ES2250164T3 - Pelicula multiplaca que contiene un principio activo y esta constituida por polimeros hidrofilos reticulados in situ. - Google Patents

Abstract

Película multicapa de polímeros filmógenos con una capa cubriente, como mínimo una capa que contiene principio activo y una capa de adherencia, consistiendo la capa que contiene principio activo en polímeros hidrófilos reticulados in situ, caracterizada porque como mínimo una capa que contiene principio activo presenta gradientes horizontales y/o verticales con respecto al principio activo, o el principio activo está concentrado en determinados segmentos horizontales y/o verticales de la capa que contiene principio activo.

Description

Película multicapa que contiene un principio activo y está constituida por polímeros hidrófilos reticulados in situ.

La presente invención se refiere a una película multicapa de polímeros filmógenos que contienen un principio activo con una capa cubriente, al menos una capa que contiene un principio activo y una capa de adherencia, a un procedimiento para la producción de dicha película y también a la utilización de la misma.

Actualmente, el suministro de principios activos procedentes de películas multicapa que los contienen está adquiriendo una importancia creciente. Las películas multicapa consisten en una capa cubriente que, entre otras cosas, protege la película multicapa frente a factores no deseados, una capa que contiene un principio activo y una capa de adherencia gracias a la cual la película multicapa se fija en el lugar en el que debe suministrarse dicho principio
activo.

En particular, la administración de medicamentos vía transmucosa mediante una película multicapa ha demostrado ser muy ventajosa tanto para terapias locales como para terapias sistémicas.

Sin embargo, la producción de películas que satisfagan los requisitos exigidos para su aplicación en la cavidad bucal, en lo que respecta al espesor, la flexibilidad, la adhesión a la mucosa, el control de la liberación de principio activo y la tolerancia, hasta la fecha se ha encontrado con grandes dificultades tecnológicas. Para mantener el efecto a largo plazo es necesario conseguir su insolubilidad en el medio acuoso de la zona de aplicación, en particular en referencia a la capa cubriente. Esto requiere el uso de polímeros insolubles en agua, por ejemplo etilcelulosa, metacrilatos de polimetilo y similares; es decir, sustancias que sólo se pueden elaborar adecuadamente en disolventes orgánicos o en forma de dispersiones complejas de látex o pseudolátex, lo que implica desventajas tanto ecológicas como económicas. Dado que, en general, estas películas multicapa se producen mediante un proceso en fundido, también se plantean problemas considerables al trasladar el proceso de producción de la escala de laboratorio a la escala industrial.

Por consiguiente se ha planteado el objetivo de poner a disposición un procedimiento y un dispositivo para la producción de tales películas que no presenten las desventajas del estado actual de la técnica.

Este objetivo se resuelve según la invención, mediante la provisión de una película multicapa según la reivindicación 1.

En el sentido de la invención, "reticulado in situ" significa que el polímero filmógeno y un reticulante adecuado se aplican por separado sobre una superficie preferentemente lisa y se mezclan en ésta, con lo que después de dicho mezclado se produce una reticulación in situ. Por ejemplo, Rupprecht H, Zinzen S. y Abletshauser C. describen películas reticuladas in situ en "Drug release regulation by in situ crosslinked films based on hydrophilic polymers"; Farmacevtski Vestnik, tomo 48, 1997, páginas 220-221.

La capa cubriente sirve para estabilizar mecánicamente la película multicapa, para proteger el principio activo incluido en la capa que lo contiene y también como barrera contra la difusión del mismo, de este modo se produce una liberación unidireccional del principio activo a través de la capa de adherencia hacia el lugar en el que está adherida la película multicapa.

La capa cubriente se puede obtener con cualquier polímero filmógeno soluble en agua y con los reticulantes adecuados, por ejemplo tal como los descritos en los documentos de Abletshauser, C.; Schneider, R.; Rupprecht, H.: "Film coating of pellets with insoluble polymers obtained by "in situ" crosslinking in the fluidized bed" J. Control. Rel 27, 149-156 (1993), o Abletshauser, C.; Rupprecht, H.: "Self supporting polymer films crosslinked "in situ" by simultaneous spraying of component solutions" Farm. Vestn. 45, 297-309 (1994), que se incorporan aquí como referencia y en consecuencia forman parte de esta exposición.

Sin embargo, la capa cubriente se basa, preferentemente, en éteres de celulosa, preferentemente hidroxietilcelulosa y/o metilcelulosa, en especial metilhidroxipropilcelulosa, reticulándose los éteres de celulosa preferentemente con sustancias fenólicas, en especial con taninos.

La proporción de las cantidades de polímero/reticulante se puede variar dentro de amplios márgenes para optimizar las propiedades de la película. No obstante, la proporción de cantidades oscila entre 4:1 y 1:1.

De forma totalmente preferente, la capa cubriente se basa en metilhidroxipropilcelulosa reticulada con tanino, oscilando la proporción de cantidades entre 4:1 y 1:2.

De forma igualmente preferente, la capa cubriente se basa en polímeros aniónicos, preferentemente carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos o carragenatos, en especial alginato de sodio, estando reticulados los polímeros aniónicos preferentemente con iones inorgánicos, en especial iones calcio o, preferentemente, con policationes, en especial quitosano.

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Otros materiales de capa cubriente preferentes consisten en películas formadas con mezclas de metilhidroxipropilcelulosa reticulada con tanino en dispersiones de látex de etilcelulosa, metacrilatos de polimetilo adecuados, por ejemplo Eudragit RS, Eudragit E, etc., de Röm Pharma GmbH, Darmstadt.

Además, como capas cubrientes también entran en consideración, en especial, láminas prefabricadas de materiales impermeables al agua y superficialmente hidrófilos, por ejemplo poliamidas.

La capa cubriente se puede obtener con una mezcla de polímeros, por ejemplo para optimizar sus propiedades.

La función de la capa cubriente se puede ampliar según la invención mediante la incorporación de pigmentos colorantes, por ejemplo óxidos de hierro, dióxido de titanio, etc., y/o mediante sustancias edulcorantes y/o aromatizantes, y también, en caso dado, con otras sustancias auxiliares para optimizar las propiedades de uso, preferentemente como forma de medicamento.

Preferentemente, el espesor de la capa cubriente oscila entre 30 y 100 \mum, en especial entre 40 y 60 \mum.

De acuerdo con la invención, la película multicapa presenta como mínimo una capa que contiene un principio activo y que está unida directamente a la capa cubriente. Esta capa sirve como matriz del principio activo según la invención.

La capa que contiene el principio activo se puede producir con cualquier polímero filmógeno soluble en agua y los reticulantes adecuados, por ejemplo tal como los descritos en los documentos de Abletshauser, C.; Schneider, R.; Rupprecht, H.: "Film coating of pellets with insoluble polymers obtained by "in situ" crosslinking in the fluidized bed" J. Control. Rel 27, 149-156 (1993), o Abletshauser, C.; Rupprecht, H.: "Self supporting polymer films crosslinked "in situ" by simultaneous spraying of component solutions" Farm. Vestn. 45, 297-309 (1994), que se incorporan aquí como referencia y en consecuencia forman parte de esta exposición.

Sin embargo y preferentemente, la capa que contiene el principio activo se basa en éteres de celulosa, preferentemente hidroxietilcelulosa y/o metilcelulosa, en especial metilhidroxipropilcelulosa, estando reticulados los éteres de celulosa, preferentemente, con sustancias fenólicas, en especial con tanino.

La proporción de las cantidades de polímero/reticulante se puede variar dentro de amplios márgenes para optimizar las propiedades de la película. No obstante, la proporción de cantidades oscila entre 4:1 y 1:1.

De forma igualmente preferente, la capa que contiene el principio activo se basa en polímeros aniónicos, preferentemente en carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos o carragenatos, en especial alginato de sodio, estando reticulados los polímeros aniónicos preferentemente con iones inorgánicos, en especial iones calcio o, preferentemente, con policationes, en especial quitosano.

La capa que contiene el principio activo también se puede producir a partir de una mezcla de polímeros, por ejemplo para optimizar la liberación de principio activo desde esta capa y/o para optimizar su estabilidad. Preferentemente, la capa que contiene el principio activo se basa en metilhidroxipropilcelulosa reticulada con tanino, a la que se le añaden otros polímeros, preferentemente alginato reticulado con iones calcio, en especial ácido poliacrílico (por ejemplo Carpol 934 P de la firma BF Goodrich, Cleveland, Ohio, USA) en cantidades de 5-50% en peso con respecto al polímero de la capa que contiene el principio activo, por ejemplo de la metilhidroxipropilcelulosa, para controlar la liberación de principio activo y lograr una mejor adherencia con la capa cubriente y la capa de
adherencia.

La película multicapa según la invención presenta una o más capas que contienen el principio activo. Preferentemente, estas capas contienen el mismo principio activo, disponiendo cada capa de un perfil de liberación diferente. De forma igualmente preferente, estas capas presentan en cada caso varios principios activos, y además las capas disponen preferentemente de un perfil de liberación diferente en cada caso.

La capa que contiene el principio activo presenta gradientes horizontales y/o verticales con respecto al principio activo en cuestión, o el principio activo en cuestión está concentrado en determinados segmentos horizontales y/o verticales de la capa que contiene el principio activo.

Para lograr un perfil de liberación determinado puede resultar conveniente, por ejemplo, disponer capas parciales que no contengan principio activo.

El espesor de la capa que contiene el principio activo se adapta, según la invención, a la cantidad de principio activo a incorporar. Preferentemente, el espesor de capa de las capas que contienen el principio activo oscila, en cada caso, entre 30 y 100 \mum, en especial entre 40 y 60 \mum.

En principio no existe ninguna limitación en cuanto a los principios activos incluidos en la capa que contiene el principio activo. No obstante, los principios activos consisten, preferentemente, en sustancias aromáticas, fragancias, sustancias diagnósticas, pesticidas, principios activos farmacéuticos, vitaminas, sustancias nutritivas y/o fertilizantes. Como principios activos farmacéuticos se pueden utilizar analgésicos, antialérgicos, antibióticos, antieméticos, antisépticos, antihistamínicos, antihipertensores, inhibidores del apetito, cardíacos, sustancias quimioterapéuticas, preparados enzimáticos, hormonas, inmunomoduladores, anestésicos locales, psicofármacos, espasmolíticos, sustancias virustáticas, vitaminas y citostáticos.

Como principios activos se mencionan: diamorfina, alfentanilo, sufentanilo, pentazocina, buprenorfina, nefopam, flupirtina, tramadol, oxicodona, metamizol, propifenazona, fenazona, nifenazona, fenilbutazona, oxifenbutazona, mofebutazona, diflunisal, meptazinol, metadona, petidina, meloxicam, fenbufeno, ácido mefenámico, tenoxicam, azapropazona, piritramida, tramadol, amantadina, benzotropina, prociclidina, moclobemida, tranilcipromina, maprotilina, doxepina, opipramol, desipramina, imipramina, fluroxamina, paroxetina, trazodona, viloxazina, flufenazina, perfenazina, prometazina, tioridazina, triflupromazina, protipendilo, tiotixeno, clorprotixeno, pipamperona, pimozida, fenetilina, trifluoroperazina, tioridazina, oxazepam, alprazolam, clobazam, piracetam, melfalan, ciclofosfamida, trofosfamida, clorambucilo, lomustina, busulfán, prednimustina, mercaptopurina, tioguanina, hidroxicarbamida, altretamina, procarbazina, lisurida, metisergida, pizotiofeno, roxatidina, pirenzipina, proglumida, bromoprida, feniramina, dimetindeno, tritoqualin, loratadina, doxilamina, mequitazina, dexclorfeniramina, triprolidina, oxatomida, moxonidina, doxazosina, urapidil, dihidralazina, deserpidina, alprenolol, bupranolol, penbutonol, esmolol, ciliprolol, metipranolol, nadolol, quinapril, fosinopril, cilazapril, demeclociclina, limeciclina, oxitetraciclina, sulfametopirazina, aerosoxacina, bacampicilina, piperacilina, pivampicilina, cloxacilina, flucoxacilina, metronidazol, clindamicina, cefaclor, cefpodoxima, cefalexina, cefradina, pirbuterol, orciprenalina, clenbuterol, procaterol, teofilinato de colina, teofilin etilen diamina, cetofeno, viquidil, procainamida, mexiletina, tocainida, ipratropio, tolbutamida, gliquidona, gliburida, tolazamida, acarbosa y sales o ésteres farmacéuticamente activos de estos principios activos, y también combinaciones de dos o más de estos principios activos o sus sales o ésteres.

Como ejemplos de principios activos adecuados se mencionan: acetobutolol, acetilcisteína, ácido acetilsalicílico, aciclovir, albrazolam, alfacalcidol, alantoína, alopurinol, ambroxol, amicacina, amilorida, ácido aminoacético, amiodarona, amitriptilina, amlodipina, amoxicilina, ampicilina, ácido ascórbico, aspartame, astemizol, atenolol, beclometasona, benserazida, clorhidrato de benzalconio, benzocaína, ácido benzoico, betametasona, bezafibrato, biotina, biperiden, bisoprolol, bromacepam, bromhexina, bromocriptina, budesonida, bufexamaco, buflomedil, buspirona, cafeína, alcanfor, captopril, carbamazepina, carbidopa, carboplatino, cefaclor, cefalexina, cefadroxilo, cefazolina, cefixima, cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxona, cefuroxima, celedilina, cloramfenicol, clorhexidina, clorfeniramina, clortalidona, colina, ciclosporina, cilastatina, cimetidina, ciprofloxacina, cisaprida, cisplatino, claritromicina, ácido clavulánico, clomipramina, clonazepam, clonidina, clotrimazol, codeína, colestiramina, ácido cromoglícico, cianocobalamina, ciproterona, desogestrel, dexametasona, dexpantenol, dextrometorfano, dextropropoxifeno, diazepam, diclofenaco, digoxina, dihidrocodeína, dihidroergotamina, dihidroergotoxina, diltiazem, difenhidramina, dipiramidol, dipirona, disopiramida, domperidona, dopamina, doxiciclina, enalapril, efedrina, epinefrina, ergocalciferol, ergotamina, eritromicina, estradiol, etinilestradinol, etopósido, famotidina, felodipino, fenofibrato, fenoterol, fentanilo, flavina mononucleótido, fluconazol, flunarizina, fluorouracilo, fluoxetina, flurbiprofeno, furosemida, galopalmilo, gemfibrozil, gentaminicina, Ginkgo biloba, glibenclamida, glipizida, clozapina, glicirriza glabra, griseofulvina, guaifenesina, haloperidol, heparina, ácido hialurónico, hidroclorotiazida, hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidróxido de ipratropio, ibuprofeno, imipenem, indometacina, iohexol, iopamidol, dinitrato de isosorbide, mononitrato de isosorbide, isotretinoína, cetotifeno, cetoconazol, cetoprofeno, cetorolaco, labetalol, lactulosa, lecitina, levocarnitina, levodopa, levoglutamida, levonorgestrel, levotiroxina, lidocaína, lipasa, lipramina, lisinopril, loperamida, lorazepam, lovastatina, medroxiprogesterona, mentol, metotrexato, metildopa, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, miconazol, midazolam, minociclina, monoxidil, misoprostol, morfina, multivitaminas y minerales, N-metilefedrina, naftidrofuril, naproxeno, neomicina, nicardipina, nicergolina, nicotinamida, nicotina, ácido nicotínico, nifedipina, nimodipino, nitrazepam, nitrendipino, nizatidina, noretisterona, norfloxacina, norgestrel, nortriptilina, nistatina, ofloxacina, omeprazol, ondansetrón, pancreatina, pantenol, ácido pantoténico, paracetamol, penicilina G, penicilina V, fenobarbital, pentoxifilina, fenoximetilpenicilina, fenilefrina, fenilpropanoamina, fenitoína, piroxicam, polimisina B, povidiona-yodo, pravastatina, prazepam, prazosin, prednisolona, prednisona, propafenona, propanolol, proxifilina, pseudoefedrina, piridoxina, quinidina, ramipril, ranitidina, reserpina, retinol, riboflavina, rifampicina, rutósido, sacarina, salbutamol, salcatonina, ácido salicílico, simvastatina, somatropina, sotalol, espironolactona, sucralfato, sulbactam, sulfametoxazol, sulfasalazina, sulpirida, tamoxifeno, tegafur, teprenona, terazosina, terbutalina, terfenadina, tetraciclina, teofilina, tiamina, ticlopidina, timolol, ácido tranexámico, tretinoína, acetonida de triamcinolona, triamtereno, trimetoprima, troxerrutina, uracilo, ácido valproico, vancomicina, verapamilo, vitamina E,
zidovudina.

Otros principios activos adecuados que pueden ser suministrados por el dispositivo según la invención son: edisalato de proclorperazina, sulfato de hierro (II), ácido aminocaproico, cloruro de potasio, clorhidrato de mecamilamina, clorhidrato de procainamida, sulfato de anfetamina, clorhidrato de benzofetamina, sulfato de isoproterenol, clorhidrato de metanfetamina, clorhidrato de fenmetrazina, cloruro de betanecol, cloruro de metacolina, clorhidrato de pilocarpina, sulfato de atropina, bromuro de metescopolamina, yoduro de isopropamida, cloruro de tridihexetilo, cloruro de fenformina, clorhidrato de metilfenidato, clorhidrato de oxprenolol, tartrato de metroprolol, clorhidrato de cimetidina, difenidol, clorhidrato de meclizina, maleato de proclorperazina, fenoxibenzamina, maleato de tietilperazina, anisindiona, difenadiona, tetranitrato de eritrita, dizoxina, isofluorpato, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiazida, clorpropamida, tolazamida, acetato de clormadinona, fenaglicodol, aluminio aspirina, metotrexato, acetilsulfisoxazol, progestina, esteroides estrogénicos, esteroides de progestatina, corticosteroides, 17-\beta-estradiol, etinil estradiol-3-metil éster, acetato de hidrocorticosterona, metiltestosterona, acetato de 17-\alpha-hidroxiprogesterona, 19-nor-progesterona, noretindrona, progesterona, norgesterona, noretinodrel y similares.

Otros principios activos que pueden ser suministrados con ayuda del dispositivo son, por ejemplo: fenoprofeno, sulindac, indoprofeno, nitroglicerina, timolol, alpronolol, imipramina, clorpromazina, dihidroxifenilalanina, clorhidrato de pivailoxietil \alpha-metildopa éster, gluconato de calcio, lactato de hierro (II), vincamina, fenoxibenzamina, bloqueantes y similares. Los principios activos se conocen por "Pharmaceutical Sciences" de Remington, 14 edición, 1979, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; "The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook", 1974-1976, de Falconer y col., Saunder Co. Philadelphia, Pennsylvania, y "Medical Chemistry", 3ª edición, tomos 1 y 2, de Burger, Wiley Interscience, New York.

Como medicamentos representativos que pueden ser administrados a animales de sangre caliente, por ejemplo rumiantes, con ayuda del sistema de suministro según la invención se mencionan, entre otros: antihelmínticos como mebendazol, levamisol, albendazol, cambendazol, fenbendazol, parbendazol, oxfendazol, oxibendazol, tiabendazol, triclorfon, prazicuantel, morantel, pirantel y similares; agentes antiparasitarios, como avermectina e ivermectina, tal como se indica en los documentos US-PS 41 99 569 y 43 89 397 (Merck) y en "Science", tomo 221, páginas 823-828, 1983, en los que se señala que estos agentes antiparasitarios de ivermectina son adecuados para la lucha contra los gusanos que afectan normalmente a mamíferos, como gusanos redondos (ascárides), gusanos de los pulmones y similares, y también que la ivermectina es adecuada para el tratamiento de infecciones producidas por insectos, como cresas, piojos, sarna y similares; agentes antimicrobianos, como clortetraciclina, oxitetraciclina, tetraciclina, gentamicina, estreptomicina, dihidroestreptomicina, bacitracina, eritromicina, ampicilina, penicilina, cefalosporina y similares; medicamentos que contienen azufre (sufa drugs), como sulfametazina, sulfatiazol y similares; estimulantes de crecimiento como Monesin®-sodio y Elfazepam®; agentes antipulgas (defleaing agents), como dexametasona y flumetasona; agentes que influyen en la digestión en la panza e ionóforos, como lasalócido, virginamicina, salinomicina y ronnel; sustancias minerales, como óxido de cobre, sulfato de cobalto, yodato de potasio, óxido de cinc, sulfato de manganeso, sulfato de cinc, selenio, selenito de sodio, sales minerales adecuadas y similares; agentes antiflatulencia como polisiloxanos orgánicos; aditivos de crecimiento hormonales como estilbestrol; vitaminas, como vitamina A y D con 500.000:100.000 IU/f, vitamina E con 500.000 IU/f y similares; agentes antienteritis como furazolidona, factores de crecimiento, aditivos nutritivos como monoclorhidrato de lisina, metionina, carbonato de magnesio y similares; \beta-agonistas, y sustancias de marcaje químico como óxido de cromo, y sales de iterbio y
erbio.

Los principios activos farmacéuticos de acción local incluyen, además, fungicidas como anfotericina B; antibióticos como penicilina, cefalosporina, eritromicina, tetraciclina; aminoglicósidos; compuestos antivirales como aciclovir, idoxurina; mejoradores de la respiración como clorofila; compuestos inhibidores del crecimiento hístico; compuestos anticaries como fluoruros metálicos, en particular monofluorofosfato de sodio, fluoruro de estaño, fluoruro de amina; analgésicos como salicilato metilo; anestésicos locales como benzocaína; antisépticos orales como clorhexidina y sus sales, hexilresorcina, cloruro de decualinio, cloruro de cetilpiridinio; antiinflamatorios, hormonas como estriol, compuestos antiplaca como clorhexidina y sus sales, octenidina, o mezclas de timol, mentol, salicilato metilo, eucaliptol, compuestos tampón como fosfato de potasio, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio y de potasio, y también desensibilizadores dentales, como por ejemplo nitrato de potasio.

Además, otros principios activos consisten en desinfectantes, como compuestos de cloro, en particular hipoclorito de calcio, insecticidas, pesticidas, herbicidas, fungicidas o estimuladores de crecimiento o fertilizantes, por ejemplo compuestos que contienen nitrógeno, en particular urea, compuestos urea-formaldehído, nitrato de potasio, sulfato de potasio, cloruro de potasio, nitrato de amonio, sulfato de amonio, fosfato de monoamonio, fosfato de amonio dibásico, compuestos de ácido fosfórico-amonio, oligoelementos para alimentos como hierro, cinc, manganeso, cobre, boro, molibdeno o mezclas de ellos.

Como principios activos adecuados para la producción de sistemas transdérmicos también se pueden mencionar las siguientes hormonas esteroideas:

Hormonas esteroideas con efecto gestágeno, por ejemplo 13-etil-17\beta-hidroxi-18,19-dinor-17\alpha-pregn-4-en-20-il-3-ona, 13-etil-17\beta-hidroxi-18,19-dinor-17\alpha-pregna-4,15-dien-20-in-3-ona (=gestodeno), 13-etil-17\beta-hidroxi-11-metilen-18,19-dinor-17\alpha-pregn-4-en-20-ina o 13-etil-11-metilen-17\beta-hidroxi-18,19-dinor-17\alpha-pregn-4-en-3-ona (3-cetodesogestrel); hormonas esteroideas con efecto estrógeno, como 3-hidroxi-1,3,5-(10)-estratrien-17-ona (estrona), 1,3,5(10)-estratrien-3,17\beta-diol o 1,9-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3,17-diol, 17\beta-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregn-4-en-20-in-3-ona, 14\alpha,17\alpha-etano-1,3,5(10)-estratrien-3,17\beta-diol (=ciclodiol) y 14\alpha,17\alpha-etano-1,3,5(10)-estratrien-3,16\alpha,17\beta-triol (=ciclotriol), y combinaciones de estos gestágenos y estrógenos.

Hormonas esteroideas de efecto andrógeno, como 17\beta-hidroxi-4-androsten-3-ona (=testosterona) y sus ésteres o 17\beta-hidroxi-1\alpha-metil-5\alpha-androsten-3-ona (=mesterolona).

Hormonas esteroideas de efecto antiandrógeno, como 17\alpha-acetoxi-6-cloro-1\beta,2\beta-dihidro-3H-ciclopropa[1,2]pregna-1,4,6-trien-3,20-diona.

Corticoides como 11\beta,17\alpha,21-trihidroxi-4-pregnen-3,20-diona, 11\beta,17\alpha,21-trihidroxi-1,4-pregnadien-3,20-diona, 11\beta,17\alpha,21-trihidroxi-6\alpha-metil-1,4-pregnatrien-3,20-diona y 6\alpha-fluoro-11\beta,21-dihidroxi-16\alpha-metil-1,4-pregnadien-3,20-diona (=diflucortolona) y sus ésteres.

También son principios activos adecuados:

Derivados de ergolina, como lisurida [3-(9,10-didehidro-6-metil-8\alpha-ergolinil)-1,1-dietilurea], bromolisurida [= 3-(2-bromo-9,10-dehidro-6-metil-8\alpha-ergolinil-1,1-dietilurea], tergurida [= 3-(6-metil-8\alpha-ergolinil-1,1-dietilurea] y protergurida [= 3-(6-propil-8\alpha-ergolinil)-1,1-dietilurea].

Antihipertensores como \gamma-lactona del ácido 7\alpha-hidroxi-3-oxo-4-pregnen-21-carboxílico y 7\alpha-acetiltio-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregna-1,4-dien-21,17-carbolactona (= mespirenona).

Anticoagulantes como ácido 5-[hexahidro-5-hidroxi-4-(3-hidroxi-4-metil-1-octen-6-inil)-2(1H)-pentalenili-
den)]pentanoico (= iloprost) o ácido (Z)-7-[(1R,2R,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[(E)-(3R)-3-hidroxi-4,4-dimetil-1-octenil] ciclopentil]-5-heptenoico (= nocloprost).

Psicofármacos como 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil-2-pirrolidona (= rolipram) y 7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona.

Preferentemente, la película multicapa según la invención presenta hasta un 30% de principio activo, con respecto a la masa de la película, sin que varíen las propiedades mecánicas de la película multicapa.

La capa de adherencia orientada hacia el lugar de aplicación se dispone directamente sobre las capas que contienen principio activo. De acuerdo con la invención, la capa de adherencia consiste esencialmente en polímeros no reticulados, preferentemente mucoadhesivos, en especial ácido poliacrílico (Carbopol 934 P, aproximadamente 80%) y metilcelulosa (Metholose 90 SH 100, aproximadamente 20%), con un espesor de película preferente de 5-50 \mum, en especial de 10-30 \mum.

La película multicapa según la invención es particularmente adecuada como forma de medicamento transmucosa. Por ello, esta utilización también es un objeto de la presente invención.

La película multicapa según la invención se produce disponiendo las capas superpuestas sobre una superficie preferentemente lisa, aplicando en capas parciales los polímeros filmógenos, en caso dado el reticulante y en caso dado el principio activo de cada capa, si es el caso mediante pulverización y secado.

Preferentemente, cada capa se forma con capas parciales con un espesor de 0,1-10 \mum.

El secado se realiza, preferentemente, de forma simultánea a la pulverización.

Como soluciones se utilizan preferentemente soluciones acuosas.

Preferentemente, la pulverización de la solución polimérica acuosa filmógena y del reticulante presente en forma de solución acuosa de la capa cubriente o la capa que contiene activo se realiza de forma simultánea, con lo que la solución polimérica y el reticulante se mezclan después de la pulverización y se reticulan in situ.

La incorporación del principio activo en la capa que contiene principio activo se lleva a cabo, preferentemente, disolviendo el o los principios activos en las soluciones acuosas del reticulante o, en caso necesario, emulsionándolos o suspendiéndolos en forma de partículas líquidas o sólidas, respectivamente. En este contexto resulta especialmente ventajosa la incorporación de sustancias sólidas en la solución polimérica, que en este caso sirven como estabilizantes de la suspensión hasta la pulverización.

Se pueden obtener capas parciales de la capa que contiene principio activo con concentraciones de principio activo diferentes y/o principios activos diferentes cambiando la solución pulverizada por las boquillas. Las concentraciones locales o diferentes de principio activo dentro de una capa que contiene principio activo se producen pulverizando soluciones diferentes o con concentraciones diferentes por las boquillas correspondientes.

La pulverización de las sustancias correspondientes necesarias para la producción de la película multicapa según la invención tiene lugar con boquillas de una, dos y/o tres sustancias, cuyos conos de pulverización se solapan. Preferentemente, la superficie lisa sobre la que se forma la película multicapa se mueve cíclicamente por debajo de los conos de pulverización.

Para producir la película multicapa según la invención con un espesor lo más uniforme posible, resulta ventajoso que los conos de pulverización se solapen y, preferentemente, que las superficies lisas sobre las que se forma la película multicapa se muevan de forma cíclica por debajo de las boquillas.

La gran variabilidad del procedimiento según la invención permite llevar a cabo la formación de capas en orden inverso. Por consiguiente, también se puede empezar con la capa de adherencia como primera base para las capas que contienen principio activo y capas cubrientes subsiguientes sobre la superficie de soporte.

Con el procedimiento según la invención también es posible aplicar más de tres capas. Por ejemplo, una capa barrera adicional libre de principio activo en el lado de suministro puede servir para retardar la liberación de principios activos, que en otro caso se liberan con rapidez.

El mejor medio para producir la película multicapa según la invención consiste en un dispositivo que presenta como mínimo un dispositivo pulverizador, un secador y como mínimo una placa que se mueve cíclicamente por debajo del dispositivo pulverizador.

Preferentemente, el dispositivo presenta varias boquillas cuyos conos de pulverización se solapan.

La película multicapa según la invención es fácil de producir y no contamina el medio ambiente, ya que se utilizan soluciones acuosas. La película multicapa se adhiere muy bien, por ejemplo, a la mucosa bucal, incluso durante un período prolongado. Los voluntarios a los que se les dispuso una película multicapa según la invención en la cavidad bucal apenas tuvieron molestias por sensación de cuerpo extraño.

Con el procedimiento según la invención se pueden producir películas multicapa con cualquier combinación de capas de forma sencilla y con gran precisión.

A continuación se describe una película multicapa y el procedimiento para su producción con referencia a ejemplos que sólo tienen carácter informativo y no corresponden al objeto reivindicado.

Ejemplo 1 Película multicapa mucoadhesiva sin principio activo

Para producir 50 g de película con una superficie de 3.472 cm^{2} correspondiente a 771 piezas de película de 4,5 cm^{2} se utilizan:

a.

Capa cubriente: 835 g de una solución al 2% de 16,7 g de MHPC 100 y 819 g de agua, y también 835 g de una solución al 0,5% de 4,17 g de tanino y 831 g de agua; espesor de capa resultante de la película parcial: 50 \mum.

b.

Capa intermedia potencialmente adecuada para la absorción de principio activo: 835 g de una solución al 2% de 16,7 g de MHPC 100 y 819 g de agua, y también 835 g de una solución al 0,5% de 4,17 g de tanino y 2,35 g de Carbopol 934 P; espesor de capa resultante de la película parcial: 50 \mum.

c.

Capa de adherencia: 842 g de una solución al 1% de 1,67 g de Metholose 90 SH 100, 6,67 g de Carbopol 934 P y 833 g de agua; espesor de capa resultante: 20 \mum.

Las soluciones acuosas de los polímeros se preparan incorporando por agitación el polvo polimérico en agua purificada previamente calentada a 80ºC y agitando a continuación la mezcla en frío a temperatura ambiente mediante agitadores de paletas.

Las soluciones necesarias para la capa cubriente y la capa intermedia -polímero y reticulante- son transportadas por bombas de mangueras con un caudal de 2,5 g.min^{-1} y se pulverizan con aberturas de boquilla de 0,5 mm en cada caso, con una presión de pulverización de 1 bar sobre placas de vidrio a una distancia de aproximadamente 10 cm.

Las boquillas están ajustadas de tal modo que los conos de los chorros de pulverización se solapan sobre los soportes de vidrio. Los soportes de vidrio se mueven cíclicamente a velocidad constante por debajo del chorro de pulverización para lograr una distribución homogénea de la masa de la película, lo que se asegura mediante la fijación de los soportes de vidrio sobre el tambor de un plato de aglomeración giratorio a velocidad constante. En un ciclo se pueden pulverizar capas de película con un espesor hasta 0,5 \mum. La velocidad de pulverización y la cantidad de ciclos determinan el espesor de una película parcial.

El secado de las películas pulverizadas tiene lugar simultáneamente mediante aportación de aire seco a una temperatura de 60ºC como máximo.

La producción de las capas individuales tiene lugar directamente de forma sucesiva mediante el cambio de las soluciones de pulverización.

Una vez seca, la película completa se puede desprender fácilmente de los soportes de vidrio. La película tiene un espesor de 120 \mum \pm 4 \mum.

Los tiempos de adherencia medios de la película multicapa en la cavidad bucal son los siguientes:

Gingival:	470 minutos
Palatal:	210 minutos
Bucal:	120 minutos

Al final de la aplicación, las películas multicapa se pueden desprender muy fácilmente como discos hinchados con un color blanquecino.

Ejemplo 2 Película multicapa con un 1% prednisolona

Para producir 50 g de película con una superficie de 3.439 cm^{2} correspondiente a 764 piezas de película de 4,5 cm^{2} cada una se utilizan:

a.

Capa cubriente: 825 g de una solución al 2% de 16,5 g de MHPC 100 y 809 g de agua, y también 825 g de una solución al 0,5% de 4,1 g de tanino y 821 g de agua; espesor de capa resultante: 50 \mum.

b.

Capa que contiene principio activo: 825 g de una solución al 2% de 16,5 g de MHPC 100, 0,48 g de prednisolona finamente dispersa y 808 g de agua, y también 825 g de una solución de 4,1 g de tanino y 821 g de agua; espesor de capa resultante: 50 \mum.

c.

Capa de adherencia: 833 g de una solución al 1% de 6,67 g de Carbopol 934 P, 1,67 g de MHPC 100 y 825 g de agua; espesor de capa resultante: 20 \mum.

La producción tiene lugar tal como se describe en el Ejemplo 1. A diferencia del Ejemplo 1, para formar la capa que contiene principio activo se utiliza una solución al 2% de MHPC en la que se suspende prednisolona micronizada mediante incorporación por agitación durante la fase de enfriamiento de la solución.

Después del secado, la película completa presenta un espesor de 120 \pm 4 \mum.

Ejemplo 3 Película multicapa con un 1,3% de prednisolona y capa cubriente reforzada

Para producir 50 g de película con una superficie total de 3.069 cm^{2} correspondiente a 682 piezas de película de 4,5 cm^{2} se utilizan:

a.

Capa cubriente: 937 g de una solución al 2% de 18,73 g de MHPC 100 y 918 g de agua, y también 937 g de una solución al 0,5% de 4,72 g de tanino y 933 g de agua; espesor de capa resultante: 64 \mum.

b.

Capa que contiene principio activo: 737 g de una solución al 2% de 14,73 g de MHPC 100, 0,65 g de prednisolona finamente dispersa y 722 g de agua, y también 737 g de una solución al 0,5% de 3,68 g de tanino y 734 g de agua; espesor de capa resultante: 50 \mum.

c.

Capa de adherencia: 736 g de una solución al 1% de 5,89 g de Carbopol 934 P, 1,47 g de MHPC 100 y 729 g de agua; espesor de capa resultante: 20 \mum.

La producción tiene lugar tal como se describe en el Ejemplo 1 o el Ejemplo 2. Después del secado, la película completa presenta un espesor de 134 \pm 5 \mum.

Ejemplo 4 Película multicapa con un 4,6% de prednisolona

Para producir 50 g de película con una superficie total de 3.314 cm^{2} correspondiente a 736 piezas de película de 4,5 cm^{2} se utilizan:

a.

Capa cubriente: 796 g de una solución al 2% de 15,91 g de MHPC 100 y 780 g de agua, y también 796 g de una solución al 0,5% de 4 g de tanino y 792 g de agua; espesor de capa resultante: 50 \mum.

b.

Capa intermedia: 796 g de una solución al 0,5% de 15,91 g de MHPC 100, 2,29 g de prednisolona finamente dispersada y 778 g de agua, y también 796 g de una solución al 0,5% de 4 g de tanino y 792 g de agua; espesor de capa resultante: 50 \mum.

c.

Capa de adherencia: 795 g de una solución al 1% de 6,3 g de Carbopol 934 P, 1,59 g de MHPC 100 y 787 g de agua; espesor de capa resultante: 20 \mum.

La producción tiene lugar tal como se describe en el Ejemplo 2. La película completa presenta un espesor de 120 \pm 5 \mum.

Las películas multicapa descritas con Carbopol 934 P y Metholose 90 SH 100 como capa de adherencia presentan en el ensayo in vivo una adherencia inesperadamente buena en diferentes lugares de aplicación de la cavidad bucal, limitándose las impresiones sensoriales de los voluntarios a una sensación de cuerpo extraño apenas molesta.

Claims (16)

1. Película multicapa de polímeros filmógenos con una capa cubriente, como mínimo una capa que contiene principio activo y una capa de adherencia, consistiendo la capa que contiene principio activo en polímeros hidrófilos reticulados in situ, caracterizada porque como mínimo una capa que contiene principio activo presenta gradientes horizontales y/o verticales con respecto al principio activo, o el principio activo está concentrado en determinados segmentos horizontales y/o verticales de la capa que contiene principio activo.

2. Película multicapa según la reivindicación 1, caracterizada porque la capa cubriente también consiste en polímeros hidrófilos reticulados in situ.

3. Película multicapa según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la capa cubriente y la capa que contiene principio activo tienen en cada caso un espesor entre 30 y 100 \mum.

4. Película multicapa según una de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque como polímeros hidrófilos se utilizan éteres de celulosa, preferentemente hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, en especial metilhidroxipropilcelulosa, que preferentemente han sido reticulados con sustancias fenólicas, en especial con tanino.

5. Película multicapa según una de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque como polímeros hidrófilos se utilizan polímeros aniónicos, preferentemente carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos o carragenatos, en especial alginato de sodio, que están reticulados preferentemente con iones inorgánicos, en especial iones calcio, o preferentemente con policationes, en especial quitosana.

6. Película multicapa según una de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque la capa cubriente contiene sustancias auxiliares, preferentemente pigmentos colorantes y/o saborizantes.

7. Película multicapa según una de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque la capa de adherencia contiene metilhidroxipropilcelulosa y ácido poliacrílico.

8. Película multicapa según una de las reivindicaciones 1-7, caracterizada porque presenta varios principios activos.

9. Película multicapa según la reivindicación 8, caracterizada porque cada capa que contiene principio activo contiene en cada caso como mínimo un principio activo.

10. Película multicapa según una de las reivindicaciones 1-9, caracterizada porque los principios activos consisten en sustancias aromáticas, pesticidas, principios activos farmacéuticos, vitaminas, sustancias nutritivas y/o fertilizantes.

11. Utilización de una película multicapa según una de las reivindicaciones 1-10 para la producción de una forma de medicamento transmucosa.

12. Procedimiento para la producción de una película multicapa según una de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque las capas se disponen superpuestas sobre una superficie preferentemente lisa aplicando en capas parciales el polímero filmógeno, el reticulante y el principio activo o los principios activos de cada capa, en cada caso mediante pulverización y secado de las soluciones necesarias para la producción de la capa una sobre otra sobre la superficie lisa.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque para producir la capa cubriente y la capa o las capas que contienen principio activo se pulverizan simultáneamente una solución de los polímeros filmógenos y el reticulante.

14. Procedimiento según una de las reivindicaciones 12 ó 13, caracterizado porque la pulverización tiene lugar con como mínimo una boquilla de una, dos o tres sustancias.

15. Procedimiento según una de las reivindicaciones 12-14, caracterizado porque el principio activo preferentemente está disuelto, en emulsión o suspensión en una solución acuosa del componente reticulante.

16. Procedimiento según una de las reivindicaciones 12-15, caracterizado porque las soluciones necesarias para la producción de una capa que contiene principio activo se pulverizan una sobre otra sobre una placa, solapándose los conos de pulverización y moviéndose la placa cíclicamente por debajo de los conos de pulverización.