ES2249822T3

ES2249822T3 - Derivados de (1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9h-purin-8-il)fenilo sustituidos, su preparacion y su uso en el tratamiento de estados inflamatorios y trastornos inmunitarios.

Info

Publication number: ES2249822T3
Application number: ES98908090T
Authority: ES
Inventors: Susan Mary Daluge; Gerald Wolberg; Douglas Alan Livingston
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1997-02-14
Filing date: 1998-02-12
Publication date: 2006-04-01
Anticipated expiration: 2018-02-12
Also published as: US6437124B1; YU38399A; BR9807682A; TW520371B; AU6622198A; HRP980077A2; WO1998035966A1; US20030181471A1; AP9901622A0; PL335135A1; HU225962B1; US6355646B1; EA199900648A1; US7002012B2; PE58899A1; EP0970081A1; UA57767C2; KR100522639B1; NO325685B1; CN1140527C

Abstract

Un compuesto de *fórmula* o un solvato de éste en el que: X es -O- o -NH-; Q es (-CH2-)p, (-CH=CH-){sub,p}, (-C=C-)p, siendo p un número entero de 0 a 4; R,1 es hidrógeno o metilo; R,2 y R,3 representan independientemente O o S; n es un número Entero de 1 a 50; y R es hidrógeno o metilo. Esta serie de ésteres y Amidas complejos de derivados seleccionados de fenilxantina inhiben la expresión de las moléculas de adhesión en monocapas de células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) a concentraciones muy bajas, y están por tanto indicados para el tratamiento de afecciones inflamatorios y trastornos inmunológicos.

Description

Derivados de (1,3-bis(ciclohexilmetil)-,1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)fenilo sustituidos, su preparación y su uso en el tratamiento de estados inflamatorios y trastornos inmunitarios.

La presente invención se refiere a derivados de ésteres y amidas complejas de la fenilxantina, procedimientos para su preparación, formulaciones farmacéuticas que los contienen y su utilización en medicina, en particular en la profilaxis y el tratamiento de choque séptico, estados inflamatorios, así como trastornos inmunes.

El choque séptico se induce por medio de una serie compleja de sucesos que implican diferentes vías y mediadores de respuesta de la enfermedad (véanse por ejemplo, The Lancet, Vol. 338 (1991), págs. 732-739, y Annals of Internal Medicine Vol. 115 (1991), págs. 457-469), incluyendo, entre otros, productos del metabolismo del ácido araquidónico y agregación plaquetaria.

La adhesión de los leucocitos circulantes al endotelio vascular es un suceso crucial en la patogénesis de respuestas inflamatorias. Los mediadores inflamatorios e inmunes pueden estimular el proceso de adhesión aumentando la adherencia del leucocito a la pared endotelial mediante la activación, el desarreglo o la inducción de varias moléculas de adhesión sobre la superficie de la célula.

Los fármacos anti-inflamatorios actualmente disponibles tienen una eficacia limitada y a menudo efectos colaterales. Los anticuerpos monoclonales usados experimentalmente en terapias antiadhesión presentan desventajas teóricas para el tratamiento de enfermedades crónicas. Por lo tanto, el descubrimiento y desarrollo de moléculas pequeñas que bloqueen o inhiban específicamente las interacciones adhesivas de los leucocitos y el endotelio es un área de invención terapéutica atractiva.

La solicitud PCT Nº GB 9501808 (Publicación Internacional Número WO96/04280) describe compuestos de fórmula:

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en la que m y n son independientemente números enteros de 0 a 10;

X e Y son independientemente oxígeno o azufre;

(-Q-) es (-CH_{2}-)_{p} o (-CH=CH-)_{p}, donde p es un número entero de 1 a 4; y

A y B son independientemente metilo, alquilo de C_{3-6} ramificado, cicloalquilo de C_{3-8} o cicloalquenilo de C_{3-8};

y sus sales, solvatos y ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables; y su utilización en el tratamiento del choque séptico, alergia y estados inflamatorios. Se ha encontrado que los compuestos inhiben una o más de las enzimas 5-lipo-oxigenasa, ciclo-oxigenasa y liso-PAF: acetil-CoA acetiltransferasa.

El documento EP0203721A describe ciertas 8-fenilxantinas sustituidas en la posición 3 ó 4 del grupo fenilo con un alquenileno, alquenilenoxi, alquinileno o alquinilenoxi que contiene un grupo ácido terminal. El documento EP0590919 describe derivados de la xantina que tienen la fórmula siguiente:

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en la que R^{4} representa un cicloalquilo de C_{3-8}; un grupo -(H_{2})n-R^{5} en el que n es 0 o un número entero de 1 a 4, como agentes terapéuticos para la enfermedad de Parkinson. El documento WO93/23401 describe algunas xantinas 8-sustituidas como inhibidores de la fosfodiesterasa y el documento WO94/03456 describe algunas xantinas sustituidas asimétricamente con propiedades antagonistas de la adenosina.

Se ha descubierto ahora sorprendentemente una serie de ésteres y amidas complejas de derivados elegidos de la fenilxantina que inhiben la expresión de las moléculas de adhesión sobre monocapas de las células endoteliales de la vena umbilical (HUVEC) en concentraciones muy bajas y que por lo tanto están indicados para el tratamiento de estados inflamatorios y trastornos inmunes.

Consecuentemente, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I):

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o uno de sus solvatos, en el que:

X es -O- o -NH-;

\equivQ es (-CH_{2}-)_{p} o (-CH=CH-)_{p} o (-C\equivC-)_{p}, donde p es un número entero de 0 a 4;

R^{1} es hidrógeno o metilo;

R^{2} y R^{3} representan independientemente O o S;

n es un número entero de 1 a 50; y

R es hidrógeno o metilo.

Según un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente en la que X es -O- o -NH- y R^{1} es H; de estos, se prefieren los compuestos en los que n es un número entero de 8 a 20, y son más preferidos aquellos en los que n es un número entero de 8 a 15.

Convenientemente, R^{3} representa O y R^{2} representa O o S, pero más preferiblemente R^{3} y R^{2} representan ambos O.

Según un aspecto adicional de la presente invención, p representa preferiblemente 0 ó 1.

Según un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente en la que Q es (-CH=CH-)_{p}.

Preferiblemente el

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sustituyente está unido al anillo fenilo en la posición para-.

La invención también incluye mezclas de compuestos de fórmula (I) en cualquier relación, por ejemplo cuando n varía en la misma muestra.

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Un subgrupo particular de compuestos es el de fórmula 1a:

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o uno de sus solvatos, en la que:

X es -O- o -NH-;

Q es (-CH_{2}-)_{p} o (-CH=CH-)_{p}, donde:

p es un número entero de 1 a 4;

R^{1} es hidrógeno o metilo;

n es un número entero de 1 a 50; y

R es hidrógeno o metilo.

Compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen:

éster del decaetilenglicol metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;

éster del nonaetilenglicol metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico;

éster del nonaetilenglicol metil éter del ácido (E)-3-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]cinámico;

amida del nonaetilenglicol metil éter del ácido (E)-4-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]cinámico; y

éster del nonaetilenglicol metil éter del ácido (E)-4-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]benzoico,

o uno de sus solvatos.

Los compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros ópticos y geométricos. Todos estos isómeros, individualmente y como mezclas, se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Cuando Q contiene un doble enlace, se prefieren los compuestos en forma de isómeros geométricos E.

Como se ha mencionado anteriormente en este texto, los compuestos de fórmula (I) y sus solvatos se pueden utilizar en la profilaxis y el tratamiento de estados inflamatorios y trastornos inmunes, como se demuestra en la parte siguiente de este texto en los ensayos biológicos, en los que compuestos representativos de la presente invención han demostrado ser activos.

Ejemplos de estados inflamatorios o trastornos inmunes son los de los pulmones, articulaciones, ojos, intestino, piel y corazón; particularmente los asociados con la infiltración de leucocitos en el tejido inflamado. Los estados del pulmón incluyen asma, síndrome de fatiga respiratoria en adultos, bronquitis y fibrosis cística (que adicional o alternativamente pueden involucrar al intestino u otros tejidos). Los estados de las articulaciones incluyen artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otros estados artríticos. Estados inflamatorios del ojo incluyen uveitis (incluyendo iritis) y conjuntivitis. Los estados inflamatorios del intestino incluyen enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y proctitis distal. Los estados de la piel incluyen aquellos asociados con la proliferación celular, tales como psoriasis, eczema y dermatitis (sea o no de origen alérgico). Los estados del corazón incluyen daño coronario por infarto. Otros estados inflamatorios y trastornos inmunes incluyen necrosis de los tejidos en inflamación crónica, choque endotoxínico, trastornos por proliferación del músculo liso (por ejemplo, restenosis subsiguiente a angioplastia) y rechazo de tejidos después de cirugía de trasplante.

Consecuentemente, la presente invención proporciona un método para la profilaxis o el tratamiento de un estado inflamatorio o un trastorno inmune en un mamífero, tal como un humano, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona adicionalmente un método para la profilaxis o el tratamiento del choque séptico en un mamífero, tal como un humano, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptable.

Como alternativa, también se proporciona un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptable para su utilización en terapia médica; particularmente, para su uso en la profilaxis o el tratamiento de un estado inflamatorio o un trastorno inmune en un mamífero, tal como un humano. La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptable para su uso en la profilaxis o el tratamiento del choque séptico.

La cantidad de un compuesto de fórmula (I), o de su solvato farmacéuticamente aceptable, que se necesita para obtener el efecto biológico deseado dependerá de varios factores, tales como la utilización para la que se precisa, los medios de administración y el receptor. Una dosis diaria típica para el tratamiento del choque séptico puede esperarse que esté en el intervalo de 0,005 mg/kg-100 mg/kg, preferiblemente 0,5-100 mg/kg, y más preferiblemente 0,5-20 mg/kg. Esta dosis puede administrarse como una unidad de dosificación única o como varias unidades de dosificación separadas o como una infusión continua. Se puede esperar que una dosis intravenosa esté en el intervalo de 0,0025 mg/kg a 200 mg/kg y se administraría típicamente como infusión. Dosificaciones similares se aplicarían para el tratamiento de otros estados de enfermedad. Para la administración en los pulmones de un sujeto mediante aerosoles, se debería usar una cantidad del compuesto suficiente para obtener concentraciones en el líquido de la superficie de la vía aérea de aproximadamente 2 a 1.000 \mumoles.

Por lo tanto, en un aspecto posterior de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, junto con al menos un vehículo o receptor farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones farmacéuticas se pueden utilizar en la profilaxis y el tratamiento de estados tales como choque séptico, estados inflamatorios y trastornos inmunes. El vehículo debe ser farmacéuticamente aceptable para el receptor y debe ser compatible con él, es decir: no tener un efecto perjudicial sobre los otros ingredientes de la composición. El vehículo puede ser un sólido o un líquido y preferiblemente se formula como una formulación de dosis unitaria, por ejemplo un comprimido que puede contener de 0,05 a 95% en peso de los ingredientes activos. Si se desea también se pueden incorporar otros ingredientes fisiológicamente activos en las composiciones farmacéuticas de la invención.

Formulaciones posibles incluyen las adecuadas para administración oral, sublingual, bucal, parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, o intravenosa), rectal, tópica, incluyendo transdérmica, intranasal e inhalación. La mayoría de los medios adecuados de administración para un paciente particular dependerán de la naturaleza y la gravedad del estado que deba tratarse y de la naturaleza del compuesto activo, pero cuando sea posible, se prefiere la administración iv. para el tratamiento de, por ejemplo, el choque séptico. Sin embargo, para el tratamiento de un estado tal como el asma, la vía de administración preferida sería la oral o por inhalación.

Las formulaciones adecuadas para la administración oral se pueden proporcionar como unidades discretas, tales como comprimidos, cápsulas, sellos de medicamentos o pastillas para chupar, conteniendo cada una de ellas una cantidad predeterminada del compuesto activo; como polvos o gránulos; como disoluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; o como emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite.

Las formulaciones adecuadas para administración sublingual o bucal incluyen, pastillas para chupar que comprenden el ingrediente activo y una base generalmente aromatizada, tal como azúcar y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.

Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral comprenden generalmente disoluciones acuosas estériles que contienen una cantidad predeterminada del compuesto activo; la disolución es preferiblemente isotónica con la sangre del receptor al que está destinado. Aunque tales disoluciones se administran preferiblemente de forma intravenosa, también pueden administrarse mediante una inyección subcutánea o intramuscular.

Las formulaciones adecuadas para la administración rectal se proporcionan generalmente como supositorios de dosis unitaria que comprenden el ingrediente activo en uno o más vehículos sólidos que forman la base del supositorio, por ejemplo, mantequilla de cacao.

Las formulaciones adecuadas para la aplicación tópica o intranasal incluyen ungüentos, cremas, lociones, pastas, geles, pulverizadores, aerosoles y aceites. Vehículos adecuados para tales formulaciones incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y sus combinaciones. El ingrediente activo está típicamente presente en tales formulaciones a una concentración de 0,1 a15% peso/peso.

Las formulaciones de la invención se pueden preparar por cualquier método adecuado, típicamente mediante mezcla de forma uniforme e íntima del compuesto activo con vehículos líquidos o sólidos, o ambos, finamente divididos en las proporciones necesarias y luego, si es necesario, conformado de la mezcla resultante en la forma deseada.

Por ejemplo, un comprimido se puede preparar comprimiendo una mezcla íntima que comprende un polvo o gránulos del ingrediente activo y uno o más ingredientes opcionales, tales como un aglomerante, lubrificante, diluyente inerte o agente tensioactivo dispersante o moldeando una mezcla íntima del ingrediente activo pulverizado y un diluyente líquido inerte.

Las disoluciones acuosas se preparan típicamente disolviendo el ingrediente activo en una disolución salina a la que se le ha añadido ciclodextrina.

Formulaciones adecuadas para la administración por inhalación incluyen polvos o nieblas de partículas finas que se pueden generar por medio de varios tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados con dosificador.

Para la administración pulmonar a través de la boca, el tamaño de partícula del polvo o las gotas está típicamente en el intervalo de 0,5-10 \mum, preferiblemente 1-5 \mum, para asegurar su liberación en el árbol bronquial. Para la administración nasal, se prefiere un tamaño de partícula en el intervalo de 10-500 \mum para asegurar la retención en la cavidad nasal.

Los inhaladores con dosificador son dispensadores presurizados de aerosoles que contienen típicamente una formulación en suspensión o en disolución del ingrediente activo en un propulsor licuado. Durante su utilización, estos dispositivos descargan la formulación a través de una válvula adaptada para dispensar un volumen medido, típicamente de 10 a 150 \mul, para producir una pulverización de partículas finas que contiene el ingrediente activo. Propulsores adecuados incluyen algunos compuestos de clorofluorocarbono, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano y sus mezclas. La formulación puede contener adicionalmente uno o más co-disolventes, por ejemplo, etanol, tensioactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, antioxidantes y agentes saborizantes adecuados.

Los nebulizadores son dispositivos comercialmente disponibles que transforman las disoluciones o suspensiones del ingrediente activo en una niebla en aerosol terapéutica mediante la aceleración de un gas comprimido, generalmente aire u oxígeno, a través de un pequeño orificio de Venturi o mediante agitación por ultrasonidos. Formulaciones adecuadas para su utilización en nebulizadores consisten en el ingrediente activo en un vehículo líquido y que comprende hasta 40% peso/peso de la formulación, preferiblemente menos que 20% peso/peso. El vehículo es generalmente agua o una disolución alcohólica acuosa diluida, preferiblemente hecha isotónica con los fluidos corporales mediante la adición, por ejemplo, de cloruro de sodio. Los aditivos opcionales incluyen conservantes si la formulación no se prepara estéril, por ejemplo, hidroxibenzoato de metilo, antioxidantes, agentes saborizantes, aceites volátiles, agentes de control de pH y tensioactivos.

Formulaciones adecuadas para la administración por insuflación incluyen polvos finamente pulverizados que se pueden administrar mediante un insuflador o se ponen en la cavidad nasal mediante una aspiración. En el insuflador, el polvo está contenido en cápsulas o cartuchos, típicamente hechos de gelatina o de plástico, que bien están perforados o abiertos in situ y el polvo se dispensa tomando aire a través del dispositivo por inhalación o bien por medio de una bomba operada manualmente. El polvo empleado en el insuflador consiste bien únicamente en el ingrediente activo o bien en una mezcla en polvo que comprende el ingrediente activo, un diluyente en polvo adecuado, tal como lactosa, y un tensioactivo opcional. El ingrediente activo típicamente comprende de 0,1 a 100% peso/peso de la formula-
ción.

Por lo tanto, según otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de un estado inflamatorio o un trastorno inmune.

Los compuestos según la invención se pueden elaborar según cualquier método adecuado de la química orgánica. Por lo tanto, según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) o sus solvatos que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

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o uno de sus derivados activados, con un compuesto de fórmula (III):

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en el que Q, X, R^{1}, R, R^{2} y R^{3} y n son tal como se han descrito en la parte anterior de este texto,

y convertir opcionalmente el compuesto de fórmula (I) así formado en un compuesto diferente de fórmula (I) o en un solvato correspondiente.

Cuando X es oxígeno, la esterificación se puede realizar mediante métodos convencionales, por ejemplo utilizando un catalizador ácido y, opcionalmente, un disolvente inerte, tal como tolueno, benceno o un xileno. Catalizadores ácidos adecuados incluyen ácidos minerales; por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico y ácido fosfórico; y ácidos orgánicos; por ejemplo, ácido metanosulfónico o ácido toluenosulfónico. La esterificación se realiza generalmente a temperatura elevada, por ejemplo, 50-150ºC, preferiblemente con eliminación del agua formada por destilación.

Cuando X es oxígeno o -NH-, la reacción se puede realizar primero preparando un derivado activado del compuesto de fórmula (II). Derivados activados adecuados incluyen ésteres o halogenuros de ácidos activados pueden bien aislarse antes de la reacción con el compuesto de fórmula (III) o bien prepararse in situ. Particularmente, ésteres activados útiles del compuesto de fórmula (II) son los acilimidazoles que se preparan fácilmente por reacción del compuesto de fórmula (II) con N, N^{1}-carbonildiimidazol.

La conversión de un derivado activado del compuesto de fórmula (II) en un compuesto de fórmula (I) se puede realizar en un disolvente inerte, de forma óptima en presencia de una base no nucleofílica, tal como t-butóxido de potasio o hidruro de sodio, o una base orgánica no nucleofílica, tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.

El compuesto de fórmula (II) se puede preparar como se describe en la solicitud PCT Nº GB 9501808.

Los compuestos de fórmula (III) están disponibles comercialmente o se pueden preparar según métodos de la bibliografía. Por ejemplo, R. A. Bartsch et al., J. Org. Chem. 1989, 54: 857-860 y J. M. Harris, Macromol. J. Sci. Rev. Polymer Phys. Chem. 1985, C25 (3): 325-373, y S. Zalopsky, Bioconjugate Chem. 1995, 6: 150-165.

Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por condensación de un compuesto de fórmula (IV)

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o de uno de sus derivados acetálicos,

en la que Q, X, R^{1}, n y R son tal como se han definido en la parte anterior de este texto,

con 1,3-bis(ciclohexilmetil)-5,6-diaminouracilo (que se puede preparar como se describe en los ejemplos). La condensación se realiza de forma adecuada en un disolvente polar a una temperatura no extrema como se describe en la solicitud PCT Nº GB9501808.

Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar por acoplamiento de un compuesto de fórmula (III) con un ácido carboxílico adecuado. Los métodos para realizar este acoplamiento y para preparar el ácido carboxílico se describen en la solicitud PCT Nº GB9501808.

La conversión de un compuesto de fórmula (I) en uno de sus solvatos se puede realizar por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.

La invención se describirá ahora, solo como medio de ilustración, mediante los siguientes ejemplos.

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Ejemplo de referencia Ejemplo 1 Ácido (E)-4-[1,3 bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]cinámico (a) 1,3-Bis(ciclohexilmetil)urea

Se agitó vigorosamente una mezcla de ciclohexanometilamina (Aldrich, 68,66 g) e hidróxido de sodio 5N (Fisher, 200 ml) con enfriamiento (-10ºC) mientras se añadía rápidamente una disolución de fosgeno (30,0 g) en tolueno (600 ml). Después de agitación durante 20 minutos, la mezcla resultante se filtró y el precipitado sólido se lavó con agua (\sim1.500 ml) y se secó a 67 Pa (0,5 Torr) para dar 1,3-bis(ciclohexilmetil)urea como un polvo blanco (72,72 g, 95%), P.F.: 150-152ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 5,74 (br t, J = 5,8 Hz, 2, 2 NH), 2,81 (t, J = 6.3 Hz, 4, 2 NCH_{2}), 1,62, 1,25, y 0,85 (todos m, 22, 2 ciclohexilo).

Análisis: Calculado para C_{15}H_{28}N_{2}O: C, 71,38; H, 11,18; N, 11,10. Encontrado: C, 71,22; H, 11,17; N, 11,15.

(b) 6-Amino-1,3-bis(ciclohexilmetil)uracilo

Se disolvió ácido cianoacético (Aldrich, 21,0 g) en anhídrido acético (260 ml). Esta disolución se añadió a la 1,3-bis(ciclohexilmetil)urea (de la etapa (a), 54,5 g) y la disolución se mantuvo a 80ºC durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. Se eliminaron los volátiles a vacío y el aceite residual se secó por evaporación de porciones de agua-etanol al 10% (3 x 400 ml).

Los sólidos residuales se disolvieron en etanol (600 ml)-agua (300 ml) a 80ºC con ajuste del pH a 10 por adición de carbonato de sodio acuoso al 10%. La disolución caliente se diluyó con agua (75 ml) y se enfrió a temperatura ambiente. Los cristales incoloros que se formaron se filtraron, se lavaron con agua (3 x 500 ml) y se secaron a 67 Pa (0,5 Torr) para dar 6-amino-1,3-bis(ciclohexilmetil)uracilo (64,98 g, 94%), P.F.: 138-141ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 6,73 (br s, 2, NH_{2}), 4,63 (s, 1, H-5), 3,67 (d, J = 7,3 Hz, 2, NCH_{2}), 3,57 (d, J = 7,3 Hz, 2, NCH_{2}), 1,55 y 1,09 (ambos m, 22, 2 ciclohexilo).

Análisis: Calculado para C_{18}H_{29}N_{3}O_{2} \cdot H_{2}O: C, 64,07; H, 9,26; N, 12,45. Encontrado: C, 63,98; H, 9,27; N, 12,48.

(c) 6-Amino-1,3-bis(ciclohexilmetil)-5-nitrosouracilo

Se disolvió 6-amino-1,3-bis(ciclohexilmetil)uracilo (de la etapa (b), 25,0 g) en ácido acético glacial (440 ml), agua (440 ml) y etanol (440 ml) a reflujo. A esta disolución se le añadió nitrito de sodio (5,65 g). La mezcla resultante se agitó a medida que se enfriaba lentamente a temperatura ambiente. El precipitado azul lavanda se filtró, se lavó con agua:etanol 1:1 y se secó para dar 6-amino-1,3-bis(ciclohexilmetil)-5-nitrosouracilo como cristales púrpura claro (23,46 g, 86%), P.F.: 240-243ºC con efervescencia; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 13,23 (br s, 1, = NOH), 9,00 (br s, 1, = NH), 3,73 (br t, J = 6,86, 4, 2 NCH_{2}), 2,0-1,6 y 1,7-1,1 (ambos m, total 22, 2 ciclohexilo).

Análisis: Calculado para C_{18}H_{28}N_{4}O_{3}: C, 62,05; H, 8,10; N, 16,08. Encontrado: C, 62,13; H, 8,12; N, 16,03.

(d) Ácido (E)-4-[1,3 bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]-cinámico

El compuesto del título se preparó a partir de 1,3-bis(ciclohexilmetil)-5,6-diaminouracilo por el método de J. Perutmattam, Syn. Commun. 1989, 19: 3367-3370.Se preparó 1,3-bis(ciclohexilmetil)-5,6-diaminouracilo reciente agitando una mezcla de 6-amino-1,3-bis(ciclohexilmetil)-5-nitrosouracilo (de la etapa (c), 5,00 g) en metanol (250 ml)-agua (25 ml) con paladio al 10% sobre carbono (0,50 g) en atmósfera de hidrógeno a 344,7 kPa (50 psi) en un agitador de Parr durante 2 horas. El catalizador se filtró (Celita^{TM}) y el filtrado incoloro se concentró a 25 ml. Se añadió ácido 4-formilcinámico (Aldrich, 2,53 g, 14,35 mmoles) a esta disolución de 1,3-bis(ciclohexilmetil)-5,6-diaminouracilo, la mezcla amarilla resultante se concentró y el sólido amarillo residual se secó por evaporación de varias porciones de etanol absoluto. El polvo amarillo resultante (intermedio de la base de Schiff) se agitó en dimetoxietano (115 ml) con yodo (4,0 g) a 60ºC (baño de aceite) durante 20 horas. Se añadió una disolución saturada de tiosulfato de sodio a la mezcla de reacción caliente hasta que se produjo la decoloración total del yodo. El precipitado amarillo pálido se filtró, se lavó con agua y se secó a 67 Pa (0,5 Torr) para dar el ácido (E)-4-[1,3 bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]cinámico como un polvo amarillo pálido (6,73 g, 91%), P.F.: >300ºC. Dichas muestras se purificaron adicionalmente disolviéndolas en hidróxido de sodio acuoso 1N, filtrando la disolución brumosa resultante a través de Celita^{TM} y acidificando el filtrado claro obtenido con ácido clorhídrico. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del título como un polvo amarillo pálido, P.F.: >300ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 13,80 y 12,40 (ambos br m, 1 cada uno, CO_{2}H y NH), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,64 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 6,64 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 3,93 (d, J = 7,0 Hz, 2, CH_{2}N), 3,79 (d, J = 6,8 Hz, 2, CH_{2}N), 2,0-1,4 y 1,3-0,85 (ambos br m, 22 total, 2 ciclohexilo).

Análisis: Calculado para C_{28}H_{34}N_{4}O_{4}: C, 68,55; H, 6,99; N, 11,42. Encontrado: C, 68,45; H, 6,98; N, 11,48.

Ejemplos de síntesis Ejemplo 2 Éster del trietilenglicol metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico

Se secó trietilenglicol monometil éter (Aldrich, 80,0 g) por evaporación de porciones de xilenos (3 x 50 ml) en corriente de N_{2} a 125ºC. Se añadió luego ácido (E)-4-[1,3 bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]cinámico (de la etapa (d) del ejemplo 1, 4,00 g) al glicol y la mezcla se secó adicionalmente por evaporación de xilenos (40 ml). Se añadió ácido sulfúrico (0,41 g) a la mezcla de reacción que se calentó luego a 190ºC. Se añadieron xilenos en porciones de 50 ml para reemplazar los que habían sido destilados. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se trató con ácido sulfúrico adicional (0,2 g). Después de 3 horas adicionales a 140ºC, tiempo durante el que los xilenos se reemplazaron continuamente, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, lo que hizo que una gran cantidad de sólido precipitara de la disolución marrón. La mezcla se diluyó con cloroformo (200 ml) y se lavó con agua (4 x 50 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio) y se concentró para dar un sólido amarillo que se cromatografió sobre gel de sílice. El compuesto del título se eluyó con metanol al 1-4% en acetato de etilo, se recristalizó en acetato de etilo por adición de mezcla de hexanos para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (3.2 g, 62%), P.F.: 189-192ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,70 (d, J = 16,1 Hz, 1, CH=), 6,77 (d, J = 16,1 Hz, 1, CH=), 4,28 (m, 2, CO_{2}CH_{2}), 3,92 (d, J = 6,8 Hz, 2, CH_{2}N), 3,78 (d, J = 6,8 Hz, 2, CH_{2}N), 3,68 (m, 2, CH_{2}O), 3,6-3,5 (m, 6, 3 CH_{2}O), 3,40 (2, CH_{2}O), 3,23 (s, 3, CH_{3}), 2,0-1,5 y 1,3-0,9 (ambos br m, 22 total, 2 ciclohexilo).

Análisis: Calculado para C_{35}H_{48}N_{4}O_{7}: C, 66,02; H, 7,60; N, 8,80. Encontrado: C, 65,91; H, 7,58; N, 8,76.

Ejemplo 3 Éster del polietilenglicol (n = 7,2) metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico

Se agitó a 133 Pa (1 Torr) durante 15 minutos una lechada de ácido (E)-4-[1,3 bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]cinámico (de la etapa (d) del ejemplo 1, 0,50 g) en poli(etilenglicol) monometil éter (Aldrich, peso molecular medio 350, 21 g, secado por evaporación de tolueno antes de su utilización) que contenía ácido sulfúrico (51 mg). La mezcla de reacción amarilla se agitó luego a 190ºC (baño de aceite) y 133 Pa (1 Torr) durante 3 horas, tiempo durante el que los sólidos se disolvieron dejando una disolución marrón. Después de enfriar a temperatura ambiente, la disolución oscura se vertió en agua (100 ml). La mezcla acuosa se agitó durante 1,75 horas antes de extraerla con diclorometano (3 x 30 ml). Los extractos combinados se secaron entonces (sulfato de sodio) y se concentraron hasta un sólido céreo que se sometió a cromatografía en gel de sílice en fase inversa C18 (EM Separations LiChroprep RP-18). La columna se eluyó con un gradiente de agua-metanol al 10% a metanol puro; el producto crudo se eluyó con metanol puro como un sólido céreo amarillo, con el que se elaboró una lechada con agua (25 ml). El agua se evaporó entonces a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido céreo amarillo (620 mg, 61%), P.F.: 147-154ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,70 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 6,77 (d, J =16,0 Hz, 1, CH=), 4,28 (m, 2, CO_{2}CH_{2}), 3,91 (d, J = 7,0 Hz, 2, CH_{2}N), 3,78 (d, J = 7,1 Hz, 2, CH_{2}N), 3,68 (m, 2, CH_{2}O), 3,6-3,38 (m, aprox. 25, aprox. 12,5 CH_{2}O), 3,22 (s, 3, CH_{3}), 2,0-1,5 y 1,3-0,9 (ambos br m, 22 total, 2 ciclohexilo).

Analítica: Calculado para C_{29}H_{36}N_{4}O_{4} (C_{2}H_{4}O) 7,2 \cdot 0,6 H_{2}O: C, 62,56 H, 8,00; N, 6,69. Encontrado: C, 62,62; H, 8,01; N, 6,69.

Ejemplo 4 Éster del tetraetilenglicol metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico

El éster del polietilenglicol (n = 7,2) metil éter del ácido (E)-4-(1,3-Bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico (del ejemplo 3, 2,0 g) se separó en sus componentes mediante cromatografía repetida empleando un instrumento Chromatotron (Harrison Research). Se pusieron porciones de la mezcla de ésteres (250-350 mg) en acetato de etilo en placas de sílice de 1 mm de grosor que se habían equilibrado previamente con mezcla de hexanos. Las placas se eluyeron luego con un gradiente de 5-20% de acetato de etilo en mezcla de hexanos. Las fracciones que contenían oligómeros discretos se aislaron separadamente y las fracciones idénticas de las diversas placas se reunieron y se concentraron. Todas las fracciones mezcladas se combinaron y se volvieron a cromatografiar. De esta forma se obtuvo el éster del tetraetilenglicol metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico como un polvo blanco (43 mg), P.F.: 171-174ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,72 (d, J = 16,1 Hz, 1, CH=), 6,80 (d, J = 16,1 Hz, 1, CH=), 4,30 (m, 2, CO_{2}CH_{2}), 3,94 (d, J = 7,1 Hz, 2, CH_{2}N), 3,80 (d, J = 7,1 Hz, 2, CH_{2}N), 3,71 (m, 2, CH_{2}O), 3,58-3,42 (m, 12, 6 CH_{2}O), 3,24 (s, 3, CH_{3}), 2,0-1,5 y 1,3-0,9 (ambos br m, 22 total, 2 ciclohexilo).

\newpage

Analítica: Calculado para C_{29}H_{36}N_{4}O_{4} (C_{2}H_{4}O)_{4} \cdot 0,6 H_{2}O: C, 6425; H, 7,75; N, 8,10. Encontrado: C, 64,11; H, 7,56; N, 8,07.

Ejemplo 5 Éster del pentaetilenglicol metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico

La separación cromatográfica del éster del polietilenglicol (n = 7,2) metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico (del ejemplo 3, 2,0 g) en sus componentes como se ha descrito en el ejemplo 4 proporcionó el compuesto del título como un sólido céreo amarillo (92 mg), P.F.: 166-167ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,72 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 6,79 (d, J =16,1 Hz, 1, CH=), 4,30 (m, 2, CO_{2}CH_{2}), 3,94 (d, J = 7,0 Hz, 2, CH_{2}N), 3,80 (d, J = 7,0 Hz, 2, CH_{2}N), 3,70 (m, 2, CH_{2}O), 3,60-3,40 (m, 16, 8 CH_{2}O), 3,24 (s, 3, CH_{3}), 2,0-1,5 y 1,3-0,9 (ambos br m, 22 total, 2 ciclohexilo).

Analítica: Calculado para C_{29}H_{36}N_{4}O_{4} (C_{2}H_{4}O)_{5} 0,15 H_{2}O: C, 64,38; H, 7,80; N, 7,70. Encontrado: C, 64,44; H, 7,90; N, 7,57.

Ejemplo 6 Éster del hexaetilenglicol metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico

La separación cromatográfica del éster del polietilenglicol (n = 7,2) metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico (del ejemplo 3, 2,0 g) en sus componentes como se ha descrito en el ejemplo 4 proporcionó el compuesto del título como un sólido céreo amarillo (170 mg), P.F.: 160-162ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,74 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 6,79 (d, J = 16,1 Hz, 1, CH=), 4,30 (m, 2, CO_{2}CH_{2}), 3,93 (d, J = 6,8 Hz, 2, CH_{2}N), 3,80 (d, J = 7,2 Hz, 2, CH_{2}N), 3,70 (m, 2, CH_{2}O), 3,60-3,40 (m, 20, 10 CH_{2}O), 3,24 (s, 3, CH_{3}), 2,0-1,5 y 1,3-0,9 (ambos br m, 22 total, 2 ciclohexilo).

Analítica: Calculado para C_{29}H_{36}N_{4}O_{4} (C_{2}H_{4}O)_{6} 0,20 H_{2}O: C, 63,74; H, 7,88; N, 7,25. Encontrado: C, 63,69; H, 7,92; N, 7,34.

Ejemplo 7 Éster del heptaetilenglicol metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico

La separación cromatográfica del éster del polietilenglicol (n = 7,2) metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico (del ejemplo 3, 2,0 g) en sus componentes como se ha descrito en el ejemplo 4 proporcionó el compuesto del título como un sólido céreo amarillo (105 mg), P.F.: 154-156ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,73 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 6,79 (d, J = 16,1 Hz, 1, CH=), 4,30 (m, 2, CO_{2}CH_{2}), 3,94 (d, J = 7,0 Hz, 2, CH_{2}N), 3,80 (d, J = 7,2 Hz, 2, CH_{2}N), 3,70 (m, 2, CH_{2}O), 3,60-3,40 (m, 24, 12 CH_{2}O), 3,24 (s, 3, CH_{3}), 2,0-1,5 y 1,3-0,9 (ambos br m, 22 total, 2 ciclohexilo).

Analítica: Calculado para C_{29}H_{36}N_{4}O_{4} (C_{2}H_{4}O)_{7} 0,25 H_{2}O: C, 63,18; H, 7,95; N, 6,85. Encontrado: C, 63,15; H, 7,97; N, 6,93.

Ejemplo 8 Éster del octaetilenglicol metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico

La separación cromatográfica del éster del polietilenglicol (n = 7,2) metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)- cinámico (del ejemplo 3, 2,0 g) en sus componentes como se ha descrito en el ejemplo 4 proporcionó el compuesto del título como un sólido céreo amarillo (120 mg), P.F.: 150-151ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,73 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 6,79 (d, J = 16,1 Hz, 1, CH=), 4,30 (m, 2, CO_{2}CH_{2}), 3,94 (d, J = 7,0 Hz, 2, CH_{2}N), 3,80 (d, J = 7,2 Hz, 2, CH_{2}N), 3,70 (m, 2, CH_{2}O), 3,60-3,40 (m, 28, 14 CH_{2}O), 3,24 (s, 3, CH_{3}), 2,0-1,5 y 1,3-0,9 (ambos br m, 22 total, 2 ciclohexilo).

Analítica: Calculado para C_{29}H_{36}N_{4}O_{4} (C_{2}H_{4}O)_{8} 0,25 H_{2}O: C, 62,73; H, 8,01; N, 6,50. Encontrado: C, 62,65; H, 8,10; N, 6,56.

Ejemplo 9 Éster del decaetilenglicol metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico (a) Decaetilenglicol monometil éter

Se añadió t-butóxido de potasio (Aldrich, 95%, 239,24 g) en porciones durante un periodo de 1,25 horas a una disolución de trietilenglicol monometil éter (Aldrich, 300 ml, 1,9 moles) y 1,2-bis(2-cloroetoxi)etano (Aldrich, 500 g). La temperatura de reacción se mantuvo a 16-20ºC durante la adición (baño de hielo). Después de retirar el baño de enfriamiento, la temperatura de reacción alcanzó 30ºC antes de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, seguido por 18 horas a 110ºC, antes de eliminar los volátiles (2,5 kPa (19 Torr), 110-125ºC). El residuo viscoso se diluyó entonces con tolueno (1,7 l) y se filtró a través de Celita^{TM}. Se destiló el tolueno de forma que la temperatura del recipiente nunca excedió de 165ºC y entonces se aisló el cloruro de metil-hexaetilenglicol mediante destilación fraccionada del residuo marrón claro (80 Pa (0,6 Torr), 155-190ºC, 95,78 g, 16%).

Se añadió t-butóxido de potasio (Aldrich, 95%, 39,0 g) a una disolución de tetraetilenglicol (Aldrich, 412,7 g) y cloruro de metilhexaetilenglicol anterior (95,8 g) a 18ºC durante un periodo de 25 minutos (baño de hielo/acetona). La mezcla de reacción se agitó entonces a 120ºC durante una noche. Se ajustó el pH a 7 por adición de ácido clorhídrico (12 N, 11,7 ml) y se eliminaron los volátiles (64 Pa (0,48 Torr), hasta 185ºC). El aceite oscuro residual se diluyó con tolueno (250 ml) y se trató con cloruro de calcio (38,1 g). Después de agitación durante 18 horas, la mezcla se filtró a través de Celita^{TM} y se concentró hasta obtener un aceite oscuro (102 g) que se destiló fraccionadamente para proporcionar el decaetilenglicol monometil éter como un aceite ambarino (64,4 g, 45%).

Se obtuvo una muestra analítica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con metanol al 4% en cloroformo para proporcionar un aceite incoloro; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 4,58 (t, J = 5,5 Hz, 1, OH), 3,58-3,38 (m, 40, 20 OCH_{2}), 3,24 (s, 3, OCH_{3}).

Análisis: Calculado para C_{21}H_{44}O_{11}: C, 53,37; H, 9,38. Encontrado: C, 53,09; H, 9,47.

(b) (E)-4-(dimetoximetil)cinamato de metilo

Se agitaron el dimetil acetal del ácido 4-formilcinámico (Cleeland, Jr., et al., patente estadounidense 3.969.373) (20,00 g) y carbonato de potasio anhidro (12,44 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (189 ml) durante 5 minutos. Se añadió yoduro de metilo (12,8 g) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente con calentamiento suave (baño de aceite a 40ºC) durante 18 horas. Se evaporaron los volátiles a vacío y el residuo se repartió entre mezcla de hexanos (400 ml) y agua (100 ml). La fase de hexanos se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para dar (E)-4-(dimetoximetil)cinamato de metilo como un aceite amarillo pálido (18,98 g, 89%), ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) consistente con la estructura.

Análisis: Calculado para C_{13}H_{16}O_{4}:C, 66,09; H, 6,83. Encontrado: C, 65,96; H, 6,86.

(c) Éster del decaetilenglicol metil éter del ácido 4-formilcinámico

Se agitó una disolución de 4-(dimetoximetil)cinamato de metilo (de la etapa (b), 4,96 g), decaetilenglicol monometil éter (de la etapa (a), 14,87 g) e isopropóxido de titanio (IV) (Aldrich, 1,05 ml) a 110ºC con alto vacío durante 18 horas. El aceite negro resultante se enfrió a 35ºC, se trató con ácido clorhídrico (1N, 24,5 ml) y se extrajo con tolueno (3 x 100 ml). Los extractos combinados se concentraron hasta obtener un aceite oscuro que se cromatografió sobre gel de sílice. El compuesto del título se eluyó con metanol al 10% en cloroformo como un aceite amarillo (4,60 g, 34%), ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 10,54 (s, 1, CHO), 7,98 (m, 4, 4 CH del fenilo), 7,76 (d, J = 16 Hz, 1, CH=), 6,88 (d, J = 16 Hz, 1, CH=), 4,31 (m, 2, CO_{2}CH_{2}), 3,70 (m, 2, OCH_{2}), 3,51 (m, 36, 18 OCH_{2}), 3,25 (s, 3, OCH_{3}).

Análisis: Calculado para C_{31}H_{50}O_{13}.0,65 H_{2}O: C, 537,96; H, 8,05. Encontrado: C, 57,95; H, 7,95.

(d) Éster del decaetilenglicol metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico

El compuesto del título se preparó a partir del 1,3-bis(ciclohexilmetil)-5,6-diaminouracilo por el método de J. Perutmattam, Syn. Commun. 1989, 19: 3367-3370. De la misma forma que en la etapa (d) del ejemplo 1, se convirtió 1,6-amino-1,3-bis(ciclohexilmetil)-5-nitrosouracilo (de la etapa (c) del ejemplo 1, 2,00 g) en 1,3-bis(ciclohexilmetil)-5,6-diaminouracilo, que se combinó luego con el éster del decaetilenglicol monometil éter del ácido 4-formilcinámico (de la etapa (c), 3,62 g) en etanol (50 ml). La mezcla amarilla resultante se concentró y el semisólido amarillo residual se secó por evaporación de varias porciones de etanol absoluto. El semisólido amarillo resultante (intermedio de la base de Schiff) se agitó entonces en dimetoxietano (60 ml) con yodo (1,60 g, 6,31mmoles) a 50ºC (baño de aceite) durante 18 horas. Se añadió una cantidad suficiente de disolución saturada de tiosulfato de sodio a la mezcla de reacción caliente para producir la decoloración total del yodo. La mezcla acuosa se concentró hasta un volumen de 20 ml, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con cloroformo (4 x 50 ml). Luego las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentró para dar un sólido aceitoso que se cromatografió sobre gel de sílice. El compuesto del título se eluyó con metanol al 6% en cloroformo como un aceite amarillo (3,6 g) que se repartió entre cloroformo (150 ml) y agua (50 ml). Se concentró la fase orgánica y el aceite resultante se precipitó en diclorometano por adición de mezcla de hexanos para proporcionar el compuesto del título como un polvo amarillo que se lavó luego con mezcla de hexanos y se secó a vacío a 56ºC (2,57 g, 47%), P.F.: 143-145ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,70 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 6,78 (d, J =16,0 Hz, 1, CH=), 4,29 (m, 2, CO_{2}CH_{2}), 3,92 (d, J = 7,1 Hz, 2, CH_{2}N), 3,78 (d, J = 7,1 Hz, 2, CH_{2}N), 3,69 (4,6 m, 2, CH_{2}O), 3,60-3,35 (m, 36, 18 CH_{2}O), 3,23 (s, 3, CH_{3}), 2,0-1,5 y 1,3-0,9 (ambos br m, 22 total, 2 ciclohexilo).

Análisis: Calculado para C_{49}H_{76}N_{4}O_{14}:C, 62,28; H, 8,10; N, 5,93. Encontrado: C, 62,14; H, 8,06; N, 6,02.

Ejemplo 10 Éster del nonaetilenglicol metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico (a) Nonaetilenglicol monometil éter

Se agitó una mezcla de hexaetilenglicol (Aldrich, 100 g) y bromuro de bencilo (Aldrich, 12 g) en hidróxido de sodio acuoso (50% (peso/peso), 80 ml) a 100ºC (baño de aceite) en corriente de nitrógeno durante 2 horas. Se añadió cloruro de sodio (100 g) a la fase acuosa que se extrajo posteriormente con éter dietílico (6 x 100 ml). Estos extractos de éter se combinaron, se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron para dar el hexaetilenglicol monobencil éter como un aceite (25 g, 20% basado en el glicol), ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,30 (m, 5, 5 CH del fenilo), 4,53 (s, 2, CH_{2} del bencilo), 3,69-3,54 (m, 22, 11 OCH_{2}), 3,06 (br s, 3, OH y CH_{2}O).

Se agitó una disolución de tolueno cloruro de sulfonilo (Aldrich, 38 g) y trietilenglicol monometil éter (Aldrich, 16,4 g) en piridina seca (150 ml) a 0ºC (baño de hielo) durante 4 horas, seguido por 18 horas a temperatura ambiente. La disolución se vertió luego en agua de hielo (500 ml) y se extrajo con dietil éter (3 x 300 ml). Los extractos de éter se combinaron, se lavaron con ácido clorhídrico (3N) y agua, se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron para proporcionar el trietilenglicol metil tosil éter como un aceite incoloro (20,0 g, 62% basado en el glicol), ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 4,11 (t, J = 4,8 Hz, 2, CH_{2}OS), 3,65-3,41 (m, 10, 5 CH_{2}O), 3,32 (s, 3, CH_{3}O) y 2,40 (s, 3, CH_{3} del bencilo).

Se añadió una disolución del hexaetilenglicol monobencil éter anterior (22,3 g) en THF anhidro (100 ml) a una suspensión de NaH al 50% (3,5 g) en THF anhidro (100 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se añadió gota a gota la disolución de trietilenglicol metil tosil éter anterior (22,0 g) en THF (100 ml). La mezcla se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con agua (500 ml) y se extrajo con dietil éter (3 x 300 ml). Los extractos en éter se combinaron, se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron a vacío para dar el nonaetilenglicol bencil metil éter como un aceite (27 g, 88% basado en el glicol), ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,31 (m, 5, 5 CH del fenilo), 4,54 (s, 2, CH_{2} del bencilo), 3,62-3,52 (m, 36, 18 CH_{2}O), 3,35 (s, 3, CH_{3}).

Se agitó una disolución del nonaetilenglicol bencil metil éter anterior (38 g) en metanol (200 ml) con paladio al 10% sobre carbón vegetal (Aldrich, 1,0 g) en atmósfera de hidrógeno a 344,7 kPa (50 psi) en un aparato de Parr durante la noche. Se filtró el catalizador (Celita^{TM}) y el filtrado se concentró a vacío para obtener el nonaetilenglicol monometil éter como un aceite (23 g, 74%), ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 3,67-3,47 (m, 36, 18 OCH_{2}), 3,32 (s, 3, CH_{3}).

Análisis: Calculado para C_{19}H_{40}O_{10}:C, 53,26; H, 9,41. Encontrado: C, 53,25; H, 9,41.

(b) Éster del nonaetilenglicol monometil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico

Se calentó a reflujo una mezcla de ácido 4-formilcinámico (Aldrich, 22,0 g), nonaetilenglicol monometil éter (de la etapa (a), 60,0 g) y ácido toluenosulfónico (Aldrich, 10 g) en mezcla de xilenos secos (600 ml) durante 4 horas (baño de aceite) hasta que se recogieron aproximadamente 2,0 ml (110 mmoles) de agua en una trampa Dean Stark. La mezcla de reacción se concentró luego hasta aproximadamente 100 ml, se enfrió a temperatura ambiente y se pasó a través de una columna de gel de sílice. Se eluyó el éster del nonaetilenglicol metil éter del ácido 4-formilcinámico con cloroformo:acetona (60:40) como un aceite (72 g, 97%), ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 10,01 (s,1, CHO), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,71 (d, J = 16,1 Hz, 1, CH=), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 6,57 (d, J = 16,1 Hz, 1, CH=), 4,37 (m, 2, CO_{2}CH_{2}), 3,77 (m, 2, CH_{2}O), 3,67-3,52 (m, 32, 16 CH_{2}O), 3,35 (s, 3, CH_{3}).

El compuesto del título se preparó a partir del 1,3-bis(ciclohexilmetil)-5,6-diaminouracilo por el método de J. Perutmattam, Syn. Commun. 1989, 19: 3367-3370. De la misma forma que en la etapa (d) del ejemplo 9, se condensó 1,3-bis(ciclohexilmetil)5,6-diaminouracilo (de la etapa (d) del ejemplo 1, 10,4 g) con el nonaetilenglicol monometil éter del ácido 4-formilcinámico anterior (18,0 g) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (20,0 g, 74%), P.F.: 143-145ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,74 (d, J = 16,2 Hz, 1, CH=), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 6,55 (d, J = 15,9 Hz, 1, CH=), 4,40 (m, 2, CO_{2}CH_{2}), 4,08 (d, J = 6,9 Hz, 2, CH_{2}N), 4,00 (d, J = 7,3 Hz, 2, CH_{2}N), 3,80 (m, 2, CH_{2}O), 3,72-3,52 (m, 32, 16, CH_{2}O), 3,35 (s, 3, CH_{3}), 2,05-1,03 (m, 22, 2 ciclohexilo).

Análisis: Calculado para C_{47}H_{72}N_{4}O_{13}: C, 62,65; H, 8,05; N, 6,32, Encontrado: C, 62,40; H, 7,92; N, 6,42,

Ejemplo 11 Éster del polietilenglicol (n = 11,7) metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico

Se agitó a 133 Pa (1 Torr) durante 15 minutos una lechada de ácido (E)-4-[1,3bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]cinámico (de la etapa (d) del ejemplo 1, 5,50 g) en poli(etilenglicol) monometil éter (Aldrich, peso molecular medio 550, 365 g, secado por evaporación de tolueno antes de su utilización) que contenía ácido sulfúrico (0,57 mg). La mezcla de reacción amarilla se agitó luego a 190ºC (baño e aceite) y 133 Pa (1 Torr) durante 3 horas, tiempo durante el que los sólidos se disolvieron dejando una disolución marrón. Después de enfriar a temperatura ambiente, la disolución oscura se vertió en agua (150 ml). La mezcla acuosa se agitó durante 1,5 horas antes de extraerla con diclorometano (3 x 120 ml). Los extractos combinados se lavaron entonces con agua (150 ml) y el pH de la fase acuosa se ajustó a un valor de 6,5 mediante la adición de hidróxido de amonio concentrado. Después de secar (sulfato de sodio), los extractos se concentraron y el aceite resultante se cromatografió sobre gel de sílice en C-18 en fase reversa (EM Separations LiChroprep RP-18). La columna se eluyó con un gradiente de agua-metanol al 30% a metanol puro; el producto bruto se eluyó en metanol puro. Este sólido céreo naranja se cromatografió adicionalmente sobre gel de sílice. El compuesto del título se eluyó en metanol al 1-5% en cloroformo como un sólido céreo amarillo que luego se disolvió en cloroformo y se precipitó mediante la adición de mezcla de hexanos para obtener el compuesto del título como un sólido céreo amarillo claro (6,34 g, 56%), P.F.: 140-143ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,70 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 6,77 (d, J = 16,1 Hz, 1, CH=), 4,28 (m, 2, CO_{2}CH_{2}), 3,92 (d, J = 7,0 Hz, 2, CH_{2}N), 3,78 (d, J = 17,2 Hz, 2, CH_{2}N), 3,70 (m, 2, CH_{2}O), 3,6-3,35 (m, aprox. 42, aprox. 10,5 CH_{2}CH_{2}O), 3,23 (s, 3, CH_{3}), 2,0-1,5 y 1,3-0,9 (ambos br m, 22 total, 2 ciclohexilo).

Analítica: Calculado para C_{29}H_{36}N_{4}O_{4} (C_{2}H_{4}O) 11,6 \cdot 0,4 H_{2}O: C, 61,30; H, 8,20; N, 5,48. Encontrado: C, 61,24; H, 8,26; N, 5,54.

Ejemplo 12 Hexaetilenglicol éster del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico (a) Hexaetilenglicol éster del ácido 4-formilcinámico

Se agitaron (E)-4-(dimetoximetil)cinamato de metilo (de la etapa (b) del ejemplo 9, 16,1 g, 68,1 mmoles) e isopropóxido de titanio (Aldrich, 6,34 g) en un exceso de hexaetilenglicol mono(tetrahidropiranil) éter (J. W. Cornforth, E. D. Morgan, K. T. Potts, R. J. W. Rees, Tetrahedron 1973, 29: 1659-1667, 52,76 g) a temperatura ambiente durante 3 días. La disolución se agitó luego a vacío de 267 Pa (2 Torr) a 120ºC durante 4 horas. Después de que la disolución se enfriara a 32ºC, se añadió ácido clorhídrico (1N, 80 ml, 80 mmoles). La disolución acuosa resultante se agitó durante 1,5 horas a 32-40ºC antes de diluirla con agua (10 ml). La disolución se agitó durante 30 minutos adicionales antes de añadir otra porción de 10 ml de agua. Después de 2,5 horas, la disolución se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con tolueno (3 x 100 ml). Los extractos en tolueno se combinaron, se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron hasta obtener un aceite (33,81 g) que se cromatografió sobre gel de sílice. El compuesto del título se eluyó con metanol al 10% en acetato de etilo y se secó por evaporación del etanol para obtener el compuesto del título como un sólido céreo amarillo (8,80 g, 29%) ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 10,06 (s, 1, CHO), 7,98 (m, 4, 4 CH del fenilo), 7,77 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 6,88 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 4,60 (m, 1, OH), 4,31 (m, 2, CO_{2}CH_{2}), 3,71 (m, 2, CH_{2}O), 3,51 (m, 20, 10 CH_{2}O).

Análisis: Calculado para C_{22}H_{32}O_{9} \cdot 0,35 H_{2}O \cdot 0,25 C_{2}H_{6}O: C, 58,97; H, 7,52; Encontrado: C, 58,43; H, 7,40.

(b) Hexaetilenglicol éster del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico

El compuesto del título se preparó a partir del 1,3-bis(ciclohexilmetil)-5,6-diaminouracilo por el método de J. Perutmattam, Syn. Commun. 1989, 19: 3367-3370. De la misma forma que en la etapa (d) del ejemplo 9, se condensó 1,3-bis(ciclohexilmetil)-5,6-diaminouracilo (de la etapa (d) del ejemplo 1, 7,68 g) con el hexaetilenglicol éster del ácido 4-formilcinámico (de la etapa (a), 10,52 g) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (8,0 g, 45%), P.F.: 165-168ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,78 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 6,80 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 4,60 (m, 1, OH), 4,30 (m, 2, CO_{2}CH_{2}), 3,93 (d, J = 6,9 Hz, 2, CH_{2}N), 3,80 (d, J = 7,2 Hz, 2, CH_{2}N), 3,71 (m, 2, CH_{2}O), 3,65-3,40 (m, 20, 10 CH_{2}O), 2,1-1,5 y 1,6-0,9 (ambos br m, 22 total, 2 ciclohexilo).

Análisis: Calculado para C_{40}H_{58}N_{4}O_{10} \cdot 0,9 H_{2}O: C, 62,30; H, 7,82; N, 7,27. Encontrado: C, 62,33; H, 7,80; N, 7,26.

Ejemplo 13 Éster del polietilenglicol (n = 23,9) metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico (a) (E)-1,3-Bis(ciclohexilmetil)-8-(4-(2-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)vinil)fenil)-9H-purin-2,6(1H,3H)-diona

Una lechada de ácido (E)-4-[1,3 bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]cinámico (de la etapa (d) del ejemplo 1, 2,97 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (50 ml) se calentó brevemente casi a reflujo en atmósfera de nitrógeno. Se añadió entonces N,N'-carbonildiimidazol (Lancaster Synthesis, 1,17 g) a la lechada de color amarillo pálido que se diluyó y se volvió naranja a medida que se desprendía un gas. En minutos la lechada se puso amarillo brillante y se espesó a medida que se formaba un sólido amarillo. La mezcla se agitó durante 18 horas, se diluyó con diclorometano (30 ml) y se filtró. La torta de filtrado de color amarillo brillante se lavó con diclorometano (30 ml) y se secó parcialmente al aire. El sólido húmedo se secó luego a 13 Pa (0,1 Torr) y 40ºC para obtener la (E)-1,3-bis(ciclohexilmetil)-8-(4-(2-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)vinil)fenil)-9H-purin-2,6(1H,3H)diona como un polvo amarillo (3,25 g, 96%), P.F.: 310ºC (dec); ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 8,74 (s, 1, CH del imidazol), 8,20 (d, J = 8,9 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 8,06 (d, J =7,7 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 8,03 (d, J = 14,8 Hz, 1, CH=), 7,93 (s, 1, CH del imidazol), 7,72 (d, J = 15,7 Hz, 1, CH=), 7,14 (s, 1, CH del imidazol), 3,92 (d, J = 7,0 Hz, 2, CH_{2}N), 3,77 (d, J = 7,4 Hz, 2, CH_{2}N), 2,00-1,50 y 1,25-0,90 (ambos br m, 22 total, 2 ciclohexilo).

Análisis: Calculado para C_{31}H_{36}N_{6}O_{3} 0,35 C_{3}H_{7}NO: C, 67,98; H, 6,84; N, 15,71. Encontrado: C, 67,93; H, 6,67; N, 15,92.

(b) Éster del polietilenglicol (n = 23,9) metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico

Una lechada de (E)-1,3-bis(ciclohexilmetil)-8-(4-(2-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)vinil)fenil)-9H-purin-2,6(1H,3H)-diona (de la etapa (a), 2,25 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (50 ml) se calentó a 60ºC (baño de aceite) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió poli(etilenglicol) monometil éter (Shearwater Polymers, peso molecular medio 1.100, 4,80 g, secado por evaporación del tolueno antes de su utilización) a la lechada amarillo brillante, seguido por 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (Aldrich, 658 ml). La adición de la base produjo una mezcla de reacción de color rojo oscuro y produjo la disolución casi completa del acil-imidazol. La mezcla roja se agitó a 60ºC durante 2,5 días, tiempo durante el que los sólidos se disolvieron. El pH de la disolución de color rojo claro se ajustó entonces a un valor de 5 por adición de ácido sulfúrico. Los volátiles se eliminaron de la disolución de color amarillo claro a 32 Pa (0,24 Torr) y 47ºC para obtener un aceite amarillo (11,37 g) que se cromatografió sobre gel de sílice en C-18 en fase reversa (EM Separations LiChroprep RP-18). La columna se eluyó con un gradiente de agua-metanol al 40% a metanol puro; el producto bruto se eluyó con metanol puro para obtener un sólido amarillo (10,25 g) que se cromatografió adicionalmente sobre gel de sílice. El compuesto del título se eluyó con metanol al 4-10% en diclorometano como un cristal amarillo pálido (5,73 g, 92%) que se trituró en mezcla de hexanos para obtener un sólido céreo amarillo, P.F.: 97-98ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,72 (d, J = 15,8 Hz, 1, CH=), 6,79 (d, J =15,9 Hz, 1, CH=), 4,30 (m, 2, CO_{2}CH_{2}), 3,94 (d, J = 7,0 Hz, 2, CH_{2}N), 3,80 (d, J = 7,8 Hz, 2, CH_{2}N), 3,70 (m, 2, CH_{2}O), 3,57-3,41 (m, aprox. 88, aprox. 44 CH_{2}O), 3,25 (s, 3, CH_{3}), 2,0-1,5 y 1,3-0,9 (ambos br m, 22 total, 2 ciclohexilo).

Analítica: Calculado para C_{29}H_{36}N_{4}O_{4} (C_{2}H_{4}O)_{23\text{.}4} \cdot 0,30H_{2}O: C, 59,02; H, 8,53; N, 3,58. Encontrado: C, 59,05; H, 8,57; N, 3,62.

Ejemplo 14 Éster del polietilenglicol (n = 41,5) metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico

De la misma forma que en el ejemplo 13, se acopló la (E)-1,3-bis(ciclohexilmetil)-8-(4-(2-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)vinil)fenil)9H-purin-2,6(1H,3H)-diona (de la etapa (a) del ejemplo 13, 2,16 g) con poli(etilenglicol) monometil éter (Aldrich, peso molecular medio 2.000, 9,60 g) para obtener el compuesto del título como un polvo amarillo (6,80 g, 76%), P.F.: 56-64ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) S: 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,72 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 6,80 (d, J = 16,1 Hz, 1, CH=), 4,30 (m, 2, CO_{2}CH_{2}), 3,70-4,00 (m, 6, 2 CH_{2}N, y CH_{2}O), 3,70-3,40 (m, aprox. 160, aprox. 80 CH_{2}O), 3,25 (s, 3, CH_{3}), 2,0-15 y 1,3-0,9 (ambos br m, 22 total, 2 ciclohexilo).

Análisis: Calculado para C_{29}H_{36}N_{4}O_{4} (C_{2}H_{4}O)41,5: C, 57,67; H, 8,73; N, 2,40. Encontrado: C, 57,51; H, 8,51; N, 2,31.

Ejemplo 15 Éster del polietilenglicol (n = 15) metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico

De la misma forma que en el ejemplo 13, se acopló la (E)-1,3-bis(ciclohexilmetil)-8-(4-(2-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)vinil)fenil)9H-purin-2,6(1H,3H)-diona (de la etapa (a) del ejemplo 13, 2,16 g, 3.84 mmoles) con poli(etilenglicol) monometil éter (Aldrich, peso molecular medio 750, 3,30 g, 4,40 mmoles) para obtener el compuesto del título como un sólido céreo amarillo (3,30 g, 74%), P.F.: 124-125ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,72 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 6,80 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 4,31 (m, 2, CO_{2}CH_{2}), 3,94 (m, 2, CH_{2}N), 3,80 (m, 2, CH_{2}N), 3,70 (m, 2, CH_{2}O), 3,6-3,4 (m, aprox. 58, aprox. 29 CH_{2}O), 3,25 (s, 3, CH_{3}), 1,8-1,5 y 1,3-0,9 (ambos br m, 22 total, 2 ciclohexilo).

Análisis: Calculado para C_{29}H_{36}N_{4}O_{4} (C_{2}H_{4}O)_{15} \cdot 0,5H_{2}O: C, 57,67; H, 8,73; N, 2,40. Encontrado: C, 57,51; H, 8,51; N, 2,31.

Ejemplo 16 Polietilenglicol (n = 32,2) éster del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico

Se añadió (E)-1,3-bis(ciclohexilmetil)-8-(4-(2-(1H-imidazol-1-ilcarbonil) vinil)fenil)-9H-purin-2,6(1H,3H)-diona (de la etapa (a) ejemplo 13, 1,69 g) a poli(etilenglicol) fundido (Aldrich, peso molecular medio 1.500, 90,0 g, 60,0 mmoles, secado por evaporación de tolueno antes de su utilización) en atmósfera de nitrógeno. La lechada amarilla se diluyó con N,N-dimetilformamida anhidra (40 ml) y se calentó a 60ºC (baño de aceite). Se añadió entonces 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (Aldrich, 494 ml) produciendo una mezcla de reacción rojo oscuro y produciendo la disolución casi completa del acilimidazol. La mezcla se agitó a 60ºC durante 16,5 horas, tiempo durante el que todos los sólidos se disolvieron. El pH de la disolución naranja se ajustó entonces a 5 por adición de ácido sulfúrico. Los volátiles se eliminaron de la disolución amarilla resultante a 93 Pa (0,7 Torr) y 50ºC y el aceite residual naranja se cromatografió sobre gel de sílice en C-18 en fase reversa (EM Separations LiChroprep RP-18). La columna se eluyó con un gradiente de agua-metanol al 40% a metanol puro; el producto bruto se eluyó con metanol puro para obtener una película amarilla (8,50 g) que se cromatografió adicionalmente sobre gel de sílice. El compuesto del título se eluyó con metanol al 6-15% en diclorometano como un cristal amarillo pálido (5,83 g) que se trituró en mezcla de hexanos para obtener un sólido céreo amarillo (4,773 g, 83%), P.F.: 83-84ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 13,92 (s, 1 NH), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,68 (d, J = 15,7 Hz, 1, CH=), 6,76 (d, J = 16,1 Hz, 1, CH=), 4,56 (t, J = 5,5 Hz, 1, OH), 4,26 (m, 2, CO_{2}CH_{2}), 3,90 (d, J = 7,3 Hz, 2, CH_{2}N), 3,76 (d, J = 6,9 Hz, 2, CH_{2}N), 3,66 (m, 2, CH_{2}O), 3,6-3,2 (m, aprox. 120, aprox. 60 CH_{2}O), 2,0-1,5 y 1,3-0,8 ambos br m, 22 total, 2 ciclohexilo).

Analítica: Calculado para C_{28}H_{34}N_{4}O_{4} (C_{2}H_{4}O)_{32\text{.}2} \cdot 0,2 H_{2}O: C, 58,02; H, 8,60; N, 2,93. Encontrado: C, 58,01; H, 8,59; N, 2,92.

Ejemplo 17 Polietilenglicol (n = 18,9) éster del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico

De la misma forma que en el ejemplo 16, se acopló la (E)-1,3-bis(ciclohexilmetil)-8-(4-(2-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)vinil)fenil)9H-purin-2,6(1H,3H)-diona (de la etapa (a) del ejemplo 13, 1,69 g) con poli(etilenglicol) (Aldrich, peso molecular medio 1.000, 60,0 g) para obtener el compuesto del título como un sólido céreo (2,747 g, 85%), P.F.: <40ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 13,88 (s, 1, NH), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,66 (d, J = 16,1 Hz, 1, CH=), 6,73 (d, J = 16,1 Hz, 1, CH=), 4,55 (t, J = 5,5 Hz, 1, OH), 4,26 (m, 2, CO_{2}CH_{2}), 3,87 (d, J = 6,9 Hz, 2, CH_{2}N), 3,74 (d, J = 7,0 Hz, 2, CH_{2}N), 3,66 (m, 2, CH_{2}O), 3,6-3,3 (m, aprox. 88, aprox. 40 CH_{2}O, superpuesto H_{2}O), 2,1-1,5 y 1,3-0,9 (ambos br m, 22 total, 2 ciclohexilo).

Analítica: Calculado para C_{28}H_{34}N_{4}O_{4} (C_{2}H_{4}O)18.9 \cdot 1,2 H_{2}O: C, 58,77; H, 8,39; N, 4,17. Encontrado: C, 58,77; H, 8,28; N, 4,10.

Ejemplo 18 Polietilenglicol (n = 13) éster del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico

De la misma forma que en el ejemplo 16, se acopló la (E)-1,3-bis(ciclohexilmetil)-8-(4-(2-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)vinil)fenil)9H-purin-2,6(1H,3H)-diona (de la etapa (a) del ejemplo 13, 5,553 g) con poli(etilenglicol) (Dow, peso molecular medio 600, 121,0 g) para obtener el compuesto del título como un sólido céreo amarillo (6,94 g, 64%), P.F.: 142-143ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2, 2 CH del fenilo), 7,72 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 6,79 (d, J =16,0 Hz, 1, CH=), 4,58 (t, J = 5,3 Hz, OH), 4,30 (m, 2, CO_{2}CH_{2}), 3,94 (d, J = 7,2 Hz, 2, CH_{2}N), 3,80 (d, J = 7,0 Hz, 2, CH_{2}N), 3,70 (m, 2, CH_{2}O), 3,61-3,42 (m, aprox. 48, aprox. 24 CH_{2}O), 2,0-1,5 y 1,3-0,9 (ambos br m, 22 total, 2 ciclohexilo).

Analítica: Calculado para C_{28}H_{34}N_{4}O_{4} (C_{2}H_{4}O)_{13} \cdot 1 H_{2}O: C, 59,98; H, 8,20; N, 5,18. Encontrado: C, 59,96; H, 8,18; N, 5,13.

Ejemplo 19 Éster del nonaetilenglicol monometil éter del ácido 3-{4-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-ilfenil}propiónico

Se agitó una disolución del éster del nonaetilenglicol monometil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico (de la etapa (b) del ejemplo 10, 200 mg) en isopropanol (50ml) en atmósfera de H_{2} a 2,0 kPa (0,2 bares) en presencia de paladio al 10% sobre carbón vegetal activado (Aldrich, 40 mg) en un hidrogenador Büchi Pressflow durante 23 horas. El catalizador se filtró (Celita^{TM}) y los volátiles se evaporaron a vacío. Se evaporó el cloroformo (5 x 10 ml) del residuo aceitoso, el cual, después de secarlo (0,2 mm de Hg, 50ºC) permitió obtener el compuesto del título como un sólido céreo amarillo (165 mg, 83%), P.F.: 85-86ºC, ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) consistente con la estructura.

Análisis: Calculado para C_{47}H_{74}N_{4}O_{13}C, 62,51; H, 8,26; N, 6,21. Encontrado: C, 62,39; H, 8,27; N, 6,27.

Ejemplo 20 Éster del nonaetilenglicol metil éter del ácido 3-{4[1,3-bis(ciclohexilmetil-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]fenil}propiónico (a) Etil éster del ácido 3-{4[1,3-bis(ciclohexilmetil-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]fenil}-2,3-dibromopropiónico

Se añadió una disolución de 0,64 g (4,0 mmoles) de bromo en 10 ml de cloroformo a una disolución agitada de 1,90 g (3,66 mmoles) de éster del éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico en 25 ml de cloroformo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente y luego se evaporó el disolvente para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. (2,5 g, 100%) ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,31 (d, J = 8,4 Hz, CH del fenilo, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, CH del fenilo, 2H), 5,40 (d, J = 11,7 Hz, CHBr, 1H), 4,83 (d, J = 11,7 Hz, CHBr, 1H), 4,38 (q, J = 7,3 Hz, CO_{2}CH_{2}, 2H), 4,08 (d, J = 7,2 Hz, CH_{2}N, 2H), 4,03 (d, J = 7,3 Hz, CH_{2}N, 2H), 2,04 (m, CH del c-hexilo, 1H), 1,89 (m, CH del c-hexilo, 1H), 1,5-1,8 (m, CH_{2} del c-hexilo, 10 H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, CH_{3} terminal, 3H), 1,0-1,3 (m, CH_{2} del c-hexilo, 10 H).

(b) Ácido 3-{4[1,3 bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]fenil}propiónico

Se añadieron 2,8 g (4,1 mmoles) de etil éster del ácido 3-{4-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]fenil}-2,3-dibromo-propiónico (parte (a) de este ejemplo) a 56 ml de t-butóxido de potasio 1M en t-butanol (Aldrich) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas, y luego se añadió agua. La disolución se agitó durante una hora adicional y luego se añadió 1 g de carbón vegetal en 250 ml de agua. La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se filtró. El filtrado se acidificó con ácido clorhídrico concentrado (pH = 1) y luego la suspensión resultante se agitó durante 15 minutos, se filtró y luego se lavó con 3 x 50 ml de agua. El sólido se secó a presión reducida para dar 1,63 g (81%) del compuesto del título; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 8,15 (d, J = 8,0 Hz, CH del fenilo, 2H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, CH del fenilo, 2H), 3,87 (d, J = 6,6 Hz, CH_{2}N, 2H), 3,74 (d, J = 6,8 Hz, CH_{2}N, 2H), 1,88 (br s, CH del c-hexilo, 1H), 1,4-1,8 (m, CH del c-hexilo, CH_{2}, 11H), 0,8-1,2 (m, CH_{2} del c-hexilo, 10 H); MS (ES^{-}): 487 (M-1), 443 (M-1-CO_{2}).

(c) Éster del nonaetilenglicol metil éter del ácido 3-{4[1,3-bis(ciclohexilmetil-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]fenil}propiónico

Se añadió una disolución de 324 mg (2,0 mmoles) de 1,1-carbonildiimidazol en 10 ml de acetonitrilo a una disolución agitada de 650 g (1,33 mmoles) de ácido 3-{4-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]fenil}propiónico en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla se agitó durante 4 horas, luego se añadieron 40 ml de acetonitrilo y la suspensión se agitó durante 30 minutos adicionales y se filtró. El sólido se lavó con 2 x 10 ml de acetonitrilo, se secó durante la noche a presión reducida y luego se mezcló con 10 ml de dimetilformamida anhidra. Se añadió nonaetilenglicol monometil éter (857 mg) a la suspensión y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (300 \mul) y la disolución roja se agitó a temperatura ambiente durante una hora y luego a 40ºC durante una hora adicional. La disolución se enfrió a 20ºC, se añadieron 100 ml de cloruro de metileno y se ajustó el pH a 5 con hidrógenosulfato de potasio 1M. Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con 2 x 20 ml de cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y luego se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/etanol (9:1) como eluyente para obtener 105 mg (9%) del compuesto del título; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,27 (d, J = 8,3 Hz, CH del fenilo, 2H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, CH del fenilo, 2H), 4,41 (t, J = 4,6 Hz, CO_{2}CH_{2}, 2H), 4,06 (d, J = 7,3 Hz, CH_{2}N, 2H), 3,97 (d, J = 7,2 Hz, CH_{2}N, 2H), 3,78 (t, J = 4,8 Hz, CH_{2}O, 2H), 3,6-3,7 (m, 15 CH_{2}, 30 H), 3,52 (m, CH_{2}O, 2H), 3,34 (s, OCH_{3}, 3H), 2,04 (m, CH del c-hexilo, 1H), 1,85 (m, CH del c-hexilo, 1H), 1,6-1,8 (m, CH del c-hexilo, CH_{2}, 10H), 1,0-1,2 (m, CH_{2} del c-hexilo, 10 H). MS (FAB+): 899 (M+1), 921 (M+Na).

Ejemplo 21 (E)-Éster del nonaetilenglicol metil éter del ácido (E)-3[1,3-bis(ciclohexilmetil-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]cinámico (a) Ácido (E)-3-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]-cinámico

De la misma manera que en la parte (d) del ejemplo 1, se redujo 1,6-amino 1,3-bis(ciclohexilmetil)-5-nitrosouracilo (de la etapa (c) del ejemplo 1, 2,79 g, 8,00 mmoles) a 1,3-bis(ciclohexilmetil)-5,6-diaminouracilo y se condensó con ácido 3-formilcinámico (T. Higa, A. J. Krubsack, J. Org. Chem. 1975, 40: 3037-3045, 1,424 g) para dar ácido (E)-3-[1,3-bis(ciclohexilmetil)1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]cinámico como un sólido blanquecino (1,947 g, 49%), P.F.: 350ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) consistente con la estructura.

Análisis: Calculado para C_{28}H_{34}N_{4}O_{4} \cdot 0,10 H_{2}O: C, 68,30; H, 7,00; N, 11,38. Encontrado: C, 68,33; H, 6,93; N, 11,34.

(b) Éster del nonaetilenglicol metil éter del ácido (E)-3[1,3-bis(ciclohexilmetil-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]cinámico

Una lechada de ácido (E)-3-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]cinámico (de la etapa (a), 0,50 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) se calentó brevemente casi a reflujo en atmósfera de nitrógeno. Luego se añadió N,N-carbonildiimidazol (Aldrich, 0,202 g, 1,22 mmoles ) a la lechada de color amarillo pálido que se diluyó y se volvió naranja a medida que se desprendía un gas. En minutos la lechada se puso amarillo brillante y se espesó a medida que se formaba un sólido amarillo. La mezcla se agitó durante 18 horas, se diluyó con diclorometano (30 ml) y se filtró. El sólido amarillo brillante se lavó con diclorometano (30 ml) y se secó a 40ºC para obtener la (E)-1,3-bis(ciclohexilmetil)-8-(3-(2-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)vinil)fenil)-9H-purin-2,6(1H,3H)-diona como un polvo amarillo (0,403 g). A una mezcla de este compuesto (0,40 g, 0,74 mmoles) y nonaetilenglicol monometil éter, (parte (a) del ejemplo 10, 0,350 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (Aldrich, 0,112 g). La disolución resultante se agitó a 55ºC durante 20 horas. La disolución se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó el pH a 7 por adición de HCl 1N. Se añadió cloroformo (50 ml) y la disolución se lavó con agua (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida. El sólido céreo residual se cromatografió sobre gel de sílice eluída con metanol/cloroformo al 10% para dar el éster del nonaetilenglicol metil éter del ácido (E)-3-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]cinámico como un sólido céreo blanco (0,421 g, 63%); ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 8,53 (s, 1, CH del arilo), 8,13 (d, J = 7,7, 1, CH del arilo), y 7,80 (d, J = 8,5, 1, CH del arilo), 7,71 (d, J = 16, 1, CH=) 7,58, (m, 1, CH del arilo), 6,78, (d, J = 15,9, 1, CH=) 4,28 (m,2, CH_{2}O), 3,91, (d, J = 7,2, 2,CH_{2}N), 3,77 (d, J = 7,2, CH_{2}N), 3,68 (m, 2, CH_{2}O), 3,70-3,40 (m, 32, 16 CH_{2}), 3,21 (s, 3, CH_{3}), 2,1-1,6 y 1,4-1,0 (m, 22, CH_{2} y CH del ciclo-
hexilo).

Análisis: Calculado para C_{47}H_{72}N_{4}O_{13}: C, 62,65; H, 8,05; N, 6,22, Encontrado: C, 62,57; H, 7,83; N, 6,50.

Ejemplo 22 Amida del nonaetilenglicol metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico (a) 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26-nonaoxo-octacosil-28-amina

Se añadió hidruro de sodio (8,6 g, 344 mmoles al 95%) a una disolución de hexaetilenglicol (Aldrich, 100 g) en tetrahidrofurano anhidro (1.000 ml) a 15ºC. La mezcla resultante se agitó mientras volvía a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió gota a gota bromuro de bencilo (Aldrich, 59,9 g) durante 1 hora y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con dietil éter (3 x 350 ml). Los extractos en dietil éter combinados se lavaron con agua (2 x 100 ml). Las fases acuosas combinadas se saturaron con cloruro de sodio y se extrajeron con cloruro de metileno (4 x 400 ml). Las fases de cloruro de sodio combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado (200 ml) y se secaron (sulfato de magnesio). La eliminación de los volátiles a presión reducida permitió obtener el hexaetilenglicol monobencil éter (80,5 g, 64%); ^{1}H-NMR idéntico al descrito en la parte (a) del ejemplo 10. Se añadió una disolución del hexaetilenglicol monobencil éter (80,0 g) en THF anhidro (750 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (95%, 5,4 g) en tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se añadió una disolución de trietilenglicol metil tosil éter (preparado como se ha descrito en la parte (a) del ejemplo 1, 68,4 g) en THF (100 ml) y se mantuvo el reflujo durante 24 horas adicionales. La mezcla se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se añadió hidruro de sodio adicional (2,5 g) y se mantuvo el reflujo durante 24 horas adicionales. La mezcla se enfrió (baño de hielo), se extinguió con agua (2 l) y se extrajo con dietil éter (2 x 200 ml). La fase acuosa se lavó con cloruro de metileno (2 x 250 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron hasta obtener un aceite marrón que se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice lavada con cloruro de metileno. Se evaporó el cloruro de metileno para obtener el nonaetilenglicol bencil metil éter como un aceite (63,1 g, 57%), ^{1}H-NMR (DMSC)-d_{6}) \delta: 7,23 (m, 5, 5 CH del fenilo), 4,38 (s, 2, CH_{2} del bencilo), 3,50-3,30 (m, 36, 18 CH_{2}O), 3,13 (s, 3, CH_{3}).

Se agitó una disolución de nonaetilenglicol bencil metil éter (10 g, 19,3 mmoles) en etanol (200 ml) con paladio al 10% sobre carbón vegetal activado (Aldrich, 1,0 g) en atmósfera de hidrógeno a 344,7 kPa (50 psi) en un aparato de Parr durante 3 horas. Se filtró el catalizador (Celita^{TM}), y el filtrado se concentró a vacío y se secó por evaporación del tolueno para proporcionar el nonaetilenglicol monometil éter como un aceite (8,17 g, 99%), ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 4,56 (t, 1OH), 3,60-3,35 (m, 36, 18OCH_{2}), 3,22 (s, 3CH_{3}).

Se añadió cloruro de toluenosulfonilo (1,35 g) a una disolución de nonaetilenglicol monometil éter (2,0 g, 4,7 mmoles) en piridina (15 ml) a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se enfrió a 0ºC y se ajustó a pH 2 por adición de HCl 12N. Se añadió agua (200 ml) y la disolución se lavó con cloruro de metileno (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron para proporcionar nonaetilenglicol metil tosil éter como un aceite incoloro (2,7 g); ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 7,85 y 7,55 (2d, 4, C_{6}H_{4}), 4,18 (m, 2, CH_{2}OTos), 3,7-3,45 (m 34, 17CH_{2}), 3,2 (s, 3, OCH_{3}) 2,40 (s, 3,
CH_{3}).

Se añadió azida de sodio (Aldrich, 0,35 g) y yoduro de sodio (Aldrich, 20 mg) a una disolución de nonaetilenglicol metil tosil éter (2,6 g, 4,42 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 ml). La disolución se mantuvo a reflujo durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con cloroformo (50 ml). Esta disolución se lavó con agua (2 x10 ml) y la fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se concentró hasta obtener un aceite incoloro (2,25 g). El aceite se disolvió en etanol (100 ml) y se agitó con paladio al 10% sobre carbono (Aldrich, 200 mg) en atmósfera de hidrógeno a 103,4 kPa (15 psi) durante 48 horas en un aparato de hidrogenación de Buchi. Se eliminó el catalizador por filtración (Celita^{TM}) y el disolvente se evaporó para dar 2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-octacosil-28-amina como un aceite incoloro (1,59 g, 77%); ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 3,60-3,40 (m, 36, 18CH_{2} y NH_{2}), 3,20 (3, CH_{3}); MS (CI) 428 (100%, M+1).

(b) Amida del nonaetilenglicol metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico

A una mezcla de (E)-1,3-bis(ciclohexilmetil)-8-(4-(2-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)vinil)fenil)-9H-purin-2,6 (1H,3H)-diona (parte (a) del ejemplo 13), (0,5 g, 0,92 mmoles) y 2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-octacosil28-amina (parte (a) de este ejemplo, 0,43 g, 1,0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (Aldrich, 0,168 g). La disolución roja resultante se agitó a 55ºC durante 18 horas. Se añadió amina adicional (0,43 g) y se continuó el calentamiento durante 20 horas adicionales. La disolución resultante se enfrió a temperatura ambiente y el pH se ajustó a 7,0 por adición de ácido clorhídrico 1N. Se añadió agua (25 ml) y la disolución se lavó con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida. Se eluyó el compuesto del título por cromatografía sobre gel de sílice con metanol-cloroformo al 10%. Por evaporación de los disolventes se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo. (64 mg, 8%); ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 8,24 (t, 1, NH), 8,15 (d, J = 8,4, 2, 2 CH del arilo), 7,69 (d, J = 8,3, 2, 2 CH del arilo), 7,47 (d, J = 15,5, 1, CH=), 6,75 (d, J =15,8, 1, CH=), 3,92 (d, J = 7,1, 2, CH_{2}N), 3,78 (d, J = 7,2, 2, CH_{2}N), 3,6-3,3 (m, 36, 18 CH_{2}), 3,23 (s, 3, CH_{3}), 2,0-1,5 y 1,25-0,95 (ambos m, 22, CH_{2} y CH del ciclohexilo).

Análisis: Calculado para C_{47}H_{73}N_{5}O_{12} \cdot 0,85 H_{2}O: C, 61,67; H, 8,22; N, 7,65, Encontrado: C, 61,66; H, 8,07; N, 7,67.

Ejemplo 23 Éster del nonaetilenglicol metil éter del ácido (E)-3[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]benzoico (a) Ácido (E)-3-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]-benzoico

Se preparó 1,3-bis(ciclohexilmetil)-5,6-diaminouracilo como en la parte (d) del ejemplo 1 por reducción de 1,6-amino-1,3-bis(ciclohexilmetil)-5-nitrosouracilo (2,00 g) e inmediatamente se condensó con ácido 3-formilbenzoico (Aldrich, 1,424 g) por el método de J. Perumattam (Synthetic Commun. 1989,19: 3367-3370) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (2,27 g, 85%), P.F. >250ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) consistente con la estruc-
tura.

Análisis: Calculado para C_{26}H_{32}N_{4}O_{4}: C, 67,22; H, 6,94; N, 12,06. Encontrado: C, 67,10; H, 6,97; N, 12,04.

(b) Éster del nonaetilenglicol metil éter del ácido (E)-3[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]benzoico

Una lechada de ácido (E)-3-[1,3 bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]benzoico (de la parte (a) de este ejemplo, 0,500 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) se calentó brevemente casi a reflujo en atmósfera de nitrógeno. Luego se añadió N,N-carbonildiimidazol (Aldrich, 0,213 g, mmoles) a la lechada de color amarillo pálido que se diluyó y se volvió naranja a medida que se desprendía un gas. En pocos minutos la lechada se volvió amarillo brillante y precipitó un sólido amarillo. La mezcla se agitó durante 18 horas, se diluyó con diclorometano (30 ml) y se filtró. El sólido se lavó con diclorometano (30 ml) y se secó a 40ºC para obtener (E)-1,3-bis(ciclohexilmetil)-8-[3-(2-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)vinil)fenil]-9H-purin-2,6(1H,3H)-diona como un polvo amarillo (0,46 g). Se agitó a reflujo durante 20 horas una mezcla de este sólido (0,45 g), nonaetilenglicol monometil éter, (de la parte (a) del ejemplo 10, 0,393 g) y carbonato de potasio anhidro (0,242 g) en acetonitrilo (10 ml). Se añadió cloroformo (50 ml) y se lavó la disolución con HCl 1N, (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se cromatografíó sobre gel de sílice. Por elución con metanol-cloroformo al 10% y evaporación de los disolventes se obtuvo el éster del nonaetilenglicol metil éter del ácido (E)-3-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]benzoico como un sólido céreo blanco (0,262 g, 38%); ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 8,79 (s) y 8,43 (d, J = 7,9), 8,11 (d, J = 8,0), y 7,57 (m, cada uno 1, C_{6}H_{4}), 4,50 (m, 2, CH_{2}O), 3,99 (d, J = 7,1, 2, CH_{2}N), 3,83 (m, 4, CH_{2}N y CH_{2}O), 3,70-3,40 (m, 32, 16 CH_{2}), 3,28 (s, 3, CH_{3}), 2,1-1,6 y 1,4-1.0 (ambos m, 22, CH_{2} y CH del ciclohexilo).

Análisis: Calculado para C_{45}H_{70}N_{4}O_{13} \cdot 0,52 H_{2}O: C, 61,05; H, 8,10; N, 6,33. Encontrado: C, 61,05; H, 8,09; N, 6,25.

Ejemplo 24 Éster del nonaetilenglicol metil éter del ácido (E)-4[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]benzoico (a) Ácido (E)-4-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]-benzoico

Se preparó 1,3-bis(ciclohexilmetil)-5,6-diaminouracilo como en la parte (d) del ejemplo 1 por reducción de 1,6-amino-1,3-bis(ciclohexilmetil)-5-nitrosouracilo (1,00 g) e inmediatamente se condensó con ácido 4-formilbenzoico (Aldrich, 1,424 g) por el método de J. Perumattam (Synthetic Commun. 1989,19: 3367-3370) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (720 mg, 54%), P.F. >300ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) consistente con la estruc-
tura.

Análisis: Calculado para C_{26}H_{32}N_{4}O_{4}: C, 67,23; H, 6,94; N, 12,06. Encontrado: C, 67,29; H, 6,98; N, 12,02.

(b) Éster del nonaetilenglicol metil éter del ácido (E)-4[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]benzoico

Una lechada de ácido (E)-4-[1,3 bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]benzoico (de la parte (a) de este ejemplo, 0,50 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) se calentó brevemente casi a reflujo en atmósfera de nitrógeno. Se añadió entonces N,N-carbonildiimidazol (Aldrich, 0,211 g) a la lechada de color amarillo pálido que se diluyó y se volvió naranja a medida que se desprendía un gas. En minutos la lechada se puso amarillo brillante y se espesó a medida que se formaba un sólido amarillo. La mezcla se agitó durante 18 horas, se diluyó con diclorometano (30 ml) y se filtró. El sólido amarillo brillante se lavó con diclorometano (30 ml) y se secó a 40ºC para obtener la (E)-1,3-bis(ciclohexilmetil)-8-[3-(2-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)vinil)fenil]-9H-purin-2,6(1H,3H)-diona como un polvo amarillo (0,32 g). Se mantuvo a reflujo durante 20 horas una mezcla de esta muestra (0,32 g), nonaetilenglicol monometil éter (de la parte (a) del ejemplo 10, 0,277 g) y carbonato de potasio anhidro (0,170 g) en acetonitrilo (10 ml). Se añadió cloroformo (50 ml) y se lavó la disolución con HCl 1N, (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se eluyó de una columna de gel de sílice con metanol-cloroformo al 10%. Por evaporación de los disolventes se obtuvo un sólido céreo amarillo que se precipitó en acetato-mezcla de hexanos. El sólido céreo amarillo precipitado se filtró y se secó para dar el éster del nonaetilenglicol metil éter del ácido (E)-4-[1,3-bis(ciclohexilmetil)1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]benzoico (0,355 g, 65%); ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 8,24 (d, J = 8,4, 2, 2 CH), 8,06 (d, I = 8,6, 2, 2 CH), 4,40 (m, 2, CH_{2}O), 3,90 (d, J = 7,3, 2,CH_{2}N), 3,75 (m, 4, CH_{2}N y CH_{2}O), 3,70-3,40 (m, 32, 16 CH_{2}), 3,19 (s, 3, CH_{3}), 2,1-1,6 y 1,4-1,0 (m, 22, CH_{2} y CH del ciclohexilo).

Análisis: Calculado para C_{45}H_{70}N_{4}O_{13}: C, 61,77; H, 8,06; N, 6,40. Encontrado: C, 61,55; H, 7,99; N, 6,52.

Ejemplo 25 Éster del nonaetilenglicol metil éter del ácido (E)-2[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]benzoico (a) Ácido (E)-2-[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]-benzoico

Se preparó 1,3-bis(ciclohexilmetil)-5,6-diaminouracilo como en la parte (d) del ejemplo 1 por reducción de 1,6-amino-1,3-bis(ciclohexilmetil)-5-nitrosouracilo (2,00 g) e inmediatamente se condensó con ácido 2-formilbenzoico (Aldrich, 1,424 g) por el método de J. Perumattam (Synthetic Commun. 1989, 19: 3367-3370) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (1.22 g, 46%), P.F. 271-274ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) consistente con la estruc-
tura.

Análisis: Calculado para C_{26}H_{32}N_{4}O_{4}: C, 67,22; H, 6,94; N, 12,06. Encontrado: C, 67,25; H, 6,99; N, 12,11.

(b) Éster del nonaetilenglicol metil éter del ácido (E)-2[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]benzoico

Se convirtió el ácido (E)-2-[(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]benzoico (de la parte (a) de este ejemplo, 0,100 g), por el método de la parte (b) del ejemplo 24, en el éster del nonaetilenglicol metil éter del ácido (E)-2-[(1,3-bis(ciclohexilmetil)1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]benzoico (0,082 g, 43%), como un aceite ámbar; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 7,80-7,50 (m, 4, 4 CH de aromático), 4,20 (m, 2, CH_{2}O), 3,80-3,60 (m, 4, 2CH_{2}N), 3,50-3,20 (m, 34, 17 CH_{2}), 3,20, (s,3, CH_{3}), 1,9-1,4 y 1,2-0,8 (m, 22, ciclohexilo).

Análisis: Calculado para C_{45}H_{70}N_{4}O_{13} \cdot 0,85 EtOAc \cdot 0,64 H_{2}O: C, 60,50; H, 8,18; N, 5,83. Encontrado: C, 60,50; H, 8,19; N, 5,83,

Ejemplo 26 Éster del nonaetilenglicol metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-6-oxo-2-tioxo-9H-purin-8-il)-cinámico

Se esterificó ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-6-oxo-2-tioxo-9H-purin-8-il)cinámico (WO 96/04280, 500 mg, 0,99 mmoles) con nonaetilenglicol metil éter por el método de la parte (b) del ejemplo 24. El compuesto del título se aisló como un sólido céreo amarillo (0,145 g, 20%); ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})\delta: 8,17 (d, J = 8,4, 2, 2 CH del arilo), 7,90 (d, J = 8,4, 2, 2 CH del arilo), 7,69 (d, J = 15,9, 1, CH=), 6,77 (d, J = 16,1, 1, CH=), 4,53 (d, J = 7,0, 2, CH_{2}N), 4,40 (d, J = 7,0, 2, CH_{2}N), 4,25 (m, 2, CH_{2}O), 3,70 (m, 2, CH_{2}O), 3,6-3,3 (m, 32, 16 CH_{2}), 3,23 (s, 3, CH_{3}), 2,4-2,0 (2m, 2, 2 CH del ciclohexilo), 1,84-1,60 y 1,20-1,0 (ambos m, 20, CH_{2} del ciclohexilo).

Análisis: Calculado para C_{47}H_{73}N_{4}O_{12}S \cdot 0,89 H_{2}O: C, 60,49; H, 7,97; N, 6,00; S, 3.44. Encontrado: C, 60,49; H, 7,70; N, 6,31; S, 3,55.

Ejemplo 27 Éster del nonaetilenglicol metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico

A una mezcla de (E)-1,3-bis(ciclohexilmetil)-8-(3-(2-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)vinil)fenil)-9H-purin-2,6(1H,3H)-diona (60,75 g, 0,112 moles) y carbonato de potasio (31,0 g, 0,225 moles) en acetonitrilo (650 ml) se le añadió nonaetilenglicol monometil éter, (parte (a) del ejemplo 10, 57,8 g, 135 mmoles). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con cloroformo (1.200 ml). La disolución de cloroformo se lavó con ácido clorhídrico 1N (800 ml), agua (500 ml) y salmuera (2 x 200 ml) y se secó (sulfato de magnesio). Por evaporación del cloroformo se obtuvo el compuesto del título bruto como un sólido céreo amarillo. Este sólido se cromatografió dos veces sobre gel de sílice, primero utilizando como eluyente metanol-cloroformo al 10% y luego metanol-acetato de etilo al 10%, para dar el compuesto del título como un sólido céreo amarillo. Por reprecipitación en cloroformo-mezcla de hexanos y secado al vacío se obtuvo el compuesto del título como un sólido céreo amarillo (64,5 g, 65%); ^{1}H-NMR idéntico al de la muestra descrita en el ejemplo 10, parte (b).

Análisis: Calculado para C_{47}H_{72}N_{4}O_{13}: C, 62,65; H, 8,05; N, 6,22, Encontrado: C, 62,33; H, 7,94; N, 6,25.

Ejemplos de formulación farmacéutica

En los siguientes ejemplos, el "ingrediente activo" puede ser cualquier compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, preferiblemente los compuestos de los ejemplos 2 a 26.

(1) Formulaciones de comprimidos

(i) Oral
	mg/comprimido
	A	B	C
Ingrediente activo	\; 25	25	25
Avicel^{TM}	\; 13	\; -	\; 7
Lactosa	\; 78	47	\; -
Almidón (maíz)	\; \; -	\; 9	\; -
Almidón (pregelatinizado, NF15)	\; \; -	\; -	32
Sal sódica de glicolato de almidón	\; \; 5	\; -	\; -
Povidona^{TM}	\; \; 3	\; 3	\; -
Estearato de magnesio	\; \; 1	\; 1	\; 1
	125	85	65

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(ii) Sublingual
	mg/comprimido
	D	E
Ingrediente activo	25	\; 25
Avicel^{TM}	10	\; \; -
Lactosa	\; -	\; 36
Manitol	51	\; 57
Sacarosa	\; -	\; \; 3
Goma arábiga	\; -	\; \; 3
Povidona^{TM}	\; 3	\; \; -
Estearato de magnesio	\; 1	\; \; 1
	90	125

Las formulaciones A a E se pueden preparar por granulación húmeda de los primeros seis ingredientes con la povidona^{TM} seguido por adición del estearato de magnesio por compresión.

\vskip1.000000\baselineskip

(iii) Bucal
	mg/comprimido
Ingrediente activo	25
Hidroxipropilmetil celulosa (HPMC)	25
Policarbofil^{TM}	39
Estearato de magnesio	\; 1
	90

La formulación se puede preparar por compresión directa de los ingredientes mezclados.

(2) Formulaciones de cápsulas

(i) Polvo
	mg/cápsula
	F	G
Ingrediente activo	\; 25	\; 25
Avicel^{TM}	\; 45	\; \; -
Lactosa	153	\; \; -
Almidón (1500 NF)	\; \; -	117
Sal sódica de glicolato de almidón	\; \; -	\; \; 6
Estearato de magnesio	\; \; 2	\; \; 2
	225	150

Las formulaciones F y G se pueden preparar mezclando los ingredientes y llenando las cápsulas de gelatina dura de dos piezas con la mezcla resultante.

(ii) Relleno líquido
	mg/cápsula
	H	I
Ingrediente activo	\; 25	\; 25
Macrogol^{TM} 4000 BP	200	\; \; -
Lecitina	\; \; -	100
Aceite de cacahuete	\; \; -	100
	225	225

La formulación H se puede preparar fundiendo el Macrogol 4000 BP, dispersando el ingrediente activo en el fundido y llenando con éste las cápsulas de gelatina dura de dos piezas. La formulación I se puede preparar dispersando el ingrediente activo en la lecitina y el aceite de cacahuete y llenando cápsulas de gelatina blanda y elástica con la dispersión.

(iii) Liberación controlada
	mg/comprimido
Ingrediente activo	\; 25
Avicel^{TM}	123
Lactosa	\; 62
Trietilcitrato	\; \; 3
Etilcelulosa	\; 12
	225

La formulación se puede preparar mezclando y extruyendo los primeros cuatro ingredientes, dando forma de esfera y secando el extrusado. Los pelets secos se revisten con etilcelulosa como membrana que controla la liberación, y se llenan cápsulas de gelatina dura de dos piezas.

(3) Formulación de inyección intravenosa

(I)	% en peso
Ingredientes activos	2%
Hidróxido de sodio	c.s.p. para pH 7
Agua para inyecciones	hasta 100%

El ingrediente activo se recoge en la disolución tampón de citrato y se añade suficiente ácido clorhídrico para realizar la disolución y ajustar el pH a 7. Se lleva la disolución resultante hasta el volumen deseado y se filtra a través de un filtro micropore en frascos de vidrio estériles que se cierran y se precintan.

Ejemplo G Cápsulas de polvo para inhalación

Ingrediente activo (polvo de 0,5-7,0 \mum)	1,0 mg
Lactosa (polvo de 30-90 \mum)	49,0 mg

Se mezclan los polvos hasta que la mezcla sea homogénea y se rellenan cápsulas de gelatina dura de tamaño adecuado (50 mg por cápsula).

Ejemplo H Aerosol para inhalación

Ingrediente activo (polvo de 0,5-7,0 \mum)	50,0 mg
Triolato de sorbitán	100,00 mg
Sacarina sódica (polvo de 0,5-7,0 \mum)	5,0 mg
Metanol	2,0 mg
Triclorofluorometano	4,2 mg
Diclorodifluorometano	hasta 10,0

El trioleato de sorbitán y el metanol se disolvieron en triclorofluorometano. La sacarina sódica y el ingrediente activo se dispersaron en la mezcla que se transfirió a contenedores de aerosol adecuados y se inyectó el diclorofluorometano a través del sistema de válvulas. Esta composición proporciona 0,5 mg de ingrediente activo en cada dosis de 100 \mul.

Actividad biológica 1) Ensayo de pleuresía por carragenanos

La actividad anti-inflamatoria de los compuestos de la invención se determinó por el procedimiento de Vinegar, R. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1981, 168, 24-32, utilizando ratas Lewis macho de 150 \pm 20 gramos. La dosis de carragenano fue de 0,075 mg/rata. Se recogió el exudado pleural cuatro horas después de la inyección de carragenano. La actividad anti-inflamatoria aguda se determinó mediante la inhibición del edema pleural y de las células inflamatorias (neutrófilos) a partir de un grupo de control negativo (vehículo).

2) Ensayo de colitis por ácido acético

La actividad anti-inflamatoria de los compuestos de la invención se determinó por el modelo de Colitis por Ácido Acético en ratas utilizando el procedimiento de Fretland, D. et al., 1990, 255: 572-576 en ratas Lewis macho de 275 + 25 gramos. Los compuestos se administraron bien oralmente o bien rectalmente 24,16 y 4 horas antes de la instilación durante 40 segundos de una disolución de ácido acético al 3% en los 6 cm proximales del colon con anestesia ligera. El colon se lavó inmediatamente con 5 cc de disolución salina. 24 horas después se sacrificaron las ratas, se extirparon los 6 cm del colon proximal y se pesó el edema. La inflamación neutrófila se determinó midiendo los niveles de MPO en la mucosa raspada del colon de estas ratas. La actividad anti-inflamatoria se cuantificó por la inhibición de la formación de edema y los niveles de MPO en la mucosa comparados con el grupo de control negativo (vehículo).

Resultados

	Pleuresía por	Colitis por ácido acético
	carragenanos (4 horas)	(24 horas)
Compuesto	PEG	n (o media)	ED_{50} local (mg/rata)	Dosis activa [mg/Kg] (vía)
			Células	Edema	MPO	Peso tisular
Dexametasona			0,02	0,015	0,03 (ic)	0,17 (ic)
Ejemplo 9	CH_{3}	10	0,02	0,2	5,0 (ic)	5,0 (ic)
Ejemplo 10	CH_{3}	9	0,5	0,5	50 (po)	50 (po)
Ejemplo 15	CH_{3}	15 ó 16	0,4	0,2	50 (po)	inactivo (50, po)
Ejemplo 14	CH_{3}	41.5	inactivo 0,5	0,5	NE	NE
Ejemplo 18	OH	13	0,1	0,1	NE	NE
Ejemplo 17	OH	18.9	0,1	0,1	NE	NE
Ejemplo 16	OH	32.2	0,2	0,2	NE	NE
NE = No ensayado
ic = administración intracolónica
po = administración oral

El ácido precursor, es decir el compuesto de referencia del ejemplo 1 es inactivo en ambos ensayos.

3) Modelo de choque séptico in vivo: choque C. Parvum/LPS

Ratones macho CD-1, 25-30 g (Charles River: Raleigh, NC) fueron inyectados por vía intravenosa (i.v.) con 100 \mug de C. Parvum (Coparvax; Burroughs Wellcome, RTP, NC) muertas. Diez días después los ratones fueron inyectados i.v. con 20 \mug de lipopolisacárido de E. Coli 026: B6 (LPS; Difco Labs, Detroit, ML) en presencia del analgésico butorfenol (150 \mug por ratón).

Los compuestos de ensayo se disolvieron en sulfóxido de dimetilo, se diluyeron con metilcelulosa al 0,5% y luego se dosificaron oralmente 2 horas antes que el LPS y al mismo tiempo que el LPS.

Resultados

Compuesto (dosis oral)	Vivos/Total	% de
Referencia	0/8	0
Ejemplo 9 (75 mg/kg)	4/8	50
Ejemplo 1 de referencia (75 mg/kg)	2/8	25

Claims

1. Un compuesto de la fórmula (I):

\vskip1.000000\baselineskip

9

o uno de sus solvatos, en el que:

X es -O- o -NH-;

Q es (-CH_{2}-)_{p}, (-CH=CH-)_{p}o (-C=C-)_{p}, donde p es un número entero de 0 a 4;

R^{1} es hidrógeno o metilo;

R^{2} y R^{3} representan independientemente O o S;

n es un número entero de 1 a 50; y

R es hidrógeno o metilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es -O- o -NH- y R^{1} es H.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que n es un número entero de 8 a 20.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que n es un número entero de 8-15.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que R^{3} representa O y R^{2} representa O o S.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{2} y R^{3} representan O.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que p representa 0 ó 1.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que Q representa (-CH=CH-)_{p}.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el

10

sustituyente está unido al anillo fenilo en la posición para-.

10. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula (Ia) siguiente:

\vskip1.000000\baselineskip

11

o uno de sus solvatos, en la que:

X es -O- o -NH-;

Q es (-CH_{2}-)_{p},(-CH=CH-)_{p}, (-C=C-)_{p} en los que:

p es un número entero de 1 a 4;

R^{1} es hidrógeno o metilo;

n es un número entero de 1 a 50; y

R es hidrógeno o metilo.

11. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:

éster del nonaetilenglicol metil éter del ácido (E)-4[1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il]benzoico

12. Un compuesto que es el éster del nonaetilenglicol metil éter del ácido (E)-4-(1,3-bis(ciclohexilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-9H-purin-8-il)cinámico o uno de sus solvatos.

13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptable para su uso en terapia.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptable, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptable para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de estados inflamatorios y trastornos inmunes.

16. Un procedimiento para preparar un compuesto según las reivindicaciones 1-12 o sus solvatos que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

12

o uno de sus derivados activados con un compuesto de fórmula (III):

13

en el que Q, X, R^{1}, R y n son como se han definido en la reivindicación 1, y convertir opcionalmente el compuesto de fórmula (1) así formado en un compuesto diferente de fórmula (I) o en un solvato correspondiente.

17. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (1) según las reivindicaciones 1-12, en el que R^{2} y R^{3} son O, que comprende la condensación de un compuesto de fórmula (IV):

14

o uno de sus derivados acetálicos,

en el que Q, X, R^{1},n y R son como se han definido en la reivindicación 1,

con 1,3-bis(ciclohexilmetil)-5,6-diaminouracilo.

18. Utilización de un compuesto según la reivindicación 15 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un estado inflamatorio o trastorno inmune asociado con la infiltración de leucocitos en un tejido inflamado.

19. Utilización de un compuesto según la reivindicación 18 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un estado inflamatorio o trastorno inmune elegido entre el grupo que consiste en: asma, síndrome de fatiga respiratoria en adultos, bronquitis, fibrosis cística, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, uveitis, conjuntivitis, estados inflamatorios del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, proctitis distal, psoriasis, eczema, dermatitis y daño coronario por infarto.

20. Utilización de un compuesto según la reivindicación 19 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un estado inflamatorio del intestino.