g, 86%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calc. para C_{15}H_{16}F_{2}O_{2} (M+H)^{+} 267,1196, hallado 267,1195.
Una disolución de trifenilfosfina (1,05 g, 4 mmol) en cloruro de metileno (15 mL) se enfrió a 0ºC y a continuación se trató con N-bromosuccinimida (712 mg, 4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y a continuación se trató con una disolución de ácido (E)-4-ciclopentil-2-(3,4-difluoro-fenil)-but-2-enoico (0,63 g, 2,36 mmol) en cloruro de metileno (4 mL). La disolución transparente se agitó durante 15 min a 0ºC y a continuación se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 1,5 h. La mezcla de reacción se trató a continuación con 2-aminotiazol (0,59 g, 5,9 mmol), y la suspensión resultante se agitó a 25ºC a lo largo del fin de semana. La mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar el cloruro de metileno, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (100 mL). Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 50 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40,Nl, Sílice, 8/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó tiazol-2-ilamida del ácido (E)-4-ciclopentil-2-(3,4-difluoro-fenil)-but-2-enoico (435 mg, 53%) en forma de sólido amorfo: EI-HRMS m/e calc. para C_{18}H_{18}F_{2}N_{2}OS (M^{+}) 348,1108, hallado 348,1103.
Ejemplo 25 Ácido (E)-4-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-tri-fluorometil-fenil)-but-2-enoico tiazol-2-ilamida 
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Una mezcla de zinc en polvo (0,65 g, 10 mmol, Aldrich, -325 mesh) y tetrahidrofurano seco (2 mL) bajo argon se trató con 1,2-dibromoetano (140 mg, 0,75 mmol). La suspensión de zinc se calentó a continuación a ebullición con una pistola de calor, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurar que el zinc en polvo estuviera activado. La suspensión de zinc en polvo activado se trató a continuación con cloruro de trimetilsililo (82 mg, 0,75 mmol), y la suspensión se agitó durante 15 min a 25ºC. La mezcla de reacción se trató a continuación gota a gota con una disolución de ácido (E)-4-ciclopentil-2-yodo-but-2-enoico metil éster (preparado en el Ejemplo 21, 1,03 g, 3,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (1,5 mL) a lo largo de 3 min. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 40-45ºC y a continuación se agitó durante una noche a 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con tetrahidrofurano seco (3 mL), y la agitación se paró para permitir que el exceso zinc en polvo se depositara (\sim2 h). En un frasco de reacción aparte, se agitó bis(dibenzi-lidenacetona)paladio(0) (54 mg, 0,1 mmol) y trifenilfosfina (104 mg, 0,4 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mL), a 25ºC bajo argon durante 10 min, y a continuación se trató con 4-bromo-1-metanosulfonil-2-trifluorometil-benceno (preparado en el Ejemplo 12, 0,76 g, 2,5 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano. La disolución rojo ladrillo resultante se calentó a 25ºC durante 15 h. A continuación se vertió la mezcla de reacción sobre una disolución saturada de cloruro amónico (50 mL), y el compuesto orgánico se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 50 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40,\I, Sílice, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (E)-4-ciclopentil-2-[4-(metano-sulfonil)-3(trifluorometil)-fenil)-but-2-enoico metil éster (0,85 g, 87%) en forma de aceite viscoso: EI-HRMS m/e calc. para C_{18}H_{21}F_{3}O_{4}S (M^{+}) 390,1113, hallado 390,1113.
Una disolución de ácido (E)-4-ciclopentil-2-[4-(metanosulfonil)-3-(trifluorometil)-fenil)-but-2-enoico metil éster (0,82 g, 2,1 mmol) en etanol (10 mL) se trató con una disolución acuosa 1N de hidróxido sódico (5 mL). La disolución se calentó a 40ºC durante 15 h, momento en el que el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se concentró a continuación a vacío para eliminar etanol, y el residuo se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con éter dietílico (1 x 50 mL) para eliminar cualquier impureza neutra. La fase acuosa se acidificó con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico. El ácido resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 80 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para dar ácido (E)-4-ciclopentil-2-[4-(metanosulfonil)-3-(trifluoro-metil)-fenil)but-2-enoico (0,73 g, 92%) en forma de sólido gomoso: EI-HRMS m/e calc. para C_{17}H_{l9}F_{3}O_{4}S (M^{+}) 376,0243, hallado 376,0261.
Una disolución de trifenilfosfina (550 mg, 2,1 mmol) en cloruro de metileno (25 mL) se enfrió a 0ºC y a continuación se trató con N-bromosuccinimida (374 mg, 2,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y a continuación se trató con una disolución de ácido (E)-4-ciclopentil-2-[4-(metanosulfonil)-3-(trifluorometil)-fenil)-but-2-enoico (395 mg, 1,05 mmol) en cloruro de metileno (5 mL). La disolución transparente se agitó durante 15 min a 0ºC y a continuación se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 1,5 h. La mezcla de reacción se trató a continuación con 2-aminotiazol (320 mg, 3,2 mmol), y la suspensión resultante se agitó a 25ºC a lo largo del fin de semana. La mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar el cloruro de metileno, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (50 mL). Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 50 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL). La fase orgánica se secó a continuación sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el ácido (E)4-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-but-2-enoico tiazol-2-ilamida (77 mg, 16%) en forma de sólido amorfo: EI-HRMS m/e calc. para C_{20}H_{2l}F_{3}N_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 458,0946, hallado 458,0946.
Ejemplo 26 (E)-l-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metil-pent-2-enoil]-3-metil-urea 
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34 
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Una mezcla de cloruro de aluminio (16,81 g, 126,05 mmol) en cloruro de metileno (105 mL) se enfrió a 5ºC y se agitó hasta que se disolvió el material sólido. La mezcla de reacción se trató a continuación lentamente con cloruro de metil oxalilo (8,1 mL, 88,24 mmol), y La mezcla de reacción resultante se agitó a 5ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se trató a continuación lentamente con 1,2-diclorobenceno (12,35 g, 84,04 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 6 h. La mezcla de reacción se guardó a continuación a 0ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente sobre hielo/agua (400 mL). Se agitaron las fases y se separaron. La fase acuosa se extrajo con más cloruro de metileno (1 x 200 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 200 mL) y agua (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía de flash (Gel de sílice Merck 60, 230-400 mesh, 9/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (3,4-diclorofenil)-oxo-acético metil éster (0,78 g, 4%) en forma de sólido amarillo: pf 58,2-63ºC; EI-HRMS m/e calc. para C_{9}H_{6}Cl_{2}O_{3} (M^{+}) 231,9694, hallado 231,9699.
Una suspensión de bromuro de isobutil trifenilfosfonio (2,02 g, 4,96 mmol) en tetrahidrofurano seco (5,4 mL) se enfrió a 0ºC y a continuación se trató gota a gota con una disolución 1,0 M de bis(trimetilsilil)amida sódica (5 mL, 4,96 mmol). La mezcla de reacción de color naranja brillante se agitó a 0ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se trató a continuación con una disolución de ácido (3,4-dicloro-fenil)-oxo-acético metil éster (0,77 g, 3,30 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL). La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 15 h. La mezcla de reacción se neutralizó con agua (10 mL) y a continuación se concentró a vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo se diluyó con más agua (50 mL) y a continuación se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía de flash (Gel de sílice Merck 60, 230-400 mesh, 97/3 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-pent-2-enoico metil éster (749 mg, 83%) en forma de aceite viscoso amarillo conteniendo una mezcla 3,5:1 de isómeros (E):(Z). La mezcla isomérica se utilizó sin posterior separación ni caracterización.
La mezcla isomérica de ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-pent-2-enoico metil éster [749,0 mg, 2,74 mmol, (E):(Z) = 3,5:1] y metil urea (812,6 mg, 10,97 mmol) se trataron con una disolución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 16 mL, 10,97 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 15 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC y a continuación se filtró a través de celite. La celite se lavó bien con acetato de etilo. El filtrado se concentró a vacío. La cromatografía de flash (Gel de sílice Merck 60, 230-400 mesh, 9/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-[2-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-pent-2-enoil]-3-metil-urea impura (280,2 mg) en forma de sólido blanco. Una segunda cromatografía de flash (Gel de sílice Merck 60, 230-400 mesh, 3/2 hexanos/éter dietílico) proporcionó de nuevo 1-[2-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-pent-2-enoil]-3-metil-urea impura (114,6 mg) en forma de sólido blanco. La recristalización de hexanos/acetato de etilo proporcionó (E)-1-[2-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-pent-2-enoil]-3-metil-urea pura (24,7 mg, 3%) en forma de sólido blanco: pf 177-178ºC; FAB-HRMS m/e calc. para C_{14}H_{16}Cl_{2}N_{2}O_{2} (M+H)^{+} 315,0667, hallado 315,0652.
Ejemplo 27 (E)-1-[3-Ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-acriloil]-3-metil-urea
35
Una disolución de nitrito de isoamilo (4,02 mL, 30 mmol) en disulfuro de dimetilo (19,8 mL, 220 mmol) a 25ºC se trató lentamente con 4-bromo-2-(trifluorometil)anilina (4,8 g, 20 mmol). La reacción fue exotérmica con desprendimiento de gases. La mezcla de reacción de color marrón resultante se calentó a 80-90ºC durante 2 h, momento en el que el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y a continuación se concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (200 mL). La fase orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico (1 x 200 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 8/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 4-bromo-l-metilsulfanil-2-trifluorometil-benceno (4,73 g, 87%) en forma de aceite marrón: EI-HRMS m/e calc. para C_{8}H_{6}BrF_{3}S (M^{+}) 269,9326, hallado 269,9327.
Una disolución de 4-bromo-1-metilsulfanil-2-trifluoro-metil-benceno (4,71 g, 17,4 mmol) en cloruro de metileno (100 mL) se enfrió a -10ºC y a continuación se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (grado 86%, 9,0 g, 52,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -10ºC durante 10 min y a continuación se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante una noche. En este momento, el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. A continuación se filtró la mezcla de reacción, y los sólidos se lavaron con cloruro de metileno (1 x 50 mL). El filtrado se concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 100 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para dar un sólido amarillo. La recristalización de cloruro de metileno (20 mL), éter dietílico (10 mL), y hexanos proporcionó 4-bromo-1-metanosulfonil-2-trifluorometil-benceno (3,46 g, 57%) en forma de sólido blanco: pf II 0- 1 12ºC; EI-HRMS m/e calc. para C_{8}H_{6}BrF_{3}O_{2}S (M^{+}) 301,9224, hallado 301,9223.
Una mezcla de zinc en polvo (16,34 g, 250 mmol, Aldrich, -325 mesh) y tetrahidrofurano seco (6 mL) bajo argon se trató con 1,2-dibromoetano (0,94 g, 5 mmol). La suspensión de zinc se calentó a continuación a ebullición con una pistola de calor, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurar que el zinc en polvo estuviera activado. La suspensión de zinc en polvo activado se trató a continuación con cloruro de trimetilsilil (0,54 g, 5 mmol), y la suspensión se agitó durante 15 min a 25ºC. La mezcla de reacción se trató a continuación gota a gota con una disolución de yoduro de ciclohexilo (21 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mL) a lo largo de 15 min. Durante la adición, la temperatura subió a 60ºC. La mezcla de reacción se agitó entonces durante 3 h a 40-45ºC. La mezcla de reacción se enfrió entonces a 25ºC y se diluyó con tetrahidrofurano seco (60 mL). La agitación se paró para permitir que el exceso de zinc en polvo se depositara (\sim3 h). En un frasco de reacción aparte, una mezcla de cloruro de litio (8,48 g, 200 mmol, previamente secado a 130ºC a lato vacío durante 3 h) y cianuro de cobre (8,95 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (1 10 mL) se agitó durante 10 min a 25ºC para obtener una disolución transparente. La mezcla de reacción se enfrió a -70ºC y a continuación se trató lentamente con la disolución de zinc recién preparada utilizando una jeringa. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a 0ºC, y se agitó entonces durante 5 min. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -70ºC y a continuación se trató lentamente con propiolato de metilo (7,56 g, 90 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 15 h a entre -70ºC y -50ºC y a continuación se trató lentamente con una disolución de yodo (34,26 g, 135 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mL), manteniendo la temperatura entre -70ºC y -60ºC. Tras la adición de la disolución de yodo, se retiró el baño refrigerante, y la mezcla de reacción se dejó calentar a 25ºC, y se agitó entonces durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre una disolución consistente en una disolución saturada de cloruro amónico (400 mL) y hidróxido amónico (100 mL), y el compuesto orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una disolución acuosa saturada de tiosulfato sódico (1 x 500 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 500 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía de flash (Gel de sílice Merck 60, 230-400 mesh, 9/1 hexanos/éter dietílico) proporcionó ácido (E)-3-ciclohexil-2-yodo-acrílico metil éster (26,3 g, 99%) en forma de aceite rosado: EI-HRMS m/e calc. para C_{10}H_{15}IO_{2} (M^{+}) 294,0117, hallado 294,0114.
Una mezcla de zinc en polvo (1,3 g, 20 mmol, Aldrich, -325 mesh) y tetrahidrofurano seco (2 mL) bajo argon se trató con 1,2-dibromoetano (187 mg, I mmol). La suspensión de zinc se calentó a continuación a ebullición con una pistola de calor, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurar que el zinc en polvo estuviera activado. La suspensión de zinc en polvo activado se trató a continuación con cloruro de trimetilsililo (110 mg, 1 mmol), y la suspensión se agitó durante 15 min a 25ºC. La mezcla de reacción se trató a continuación gota a gota con una disolución de ácido (E)-3-ciclohexil-2-yodo-acrílico metil éster (2,5 g, 8,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (3 mL) a lo largo de 5 min. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 40-45ºC y a continuación se agitó durante una noche a 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con tetrahidrofurano seco (4 mL), y la agitación se paró para permitir que el exceso de zinc en polvo se depositara (\sim2 h). En un frasco de reacción aparte, se agitó bis(dibenziliden-acetona)paladio(0) (108 mg, 0,2 mmol) y trifenilfosfina (209 mg, 0,8 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mL), a 25ºC bajo argon durante 10 min, y a continuación se trató con 4-bromo-l-metanosulfonil-2-trifluorometil-benceno (2,12 g, 7 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en tetrahidrofurano. La disolución rojo ladrillo resultante se calentó a 40-45ºC durante 2 d. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y a continuación se vertió sobre una disolución saturada de cloruro amónico (100 mL), y el compuesto orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 9/1 a 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (E)-3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-acrílico metil éster (2,7 g, 99%) en forma de aceite viscoso: EI-HRMS m/e calc. para C_{18}H_{21}F_{3}O_{4}S (M^{+}) 391,1191, hallado 391,1200.
Una disolución de ácido (E)-3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-acrílico metil éster (1,8 g, 4,6 mmol) en etanol (20 mL) se trató con una disolución acuosa 1N de hidróxido sódico (15 mL). La disolución se calentó a 45-50ºC durante 15 h, momento en el que el análisis por cromatografía de capa fina de la mezcla indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se concentró a continuación a vacío para eliminar el etanol, y el residuo se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con éter dietílico (1 x 50 mL) para eliminar cualquier impureza neutra. La fase acuosa se acidificó con una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico. El ácido resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para dar ácido (E)-3-ciclohexil-2-(4-(metanosulfonil)-3-(trifluoro-metil)-fenil)acrílico (1,74 g, 99%) en forma de sólido blanco: pf 62-64ºC; EI-HRMS m/e calc. para C_{17}H_{19}F_{3}O_{4}S (M+H)^{+} 377,1034, hallado 377,1041.
Una disolución de ácido (E)-3-ciclohexil-2-(4-(metanosul-fonil)-3-(trifluorometil)-fenil)acrílico (282 mg, 0,75 mmol) en fluorobenceno (1 mL) y N,N-dimetilformamida (3 \muL) a 25ºC, se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (81 \muL, 0,9 mmol) a lo largo de 2-3 min. La disolución transparente se agitó a 25ºC durante 1 h y a continuación se trató con metil urea (167 mg, 2,25 mmol). La suspensión resultante se calentó a 70ºC (temperatura del baño) durante 10 min y a continuación se trató con piridina (121 \muL, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó entonces a 70ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces a 25ºC y se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y una disolución acuosa 3N de ácido clorhídrico (40 mL). Se separaron las dos fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mL) y una disolución saturada de cloruro sódico (1 x 50 mL), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La cromatografía sobre Biotage (FLASH 40M, Sílice, 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la (E)-1-[3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-acriloil]-3-metil-urea (104 mg, 32%) en forma de sólido blanco: pf 199-202ºC. EI-HRMS m/e calc. para C_{19}H_{23}F_{3}N_{2}O_{4}S (M^{+}) 432,1331, hallado 432,1332.
Ejemplo A
Los comprimidos que contienen los siguientes ingredientes pueden producirse de una manera convencional:
Ingredientes mg por comprimido
Compuesto de fórmula (I) 10,0 - 100,0
Lactosa 125,0
Almidón de maíz 75,0
Talco 4,0
Estearato magnésico 1,0
Ejemplo B
Las cápsulas que contienen los siguientes ingredientes pueden producirse de una manera convencional:
Ingredientes mg por cápsula
Compuesto de fórmula (I) 25,0
Lactosa 150,0
Almidón de maíz 20,0
Talco 5,0

Claims (23)

1. Compuesto seleccionado del grupo formado por una amida olefínica de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, halo, amino, nitro, perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior tio, perfluoro-alquilo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, perfluoro- alquilo inferior sulfonilo, alquilo inferior sulfonil metilo o alquilo inferior sulfinilo;
R es -(CH_{2})_{m}-R^{3} o alquilo conteniendo de 2 a 4 átomos de carbono;
R^{3} es cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono;
R^{4} es \hskip0.3cm--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- NHR^{7}
o un anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones no sustituido o mono-sustituido conectado a través de un átomo de carbono del anillo al grupo amino mostrado, conteniendo dicho anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo formado por azufre o nitrógeno, siendo uno de los heteroátomos un nitrógeno adyacente al átomo de carbono del anillo de conexión; estando dicho anillo heteroaromático mono-sustituido monosustituido en una posición de un átomo de carbono del anillo diferente a la adyacente a dicho átomo de carbono de conexión, con un sustituyente seleccionado del grupo formado por halo ó
\vskip1.000000\baselineskip
--- (CH_{2})_{n} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- OR^{7};
\vskip1.000000\baselineskip
m es 0 ó 1;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{7} es hidrógeno o alquilo inferior; y
\Delta designa una configuración trans respecto al doble enlace; Y
"alquilo inferior" indica grupos de alquilo de cadena lineal y de cadena ramificada que tienen de 1 a 7 átomos de carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde dicha amida tiene la fórmula:
37
en donde \Delta, R, R^{1} y R^{2} y R^{7} son tal como se ha definido en la reivindicación 1.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en donde dicha amida tiene la fórmula:
38 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R, R^{2}, R^{1} y \Delta son tal como se ha definido en la reivindicación 1; y
R^{11} es un anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones, no sustituido o mono-sustituido, conectado a través de un átomo de carbono del anillo al grupo amino mostrado, conteniendo dicho anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo formado por azufre o nitrógeno, siendo uno de los heteroátomos un nitrógeno adyacente al átomo de carbono del anillo de conexión; estando dicho anillo heteroaromático mono-sustituido monosustituido en una posición de un átomo de carbono del anillo diferente a la adyacente a dicho átomo de carbono de conexión, con un sustituyente seleccionado del grupo formado por halo o
--- (CH_{2})_{n} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- OR^{7};
n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
R^{7} es hidrógeno o alquilo inferior.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde R^{7} es alquilo inferior.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en donde R es un alquilo inferior que contiene de 2 a 4 átomos de carbono.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en donde R es -(CH_{2})_{m}-R^{3} y R^{3} y m son tal como se ha definido en la reivindicación 1.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 6 en donde R^{3} es ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 6-7 en donde m es 0.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-8 en donde el anillo heteroaromático R^{4} ó R^{11} se selecciona de piridinilo y tiazolilo no sustituidos o mono-sustituidos.
10. El compuesto de la reivindicación 9 en donde el anillo heteroaromático R^{4} ó R^{11} es tiazolilo no sustituido o mono-sustituido.
11. El compuesto de la reivindicación 9 en donde el anillo heteroaromático R^{4} ó R^{11} es piridinilo no sustituido o mono-sustituido.
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 9-11 en donde el anillo heteroaromático R^{4} ó R^{11} no está sustituido.
13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 9-11 en donde el anillo heteroaromático R^{4} ó R^{11} está mono-sustituido con halógeno.
14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 9-11 en donde el anillo heteroaromático R^{4} ó R^{11} está mono-sustituido con -(CH_{2})_{n}-C(O)-OR^{7}, y n y R^{7} son como se ha definido en la reivindicación 1.
15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en donde R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, perfluoro alquilo inferior, alquilo inferior sulfonilo y alquilo inferior sulfonil metilo.
16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en donde uno de R^{1} y R^{2} es halo, alquilo inferior sulfonilo o alquilo inferior sulfonil metilo y el otro es hidrógeno, halo, nitro o perfluoro alquilo inferior.
17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en donde uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo y el otro es hidrógeno, halo, nitro o perfluoro alquilo inferior.
18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1- 17 seleccionado del grupo formado por
(E)-1-[3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluoro-metil-fenil)-acriloil]-3-metil-urea;
(E)-1-[2-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-pent-2-enoil]-3-metil-urea;
ácido (E)-2-(4-metanosulfonil-fenil)-pent-2-enoico tiazol-2-ilamida;
ácido (E)-2-(4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-pent-2-enoico tiazol-2-ilamida;
(E)-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol -2-il-acrilamida;
(E)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-acrilamida;
(E)-2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-acrilamida;
(E)-3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida;
(E)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-metano- sulfonil-fenil)acrilamida;
(E)-3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida;
(E)-3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-nitro-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida;
(E)-3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida;
(E)-3-ciclohexil-2-(3,4-difluoro-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida;
(E)-2-(3-cloro-4-metanosulfonilometil-fenil)-3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-acrilamida;
(E)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonilo-3-trifluorometil-fenil)-acrilamida;
(E)-3-cicloheptil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida;
(E)-3-ciclooctil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida;
(E)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-cicloheptil-2-(4-metano-sulfonil-fenil)-acrilamida;
(E)-3-cicloheptil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluoro-metil-fenil)-N-tiazol-2-ilacrilamida;
(E)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-cicloheptil-2-(4-metano-sulfonil-3-trifluorometil-fenil)-acrilamida;
ácido (E)-4-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-but-2-enoico tiazol-2-il-amida;
ácido (E)-2-[4-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-but-2-enoilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster;
ácido (E)-2-[4-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-but-2-enoilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster;
ácido (E)-2-[4-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-but-2-enoilamino]-tiazol-5-carboxílico etil éster;
(E)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-acrilamida;
(E)-2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridina-2-il-acrilamida;
(E)-N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-acrilamida;
ácido (E)-4-ciclopentil-2-(3,4-difluoro-fenil)-but-2-enoico tiazol-2-il-amida; y
ácido (E)-4-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-tri-fluoro-metil-fenil)-but-2-enoico tiazol-2-ilamida.
19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-17 seleccionado del grupo formado por
(E)-3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida;
(E)-3-Ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida;
(E)-3-Cicloheptil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida;
(E)-2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-ilacrilamida;
(E)-3-Ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-tiazol-2-ilacrilamida;
(E)-3-Ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-nitro-fenil)-N-tiazol-2-il-acrilamida;
(E)-N-(5-Bromo-tiazol-2-il)-3-cicloheptil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-acrilamida;
(E)-2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridina-2-ilacrilamida;
(E)-N-(5-Bromo-piridina-2-il)-3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3 trifluorometil-fenil)-acrilamida;
ácido (E)-4-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-but-2-enoico tiazol-2-il-amida;
ácido (E)-2-[4-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-but-2-enoilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster; y
ácido (E)-4-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-tri-fluoro-metil-fenil)-but-2-enoico tiazol-2-il-amida.
20. Los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1-19 para su uso como medicamento.
21. Una composición farmacéutica que contenga un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-19 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
22. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-19 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la diabetes tipo II.
23. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que comprende:
(a) acoplar un compuesto de fórmula VIII
39
en donde R, R^{1} y R^{2} son como se ha definido en la reivindicación 1;
a un compuesto de fórmula XIV
XIVR^{11}-NH2
en donde R^{11} es como se ha definido en la reivindicación 1;
para producir un compuesto de fórmula I-B
40
en donde R, R^{1}, R^{2}, R^{11} y \Delta son como se ha definido en la reivindicación 3;
seguido, si se desea, por la conversión de un residuo R^{1} y/o R^{2} en otro residuo R^{1} y/o R^{2} como se ha definido en la reivindicación 1;
(b) acoplar un compuesto de fórmula VII
41 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R, R^{1} y R^{2} son como se ha definido en la reivindicación 1, y R^{5} considerado junto con el átomo de oxígeno unido forma una grupo protector hidrolizable por ácido;
a un compuesto de fórmula XIV
XIVR^{11}-NH2
en donde R^{11} es como se ha definido en la reivindicación 1;
para producir un compuesto de fórmula I-B
42
en donde R, R^{1}, R^{2}, R^{11} y \Delta son como se ha definido en la reivindicación 3;
seguido, si se desea, por la conversión de un residuo R^{1} y/o R^{2} en otro residuo R^{1} y/o R^{2} como se ha definido en la reivindicación 1;
(c) acoplar un compuesto de fórmula VII
43
en donde R, R^{1} y R^{2} son como se ha definido en la reivindicación 1, y R^{5} considerado junto con el átomo de oxígeno unido forma un grupo protector hidrolizable por ácido;
a un compuesto de fórmula XV
XIVR^{7} --- NH --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH_{2}
en donde R^{7} es como se ha definido en la reivindicación 1;
para producir un compuesto de fórmula I-A
44
en donde R, R^{1}, R^{2}, R^{11} y \Delta son como se ha definido en la reivindicación 3;
seguido, si se desea, por la conversión de un residuo R^{1} y/o R^{2} en otro residuo R^{1} y/o R^{2} como se ha definido en la reivindicación 1.
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