ES2249776T3 - Procedimiento para la preparacion de acido tioctico que fluye libremente, granulado de acido tioctico y su utilizacion. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de acido tioctico que fluye libremente, granulado de acido tioctico y su utilizacion.

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ES2249776T3 ES96103733T ES96103733T ES2249776T3 ES 2249776 T3 ES2249776 T3 ES 2249776T3 ES 96103733 T ES96103733 T ES 96103733T ES 96103733 T ES96103733 T ES 96103733T ES 2249776 T3 ES2249776 T3 ES 2249776T3
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Abstract

2. 1 PROCEDIMIENTO CONOCIDO PARA LA OBTENCION DE ACIDOS TIOCTICOS CAPACES DE FLUIR, QUE SE PUEDEN SEGUIR UTILIZANDO GALENICAMENTE POR PRESION PARA DAR FORMAS DE ADMINISTRACION SOLIDAS MUY CONCENTRADAS CON UN CONTENIDO EN PRINCIPIO ACTIVO DE MAS DE 200 MG DE SUSTANCIA PURA, HACEN NECESARIO EL MEZCLAR DOS FORMAS DE ACIDO TIOCTCO DE DIFERENTE ORIGEN Y/O EL ROCIADO DE ADYUVANTES GALENICOS DE SOLUCION ACUOSA Y FINALMENTE UN PROCESO DE MOLIDO, PARA OBTENER UN GRANULADO COMPRIMIDO. 2. 2. POR TANTO, ACIDO TIOCTICO DE UN ORIGEN PREFERIDO SE PONE EN LECHO FLUIDIZADO DE UNA INSTALACION APROPIADA PARA OBTENER UNA CAPA FLUIDIZADA, Y QUE POR ASPERSION DE UNA SOLUCION DE ACIDO TIOCTICO DE ORIGEN PREFERIDO Y RETIRANDO AL MISMO TIEMPO EL DISOLVENTE SE OBTIENE UN GRANULADO DE ACIDO TIOCTICO, SE CONSIGUE OBTENER UNA FORMA DE ACIDO TIOCTICO CON TABLETAS CON 600 MG O MAS DE PRINCIPIO ACTIVO, QUE NO SE QUEDA PEGADO EN LA PRENSA O QUE NO TIENDE A ROMPERSE. EL NUEVO ACIDO R,S-TIOCTICO TIENE UNA SUPERFICIE ESPECIFICA DE > 0,7 M{SUP,2}/G Y POSEE UNA PROPORCION EN MESOSPORAS CON UN DIAMETRO ENTRE 2 Y 30 NM. 2. 3 FABRICACION DE FORMAS DE ADMINISTRACION MUY CONCENTRADAS Y SOLIDAS CON UN ALTO CONTENIDO EN PRINCIPIO ACTIVO DE MAS DE 200 MG DE ACIDO TIOCTICO PURO.

Description

Procedimiento para la preparación de ácido tióctico que fluye libremente, granulado de ácido tióctico y su utilización.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un ácido R,S-tióctico que fluye libremente que puede experimentar un procedimiento farmacéutico adicional mediante compresión para proporcionar unas formas de dosificación sólidas de concentración elevada con contenidos de ingrediente activo de más de 200 mg de sustancia pura. La presente invención permite asimismo de forma particular producir de manera simple comprimidos de dosis elevada con 600 mg o superior de contenido de ingrediente activo puro.
El ácido R,S-tióctico (ácido D,L-alfalipoico) se utiliza tanto en formulaciones farmacéuticas en soluciones para infusión como en formulaciones farmacéuticas sólidas para uso oral. En lo sucesivo la mención de ácido tióctico se refiere siempre a tanto los compuestos enantiopuros (ácido R- o S-tióctico) como a la mezcla racémica (ácido
R,S-tióctico) y a las mezclas con cualquier contenido de enantiómeros.
El ácido D,L-tióctico utilizado para uso farmacéutico es el que se obtiene habitualmente mediante síntesis, obtenido por oxidación vía el estado precursor de ácido dihidrolipoico (ácido 6,8-dimercaptooctanoico). El procedimiento de síntesis en este caso puede llevarse a cabo asimismo de tal manera que el ácido enantiopuro R- o S-tióctico (ácido D- o L-alfalipoico) se produce a partir de ácido enantiopuro R- o S-dihidrolipoico (documento DE 41 37 773, documento EP 0 427 247). Los ácidos enantiopuros R-tióctico o S-tióctico se pueden obtener asimismo mediante el procedimiento descrito en el documento DE-A 36 29 116 y se pueden utilizar con una ventaja particular.
Los procedimientos conocidos de la literatura para la preparación de formas de ácido tióctico incluyen procedimientos inter alia (Chem. Der. 1959, 1177), en los que el ácido dimercaptooctanoico se destila y, después de la oxidación a ácido tióctico, se purifica otra vez mediante destilación para obtenerse finalmente como cristales a partir de acetato de etilo a -70ºC.
Un procedimiento adicional (J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), 416) utiliza el aceite viscoso que se obtiene después de la oxidación del ácido dimercaptooctanoico mediante concentración de los disolventes orgánicos. Este aceite se extrae diversas veces con Skellysolve B, dejando una proporción variada de un material "polimérico". Los extractos combinados se siembran y se cristalizan a temperatura ambiente o en una nevera durante varias horas. La recristalización a partir de Skellysolve B resulta finalmente en un producto analíticamente puro con un punto de fusión de 61ºC-62ºC.
Un método adicional (J. Am. Chem. Soc. 77 (1955) 5148) recomendaba ciclohexano para la extracción y la cristalización, resultando otra vez en un ácido (+)-alfalipoico enantiopuro de una manera análoga (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1990), 1615).
Se utiliza actualmente de forma industrial un procedimiento (documento DE 42 35 912) que proporciona disolventes orgánicos que poseen una constante dieléctrica \varepsilon de 2,5 a 5,5 para la extracción y cristalización.
Sin embargo, el producto que se obtiene hasta la fecha en el mercado no está en una forma que es muy favorable para un procedimiento farmacéutico adicional hacia formas de dosificación sólidas (fluidez deficiente, distribución de tamaño de partícula desfavorable).
Las formas de ácido tióctico que se han obtenido hasta la fecha muestran excepcionalmente resultados pobres especialmente en la producción de comprimidos altamente concentrados mediante compresión. Hasta la fecha sólo ha sido posible hacer frente a este problema mezclando formas diversas de ácido tióctico que están disponibles en el mercado con el objetivo de ajustar una particular distribución de tamaño de partícula y una granulación intensiva posterior.
De este modo, el estado de la técnica en la práctica es preparar una mezcla de aproximadamente 40 partes en peso de ácido tióctico, que se ha obtenido mediante recristalización por ejemplo según el documento DE-A 42 35 912, con 60 partes en peso de ácido tióctico, que presumiblemente se ha purificado mediante una destilación y/o un procedimiento de fusión y se ha obtenido mediante la molienda del fundido, y comprimir esta mezcla con la adición de aproximadamente 15% en peso de excipientes basados en el 100% en peso de ácido tióctico para proporcionar formas de dosificación sólidas adecuadas. Se conoce asimismo con respecto a esto la introducción de la mezcla 60:40 en un lecho fluidizado en un aparato adecuado, pulverizar los excipientes a partir de la solución acuosa en la mezcla, y moler el producto resultante para proporcionar gránulos comprimibles.
Este procedimiento actualmente en uso es particularmente desventajoso en más de una forma. La mezcla de "diversos" lotes de tióctico obtenido en el mercado lleva al resultado deseado no en cualquiera sino sólo en combinaciones muy particulares. Además, incluso una mezcla "ensayada" de ácidos tiócticos de diferente origen aumenta frecuentemente los problemas en relación a la imposibilidad de producir formas de dosificación sólidas de dosis elevada, es decir, por ejemplo comprimidos con un contenido de ácido tióctico de 600 mg o superior, en la calidad requerida incluso cumpliendo con los requisitos conocidos. Un impedimento adicional es el que aunque es perfectamente bien conocido que el espectro de tamaño de partícula de la mezcla de ácido tióctico es una variable muy importante para la compresión, por otro lado no es posible actualmente especificar exactamente los requisitos en relación al espectro de tamaño de partícula para una compresión. Un aspecto que influencia positivamente la compresibilidad del ácido tióctico en los comprimidos es la adición de sustancias básicas, según se describe en el documento DE 4 317 646.
En vista de la técnica anterior indicada y establecida, un objetivo de la presente invención fue consecuentemente indicar un procedimiento del tipo mencionado al principio, que permite la preparación de una forma pura de ácido tióctico que se puede utilizar farmacéuticamente, que asegura más fácilmente un procedimiento farmacéutico adicional para formas de dosificación sólidas y que en particular es adecuado para la compresión a formas de dosificación de concentración elevada, sin mezclar necesariamente con otras formas que se pueden obtener del ácido tióctico.
Fue asimismo un objetivo de la presente invención indicar una forma nueva de ácido tióctico que posee propiedades de procedimiento que exceden los ácidos tiócticos conocidos por lo menos en términos de conveniencia para formas de dosificación de dosis elevada. Al mismo tiempo se intentó ser capaz de preparar un producto con contenidos de disolvente residual bajo comparativamente (comparado con formas de ácido tióctico que están disponibles en el mercado).
El objetivo subyacente de la presente invención, y los problemas adicionales no identificados en detalle, se consiguen/solucionan mediante un procedimiento del tipo mencionado al principio que posee las características de la parte caracterizadora de la reivindicación 1. Las modificaciones ventajosas del procedimiento se indican en las reivindicaciones que se refieren a la reivindicación 1. En términos de tecnología de producto, el asunto-materia de la reivindicación 15 representa un éxito del objetivo de la presente invención, mientras las formas de realización preferidas se protegen en las reivindicaciones de producto subordinadas.
Es posible mediante la introducción de ácido tióctico de cualquier origen en el lecho fluidizado de un aparato adecuado para generar un lecho fluidizado, y mediante la pulverización de una solución de ácido tióctico de cualquier origen sobre el material introducido con eliminación simultánea del disolvente, que resulten gránulos aglomerados que consisten en ácido tióctico, preparar una forma de ácido tióctico que:
1.
es que fluye libremente;
2.
se puede procesar con la utilización de menos de 20% en peso de excipientes para un procedimiento farmacéutico adicional;
3.
se puede procesar adicionalmente sin necesidad de una mezcla procesable mezclando dos lotes de ácido tióctico de distinta procedencia; y
4.
además hace posible obtener formas de dosificación sólidas altamente concentradas con contenidos de ingrediente activo de más de 200 mg de sustancia pura, en particular mediante la compresión a comprimidos;
5.
además el producto según la presente invención muestra claramente contenidos de disolvente residual inferiores a las formas descritas anteriormente de ácido tióctico.
Para los objetivos de la presente invención, el significado con respecto al ácido R,S-tióctico de cualquier origen o de cualquier procedencia es un producto que, en términos de su pureza, satisface en principio los requisitos que resultan de la utilización como producto farmacéutico. Los ácidos R,S-tiócticos que se pueden utilizar son en consecuencia productos no en bruto, pero pueden poseer una cierta cantidad de impurezas que se derivan por ejemplo de un procedimiento de purificación tal como, por ejemplo, la recristalización de un disolvente.
De este modo la condición previa para la idoneidad del ácido tióctico para el procedimiento según la presente invención es solo la volatilidad de las impurezas presentes donde sean apropiadas en el ácido tióctico bajo las condiciones de presión y temperatura que sean adecuadas para llevar a cabo el procedimiento de preparación según la presente invención.
Los ácidos tiócticos que se utilizan ventajosamente como material introducido según la presente invención incluyen por lo tanto inter alia los que se pueden obtener mediante los procedimientos de los documentos DE-A 42 35 912, J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), 5148, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1990), 1615, J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), 426, Chem. Ber. 1959, 1177, DE-A 36 29 116, EP-A 0 427 247, DE-A 41 37 773, y la forma de ácido R,S-tióctico que se obtiene mediante el procedimiento descrito en la presente memoria.
La posibilidad de producir formas de dosificación sólidas altamente concentradas a partir del producto que se puede obtener mediante el procedimiento según la presente invención es particularmente ventajosa. En la presente invención, la expresión "altamente concentrada" se refiere a una forma de dosificación cuya proporción de ingrediente activo es >80% en peso. Esto significa que las formas de dosificación de dosis elevada, por ejemplo comprimidos, se puede administrar mejor a través de la posibilidad de mantener la proporción de excipientes farmacéuticos a <20% en peso.
Los excipientes convencionales son familiares al técnico farmacéutico.
Para obtener un producto según la presente invención, se introduce el ácido tióctico en el lecho fluidizado de un aparato adecuado para generar un lecho fluidizado, siendo manifiesto que el ácido tióctico que se introduce como material en sí mismo forma el lecho fluidizado en la forma de realización de la presente invención. La expresión "lecho fluidizado" significa con respecto a la presente invención que los gases fluyen desde abajo a través del material introducido por ejemplo como un lecho de partícula fina esparcido en placas perforadas, y, bajo ciertas condiciones de flujo, un estado parecido al que se establece en un líquido hirviendo. Los aparatos adecuados para generar un lecho fluidizado son conocidos por el experto en la materia y se describen por ejemplo en Winnacker-Küchler (3.) 7:31-63, Mathur et al. (Adr. Chem. Engineer. 9 (1974)), Baerns (Chem. Ing. Techn. 40 (1968) 737-39) o Simon (Chemie-Techn. 5 (1976) 277-80).
Una solución de ácido tióctico de cualquier origen se pulveriza a continuación según la presente invención sobre el ácido tióctico introducido en el lecho fluidizado, que está en última instancia sobre el lecho fluidizado del ácido tióctico. La pulverización o atomización de la solución de ácido tióctico tiene lugar en este caso en forma de un secado por pulverización, esto es con la eliminación simultánea del disolvente y la aplicación del ácido tióctico al material introducido de una forma similar a la granulación aglomerante o a un procedimiento de recubrimiento de lecho fluidizado.
La fase estacionaria, es decir el producto introducido en el lecho fluidizado, que se utiliza en el procedimiento de la presente invención puede en principio ser ácido tióctico seco u opcionalmente asimismo húmedo de disolvente. Con respecto a esto, la utilización de ácido tióctico húmedo de disolvente es particularmente ventajosa porque de esta manera se puede ahorrar un procedimiento de secado adicional.
La cantidad de fase estacionaria en relación a la cantidad de fase de ácido tióctico pulverizada no es particularmente crítica según la presente invención. Sin embargo, la cantidad de fase estacionaria se debería basar en la cantidad total del producto obtenido, sin descender por debajo de una proporción de aproximadamente 10% en peso porque, de otra manera, el éxito del procedimiento según la presente invención se podría poner en duda. Además no es particularmente prudente introducir cantidades mayores del 50% en peso de la fase estacionaria en el lecho fluidizado porque, excepto en el caso en que un producto que resulte de un procedimiento según la presente invención se utilice como fase estacionaria, la proporción del recubrimiento del producto puede ser insuficiente en algunas circunstancias para asegurar las propiedades ventajosas del producto según la presente invención sobre la gama completa de propiedades. Desde el punto de vista práctico, ha demostrado ser particularmente ventajoso introducir aproximadamente 25% en peso de la fase estacionaria de un ácido tióctico de cualquier origen, en la que el restante 75% en peso se pulveriza desde la fase disolvente. Con respecto a esto los datos en % en peso relacionados con el ácido tióctico se basan siempre en el 100% en peso de ácido tióctico seco, significando este ácido tióctico seco el producto que comprende el total de fase introducida y el ácido tióctico pulverizado al final de la granulación aglomerante según la presente invención.
Como ya se ha indicado anteriormente, el ácido tióctico introducido como material introducido o como lecho fluidizado en el lecho fluidizado puede tener cualquier origen. Sin embargo, en una variante particularmente preferida del procedimiento ha demostrado ser extremadamente beneficiosa según la presente invención la utilización del ácido tióctico húmedo de disolvente que se deriva de un procedimiento de preparación en el que una parte del ácido tióctico se disuelve en 5 a 20 partes de disolvente o de una mezcla de disolvente de 10ºC a 60ºC, y se enfría durante el curso de 2 a 10 horas de 0ºC a -20ºC, teniendo el disolvente o mezcla de disolventes una constante dieléctrica \varepsilon de entre 2,5 y 5,5. Esta variante de la preparación corresponde al procedimiento descrito en el documento DE-A 42 35 912 y utilizar el producto de ácido tióctico obtenido mediante este procedimiento en el procedimiento según la presente invención proporciona un producto que se puede comprimir bastante bien a formas de dosificación altamente concentradas en forma de comprimidos. Además, se ha demostrado que es ventajoso, según se ha indicado anteriormente, si el producto de ácido tióctico que resulta del procedimiento de la presente invención se puede utilizar como material de introducción otra vez. En este caso, por lo tanto, está involucrada una granulación aglomerante típica.
El ajuste objetivo de un número de parámetros puede influir sobre el resultado de la pulverización de la solución de ácido tióctico sobre ácido tióctico seco u opcionalmente húmedo de disolvente que se ha introducido sobre el lecho fluidizado de un secador de lecho fluidizado adecuado. De este modo, los parámetros que pueden jugar un papel en la presente invención son, por ejemplo, la temperatura del producto en el lecho fluidizado, la presión de pulverización y la velocidad de pulverización, concentración de la solución para ser pulverizada, y la naturaleza y propiedad del disolvente utilizado.
En una modificación preferida particularmente del procedimiento según la presente invención, una solución altamente concentrada de ácido tióctico se pulveriza sobre el material introducido, con ajuste objetivo de la temperatura del producto, presión de pulverización y velocidad de pulverización, de forma que el disolvente se evapora y el ácido tióctico cristaliza.
Es posible para el lecho fluidizado, es decir el producto en el lecho fluidizado, en principio mantenerse a una temperatura tolerada por el ácido tióctico. En una forma de realización preferida del procedimiento según la presente invención, por lo tanto, la solución pulverizadora se pulveriza sobre un lecho fluidizado de producto de 0 a 60ºC. Un intervalo de temperatura particularmente preferido para el lecho fluidizado de producto es de 20 a 40ºC.
En relación a la presión de pulverización, el procedimiento no es per se particularmente crítico. El procedimiento según la presente invención se puede llevar a cabo tanto bajo presión atmosférica como bajo presión ligeramente elevada y al vacío. El procedimiento de la presente invención se caracteriza por lo tanto en que la atomización se lleva a cabo de 100 a 1200 mbar. Los intervalos de presión particularmente preferidos están por debajo de la presión atmosférica con un vacío ligero de aproximadamente 600 a 800 mbar. Será particularmente ventajoso en cada caso para la presente invención llevar a cabo la atomización de tal forma que la cristalización por pulverización suceda en el lecho fluidizado. Mediante esto se quiere significar que el producto en el lecho fluidizado se convierte en una forma que tiende a ser cristalina durante el procedimiento según la presente invención.
La velocidad de pulverización en sí misma, es decir, el peso de la solución en gramos que se pulveriza sobre el material introducido en el lecho fluidizado en el tiempo unidad, medido en minutos, se dirige mediante diversos criterios. De este modo, se debe tener en cuenta lo siguiente, inter alia: el tamaño o volumen del aparato que comprende el lecho fluidizado; el progreso de la formación del producto, ya que una cantidad incrementada del producto en el lecho fluidizado permite un incremento en la velocidad de pulverización; finalmente, los controles de velocidad de pulverización e influencias del tamaño de partícula en sí misma y la distribución del tamaño de partícula; una velocidad de pulverización mayor conlleva generalmente una partícula mayor.
Es adecuado un amplio intervalo de compuestos como disolventes para la solución de ácido tióctico que se va a pulverizar. De este modo, la condición que se va a satisfacer para el disolvente es que las cantidades residuales de disolvente en el producto del procedimiento deberían ser fisiológicamente tolerables y, en particular, debe ser posible reducir la cantidad residual de disolvente al límite reglamentario o por debajo mediante medios simples. El disolvente debería poseer además la propiedad de extraer y disolver una cantidad máxima de ácido tióctico. Finalmente, el disolvente debería ser inerte hacia el producto, poseer una entalpía de vaporización que sea tan baja como sea posible, y poseer estas propiedades en particular en el intervalo de temperatura tolerado por el ácido tióctico. Ejemplos de disolventes que se pueden utilizar para la presente invención son hidrocarburos alifáticos que poseen una longitud de cadena de átomos de carbono de entre 3 a 10 átomos de carbono, hidrocarburos cicloalifáticos tales como ciclopentano, ciclohexano, metilciclohexano, hidrocarburos aromáticos que son alcoholes líquidos, alifáticos o cicloalifáticos que poseen de 2 a 6 átomos de carbono, ésteres de ácidos carboxílicos alifáticos que poseen de 2 a 6 átomos de carbono o ácidos carboxílicos cicloalifáticos que poseen de 3 a 6 átomos de carbono y alcoholes alifáticos que poseen de 2 a 6 átomos de carbono o alcoholes cicloalifáticos que poseen de 3 a 6 átomos de carbono, cetonas alifáticas o cicloalifáticas que poseen de 3 a 10 átomos de carbono, éteres y glicoléteres o mezclas homogéneas de los disolventes mencionados. Los disolventes particularmente preferidos que en particular satisfacen extraordinariamente todos los requisitos indicados anteriormente son, inter alia, acetona y/o acetato de etilo.
La concentración de la solución de pulverización puede variar según la presente invención sobre un amplio intervalo. De este modo, la concentración de la solución de pulverización en una variante del procedimiento de la presente invención está entre aproximadamente 10 y 80%. Son deseables según la presente invención intervalos que sean tan amplios como sea posible, porque el costo y la cantidad requerida de disolvente para la solución de pulverización se puedan reducir notablemente de forma ventajosa de ese modo.
Una forma de realización preferida del procedimiento de la presente invención resulta en un producto que fluye libremente con una densidad aparente entre 500 y 900 g/l, que es extraordinariamente adecuada para el procedimiento farmacéutico adicional para formas de dosificación sólidas y en particular para la compresión a formas de dosificación sólidas altamente concentradas, en particular una distribución del tamaño de partícula y características de partícula adecuadas. Además, el contenido de disolvente residual en el producto según la presente invención es claramente inferior comparado con el ácido tióctico, por ejemplo según el procedimiento conocido en la técnica anterior en el formulario del documento DE-A 42 35 912. El procedimiento según la presente invención se distingue por lo tanto en una variante preferida resultando un producto que posee un contenido de disolvente residual de disolventes orgánicos que totalizan <1000 ppm.
La presente invención se refiere asimismo a un nuevo ácido R,S-tióctico sólido, seco en forma de gránulos aglomerados, que se caracteriza por un área de superficie específica >0,7 m^{2}/g y una proporción de mesoporos con un diámetro entre 2 y 30 nm.
El área de superficie específica del ácido R,S-tióctico según la presente invención se puede determinar mediante procedimientos de investigación dinámica conocidos por el experto en la materia. Comparado con los ácidos R,S-tiócticos conocidos, el producto según la presente invención posee un área de superficie específica claramente mayor. El área de superficie específica del ácido R,S-tióctico según la presente invención está preferentemente en el intervalo 0,8-1,2 m^{2}/g, está particularmente entre 0,84 y 1,05 m^{2}/g.
Además, el ácido R,S-tióctico según la presente invención posee una proporción de los denominados mesoporos. Estos son poros con un diámetro entre 2 y 30 nm, que no se detectan en los ácidos tiócticos convencionales. Los microporos con un diámetro de <2 nm no se detectan en el ácido R,S-tióctico según la presente inven-
ción.
En una forma de realización preferida, el ácido R,S-tióctico de la presente invención se caracteriza porque el volumen de los mesoporos que poseen un diámetro entre 2 y 30 nm por gramo de ácido R,S-tióctico está comprendido entre 0,001 y 0,005 ml/g.
Los volúmenes de poro se determinaron en este caso según se especifica en la norma DIN 66 133 (corregida en 01.10.92).
Además de los mesoporos, los ácidos tiócticos de la presente invención poseen asimismo los denominados macroporos. Estos son poros que poseen un diámetro de >30 nm.
El volumen de poro del mismo por g de la sustancia es ordinariamente mucho mayor que el de los mesoporos.
Es particularmente beneficioso para la proporción de volumen de mesoporos que poseen un diámetro entre 2 y 30 nm por gramo de ácido R,S-tióctico al volumen de macroporos que poseen un diámetro de >30 por gramo de ácido R,S-tióctico que esté comprendido entre 1:1000 y 1:10, preferentemente entre 1:200 y 1:50.
Según se indica, se pueden influenciar en la distribución del tamaño de partícula del producto según la presente invención de una forma objetiva mediante el ajuste de parámetros tales como la temperatura de producto, la presión de pulverización, la velocidad de pulverización, las características de la boquilla pulverizadora y por la variación de la posición de la boquilla pulverizadora. En un procedimiento adicional del producto según la presente invención a comprimidos, no se observan las propiedades que se observan con formas de ácido tióctico obtenidas anteriormente, tales como la adhesión al dispositivo de compresión o la tendencia a fisurar del comprimido. Por lo tanto es posible dispensar con un procedimiento de granulación de elaboración particularmente en un procedimiento farmacéutico adicional.
La presente invención se explica adicionalmente a continuación por medio de ejemplos.
Ejemplo 1 Sistema de secado de lecho fluidizado Glatt GPCG1/pulverizador superior con entrada/salida de aire; boquilla de doble fluido d = 1,2 mm; instalación de boquilla "superior"; presión de pulverización: 1,4 bar
Producto introducido: 250 g de ácido tióctico (tamizado <1250 \mu)
Solución de pulverización: 750 g de ácido tióctico, 1125 g de acetato de etilo
El producto introducido se calienta a 30ºC con la ayuda de la entrada de aire a aproximadamente 40ºC y, a esta temperatura de producto, se inicia la pulverización de la solución.
Velocidad de pulverización: 25 g/min, siendo la dosificación incrementada gradualmente hasta 58 g/min. La temperatura de entrada de aire se mantiene constante a 40ºC.
La temperatura de producto se fija entre 28 y 32ºC.
Después de que se acabe la pulverización, se continúa el secado igualmente a una temperatura de producto de 30ºC durante 10 min.
Resultados
Rendimiento: 890 g de producto que fluye libremente
Análisis granulométrico: 94% <500 \mu
Densidad aparente: 616 g/l
Ejemplo 2 Sistema de secado de lecho fluidizado Glatt GPCG1/pulverizador superior con entrada/salida de aire; boquilla de doble fluido d = 1,2 mm; instalación de boquilla "superior"; presión de pulverización: 1,4 bar
Producto introducido: 250 g de ácido tióctico (tamizado <1250 \mu)
Solución de pulverización: 750 g de ácido tióctico, 1125 g de acetona
El producto introducido se calienta a 20ºC con la ayuda de la entrada de aire a aproximadamente 30ºC y, a esta temperatura de producto, se inicia la pulverización de la solución.
Velocidad de pulverización: 38 g/min, siendo la dosificación incrementada gradualmente hasta 61 g/min. La temperatura de entrada de aire se mantiene constante a 30ºC.
La temperatura de producto se fija entre 19 y 22ºC.
Después de que se acabe la pulverización, se continúa el secado igualmente a una temperatura de producto 20 de 30ºC durante 10 min.
Resultados
Rendimiento: 910 g de producto que fluye libremente
Análisis granulométrico: 99% <500 \mu
Densidad aparente: 680 g/l
Ejemplo 3 Sistema de secado de lecho fluidizado Glatt GPCG1/pulverizador superior con entrada/salida de aire; boquilla de doble fluido d = 1,2 mm; instalación de boquilla "superior"; presión de pulverización: 1,4 bar
Producto introducido: 250 g de ácido tióctico (tamizado <1250 \mu)
Solución de pulverización: 750 g de ácido tióctico, 1125 g de acetona
El producto introducido se calienta a 30ºC con la ayuda de la entrada de aire a aproximadamente 40ºC y, a esta temperatura de producto, se inicia la pulverización de la solución.
Velocidad de pulverización: 25 g/min, siendo la dosificación incrementada gradualmente hasta 59 g/min. La temperatura de entrada de aire se mantiene constante a 40ºC.
La temperatura de producto se fija a 28-32ºC.
Después de que se acabe la pulverización, se continúa el secado igualmente a una temperatura de producto de 30ºC durante 10 min.
Resultados
Rendimiento: 970 g de producto que fluye libremente
Análisis granulométrico: 99% <500 \mu
Densidad aparente: 690 g/l
Ejemplo 4 Sistema de secado de lecho fluidizado Glatt GPCG1/pulverizador superior con entrada/salida de aire; boquilla de doble fluido d = 1,2 mm; instalación de boquilla "superior"; presión de pulverización: 1,4 bar
Producto introducido: 250 g de ácido tióctico (tamizado <1250 \mu)
Solución de pulverización: 750 g de ácido tióctico, 1125 g de acetato de etilo
El producto introducido se calienta a 20ºC con la ayuda de la entrada de aire a aproximadamente 30ºC y, a esta temperatura de producto, se inicia la pulverización de la solución.
Velocidad de pulverización: 40 g/min, siendo la dosificación incrementada gradualmente a 65 g/min. La temperatura de entrada de aire se mantiene constante a 30ºC.
La temperatura de producto se fija entre 19 y 23ºC.
Después de que se acabe la pulverización, se continúa el secado igualmente a una temperatura de producto 20 de 30ºC durante 10 min.
Resultados
Rendimiento: 920 g de producto que fluye libremente
Análisis granulométrico: 99% <500 \mu
Densidad aparente: 686 g/l
Ejemplo 5 Sistema de secado de lecho fluidizado Glatt GPCG1/pulverizador superior con entrada/salida de aire; boquilla de doble fluido d = 1,2 mm; instalación de boquilla "superior"; presión de pulverización: 1,4 bar
Producto introducido: 250 g de ácido tióctico (tamizado <1250 \mu)
Solución de pulverización: 750 g de ácido tióctico, 1125 g de etanol
El producto introducido se calienta a 20ºC con la ayuda de la entrada de aire a aproximadamente 30ºC y, a esta temperatura de producto, se inicia la pulverización de la solución.
Velocidad de pulverización: 43 g/min, siendo la dosificación incrementada gradualmente a 64 g/min. La temperatura de entrada de aire se mantiene constante a 30ºC.
La temperatura de producto se fija entre 20 y 23ºC.
Después de que se acabe la pulverización, se continúa el secado igualmente a una temperatura de producto de 30ºC durante 10 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados
Rendimiento: 912 g de producto que fluye libremente
Análisis granulométrico: 98% <500 \mu
Densidad aparente: 680 g/l 
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido tióctico seco con los contenidos de disolvente residual siguientes se utilizó para los ejemplos 6 y 7:
\vskip1.000000\baselineskip
Ciclohexano: 3200 ppm
Acetato de etilo: 1900 ppm 
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Ejemplo 6 Sistema de secado de lecho fluidizado Glatt GPCG15/pulverizador superior con entrada/salida de aire; boquilla de doble fluido d = 2,2 mm; instalación de boquilla "superior"; presión de pulverización: 1,8 bar
Producto introducido: 4 kg de ácido tióctico (producto granulado)
Solución de pulverización: 16,8 kg de ácido tióctico, 25 kg de acetona
Velocidad de flujo de aire (lecho fluidizado): 400 a 550 m^{3}/h
El producto introducido se calienta a 20ºC con la ayuda de la entrada de aire a aproximadamente 30ºC y se inicia la pulverización de la solución a esta temperatura de producto.
Velocidad de pulverización: 330 g/min, siendo la dosificación incrementada gradualmente a 620 g/min. La temperatura de entrada de aire se mantiene constante a 30ºC.
La temperatura de producto se fija entre 16 y 18ºC.
Después de que se acabe la pulverización, se continúa el secado igualmente a una temperatura de producto de 30ºC durante 10 min.
Resultados
Rendimiento: 19,9 kg de producto que fluye libremente
Contenido: 98,3% en peso
Contenido de polímero: <2% en peso
Análisis granulométrico: 1% >1000 \mu
11% >710 \mu
70% >500 \mu
9% >355 \mu
8% >250 \mu
1% >100 \mu
Densidad aparente: 770 g/l
Contenido de disolvente residual: ciclohexano: 104 ppm
acetato de etilo: 22 ppm
acetona: 345 ppm
Ejemplo 7 Sistema de secado de lecho fluidizado Glatt GPCG1/pulverizador superior con circulación de gas; boquilla de doble fluido d = 2,2 mm; instalación de la boquilla "en la mitad"; presión de pulverización: 1,2-1,5 bar 
\vskip1.000000\baselineskip
Producto introducido: 4 kg de ácido tióctico (producto tamizado)
Solución de pulverización: 16,8 kg de ácido tióctico, 25 kg de acetona 
\vskip1.000000\baselineskip
Velocidad de flujo de aire (lecho fluidizado): 390-600 m^{3}/h
El producto introducido se calienta a 20ºC con la ayuda de la entrada de aire a aproximadamente 30ºC y se inicia la pulverización de la solución a esta temperatura de producto.
Velocidad de pulverización: 386 g/min, siendo la dosificación incrementada gradualmente a 470 g/min. La temperatura de entrada de aire se mantiene constante a 30ºC.
La temperatura de producto se fija a 19-20ºC.
Después de que se acabe la pulverización, se continúa el secado igualmente a una temperatura de producto de 30ºC durante 10 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados
Rendimiento: 19,3 kg de producto que fluye libremente
Contenido: 98,5% en peso
Contenido de polímero: <2% en peso
Análisis granulométrico: 3% >1000 \mu
5,1% >710 \mu
53% >500 \mu
37,5% >250 \mu
0,5% >100 \mu
Densidad aparente: 728 g/l
Contenido de disolvente residual: ciclohexano: 576 ppm
acetato de etilo: 151 ppm
acetona: 257 ppm 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Sistema de secado de lecho fluidizado Glatt GFCG 15/pulverizador superior con circulación de gas; boquilla de doble fluido d = 2,2 mm; instalación de la boquilla "intermedia"; presión de pulverización: 2 bar 
\vskip1.000000\baselineskip
Producto introducido: 4 kg de ácido tióctico (producto húmedo)
Solución de pulverización: 10 kg de ácido tióctico, 18 kg de acetato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Velocidad de flujo de aire (lecho fluidizado): 500 m^{3}/h
El producto introducido se calienta a 26ºC con la ayuda de la entrada de aire a aproximadamente 30ºC y se seca previamente a esta temperatura de producto durante 10 min. Se inicia a continuación la pulverización de la solución. Velocidad de pulverización: 240 g/min, siendo la dosificación incrementada gradualmente a 500 g/min. La temperatura de entrada de aire se mantiene constante a 30ºC.
La temperatura de producto se fija entre 19 y 24ºC.
Después de que se acabe la pulverización, se continua el secado probablemente a una temperatura de producto de 35ºC durante 10 min.
Resultados
Rendimiento: 11,5 kg de producto que fluye libremente
Contenido: 99,6% en peso
Contenido de polímero: <1% en peso
Análisis granulométrico: 0,10% >2000 \mu
0,40% >1400 \mu
0,90% >1000 \mu
2,19% >710 \mu
4,78% >500 \mu
6,39% >355 \mu
33,3% >250 \mu
45,56% >180 \mu
6,18% >125 \mu
0,20% >90 \mu
0,00% >63 \mu 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
Para la especificación adicional y la descripción del producto según la presente invención, se llevaron a cabo investigaciones para determinar el área de superficie específica y la distribución de poro.
Se investigaron los productos de ácido tióctico siguientes:
Muestra 1 (muestra mercado - que se puede comprar)
Muestra 2 (muestra mercado - que se puede comprar)
Muestra 3 (producto utilizado para los ejemplos 6-8)
Muestra 4 (producto según la presente invención resultante del ejemplo 6)
Muestra 5 (producto según la presente invención resultante del ejemplo 7)
Muestra 6 (producto según la presente invención resultante del ejemplo 8)
Se llevaron a cabo las determinaciones siguientes:
1.
La determinación del área de superficie específica mediante el procedimiento de gas portador (procedimiento de punto único): se describe el procedimiento en principio (sin detalles de parámetros de procedimiento) en la norma DIN 66131, subsección 4.3.4.
Este procedimiento se describe en detalle en la norma ASTM D 4567-86 ("Procedimiento de ensayo estándar para la determinación de punto único del área de superficie específica de catalizadores utilizando adsorción de nitrógeno mediante el procedimiento de flujo continuo"). Una diferencia de este procedimiento fue que la desgasificación se llevó a cabo en una corriente de nitrógeno a temperatura ambien- te.
2.
La determinación del volumen y la distribución del mesoporo se llevó a cabo mediante el programa informático del aparato ASAP 2400 (de Micromeritics) a partir de la medición volumétrica estadística de las isotermas de sorción de nitrógeno a T = 77 K (cf. norma DIN 66131): el volumen de mesoporo se obtiene mediante conversión del volumen de gas adsorbido a p/p_{o} = 0,931 (equivalente a un diámetro de poro de aproximadamente 30 nm) al volumen de condensado, en el que se tiene en cuenta el volumen de microporo. La distribución de mesoporo se calcula a partir de las isotermas de sorción mediante el procedimiento de Barett, Joyner y Halenda (norma ASTM D 4641-88). Este procedimiento se describe en la norma DIN 66134 (estándar propuesto 8). El tratamiento previo de la muestra tuvo lugar a temperatura ambiente al vacío.
Resultado
Determinación Muestra 1 Muestra 2 Muestra 3
Área de superficie espec. 0,60/0,61 0,22/0,25 0,59/0,68
[m^{2}/g]
Microporos: Ninguno pres. Ninguno pres. Ninguno pres.
D <2 nm
Mesoporos: Ninguno pres. Ninguno pres. Ninguno pres.
D [ml/g] = 2-30 nm
Macroporos 1,06 0,79 0,96
D >30 nm
[ml/g] 
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\vskip1.000000\baselineskip
Determinación Muestra 4 Muestra 5 Muestra 6
Área de superficie espec. 0,97/1,01 0,87/0,87 0,84/0,89
[m^{2}/g]
Microporos; Ninguno pres. Ninguno pres. Ninguno pres.
D <2 nm
Mesoporos; 0,004 0,003 0,003
D = 2-30 nm
[ml/g]
Macroporos: 0,42 0,36 0,52
D >30 nm
[ml/g]
En este caso, principalmente los intersticios de la partícula se midieron en el intervalo del macroporo.

Claims (18)

1. Procedimiento para la preparación de ácido tióctico que fluye libremente que puede además procesarse farmacéuticamente mediante compresión a formas de dosificación sólidas que poseen una proporción de >80% de ingrediente activo y un contenido de ingrediente activo de más de 200 mg de sustancia pura, caracterizado porque más del 10% en peso y menos del 50% en peso de ácido tióctico de cualquier origen, basado en la cantidad total de producto obtenido, se introduce en el lecho fluidizado de un aparato adecuado para generar un lecho fluidizado, y porque los gránulos aglomerados que consisten en ácido tióctico se obtienen mediante pulverización de una solución de ácido tióctico de cualquier origen sobre el material introducido con eliminación simultánea del disolvente.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido tioóctivo húmedo de disolvente se utiliza como fase estacionaria en el lecho fluidizado.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque más del 10% en peso y menos del 50% en peso de ácido tióctico se introducen como producto introducido en el lecho fluidizado, basado en el 100% en peso del ácido tióctico seco que comprende el total del ácido tióctico introducido y pulverizado.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque se introduce aproximadamente el 25% en peso del ácido tióctico, basado en el 100% en peso del ácido tióctico seco que comprende el total del ácido tióctico introducido y pulverizado.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque el ácido tióctico húmedo de disolvente se deriva de un procedimiento de preparación en el que una parte del ácido tióctico se disuelve en 5 a 20 partes del disolvente o de la mezcla de disolvente de 10ºC a 60ºC, y se enfría durante el curso de 2 a 10 horas de 0ºC a -20ºC, teniendo el disolvente o mezcla de disolvente una constante dieléctrica \varepsilon de entre 2,5 y 5,5.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, caracterizado porque el ácido tioóctivo introducido en el lecho fluidizado se deriva del procedimiento según la reivindicación 1.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque una solución de ácido tióctico con una concentración de entre 10 y 80% se pulveriza sobre el material introducido, con un ajuste objetivo de la temperatura de producto, presión de pulverización y velocidad de pulverización, de forma que el disolvente se evapora y el ácido tióctico cristaliza.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque la solución de pulverización se pulveriza en un lecho fluidizado de producto con una temperatura en el intervalo de 0 a 60ºC.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque la solución de pulverización se pulveriza en un lecho fluidizado de producto con una temperatura en el intervalo de 20 a 40ºC.
10. Procedimiento según la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque la pulverización se lleva a cabo a de 100 a 1200 mbar.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque la pulverización se lleva a cabo a de 600 a 800 mbar.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se utilizan disolventes orgánicos aromáticos, alifáticos o cicloalifáticos se utilizan para preparar la solución de pulverización, preferentemente acetona y/o acetato de etilo.
13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque un producto que fluye libremente con una densidad aparente de entre 500 y 900 g/l se obtiene con, mediante un secado por pulverización, la eliminación simultánea del disolvente y la aplicación del ácido tióctico al material introducido similar a una granulación aglomerante o a un procedimiento de recubrimiento de lecho fluidizado, que posee una distribución de tamaño de partícula y unas características de partícula adecuadas para un procedimiento farmacéutico adicional para formas de dosificación sólidas y en particular para la compresión a formas de dosificación sólidas altamente concen-
tradas.
14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque un producto que posee un contenido de disolvente residual de disolventes orgánicos que totalizan <1000 ppm se obtiene con, mediante un secado por pulverización, la eliminación simultánea del disolvente y la aplicación del ácido tióctico al material introducido similar a una granulación aglomerante o a un procedimiento de recubrimiento de lecho fluidizado.
15. Ácido R,S-tióctico seco, sólido, en forma de gránulos aglomerados, caracterizado por un área de superficie específica >0,7 m^{2}/g y una proporción de mesoporos que poseen un diámetro de entre 2 y 30 nm.
16. Ácido R,S-tióctico sólido, seco, en forma de gránulos aglomerados según la reivindicación 15, caracterizado porque el volumen de mesoporos que poseen un diámetro de entre 2 y 30 nm por gramo de ácido R,S-tióctico está comprendido entre 0,001 y 0,005 mg/l.
17. Ácido R,S-tióctico sólido, seco en forma de gránulos aglomerados según la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque la proporción del volumen de mesoporos que posee un diámetro de entre 2 y 30 nm por gramo de ácido R,S-tióctico al volumen de macroporos que poseen un diámetro >30 nm por gramo de ácido R,S-tióctico está comprendido entre 1:1.000 y 1:10, preferentemente comprendido entre 1:200 y 1:50.
18. Utilización de ácido tióctico según una o más de las reivindicaciones anteriores para producir medicamentos.
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